WO2006080327A1 - α，α，α－トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 - Google Patents

α，α，α－トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 Download PDF

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Tomohiro Emura
Akira Mita
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine (FTD) and thymidine phosphorylase inhibitor
  • the present invention relates to an anticancer agent that is used in combination with (TPI) and has a cancer therapeutic effect enhanced.
  • a, a, a-Trifluorothymidine is a nucleic acid derivative in which the methyl group at the 5-position of thymidine synthesized by Heidelberger et al. Is substituted with a trifluoromethyl group.
  • FTD is phosphorylated by intracellular thymidine kinase, which has no effect on RNA, unlike fluorarosinole (FU) antitumor agents that are widely used in clinical practice, and monophosphorylated trifluorothymidine monophosphate (F TMP) is formed.
  • F TMP monophosphorylated trifluorothymidine monophosphate
  • Non-patent Documents 3 and 4 Inhibits DNA synthesis by binding to synthase (TS) (Non-patent Documents 3 and 4).
  • TS inhibition synthase
  • Non-Patent Documents 5-7 Since FTD is incorporated into DNA, the antitumor effect of FTD can be differentiated from FU antitumor agents, and is considered to be a clinically useful antitumor homologous IJ that overcomes the above problems. .
  • FTD is a force for which clinical trials were attempted in the 1970s.
  • Intravenous administration causes degradation of FTD by thymidine phosphorylase (TP) in vivo and the resulting half-life of blood FTD is very short, about 12 minutes. A point was pointed out (Non-patent Document 8).
  • intravenous administration every 3 hours shows a tumor reduction effect in some patients.
  • problems such as hematological toxicity and gastrointestinal toxicity were observed, and even patients with tumor shrinkage did not necessarily contribute to survival. (Non-Patent Document 9).
  • the applicant should be able to administer orally to maintain the blood concentration of FTD and improve its versatility. It is a thymidine phosphorylase inhibitor (TPI) for inhibiting the degradation of FTD.
  • TPI thymidine phosphorylase inhibitor
  • Black mouth 6_ (1— (2-Iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride (see the structural formula below) was found, and a cancer drug containing FTD and the TPI in a molar ratio of 1: 0. TAS 102) was developed (Patent Document 1, Non-Patent Document 10).
  • This combination drug is a phase I clinical trial conducted in the USA, started once a day by oral administration, blood FTD concentration is maintained, and the combination drug should be an orally administrable drug confirmed. However, the clinical cancer treatment effect of this combination drug was not satisfactory.
  • Non-Patent Document 1 J. Am. Chem. So, 84: 3597-3598, 1962
  • Non-Patent Document 2 J. Med. Chem., 7: 1—5, 1964
  • Non-Patent Document 3 Biochemistry, 33: 15086-15094, 1994
  • Non-Patent Document 4 ⁇ 1 Pharmacol., 1: 14—30, 1965
  • Non-Patent Document 5 J. Clin. Oncol., 12: 2640-2647, 1994
  • Non-Patent Document 6 J. Clin. Oncol., 14: 176-182, 1996
  • Non-Patent Document 7 J. Clin. Oncol., 21: 815— 819, 2003
  • Non-Patent Document 8 Cancer Res., 32: 247-253, 1972
  • Non-Patent Document 9 Cancer Chemother. Rep., 55: 205—208, 1971
  • Patent Literature 10 international Journal of Oncology 25: 571-578, 2004 Patent Literature 1: Patent No. 3088757 Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a more effective cancer therapeutic agent.
  • the present inventor changed the administration schedule of the combination drug and performed divided oral administration to humans 2 to 4 times a day.
  • 100 mg / m 2 It was found that a remarkable anticancer effect was observed at a low dose of 20 to 80 mg / m 2 per day. Was completed.
  • the present invention relates to FTD and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride (hereinafter referred to as TPI-1) in a molar ratio of 1: 0.5.
  • a composition for treating cancer (TAS-102) containing 20 to 80 mg / m 2 / day as an FTD equivalent divided into 2 to 4 doses per day for oral administration Is to provide.
  • the present invention provides a molar ratio of ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine (FTD) and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride at a molar ratio of 1: Provided for use in the manufacture of a therapeutic drug for cancer for oral administration by dividing the dose of 20-80 mg / m 2 / day of the composition contained in To do.
  • FTD fluorothymidine
  • 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride at a molar ratio of 1: Provided for use in the manufacture of a therapeutic drug for cancer for oral administration by dividing the dose of 20-80 mg / m 2 / day of the composition contained in To do.
  • the present invention relates to a molar ratio of 1: 0 to 5: 1 black _ 6 _ (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride.
  • a method for treating cancer characterized by orally administering the composition comprising 5 in 20 to 80 mg / m 2 Z daily dose divided into 2 to 4 doses per day as an FTD equivalent It is.
  • the cancer therapeutic agent of the present invention even though the total daily dose is lower than in the case of once-daily administration, a better cancer therapeutic effect can be obtained.
  • FIG. 1 A diagram comparing the therapeutic effects on gastrointestinal cancer when TAS-102 preparation containing FTD and TPI-1 was administered orally three times a day and once a day. Yes (PD: progression, SD: stable, MR: slight effect, PR: partial response).
  • the vertical axis represents individual patients, and the horizontal axis Indicates a single number.
  • the treatment course is 5 days per week, 2 days off for 2 weeks, 2 weeks off for a total of 4 weeks. The patient's health status, side effect status, etc. can be gradually increased as necessary.
  • FIG. 2 Comparison of therapeutic effects in breast cancer when TAS-102 preparation containing FTD and TPI-1 was orally administered twice a day (PD: progression, SD: stable, MR: slight effect) , PR: partial response).
  • the vertical axis represents individual patients, and the horizontal axis represents the number of treatment courses. The treatment course is the same as above.
  • the composition of the present invention is a composition containing FTD and TPI-1 at a molar ratio of 1: 0.5.
  • FTD is ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine, which is phosphorylated by intracellular thymidine kinase to form F ⁇ , which binds to thymidine synthase.
  • PI-1 is an agent that prevents inactivation due to FTD degradation by inhibiting thymidine phosphorylase, an FTD degradation enzyme.
  • the composition is an orally administrable composition, it may be one preparation containing both FTD and TPI-1, and a preparation containing FTD and a preparation containing TPI-1. It may be a combination with.
  • these preparations include tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • These preparations can be formulated by a conventional formulation method commonly known in this field using a pharmaceutically acceptable carrier or the like.
  • the preparation can be appropriately divided and packaged so that the dose of 20 to 80 mg / m 2 / day is divided into 2 to 4 times a day.
  • the packaging method is not particularly limited as long as it is a conventional packaging method generally known in this field.
  • a tablet can be packaged in moisture and oxygen protective packaging materials.
  • a carrier for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, kylic acid, etc .; water, ethanol, propanol , Corn starch, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, potassium phosphate, Binders such as polybulurpyrrolidone; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, tempun, lactose, etc.
  • lactose sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, kylic acid, etc .
  • water, ethanol, propanol Corn starch
  • Disintegrants such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil
  • absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate
  • humectants such as glycerin and starch
  • starch lactose and kaolin
  • Adsorbents such as bentonite and colloidal carboxylic acid
  • lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used.
  • the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, multilayer tablets and the like.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.
  • Binders Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
  • Capsules are prepared according to a conventional method, and the above ingredients are mixed with various carriers exemplified above and filled into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • a liquid preparation, a syrup, an elixir or the like can be produced by a conventional method using a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like.
  • the corrigent include sucrose, orange peel, citrate, and tartaric acid
  • examples of the buffer include sodium taenoate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • each of the above-mentioned preparations may be blended with a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals as necessary.
  • the composition is orally administered in a dose of 20 to 80 mg / m 2 Z as FTD equivalent divided into 2 to 4 times a day. More preferred daily dosage is at 25 to 75 mg / m 2 / day as FTD equivalent amount, further 30 ⁇ 75mg / m 2 / day preferably particularly 50 ⁇ 70mgZm 2 / day preferably les.
  • the dose to the patient is determined by the body surface area (BSA) calculated from the height and weight of the patient.
  • BSA body surface area
  • a commonly used method is appropriately used depending on the race, sex, health condition, symptom, etc. of the patient.For example, the following formulas 1 to 5 are mentioned, and preferably the following 1 or 2 (a).
  • BSA (m 2 ) 0.0003207 X height (cm) ⁇ 3 X body weight (grams) (. Communicating ⁇ ⁇ x x
  • the body surface area of a cancer patient with a height of 175 cm and a weight of 70 kg is calculated using the above formula 1.
  • the dose of 20 to 80 mg / m 2 Z as FTD-converted dose is orally administered in divided doses 2 to 4 times a day.
  • the interval between administrations is preferably 6 hours or more.
  • the administration schedule for one week may be administered every day, but it is preferable that the administration schedule is 5 days per week and 2 days off from the viewpoint of reducing the burden on the patient. In addition, it is preferable to administer 5 days per week for 2 weeks and then take 2 days off for 2 weeks.
  • Cancers targeted by the cancer therapeutic agent of the present invention are not particularly limited, but for example, esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, gallbladder * bile duct cancer, knee cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, lung cancer, Breast cancer, cervical cancer Ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone * soft tissue sarcoma, skin cancer, malignant lymphoma, leukemia, brain tumor, etc., preferably stomach cancer, knee cancer, breast cancer, colorectal cancer, head and neck Malignant solid cancers such as cancer, gallbladder 'bile duct cancer, lung cancer.
  • an extremely excellent cancer therapeutic effect can be obtained in spite of a small dose compared with conventional once-daily administration. This is because the amount of FTD incorporated into the target site DNA increases by dividing the dose into 2-4 times a day. Furthermore, in the method of the present invention, side effects can be easily managed.
  • Titanium oxide 0.50mg Hydroxypropinoremethinorescenellose 1. OOmg
  • Tablets were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • Granules were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • Capsules were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • This study was conducted in patients with gastrointestinal cancer, where standard treatment is ineffective or untreated, and is a secondary phase II study conducted mainly for safety and for each cancer. Corresponds to the first clinical trial to determine the optimal dose (RD) that can be safely administered without causing effects. At that time, if the therapeutic effect on the tumor can be evaluated, We are going to evaluate.
  • the therapeutic effect on the tumor can be measured according to the target lesion (CT and other slice widths) with reference to the RECIST evaluation method tiournal of the National Cancer Institute, 2000, Vol 92, No. 3, 205-216)
  • the overall effect of lesions over size) and non-target lesions (all lesions other than the target lesions) was evaluated for the reduction effect on the tumor.
  • PR partial response
  • PD progression
  • SD stable
  • MR micro-effect
  • Test 1 is the result of TAS-102 preparation (tablet) administered once a day at 100 mg / m 2 (FTD equivalent), administered 5 days per week for 2 days. Of the 6 cases, 2 cases (33%) were effective (stable without worsening the tumor).
  • Study 2 the same preparation was divided into three doses of 70 mg / m 2 (FTD equivalent) per day, administered 5 days per week for 2 days, and 4 out of 6 cases (67%) was effective. That is, tumor progression stopped in 4 patients, no deterioration was observed, and tumor shrinkage was observed in 1 patient. Therefore, it was suggested that in the case of TAS-102 administration, the divided administration to patients with gastrointestinal cancer that is ineffective or has no treatment, is an effective administration method.
  • Example 1 As in Example 1, a clinical vaginal test was performed on breast cancer patients.
  • FTD-converted dose is orally administered twice at 60 mg / m 2 Z days (Study 3).
  • the therapeutic effect of oral administration twice at 50 mg / mV day (Study 4) was examined.
  • Study 3 is the result of TAS-102 preparation (tablet) administered twice a day at 60 mg / m 2 (FTD equivalent), 5 days per week, 2 days off, and 7 out of 7 cases Five Example (71%) was effective.
  • Study 4 the same preparation was divided into 50 mgZm 2 (FTD equivalent) daily, divided into 2 doses, administered 5 days per week for 2 days, and 7 of 9 cases (78%) were effective.
  • Met In other words, in most cases, the progression of the tumor ceased, and it did not worsen.
  • SD continued for more than half a year in several cases, and in one case, SD continued for more than one year.

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Abstract

　より有効で安全な癌治療薬の提供。 　α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩とをモル比１：０．５で含有する組成物であって、ＦＴＤ換算量として２０～８０ｍｇ／ｍ2／日の用量を１日２～４回に分割して経口投与するための癌治療薬。

Description

明 細 書
a , a , α—トリフルォロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合 した抗癌剤
技術分野
[0001] 本発明は、 α , α , α —トリフルォロチミジン（FTD)とチミジンホスホリラーゼ阻害剤
(TPI)とを併用した抗癌剤であって、癌治療効果が増強された癌治療薬に関する。 背景技術
[0002] a , a , a -トリフルォロチミジン（FTD、下記構造式参照）は Heidelbergerらによ つて合成されたチミジンの 5位のメチル基をトリフルォロメチル基に置換した核酸誘導 体である（非特許文献 1及び 2)。
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] FTDは、臨床において汎用されているフルォロラウシノレ (FU)系抗腫瘍剤と違い R NAに対する作用はなぐ細胞内チミジンキナーゼによりリン酸化され、モノリン酸化 体トリフルォロチミジンモノホスフェート（F TMP)を形成する。その F TMPはチミジレ
3 3
ートシンターゼ (TS)と結合することで DNA合成阻害作用を発現する（非特許文献 3 及び 4)。臨床に於レ、て汎用されてレ、る FU系抗腫瘍剤の主作用は TS阻害とされて レ、るが、近年 FU系抗腫瘍剤に感受性の低レ、患者がレ、ることが判明してきた (非特許 文献 5〜7)。これに対し FTDは、 DNAに取り込まれることから、 FTDの抗腫瘍効果 は FU系抗腫瘍剤と差別化でき、上記の問題点が克服された臨床上有用な抗腫瘍 斉 IJとなると考えられた。 FTDは 1970年代に臨床試験が試みられた力 静脈内投与 では生体内のチミジンホスホリラーゼ (TP)による FTDの分解とそれによる血中 FTD の半減期が約 12分と非常に短くなる FTD自身の問題点が指摘された (非特許文献 8)。さらに 3時間おきに静脈内投与することで患者の中には腫瘍縮小効果が見られ たが、この投与手段では汎用性にかける上、血液毒性及び消化管毒性が見られるこ と、さらには腫瘍縮小が見られた患者でも必ずしも延命に寄与できていないなどの問 題点も指摘されてきた (非特許文献 9)。
[0005] そこで出願人は、 FTDの血中濃度を維持し、汎用性を向上させるために経口投与 を可能とすべぐ FTDの分解を抑制するためのチミジンホスホリラーゼ阻害剤 (TPI) である 5_クロ口 6_ (1— (2—ィミノピロリジニル)メチル）ゥラシル塩酸塩（下記構 造式参照）を見出し、 FTDと当該 TPIとをモル比 1:0. 5で配合した癌治療薬 (TAS 102)を開発した (特許文献 1、非特許文献 10)。
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0001
[0007] この配合剤は、 USAにおいて臨床第 I相試験が行われ、 1日 1回経口投与で開始 され、血中 FTD濃度は維持され、当該配合剤が経口投与可能な薬剤であることが確 認された。し力 ながら、この配合剤の臨床における癌治療効果は満足レ、くものでは なかった。
非特許文献 1:J. Am. Chem. So ， 84:3597-3598, 1962
非特許文献 2: J. Med. Chem. ， 7:1— 5， 1964
非特許文献 3： Biochemistry, 33:15086-15094, 1994
非特許文献 4:Μο1· Pharmacol. , 1:14— 30, 1965
非特許文献 5: J. Clin. Oncol. , 12:2640-2647, 1994
非特許文献 6 :J. Clin. Oncol. , 14:176-182, 1996
非特許文献 7 :J. Clin. Oncol. , 21:815— 819, 2003
非特許文献 8: Cancer Res. , 32:247-253, 1972
非特許文献 9:Cancer Chemother. Rep. , 55:205— 208, 1971
非特許文献 10 international Journal of Oncology 25:571-578, 2004 特許文献 1：特許第 3088757号 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って本発明の目的は、より有効性の高い癌治療薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、本発明者は、前記配合剤の投与スケジュールを変更し、ヒトに対する 1日 2 〜4回の分割経口投与を行ったところ、 1日 1回投与では 1日 100mg/m2 (FTD換 算量として）の投与量が必要であつたのに対し、全く意外にも 1日 20〜80mg/m2と いう低投与量で顕著な抗癌効果が認められることを見出し、本発明を完成した。
[0010] すなわち、本発明は、 FTDと 5—クロロー 6—（1— (2—ィミノピロリジニル）メチル） ゥラシル塩酸塩（以下、 TPI— 1)とをモル比で 1： 0. 5で含有する組成物（以下、 TA S— 102)であって、 FTD換算量として 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に 分割して経口投与するための癌治療薬を提供するものである。
また、本発明は、 ひ， α , α —トリフルォロチミジン（FTD)と 5—クロ口一 6— (1— (2 ーィミノピロリジニル)メチル）ゥラシル塩酸塩とをモル比 1 : 0· 5で含有する組成物の 、 FTD換算量として 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に分割して経口投与 するための癌治療薬製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、 ひ， ひ， ひ一トリフルォロチミジン（FTD)と 5_クロ口 _ 6 _ (1— (2 —ィミノピロリジニル)メチル）ゥラシル塩酸塩とをモル比 1 : 0. 5で含有する組成物を、 FTD換算量として 20〜80mg/m2Z日の用量を 1日 2〜4回に分割して経口投与 することを特徴とする癌の治療法を提供するものである。
発明の効果
[0011] 本発明の癌治療薬によれば、 1日合計投与量が 1日 1回投与の場合に比べて低い にもかかわらず、より優れた癌治療効果が得られる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]FTD及び TPI—1を含有する TAS— 102製剤を、 1日 3回経口投与した場合と 、 1日 1回投与した場合の消化器癌における治療効果を比較した図である（PD :進行 、 SD :安定、 MR :微効、 PR :部分奏効)。縦軸は個々の患者を表し、横軸は治療コ 一ス数を示す。治療コースについては、週あたり 5日投与 2日休薬を 2週間繰り返し 2 週間休薬する合計 4週間を 1コースとする。なお、患者の健康状態、副作用の状態等 必要に応じて休薬期間を漸増することができる。
[図 2]FTD及び TPI—1を含有する TAS— 102製剤を、 1日 2回経口投与した場合の 乳癌における治療効果を比較した図である（PD :進行、 SD :安定、 MR :微効、 PR : 部分奏効)。縦軸は個々の患者を表し、横軸は治療コース数を示す。治療コースに ついては、上記とおなじである。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の組成物は、 FTDと TPI— 1とをモル比 1 : 0. 5で含有する組成物である。こ こで FTDは、 α , α , α—トリフルォロチミジンであり、細胞内チミジンキナーゼにより リン酸化され F ΤΜΡを形成し、それがチミジンシンターゼと結合することにより DNA
3
合成阻害作用を発現することにより、癌細胞の増殖を抑制する薬剤である。一方、 τ
PI—1は FTDの分解酵素であるチミジンホスホリラーゼを阻害することにより、 FTDの 分解による失活を防止する薬剤である。
[0014] 当該組成物は、経口投与可能な組成物であればよぐ FTDと TPI—1との両方を含 む一の製剤であってもよぐ FTDを含む製剤と TPI—1を含む製剤との組み合わせで あってもよレ、。これらの製剤の形態としては、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。これらの製剤は、医薬的に許容さ れる担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤化方法により製剤化する こと力 Sできる。また当該製剤は、 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に分割投 与されるように、適宜分割して包装することも可能である。包装方法としては、この分 野で通常知られた慣用的な包装方法であれば特に制限はなく、例えば、錠剤であれ ば、湿気及び酸素保護包装用材料中に包装することができる。
[0015] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム 、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の 賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デ ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、 ポリビュルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、テンプン、乳糖等 の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第 4級ァ ンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保 湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤;精製タル ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。 さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包 錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
[0016] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、 カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、 ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。
[0017] カプセル剤は常法に従レ、、前記成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質 ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
[0018] 経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常 法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、 矯味剤としては、白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、タエン酸ナトリ ゥム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
[0019] さらに上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や 、他の医薬品を配合してもよい。
[0020] 当該組成物は、 FTD換算量として 20〜80mg/m2Z日の用量を 1日 2〜4回分割 経口投与される。より好ましい 1日投与量は FTD換算量として 25〜75mg/m2/日 であり、さらに 30〜75mg/m2/日が好まし 特に 50〜70mgZm2/日が好まし レ、。ここで患者に対する投与量は、患者の身長及び体重から算出された体表面積 (B SA)により決定される。体表面積の計算方法としては、患者の人種、性別、健康状態 、症状等により適宜慣用の方法が用いられるが、例えば、下記 1〜5のような計算式 が挙げられ、好ましくは下記 1または 2 (a)である。
1. The Mosteller formula (N Engl J Med 1987 Oct 22 ; 317 (17) : 10 98 (letter)参照）
BSA (m2) = ( [身長（cm) X体重（kg) ]/3600) 1/2
2. The DuBois and DuBois formula (Arch Int Med 1916 17:863— 7 1;J Clin Anesth.1992;4(1) :4— 10参照）
(a) BSA (m2) = 0.20247 X身長 (m) °'725 X体重 (kg) °M5
(b) BSA (m2) = 0.007184 X身長（cm) 0J25 X体重 (kg) 0A25
3. The Haycock formula (The Journal of Pediatrics 1978 93:1:62— 66参照）
BSA (m2) =0.024265 X身長（cm) ·3964 X体重 (kg) ·5378
4. The Gehan and George formula (Cancer Chemother Rep 1970 5 4:225— 35参照）
BSA (m2) = 0.0235 X身長 (cm) °.42246 X体重 (kg) °·51456
5. The Boyd formula (Minneapolis： university of Minnesota Press, 19 35参照）
BSA (m2) = 0.0003207 X身長 (cm) ·3 X体重 (grams) (。通— ·匪 xし 例えば、身長 175cm、体重 70kgの癌患者の体表面積を上記 1の計算式を用いて 計算した場合、体表面積は（[175(0111) 70(1¾)]/3600)1/2 =1.84 (m2)と 算出される。当該患者において投与量を 60mg/m2/日とする場合は、 1.84X60 = lllmgとなり、 1日合計投与量は約 llOmgと設定され、当該投与量を 2〜4回に 分割し投与されることとなる。
[0021] 本発明においては、 FTD換算量として 20〜80mg/m2Z日の用量を 1日 2〜4回 に分割経口投与されるが、 1日 2〜3回分割経口投与するのがさらに好ましい。投与 と投与の間隔は、 6時間以上あけるのが好ましい。
[0022] 本発明においては、 1週間の投与スケジュールは、毎日投与してもよレ、が、患者へ の負担軽減の点から週あたり 5日投与 2日休薬のスケジュールとするのが好ましぐさ らに週あたり 5日投与 2日休薬を 2週間繰り返し 2週間休薬するのが好ましい。
[0023] 本発明の癌治療薬が対象となる癌は、特に限定されないが、例えば食道癌、胃癌 、肝臓癌、胆のう *胆管癌、膝臓癌、結腸 ·直腸癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌 、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨 *軟部肉腫、皮膚癌、悪性リンパ腫、白 血病、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは、胃癌、膝癌、乳癌、結腸 ·直腸癌、頭頸部 癌、胆のう '胆管癌、肺癌等の悪性の固形癌である。
[0024] 本発明によれば、従来の 1日 1回投与に比べて、少ない投与量であるにもかかわら ず、極めて優れた癌治療効果が得られる。これは、 1日 2〜4回に分割投与することに より、標的部位 DNAへの FTDの取り込み量が増加するためである。さらに、本発明 方法においては、副作用の管理も容易であった。
実施例
[0025] 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する力 S、本発明はこれら実施例に 何ら限定されるものではない。
製剤例 1.
FTD 20. OOmg
TPI- 1 9. 42mg
乳糖 70. OOmg
結晶セルロース 3. 50mg
ステアリン酸マグネシウム 1. OOmg
タルク 1. OOmg
コーンスターチ 3. 50mg
ース 25. OOmg
1錠当り 133. 42mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製し
[0027] 製剤例 2.
FTD 15. OOmg
TPI- 1 7. 07mg
乳糖 45. OOmg
カルボキシメチルセルロース 5. OOmg
2. OOmg
酸化チタン 0. 50mg ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 1. OOmg
ポジエチレング];コーノレ 4000 0. 50mg
1錠当り 85. 07mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
[0028] 製剤例 3.
FTD 30. OOmg
TPI- 1 14. 13mg
乳糖 85. OOmg
コーンスターチ 100. OOmg
ヒドロキシプロピルセルロース 2. 50mg
1包当り 231. 63mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
[0029] 製剤例 4.
FTD 10. OOmg
TPI- 1 4. 71mg
乳糖 24. OOmg
結晶セルロース 12. 50mg
ステアリン酸マグネシウム 1. OOmg
1カプセノレ当り 52. 21mg
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
実施例 1.
癌患者への TAS— 102投与について、 FTD換算量として lOOmgZm2を 1日 1回 経口投与した場合 (試験 1)と 70mg/m2を 1日 3回経口投与した場合 (試験 2)の治 療効果を検討した。
今回の試験は、標準的な治療法が無効又は治療法のなレ、消化器癌の患者を対象 に施行され、安全性を主として評価し、各癌腫別に実施される臨床第 II相試験で副 作用を問題とすることなく安全に投与できる至適投与量 (RD)を決定するための臨床 第湘試験に相当する。その際に、腫瘍に対する治療効果も、評価可能な場合には、 評価することとしている。腫瘍に対する治療効果は、 RECISTの評価法 tiournal of the National Cancer Institute, 2000, Vol 92, No. 3, 205— 216)を参 考とし、標的病変（CT等でのスライス幅に応じた測定可能なサイズ以上の病変）と非 標的病変 (標的病変以外のすべての病変）との総合的な評価で腫瘍への縮小効果 を判定した。当該試験において、 PR (部分奏効）とは、各標的病変の長径の総和が 投与前の総和の 30%以上の縮小を示し、一定の期間（通常 4週間）においてその効 果が維持され、その間に非標的病変の増悪を認めない場合を指す。 PD (進行）とは 、試験開始以降に記録された最小の長径和と比較して標的病変の長径和が 20%以 上増加するか、既存の非標的病変の明らかな増悪または新病変を認めた場合を指 す。 SD (安定）は、 PRとするには腫瘍の縮小が十分ではないが PDとするには不十 分であり、腫瘍の進行が止まり、悪化が認められない場合を指す。また、 MR (微効） とは、腫瘍の縮小が 30%未満ではあるが、それに近い効果（15%程度の縮小）を維 持するか、一時的に PR相当の治療効果を示した症例を指す。
結果を図 1に示す。図 1におレ、て、試験 1は TAS— 102製剤（錠剤）を 1日 1回 100 mg/m2 (FTD換算量）、 1週間あたり 5日投与 2日休薬を行った結果であり、 6例中 2 例（33%)が有効 (腫瘍を悪化させることなく安定)であった。試験 2は、同製剤を 1日 70mg/m2 (FTD換算量)で 3回分割投与、 1週間あたり 5日投与 2日休薬を行った 結果であり、 6例中 4例（67%)が有効であった。すなわち、 4例において腫瘍の進行 が止まり、悪化が認められず、 1例においては腫瘍の縮小も認めた。従って、 TAS— 102投与において、標準治療が無効又は治療法のない消化器癌患者への当該分 割投与は、有効な投与方法であることが示唆された。
実施例 2.
実施例 1と同様に、乳癌患者を対象に臨床第湘試験を実施した。
標準的な治療法が無効又は治療法のない乳癌の患者に対し、 TAS— 102投与に っレ、て、 FTD換算量として 60mg/m2Z日で 2回経口投与した場合（試験 3)と 50m g/mV日で 2回経口投与した場合 (試験 4)の治療効果を検討した。
結果を図 2に示す。試験 3は、 TAS— 102製剤（錠剤）を 1日 60mg/m2 (FTD換 算量)で 2回分割投与、 1週間あたり 5日投与 2日休薬を行った結果であり、 7例中 5 例（71%)が有効であった。試験 4は、同製剤を 1日 50mgZm2 (FTD換算量)で 2回 分割投与、 1週間あたり 5日投与 2日休薬を行った結果であり、 9例中 7例（78%)が 有効であった。すなわち、ほとんどの症例において腫瘍の進行が止まり、悪化が認め られな力つた。また、複数例で半年以上の SDが継続し、 1例においては 1年以上の S Dが継続された。乳癌治療においては、 6コース (約半年）以上にわたり継続可能な 治療方法は臨床的有用性が高いとされている。従って、 TAS— 102投与において、 標準的な治療法が無効又は治療法のない乳癌患者への当該分割投与は、実施例 1 と同様に、有効な投与方法であることが示唆された。

Claims

請求の範囲
[I] a , a , α—トリフルォロチミジン（FTD)と 5—クロ口一 6— (1— (2—ィミノピロリジニ ル）メチル）ゥラシル塩酸塩とをモル比 1 : 0· 5で含有する組成物であって、 FTD換算 量として 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に分割して経口投与するための 癌治療薬。
[2] FTD換算量として 25〜75mg/m2/日の用量を 1日 2又は 3回に分割して経口投 与するためのものである請求項 1記載の癌治療薬。
[3] 1週間の投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬 である請求項 1記載の癌治療薬。
[4] 投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬を 2週間 繰り返し 2週間休薬するものである請求項 1記載の癌療薬。
[5] 投与用量が FTD換算量として 50〜70mg/m2/日である請求項 1記載の癌治療 薬。
[6] ひ， ひ， ひ一トリフルォロチミジン（FTD)と 5 _クロ口 _ 6 _ (1— (2—ィミノピロリジニ ノレ)メチル）ゥラシル塩酸塩とをモル比 1 : 0. 5で含有する組成物の、 FTD換算量とし て 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に分割して経口投与するための癌治療 薬製造のための使用。
[7] FTD換算量として 25〜75mgZm2Z日の用量を 1日 2又は 3回に分割して経口投 与するためのものである請求項 6記載の使用。
[8] 1週間の投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬 である請求項 6記載の使用。
[9] 投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬を 2週間 繰り返し 2週間休薬するものである請求項 6記載の使用。
[10] 投与用量が FTD換算量として 50〜70mg/m2/日である請求項 6記載の使用。
[I I] a , a , α—トリフルォロチミジン（FTD)と 5—クロ口一 6— (1— (2—ィミノピロリジニ ル)メチル）ゥラシル塩酸塩とをモル比 1 : 0· 5で含有する組成物を、 FTD換算量とし て 20〜80mg/m2/日の用量を 1日 2〜4回に分割して経口投与することを特徴と する癌の治療法。
[12] FTD換算量として 25〜75mg/m2/日の用量を 1日 2又は 3回に分割して経口投 与するものである請求項 11記載の治療法。
[13] 1週間の投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬 である請求項 11記載の治療法。
[14] 投与スケジュールが、 1日 2又は 3回に分割し、週あたり 5日投与 2日休薬を 2週間 繰り返し 2週間休薬するものである請求項 11記載の治療法。
[15] 投与用量が FTD換算量として 50〜70mg/m2/日である請求項 11記載の治療 法。
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