JPH10130161A

JPH10130161A - ヘリコバクター・ピロリに対する組成物

Info

Publication number: JPH10130161A
Application number: JP9239477A
Authority: JP
Inventors: Mikio Kikuchi; 幹雄菊地; Toshio Takizawa; 壽男滝沢; Hirokazu Wakebe; 浩和分部; Norie Mukai; 典江向井; Seiichi Shimizu; 精一清水; Hiroshi Okamatsu; 洋岡松; Takao Saito; 高雄斎藤; Satoko Yamahira; 聡子山平
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1997-09-04
Publication date: 1998-05-19

Abstract

(57)【要約】【課題】食品形態及び医薬品形態で接種乃至投与適用さ
れ、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌効果を発揮
し、その増殖を抑制し、該菌に起因する胃炎、胃潰瘍等
の治療に有効な組成物を提供。【解決手段】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びそのエステル
からなる群より選ばれる少なくとも１種とを有効成分と
して含有するヘリコバクター・ピロリに対する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリ（Helicobacter pylori）に対する組成物、より
詳しくはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、該菌
の感染予防剤、該菌に起因する胃炎、胃・十二指腸潰瘍
等の胃腸疾患の予防や治療に好適な組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ワーレン及びマーシャルが、胃炎又は胃
潰瘍患者の胃生検材料中には、カンピロバクター・ピロ
リ（Campylobacter pylori）が高率に検出されることを
報告〔Warren,J.R. and Marshall,B.J., Lancet, 1273-
1275, 1983〕して以来、胃炎や胃もしくは十二指腸潰瘍
等の胃腸疾患の発症に該菌が深く関与することが明らか
にされた〔Med.J.Aust., 142, 436 (1985); Gastroente
rology, 102, 1575 (19929; N.Engl.Med., 328, 308 (1
993)〕。該菌は、その後、同カンピロバクター属の他の
菌とは別属に属することが証明され、ヘリコバクター・
ピロリ（以下単に「ピロリ菌」という）と改名された。

【０００３】上記ピロリ菌による胃粘膜傷害メカニズム
は、従来より種々研究がなされており、ほぼ次の通りと
されている。即ち、ピロリ菌は、他の大腸菌と同様に例
えば口から入って胃に到達し、その有する鞭毛を使って
粘液層を泳いで胃粘膜層に至り、胃粘膜細胞に接着（癒
着）する。ここで自らの産生するウレアーゼにより尿素
を分解しアンモニアを生成して胃酸を中和し、好ましい
生活環境を整備して増殖を開始する。上記ピロリ菌の胃
の粘膜上皮細胞への接着（感染）によれば、第１に、胃
の粘膜細胞から、好中球の走化性因子であるインターロ
イキン−８（ＩＬ−８）が放出され、感染部位に好中球
が集まる。第２に、ピロリ菌が好中球の活性化因子を産
生・放出し、これによって活性化された上記好中球は、
血管の内皮細胞に粘着しやすくなり、これが粘膜の微小
循環障害の原因となるに加えて、同微小循環障害の起因
物質として知られているプロテアーゼ、フリーラジカル
（活性酸素）、ロイコトリエン等を産生する。第３に、
ピロリ菌の産生するウレアーゼの作用により生成された
アンモニアが、フリーラジカルと反応して胃粘膜細胞等
を傷害する毒物であるモノクロラミンを生成する。かく
して、炎症が惹起され、進展する。

【０００４】また、ピロリ菌による胃粘膜傷害は、上記
した炎症反応のほかにも、例えばウレアーゼにより産生
されるアンモニア自体の胃粘膜への攻撃、ピロリ菌が産
生するサイトトキシン（空胞化毒素）による粘膜細胞の
空胞化変性等もその要因とすると考えられている。

【０００５】しかして、従来より、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍等の潰瘍性疾患の治療のための化学療法剤としては、
ソファルコン、プロウノトール等の抗潰瘍剤；オメプラ
ゾール、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤
（ＰＰＩ）；ファモチジン、シメチジン等の胃酸分泌抑
制剤（Ｈ₂ ブロッカー）等が知られている。しかしなが
ら、之等の薬物は、ピロリ菌に対する増殖抑制等の効果
を奏し得るものではなく、かかる増殖抑制には別個に抗
菌剤等が必要になる。

【０００６】ところで、ピロリ菌は、その生存環境が胃
粘膜上皮内にあり且つその分裂時間が通常の細菌の何倍
も長いことを特徴としている。従って、該ピロリ菌に有
効な抗菌剤としては、酸に安定で、胃粘膜間への浸透性
があり、しかも高い抗菌作用を有することが必要であ
る。

【０００７】インビトロ（in vitro）において、ピロリ
菌に対して抗菌作用を有する薬剤としては、アモキシシ
リン、クラリスロマイシン等の抗生物質、メトロニダゾ
ール、チニダゾール等のニトロニダゾール系抗虫剤、ビ
スマス製剤等が知られている。しかしながら、之等の化
学療法剤はインビボ（in vivo）において充分な抗菌効
果を発揮できず、現状では、上記抗生物質、抗虫剤及び
ビスマス製剤を組合わせたトリプルセラピー（三重療
法）が有効な手段とされている。

【０００８】しかるに、上記トリプルセラピーといえど
も、胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の患者に対しては満足でき
る治療は行ない得ず、比較的多量の薬剤の長期投与が必
要となる。その結果、薬剤の副作用や耐性菌の形成等が
懸念される。特に抗菌剤の長期投与による菌交代症は無
視できない問題である。

【０００９】また、抗生物質の使用は、菌体の破壊に伴
われて、ピロリ菌の有するエンドトキシン等の毒物や炎
症の起因物質等を胃粘膜周辺に排出させる可能性が高
く、之等が新たな炎症や粘膜傷害を惹起させ、胃炎、胃
潰瘍の再燃、再発の恐れが多分にある。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来の化学療法剤の有する各種の問題点をすべて解消
し、ピロリ菌に対して優れた抗菌作用を有し、また該菌
の感染に対しても高い予防効果を奏する新しい組成物を
提供する点にある。

【００１１】本発明の他の目的は、人体に対する安全性
が高く、ピロリ菌に対して優れた抗菌作用を有し、該ピ
ロリ菌の感染に対しても高い予防効果を奏する新規な薬
剤を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
より鋭意研究を重ねた結果、従来より漢方薬として、ま
た食品添加物として知られている生薬中に、ピロリ菌に
対して有効な抗菌作用（感染予防作用を含む、以下同
じ）を有するものが存在するという事実を発見した。

【００１３】之等生薬のピロリ菌に対する有効性は、抗
菌作用、ウレアーゼ活性阻害作用及び胃粘膜上皮細胞へ
の接着抑制作用に分類され、之等の各作用を有する生薬
がそれぞれ単独で或いは組み合わせて、ピロリ菌の増殖
を抑制し、ひいては胃炎、胃・十二指腸潰瘍の治療に有
効な医薬品乃至食品を提供できるという知見を得、この
知見に基づく発明を先に完成した（特開平８−１１９８
７２号公報参照）。

【００１４】引き続く研究において、本発明者らは、上
記生薬等のピロリ菌に対する抗菌作用を有する物質と、
遊離脂肪酸、その塩又はそのエステルとの組合せによれ
ば、之等の相乗作用によって、ピロリ菌に対する抗菌作
用がより一層強力なものとなる事実を発見し、ここに本
発明を完成するに至った。

【００１５】即ち、本発明によれば、ピロリ菌に対して
抗菌作用を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びその
エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種とを有
効成分として含有することを特徴とするピロリ菌に対す
る組成物が提供される。

【００１６】より詳しくは、本発明によれば、ピロリ菌
に対して抗菌作用を有する物質が、グリチルリチン、カ
ンゾウ油性抽出物、ローズマリー抽出物、サルビア抽出
液、チョウジ抽出物、タイム抽出物液、ショウガエキ
ス、オウゴン抽出液、ジュ抽出液、シコンエキス、キラ
ヤニン、ルイボス茶乾燥エキス、ヨモギ乾燥エキス、刺
梨エキスパウダー、タマリンド抽出物、グァバ抽出物、
ユキノシタ葉抽出物、セラミド、エンメイソウ抽出物、
ムクロジエキスパウダー、ユッカエキスパウダー及びレ
モン抽出液からなる群より選ばれる少なくとも１種の生
薬であり且つ遊離脂肪酸が長鎖脂肪酸、より好適にはリ
ノレン酸である上記組成物；生薬がカンゾウ油性抽出物
を含むものである上記組成物；ヘリコバクター・ピロリ
に対して抗菌作用を有する物質がカンゾウ油性抽出物の
主成分であるグラブロール、グラブリジン、シンフラボ
ン、３’−プレニルグラブリジン、４’−Ｏ−メチルグ
ラブリジン、グラブレン及びフォルモノネチンからなる
群より選ばれる少なくとも１種のフラボノイドを含むも
のである上記組成物；ピロリ菌に対して抗菌作用を有す
る物質がポリフェノール類である上記組成物；ピロリ菌
に対して抗菌作用を有する物質と遊離脂肪酸、その塩及
びそのエステルからなる群より選ばれる少なくとも１種
とを有効成分として含有するピロリ菌に対する抗菌剤；
及び同有効成分を含有する感染予防剤が提供される。

【００１７】本発明組成物は、抗菌剤等の医薬品形態で
あることもでき、また例えば飲料、ブロック形態等の食
品形態であることもできる。

【００１８】本発明組成物は、そのピロリ菌に対する特
有の薬理作用に基いて、医薬品乃至食品として、従来の
化学療法剤を凌ぐ優れた予防及び治療効果を奏し得、し
かも安全で副作用等も非常に少ない利点があり、これら
の面から、ピロリ菌に起因する胃炎の予防及び治療剤、
胃・十二指腸潰瘍の予防及び治療剤等として特に好適で
ある。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明組成物において、一方の有
効成分とするピロリ菌に対して抗菌作用を有する物質に
は、本発明者らの先の発明に係わる生薬類及びその主成
分であるフラボノイド類を代表例として、他に例えばポ
リフェノール類や各種化学療法剤が包含される。上記ポ
リフェノール類としては、例えばフラボン類、カテキン
類、プロポリス、タンニン、アントシアニン、フラバン
等を例示することができる。上記化学療法剤としては、
アミノペニシリン系、テトラサイクリン系、マクロライ
ド系等の公知のものを例示することができる。

【００２０】上記生薬類は、それら自体漢方薬及び食品
添加物として既に公知のものから適宜選択することがで
き、その産地、製法、形態、成分組成等には特に限定は
ない。尚、本明細書における上記生薬類及びその名称
は、１９９５年食品と科学社発行の「天然物便覧」（第
１３版）に記載のものを利用するか又はそれに準じるも
のとする。

【００２１】例えば、グリチルリチンとしては、食品添
加物（甘味料）として公知の、グリチルリチンを主成分
とする水抽出固体を利用できる。

【００２２】カンゾウ油性抽出物としては、マメ科カン
ゾウ（glyeyrrhiza glabra L., G.uralensis FISCH
）、その同属植物の根及び根茎の水抽出残渣よりエタ
ノールまたは他の有機溶媒で抽出して得られるフラボノ
イドを主成分とするものを利用でき、これは食品添加物
（酸化防止剤）として知られている。

【００２３】該フラボノイドには、例えば下記式（１）
〜（７）で表わされるグラブロール、グラブリジン、シ
ンフラボン、３’−プレニルグラブリジン、４’−Ｏ−
メチルグラブリジン、グラブレン及びフォルモノネチン
が包含される。之等のフラボノイド化合物の単離方法に
ついては、後述する実施例において説明する。

【００２４】

【化１】

【００２５】ローズマリー抽出物としては、シソ科マン
ネンソウ（Rosmarinus officinalisL. ）の花、葉を二
酸化炭素、エタノールまたは他の有機溶剤で抽出して得
られるローズマノール、カルバクロール等を成分とする
ものを利用でき、これは酸化防止剤として食品分野で知
られている。

【００２６】サルビア抽出液としては、原料シソ科サル
ビア（Salvia officinalis L.等）の葉を、エタノール
または他の有機溶剤で抽出して得られるフラボノイドを
主成分とするものを利用できる。之等は上記ローズマリ
ー抽出物と同様に酸化防止剤として食品分野で知られて
いる。

【００２７】チョウジ抽出物（クローブ抽出物）として
は、フトモモ科チョウジ（Syzygiumaromaticum MERR. e
t PERRY）の花密（蕾）、葉等をエタノール等の有機溶
剤で抽出して得られ、オイゲノールを主成分とし、食品
分野で酸化防止剤として知られているものを利用でき
る。

【００２８】タイム抽出物液としては、シソ科の植物タ
チジャコウソウ（Thymus vulgarisL.）の乾葉を９０％
エタノールで抽出したもので、フラボノイドを主成分と
し、食品添加物（香料、香辛料等）として知られるもの
を利用できる。

【００２９】ショウガエキスとしては、ショウガ科ショ
ウガ（Zingiber officinale ROSC.）の根茎よりエタノ
ール等の有機溶剤により抽出して得られ、ジンゲオール
やショウガオールを主成分とし、食品添加物（日持向上
剤）として知られるものを利用できる。

【００３０】オウゴン抽出液としては、コガネバナ（Sc
utellaria bacalesis Georigi）の根を９０％エタノー
ルで抽出して得られる、フラボノイドを主成分とするも
のを利用できる。

【００３１】ジュ抽出液としては、ワレモコウ（Sangui
sorba officinalis L.）の根、根茎から５０％エタノー
ルで抽出して得られるポリフェノール類を主成分とする
ものを利用できる。

【００３２】シコンエキスとしては、ムラサキ科ムラサ
キ（Lithospermum erythrorhizon SIEB.）の根よりエタ
ノールで抽出して得られ、ナフトキノン系シコニンを主
な色素成分とし、食品添加物（着色料）として知られる
ものを利用できる。

【００３３】キラヤニン（キラヤ抽出物）としては、バ
ラ科キラヤ（Quillaia saponaria MOLINA ）の樹皮より
水抽出して得られ、食品添加物（乳化剤）として知られ
るものを利用できる。

【００３４】ルイボス茶乾燥エキスとしては、ルイボス
茶の葉より水またはエタノール等の有機溶媒で抽出して
得られるものを利用できる。

【００３５】ヨモギ乾燥エキス（ヨモギ抽出物）として
は、キク科ヨモギ（Artemisia princeps PAMPAN.）の
茎、葉より水またはエタノールで抽出して得られ、カフ
ェタンニン及び精油類を主成分とし、食品添加物（苦味
料）として知られるものを利用できる。

【００３６】刺梨エキスパウダーは、バラ科刺梨より水
で抽出され、食品として知られるものを利用できる。

【００３７】タマリンド抽出物としては、マメ科タマリ
ンドの５０％エタノール抽出物を利用でき、これは増粘
安定剤として利用されている。

【００３８】グァバ抽出物は、食品添加物（香料）とし
て利用されている５０％エタノール抽出物を利用でき
る。ユキノシタ葉抽出物も、上記グァバ抽出物と同様で
ある。

【００３９】セラミドとしては、小麦細胞壁から水抽出
により得られるものを利用できる。

【００４０】エンメイソウ抽出物としては、５０％エタ
ノール抽出物を、ムクロジエキスパウダーとしては、８
０％エタノール抽出物を、ユッカエキスパウダーとして
は、サポニンを主成分とし、食品添加物（乳化剤）とし
て利用されている水抽出物を、またレモン抽出液として
は、食品添加物（香辛料）として利用される５０％エタ
ノール抽出物を、それぞれ利用できる。

【００４１】また、本発明組成物において、他方の有効
成分とする遊離脂肪酸、その塩及びそのエステルには、
例えばリノレン酸、オレイン酸、アラキドン酸、エイコ
サペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）、パルミトレイン酸（ＰＯＡ）等の各種の飽和脂肪
酸、不飽和脂肪酸（ω−系脂肪酸、ＣＬＡ共役脂肪
酸）、必須脂肪酸等の遊離脂肪酸、そのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩等の塩及びそのエステルが包含
される。

【００４２】上記脂肪酸のエステルには、一般に油脂、
脂質等と呼ばれるグリセリンエステル（グリセリド）が
包含される。かかるグリセリドは、モノグリセリド、ジ
グリセリド、トリグリセリド（ＴＧ）、ＭＣＴ（中脂肪
酸グリセリド）、STRACTUREDTRIGLYCERIDE等のいずれで
あってもよい。

【００４３】また、上記エステルには、グリセリンの水
酸基に２個の脂肪酸がエステル結合し且つ３番目の水酸
基にリン酸が結合したホスファチジン酸を基本骨格と
し、これにコリン、エタノールアミン、セリン、イノシ
ット等がホスホジエステル結合した、一般にリン脂質と
呼ばれるものも包含される。その例としては、例えばホ
レシチン、ケファリン、ホスァチジルセリン、スフィン
ゴリピド、スフィンゴミエリン等を例示できる。

【００４４】代表的飽和脂肪酸（遊離形態）としては、
ｎ−ブタン酸、ｎ−ペンタン酸、３−メチルブタン酸、
ｎ−ヘキサン酸、ｎ−へプタン酸、ｎ−オクタン酸、ｎ
−ノナン酸、ｎ−デカン酸、ｎ−ドデカン酸、ｎ−テト
ラデカン酸、ｎ−オクタデカン酸、ｎ−アイコサン酸、
ｎ−ドコサン酸、ｎ−テトラコサン酸、ｎ−ヘキサコサ
ン酸、ｎ−オクタコサン酸、ｎ−トリアコサン酸等を例
示できる。

【００４５】代表的不飽和脂肪酸（遊離形態）として
は、Δ⁹−デセン酸、ステリング酸、Δ⁹−ドデセン酸、
パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リシ
ノール酸、ペトロセリン酸、バクセン酸、リノール酸、
リノレン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン
酸、パリナリン酸、ガドール酸、アラキドン酸、５−ア
イコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、５，１３−
ドコサジエン酸、セラコール酸等を例示できる。

【００４６】本発明組成物は、ピロリ菌に対する抗菌作
用を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びそのエステ
ルからなる群より選ばれる少なくとも１種とを必須有効
成分として組み合わせることが重要である。

【００４７】しかして、之等の併用割合は、利用する各
成分の種類に応じて適宜選択できるが、通常ピロリ菌に
対する抗菌作用を有する物質が生薬類である場合、これ
は約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１
〜５０ｍｇ／ｋｇ程度の範囲で投与される量とするのが
よい。生薬類以外のポリフェノールや化学療法剤も略々
上記生薬と同様の量とすることができる。一方、他方の
有効成分である遊離脂肪酸、その塩及びそのエステル
は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．
０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ程度の範囲で投与される量とさ
れるのが適当である。特に、上記生薬類と遊離脂肪酸等
とを併用する場合、その併用比率（重量比）は、約１０
０：１〜１〜１００の範囲から選択されるのが好まし
い。

【００４８】本発明組成物は、これを医薬製剤として実
用する場合、通常上記有効成分化合物と共に製剤担体を
用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされる。該製剤
担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これ
らは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用
される。

【００４９】本発明薬剤の上記医薬製剤の投与単位形態
としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられ、之等は何れも常法に
従い、上記適当な担体を用いて調整できる。

【００５０】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デン
プン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の
界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプ
ン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。

【００５１】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。

【００５２】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００５３】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を使用できる。

【００５４】本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射
剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロ
ゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明
薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００５５】更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
含有させることもできる。

【００５６】本発明組成物における上記有効成分の配合
割合は、有効成分の種類、組合せ、それらの有する薬理
作用等に応じて当業者にとり適宜決定される。例えば生
薬類やポリフェノール類では、これが約１ｍｇ〜２ｇ／
日摂取（投与）される量を目安として適宜決定されるの
がよい。

【００５７】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００５８】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分総量が１日当り体重１ｋｇ当
り約０．５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は
１日に１〜４回に分けて投与することができる。

【００５９】また本発明組成物は、例えばドリンク類や
ブロック等の食品形態とすることもできる。この食品形
態の組成物は、前記必須有効成分の組合せを含有させる
ことを除いては、常法に従って調製でき、その調製には
一般的によく知られている他の食品素材（原料成分）、
賦形剤、希釈剤等を適宜利用できる。

【００６０】上記食品形態に調製される場合に用いられ
る他の食品原料成分としては、特に限定はなく食品分野
で慣用されるものの何れでもよく、これには例えば小麦
粉、澱粉、糖、油脂類等の各種蛋白質、脂質、糖質原料
やその他ビタミン、ミネラル等を例示できる。

【００６１】また本発明組成物は、発泡成分としての炭
酸水素ナトリウム及び（又は）炭酸ナトリウムと、その
中和剤としてのクエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコル
ビン酸等の有機酸とを通常慣用される配合量範囲で組合
わせ配合して、常法に従い例えば直接粉末圧縮法、乾式
または湿式顆粒圧縮法により、発泡剤形態の食品形態に
調製することもできる。

【００６２】かくして本発明によれば、ピロリ菌に対し
て有効な、医薬品及び食品形態の組成物が提供され、こ
れはピロリ菌の増殖を抑制し、該菌による胃炎の発症を
予防乃至治癒し、ひいては胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の予
防及び治療を有利に行ない得る。

【００６３】尚、本発明組成物は、他の薬理作用を有す
る薬剤、例えばアモキシシリン、クラリスロマイシン等
の抗生物質、チニダゾール、チアベンダゾール等のイミ
ダゾール系抗原虫剤、ビスマス製剤やソファルコン、プ
ロウノトール等の抗潰瘍剤、オメプラゾール、ランソプ
ラゾール等のプロトンポンプ阻害剤等と併用することも
できる。

【００６４】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明有効成分につき行なわれた試験例を挙げ、次いで本
発明組成物の調製例を実施例として挙げる。

【００６５】尚、生薬サンプル及びその調製は、１９９
５年食品と科学社発行の「天然物便覧」（第１３版）に
記載のものを利用するか又はそれに準じた。

【００６６】

【試験例１】カンゾウ油性抽出物の、ピロリ菌に対す
る最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定（１）カンゾウ油性抽出物中に含まれるフラボノイド化
合物の単離カンゾウ油性抽出物９００ｍｇをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（メルク社製）を用いて分離した。その際、溶
出液としては、まずヘキサン−アセトン系混合溶媒を使
用し、その混合比率を体積比で４：１→３：１→６５：
３５と変えることによりフラクション１〜１０を回収し
た。次いで、溶出液としてクロロホルム−メタノール
（体積比＝９：１）を使用することにより、計１１個の
フラクションを得た（総回収率＝９７％）。各フラクシ
ョンの回収量と、そのフラクションを回収した際の溶媒
比とを図１に示す。尚、図１中のＦｒ．はフラクション
を意味する。

【００６７】次に、上記カンゾウ油性抽出物の主成分を
探るため、図２に示すように、画分率の最も高いフラク
ション７に相当するフラクション７’（１ｇ）を、前記
と同様のシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液＝ヘキ
サン：アセトン＝３：１→クロロホルム：メタノール＝
９：１）を用いて、７つのフラクション７’−Ａ〜Ｆに
分離した後、得られたフラクション７’−Ｂをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（前出、溶出液＝クロロホルム）
を用いてフラクション７’−Ｂ−１〜４に分離した。

【００６８】更に、フラクション７’−Ｂ−１をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ、展開溶媒
＝クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製するこ
とにより、化合物１を得、またフラクション７’−Ｂ−
４の結晶化を行ない、化合物２を得た。之等をそれぞれ
グラブロール（１）及びグラブリジン（２）と同定し
た。

【００６９】上記各フラクションを回収した際の溶媒比
と、各フラクションの回収量とを図２に示す。

【００７０】尚、図１に示す１１個のフラクション１〜
１１について、インビトロにおけるピロリ菌に対する抗
菌作用を測定したところ、主フラクションである前記フ
ラクション７よりも極性の低いフラクション３〜６が、
ピロリ菌に対して強い抗菌活性を示すことが認められ
た。そこで、上記フラクション３〜６中に含まれる活性
物質について検索を行なった。以下、その検索方法（図
３参照）につき詳述する。

【００７１】まず、カンゾウ油性抽出物１０ｇをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液＝クロロホルム→ヘキ
サン：アセトン＝２：１→クロロホルム：メタノール＝
９：１）を用いてフラクション１１〜１４を分離した。
次いで、得られたフラクション１１（これは図１中のフ
ラクション３及び４に相当する）を再度、シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液＝ヘキサン：アセトン＝３：
１）を用いてフラクション１１−Ａ〜Ｃに分離した。更
に、得られたフラクション１１−Ｂを、まずシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液＝ヘキサン：アセトン＝
３：１）を用いてフラクション１１−Ｂ’を分離し、次
いで、このフラクション１１−Ｂ’をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液＝ヘキサン：アセトン＝３：１）
を用いてフラクション１１−Ｂ’−１及び１１−Ｂ’−
２を分離した。

【００７２】上記フラクション１１−Ｂ’−１をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液＝ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）を用いて、５つのフラクション１１−Ｂ’
−１ａ〜ｅを分離し、得られたフラクション１１−Ｂ’
−１ｅから化合物３を得た。

【００７３】一方、上記フラクション１１−Ｂ’−２に
ついて、上記フラクション１１−Ｂ’−１と同様にして
分離して、３つのフラクション１１−Ｂ’−２ａ〜ｃを
得た。その内、フラクション１１−Ｂ’−２ａから化合
物４を、フラクション１１−Ｂ’−２ｂから化合物５を
それぞれ収得した。

【００７４】上記で得られた化合物３、４及び５は、そ
れぞれ前記シンフラボン（３）、３’−プレニルグラブ
リジン（４）及び４’−Ｏ−メチルグラブリジン（５）
と同定された。

【００７５】またフラクション１１−Ｂ’−１ａ及び１
１−Ｂ’−１ｂについて結晶化を行なったところ、フラ
クション１１−Ｂ’−１ａからは前記４’−Ｏ−メチル
グラブリジン（５）が、フラクション１１−Ｂ’−１ｂ
からは前記３’−プレニルグラブリジン（４）が得られ
た。

【００７６】上記各フラクションの回収量を、各フラク
ションを回収した際の溶媒比と共に図３に示す。

【００７７】（２）ピロリ菌に対する最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）の測定上記（１）で得られた式（１）〜（５）で示される各フ
ラボノイド化合物について、ピロリ菌（ヒト臨床株Ｃ０
００１、ヒト臨床株Ｃ００１４及びＡＴＣＣ株４３５０
４）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を日本化学療
法学会標準法に記載の方法に準拠して求めた。即ち、一
定濃度の被験物を含有する７％ＦＢＳ添加Brucella寒天
培地に、Brucella Brothで培養した菌株を接種して、そ
の増殖の有無により、最小発育阻害濃度を求めた。その
結果は下記表１に示すとおりであった。

【００７８】

【表１】

【００７９】

【試験例２】ピロリ菌感染マウスによる抗菌試験（１）供試薬剤の調製供試薬剤として、メトロニダゾールはシグマ社製のもの
を蒸留水に溶解して使用した。カンゾウ油性抽出物は、
丸善製薬社製のものを、α−リノレン酸は原液（和光純
薬工業株式会社製、化学用、ステアリン酸１．９％、リ
ノール酸２１．２％、リノレン酸７５．４％、その他
１．５％）を使用した。

【００８０】またカンゾウ油性抽出物とα−リノレン酸
とを併用する場合には、カンゾウ油性抽出物をメノウ乳
鉢で細粒化し、これをα−リノレン酸に懸濁させて使用
した。

【００８１】各供試薬剤投与群は、次の４群（実験１）
及び５群（実験２）である。

【００８２】実験１：１群…供試薬剤無添加の蒸留水単独投与群２群…２０ｍｇ／ｋｇメトロニダゾール投与群３群…１０ｍｇ／ｋｇリノレン酸投与群４群…５００ｍｇ／ｋｇカンゾウ油性抽出物＋１０ｍｇ
／ｋｇα−リノレン酸併用投与群実験２：１群…供試薬剤無添加の蒸留水単独投与群２群…２０ｍｇ／ｋｇメトロニダゾール投与群３群…５００ｍｇ／ｋｇカンゾウ油性抽出物＋１０ｍｇ
／ｋｇα−リノレン酸併用投与群４群…１００ｍｇ／ｋｇカンゾウ油性抽出物＋１０ｍｇ
／ｋｇα−リノレン酸併用投与群５群…２０ｍｇ／ｋｇカンゾウ油性抽出物＋１０ｍｇ／
ｋｇα−リノレン酸併用投与群（２）接種用ピロリ菌液の調製ピロリ菌（臨床分離株Ｈ．ｐ．Ｃ０００１）凍結保存液
（Brucella broth＋１５％グリセロールにピロリ菌を懸
濁させた液）０．１ｍｌを７％ＦＢＳ（Gibco）添加Bru
cella agar（ＤＣＭ社製、ブルセラ寒天培地）に塗布
し、８５％Ｎ₂、１０％ＣＯ₂及び５％Ｏ₂の雰囲気下、
３７℃で２日間培養した。次いで、前記寒天培地から菌
体を掻き取り、７％ＦＢＳ添加Brucella broth（ＢＢＬ
社製、ブルセラ液体培地）３ｍｌに懸濁させた後、８５
％Ｎ₂、１０％ＣＯ₂及び５％Ｏ₂の雰囲気下、３７℃で
１日間前培養を行なった。更に、前培養液０．５ｍｌ
を、７％ＦＢＳ添加Brucella broth５０ｍｌに接種し、
８５％Ｎ₂、１０％ＣＯ₂及び５％Ｏ₂雰囲気下、３７℃
で１日間培養して、接種菌液（約１０⁸ＣＦＵ／ｍｌ）
を調製した。

【００８３】（３）実験方法供試動物として、３週齢雄性ｄｄＹマウス（日本エスエ
ルシー株式会社）を大塚製薬株式会社徳島研究所Ｈｉｚ
タワー５階アイソレーター実験室に搬入し、飼育期間
は、γ線滅菌済みＣＲＦ１固形飼料（オリエンタル酵母
工業株式会社）及び飲料水（注射用蒸留水）を自由摂取
させた。

【００８４】上記供試マウスを搬入後４日目に一晩絶食
させ、翌日、上記接種菌液０．５ｍｌを強制経口投与し
てピロリ菌を感染させた。

【００８５】感染後７日目から１０日目までの３日間、
上記マウス（１群５匹）に、各供試薬剤を体重１０ｇ当
たり０．１ｍｌ（α−リノレン酸を含む薬剤は０．０５
ｍｌ）、１日２回午前８時と午後２時に分けて強制経口
投与した。供試薬剤投与の最終日にマウスを一晩絶食さ
せ、翌日、全供試マウスを屠殺して胃を摘出した。

【００８６】上記で摘出された胃を、Brucella broth２
ｍｌの入った１５ｍｌ遠沈管に入れ、氷冷下でポリトロ
ン（Kinematica社製、ホモジナイザー）を用いてホモジ
ナイズした。このうち０．２ｍｌを２４ウェルのマイク
ロプレートに分注したBrucella broth０．８ｍｌに添加
混合し、同様の操作を２回繰り返して、５０倍、２５０
倍、１２５０倍希釈液を調製した。

【００８７】得られた各希釈液のそれぞれ０．２ｍｌを
変法スキロー寒天培地（日水社製）に塗布し、８５％Ｎ
₂、１０％ＣＯ₂及び５％Ｏ₂の雰囲気下、３７℃で５日
間培養した後、生育したコロニー数を計測して、胃内に
生息するピロリ菌数を測定し、各供試薬剤の抗菌効果を
評価した。

【００８８】実験１における結果を図４に、実験２にお
ける結果を図５にそれぞれ示す。

【００８９】各図は、縦軸に菌数（Log（ＣＦＵ／
胃））をとり、各群における計測結果を棒グラフで表わ
したものである。図中、Ｎ．Ｄ．は菌数が５０の検出限
界以下であることを示す。

【００９０】之等図より、カンゾウ油性抽出物とα−リ
ノレン酸との併用投与により、マウス胃内ピロリ菌が限
界値以下に減少することが明らかである。

【００９１】以下、本発明組成物の各種形態への調製例
を実施例として挙げる。

【００９２】

【実施例１】下記表２に示す各成分を混合し、混合物を
直接粉末圧縮法により錠剤形態に成形して、発泡剤形態
の本発明組成物を調製した。

【００９３】

【表２】

【００９４】

【実施例２】下記表３に示す各成分を混合し、直接打錠
する操作（錠剤）、各成分を秤量混合して分包する操作
（散剤）、及び各成分を秤量混合して造粒乾燥後、分包
する操作（顆粒剤）により、それぞれの製剤形態の本発
明組成物を調製した。

【００９５】

【表３】

【００９６】

【実施例３】下記表４及び表５に示す各成分を用いて、
打ち抜き法により軟カプセル剤形態の本発明組成物を調
製した。

【００９７】

【表４】

【００９８】

【表５】

【００９９】尚、表中の数値はグラム重量を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】カンゾウ油性抽出物中の、フラボノイドの単離
方法を示すフローチャートである。

【図２】カンゾウ油性抽出物中の主成分である、フラボ
ノイドの単離方法を示すフローチャートである。

【図３】カンゾウ油性抽出物中に含まれるフラボノイド
中、とりわけピロリ菌に対して優れた抗菌活性を示す化
合物の単離方法を示すフローチャートである。

【図４】試験例１（実験１）に従う、本発明有効成分の
ピロリ菌に対する抗菌効果を示すグラフである。

【図５】試験例１（実験２）に従う、本発明有効成分の
ピロリ菌に対する抗菌効果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 ＱＴＡ２３Ｌ 1/00 Ａ２３Ｌ 1/00 ＺＡ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 31/35 31/35 Ｃ０７Ｊ 17/00 Ｃ０７Ｊ 17/00 // Ｃ０７Ｄ 311/30 Ｃ０７Ｄ 311/30 311/36 311/36 311/58 311/58 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ (72)発明者清水精一佐賀県鳥栖市元町1237−２−1001 (72)発明者岡松洋福岡県久留米市津福今町491−15 (72)発明者斎藤高雄福岡県小郡市寺福童496−12−505 (72)発明者山平聡子福岡県久留米市長門石５−８−14 第１ハイマート執行201号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びそのエステル
からなる群より選ばれる少なくとも１種とを有効成分と
して含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ
に対する組成物。
【請求項２】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質がグリチルリチン、カンゾウ油性抽出物、
ローズマリー抽出物、サルビア抽出液、チョウジ抽出
物、タイム抽出物液、ショウガエキス、オウゴン抽出
液、ジュ抽出液、シコンエキス、キラヤニン、ルイボス
茶乾燥エキス、ヨモギ乾燥エキス、刺梨エキスパウダ
ー、タマリンド抽出物、グァバ抽出物、ユキノシタ葉抽
出物、セラミド、エンメイソウ抽出物、ムクロジエキス
パウダー、ユッカエキスパウダー及びレモン抽出液から
なる群より選ばれる少なくとも１種の生薬であり、且つ
遊離脂肪酸が長鎖遊離脂肪酸である請求項１に記載の組
成物。
【請求項３】生薬がカンゾウ油性抽出物を含むものであ
る請求項２に記載の組成物。
【請求項４】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質がカンゾウ油性抽出物の主成分であるグラ
ブロール、グラブリジン、シンフラボン、３’−プレニ
ルグラブリジン、４’−Ｏ−メチルグラブリジン、グラ
ブレン及びフォルモノネチンからなる群より選ばれる少
なくとも１種のフラボノイドを含むものである請求項２
に記載の組成物。
【請求項５】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質がポリフェノール類である請求項１に記載
の組成物。
【請求項６】遊離脂肪酸がリノレン酸である請求項１〜
５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びそのエステル
からなる群より選ばれる少なくとも１種とを有効成分と
して含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ
に対する抗菌剤。
【請求項８】ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用
を有する物質と、遊離脂肪酸、その塩及びそのエステル
からなる群より選ばれる少なくとも１種とを有効成分と
して含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ
に対する感染予防剤。
【請求項９】食品形態を有する請求項１に記載の組成
物。