WO2006085562A1 - メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び／又は処置用組成物 - Google Patents

メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び／又は処置用組成物 Download PDF

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WO2006085562A1
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Hozumi Tanaka
Shinichi Yokota
Misuzu Tsukagawa
Tatsumasa Mae
Minpei Kuroda
Yoshihiro Mimaki
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Kaneka Corporation
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    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Definitions

  • Composition for prevention and Z or treatment of metabolic syndrome and insulin resistance syndrome Composition for prevention and Z or treatment of metabolic syndrome and insulin resistance syndrome
  • the present invention relates to a novel compound, a composition for preventing and / or treating metabolic syndrome, and a composition for preventing and / or treating insulin resistance syndrome.
  • PPARs Peroxisome proliferator-activated receptors
  • PPAR a PPAR ⁇
  • PPAR ⁇ PPAR ⁇
  • NUC-1 nuclear receptor ⁇
  • FAAR FAAR
  • PPAR y PPAR ⁇
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver
  • PPAR ⁇ is universally expressed. is doing.
  • PPAR y has two isoforms, PPAR ⁇ 1 and PPAR y 2.
  • PPAR y 1 is expressed not only in adipose tissue but also in the immune system organ, adrenal gland, and small intestine.
  • PPAR ⁇ 2 is specifically expressed in adipose tissue and is a master regulator that controls the differentiation and maturation of adipocytes (see Non-Patent Document 1).
  • PPAR ⁇ ligands include arachidonic acid metabolites such as 15 deoxy-1 ⁇ 12, 14 prostaglandin J2 and ⁇ 12 prostaglandin J2, ⁇ -3 polyunsaturated fatty acids, ⁇ -linolenic acid, Known are unsaturated fatty acids such as icosapentaenoic acid ( ⁇ ) and docosahexaenoic acid (DHA), 9 hydroxyoctadecadienoic acid 13 eicosanoids such as hydroxyoctadecadienoic acid (non-patent literature) 2).
  • a conjugated unsaturated fatty acid having 10 to 26 carbon atoms and having a conjugated triene structure or a conjugated tetraene structure has been disclosed (see Patent Document 1).
  • thiazolidine derivatives such as troglitazone, pioglitazone, and rosiglitazone are known to be PPAR ⁇ ligands!
  • the thiazolidine derivative correlates with its glucose activity and hypoglycemic activity, and thus has been linked to the treatment of insulin resistance syndrome.
  • Type 2 diabetes insulin-independent Insulin resistance syndrome treatment for diabetes: NIDDM
  • thiazolidine derivatives which are PPAR y ligands, activate PPAR y, thereby increasing the number of normal adipocytes differentiated from preadipocytes and causing TNFa and free fatty acids that cause insulin resistance syndrome.
  • Insulin resistance syndrome is treated by reducing the number of hypertrophic adipocytes, whose production and secretion are enhanced, by apoptosis (see Non-Patent Document 3).
  • PPAR y ligand is also effective in the prevention and treatment of insulin resistance syndrome (see Non-Patent Document 4) such as hyperinsulinemia, lipid metabolism abnormality, obesity, hypertension, and arteriosclerotic disease that can be achieved only by type 2 diabetes. is there. Furthermore, PPAR y ligand suppresses the production of inflammatory site force-in (see Non-Patent Document 5) and induces apoptosis to suppress the growth of cancer cells (see Non-Patent Document 6). It is also effective for preventing or treating cancer. Furthermore, in recent years, development of chemically synthesized PPAR y regulators that can be expected to have a different pharmacological action from thiazolidine derivatives such as troglitazone is ongoing (see Non-Patent Document 7).
  • PPAR gamma ligand has the effect of preventing and treating insulin resistance syndromes and metabolic syndrome such as type II diabetes, hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, arteriosclerotic diseases and the like.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-355538
  • Non-Patent Document 1 Teruo Kawada, History of Medicine, 184, 519-523, 1998
  • Non-Patent Document 2 Auwerx, Diabetologia, 42, 1033-1049, 1999
  • Patent Document 3 A. Okuno, et al., Journal of Clinical Investigation, 101,
  • Non-Patent Document 4 R. A. Degronze, et al., Diabetes Care, 14, 173-194, 199
  • Non-Patent Document 5 C. Jiang, et al., Nature, 391, 82-86, 1998
  • Non-Patent Document 6 Y. Tsubouchi, et al., Biochemical and Biophysical Resea rch Communications, 270, 400-405, 2000
  • Non-Patent Document 7 Molecular Endocrinology, 17, 662-676, 2003
  • the present invention relates to a specific compound derived from an edible natural product; a PPAR y ligand agent containing a specific compound as an active ingredient; a metabolic syndrome and insulin containing the specific compound as an active ingredient
  • the object is to provide a composition for preventing and / or treating resistance syndrome.
  • the present inventors have found that an extract of a plant such as licorice has a hypoglycemic action and a lipid metabolism treatment action, and has found that this extract has a PPAR y ligand activity.
  • the present inventors have found that a specific ingredient in the extract has PPAR y ligand activity, and when extracting these components from licorice. Found that licorice can be efficiently extracted with an amphiphilic organic solvent, and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • the active ingredient is at least one compound selected from the compound represented by formula (1), the compound represented by formula (4), and the compound represented by formula (5), or a salt or ester thereof.
  • Rl to 4 have a force in which at least one of them is a prenyl group, or at least one pair of two adjacent groups — —CH ⁇ CHC (CH 2) 2 O— to form a 6-membered ring. , Other
  • R5 and R6 are independently represents H, OH, OCH or CHO.
  • R7-8 are at least one of which is a prenyl group
  • the present invention also provides:
  • compositions for the prevention and Z or treatment of metabolic syndrome and a composition for the prevention and Z or treatment of insulin resistance syndrome;
  • composition for prevention and Z or treatment of metabolic syndrome, and the prevention and Z or treatment of insulin resistance syndrome, wherein the compound represented by formula (4) is a compound represented by formula (6) Composition;
  • At least one compound selected from the compound represented by the formula (1), the compound represented by the formula (4), and the compound represented by the formula (5), or a salt or ester thereof is not less than 0.000000001 wt% or more.
  • the present invention provides:
  • composition characterized by being for food and drink
  • composition as described above which is for pharmaceutical use;
  • the above thread and adult characterized in that it is for livestock or pets; It is characterized by using at least one compound selected from the compound represented by formula (1), the compound represented by formula (4) and the compound represented by formula (5), or a salt or ester thereof. , Prevention and Z or treatment method of metabolic syndrome, and prevention and Z or treatment method of insulin resistance syndrome group;
  • composition for prevention and Z or treatment of metabolic syndrome and the composition for prevention and Z or treatment of insulin resistance syndrome of the present invention is represented by the compound represented by formula (1) and formula (4)
  • the compound and the compound power represented by the formula (5) are those containing at least one selected compound or a salt or ester thereof as an active ingredient.
  • Rl to 4 have a force in which at least one of them is a prenyl group, or at least one pair of two adjacent groups — —CH ⁇ CHC (CH 2) 2 O— to form a 6-membered ring. , Other
  • R5 and R6 are independently represents H, OH, OCH or CHO.
  • R7-8 are at least one of which is a prenyl group
  • the compound represented by the formula (1), the compound represented by the formula (4), the compound represented by the formula (5), a salt and an ester thereof used in the present invention are: PPAR y ligand It has activity and can be a PPAR ⁇ ligand agent.
  • the treatment herein means treatment or improvement.
  • peroxisome proliferator-activated receptor is a nuclear receptor identified as a transcriptional regulator responsible for controlling the expression of genes that maintain lipid metabolism, as described above. It is a ligand-dependent transcriptional regulator belonging to the family.
  • PPAR ⁇ One of its subtypes, PPAR ⁇ , has two isoforms, ⁇ PARy1 and PPAR ⁇ 2, in mammals.
  • PPARy1 is not only adipose tissue, but also immune system organs and adrenal glands. Expressed in the small intestine.
  • the PPAR y ligand agent means a compound having affinity for PPAR y (a compound having PPAR y ligand activity).
  • Whether a compound has PPAR ⁇ ligand activity can be determined by the assay described in Example 2 below.
  • the metabolic syndrome as used herein means a syndrome accompanied by at least one disease state selected from the group consisting of diabetes, hyperlipidemia and hypertension in addition to visceral fat-type obesity, Synonymous with “visceral fat syndrome” and “multiple risk factor syndrome” (see Matsuzawa et al., Diabetes / Metabolism Reviews, 13, 3-13, 1997).
  • the insulin resistance syndrome referred to here is a syndrome that is accompanied by at least two types of pathology selected from the group consisting of hyperinsulinemia, dyslipidemia, obesity, hypertension, and arteriosclerotic disease. (See RA Degronze, et al., Diabetes Care, 14, 173-19, 1991).
  • the compound represented by the formula (1) used in the present invention is a novel compound.
  • Rl to 4 are the force that at least one of them is a prenyl group, or at least one pair of two adjacent groups —CH ⁇ CHC (CH 3) 2 O— to form a 6-membered ring. And others
  • R5 and R6 each independently represent H, OH or OCH.
  • R7-8 are
  • a force in which at least one of them is a prenyl group, or a pair of two adjacent groups form a 6-membered ring with CH CHC (CH) O, and the others are H, OH, OCH or CHO.
  • Salts of the above compounds may also be suitably used in the present invention.
  • the salt is obtained by converting a solution of the above compound into an acid acceptable for food, drink, medicine, feed or pet food (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, etc.) can be mixed with a solution.
  • an acid acceptable for food, drink, medicine, feed or pet food for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, etc.
  • suitable for food and drink, for medicine, for feed or Acceptable salts for pet food include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.); alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.); suitable organic ligands (eg, Salt formed with quaternary ammonia salt, etc.).
  • alkali metal salts eg, sodium salts, potassium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salts, magnesium salts, etc.
  • suitable organic ligands eg, Salt formed with quaternary ammonia salt, etc.
  • esters such as fatty acid esters of the above compounds can also be suitably used in the present invention.
  • the ester can be formed with any organic or inorganic acid.
  • an acid suitable for food, drink, medicine, feed or pet food can be used, and is preferably a fatty acid.
  • the fatty acid is not particularly limited, and examples thereof include long chain fatty acids such as oleic acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, and linolenic acid; short chain or medium chain fatty acids such as acetic acid and butyric acid.
  • the compound is a compound derived from a natural product such as a plant, or a natural product having a phagocytic experience that can be used either a compound derived from a natural product such as a plant or a chemically synthesized compound.
  • the method for producing the above compound is not particularly limited.
  • the above compound can be obtained by extraction from a plant of the genus Glycyrrhiza, which is a kind of licorice. Further, it may be extracted from other plants containing the above compounds or may be obtained by chemical synthesis.
  • the licorice that can be used to obtain licorice moss is preferably a plant belonging to the genus Glycyrrhiza, for example, G. uralensis Fisch. Et DC, butterfly licorice (G inflata BAT.), G. glabra L., G. glabra L. var glandu rifera Regel et Hemer, G. echm ata L., G. pallidiflora Maxim, Other genus plants (Leguminosa e) and the like.
  • Preferable examples are G. uralensis Fisch. Et DC, G. inflata BAT., G. glabra L. and the like.
  • the production area is not particularly limited, and licorice from Xinjiang, Tohoku, Northwest, Mongolia, Russia, Afghanistan, etc. can be used.
  • the above-mentioned licorice root, rhizome, stron, and in some cases the pericarp is removed (peeling licorice) and the like are preferably used.
  • the above licorice has a slightly different composition and amount of the active ingredient depending on its type, production area, collection time, etc., and it is preferable to use a licorice that has been confirmed in advance by experiments to contain a large amount of the active ingredient.
  • the extraction method is not particularly limited, and examples thereof include a method of extracting from the licorice using an organic solvent or water.
  • the organic solvent used for extraction is preferably an amphiphilic organic solvent from the viewpoint of efficiently extracting the compound.
  • An amphiphilic organic solvent refers to an organic solvent that is miscible with both hydrophilic and hydrophobic solvents.
  • Examples of the amphiphilic organic solvent include ketones (for example, acetone) and alcohols (monovalent, divalent, trivalent, and polyhydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms, for example, methanol, ethanol, propanol, and butanol). , Propylene glycol, glycerin, etc.), esters (for example, ethyl acetate, etc.) and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the extraction solvent is preferably one or more solvents selected from water, alcohol and acetone.
  • ethanol is particularly preferable from the viewpoint of suitability for medicine or eating and drinking.
  • the amphiphilic organic solvent may be used in an anhydrous state, but can be preferably used in a water-containing state in which an amphiphilic organic solvent and water are mixed.
  • the weight ratio of the amphiphilic organic solvent Z (amphiphilic organic solvent + water) is usually 0.3 or more, preferably 0.4 or more, more preferably 0.5, considering the extraction effect. Above, more preferably 0.6 or more.
  • the above ratio can be interpreted as the ratio in the system at the time of extraction.
  • solvents examples include hexane.
  • the extraction with the above amphiphilic organic solvent can be carried out according to a general method, and is not particularly limited.
  • the extraction operation can be performed, for example, for about 0.1 hour to 1 week or more using 1 to 20 times the volume of the amphiphilic organic solvent relative to the licorice.
  • the extraction may be carried out once or a plurality of times as necessary.
  • the amphiphilic organic solvent may be used in appropriate combination.
  • the extraction temperature is not particularly limited, and is usually between -20 and LOO ° C, preferably 1 to 80 ° C, between the solidification temperature and the boiling point of the system.
  • the pressure at the time of extraction is not particularly limited, and can be used under normal pressure to increased pressure (1 to 5 atm). If desired, the pressure can be reduced. It can be preferably carried out under reflux or in a slightly pressurized state. From the viewpoint of stability, the above extraction operation is preferably carried out in an acidic to weak alkaline, preferably acidic to neutral.
  • the extract and the licorice extraction residue are separated by a general separation operation (for example, pressure filtration, vacuum filtration, centrifugation, sedimentation, etc.) as necessary.
  • the licorice extract can be obtained by washing with a solvent.
  • generally usable filter aids such as activated carbon and activated clay may be used as necessary.
  • the solvent used can be removed by general solvent removal operations (eg, normal pressure concentration, reduced pressure concentration, spray drying, freeze drying, freeze concentration, etc.). By removing the licorice, a licorice extract from which the solvent has been removed can be obtained.
  • the above series of operations especially extraction with an amphiphilic organic solvent, etc., or extraction with an amphiphilic organic solvent, etc. and subsequent operations
  • the separation of the extract and the removal of the solvent are preferably performed in a deoxygenated atmosphere such as an inert gas atmosphere using nitrogen gas or the like.
  • the target compound can be fractionated or isolated and purified by column chromatography such as silica gel or ODS. Specifically, the extracted fraction is concentrated under reduced pressure to remove the solvent to obtain a crude fraction. From the crude fraction, the target compound can be isolated and purified by repeating silica gel column chromatography, ODS silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography equipped with an ODS column, gel filtration column chromatography, etc. .
  • a dry log of licorice (Glycyrrhiza glabra) is used. Extract with an amphiphilic organic solvent (such as ethanol) and concentrate the extract under reduced pressure to remove the solvent and obtain an extract. The extract is subjected to silica gel column chromatography and eluted with an organic solvent to obtain a fraction of the target compound.
  • an amphiphilic organic solvent such as ethanol
  • the elution solvent used in various chromatography and the like is not particularly limited, and examples thereof include those exemplified as the extraction solvent (water, amphiphilic organic solvent), black mouth form, acetate nitrile, hexane and the like. It is done.
  • the salts and ester forms thereof can be obtained.
  • the salt can be obtained by mixing a solution of the above compound with an acid solution that is acceptable for food, drink, medicine, feed or pet food.
  • the ester can be obtained by a known method using an acid suitable for food, drink, medicine, feed or pet food.
  • the method for producing the composition includes producing the compound or a salt or ester thereof and, if necessary, mixing the compound or the salt or ester with a carrier.
  • the content of the above-mentioned compound or a salt or ester thereof in the composition is not particularly limited, but it is preferably contained in the composition in the range of 0.000000001% to less than 100% by weight.
  • the compounds represented by the above formulas (1), (2), (4), (5), (6) may be pure compounds, and are not suitable as pharmaceuticals or foods and drinks. Semi-refined or crude products can be used as long as they do not contain excessive impurities. In that case, the licorice extract may be used as it is, or it may be further purified!
  • the form is not particularly limited, and can be used as, for example, foods and drinks such as health foods (special health foods, foods with nutritive function), health foods, nutritional supplements, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • the compounds of the present invention, their salts, esters, and compositions can be administered or applied to any animal such as fish, reptiles, amphibians, birds, mammals and the like. Mammals are not particularly limited, and examples include humans, monkeys, dogs, cats, horses, horses, pigs, hidges, mice, rats, and guinea pigs.
  • the content of the compound of the present invention or a salt or ester thereof in these molding agents is preferably 0.1% by weight or more and less than 100% by weight, more preferably 10 to 90% by weight.
  • confectionery such as chewing gum, chocolate, candy, jelly, biscuits and crackers
  • frozen confectionery such as ice cream and ice confectionery
  • tea soft drinks, energy drinks, beauty drinks, etc.
  • Beverages Udon noodles, Chinese koji, spaghetti, instant koji, etc .
  • Kneaded products such as koji, bamboo rings, half pieces
  • Seasonings such as dressing, mayonnaise, sauces
  • Fats and oils such as margarine, putter, salad oil
  • Soup, retort food, frozen food, etc. can be used for all food and drink.
  • the amount of intake is not particularly limited, but the above-mentioned compound of the present invention or a salt or ester thereof is preferably 0.1 to 3000 mgZkg body weight per adult, more preferably 1 to It is 300mgZkg body weight. It can also be used as feed for pets and pet food for livestock, and its intake is not particularly limited, but 0.1 to 3000 mg per day as the above compound of the present invention or a salt or ester thereof. / kg body gravity preferred!
  • the dosage form When used as a pharmaceutical, the dosage form is not particularly limited, and examples thereof include capsules, tablets, granules, injections, suppositories, and patches.
  • other pharmaceutically acceptable formulation materials such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, colorants, anti-aggregation agents, absorption enhancers, solubilizers Prepared by appropriately adding agents, stabilizers, etc. can do.
  • the dosage of these preparations is not particularly limited, but is preferably from 0.1 to 3000 mg Zkg body weight, more preferably from 1 to 300 mg Zkg body weight per adult day, in terms of the above compound of the present invention or a salt or ester thereof. In 1 or several divided doses. It can also be used as a pharmaceutical product for livestock and pets, and its dose is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 3000 mg / kg body gravity per day as the above compound of the present invention or a salt or ester thereof. ! / ⁇ .
  • the compound of the present invention, a salt thereof, an ester, and the above composition are considered to be low in toxicity due to the licorice extract components having a dietary experience and their combined strength.
  • the licorice extract obtained according to the present invention can be added to foods in which sweetness or the like is an obstacle. Furthermore, it is also superior in that it can be made into a shape suitable for foods and pharmaceutical compositions, which has higher stability than the previously reported polyunsaturated fatty acids that are PPAR y ligands.
  • At least one compound selected from the compound represented by formula (1), the compound represented by formula (4), and the compound represented by formula (5), or a salt or ester thereof is useful for the prevention and Z or treatment of metabolic syndrome, and for the prevention and Z or treatment of insulin resistance syndrome.
  • the prevention and Z or treatment method of metabolic syndrome and the prevention and Z or treatment method of insulin resistance syndrome of the present invention are represented by the compound represented by formula (1) and the formula (4). And at least one selected compound or a salt or ester thereof (administration or application) is used. Furthermore, it is represented by the formula (1) for producing a metabolic syndrome prevention and Z or treatment composition and for producing an insulin resistance syndrome prevention and Z or treatment composition.
  • the use of at least one compound selected from a compound, a compound represented by formula (4) and a compound represented by formula (5), or a salt or ester thereof is also within the scope of the present invention.
  • a peroxisome proliferator-responsive receptor ⁇ (PPAR ⁇ ) ligand agent and a composition containing the same are provided simply and efficiently.
  • Ligand agent of the present invention and the compositions are useful for the prevention and Z or treatment of metabolic syndrome and insulin resistance syndrome.
  • the extract was subjected to normal phase silica gel column chromatography (CC) and eluted sequentially with 500 mL of chloroform-form methanol (19: 1, 9: 1, 2: 1) and methanol. A total of 64 fractions were obtained.
  • Fractions Nos. 1 to 16 were collected, applied to normal phase silica gel CC, and eluted with 10 mL of chloroform-form methanol (99: 1) to obtain a total of 50 fractions.
  • Fractions Nos. 2 to 5 were collected, applied to normal phase silica gel CC, and eluted with 1 mL of hexane-acetone (3: 1) to obtain a total of 80 fractions.
  • Fractions Nos. 15 to 17 were applied to reversed-phase silica gel CC and eluted with 50 mL fractions of acetonitrile-water (3: 1) to obtain a total of 44 fractions.
  • Fractions Nos. 9 to 13 were purified using preparative HPLC equipped with a reverse phase silica gel column (eluent: acetonitrile-water, 2: 1) to obtain compound 2 (7.8 mg) (retention time) 87 minutes).
  • Fractions Nos. 2 to 5 were collected, applied to normal phase silica gel CC, and eluted with 1 mL of hexane-acetone (3: 1) to obtain a total of 80 fractions. A total of 44 fractions were obtained from fraction numbers 29 to 38 out of a total of 80 fractions, applied to reversed-phase silica gel CC, and dissolved in 50 mL portions with acetonitrile water (3: 1).
  • Fractions Nos. 5 to 7 were purified using preparative HPLC equipped with a reverse-phase silica gel column to obtain (eluent: acetonitrile monohydrate, 2: 1) and compound 3 (7.3 mg) (retention time) 33 minutes).
  • Compound 1 is a novel compound, and as a result of detailed structural analysis of various two-dimensional NMR, its structure 4, 3, 4 ⁇ tetranyaroxv— 2— methoxy— 5 — y, y— aimetnylallylc h & lcons was determined.
  • IR (NaC ⁇ ) cm _1 3375, 2970, 1699, 1642, 1595, 1566, 1507, 1469, 14 34, 1298, 1212, 1173, 1053, 987, 941, 854.
  • Compound 3 is a novel compound, and as a result of detailed structural analysis of various two-dimensional NMR, its structure 2 ⁇ dihydroxy ⁇ 4 — metnoxy— D, 6 ⁇ dimethylpyrano [2, 3 i, 8 ” did.
  • CV-1 cells (cultured cells derived from male African green monkey kidney) were inoculated into 96-well culture plates at 6 ⁇ 10 3 cells Zwell and cultured at 37 ° C. under 5% CO for 24 hours.
  • the medium contains 10% FBS (Ushi Fetal Serum), lOmlZL penicillin 'streptomycin solution (5000IUZml, 5000 ⁇ g / ml, GIBCO, respectively), 37mgZL ascorbic acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and DMEM (Dulbecco, s Modified Eagle Medium (GIBCO). After washing the cells with OPTI-MEM (GIBCO), pM—mP PAR y and 4 X UASg—luc were transfected using Lipofectamine Plus (GIBCO).
  • FBS Ushi Fetal Serum
  • lOmlZL penicillin 'streptomycin solution 5000IUZml, 5000 ⁇ g / ml, GIBCO, respectively
  • 37mgZL ascorbic acid Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • DMEM Dulbecco, s Modified Eagle Medium
  • PM-mPPARy is a chimeric protein expression plasmid in which a yeast-derived transcription factor GAL4 gene (amino acid sequence 1-147) and a mouse PPARy ligand binding site gene (amino acid sequence 174-475) are combined.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the specific activity was 1.5 or more, it was evaluated as having PPAR y ligand activity.
  • Table 2 shows the results of measuring the PPAR ⁇ ligand activity of Compounds 1 to 3 obtained in Example 1. The results when troglitazone (Sankyo Co., Ltd.) was used as a positive control are also shown in Table 2. Comparing the PPAR ⁇ ligand activity of each compound, it was found that compounds 1, 2, and 3 It was stronger than Zon 0.5 ⁇ !, and PPAR y ligand activity was observed.
  • a peroxisome proliferator-responsive receptor ⁇ (PPAR ⁇ ) ligand agent and a composition containing the same are simply and efficiently provided.
  • the ligand agents and compositions of the present invention are useful for the prevention and treatment or treatment of metabolic syndrome and insulin resistance syndrome.

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Abstract

本発明の目的は、天然物由来の特定化合物、それを有効成分として含有することを特徴とするメタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び／又は処置用組成物を、簡便且つ効率的に提供することである。 本発明は、式（１）で表される化合物、式（４）で表される化合物及び式（５）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分として含有してなる、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び／又は処置用組成物に関する。

Description

明 細 書
メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は 処置用組成物
技術分野
[oooi] 本発明は、新規化合物、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物、 インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体（peroxisome prolif erator - activated r eceptor : PPAR)は、脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う転写制御因 子として同定された核内受容体ファミリーに属するリガンド依存性転写制御因子であ る。哺乳動物では PPAR a、 PPAR δ (PPAR β、 NUC— 1、 FAAR)、 PPAR yの 3種のサブタイプの存在が知られており、 PPAR αは主に肝臓で、 PPAR δは普遍 的に発現している。 PPAR yには PPAR γ 1と PPAR y 2の 2種のアイソフォームが 存在しており、 PPAR y 1は脂肪組織の他に免疫系臓器や副腎、小腸で発現してい る。 PPAR γ 2は脂肪組織で特異的に発現しており、脂肪細胞の分化 ·成熟を制御 するマスターレギュレーターである（非特許文献 1参照)。
[0003] PPAR γリガンドとしては、 15 デォキシ一 Δ 12, 14 プロスタグランジン J2や Δ 12 プロスタグランジン J2等のァラキドン酸代謝物、 ω— 3多価不飽和脂肪酸、 α—リノ レン酸、エイコサペンタエン酸 (ΕΡΑ)、ドコサへキサェン酸（DHA)等の不飽和脂肪 酸、 9 ヒドロキシォクタデカジエン酸ゃ 13 ヒドロキシォクタデカジエン酸等のエイ コサノイド類等が知られている (非特許文献 2参照)。また、共役トリェン構造又は共役 テトラエン構造を有する炭素数 10〜26の共役不飽和脂肪酸が開示されている (特 許文献 1参照)。合成化合物では、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の チアゾリジン誘導体が PPAR γリガンドであることが知られて!/、る。
[0004] PPAR γリガンドであるチアゾリジン誘導体は、そのァゴ-スト活性と血糖降下作用が 相関することから、インスリン抵抗性症候群処置作用との関連が注目され、 2型糖尿 病 (インスリン非依存性糖尿病: NIDDM)に対するインスリン抵抗性症候群処置薬と して開発された。すなわち、 PPAR yリガンドであるチアゾリジン誘導体は、 PPAR y を活性化することにより、前駆脂肪細胞から分化した正常機能を有する小型脂肪細 胞を増加させ、インスリン抵抗性症候群を惹起する TNF aや遊離脂肪酸の産生や 分泌が亢進している肥大脂肪細胞をアポトーシスにより減少させることで、インスリン 抵抗性症候群を処置する (非特許文献 3参照)。また PPAR yリガンドは、 2型糖尿病 だけでなぐ高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患とい つたインスリン抵抗性症候群 (非特許文献 4参照）の予防 ·処置にも有効である。さら に PPAR yリガンドは、炎症性サイト力インの産生を抑制すること (非特許文献 5参照 )、アポトーシスを誘導して癌細胞の増殖を抑制すること (非特許文献 6参照)から、炎 症や癌の予防'処置にも有効である。さらに近年では、トログリタゾン等のチアゾリジン 誘導体とは異なる薬理作用を期待しうる、化学合成された PPAR y調節剤の開発も 進行中である (非特許文献 7参照)。
PPAR γリガンドは、 II型糖尿病をはじめ、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、 高血圧、動脈硬化性疾患等のインスリン抵抗性症候群やメタボリックシンドロームを 予防 ·処置する効果を有する。
特許文献 1：特開 2000— 355538号公報
非特許文献 1 :河田照雄、医学のあゆみ， 184, 519~523, 1998
非特許文献 2 : Auwerx, Diabetologia, 42, 1033〜1049, 1999
特許文献 3 : A. Okuno, et al. , Journal of Clinical Investigation, 101 ,
1354〜1361 , 1998
非特許文献 4 : R. A. Degronze, et al. , Diabetes Care, 14, 173〜194, 199 非特許文献 5 : C. Jiang, et al. , Nature, 391 , 82〜86, 1998
非特許文献 6 : Y. Tsubouchi, et al. , Biochemical and Biophysical Resea rch Communications, 270, 400〜405, 2000
非特許文献 7 : Molecular Endocrinology, 17, 662 - 676, 2003
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] 上記に鑑み、本発明は、食用可能な天然物由来の特定の化合物;特定の化合物を 有効成分とする PPAR yリガンド剤；特定の化合物を有効成分として含有する、メタ ボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群を予防及び Z又は処置する組成物 を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、甘草をはじめとする植物の抽出物が、血糖降下作用及び脂質代謝 処置作用を有することを見出し、この抽出物が PPAR yリガンド活性を有することを 見出した。また、本発明者らは、その活性成分を鋭意探索した結果、抽出物中の特 定成分が PPAR yリガンド活性を有していることを見出し、さらに甘草よりこれらの成 分を抽出する際には、甘草を両親媒性有機溶媒で効率的に抽出できることを見出し 、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、
式（ 1)で表される化合物、又はその塩もしくはエステル；
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0010] 式（2)で表される化合物、又はその塩もしくはエステル；
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分とする、 PP AR yリガンド剤
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕； に関する。
[0015] また、本発明は、
式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分として含有 してなる、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物、及び、インスリン 抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物；
式 (4)で表される化合物が式 (6)で表される化合物である、上記メタボリックシンドロ ームの予防及び Z又は処置用組成物、及び、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物；
[0016] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0017] 式（5)で表される化合物が式（2)で表される化合物である、上記メタボリックシンドロ ームの予防及び Z又は処置用組成物、及び、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物；
式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを 0. 0000001重量％ 以上 100重量％未満含有してなる、上記メタボリックシンドロームの予防及び/又は 処置用組成物、及び、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物；に 関する。
[0018] さらに、本発明は、
飲食用であることを特徴とする上記組成物；
医薬用であることを特徴とする上記組成物；
家畜又はペット用であることを特徴とする上記糸且成物； 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを用いることを特徴とす る、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置方法、及び、インスリン抵抗性症 候群の予防及び Z又は処置方法；
メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物、及び、インスリン抵抗性症 候群の予防及び Z又は処置用組成物を製造するための、式（1)で表される化合物、 式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種の 化合物又はその塩もしくはエステルの使用；に関する。
[0019] 以下に、本発明について詳しく説明する。
本発明のメタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物、及び、インスリン 抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物は、式（1)で表される化合物、式 (4) で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種の化合物 又はその塩もしくはエステルを有効成分として含有してなるものである。
[0020] [化 5]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕 [0022] また、本発明で用いる、式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物、式（5)で 表される化合物、それらの塩及びエステルは、 PPAR yリガンド活性を有し、 PPAR Ύリガンド剤となりうる。
[0023] なお、ここにいう処置とは、治療又は改善を意味する。
ここに 、うペルォキシソーム増殖剤応答性受容体（peroxisome proliferator— act ivated receptor : PPAR)は、前述のとおり、脂質代謝を維持する遺伝子群の発現 制御を担う転写制御因子として同定された核内受容体ファミリーに属するリガンド依 存性転写制御因子である。そのサブタイプの 1つである PPAR γは、哺乳動物では Ρ PAR y 1と PPAR γ 2の 2種のアイソフォームが存在しており、 PPAR y 1は脂肪組織 の他に、免疫系臓器や副腎、小腸で発現している。
[0024] ここに!/、う PPAR yリガンド剤とは、 PPAR yと親和性を示す化合物（PPAR yリガン ド活性を有する化合物)を意味する。
ある化合物が PPAR γリガンド活性を有する力否かは、後述の実施例 2に記載のアツ セィによって決定できる。
[0025] ここにいうメタボリックシンドロームとは、内臓脂肪型肥満に加えて、糖尿病、高脂血 症及び高血圧症からなる群より選ばれる少なくとも 1種の病態を併発する症候群を意 味し、また、「内臓脂肪症候群 (visceral fat syndrome)」及び「マルチプルリスク ファクター症候群」と同義である（Matsuzawa et al. , Diabetes/Metabolism Reviews, 13, 3— 13, 1997参照）。
[0026] ここにいうインスリン抵抗性症候群とは、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高 血圧、及び動脈硬化性疾患からなる群より選択される少なくとも 2種の病態を併発す る症候群を意味する（R. A. Degronze, et al. , Diabetes Care, 14, 173〜19 4, 1991参照）。
[0027] 本発明に用いる式（1)で表される化合物は、新規化合物である。
[0028] [化 6]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
[0031] 〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕
3
は、フラノくノン誘導体であり、これらの中でも特に式 (6)で表されるシンフラバノンがよ り好ましい。
[0032] [化 8]
Figure imgf000011_0003
[0033] 本発明に用いる式（5)で表される化合物
[0034] [化 9]
Figure imgf000012_0001
[0035] 〔式中、 R5及び R6は、それぞれ独立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そ
3
のうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は 1対の隣接する 2個の基が CH = CHC (CH ) O で 6員環を形成しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを
3 2 3
示す。〕
は、イソフラバノン誘導体であり、これらの中でも特に式（2)で表される新規ィ匕合物が より好まし 、。
[0036] [化 10]
Figure imgf000012_0002
[0037] 上記化合物の塩もまた、本発明で好適に使用しうる。当該塩は、上記化合物の溶液 を、好適な飲食用、医薬用、飼料用又はペットフード用に許容される酸 (例えば、塩 酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュ ゥ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、リン酸等）の溶液と混合することによって形成しうる。 さらに、上記化合物が酸性部分を有する場合、好適な飲食用、医薬用、飼料用又は ペットフード用に許容されるその塩は、アルカリ金属塩 (例えば、ナトリウム塩、カリウム 塩等）；アルカリ土類金属塩 (例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）；好適な有機 配位子 (例えば、第四級アンモ-ゥム塩等）とで形成される塩を含む。
[0038] また、上記化合物の脂肪酸エステル等のエステルも本発明で好適に使用しうる。該 エステルは、任意の有機酸又は無機酸とで形成することができる。当該酸としては、 飲食用、医薬用、飼料用又はペットフード用に好適な酸を使用することができ、好ま しくは脂肪酸である。該脂肪酸としては特に限定されないが、ォレイン酸、パルミチン 酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸等の長鎖脂肪酸;酢酸、酪酸等の短鎖又は 中鎖脂肪酸等が挙げられる。
[0039] 上記化合物であれば、植物等の天然物由来の化合物、あるいは化学合成したィ匕合 物のいずれも使用することができる力 食経験のある天然物由来の化合物であるの が好ましい。
[0040] 次に、上記化合物の製造方法について説明する。
上記化合物の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、甘草の 1種であるマ メ科カンゾゥ属（Glycyrrhiza属）の植物から抽出することにより、上記化合物を得るこ とができる。また、上記化合物を含有する他の植物より抽出してもよいし、化学合成し て得てもよい。
[0041] 甘草カゝら得る場合に使用しうる甘草としては、マメ科カンゾゥ属（Glycyrrhiza属）の 植物であれば良ぐ例えば、ウラルカンゾゥ（G. uralensis Fisch. et DC)、チョウ 力カンゾゥ（G. inflata BAT. )、ヨウカンゾゥ（G. glabra L. )、ナンキンカンゾゥ（ G. glabra L. var glandu rifera Regel et Hemer)、ンナ 7ンゾゥ (G. echm ata L. )、ィヌカンゾゥ（G. pallidiflora Maxim)、その他同属植物（Leguminosa e)等が挙げられる。好ましくは、ウラルカンゾゥ（G. uralensis Fisch. et DC)、チ ヨウ力カンゾゥ（G. inflata BAT. )、ヨウカンゾゥ（G. glabra L. )等である。産地と しては、特に制限されないが、新彊産、東北産、西北産、モンゴル産、ロシア産、ァフ ガニスタン産等の甘草を使用することができる。
[0042] 本発明にお 、ては、上記甘草の根、根茎、ストロン、場合により周皮を除 、たもの (皮 去り甘草 (カンゾゥ)）等が好ましく用いられる。これらは、細片、砕片、又は、好ましく は粉末の形状で用いられ、一般に、例えば、約 10mm以下の細片、砕片や、平均粒 径 1000ミクロン以下 (好ましくは 500ミクロン以下、より好ましくは 200ミクロン以下）の 粉末のものが用いられる。尚、上記甘草は、その種類、産地、採取時期等により有効 成分の組成 ·量が多少異なるので、予め実験により有効成分を多く含有することが確 認されたものを使用するのが好ましい。
[0043] 抽出法としては、特に限定されないが、例えば、上記甘草から有機溶媒や水を用い て抽出する方法等が挙げられる。
[0044] 抽出に用いる有機溶媒としては、上記化合物を効率よく抽出する観点から、両親媒 性有機溶媒が好ましい。両親媒性有機溶媒とは、親水性溶媒及び疎水性溶媒の両 者と混和可能である有機溶媒をいう。両親媒性有機溶媒としては、例えば、ケトン (例 えば、アセトン等）、アルコール（炭素数 1〜4の 1価、 2価、 3価、多価アルコール、例 えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、グリ セリン等）、エステル (例えば、酢酸ェチル等)等が挙げられる。これら溶媒は、単独で 用いても、 2種以上を混合して用いても良い。
抽出溶媒としては、好ましくは、水、アルコール及びアセトン力 選ばれる 1種又は 2 種以上の溶媒である。また、医薬又は飲食に適する観点から、エタノールが特に好ま しい。
[0045] 両親媒性有機溶媒は、無水の状態で使用しても構わないが、両親媒性有機溶媒と 水とを混合させた含水の状態で好ましく使用しうる。この場合の両親媒性有機溶媒 Z (両親媒性有機溶媒 +水)の重量比は、抽出のしゃすさも考慮して、通常 0. 3以上、 好ましくは 0. 4以上、より好ましくは 0. 5以上、さらに好ましくは 0. 6以上である。上記 比率は、抽出時の系中における比率と解することができる。上記比率の含水溶媒を 抽出に使用することにより、抽出工程における両親媒性有機溶媒のコストダウンが図 れる。
[0046] 尚、言うまでもなぐ悪影響のな 、範囲で、他の溶媒及び Z又は溶解可能成分を共 存させることちでさる。
他の溶媒としては、例えば、へキサン等が挙げられる。
溶解可能成分としては、例えば、 Tween (ツイーン)等が挙げられる。 [0047] 上記の両親媒性有機溶媒による抽出は、一般的な方法に従って実施することができ 、特に制限されない。上記抽出の操作は、例えば、上記甘草に対して 1〜20倍容量 の上記両親媒性有機溶媒を用いて、 0. 1時間〜 1週間程度、又はそれ以上の時間 で行うことができる。上記抽出は、必要に応じて、 1回もしくは複数回実施してもよぐ また、上記両親媒性有機溶媒を適宜組み合わせて用いても良い。抽出温度は、特に 制限されず、系の固化温度から沸点の間、通常— 20〜： LOO°C、好ましくは 1〜80°C である。抽出時の圧力は、特に制限されず、常圧〜加圧された状態（1〜5気圧）が 用いられうる力 所望ならば減圧にすることもできる。還流下に、また、やや加圧され た状態でも、好ましく実施しうる。上記抽出操作は、安定性の面から、酸性〜弱アル カリ性、好ましくは酸性〜中性で好適に実施される。
[0048] 上記の抽出後は、必要に応じて、一般的な分離操作 (例えば、加圧濾過、減圧濾過 、遠心分離、沈降等）により、抽出液と甘草抽出残さを分離し、所望により上記溶媒で 洗浄を行い、甘草抽出液を得ることができる。尚、上記分離操作においては、必要に 応じて、活性炭、活性白土等の一般に使用しうる濾過助剤等を使用してもよい。 このようにして得られた甘草抽出液から、必要に応じて、一般的な溶媒除去操作 (例 えば、常圧濃縮、減圧濃縮、噴霧乾燥、凍結乾燥、凍結濃縮等）により、使用した溶 媒を除去することによって、溶媒が除去された甘草抽出物を取得することができる。 なお、上記製造方法においては、活性成分の安定性の面から、上記一連の操作、な かでも両親媒性有機溶媒等による抽出、又は、両親媒性有機溶媒等による抽出及 びその後の操作 (抽出液の分離、溶媒除去）は、窒素ガス等を用いる不活性ガス雰 囲気下等の脱酸素雰囲気下に行うのが好ましい。
[0049] さらに、上記抽出により得たものから、シリカゲルや ODS等のカラムクロマトグラフィー により、目的化合物を分画又は単離精製することができる。具体的には、上記抽出画 分を減圧下濃縮して溶媒を除去し、粗画分を得る。その粗画分から、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー、 ODSシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 ODSカラムを装着し た高速液体クロマトグラフィー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー等を繰り返すことに より、目的化合物を単離精製することができる。
[0050] 好ましい実施態様としては、例えば、甘草 (Glycyrrhiza glabra)の乾燥原木を用 い、両親媒性有機溶媒 (例えば、エタノール等)で抽出を行い、その抽出液を減圧下 濃縮して溶媒を除去し、抽出物を得る。その抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、有機溶媒を用いて溶出操作を行い、目的化合物の画分を得る。なお、 上記化合物の製造法の具体例は、後述の実施例 1に記載して 、る。
また、各種クロマトグラフィー等で用いられる溶出溶媒としては、特に限定されないが 、上記抽出溶媒として例示されたもの (水、両親媒性有機溶媒)、クロ口ホルム、ァセト 二トリル、へキサン等が挙げられる。
[0051] また、その他の化学合成を利用して、上記化合物を得ることもできる。
さらに、上述の植物力 の抽出やィ匕学合成により得られた上記化合物を用いて、そ の塩やエステル体を得ることができる。当該塩は、上述のように、上記化合物の溶液 を、好適な飲食用、医薬用、飼料用又はペットフード用に許容される酸の溶液と混合 することによって得ることができる。当該エステルは、上述のように、飲食用、医薬用、 飼料用又はペットフード用に好適な酸を使用して、公知の方法により得ることができる
[0052] 次に、本発明のメタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び Z 又は処置用組成物の製造方法について説明する。すなわち、当該組成物の製造方 法は、上記化合物又はその塩もしくはエステルを製造し、必要に応じて、当該化合物 又はその塩もしくはエステルを担体と混合することを含むものである。
当該組成物中における上記化合物又はその塩もしくはエステルの含有量は、特に限 定されないが、組成物中 0. 0000001重量％以上 100重量％未満含有されることが 好ましい。
[0053] 上記式（1)、（2)、（4)、（5)、（6)で表される化合物は、純粋な化合物を使用してもよ ぐまた、医薬品や飲食品として不適当な不純物を含有しない限り、半精製又は粗製 のものを使用することもできる。その場合、上記甘草抽出物をそのまま用いてもよぐ あるいはそれをさらに精製したものであっても良!、。
その形態は特に限定されず、例えば、保健機能食品 (特定保健用食品、栄養機能食 品）、健康食品、栄養補助食品等の飲食品、医薬品、医薬部外品等として用いること ができる。 本発明の化合物、その塩、エステル、及び組成物は、魚類、爬虫類、両生類、鳥類、 哺乳類等、あらゆる動物に投与又は適用することができる。哺乳類としては特に限定 されず、ヒト、サル、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、ヒッジ、マウス、ラット、モルモット等が 挙げられる。
[0054] 飲食品として用いる場合は、そのまま直接摂取することができ、また、公知の担体や 助剤等を使用してカプセル剤、錠剤、顆粒剤等の服用しやすい形態に成型して摂取 することができる。さらに、飲食品用に使用可能な他の製剤素材を、常法により適宜 添加混合しても良い。このようなものとしては特に制限されず、例えば、賦形剤、崩壊 剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤 、安定化剤等が挙げられる。
これら成型剤における本発明の上記化合物又はその塩もしくはエステルの含有量は 、好ましくは 0. 1重量％以上 100重量％未満、より好ましくは 10〜90重量％である。
[0055] さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、 ビスケット、クラッカー等の菓子類;アイスクリーム、氷菓等の冷菓類;茶、清涼飲料、 栄養ドリンク、美容ドリンク等の飲料;うどん、中華麵、スパゲティー、即席麵等の麵類 ；蒲鋅、竹輪、半片等の練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソース等の調味料;マー ガリン、パター、サラダ油等の油脂類;パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品等 、全ての飲食物に使用することができる。
これら飲食用組成物を摂取する場合、その摂取量は特に限定されないが、本発明の 上記化合物又はその塩もしくはエステルとして、成人一人一日当たり、好ましくは 0. l〜3000mgZkg体重、より好ましくは l〜300mgZkg体重である。また、家畜ゃぺ ット用の飼料やペットフードとしても使用することができ、その摂取量は特に限定され ないが、本発明の上記化合物又はその塩もしくはエステルとして、一日当たり 0. 1〜 3000mg/kg体重力好まし!/ヽ。
[0056] 医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤 、顆粒剤、注射剤、坐剤、貼付剤等が挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に 許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤 、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤等を適宜添加して調製 することができる。
これら製剤の投与量としては、特に限定されないが、本発明の上記化合物又はその 塩もしくはエステルとして換算して、成人一人一日当たり、好ましくは 0. l〜3000mg Zkg体重、より好ましくは l〜300mgZkg体重を、 1回ないし数回に分けて投与する 。また、家畜やペット用の医薬品としても使用することができ、その投与量は特に限定 されないが、本発明の上記化合物又はその塩もしくはエステルとして、一日当たり 0. l〜3000mg/kg体重力好まし!/ヽ。
[0057] 本発明の上記化合物、その塩、エステル、及び上記組成物は、食経験のある甘草抽 出物成分及びその類縁ィ匕合物力 なり、毒性が低いと考えられる。また、本発明によ り得られた甘草抽出物は、甘み等が障害になる食品にも添加することができる。さら に、従来報告されている PPAR yリガンドである高度不飽和脂肪酸類に比べて安定 性が高ぐ食品や医薬組成物に適した形状にしうるという点でも優れている。
[0058] 以上のように、式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表さ れる化合物から選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効 成分として含有してなる組成物は、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置に 有用であり、また、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置に有用である。
[0059] また、本発明のメタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置方法、及び、インスリ ン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置方法は、式（1)で表される化合物、式 (4)で 表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種の化合物又 はその塩もしくはエステルを用いる（投与又は適用する）ことを特徴とするものである。 さらに、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用糸且成物を製造するための、 及び、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物を製造するための、 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルの使用も、本発明の範 囲である。
発明の効果
[0060] 本発明によれば、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 γ (PPAR γ )リガンド剤、 及びそれを含有する組成物が、簡便且つ効率的に提供される。本発明のリガンド剤 及び組成物は、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び Z 又は処置に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0061] 以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する力 本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
[0062] (実施例 1)甘草からの化合物の抽出、単離
甘草（Glycyrrhiza glabraの根及び走出茎） 4kgについて、 95%エタノール 2. 5L を用いて抽出（45°C、 2時間）を 2回行い、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去 し、抽出物 120. 8gを得た。その抽出物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（以 下、 CC)に付し、クロ口ホルム一メタノール（19 : 1、 9 : 1、 2 : 1)、メタノールで 500mL づっ分取しながら順次溶出し、計 64のフラクションを得た。フラクション番号 1から 16 のフラクションを集め、順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム一メタノール（99 : 1)で lOOmLづっ分取しながら溶出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 33か ら 37について逆相シリカゲル CCに付し、メタノール一水（4 : 1)で lOOmLづっ分取 しながら溶出し、計 88のフラクションを得た。フラクション番号 1から 10について順相 シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム一メタノール（100 : 1、 50 : 1、 20 : 1)で lOOmLづ つ分取しながら順次溶出し、計 62のフラクションを得た。フラクション番号 34から 42 について逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル—水（2 : 3)で 50mLづっ分取しな 力 Sら溶出し、計 40のフラクションを得た。フラクション番号 20から 22について逆相シリ 力ゲルカラムを装着した分取 HPLCを用いて精製を行い (溶離液:メタノール一水、 7 : 3)、計 3つのフラクションを得た。フラクション番号 2 (保持時間 44分）について、逆 相シリカゲルカラムを装着した分取 HPLCを用いて精製を行 ヽ (溶離液：ァセトニトリ ルー水、 1 : 1)、化合物 1 (8. Omg)を得た (保持時間 87分)。なお、上記各フラクショ ン番号は、それぞれ直前で得られたフラクションにおける番号を示す (以下同様)。
[0063] 甘草（Glycyrrhiza glabraの根及び走出茎） 4kgについて、 95%エタノール 2. 5L を用いて抽出（45°C、 2時間）を 2回行い、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去 し、抽出物 120. 8gを得た。その抽出物を順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム— メタノール（19 : 1、 9 : 1、 2 : 1)、メタノールで 500mLづっ分取しながら順次溶出し、 計 64のフラクションを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め、順相シリ 力ゲル CCに付し、クロ口ホルム メタノール（99 : 1)で lOOmLづっ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 2から 5のフラクションを集め、順相 シリカゲル CCに付し、へキサン—アセトン（3 : 1)で lOOmLづっ分取しながら溶出し 、計 80のフラクションを得た。フラクション番号 15から 17について逆相シリカゲル CC に付し、ァセトニトリル—水（3 : 1)で 50mLづっ分取しながら溶出し、計 44のフラクシ ヨンを得た。フラクション番号 9から 13について、逆相シリカゲルカラムを装着した分 取 HPLCを用いて精製を行い (溶離液:ァセトニトリル—水、 2 : 1)、化合物 2 (7. 8m g)を得た (保持時間 87分)。
[0064] 甘草（Glycyrrhiza glabraの根及び走出茎） 4kgについて、 95%エタノール 2. 5L を用いて抽出（45°C、 2時間）を 2回行い、その抽出液を減圧下濃縮して溶媒を除去 し、抽出物 120. 8gを得た。その抽出物を順相シリカゲル CCに付し、クロ口ホルム— メタノール（19 : 1、 9 : 1、 2 : 1)、メタノールで 500mLづっ分取しながら順次溶出し、 計 64のフラクションを得た。フラクション番号 1から 16のフラクションを集め、順相シリ 力ゲル CCに付し、クロ口ホルム メタノール（99 : 1)で lOOmLづっ分取しながら溶 出し、計 50のフラクションを得た。フラクション番号 2から 5のフラクションを集め、順相 シリカゲル CCに付し、へキサン—アセトン（3 : 1)で lOOmLづっ分取しながら溶出し 、計 80のフラクションを得た。計 80フラクション中のフラクション番号 29から 38魏め 、逆相シリカゲル CCに付し、ァセトニトリル一水（3 : 1)で 50mLづっ分取しながら溶 出し、計 44のフラクションを得た。フラクション番号 5から 7について、逆相シリカゲル カラムを装着した分取 HPLCを用いて精製を行 、 (溶離液：ァセトニトリル一水、 2 : 1) 、化合物 3 (7. 3mg)を得た (保持時間 33分)。
[0065] 構造解析の結果、化合物 2はシンフラバノン（shinflavanone)と同定した。なお、同 ィ匕合物の構造同定において、 I. Kitagawa, et al. , Chemical & Pharmaceut ical Bulletin, 42, 1056〜1062 (1994)に記載されたスペクトルデータを参考に した。
[0066] 化合物 1は新規化合物であり、各種二次元 NMRの詳細な構造解析の結果、その構 造 4, 3 , 4 ― tetranyaroxv— 2— methoxy― 5 ― y , y— aimetnylallylc h&lconsと決定した。
化合物 1の性状及びスペクトル
褐色粉末状、 C H O
21 22 6
HR-ESI-MS m/z:371.1487(計算値、 C H O :371.1495)
21 23 6
UV 1 max (メタノーノレ） nm: 368 (4.45), 257(4.11).
IR(NaC^)cm_1:3375, 2970, 1699, 1642, 1595, 1566, 1507, 1469, 14 34, 1298, 1212, 1173, 1053, 987, 941, 854.
— NMR (重アセトン） ppm:7.91 (1H, d, J=15.7Hz, H— b), 7.67(1H, d, J=15.7Hz, H-a), 7.55(1H, d, J=l.9Hz, H— 6 7.51 (1H, d, J=l. 9Hz, H-2'), 7.25(1H, d, J = 8.5Hz, H— 6), 6.72(1H, d, J = 8.5Hz, H -5), 3.88 (3H, s, 2-OMe), 3.43 (2H, d, J = 7.3Hz, H— 1"), 1.77 an d 1.75 (each 3H, s, Me— 4" and Me— 5").
13C— NMR (重アセトン） ppm:188.0(C— b 149.0(C— 4), 148.7(C— 2), 148.3(C-4'), 144.6(C— 3'), 138.7(C— 3), 138.4(C— b), 132.3(C -3"), 130.7(C— 1 128.2(C— 5 122.9(C— 2"), 122.8(C— 6 1 21.0(C-1), 120.5(C-a), 119.6(C— 6), 113. 1(C— 2'), 112.0(C— 5 ), 61.0(OMe), 25.4(C 4"), 17.4(C 5").
化合物 3は新規化合物であり、各種二次元 NMRの詳細な構造解析の結果、その構 造 2 ― dihydroxy― 4 — metnoxy— D , 6 ― dimethylpyrano [ 2 , 3 i , 8」 isof lavanoneと決疋 'した。
化合物 3の性状及びスペクトル
白色粉末状、 C H O
21 20 6
HR-ESI-MS m/z:369.1320(計算値、 C H O :369.1338
21 21 6
UV 1 max (メタノール） 313 (3.98), 268(4.56).
IR(NaC^)cm_1:3363, 2976, 2932, 1669, 1620, 1596, 1577, 1510, 14 63, 1438, 1372, 1274, 1212, 1165, 1113, 1080, 1023, 961, 887, 839. — NMR (重アセトン） ppm:7.71 (1H, d, J = 8.7Hz, H— 5), 7.39(1H, d, J =8.6Hz, H— 6 6.65 (1H, d, J=10.1Hz, H— 4"), 6.52(1H, d, J = 8. 7Hz, H-6), 6.44 (IH, dd, J = 8.6, 2.4Hz, H— 5，）， 6.41 (IH, d, J = 2.4 Hz, H— 3，）， 5.76 (IH, d, J=10. 1Hz, H— 5"), 4.99(1H, d, J=ll.8Hz, H-2a), 4.41(1H, d, J=ll.8Hz, H— 2b), 3.74 (3H, s, 4 OMe), 1.4 6 and 1.45 (each 3H, s, Me— 7" and Me— 8").
13C— NMR (重アセトン） ppm:189.9(C一 4), 161.6(C— 4')， 159.6(C - 7), 157.4(C-8a), 156.8(C— 2，）， 129.6(C— 5), 128.9(C一 5，，）， 128.3(C -6'), 117.5(C— 1，）， 115.6(C— 4")， 113.9(C— 4a), 111.5(C— 6)， 10 9.5(C— 8), 105.3(C— 5，）, 102.7(C - 3，）, 77.9(C一 6"), 74.5(C - 3) , 74.4(C-2), 55.0(OMe), 27.9X2(C— 7，，， C一 8").
上記化合物 1、 2、 3の構造を表 1に示す。
[表 1] 化合物 構造
化合物 1
3,4,3', 4'-tetrahydroxy- 2-methoxy - 5' - γ,γ-d
lmethylallylchalcone
Figure imgf000022_0001
化合物 2 shinflavanone
Figure imgf000022_0002
化合物 3
¾2,-dihydroxy-4,-methoxy-6",6"-dimeth
ylpyrano [2 ", 3" 7, 8] i sof lavanone
Figure imgf000022_0003
[0069] (実施例 2) PPAR γリガンド活性の測定
CV- 1細胞 (雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞）を 96穴培養プレートに 6 X 103cellsZwellとなるように植え込み、 37°C、 5%CO条件下で 24時間培養した。
2
培地には、 10%FBS (ゥシ胎仔血清）、 lOmlZLペニシリン 'ストレプトマイシン溶液（ それぞれ 5000IUZml、 5000 μ g/ml, GIBCO社）、 37mgZLァスコルビン酸（和 光純薬工業株式会社）を含む DMEM (Dulbecco，s Modified Eagle Medium ： GIBCO社）を用 、た。細胞を OPTI - MEM (GIBCO社）で洗浄した後、 pM— mP PAR yと 4 X UASg— lucを、リポフエクトァミン ·プラス（GIBCO社）を用いてトランス フエクシヨンした。なお、 pM— mPPAR yは、酵母由来転写因子 GAL4遺伝子（アミ ノ酸配列 1〜147)とマウス PPAR yリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列 174〜47 5)を結合したキメラ蛋白発現用プラスミドであり、 4 X UASg—lucは、ルシフェラーゼ 遺伝子の上流に GAL4の応答配列 (UASg)を 4回糸且み込んだレポーター ·プラスミド である。トランスフエクシヨンの約 24時間後、サンプル (ィ匕合物 1〜3、陽性対照トロダリ タゾン)を含む培地に交換し、 24時間培養した (n=4)。
測定群のサンプルはジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解したものを、無処置対照 には DMSOを用い、培地に 1/1000量添カ卩した。細胞を Ca、 Mg含有リン酸緩衝 生理食塩水（PBS + )で洗浄した後、ルックライト（Packard社)を添カ卩し、トップカウン ト.マイクロプレートシンチレーシヨン/ルミネッセンスカウンター（Packard社）にてル シフェラーゼの発光強度を測定した。
[0070] 上記測定群と同様に、コントロール群として pM— mPPAR yの代わりに pM (PPAR
7リガンド結合部位遺伝子を除去したプラスミド)を用いて測定した。
各サンプルについて、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値 (n=4)の比（ 測定群 Zコントロール群）を算出し、無処置対照に対する比活性をサンプルの PPA リガンド活性とした。比活性が 1. 5以上ある場合に、 PPAR yリガンド活'性ありと して評価した。
実施例 1で得たィ匕合物 1〜3の PPAR γリガンド活性を測定した結果を表 2に示す。 また、陽性対照としてトログリタゾン (三共株式会社)を用いた場合の結果も表 2に示 す。各化合物の PPAR γリガンド活性を比較したところ、化合物 1、 2、 3に、トログリタ ゾン 0. 5 μ Μよりも強!、PPAR yリガンド活性が認められた。
[表 2]
Figure imgf000024_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 γ (PPAR γ )リガンド剤、 及びそれを含有する組成物が、簡便且つ効率的に提供される。本発明のリガンド剤 及び組成物は、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性症候群の予防及び Ζ 又は処置に有用である。

Claims

請求の範囲
式（1)で表される化合物、又はその塩もしくはエステル。
[化 1]
Figure imgf000025_0001
選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分とする、 PP AR yリガンド剤。
[化 3]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分として含有 してなるメタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用糸且成物。
[化 4]
Figure imgf000027_0001
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他 はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕
3
[5] 式 (4)で表される化合物が式 (6)で表される化合物である、請求項 4記載のメタボリッ クシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物。
[化 5]
Figure imgf000028_0001
[6] 式（5)で表される化合物が式（2)で表される化合物である、請求項 4記載のメタボリッ クシンドロームの予防及び Z又は処置用組成物。
[化 6]
Figure imgf000028_0002
[7] 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを 0. 0000001重量％ 以上 100重量％未満含有してなる、請求項 4〜6の 、ずれか 1項記載のメタボリックシ ンドロームの予防及び Z又は処置用組成物。 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを有効成分として含有 してなるインスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物。
[化 7]
Figure imgf000029_0001
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他 はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕
3
[9] 式 (4)で表される化合物が式 (6)で表される化合物である、請求項 8記載のインスリン 抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物。
[化 8]
Figure imgf000030_0001
[10] 式（5)で表される化合物が式（2)で表される化合物である、請求項 8記載のインスリン 抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物。
[化 9]
Figure imgf000030_0002
[11] 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを 0. 0000001重量％ 以上 100重量％未満含有してなる、請求項 8〜10のいずれ力 1項記載のインスリン 抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物。 [12] 飲食用であることを特徴とする請求項 4〜11のいずれか 1項記載の組成物。
[13] 医薬用であることを特徴とする請求項 4〜11のいずれか 1項記載の組成物。
[14] 家畜又はペット用であることを特徴とする請求項 4〜： L 1のいずれか 1項記載の組成 物。
[15] 式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを用いることを特徴とす る、メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置方法。
[化 10]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕 メタボリックシンドロームの予防及び Z又は処置用糸且成物を製造するための、式（l) で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ば れる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルの使用。
[化 11]
Figure imgf000033_0001
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他 はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕
3
式（1)で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物から 選ばれる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルを用いることを特徴とす る、インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置方法。
[化 12]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他
3 2
はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕 インスリン抵抗性症候群の予防及び Z又は処置用組成物を製造するための、式（l) で表される化合物、式 (4)で表される化合物及び式（5)で表される化合物力 選ば れる少なくとも 1種の化合物又はその塩もしくはエステルの使用。
[化 13]
Figure imgf000036_0001
〔式中、 Rl〜4は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基である力、又は少なくとも 1 対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成しており、その他 はそれぞれ独立して H、 OH、 OCH又は CHOを示す。 R5及び R6は、それぞれ独
3
立して H、 OH又は OCHを示す。 R7〜8は、そのうちの少なくとも 1つがプレニル基
3
であるか、又は 1対の隣接する 2個の基が— CH = CHC (CH ) O—で 6員環を形成
3 2
しており、その他は H、 OH、 OCH又は CHOを示す。〕
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