WO2006101062A1 - １－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

１－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006101062A1
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Makoto Michida
Masaki Hayashi
Satoshi Kobayashi
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a production method, production intermediate and production method of a 1-methylcarbapenem antibacterial agent having a 1-alkylpyrrolidine structure and a guanidinole group and having excellent antibacterial activity.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 describe a force rubapenem antibacterial agent having a 1 alkylpyrrolidine structure at the 2-position of a force rubapenem skeleton and a method for producing the same, and further having a guanidyl group 1 Methyl strength rubapenem antibacterial agents are also described.
  • this patent document describes only a method for producing a 1-methylcarbapenem antibacterial agent with a protected guanidyl group, and a 1-methylcarbapenem antibacterial agent with an unprotected guanidyl group.
  • the manufacturing method described in the patent document is a method in which three partial structures constituting the step are constructed step by step, and since there are many steps, the guanidinore group protection step and deprotection are included. If processes are added, the number of processes will increase. In addition, in order to obtain quality (purity) as an active pharmaceutical ingredient, purification by column chromatography must be used frequently, and the yield is not high, so it is difficult to say that it is a production method suitable for mass synthesis. .
  • Patent Document 3 describes a method in which three partial structures in a carbapenem-based antibacterial agent having a 1_alkylpyrrolidine structure and a guanidyl group are continuously constructed in one pot. It became possible to reduce. Moreover, since the carbapenem protected body in which the guanidyl group is protected is obtained as a solid, it has become possible to purify it to some extent by a simple operation such as adding water to the reaction system. However, the obtained rubapenem protector having a protected guanidyl group is obtained as a solid, but its purity is low and further purification is required in the subsequent deprotection step.
  • the protector of the bapenem antibacterial agent and its precursor are hardly soluble in an organic solvent, and those having a high boiling point and a high polarity are often used as a reaction solvent.
  • the presence of this high-boiling and high-polarity reaction solvent hinders crystallization of the generated strong rubapenem protector, lowers the purity of the product, and makes it difficult to remove the solvent in the purification operation.
  • a special concentrator for removing the solvent is required.
  • Patent Document 4 describes a method for producing a strong rubapenem protector, and then performing a deprotection step that continues in the presence of the reaction solvent without isolating the protector.
  • a powerful rubapenem antibacterial agent having a 1_alkylpyrrolidine structure and a guanidyl group in the patent document, according to this method, isolation and purification of the strong rubapenem protector is omitted. Instead, purification of the target compound after deprotection is necessary.
  • the high-boiling and high-polarity solvent used in the production process of the carbapenem protector remains in the deprotection process, it is necessary to use a large amount of the reaction solvent in the deprotection process. The burden is heavy.
  • Patent Document 5 describes a trisubstituted pyrrolidine having an unprotected guanidinore group, which is an intermediate for producing the aforementioned 1 methylcarbapenem antibacterial agent having a 1 alkylpyrrolidine structure and a guanidyl group. It can be. However, the patent document specifically describes a method for producing a 3-substituted pyrrolidine having a protected guanidinole group, and specifically describes a 3-substituted pyrrolidine having an unprotected guanidyl group. Not.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-204086
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-71277
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-212183
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-128674
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-114759
  • Powerful rubapenem antibacterial agents have excellent antibacterial activity, but generally have a structure. There is a need for a synthesis route that is complex, cheaper, safer, and suitable for mass synthesis.
  • the trisubstituted pyrrolidine having an unprotected guanidinole group of the present invention is a partial structure in a powerful rubapenem antibacterial agent which is a production target compound, and is a very important intermediate product in the above synthesis route.
  • a method that can be manufactured inexpensively, easily, safely, and in large quantities.
  • the quality of the final target product obtained by the deprotection step, which is the final step can be improved. Stabilization is easy, and it becomes possible to produce high-quality strength rubapenem antibacterial agents constantly.
  • the present inventors have made various studies on methods for producing a 1-methylcarbapenem antibacterial agent having a 1 alkylpyrrolidine structure and a guanidyl group and having excellent antibacterial activity.
  • an amine or thiol compound having no protective group for the guanidinore group as the amine or thiol compound having a guanidinore group, which is a partial structure for producing the 1-methylcarbapenem antibacterial agent.
  • the present invention has been completed by finding that it can be easily obtained and that high boiling point and high polarity solvents can be easily removed.
  • R is a hydrogen atom or a formula
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or an amino protecting group
  • N 0, 1 or 2
  • A represents a C 1 -C alkylene group.
  • a amine or thiol compound or a salt thereof preferably
  • R 1 represents a CC alkyl group
  • a production method comprising isolating and purifying the compound (4A) or a salt thereof by crystallization, or
  • the inert solvent in the step of producing compound (4A) or a salt thereof is The production method is noremamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or hydrous dimethyl sulfoxide.
  • n, A and R 3 are as defined above] or a salt thereof, and a formula
  • L represents the same meaning as described above, and the hydroxyl group and the carboxyl group may be each independently protected.
  • n, A and R 3 are as defined above, and the hydroxyl group and the carboxyl group may be independently protected) or a salt thereof.
  • n, A and R 1 are as defined above, or a salt thereof, preferably,
  • (25) A production method characterized by isolating and purifying the compound (4B) or a salt thereof by crystallization.
  • the production method of the compound (1A) of the present invention includes:
  • n is as defined above, P is a protecting group for an amino group, or a salt thereof, and a formula [0035] [Chemical 12]
  • n, A, P and X 2 are as defined above] or a salt thereof, and this compound (8) or a salt thereof is used as an ammonia source.
  • the “C 1 -C alkyl group” is a straight chain having 1 to 3 carbon atoms
  • branched alkyl group which may be, for example, a methyl, ethyl, propyl or isopropylinole group, preferably c, and more preferably a methyl group.
  • the "C 1 -C alkylene group” is a straight chain having 1 to 3 carbon atoms, or
  • a branched alkylene group which may be, for example, methylene, ethylene, propylene, trimethylene or 1,1-ethylene group, preferably a methylene group;
  • the "leaving group” is not particularly limited as long as it is a group leaving as a normal nucleophilic residue, as described in, for example, JP-A-11-71277.
  • halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine
  • trihalogenomethyloxy groups such as trichloromethyloxy
  • lower alkanesulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy
  • trifluoromethanesulfonyloxy Halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as pentafluoroethanesulfonyloxy
  • arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonoxyl, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy
  • a diarylphosphoryloxy group such as diphenylphosphoryloxy
  • the “hydroxyl-protecting group” includes, for example, formyl, acetyl, propioninole, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, valeryl, isovaleryl, octanoinole, nonanoinole, decanol, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3 — Luoctanol, 3, 7-dimethyloctanol, undecanol, dodecanol, tridecanol, tetradecanol, pentadecanol, hexadecanol, 1-methylpentadecanol, 14-methylpentadecanol, 13, 13 dimethyltetradecane Alkyl carbonyl groups such as succinoyl, glutaroyl, adiboyl, alkyl carbonyl groups such as succinoyl, glutaroyl, adiboyl, alkyl carbon
  • aryl groups such as tri-lower alkylsilyl group such as triisopropylpropyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, phenyldiisopropylsilinole
  • a “silyl group” such as tri-lower alkylsilyl group; methoxymethylol, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymeme Lower alkoxymethyl groups such as til, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloromethoxymethylenole, “Alkoxymethyl groups” such as halogeno lower alkoxymethyl such as bis (2-chloroethoxy) methyl; lower alkoxylated acetyl groups such as 1-ethoxy
  • alkoxycarbonyl substituted with halogen or tri-lower alkylsilyl group such as “alkoxycarbonyl group” such as bieroxycarbonyl and allyloxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4— If the aryl ring is substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups, such as dimethoxybenzyloxycarbonyl, bistrobenzyloxycarbonyl, and bistrobenzyloxycarbonyl, “Aralkyloxycarbonyl group”, preferably tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group, tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group, silyl group, alkoxymethyl group, aralkyl group, or A rualkyloxycarbonyl group;
  • the “carboxyl-protecting group” means a substituent such as benzinole,
  • n in the present invention is preferably 0 or 1, and more preferably 1.
  • R in the present invention is preferably a hydrogen atom.
  • the "protecting group for the amino group" in R 3 and P of the present invention includes, for example, benzyl, p nitrobenzyl, o_nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, and trimethinorebenzyl group.
  • a benzyl group which may have a substituent on the aromatic ring ; an aryl group which may have a substituent at the 2-position, such as allyl, 2-chlorolinole, 2-methylallyl; benzyloxycarbonyl, 4_ Aromatic rings such as nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzylcarboninole, 4-chlorobenzyl carbonyl, 4-methylbenzylcarbonyl have substituents on the aromatic ring.
  • An oxycarbonyl group an optionally substituted group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 2,2,2_trichloroethoxycarbonyl; A cooxycarbonyl group; or an optionally substituted alkenyloxycarbonyl group such as allyloxycarbonyl, 2-cycloallyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, preferably benzyl, 4 twelvetrobenzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl or aryloxycarbonyl group, more preferably benzyl or t-butoxycarbonyl group in P, and more preferably in R 3 A benzyloxycarbonyl group.
  • the “leaving group” in X 1 of the present invention can be, for example, a halogen atom such as chlorine or bromine, a trimethylsilyloxy group, a methanesulfonyloxy group, or an acid anhydride, and preferably a chlorine or bromine atom. It is.
  • the “leaving group” in X 2 of the present invention can be, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or an activated hydroxyl group such as a methanesulfonyloxy group, preferably a halogen atom. And more preferably a chlorine atom.
  • "Leaving group" in X 3 of the present invention are methoxy, ethoxy, alkoxy groups such as Benjiruokishi, methylthio, Echiruchio, alkylthio group, imidazol Le group such as benzylthio, be a pyrazolyl group or Toriazoriru group And preferably a methylthio, pyrazolyl or triazolyl group, more preferably a pyrazolyl group.
  • the compound (4A) or (4B) of the present invention can form a salt with an acidic compound.
  • the acidic compound includes, for example, inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid
  • formic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid
  • Organic carboxylic acids such as acids
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, preferably inorganic acids, and more preferred Is hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound (1) of the present invention can form a salt with an acidic compound.
  • the acid compounds include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phthalic acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid, and organic sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably inorganic acids, and more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phthalic acid
  • Compound (11) of the present invention can form a salt with an acidic compound.
  • the acid compounds include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phthalic acid; or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , P-toluenesulfonic acid, and organic sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably inorganic acids, and more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and phthalic acid
  • the 1-methyl-rubberpenem antibacterial agent having a 1-alkylpyrrolidine structure and a guanidyl group can be produced by the following method A or B. [0061] (Method A)
  • n, A, R 1 and L are as defined above. If necessary, the hydroxyl group and carboxyl group of compound (3) may be independently protected.
  • Step A1 is a step of producing compound (4A) or a salt thereof, and compound (1A) or a salt thereof, compound (2) or a salt thereof, and compound (3) or a salt thereof in an inert solvent. This is achieved by reacting in the presence of a salt group to obtain a crystal having a high purity of the compound (4A) or a salt thereof.
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw materials to some extent.
  • nitriles such as acetonitrile, methanol, ethanol Alcohols such as alcohol, propanol, isopropyl alcohol and butanol; esters such as methinole acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers, dimethoxy ester Ethers such as tan, tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Sulphoxides such as dimethyl sulphoxide; water; or a combination of any of the aforementioned
  • the reaction temperature in this step varies depending mainly on the reaction solvent, and is usually from 1 to 50 ° C, preferably from 10 to 50 ° C.
  • the reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and reaction temperature, usually 1 to 60 hours, preferably 4 to 30 hours.
  • the solvent to be added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of the compound (4A) and has a low solubility to some extent.
  • nitranol such as acetonitrile.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol and t-butyl alcohol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropylene acetate; halogenated such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform Hydrogen; Ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Water; Nothing like potassium, sodium chloride, magnesium chloride, calcium chloride An aqueous salt solution; or a combination of any of the aforementioned solvents, preferably alcohols, esters, water, alcohol-esters, water-alcohols, water-esters, water-ketones , Saline monoalcohol, saline Esters or saline
  • the compound (4A) obtained in this step can also be crystallized as a salt.
  • acids forming the salt include hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p _Organic sulfonic acids such as toluene sulfonic acid, preferably inorganic acids, and more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound (2) and the salt thereof, which are the starting material and compound in this step, can be obtained from JP 2002-212183 A.
  • compound (3) and the salt thereof which are the raw material mixture of this step, commercially available ones are used, or 2-oxo-carbapape is used according to, for example, the description of JP-A-4-330085. It can be obtained via the Nam compound.
  • compound (3) is generated from a 2-oxo-carbapenam compound and used in this step without isolating compound (3).
  • the compound (4A) can be obtained by removing the protecting group by a method obvious to those skilled in the art after completion of the reaction.
  • the protecting group of the hydroxyl group of the compound (3) is a silyl group
  • fluorine anions such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid monopyridine, and potassium fluoride are generated.
  • Remove protecting groups by treatment with compounds or with an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • the protective group for the hydroxyl group of the compound (3) is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • contact with a reducing agent in a solvent preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst
  • the hydroxyl-protecting group of the compound (3) is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group
  • the protecting group can be removed by treatment with a base in a solvent.
  • the hydroxyl-protecting group of compound (3) is an alkoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group
  • the protecting group can be removed by treatment with an acid.
  • the hydroxyl protecting group of the compound (3) is an alkenyloxycarbonyl group
  • the conditions for the removal reaction when the hydroxyl protecting group is the above aliphatic asinole group, aromatic acyl group or alkoxycarbonyl group
  • protecting groups can be removed by treatment with a base.
  • the protecting group of the carboxyl group of the compound (3) may be a benzyl group, palladium, carbon or platinum in water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof.
  • the protecting group can be removed by allowing hydrogen to act under the catalyst.
  • the deprotecting agent used in this step can be, for example, a Zn-based catalyst, a Pd-based catalyst-hydrogen gas, a Pt-based catalyst-hydrogen gas, or a Ni-based catalyst-hydrogen gas, and preferably a Pd-based catalyst-hydrogen gas. More preferably, Pd—C and hydrogen gas, Pd (OH) — C and hydrogen gas, or P
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and ether; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropyl alcohol. Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate; water; or a mixed solvent thereof, preferably water.
  • the pH of the reaction solution should be adjusted to around 7 in order to suppress decomposition of the target deprotector and simultaneously remove insoluble by-products derived from protecting groups in the catalytic filtration after the reaction.
  • the base added to the reaction solution for that purpose is not particularly limited as long as it can be used as a base in ordinary reactions, such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. Carbonate, preferably sodium bicarbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time in this step varies depending on the reaction temperature, reaction solvent, and type of deprotecting agent, but is usually 5 minutes to 12 hours, and preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the protecting group for the carboxyl group of compound (3) is a allyl or aryl group having a substituent at the 2-position, in water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetone or a mixed solvent thereof.
  • the protecting group can be removed by acting.
  • the catalyst is removed from the reaction solution by filtration, and then the target compound (4A) can be obtained as high-purity crystals by adding a solvent to the reaction solution.
  • a solvent such as water
  • the target compound (4A) can be obtained with high yield and quality.
  • the by-product derived from the protecting group precipitates in the reaction system and can be removed at the same time as the filtration of the catalyst. It can be expected that (4A) will be obtained with high efficiency and high yield.
  • the solvent added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of the compound (4A) and has a certain degree of solubility.
  • methanol, ethanol, isopropyl alcohol Alcohols such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof with water, preferably hydrous ethanol, hydrous tetrahydrofuran or hydrous acetone It is.
  • the compound (4A) obtained in this step can be obtained as a salt because it has a basic functional group.
  • acids that form the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphorous.
  • Inorganic acids such as acid and carbonic acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • n, A, R 3 and L are as defined above. If necessary, the hydroxyl group and carboxyl group of compound (3) may be independently protected.
  • Step B1 is a step of producing compound (4B) or a salt thereof.
  • Compound (1B) or a salt thereof and compound (3) or a salt thereof are reacted in an inert solvent in the presence of a base to give a compound ( This is achieved by obtaining 4B) or a salt thereof.
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine,
  • nitriles such as acetonitrile, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate
  • Esters such as; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Amides such as dimethylolenoremamide, dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; or any combination of the above-mentioned solvents, preferably nitriles, Amides, sulfoxides or ethers, more preferably acetonitrile Dimethylformamide, dimethylsulfoxide or tetrahydrofuran, even more preferably is dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature in this step varies depending mainly on the reaction solvent, and is usually from 20 ° C to 40 ° C, preferably from 10 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 108 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the solvent added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of compound (4B) and has a low solubility to some extent.
  • nitranol such as acetonitrile.
  • Alcohols such as butyl alcohol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropylene acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane Such ethers; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; water; such as potassium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, calcium chloride An inorganic salt aqueous solution; or a combination of any of the above-mentioned solvents, preferably alcohols, esters, water, alcohol-esters, Water Alcohols, water esters, water-ketones, saline alcohols, saline esters or saline-ketones, more preferably alcohol esters, saline alcohols, s
  • the compound (4B) obtained by this step can also obtain crystals as a salt, and as the acid forming the salt, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p _Organic sulfonic acids such as toluene sulfonic acid, preferably inorganic acids, and more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • hydrofluoric acid such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid and phthal
  • compound (3) which is a raw material mixture in this step, and a salt thereof, a commercially available product is used.
  • 2-oxo-carbapene is used according to the description in JP-A-4-330085. It can be obtained via the Nam compound.
  • compound (3) is generated from a 2-oxo-carbapenam compound and used in this step without isolating compound (3).
  • step B2 when R 2 of compound (4B) is a protecting group for a hydroxyl group or a carboxyl group, (I) a step of removing the protecting group for a hydroxyl group or a carboxyl group, R 3 of compound (4B) is an amino group protecting A compound (4A) or a salt thereof, comprising (II) a step of removing a protecting group for an amino group, and (III) a C 1 -C alkylation of the 1-position of the pyrrolidine ring if necessary.
  • the deprotection of the hydroxyl group or carboxynole group and the deprotection of the amino group can be carried out simultaneously or separately, and the order of deprotection in the case of carrying out separately is arbitrary.
  • the deprotecting agent used in this step varies depending on the kind of protecting group R 3 of the amino group to be removed.
  • the deprotecting agent can be carried out using a method well known in this technical field. For example,
  • R 3 is a t-butoxycarbonyl group or an optionally substituted buroxycarbonyl group
  • acids such as trifluoroacetic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, and sulfuric acid should be used as a deprotecting agent. Can do.
  • R 3 may have a substituent on the aromatic ring, may be, benzyl group or may have a substituent on the aromatic ring, may be, benzyloxycarbonyl
  • deprotection of this step can be performed by a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst such as palladium carbon.
  • R 3 is an aryloxycarbonyl group which may be substituted, such as an aryloxycarbonyl group or 2-chloroallyloxycarbonyl group
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) Deprotection of this step can be carried out by reacting an organic carboxylic acid alkali metal salt such as trimethyltin hydride or sodium 2-ethylhexanoate with compound (11) in the presence of palladium. .
  • R 3 is an optionally substituted alkoxycarbonyl group
  • deprotection of this step can be carried out by reaction with pseudotrimethylsilane.
  • the protecting group R 3 can be removed by hydrolysis using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • R 3 is an aryl group that may have a substituent at the 2-position
  • this step is carried out by hydrolysis with an acid such as hydrochloric acid after isomerization to enamine with a rhodium catalyst or the like. Can be deprotected.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ether; methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol and the like.
  • Alcohols; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate; water; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, water or hydrous alcohols.
  • the target compound in each step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing impurities from the reaction mixture, the solvent is distilled off. And can be obtained by The target compound of each step thus obtained can be purified by a conventional method such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc., if necessary. It can also be used in the next step without purification.
  • the alkylation in this step is performed by, for example, treating a compound in which the 1-position of the pyrrolidine ring is not protected with weak acidity (adjusting the reaction system to pH 3 to 4 using acetic acid, phosphate buffer, etc.). Under conditions, it is achieved by a reductive alkylation reaction after forming an imine by reacting an aldehyde (in the case of methyl, ethyl, propyl, corresponding formaldehyde, acetoaldehyde, propyl aldehyde).
  • an aldehyde in the case of methyl, ethyl, propyl, corresponding formaldehyde, acetoaldehyde, propyl aldehyde.
  • the aldehyde used in this step is formaldehyde when the alkylation in this step is methylation, acetoaldehyde when it is ethylated, or propyl aldehyde when it is propylated.
  • Examples of the reduction method that can be used in this step include catalytic hydrogenation reaction using platinum oxide or palladium carbon as a catalyst, and reduction using sodium cyanoborohydride, preferably catalytic hydrogenation. Is the law.
  • the catalyst is removed from the reaction solution by filtration, and then the target compound (4A) can be obtained as high-purity crystals by adding a solvent to the reaction solution.
  • a solvent such as water
  • the target compound (4A) can be obtained in high yield and quality.
  • the by-product derived from the protecting group precipitates in the reaction system and can be removed at the same time as the filtration of the catalyst. It can be expected that (4A) will be obtained with high efficiency and high yield.
  • the solvent added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of the compound (4A) and has a certain low solubility.
  • methanol, ethanol, isopropyl alcohol Alcohols such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; ketones such as acetone; nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof with water, preferably hydrous ethanol, hydrous tetrahydrofuran or hydrous acetone It is.
  • the compound (4A) obtained in this step has a basic functional group, it can also be obtained as a salt.
  • acids that form the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acid and carbonic acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Compound (1A) and a salt thereof of the present invention can be produced by the following method C.
  • n, A, P, X 1 , X 2 and X 3 are as defined above.
  • Step C1 is a step for producing compound (8) or a salt thereof, and the reaction conditions differ depending on the type of P in compound (6).
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and butanol Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as xylene; amides such as dimethyl honremamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any combination of these solvents, preferably Nitriles, esters , Halogenated hydrocarbons or ethers, more preferably acetonitryl or ethyl
  • the base used is, for example, triethylamine, diisopropyl pilethylamine, 4 methylmorpholine, 4 ethylmorpholine, pyridine, lutidine, 4 dimethinoleominopyridine, 1-methinoremitita, zonole, 1, 2 —Dimethino Raymita, Zonole, 1, 8—Zazabicyclo [5.4.0] —7—Undecene (DBU), 1,5-—Zazabicyclo [4.3.0] Non-one 5 Nen (DBN), 1, 4 —Organic bases such as diazabicyclo [2.2.2] octane (TED); or lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate Inorganic bases such as hydrogen carbonate power, preferably triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time in this step varies depending on the reaction temperature and reaction solvent, it is generally 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 4 hours.
  • reaction solvent used in this step is the same as (i) above.
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methinoremonoreforin, 4_ethylmorpholine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, 1-methylimidazole, 1 , 2 _ dimethylimidazole, 1, 8 _ diazabisic mouth [5. 4. 0] _ 7_ undecene, 1, 5—diazabicyclo [4. 3. 0] non-one 5 _ 1, 1, 4 — diazabicyclo [2 2.
  • Organic bases such as octane; or lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate
  • inorganic bases can be used, and triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • reaction time in this step varies depending on the reaction temperature and reaction solvent, it is generally 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 4 hours.
  • the compound (8) since it has an amino group, it can form a salt with an acidic compound.
  • the acidic compound include inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, benzoic acid Organic carboxylic acids such as acids; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • Step C2 is a step of producing compound (9) or a salt thereof, and is achieved by reacting compound (8) or a salt thereof with a reagent that becomes an ammonia source in an inert solvent.
  • the reagent used as the ammonia source used in this step is not particularly limited as long as it generates ammonia in the system.
  • ammonium acetate or ammonium carbonate or a combination of ammonia and ammonia can be used. .
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, isoprene.
  • Alcohols such as oral pill alcohol and butanol; Esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, ethers, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane Ethers such as: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; amides such as dimethyl honremamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; or any of these solvents Of nitriles, alcohols or hydrous alcohols, more preferably acetonitrile, methanol or hydrous m
  • the reaction temperature in this step is usually 20 ° C to 70 ° C, preferably 30 ° C to 50 ° C. While the reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and reaction temperature, it is generally 2 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • compound (9) has an amino group, it can form a salt with an acidic compound.
  • the acidic compound examples include inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, benzoic acid Organic carboxylic acids such as acids; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid
  • formic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acids
  • Step C3 is a step for producing compound (11) or a salt thereof, and the reaction conditions differ depending on the type of P in compound (9).
  • P has a substituent on the aromatic ring, it may be a benzyleno group or a aryl group that may have a substituent at the 2-position, This is achieved by reacting compound (9) or a salt thereof with compound (10) or a salt thereof in an inert solvent.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and butanol Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isopropyl acetate; such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as dimethyl honremamide and dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide Water; or any combination of these solvents, preferably alcohols, aromatic hydrocarbons, amides, sulfoxides, water or any of these solvents. It is a combination of proportions, more preferably but
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 90 ° C. While the reaction time in this step varies depending on the reaction temperature, reaction solvent, and type of leaving group of compound (10), it is generally 30 min to 48 hr, preferably 5 hr to 40 hr.
  • P is an benzyloxycarbonyl group which may have a substituent on the aromatic ring, substituted, alkoxycarbonyl group, or substituted alkenyloxycarboxyl.
  • this step is achieved by reacting compound (10) or a salt thereof with compound (9) or a salt thereof in an inert solvent in the presence of a base.
  • reaction solvent used in this step is the same as in the above (i).
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the solvent added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of the compound (11) and has a low solubility to some extent.
  • nitranol such as acetonitrile.
  • Alcohols such as butyl alcohol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropylene acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane Ethers; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; water; or any combination of these solvents, preferably Alcohols, esters, water, hydrous alcohols, hydrous esters or hydrous ketones are preferred, and hydrous alcohols are more preferred.
  • compound (11) can be obtained as a salt, and examples of acids forming the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfur Organic carboxylic acids such as acid and phthalic acid; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, and preferably inorganic acids. More preferred is hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • Step C4 is a step of producing compound (1A) or a salt thereof by removing protecting group P of the amino group of compound (11), and removing compound (11) or a salt thereof in an inert solvent. This is achieved by reacting with. This step can be performed according to the deprotection of the amino group in step B2.
  • the target compound (1A) of this reaction can be isolated from the reaction mixture as a salt or free form with an acidic compound according to a conventional method.
  • a salt of the compound (1A) can be obtained by filtering the target product precipitated from a reaction mixture using an acidic compound as a deprotecting agent.
  • an acidic compound is added before or after the reaction, and after completion of the deprotection reaction, crystals are precipitated using an appropriate solvent, whereby the compound (1A) is purified with a high purity. Can be obtained as crystals.
  • the solvent added to the reaction solution and used for crystallization is not particularly limited as long as it does not participate in the decomposition of compound (1A) and has a low solubility to some extent.
  • nitranol such as acetonitrile.
  • Class methanole, ethanolo-propanore, isopropinoreanoreconole, butanol, t Alcohols such as butyl alcohol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropylene acetate; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ethers, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane Ethers; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Water; or any combination of these solvents, preferably alcohols, esters, amides, water, water-containing alcohols, water-containing esters, water-containing ketones, or any combination of these ratios And more preferably alcohol
  • Compound (1B) and a salt thereof of the present invention can be produced by the following method D.
  • n, A and IT are as defined above, and P 1 is a mercapto group protecting group (the protecting group is, for example, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted benzyleno group).
  • the protecting group is, for example, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted benzyleno group.
  • a benzenole group having an oxygen functional group at the 4-position and more preferably a 4_methoxybenzyl group.
  • Step Dl is a step of producing compound (13) by reacting compound (12) with secondary amine compound (1A), and condensing compound (12) or a salt thereof in an inert solvent. This is achieved by reacting compound (1A) or a salt thereof in the presence of an agent and, if necessary, a base.
  • the condensing agent used in this step is not particularly limited as long as it is usually used for amidation of a carboxynole group, for example, N, N'-carbonyldiimidazole; 1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Preferred is N, N′-canorebonino resi imidazonole.
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate
  • dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform
  • ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • dimethylformamide and dimethylamine Amides such as cetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any combination of these solvents, preferably nitriles, ethers or amides, more preferably With acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethyl honolemamide That.
  • step Dl the compound (1A) or a salt thereof is reacted with an acid anhydride by reacting the compound (12) or a salt thereof with an acid halide or the like in the presence of a base in an inert solvent. It will be achieved.
  • the acid halide used in this step is, for example, alkyl halides such as ketyl carbonate, isopropyl carbonate, butyl carbonate, and a carbon such as pivaloyl chloride.
  • alkyl halides such as ketyl carbonate, isopropyl carbonate, butyl carbonate, and a carbon such as pivaloyl chloride.
  • the ability to mention the alkanoyl halide possessed is preferably pivaloyl chloride.
  • Bases used in this step are, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methinolemonoreforin, 4_ethylmorpholine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, 1-methylimidazole, 1, 2_Dimethylimidazole, 1,8_Diazabisic mouth [5. 4.
  • Organic bases such as octane; or lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate It can be an inorganic base, preferably an organic base, more preferably diisopropylethylamine.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitriles such as acetonitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate; dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform; ethers such as ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dimethylformamide and dimethylamine Amides such as cetamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or any combination of these solvents, preferably nitriles, ethers or amides, more preferably With acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethyl honolemamide That.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 5 ° C to 50 ° C.
  • reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and reaction temperature, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 3 hr to 24 hr.
  • conversion to acid anhydride is usually 5 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, and thereafter
  • the reaction is usually 1 hour to 48 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the target compound (13) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent which is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the target compound (13) can be used in the next step without isolation and purification.
  • the compound (13) obtained in this step has a basic functional group, it can also be obtained as a salt.
  • acids that form the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acid and carbonic acid; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Step D2 is a step for producing compound (1B) and is achieved by reacting compound (13) or a salt thereof with a thiol group deprotecting agent in an inert solvent.
  • the deprotecting agent used in this step varies depending on the type of protecting group to be removed, but this step is generally performed using a method well known in the art.
  • P 1 is an optionally substituted acyl group
  • this step is achieved by a general hydrolysis reaction in the presence of alcohol or water.
  • the deprotecting agent used in this step is an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; or an alkali metal alcoholate such as sodium methylate or sodium ethylate. Is sodium hydroxide or sodium methylate.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 5 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the acid used in this step is hydrogen fluoride, mercury (II) trifluoroacetate, or trifluoroacetic acid.
  • Inorganic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, preferably trifluoroacetic acid Z trifluoromethanesulfonic acid.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to 80 ° C, preferably 5 ° C to 40 ° C.
  • reaction time in this step varies depending on the reaction solvent and reaction temperature, it is generally 10 min to 48 hr, preferably 30 min to 12 hr.
  • the target compound (1B) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent which is not mixed with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the target compound (1B) can be used in the next step without isolation and purification.
  • compound (1B) Since compound (1B) has a basic functional group, it can also be obtained as a salt.
  • acids that form the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and carbonic acid.
  • Organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid and phthalic acid; or organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • PNB represents a p_nitrobenzyl group which is a protecting group for a carboxyl group (the same applies hereinafter).
  • a mixed solvent of butanol Ztoluene (7Z3, lOOmL) was added to the reaction solution, and extracted three times with water (lOOmL). The aqueous layers were mixed, concentrated hydrochloric acid (6.20 g) was added, and then concentrated under reduced pressure to 120 mL (step C3). 4. Adjust the concentration of agricultural hydrochloric acid to pH 4 and dilute with ethanol (120 mL). /. Palladium on carbon (4.00 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, and the obtained filtrate was concentrated to 44 mL under reduced pressure.
  • reaction solution is washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate (lOOOmL) and 0.5 mol / L hydrochloric acid (1 OOOmL), concentrated to 400 mL under reduced pressure, and then methanol (lOOOmL) is added to 400 mL under reduced pressure.
  • concentration was repeated twice (Step C1). After pouring water (1320 mL) into 28% aqueous ammonia (6 200 mL), the above methanol concentrate was added dropwise to this solution and stirred at 40 ° C. to 45 ° C. for 3.5 hours, and then the reaction solution was brought to room temperature.
  • the reaction solution was diluted with a butanol Z toluene mixed solvent (7/3, lOOOOmL), extracted three times with water (10OOmL), the aqueous layer was mixed, and concentrated under reduced pressure to 500 mL (Step C3).
  • the concentrated solution is diluted with isopropyl alcohol (500 mL), concentrated hydrochloric acid (223.72 g) is added dropwise at room temperature, and the mixture is stirred at 45-50 ° C for 1 and a half hours. Then, dimethylformamide (lOOmL) is added to the solution, and isopropyl alcohol is added. (4500 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • isopropyl alcohol 200 mL was added, stirred at the same temperature for 20 minutes, and then cooled to 0 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with isopropyl alcohol (lOOOOmL), and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (232.63g). Yield 83.9%.
  • the reaction mixture was cooled to 20 ° C., sodium chloride (15.OOg), butanol (25 mL) and toluene (25 mL) were added, followed by liquid separation extraction, and then butanol (25 mL) and toluene (25 mL) were further added.
  • the solution was extracted three times. The extracts were combined and concentrated under reduced pressure to 20 mL, dimethylacetamide (13 mL) was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure to 20 mL (step C2).
  • S-methylisothiourea (3.95 g) was added to the concentrate, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours.
  • a 1-methylcarbapenem antibacterial agent having a 1-alkylpyrrolidine structure and a guanidinole group and having excellent antibacterial activity can be produced efficiently and in large quantities.

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Abstract

　安価にかつ安全性が高く大量合成にも適しているカルバペネム系抗菌剤の合成経路を見出すこと。 【化１】 （Ｒ1はＣ1－Ｃ3アルキル基、ｎは０、１又は２、ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン基、Ｌは脱離基、Ｒ3は水素原子、Ｃ1－Ｃ3アルキル基又はアミノ基の保護基。水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。） 　アミン化合物（１）又はその塩を製造中間体として用いた、カルバペネム系抗菌剤の製造方法。  

Description

明 細 書
1一アルキルピロリジン構造を有する力ルバぺネム誘導体の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、 1 _アルキルピロリジン構造及びグァニジノレ基を有し、優れた抗菌活性 を有する 1ーメチルカルバぺネム系抗菌剤の製造方法、製造中間体及びその製造 方法に関する。
背景技術
[0002] 近年 1 アルキルピロリジン構造を有する、優れた抗菌活性を持つ 1 メチルカル バぺネム系抗菌剤の合成研究が行われている。例えば、特許文献 1及び特許文献 2 には、力ルバぺネム骨格の 2位に 1 アルキルピロリジン構造を有する力ルバぺネム 系抗菌剤及びその製造法が記載されており、更にグァニジル基を有する 1 メチル 力ルバぺネム系抗菌剤についても記載されている。しかし、当該特許文献に記載さ れているのはグァニジル基が保護された 1ーメチルカルバぺネム系抗菌剤の製造方 法のみであり、保護されていないグァニジル基を有する 1ーメチルカルバぺネム系抗 菌剤に関する具体例は記載されていない。また、当該特許文献に記載されている製 造法は構成する 3つの部分構造を段階的に構築してレ、く方法であり、工程数が多い ので、これにグァニジノレ基の保護工程及び脱保護工程が加わると、更に工程数が多 くなつてしまう。また、医薬品原薬としての品質 (純度）を得るためにカラムクロマトダラ フィ一による精製を多用しなくてはならず、収率も高くないため、大量合成に適した製 造法とは言い難い。
[0003] 特許文献 3には、 1 _アルキルピロリジン構造及びグァニジル基を有するカルバぺ ネム系抗菌剤中の 3つの部分構造をワンポットで連続的に構築する方法が記載され ており、これにより工程数を減らすことが可能となった。また、グァニジル基が保護さ れたカルバぺネム保護体が固形物として得られるため、反応系に水を加えるといった 簡便な操作によりある程度精製することが可能となった。しかしながら、得られたグァ ニジル基が保護された力ルバぺネム保護体は固形物として得られるがその純度は低 ぐ続く脱保護工程において更なる精製が必要となることが問題である。一般にカル バぺネム系抗菌剤の保護体及びその前駆体 (例えば本願における化合物（3) )は有 機溶媒に難溶性であり、反応溶媒として高沸点、高極性のものを用いることが多い。 この高沸点 ·高極性反応溶媒の存在が、生成した力ルバぺネム保護体の結晶化を妨 げ、生成物の純度を下げ、精製操作における溶媒の除去が困難にするなどの大量 合成における障害となっており、例えば溶媒除去のための特殊な濃縮装置が必要と なる。
[0004] 特許文献 4には、力ルバぺネム保護体を製造した後、当該保護体を単離しないで 反応溶媒を存在させたまま続く脱保護工程を行う方法が記載されている。当該特許 文献に 1 _アルキルピロリジン構造及びグァニジル基を有する力ルバぺネム系抗菌 剤の具体例は記載されていないが、この方法によれば、力ルバぺネム保護体の単離 •精製を省略できる代わりに脱保護後の目的化合物の精製が必要となる。また、カル バぺネム保護体の製造工程に用いた高沸点、高極性の溶媒が脱保護工程にも残る ため、脱保護工程の反応溶媒を大量に用いる必要があり設備面 ·費用面での負担が 大きい。
[0005] 特許文献 5には、保護されないグァニジノレ基を有する 3 置換ピロリジンが記載さ れており、これは、前述の 1 アルキルピロリジン構造及びグァニジル基を有する 1 メチルカルバぺネム系抗菌剤の製造中間体となりうる。しかしながら、当該特許文献 には保護されたグァニジノレ基を有する 3—置換ピロリジンの製造方法が具体的に記 載されている力 S、保護されないグァニジル基を有する 3—置換ピロリジンは具体的に は記載されていない。
特許文献 1 :特開平 10— 204086号公報
特許文献 2：特開平 11一 71277号公報
特許文献 3 :特開 2002— 212183号公報
特許文献 4 :特開 2003— 128674号公報
特許文献 5：特開 2001— 114759号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 力ルバぺネム系抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する一方で、一般的にその構造が 複雑であり、より安価にかつ安全性が高く大量合成にも適している合成経路が求めら れている。
[0007] また、本発明の保護されないグァニジノレ基を有する 3 置換ピロリジンは、製造目 的化合物である力ルバぺネム系抗菌剤中の部分構造であり、上記合成経路におい て非常に重要な製造中間体であるが、当該化合物についても安価、容易、安全、か つ大量に製造できる方法が求められる。特に当該製造中間体を安定的に高品質、 高収率で且つ取扱いが容易で安定な結晶として取得することが可能となれば、最終 工程である脱保護工程により得られる最終目的物の品質の安定化は容易で、恒常 的に高品質の力ルバぺネム系抗菌剤を製造することが可能となる。
課題を解決するための手段
[0008] 上記課題を解決するために、本発明者等は、 1 アルキルピロリジン構造及びグァ 二ジル基を有し、優れた抗菌活性を有する 1ーメチルカルバぺネム系抗菌剤の製造 方法について種々検討したところ、当該 1ーメチルカルバぺネム系抗菌剤を製造す るための部分構造であるグァニジノレ基を有するァミン又はチオール化合物として、当 該グァニジノレ基に保護基を有しないァミン又はチオールィ匕合物を用いることにより、 力ルバぺネム保護体の製造工程におレ、て、高沸点 ·高極性溶媒を反応に使用しても 力ルバぺネム保護体又はその塩を高収率、高品質かつ安定な結晶として容易に取 得でき、容易に高沸点'高極性溶媒を除去できることを見出し、本発明を完成した。
[0009] 本発明の製造中間体は、
(1) 式
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] [式中、 Rは水素原子又は式
[0012] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0013] (式中、 R3は、水素原子、 C -Cアルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表さ
1 3
れる基を示し、 nは 0、 1又は 2を示し、 Aは C -Cアルキレン基を示す。 ]で表される
1 3
ァミン若しくはチオールィ匕合物又はその塩であり、好適には、
(2) R3が C -Cアルキル基である化合物又はその塩、
1 3
(3) Rが水素原子である化合物又はその塩、
(4) nが 0又は 1である化合物又はその塩、
(5) nが 1である化合物又はその塩、又は、
(6) A力 Sメチレン基である化合物又はその塩である。
[0014] Rが水素原子である場合の本発明の製造方法は、
(7) 式
[0015] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0016] (式中、 n及び Aはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩、 式
[0017] [化 4]
Figure imgf000006_0003
[0018] (式中、 R1は C Cアルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
1 3
[0019] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0020] (式中、 Lは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護さ れていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応 させることにより、式
[0021] [化 6]
Figure imgf000007_0002
[0022] (式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は 、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造す る工程を含む、上記式 (4A) (式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前述と同意義を示す。 ) で表される化合物又はその塩の製造方法であり、好適には、
(8) R1がメチル基である製造方法、
(9) nが 0又は 1である製造方法、
(10) nが 1である製造方法、
(11) A力 Sメチレン基である製造方法、
(12) Lがジァリールホスホリルォキシ基である製造方法、
(13) Lがジフエニルホスホリルォキシ基である製造方法、
(14) R2がカルボキシノレ基の保護基である製造方法、
(15) 化合物 (4A)又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする製造 方法、又は、
(16) 化合物（4A)又はその塩を製造する工程における不活性溶媒が、ジメチルホ ノレムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシド である製造方法である。
[0023] Rが式 (B)で表される基である場合の本発明の製造方法は、
(17) 式
[0024] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0025] (式中、 n、 A及び R3はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその 塩、及び、式
[0026] [化 8]
Figure imgf000008_0002
[0027] (式中、 Lは前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、 保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在 下反応させることにより、式
[0028] [化 9]
Figure imgf000008_0003
(式中、 n、 A及び R3はそれぞれ前述と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は 、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造す る工程を含む、式
[0030] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0031] (式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその 塩の製造方法であり、好適には、
(18) R1及び R3が共にメチル基である製造方法、
(19) nが 0又は 1である製造方法、
(20) nが 1である製造方法、
(21) A力 Sメチレン基である製造方法、
(22) Lがジァリールホスホリルォキシ基である製造方法、
(23) Lがジフエニルホスホリルォキシ基である製造方法、
(24) R2がカルボキシル基の保護基である製造方法、又は、
(25) 化合物 (4B)又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする製造方 法である。
[0032] 本発明化合物（1A)の製造方法は、
(26) 式、
[0033] [化 11]
Figure imgf000009_0002
[0034] (式中、 nは前記と同意義を示し、 Pはァミノ基の保護基を示す。）で表される化合物 又はその塩、及び、式 [0035] [化 12]
Figure imgf000010_0001
[0036] (式中、 Αは前記と同意義を示し、 X1及び X2はそれぞれ独立して脱離基を示す。）で 表される化合物を反応させることにより、式
[0037] [化 13]
Figure imgf000010_0002
[0038] (式中、 n、 A、 P及び X2はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はそ の塩を製造し、この化合物（8)又はその塩をアンモニア源となる試薬と反応させること により、式
[0039] [化 14]
Figure imgf000010_0003
[0040] (式中、 n、 A及び Pはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩 を製造し、この化合物（9)又はその塩を、式
[0041] [化 15]
Figure imgf000010_0004
[0042] (式中、 X3は脱離基を示す。）で表される化合物又はその塩と反応させることにより、 式
[0043] [化 16] ひ1)
Figure imgf000010_0005
[0044] (式中、 n、 A及び Pはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその塩 を製造し、この化合物（11)又はその塩の Pを脱保護反応により除去することにより、 式
[0045] [化 17]
Figure imgf000011_0001
[0046] (式中、 n及び Aはそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物（1A)又はその 塩を製造する方法である。
[0047] 本発明の R1及び R3において、「C -Cアルキル基」は、炭素数 1乃至 3個の直鎖状
1 3
又は分枝鎖状アルキル基であり、例えばメチル、ェチル、プロピル又はイソプロピノレ 基であり得、好適には c であり、より好適にはメチル基である。
1 -cアルキル基
2
[0048] 本発明の Aにおいて、「C -Cアルキレン基」は、炭素数 1乃至 3個の直鎖状、又は
1 3
分枝鎖状のアルキレン基であり、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン 又は 1， 1 _エチレン基であり得、好適にはメチレン基である。
[0049] 本発明の Lにおいて、「脱離基」は、例えば特開平 11-71277号公報に記載されてい るように、通常の求核残基として脱離する基であれば特に限定はなぐ例えば塩素、 臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルォキシのようなトリハロゲノメチルォ キシ基；メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシのような低級アルカンスル ホニルォキシ基；トリフルォロメタンスルホニルォキシ、ペンタフルォロエタンスルホニ ルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホ二ルォキ シ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 p—二トロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ 一ルスルホニルォキシ基；又は、ジフエニルホスホリルォキシのようなジァリールホス ホリルォキシ基であり得、好適にはジァリールホスホリルォキシ基であり、より好適に はジフヱニルホスホリルォキシ基（_0_P(=〇)(OPh) )である。
2
本発明において、「水酸基の保護基」は、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ二 ノレ、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル、ォクタ ノィノレ、ノナノィノレ、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチ ルォクタノィル、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノ ィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノ ィル、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカ ノィノレ、 15 _メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 _メチルヘプタデカノィル 、ノナデカノィル、アイコサノィル及びへナイコサノィルのようなアルキルカルボニル基 、スクシノィル、グルタロイル、アジボイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基 、クロロアセチル、ジクロロアセチノレ、トリクロロアセチノレ、トリフルォロアセチルのような ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのような低級アルコキシ低級ァ ルキルカルボニル基、 （E) _ 2_メチル _ 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカル ボニル基等の「脂肪族ァシル基」；ベンゾィル、 ひ—ナフトイル、 β—ナフトイルのよう なァリールカルボニル基、 2_ブロモベンゾィル、 4_クロ口ベンゾィルのようなハロゲ ノアリールカルボニル基、 2， 4， 6 _トリメチルベンゾィル、 4 _トルオイルのような低級 アルキル化ァリールカルボニル基、 4ーァニソィルのような低級アルコキシ化ァリール カルボニル基、 2 カルボキシベンゾィル、 3 カルボキシベンゾィル、 4 カルボキ シベンゾィルのようなカルボキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィル、 2— ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2—（メトキシカルボニル）ベ ンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリールカルボニル基、 4 フエニルべ ンゾィルのようなァリール化ァリールカルボニル基等の「芳香族ァシル基」；テトラヒド 口ピランー2 ィル、 3 ブロモテトラヒドロピランー2 ィル、 4ーメトキシテトラヒドロピ ラン一 4—ィノレ、テトラヒドロチォピラン一 2—ィノレ、 4—メトキシテトラヒドロチォピラン一 4ーィルのような「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラ ン _ 2_ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラ ヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチノレシリノレ、イソプロピルジメチルシリル
、トリイソプロビルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフヱニルメチルシリル、ジ フエニルブチルシリル、ジフヱニルイソプロピルシリル、フエニルジイソプロピルシリノレ のような 1又は 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基 」；メトキシメチノレ、 1, 1—ジメチル一 1—メトキシメチル、エトキシメチル、プロボキシメ チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、 t ブトキシメチルのような低級アルコキ シメチル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ ル基、 2, 2, 2—トリクロロェトキシメチノレ、ビス（2—クロ口エトキシ）メチルのようなハロ ゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；1—エトキシェチル、 1 _ (イソ プロポキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2, 2, 2 _トリクロ口ェチルの ようなハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 ひ —ナフチルメチル、 β —ナフチルメチル、ジフヱニルメチル、トリフエニルメチル、 ひ一ナフチルジフエニルメ チル、 9 _アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキ ル基、 4_メチルベンジル、 2， 4, 6 _トリメチルベンジル、 3， 4， 5 _トリメチルベンジ ノレ、 4 メトキシベンジル、 4 メトキシフエニルジフエニルメチル、 2 _ニトロべンジル 、 4 _ニトロべンジノレ、 4 _クロ口べンジノレ、 4 _ブロモベンジノレ、 4 _シァノべンジノレ、 メチノレ、ピぺロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シァノ基でァリ ール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラ ノレキノレ基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、イソブ トキシカルボエルのような低級アルコキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシ カルボニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級ァ ルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボ二 ル基」；ビエルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニルのような「アルケニルォキシ カルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ二ノレ、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような、 1又は 2個の低級アルコキシ又はニトロ 基でァリール環が置換されていてもょレ、「ァラルキルォキシカルボニル基」であり、好 適には、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチォピラニル基、テトラヒドロフラニル又は テトラヒドロチオフラニル基、シリル基、アルコキシメチル基、ァラルキル基、又は、ァラ ルキルォキシカルボニル基である。 本発明において、「カルボキシル基の保護基」 は、例えばべンジノレ、 p ニトロべンジノレ、 o _ニトロべンジノレ、 p—メトキシベンジノレ、 2, 4—ジメトキシベンジル、トリメチルベンジル基のような置換分を有していてもよい ベンジル基；又は、ァリル、 2—クロロアリノレ、 2—メチルァリルのような 2位に置換基を 有してもよいァリル基であり得、好適には、置換分を有していてもよいべンジル基であ り、より好適には P 二トロべンジル基である。
[0050] 本発明の nは、好適には 0又は 1であり、より好適には 1である。
[0051] 本発明の Rは、好適には水素原子である。
[0052] 本発明の R3及び Pにおける「ァミノ基の保護基」は、例えばベンジル、 p ニトロベン ジル、 o_ニトロベンジル、 p—メトキシベンジル、 2， 4—ジメトキシベンジル、トリメチノレ ベンジル基のような芳香環上に置換分を有していてもよいべンジル基；ァリル、 2—ク ロロァリノレ、 2—メチルァリルのような 2位に置換基を有してもよいァリル基；ベンジルォ キシカルボニル、 4_ニトロべンジルォキシカルボニル、 4—メトキシベンジルカルボ二 ノレ、 4_クロ口べンジルカルボニル、 4_メチルベンジルカルボニルのような芳香環上 に置換分を有してレ、てもよレ、ベンジルォキシカルボニル基；メトキシカルボニル、エト キシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、 2， 2, 2_トリクロ口エトキシカルボニルのよ うな置換されてもよいアルコキシカルボニル基；又は、ァリルォキシカルボニル、 2—ク 口ロアリルォキシカルボニル、ビニルォキシカルボニルのような置換されてもよいアル ケニルォキシカルボニル基であり得、好適にはベンジル、 4一二トロベンジルォキシカ ルボニル、 t ブトキシカルボニル又はァリルォキシカルボニル基であり、 Pにおいて より好適にはべンジル又は t ブトキシカルボニル基であり、 R3においてより好適には 4一二トロべンジルォキシカルボニル基である。
[0053] 本発明の X1における「脱離基」は、例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子、トリメチ ルシリルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基又は酸無水物であり得、好適には塩素 又は臭素原子である。
[0054] 本発明の X2における「脱離基」は、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子 、メタンスルホニルォキシ基のような活性化された水酸基であり得、好適にはハロゲン 原子であり、より好適には塩素原子である。
[0055] 本発明の X3における「脱離基」は、メトキシ、エトキシ、ベンジルォキシのようなアル コキシ基、メチルチオ、ェチルチオ、ベンジルチオのようなアルキルチオ基、イミダゾリ ル基、ピラゾリル基又はトリァゾリル基であり得、好適にはメチルチオ、ピラゾリル又は トリァゾリル基であり、より好適にはピラゾリル基である。 [0056] 本発明の化合物 (4A)又は (4B)は酸性化合物との塩を形成することができる。当 該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝 酸、りん酸、炭酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル 酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得、好 適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
[0057] 本発明の化合物（1)は酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合 物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢 酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホ ン酸類であり得、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
[0058] 本発明の化合物（11)は酸性化合物との塩を形成することができる。当該酸性化合 物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢 酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホ ン酸類であり得、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。 発明の効果
[0059] 本発明により、従来方法における、 1)カラムクロマトを使用する点、 2)力ルバぺネム 保護体を一度取り出す必要があるが、高沸点 ·高極性溶媒の高い溶解性により製造 中間体の結晶化が困難である点、 3)脱保護工程における保護基由来の着色性不溶 物を除去する際、抽出工程が必要な点、 4)高沸点溶媒を除去することなく最終目的 物の結晶化まで連続的に行った場合、全体の容量が大きくなる点、及び、 5)—旦粗 結晶を単離した後、品質を安定化させるために再度精製操作を必要とする点の 5点 の欠点を解決した、効率よく且つ大量生産に適した力ルバぺネム系抗生物質の製造 方法を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0060] 本発明において、 1 アルキルピロリジン構造及びグァニジル基を有する 1 メチル 力ルバぺネム系抗菌剤は、以下の A又は B法により製造することができる。 [0061] (A法)
[0062] [化 18]
Figure imgf000016_0001
[0063] 上記式中、 n、 A、 R1及び Lは前述と同意義を示す。なお、必要である場合は、化合 物（3)の水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよい。
[0064] (A1工程）
A1工程は、化合物（4A)又はその塩を製造する工程であり、化合物（1A)又はそ の塩、化合物（2)又はその塩、及び、化合物（3)又はその塩を、不活性溶媒中、塩 基存在下反応させ、化合物 (4A)又はその塩の純度の高い結晶を得ることにより達 成される。
[0065] 本工程に使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、
4ーメチノレモノレホリン、 4 ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 1—メチルイミダゾール、 1， 2 _ジメチルイミダゾール、 1 , 8 _ジァザビシク 口 [5. 4. 0] _ 7_ゥンデセン（DBU)、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン _ 5—ェ ン（DBN)、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン (TED)のような有機塩基類；又 は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩 基類であり得、好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムである。
[0066] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するもの であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリル類;メタノール、ェタノ ール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸 メチノレ、酢酸ェチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェ タン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルェチルケトンのようなケト ン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類； 水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には二トリル類、 アミド類、スルホキシド類、含水アミド類又は含水スルホキシド類であり、より好適には アミド類、スルホキシド類、含水アミド類又は含水スルホキシド類であり、更により好適 にはジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメ チルスルホキシドである。
[0067] 本工程の反応温度は、主に反応溶媒により異なる力 通常、一 50°C乃至 100°Cで あり、好適には 10°C乃至 50°Cである。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度 により異なる力 S、通常 1時間乃至 60時間であり、好適には 4時間乃至 30時間である。
[0068] 本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより、反応液から化合物 (4 A)の結晶が生じる。これをろ過することにより純度の高い化合物 (4A)の結晶を得る こと力 Sできる。
[0069] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物 (4A)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリ ノレ類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、 t ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピ ノレのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化 炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエー テル類；アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;水;塩ィ匕カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩 化カルシウムのような無機塩の水溶液；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合 わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、水、アルコール—エステル類、 水一アルコール類、水一エステル類、水ーケトン類、食塩水一アルコール類、食塩水 エステル類又は食塩水ーケトン類であり、より好適にはアルコール エステル類、 食塩水 アルコール類、食塩水 エステル類又は食塩水ーケトン類であり、更により 好適にはァノレコール エステル類又は食塩水ーケトン類である。
[0070] 本工程により得られた化合物 (4A)は、塩として結晶を得ることもでき、その塩を形 成する酸としてはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん 酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有 機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p_トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり、好適には無機酸 類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
[0071] 本工程の原料化合物である化合物（1 A)及びその塩は、後述の C法により得ること ができる。
[0072] 本工程の原料ィ匕合物である化合物（2)及びその塩は、特開 2002— 212183号公 報により得ることができる。
[0073] 本工程の原料ィヒ合物である化合物（3)及びその塩は、市販のものを用いるカ 又 は、例えば特開平 4— 330085号公報の記載に準じて 2—ォキソ—カルバぺナム化 合物を経由して得ることができる。また、 2—ォキソ一カルバぺナム化合物から化合物 (3)を発生させ、化合物（3)を単離することなく本工程に用いることも本発明に含まれ る。
[0074] (脱保護工程）
化合物（3)の水酸基及びカルボキシノレ基が保護されてレ、る場合には、反応終了後 当業者自明の方法により当該保護基を除去することにより化合物 (4A)を得ることが できる。例えば、化合物（3)の水酸基の保護基がシリル基である場合、フッ化テトラブ チルアンモニゥム、フッ化水素酸、フッ化水素酸一ピリジン、フッ化カリウムのようなフ ッ素ァ二オンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラト ルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸又 は塩酸のような無機酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（ 3)の水酸基の保護基がァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である場合 、溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）又 は酸化剤を用いて保護基を除去することができる。化合物（3)の水酸基の保護基が 脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である場合、溶媒中 、塩基で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（3)の水酸基の 保護基がアルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、テ トラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換されたェチル基である場合 、溶媒中、酸で処理することにより保護基を除去することができる。化合物（3)の水酸 基の保護基がアルケニルォキシカルボニル基である場合、水酸基の保護基が前記 の脂肪族アシノレ基、芳香族ァシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去 反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより保護基を除去することができる。 化合物（3)のカルボキシノレ基の保護基が置換分を有してレ、てもよレ、ベンジル基で ある場合、水、メタノーノレ、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒中、パ ラジウム炭素や白金触媒下に水素を作用させることにより保護基を除去することがで きる。本工程に使用される脱保護剤は、例えば Zn系触媒、 Pd系触媒-水素ガス、 Pt 系触媒-水素ガス又は Ni系触媒-水素ガスであり得、好適には Pd系触媒-水素ガ スであり、より好適には Pd— C及び水素ガス、 Pd (OH) — C及び水素ガス、又は、 P
2
d—ゼオライト及び水素ガスである。本工程に使用される反応溶媒は、本反応を阻害 しなレ、ものであれば特に限定はなぐ例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテル のようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール のようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピルのようなエステル 類;水；又は、これらの混合溶剤であり得、好適には水である。反応溶媒として水を用 いる場合、 目的物である脱保護体の分解抑制及び反応後の触媒ろ過における保護 基由来の不溶の副生物の同時除去には、反応液の pHを 7付近に調整することが効 果的であり、その目的の為に反応液に添加される塩基は、通常の反応に塩基として 用いられるものであれば特に限定はなぐ例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素カリウム等の炭酸塩であり得、好適には炭酸水素ナトリウムである。本工程 の反応温度は、通常 0°C乃至 50°Cであり、好適には 10°C乃至 40°Cである。本工程 の反応時間は、反応温度、反応溶媒、脱保護剤の種類により異なるが、通常 5分間 乃至 12時間であり、好適には 30分間乃至 6時間である。 [0075] また、化合物（3)のカルボキシル基の保護基が 2位に置換基を有してもょレ、ァリル 基である場合、水、メタノーノレ、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの 混合溶媒中、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムクロリドゃテトラキス（トリフエニル ホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒存在下にトリブチル錫ハイドライド等のトリア ルキル錫ハイドライド類又は 2—ェチルへキサン酸ナトリウム等の有機カルボン酸ァ ルカリ金属塩類を作用させることにより保護基を除去することができる。
[0076] 本工程の反応終了後、反応液から触媒をろ過により除去した後、反応液に溶媒を 添加することにより目的化合物（4A)を高純度の結晶として得ることができる。特に、 本工程の反応溶媒として水を用いる場合、本工程の反応後に、水を濃縮することなく 、煩雑な分液抽出等の操作もなぐ触媒をろ過した反応液から直接結晶化することに より高収率、高品質の目的化合物（4A)を得ることができる。また、反応溶媒として水 のみを用いる場合、保護基由来の副生物は反応系中で析出し、触媒のろ過と同時 に除去することも可能となり、非常に簡便な操作のみで高純度の目的化合物 (4A)を 効率良ぐ高収率で得ることが期待できる。
[0077] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物 (4A)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテ ル類；アセトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；又は、これらと水の混合 溶媒であり得、好適には含水エタノール、含水テトラヒドロフラン又は含水アセトンで ある。
[0078] 本工程により得られた化合物 (4A)は、塩基性官能基を有するため、塩として得るこ ともでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭 酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
[0079] (B法）
[0080] [化 19]
Figure imgf000021_0001
[0081] 上記式中、 n、 A、
Figure imgf000021_0002
R3及び Lは前述と同意義を示す。なお、必要である場合は、 化合物（3)の水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護されていてもよ レ、。
[0082] (B1工程）
B1工程は、化合物 (4B)又はその塩を製造する工程であり、化合物（1B)又はその 塩、及び、化合物（3)又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応させ、化合物（ 4B)又はその塩を得ることにより達成される。
[0083] 本工程に使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、
4ーメチノレモノレホリン、 4 ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 1ーメチルイミダゾール、 1, 2 ジメチルイミダゾール、 1 , 8 ジァザビシク 口 [5· 4. 0]—7 ゥンデセン（DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノンー5 ェ ン（DBN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン (TED)のような有機塩基類；又 は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩 基類であり得、好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、より好適には炭酸水素ナトリウムである [0084] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害せず、原料をある程度溶解するもの であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、酢酸 ェチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホ ルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジメチノレホノレムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類；水；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合わせであり 得、好適には二トリル類、アミド類、スルホキシド類又はエーテル類であり、より好適に はァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランで あり、更により好適にはジメチルスルホキシドである。
[0085] 本工程の反応温度は、主に反応溶媒により異なる力 通常、一 20°C乃至 40°Cであ り、好適には 10°C乃至 20°Cである。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度 により異なるが、通常 30分間乃至 108時間であり、好適には 1時間乃至 18時間であ る。
[0086] 本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより、反応液から化合物 (4B )の結晶が生じる。これをろ過することにより純度の高い化合物 (4B)の結晶を得るこ とができる。
[0087] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物 (4B)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリ ノレ類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、 t
—ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピ ノレのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化 炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエー テル類；アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;水;塩ィ匕カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩 化カルシウムのような無機塩の水溶液；又は、前述した溶媒の任意の割合の組み合 わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、水、アルコール—エステル類、 水 アルコール類、水 エステル類、水ーケトン類、食塩水 アルコール類、食塩水 エステル類又は食塩水ーケトン類であり、より好適にはアルコール エステル類、 食塩水 アルコール類、食塩水 エステル類又は食塩水ーケトン類であり、更により 好適にはアルコール―エステル類又は食塩水—ケトン類である。
[0088] 本工程により得られた化合物 (4B)は、塩として結晶を得ることもでき、その塩を形 成する酸としてはフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、りん 酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有 機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p _トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり、好適には無機酸 類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
[0089] 本工程の原料ィ匕合物である化合物（1B)及びその塩は、後述の D法により得ること ができる。
[0090] 本工程の原料ィヒ合物である化合物（3)及びその塩は、市販のものを用いるカ 又 は、例えば特開平 4— 330085号公報の記載に準じて 2—ォキソ—カルバぺナム化 合物を経由して得ることができる。また、 2—ォキソ一カルバぺナム化合物から化合物 (3)を発生させ、化合物（3)を単離することなく本工程に用いることも本発明に含まれ る。
[0091] (B2工程）
B2工程は、化合物（4B)の R2が水酸基又はカルボキシル基の保護基である場合、 (I)水酸基又はカルボキシル基の保護基を除去する工程、化合物 (4B)の R3がァミノ 基の保護基である場合、（II)ァミノ基の保護基を除去する工程、及び必要があれば（ III)ピロリジン環 1位を C -Cアルキル化する工程を含む、化合物（4A)又はその塩
1 3
を製造する工程である。
[0092] なお、水酸基又はカルボキシノレ基の脱保護及びアミノ基の脱保護は、同時又は別 に行うことができ、別に行う場合の脱保護の順序は任意である。
[0093] (I) 本工程における水酸基又はカルボキシル基の脱保護は、 A法の脱保護工程 に準じて行うことができる。
[0094] (II) 本工程におけるァミノ基の脱保護は、ァミノ基が保護された化合物又はその 塩を、不活性溶媒中、脱保護剤と反応させることにより達成される。
[0095] 本工程に使用される脱保護剤は、除去されるァミノ基の保護基 R3の種類により異な る力 一般にこの技術分野で周知の方法を用いて行うことができる。例えば、
(i) R3が t—ブトキシカルボニル基又は置換されてもよいビュルォキシカルボニル基 である場合、トリフルォロ酢酸、塩化水素、臭化水素、硫酸のような酸類を脱保護剤と して用いることができる。
[0096] (ii) R3が芳香環上に置換分を有してレ、てもよレ、ベンジル基又は芳香環上に置換分 を有してレ、てもよレ、ベンジルォキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素のような 触媒を用いた接触水素添加反応により本工程の脱保護を行うことができる。
[0097] (iii) R3がァリルォキシカルボニル基、 2 _クロロアリルォキシカルボニル基のように 置換されてもよいァリルォキシカルボニル基である場合、触媒量のテトラキス（トリフエ ニルホスフィン）パラジウムの存在下に、水素化トリメチルスズ、 2—ェチルへキサン酸 ナトリウムのような有機カルボン酸アルカリ金属塩を化合物（11)と反応させることによ り本工程の脱保護を行うことができる。
[0098] (iv) R3が置換されてもよいアルコキシカルボニル基である場合、ョードトリメチルシラ ンとの反応により本工程の脱保護を行うことができる。また、塩酸や硫酸等の酸又は 水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基を用いた加水分解により保護基 R3を除去 すること力 Sできる。
[0099] (v) R3が 2位に置換基を有してもよいァリル基である場合、ロジウム触媒等によるェ ナミンへの異性化後、塩酸等の酸で加水分解することにより本工程の脱保護を行うこ とができる。
[0100] 本工程に使用される反応溶媒は、本反応を阻害しないものであれば特に限定はな く、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル 、酢酸ェチル、酢酸イソプロピルのようなエステル類；水；又は、これらの混合溶剤で あり得、好適にはアルコール類、水又は含水アルコール類である。
[0101] 上記各脱保護工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従って反応混合 物から採取される。例えば、反応混合物から不純物を濾去した後、溶剤を留去するこ とによって得ることができる。このようにして得られた各工程の目的化合物は、必要な らば常法例えば再結晶法、分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなど によって精製することができる。また、精製せずに次の工程に用いることもできる。
[0102] (III) 本工程におけるアルキル化は、ピロリジン環 1位が保護されていない化合物 を、例えば弱酸性 (酢酸、りん酸バッファ一等を用いて反応系を pH3〜4に調整する） の条件において、アルデヒド（メチル、ェチル、プロピルの場合対応するホルムアルデ ヒド、ァセトアルデヒド、プロピルアルデヒド）を反応させることによりイミンを生成させた 後、還元的アルキル化反応にて達成される。
[0103] 本工程に使用されるアルデヒドは、本工程のアルキル化がメチル化の場合はホルム ァノレデヒド、ェチル化の場合はァセトアルデヒド、プロピル化の場合にはプロピルアル デヒドである。
[0104] 本工程に用いることができる還元法としては、酸化白金やパラジウム炭素を触媒とし た接触水素化反応、及び、シァノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が挙げられ、 好適には接触水素化法である。
[0105] 本工程の反応終了後、反応液から触媒をろ過により除去した後、反応液に溶媒を 添加することにより目的化合物（4A)を高純度の結晶として得ることができる。特に、 本工程の反応溶媒として水を用いる場合、本工程の反応後に、水を濃縮することなく 、煩雑な分液抽出等の操作もなぐ触媒をろ過した反応液から直接結晶化することに より高収率、高品質の目的化合物 (4A)を得ることができる。また、反応溶媒として水 のみを用いる場合、保護基由来の副生物は反応系中で析出し、触媒のろ過と同時 に除去することも可能となり、非常に簡便な操作のみで高純度の目的化合物 (4A)を 効率良ぐ高収率で得ることが期待できる。
[0106] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物 (4A)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテ ル類；アセトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの二トリル類；又は、これらと水の混合 溶媒であり得、好適には含水エタノール、含水テトラヒドロフラン又は含水アセトンで ある。 [0107] 本工程により得られた化合物 (4A)は、塩基性官能基を有するため、塩として得るこ ともでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭 酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
[0108]
本発明の化合物（1A)及びその塩は、以下の C法により製造することができる。
[0109] (C法）
[0110] [化 20]
Figure imgf000026_0001
[0111] 上記式中、 n、 A、 P、 X1、 X2及び X3はそれぞれ前述と同意義を示す。
[0112] (C1工程）
C1工程は、化合物（8)又はその塩を製造する工程であり、化合物（6)の Pの種類 により反応条件が異なる。
[0113] (i) Pが結合することにより化合物（6)のピロリジン部分が 3級ァミンとなる場合、すな わち、例えば Pが芳香環上に置換分を有していてもよいべンジノレ基又は 2位に置換 基を有してもよいァリル基である場合、本工程は、化合物（6)又はその塩に、必要に 応じて塩基をカ卩え、不活性溶媒中、化合物（7)を反応させることにより達成される。
[0114] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 例えばァセトニトリルのような二トリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ 口ピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのような ハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンの ようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチル ホノレムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル ホキシド類;又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には二トリル 類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適にはァセト 二トリル又は酢酸ェチルである。
[0115] 本工程で塩基を用いる場合、用いられる塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプ 口ピルェチルァミン、 4 メチルモルホリン、 4 ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン 、 4 ジメチノレ了ミノピリジン、 1ーメチノレイミタ、、ゾーノレ、 1 , 2—ジメチノレイミタ、、ゾーノレ、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0]— 7—ゥンデセン（DBU)、 1, 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノン一 5 ェン（DBN)、 1 , 4—ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（TED)のよう な有機塩基類;又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウ ムのような無機塩基類であり得、好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムであり、より好適には炭酸水 素ナトリウムである。
[0116] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至 30°Cである。
本工程の反応時間は反応温度、反応溶媒により異なるが、通常 5分間乃至 10時間 であり、好適には 10分間乃至 4時間である。
[0117] (ii) Pが結合することにより化合物（6)のピロリジン部分が力ルバモイルとなる場合、 すなわち、例えば Pが芳香環上に置換分を有していてもよいペンジノレオキシカルボ二 ル基、置換されてもょレ、アルコキシカルボニル基又は置換されてもょレ、ァルケニルォ キシカルボニル基である場合、本工程は、化合物（6)又はその塩に、不活性溶媒中 、塩基存在下、化合物（7)を反応させることにより達成される。
[0118] 本工程に使用される反応溶媒は、前記 (i)と同様である。
[0119] 本工程に使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、 4—メチノレモノレホリン、 4 _ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 1—メチルイミダゾール、 1， 2 _ジメチルイミダゾール、 1 , 8 _ジァザビシク 口 [5. 4. 0] _ 7_ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5 _ェン、 1 , 4 —ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはト リエチルァミン又はジイソプロピルェチルァミンである。
[0120] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 50°Cであり、好適には 0°C乃至 30°Cである。
本工程の反応時間は反応温度、反応溶媒により異なるが、通常 5分間乃至 10時間 であり、好適には 10分間乃至 4時間である。
[0121] 本工程で得られた化合物（8)は通常単離精製することなく次工程に使用できる。
[0122] また化合物（8)はアミノ基を有してレ、る為、酸性化合物と塩を形成することができる 。当該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 、硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル 酸、安息香酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルォロメタン スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類 であり得る。
[0123] (C2工程）
C2工程は、化合物（9)又はその塩を製造する工程であり、化合物（8)又はその塩 に、不活性溶媒中、アンモニア源となる試薬を反応させることにより達成される。
[0124] 本工程に用いられるアンモニア源となる試薬は、系内でアンモニアを発生するもの であれば特に制限はなぐアンモニアの他に、例えば酢酸アンモニゥム若しくは炭酸 アンモニゥム又はこれらとアンモニアの併用があり得る。
[0125] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 例えばァセトニトリルのような二トリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ 口ピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのような ハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンの ようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチル ホノレムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル ホキシド類;水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはニト リル類、アルコール類又は含水アルコール類であり、より好適にはァセトニトリル、メタ ノール又は含水メタノールである。
[0126] 本工程の反応温度は、通常 20°C乃至 70°Cであり、好適には 30°C乃至 50°Cである 。本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常 2時間乃至 24時 間であり、好適には 3時間乃至 12時間である。
[0127] 本工程で得られた化合物（9)は、通常単離精製することなく次工程に使用できる。
[0128] 化合物（9)はアミノ基を有しているため、酸性化合物と塩を形成することができる。
当該酸性化合物は、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、 硝酸、りん酸、炭酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル酸 、安息香酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンス ノレホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類で あり得る。
[0129] (C3工程）
C3工程は、化合物（11)又はその塩を製造する工程であり、化合物（9)の Pの種類 により反応条件が異なる。
[0130] (i) Pが芳香環上に置換分を有してレ、てもよレ、ベンジノレ基又は 2位に置換基を有し てもよぃァリル基である場合、本工程は、化合物（9)又はその塩に、不活性溶媒中、 化合物（10)又はその塩を反応させることにより達成される。
[0131] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 例えばァセトニトリルのような二トリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ 口ピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 イソプロピルのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのような ハロゲン化炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンの ようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチル ホノレムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル ホキシド類;水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適にはァ ルコール類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、水又はこれら溶媒の任 意の割合の組み合わせであり、より好適にはブタノール、トルエン、ジメチルホルムァ ミド、水又はこれら溶媒の任意の割合の組み合わせである。
[0132] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 90°Cである 。本工程の反応時間は、反応温度、反応溶媒、化合物（10)の脱離基の種類により 異なるが、通常 30分間乃至 48時間であり、好適には 5時間乃至 40時間である。
[0133] (ii) Pが芳香環上に置換分を有していてもよいべンジルォキシカルボニル基、置換 されてもょレ、アルコキシカルボニル基又は置換されてもょレ、アルケニルォキシカルボ ニル基である場合、本工程は、化合物（9)又はその塩に、不活性溶媒中、塩基存在 下、化合物（10)又はその塩を反応させることにより達成される。
[0134] 本工程に使用される反応溶媒は、前記 (i)と同様である。
[0135] 本工程に使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、
4ーメチノレモノレホリン、 4 ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 1ーメチルイミダゾール、 1, 2—ジメチルイミダゾール、 1 , 8—ジァザビシク 口 [5· 4. 0]— 7—ゥンデセン、 1, 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノン一 5—ェン、 1 , 4 ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適にはト リエチルァミン又はジイソプロピルェチルァミンである。
[0136] 本工程の反応終了後、反応液に溶媒を添加することにより化合物（11)を高純度の 結晶として得ること力 Sできる。
[0137] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（11)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリ ノレ類；メタノーノレ、エタノーノレ- プロパノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、ブタノーノレ、 t ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピ ノレのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化 炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエー テル類；アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり 得、好適にはアルコール類、エステル類、水、含水アルコール類、含水エステル類又 は含水ケトン類であり、より好適には含水アルコール類である。
[0138] 本工程により得られた化合物（11)は通常単離精製することなく次工程に使用でき る。
[0139] また、化合物（11)は塩として結晶を得ることもでき、その塩を形成する酸としては例 えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸 、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸類であ り、好適には無機酸類であり、より好適には塩酸又は硫酸である。
[0140] (C4工程）
C4工程は、化合物（11)のァミノ基の保護基 Pを除去して化合物（1A)又はその塩 を製造する工程であり、化合物（11)又はその塩を、不活性溶媒中、脱保護剤と反応 させることにより達成される。本工程は B2工程のァミノ基の脱保護に準じて行うことが できる。
[0141] 本工程の反応終了後、本反応の目的化合物（1A)は常法に従って酸性化合物と の塩又はフリー体として反応混合物から単離することができる。例えば脱保護剤とし て酸性化合物を使用した反応混合物より析出した目的物をろ取することにより化合物 (1A)の塩が得られる。また、接触水素添加反応を行う場合、反応前又は反応後に 酸性化合物を添加し、脱保護反応終了後、適当な溶媒を用い、結晶を析出させるこ とにより、化合物（1A)を純度の高レ、結晶として得ることができる。
[0142] 反応液に添加し結晶化に用いる溶媒は、化合物（1A)の分解に関与せず、ある程 度、溶解性が低い溶媒であれば特に制限はなぐ例えばァセトニトリルのような二トリ ノレ類；メタノーノレ、エタノーノレ-プロパノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、ブタノーノレ、 t ブチルアルコールのようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピ ノレのようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化 炭化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエー テル類；アセトン、メチルェチルケトンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類； ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水；又は、これら溶媒の任意の割合の組み 合わせであり得、好適にはアルコール類、エステル類、アミド類、水、含水アルコール 類、含水エステル類、含水ケトン類又はこれらの任意の割合の組み合わせであり、よ り好適にはアルコール類、アミド類、水又はこれらの任意の割合の組み合わせである
[0143] 本発明の化合物（1B)及びその塩は、以下の D法により製造することができる。
[0144] (D法）
[0145] [化 21]
Figure imgf000032_0001
上記式中、 n、 A及び ITはそれぞれ前述と同意義を示し、 P1はメルカプト基の保護 基（当該保護基は、例えば置換されてもよいァシル基又は置換されてよいべンジノレ 基であり、好適には 4位に酸素官能基を有するベンジノレ基であり、より好適には 4_メ トキシベンジル基である。 )を示す。 [0147] (D l工程）
D l工程は、化合物（12)と二級アミンィ匕合物（1A)とを反応させることにより化合物（ 13)を製造する工程であり、化合物（12)又はその塩に不活性溶媒中、縮合剤及び 必要であれば塩基の共存下、化合物 ( 1A)又はその塩を反応させることにより達成さ れる。
[0148] 本工程に使用される縮合剤は、カルボキシノレ基のアミド化に通常用いられるもので あれば特に限定はなぐ例えば N, N '—カルボニルジイミダゾール； 1，3 -ジシクロへキ シルカルボジイミド、 N, N '—ジイソプロピルカルボジイミド、 1 _ (3—ジメチルァミノ プロピル） _ 3 _ェチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド類；又は、ジェチ ルホスホリルシアニド、ジフヱニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類であり得、 好適には N， N '—カノレボニノレジイミダゾーノレである。
[0149] 本工程に使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、
4ーメチノレモノレホリン、 4 ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 1ーメチルイミダゾール、 1 , 2—ジメチルイミダゾール、 1 , 8—ジァザビシク 口 [5· 4. 0]— 7—ゥンデセン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4· 3. 0]ノン一 5—ェン、 1 , 4 ージァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適には 有機塩基類であり、より好適にはジイソプロピルェチルァミンである。
[0150] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 例えばァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル のようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭 化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテ ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類； 又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には二トリル類、エーテ ル類又はアミド類であり、より好適にはァセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチル ホノレムアミドである。 [0151] また Dl工程は、化合物（12)又はその塩を不活性溶媒中、塩基存在下、酸ハライド 等と反応し酸無水物とした後、化合物（1A)又はその塩を反応させることによつても達 成される。
[0152] 本工程で使用される酸ハライドは、例えばクロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソプロピ ノレ、クロ口炭酸イソブチルのようなハロゲン化炭酸アルキル；ピバロイルクロリドのような a炭素に分枝を有するアルカノィルハライドを挙げることができる力 好適にはピバロ イルクロリドである。
[0153] 本工程に使用される塩基は、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4ーメチノレモノレホリン、 4_ェチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 1—メチルイミダゾール、 1， 2 _ジメチルイミダゾール、 1, 8 _ジァザビシク 口 [5. 4. 0] _7_ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5_ェン、 1, 4 —ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンのような有機塩基類；又は、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩基類であり得、好適には 有機塩基類であり、より好適にはジイソプロピルェチルァミンである。
[0154] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 例えばァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル のようなエステル類；ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭 化水素類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテ ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類； 又は、これら溶媒の任意の割合の組み合わせであり得、好適には二トリル類、エーテ ル類又はアミド類であり、より好適にはァセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジメチル ホノレムアミドである。
[0155] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 80°Cであり、好適には 5°C乃至 50°Cである。
本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常 30分間乃至 48時 間で、好適には 3時間乃至 24時間である。酸ハライドを用いる場合、酸無水物への 変換が通常 5分間乃至 2時間であり、好適には 10分間乃至 1時間であり、その後の 反応が通常 1時間乃至 48時間であり、好適には 2時間乃至 24時間である。
[0156] 反応終了後、本工程の目的化合物（13)は常法に従って反応混合物から採取され る。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合し ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的 化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつ て更に精製することができる。また、 目的化合物（13)を単離精製することなく次工程 に使用することもできる。
[0157] 本工程により得られた化合物（13)は、塩基性官能基を有するため、塩として得るこ ともでき、その塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭 酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
[0158] (D2工程）
D2工程は化合物（1B)を製造する工程であり、化合物（13)又はその塩に、不活性 溶媒中、チオール基の脱保護剤を反応させることにより達成される。本工程に使用す る脱保護剤は除去される保護基の種類によって異なるが、本工程は一般にこの技術 の分野で周知の方法を用いて行われる。
[0159] P1が置換されてもよいァシル基の場合、本工程は、アルコール又は水の存在下、 一般的な加水分解反応により達成される。
[0160] 本工程に使用される脱保護剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化 アルカリ金属；又は、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラートのようなアルカリ金属ァ ルコラートであり、好適には水酸化ナトリウム又はナトリウムメチラートである。
[0161] 本工程に使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなぐ 水；メタノール、エタノール、 1 _プロパノール、ブタノール、イソプロパノールのような アルコール類；エーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなェ 一テル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの 任意の割合の組み合わせであり得、好適にはアルコール類であり、より好適にはメタ ノール又はエタノールである。
[0162] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 80°Cであり、好適には 5°C乃至 40°Cである。 本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常 10分間乃至 5時間 であり、好適には 30分間乃至 2時間である。
[0163] P1が 4位に酸素官能基を有する置換されてよいべンジル基の場合、本工程はァニ ソール溶媒中、酸を用いて行われる。
[0164] 本工程に使用される酸は、フッ化水素、トリフルォロ酢酸水銀 (II)、トリフルォロ酢酸
/トリフルォロメタンスルホン酸等の無機酸であり、好適にはトリフルォロ酢酸 Zトリフ ルォロメタンスルホン酸である。
[0165] 本工程の反応温度は、通常 0°C乃至 80°Cであり、好適には 5°C乃至 40°Cである。
本工程の反応時間は、反応溶媒、反応温度により異なるが、通常 10分間乃至 48時 間であり、好適には 30分間乃至 12時間である。
[0166] 反応終了後、本工程の目的化合物（1B)は常法に従って反応混合物から採取され る。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合し ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的 化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによつ て更に精製することができる。また、 目的化合物（1B)を単離精製することなく次工程 に使用することもできる。
[0167] 化合物（1B)は塩基性官能基を有するため、塩として得ることもでき、その塩を形成 する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、炭酸等の無機酸類;ギ酸、 酢酸、シユウ酸、フタル酸のような有機カルボン酸類；又は、メタンスルホン酸、 p ト ルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類であり得る。
実施例
[0168] 以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれ らに制限されるものではない。
[0169] 実施例 1
(1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[ (23, 43 ) - 2- [ (3S) 3—（2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボニル ]一 1 メチルピロリジン 4ーィルチオ] 1一力ルパペン 2 ェム 3 力ルボン 酸 4一二トロべンジルエステル '塩酸塩 (A1工程） [0170] [化 22]
Figure imgf000037_0001
[0171] 上記式中、 PNBはカルボキシル基の保護基である p_ニトロベンジル基を示す（以 下同様)。
[0172] 特開 2002— 212183号公報に記載の方法で得られた（2S， 4S)— 5—メチノレー 2 —チア _ 5—ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン _ 3—オン'塩酸塩（30. 00g)をジメチ ルスルホキシド（240mL)に溶かし、この溶液に炭酸水素ナトリウム（28. 06g)を加え 、窒素雰囲気下、室温にて 30分間攪拌した。反応液に実施例 11で得られた（S)— [ 3- (2 グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン'硫酸塩（52· 04g)をカロえ、 40°Cにて 2. 5時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、 (1R, 5S, 6S) - 6 - [ (lR) - l - ヒドロキシェチル]— 2— [ (ジフエニルホスフイノ）ォキシ] 1—メチルー力ルバペン一 2 ェムー 3 力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル（94· 32g)及びジメチルスル ホキシド（60mL)を添加した。更に反応液にジイソプロピルェチルァミン（21. 58g) を滴下した後、室温にて 1. 5時間攪拌し、その後、 2 プロパノール（600mL)及び 酢酸ェチル（1. 8L)を加え 3時間攪拌した後、更に酢酸ェチル（600mL)を加え 21 時間攪拌した。反応液から析出した結晶をろ取し、 2_プロパノール（300mL)にて 洗浄することにより、標記化合物の粗結晶を得た。
[0173] 水（900mL)に、氷冷下、粗結晶を添加し、同温にて 1時間攪拌した後、結晶をろ 取し、氷水（600mL)にて洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより、標記化合物の 結晶（98. 84g)を得た。収率 87. 8%。純度 95%。
[0174] 赤外線吸収スペクトル (KBr) V max(cm— ： 3283, 3250, 3069， 2971, 2875, 2792, 17 67， 1677, 1548, 1521, 1454, 1378， 1341, 1295, 1282, 1240, 1209, 1181， 1142, 1108 ， 1077, 1055, 1014， 990, 958， 938, 927, 912, 847, 799， 766， 739, 691， 609, 580， 55 4.
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO) δ ppm : 1.15(6H, d， J=6Hz), 1.60-1.67(1 H, m), 1.73-1.88(1H, m), 1.95—2.10(1H, m), 2.21(3H, d, J=8Hz), 2.54—2.66(1H, m)， 2.72(1H, dd, J=7,10Hz), 2.91_2·96(1Η， m), 3.06—3.15(1H, td, J=8,18Hz), 3.21-3.6 5(4H, m)， 3.72-3.8K3H, m)， 3.93— 3·99(1Η，m), 4.20(1H, dd, J=2,9Hz), 4.20—4.31(1 H, m), 5.09(1H, d, J=5Hz), 5.44(2H, dd, J=14,62Hz), 7.33(3H, b)， 7.72(2H, d, J=8H z)， 8.23(2H, d， J=8Hz), 8.53(1H, d， J=7Hz)0
[0175] 実施例 2
(1R， 5S, 6S)_6_[(1R)_1—ヒドロキシェチル ]_1—メチノレ _2_[(2S， 4S )-2-[(3S) _3_ (2—グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン— 1—ィルカルボニル メチルピロリジン一 4—ィルチオ] _1_カルパペン _2_ェム一 3_カルボン 酸 4 _ニトロべンジルエステル.塩酸塩 (A1工程）
実施例 10で得られた（S) _[3_ (2_グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン'塩酸 塩（23.71g)をジメチルスルホキシド溶液（240mL)に溶かし、この溶液に、特開 20 02— 212183号公報に記載の方法で得られた（2S， 4S) _ 5_メチル _ 2—チア— 5 ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン 3 オン'塩酸塩（15.00g)及び炭酸水素ナト リウム（21.04g)をカ卩え、反応系内を微減圧に調節し、室温にて 5.5時間攪拌した。 その後反応液に、（1R, 5S, 6S)— 6— [(1R)— 1—ヒドロキシェチル]— 2— [(ジフ ェニルホスフイノ）ォキシ]— 1—メチル一力ルバペン一 2 ェム 3—カルボン酸 4 一二トロべンジルエステル（48· 89g)、ジメチルスルホキシド（30mL)及びジイソプロ ピルェチルァミン（2.88mL)を加え、室温にて 4.5時間攪拌した。その後反応液に 、 2 プロパノール（30mL)及び酢酸ェチル（900mL)を加え、室温にて 13時間攪 拌し、更に酢酸ェチル (600mL)を加えて、 9時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、 2 プロパノール（300mL)にて洗浄することにより、標記化合物の粗結晶を得た。
[0176] 水（450mL)に、氷冷下、粗結晶（89.58g)を加え、同温で 1時間攪拌した後、結 晶をろ取し、氷水（225mL)にて洗浄し、室温にて減圧乾燥することにより、標記化 合物の結晶（49.16g)を得た。収率 84.3%。純度 96%。
[0177] 実施例 3
(1R, 5S, 6S)_6_[(1R)_1—ヒドロキシェチル ]_1—メチノレ _2_[(2S， 4S )-2-[(3S) _3_ (2—グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン— 1—ィルカルボニル メチルピロリジン一 4—ィルチオ] _1_カルパペン _2_ェム一 3_カルボン 酸 4一二トロべンジルエステル '塩酸塩 (Al工程）
実施例 10で得られた（S)— [3 （2—グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン'塩酸 塩（4· 75g)をジメチルスルホキシド（54mL)に溶かし、この溶液に、特開 2002— 21 2183号公報に記載の方法で得られた（2S, 4S) _5_メチル _2_チア _5—ァザ ビシクロ [2.2.1]_へプタン_3_ォン.塩酸塩（3.00g)及び炭酸水素ナトリウム（ 4.21g)を加え、室温にて 6時間攪拌した。その後反応液に、（1R， 5S, 6S)-6-[ (1R)-1—ヒドロキシェチル]—2— [ (ジフエニルホスフイノ）ォキシ]― 1—メチノレ一 力ルバペン— 2_ェム— 3_カルボン酸 4_ニトロべンジルエステル（9.75g)及び ジメチルスルホキシド（6mL)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。その後反応液に、ァセ トン（120mL)及び 1%食塩水（240mUを順次カ卩え、室温で 13時間攪拌した。析出 した結晶をろ取し、アセトン（20mL)及び 1%食塩水（40mL)で洗浄し、次いで氷水 (27mL)で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（16.67g)を得た。収 率 91.7%。純度 97%。
[0178] 実施例 4
(1R, 5S, 6S)— 6— [(1R)— 1ーヒドロキシェチノレ] 1ーメチノレー 2— [(2S, 4S )-2-[(3S) 3—（2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボニル ]一 1 メチルピロリジン 4ーィルチオ] 1一力ルパペン 2 ェム 3 力ルボン 酸 (脱保護工程）
[0179] [化 23]
Figure imgf000039_0001
実施例 2で得られた（1R, 5S, 63)—6—[(11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチ ルー 2— [ (2S, 4S)— 2— [ (3S) -3- (2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1 ーィルカルボニル] 1 メチルピロリジンー4ーィルチオ] 1一力ルパペン 2—ェ ム 3 力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル '塩酸塩（3.00g)及び炭酸水素ナ トリウム（360mg)を精製水（30mL)に懸濁させ、この懸濁液に、 7.5%パラジウム炭 素（1.92g)を加え、水素雰囲気下、 15°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ 過し (触媒は精製水（5mL)で洗浄した。）、ろ液に活性炭（150mg)をカ卩え、 15°Cで 0. 5時間攪拌後、活性炭をろ別し、精製水 (6mL)で洗浄した。ろ液にエタノール (2 OmL)を加え、種晶を添加し 2時間攪拌後、更にエタノール（lOOmL)を加えて、 0. 5時間攪拌し、 5°Cまで冷却し、同温で 0. 5時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、 75 %エタノール水溶液で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（1. 86g)を得た。収率 81. 8%。純度 100% (脱水 ·脱溶媒換算値)。
[0181] 赤外線吸収スペクトル (KBr) V max(cm— ： 3409, 3345, 3275, 3185, 2967, 2884, 17 61， 1674, 1644, 1586， 1551, 1452, 1415, 1380, 1369， 1340, 1282, 1254.
核磁気共鳴スペクトル (400MHz， DMSO) δ ppm : 1· 13_1·24(4.5Η， m), 1·30 (3Η, d ， J=6.4Hz) , 1.57-1.72(1Η, m), 1.93-2.10(1Η, m), 2.15_2·35(1Η， m)， 2.27,2.29(3Η, sX2), 2.68-2.88(2Η, m), 3·09(1Η, d, J=10.6Hz), 3.29-3.73(7Η, m), 3.75_3·93(2Η, m), 4.01(2Η, s), 4.12-4.30(2H, m), 4.38-4.50(lH, m)。
[0182] 実施例 5
(1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[ (23, 43 ) - 2- [ (3S)—3— (2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボニル ]一 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ]一 1一力ルパペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 (脱保護工程）
実施例 3で得られた（1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチ ノレ 2—[ (2S, 4S) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1 ーィルカルボニル] 1 メチルピロリジンー4ーィルチオ] 1一力ルパペン 2—ェ ムー3—力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル '塩酸塩（3. Og)、炭酸水素ナトリウ ム（355mg)、精製水（30mL)、の懸濁液に 7. 5。/。パラジウム炭素（1. 72g)をカロえ、 水素雰囲気下、 15°Cで 3時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過した (触媒は精製 水（6mL)で洗浄した。）。ろ液に活性炭（150mg)をカ卩え、室温下（20°C)で 0. 5時 間攪拌後、活性炭をろ別し、精製水（3mL)で洗浄した。アセトン (60mL)を加え、種 晶を添加し、更にアセトン (60mL)をカ卩えて 1時間攪拌後、 5°Cで終夜放置した。析 出した結晶をろ過し、 75%アセトン水溶液で洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（ 1. 91g)を得た。収率 84. 0%。純度 100% (脱水 ·脱溶媒換算値)。 [0183] 実施例 6
(1R, 5S, 63)—6—[(11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[(23, 43 )-2-[(3S)—3— (2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボニル メチルピロリジン一 4—ィルチオ] _1_カルパペン _2_ェム一 3_カルボン 酸 (脱保護工程）
実施例 2で得られた（1R， 5S, 63)_6_[(11 _1_ヒドロキシェチル]_1_メチ ノレ _2_ [ (2S, 4S)-2-[ (3S) -3- (2—グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン一 1 —ィルカルボニル]― 1—メチルピロリジン— 4—ィルチオ]― 1 _カルパペン— 2—ェ ム _3_カルボン酸 4_ニトロべンジルエステル '塩酸塩（3. Og)を精製水（30mL) に懸濁させ、この懸濁液を lOOmLの耐圧容器に入れた。この懸濁液に、 7.5%パラ ジゥム炭素（0.58g)をカ卩え、水素雰囲気下（3.0kg/cm2)、 30°Cで 3時間攪拌し た。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム (0.36g)を加え、 1時間攪拌した後、 触媒をろ過した (触媒は精製水（6mL)で洗浄した。）。ろ液にゼォライト (NaXタイプ 、 0.90g)を加え、室温で 1時間攪拌した後、ゼォライトをろ別した。ろ液にエタノール (18mL)を加えた後、種晶を添加し、更にエタノール（90mL)をカ卩えて 2時間攪拌し 、 0°C乃至 5°Cで終夜放置した。析出した結晶をろ過し、 75%エタノール水溶液で洗 浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物（1.54g)を得た。収率 72.3%。純 度 99% (脱水 ·脱溶媒換算値)。
[0184] 実施例 7
(1R, 5S, 63)—6—[(11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[(23, 43 )-2-[(3S) 3—（2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボニル メチルピロリジン一 4—ィルチオ] _1_カルパペン _2_ェム一 3_カルボン 酸 (脱保護工程）
実施例 2で得られた（1R， 5S, 63)_6_[(11 _1_ヒドロキシェチル]_1_メチ ノレ _2_ [ (2S, 4S)-2-[ (3S) -3- (2—グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン一 1 —ィルカルボニル]― 1—メチルピロリジン— 4—ィルチオ]― 1 _カルパペン— 2—ェ ム _3_カルボン酸 4_ニトロべンジルエステル '塩酸塩（3. Og)を精製水（30mL) に懸濁させ、この懸濁液に 5%パラジウムゼォライト（0.75g)をカ卩え、水素雰囲気下 (3kg/cm2)、 30°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム（0 .36g)を加え、 1時間攪拌した後、触媒をろ過し (触媒は精製水 (6mL)で洗浄した。 )、ろ液にエタノール（18mL)を加えた後、種晶を添加し、更にエタノール（90mL)を 加えて 2時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、 75%エタノール水溶液で洗浄した後 、減圧乾燥することにより、標記化合物（1.37g)を得た。収率 62.8%。純度 96%( 脱水 ·脱溶媒換算値)。
[0185] 実施例 8
(1R, 5S, 6S)_6_[(1R)_1—ヒドロキシェチル ]_1—メチノレ _2_[(2S， 4S )-2-[(3S) _3_ (2—グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン— 1—ィルカルボニル メチルピロリジン一 4—ィルチオ] _1_カルパペン _2_ェム一 3_カルボン 酸 (脱保護工程）
実施例 2で得られた（1R， 5S, 63)_6_[(11 _1_ヒドロキシェチル]_1_メチ ルー 2— [ (2S, 4S)— 2— [ (3S) -3- (2 グァニジノアセチルァミノ）ピロリジン 1 ーィルカルボニル] 1 メチルピロリジンー4ーィルチオ] 1一力ルパペン 2—ェ ム 3—力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル '塩酸塩（3. Og)及び炭酸水素ナト リウム（0.36g)を精製水（30mL)に懸濁させ、この懸濁液に 7.5%パラジウム炭素（ 1.73g)を加え、水素雰囲気下（3.0kg/cm2)、 20°Cで 3時間攪拌した。反応終了 後、触媒をろ過し (触媒は精製水（6mL)で洗浄した。）、ろ液にエタノール（18mL) を加え、種晶を添加し、更にエタノール（90mL)をカ卩えて 2時間攪拌後、 0°C乃至 5 °Cで終夜放置した。析出した結晶をろ過し、 75%エタノール水溶液で洗浄した後、 減圧乾燥することにより、標記化合物（1.93g)を得た。収率 84.9%。純度 98% (脱 水 ·脱溶媒換算値)。
[0186] 実施例 9
(S)_[3_(2_グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン.塩酸塩（C1工程〜 C4工程
)
[0187] [化 24]
Figure imgf000042_0001
[0188] (S)—3—アミノー 1—ベンジルピロリジン（20· 00g)をァセトニトリル（80mL)に溶 力し、この溶液に、氷冷下クロ口酢酸クロリド（13. 50g)のァセトニトリル（20mL)溶液 を滴下し、同温にて 1時間攪拌した（C1工程)。その後、反応液に 28%アンモニア水 (600mL)を注加し、 40°Cに昇温し、同温にて 3時間攪拌した。反応液に食塩（60g) を加え、テトラヒドロフラン Zトルエンの混合溶媒（3Zl、 400mL)で 3回抽出した。有 機層を減圧下 60mLまで濃縮した後、濃縮液にブタノール（lOOmL)を注加し、再び 減圧下 60mLまで濃縮した（C2工程）。濃縮物にブタノール（40mL)を加え、 1H— ピラゾール _ 1 _カルボキサミジン塩酸塩（16. 60g)を添カ卩し、室温で 6時間攪拌し た。反応液にブタノール Zトルエンの混合溶媒（7Z3、 lOOmL)を加え、水（lOOmL )で 3回抽出した。水層を混合し、濃塩酸（6. 20g)をカ卩えた後、減圧下 120mLまで 濃縮した（C3工程)。濃縮液に農塩酸をカ卩ぇ pH4に調整した後、エタノール（120m L)で希釈し、 5。/。パラジウム炭素（4. 00g)を加え、水素雰囲気下、 50°Cで 3時間攪 拌した。反応終了後、触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下 44mLまで濃縮した。濃 縮液にジメチルホルムアミド（lOOmL)及び濃塩酸（12· 00g)をカロえ、 45〜50°Cで イソプロピルアルコールを滴下した後、種晶を添加し、同温で 1時間攪拌し、更にイソ プロピルアルコール（200mL)を滴下し、 30°C以下に冷却し、同温で 30分間、更に 氷冷下 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール（lOOmL)で 洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（24. 36g)を得た。収率 83. 2%。
[0189] 赤外線吸収スペクトル (KBr) V max(cm_1) : 3373, 3312， 3270 ,3208, 3154, 3057, 30 27， 2915, 1670, 1645, 1613, 1586， 1574, 1552, 1441, 1351, 1273， 660， 623, 578。
[0190] 核磁気共鳴スペクトル (400MHz. D 0) 5 ppm : 1·90(1Η， td, J=14,7Hz), 2.23(1H, t
2
d， J=14,7Hz), 3.14(1H, dd， J=5, 13Hz)， 3.23— 3.39(2H， m), 3.43(1H, dd， J=7, 13Hz), 3 • 86(2H, s), 4.32— 4.39(1H， m)0
[0191] 実施例 10
(S) _ [3 _ (2_グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン.塩酸塩（CI工程〜 C4工程
)
(S) _ 3—ァミノ一 l _tert_ブチルォキシカルボニルピロリジン（200. 00g)を酢 酸ェチル（2000mUに溶かし、この溶液に、氷冷下トリエチルァミン（108. 66g)を カロえた後、更にクロ口酢酸クロリド（121. 28g)を滴下し、同温で 10分間攪拌した。反 応終了後、反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水（lOOOmL)及び 0. 5mol/L塩酸（1 OOOmL)で順次洗浄し、減圧下 400mLまで濃縮後、メタノール（lOOOmL)を加え 減圧下 400mLまで濃縮する操作を 2回繰り返した（C1工程)。 28%アンモニア水（6 200mL)に水（1320mL)を注加後、この溶液に上記メタノール濃縮液を滴下し、 40 °C乃至 45°Cで 3. 5時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、トリェチルァミン（108 . 66g)を加え、更に 30分間撹拌した。反応液をブタノール/トルエンの混合溶媒（1 /1、 2400mL)で 2回及び同混合溶媒 (4800mL)で 1回抽出した後、有機層を混 合し、減圧下 700mLまで濃縮した（C2工程)。濃縮液にトリェチルァミン（32. 60g) 及び 1H—ピラゾール _ 1 _カルボキサミジン塩酸塩（157. 37g)を順次加え、室温 で 23時間攪拌した。反応液をブタノール Zトルエン混合溶媒（7/3、 lOOOmL)で 希釈し、水（lOOOmL)で 3回抽出し、水層を混合し、減圧下 500mLまで濃縮した（C 3工程)。濃縮液をイソプロピルアルコール（500mL)で希釈し、室温下濃塩酸（223 . 72g)を滴下し、 45〜50°Cで 1時間半撹拌した後、ジメチルホルムアミド（lOOmL) を力 Pえ、イソプロピルアルコール（4500mL)を滴下し、同温で 20分間撹拌し、更にィ ソプロピルアルコール（200mL)を注加し、同温で 20分間撹拌した後、 0°Cまで冷却 した。析出した結晶をろ取し、イソプロピルアルコール（lOOOmL)で洗浄後、減圧乾 燥することにより、標記化合物（232. 63g)を得た。収率 83. 9%。
[0192] 実施例 11
[0193] [化 25]
Figure imgf000044_0001
[0194] (S) - [3 - (2_グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン ·硫酸塩
(1) (S) _ [3— (2—グァニジノ）ァセチルァミノ] _ 1 _ベンジルピロリジン.硫酸塩（C 1工程〜 C3工程）
(S)— 3—ァミノ一 1—ベンジルピロリジン（5· 00g)をァセトニトリル（20mL)に溶力 し、この溶液に、氷冷下クロ口酢酸クロリド（3. 36g)のァセトニトリル（5mL)溶液を滴 下し、同温度で 1時間攪拌した（C1工程)。この反応混合物に 25%アンモニア水（15 OmL)を加え、 40°Cで 4時間攪拌した。この反応混合液を 20°Cに冷却し、塩化ナトリ ゥム（15. OOg)、ブタノール（25mL)及びトルエン（25mL)を加え分液抽出した後、 更にブタノール（25mL)及びトルエン（25mL)を用いて 3回分液抽出した。抽出液を あわせ、 20mLまで減圧濃縮し、ジメチルァセトアミド（13mL)を加え、再び 20mLま で減圧濃縮した（C2工程)。濃縮液に S メチルイソチォ尿素（3. 95g)を加え、 80 °Cで 12時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（10mL)を加えた後、 28%硫酸（ 10mL)及びメタノール（lOOmL)を滴下し、 2時間攪拌した。反応混合液を氷冷下 1 5時間攪拌した後、析出した結晶をろ過し、メタノール Z水の混合溶媒 (85/15、 20 mL)で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（8. 66g)を得た（C3工程)。
[0195] 赤外線吸収スペクトル (KBr) V max(cm— ： 3410, 3314，3137， 2993, 2736, 2718, 16 98， 1673, 1632, 1608， 1543, 1134, 1120, 620。
[0196] 核磁気共鳴スペクトル (400MHz. DMSO) S ppm : 1.58—1.66 (1H, m), 2.09-2.18(1H ， m), 2.43(2H, m), 2.7ト 2.77(2H, m)， 3.67(2H, s), 3.76(2H, d, J=6Hz), 4.15-4.25(1 H, m), 7.0-7.32(8H, m), 7.53- 7.56(1H, m), 8.41(1H, d, J=7Hz)。
(2) (S)— [3—（2 グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン'硫酸塩（C4工程）
(1)で得られた（S)— [3 （2—グァニジノ）ァセチルァミノ] 1一べンジルピロリジ ン '硫酸塩（7. OOg)を水（70mL)に懸濁させ、この懸濁液に 5%パラジウム炭素（2. 80g)をカ卩え、水素雰囲気下、 50°Cで 5時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し（ 触媒は水 (42mL)で洗浄した。）、反応液に室温下メタノール（112mL)を滴下し、 1 時間攪拌後、氷冷下 15時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール/水の混 合溶媒（1/1、 28mL)で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記化合物 (4. 80g)を 得た。収率 59. 7%。
[0197] 赤外線吸収スペクトル (KBr) v max(cm— : 3373, 3271, 3208, 3154, 3057， 3027, 16 70， 1645, 1613, 1586， 1575, 1552, 1351， 1273, 1130， 1120, 620。
[0198] 核磁気共鳴スペクトル (400MHz. DMSO) S ppm : 2.05-2.13(1H, m), 2.33-2.42(1Η, m), 3.33-3.60(4H, m), 4.04(2H, s), 4·51_4·56(1Η, m)0
[0199] 実施例 12
(S) _ [3 _ (2_グァニジノ）ァセチルァミノ]ピロリジン'硫酸塩 (S)— 3—アミノー 1— tert—ブチルォキシカルボニルピロリジン（5· 00g)を酢酸ェ チル（60mL)に溶かし、この溶液に、氷冷下トリエチルァミン（2. 72g)をカ卩えた後、 更にクロ口酢酸クロリド（3. 03g)を滴下した。同温で 10分間攪拌した後、反応液を、 5。/0炭酸水素ナトリウム水（25mL)及び 0. 5molZL塩酸水（25mUで順次洗浄し、 10mLまで濃縮後、メタノール（15mL)を加え 10mLまで濃縮する操作を 2回繰り返 した。
[0200] 炭酸アンモニゥム（25. 80g)に水（20mL)及び 28%アンモニア水（75mL)を注加 後、この溶液に上記操作で得たメタノール濃縮液を滴下し、メタノール（38mL)で洗 いこんだ。 40°Cで 10時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、イソプロパノール Z 酢酸ェチル混合溶液（1/2、 150mL)で 2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下 15m Lまで濃縮した。この濃縮物に水道水 25mLを加え、再度 15mLまで濃縮した後、水 10mLを加えた。この溶液に室温下、トリェチルァミン（2. 72g)を加えた後、 1H—ピ ラゾール— 1—カルボキサミジン塩酸塩（3· 93g)を添カ卩し、室温で 40時間攪拌した 。その後、反応液を酢酸ェチル（50mL)で 5回洗浄した後、水層に濃硫酸（5. 27g) を滴下し、室温下 2時間攪拌した。反応液にエタノール（25mL)を注加した後、種晶 を添加し、同温度で 1. 5時間攪拌した。得られたスラリー液にエタノール（25mL)を 滴下し、室温で 1時間攪拌した後、氷冷し 30分間攪拌した。析出した結晶をろ過し、 エタノール/水の混合溶液（2/1、 15mL)で洗浄後、減圧乾燥することにより、標記 化合物（5. 50g)を得た。収率 72. 3%。
産業上の利用可能性
[0201] 本発明により、 1 _アルキルピロリジン構造及びグァニジノレ基を有し、優れた抗菌活 性を有する 1—メチルカルバぺネム系抗菌剤を、効率よく且つ大量に製造することが できる。

Claims

請求の範囲 式
[化 1]
Figure imgf000047_0001
[式中、 Rは水素原子又は式
[化 2]
Figure imgf000047_0002
(式中、 R3は、水素原子、 C -Cアルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表さ
1 3
れる基を示し、 nは 0、 1又は 2を示し、 Aは C— Cアルキレン基を示す。 ]で表される
1 3
化合物又はその塩。
[2] R3が C Cアルキル基である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
1 3
[3] Rが水素原子である請求項 1に記載の化合物又はその塩。
[4] nが 0又は 1である請求項 1乃至 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[5] nが 1である請求項 1乃至 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[6] Aカ チレン基である請求項 1乃至 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
[7] 式
[化 3]
Figure imgf000047_0003
(式中、 nは 0、 1又は 2を示し、 Aは C— Cアルキレン基を示す。）で表される化合物
1 3
又はその塩、式
[化 4]
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1は C Cアルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、式
1 3
[化 5]
Figure imgf000048_0002
(式中、 Lは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護さ れていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応 させることにより、式
[化 6]
Figure imgf000048_0003
(式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は 、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造す る工程を含む、式
[化 7]
Figure imgf000049_0001
(式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその 塩の製造方法。
[8] R1がメチル基である請求項 7に記載の製造方法。
[9] nが 0又は 1である請求項 7又は 8に記載の製造方法。
[10] nが 1である請求項 7又は 8に記載の製造方法。
[11] A力 Sメチレン基である請求項 7乃至 10のいずれ力 4項に記載の製造方法。
[12] Lがジァリールホスホリルォキシ基である請求項 7乃至 11のいずれか 1項に記載の 製造方法。
[13] Lがジフヱニルホスホリルォキシ基である請求項 7乃至 11のいずれ力 4項に記載の 製造方法。
[14] R2がカルボキシノレ基の保護基である請求項 7乃至 13のいずれ力 4項に記載の製造 方法。
[15] 化合物 (4A)又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする請求項 7乃 至 :L4のいずれ力 1項に記載の製造方法。
[16] 化合物（4A)又はその塩を製造する工程における不活性溶媒が、ジメチルホルム アミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド又は含水ジメチルスルホキシドであ る請求項 7乃至 15のいずれか 1項に記載の製造方法。
[17] 式
[化 8]
Figure imgf000049_0002
(式中、 nは 0、 1又は 2を示し、 Aは C— Cアルキレン基を示し、 Rは水素原子、 C
Cアルキル基又はアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び、
3
式
[化 9]
Figure imgf000050_0001
(式中、 Lは脱離基を示し、水酸基及びカルボキシル基は、それぞれ独立に、保護さ れていてもよい。）で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基存在下反応 させることにより、式
[化 10]
Figure imgf000050_0002
(式中、 n、 A及び R3はそれぞれ前記と同意義を示し、水酸基及びカルボキシル基は 、それぞれ独立に、保護されていてもよい。）で表される化合物又はその塩を製造す る工程を含む、式
[化 10]
Figure imgf000050_0003
(式中、 n、 A及び R1はそれぞれ前記と同意義を示す。）で表される化合物又はその 塩の製造方法。
[18] R1及び R3が共にメチル基である請求項 17に記載の製造方法。
[19] nが 0又は 1である請求項 17又は 18に記載の製造方法。
[20] nが 1である請求項 17又は 18に記載の製造方法。
[21] A力 Sメチレン基である請求項 17乃至 20のいずれ力 4項に記載の製造方法。
[22] Lがジァリールホスホリルォキシ基である請求項 17乃至 21のいずれか 1項に記載 の製造方法。
[23] Lがジフヱニルホスホリルォキシ基である請求項 17乃至 21のいずれ力 4項に記載 の製造方法。
[24] R2がカルボキシノレ基の保護基である請求項 17乃至 23のいずれ力 4項に記載の製 造方法。
[25] 化合物 (4B)又はその塩を結晶化により単離精製することを特徴とする請求項 17乃 至 24のレ、ずれか 1項に記載の製造方法。
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