WO2006068208A1 - 緑内障予防又は治療剤 - Google Patents

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glaucoma
fluoro
methylhomopiperazine
phosphoric acid
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PCT/JP2005/023570
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Shin Sugimoto
Ken Mizuno
Masatoshi Takahashi
Makoto Kanebako
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Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • Glaucoma preventive or therapeutic agent is Glaucoma preventive or therapeutic agent
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for glaucoma containing (S)-(1) 1- (4 fluoro-5-isoquinoline sulfo) 2-methylhomopiperazine or a salt thereof.
  • aqueous humor constantly circulates to maintain a constant intraocular pressure.
  • the flow rate in the trabecular meshwork which is the exit of the aqueous humor, gradually decreases, the corners become narrower, or the flow of the aqueous humor is obstructed, the intraocular pressure in the eyeball increases, resulting in compression of the optic nerve.
  • Glaucoma that causes visual field abnormalities and ocular hypertension that does not involve visual field abnormalities and is likely to develop into glaucoma in the long term. In order to treat glaucoma and ocular hypertension, it is necessary to lower the elevated intraocular pressure.
  • sympathomimetic drugs such as epinephrine
  • parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride
  • / 3 such as timolol.
  • Blocking agents prostaglandin drugs such as isopropyl unoprostone, and carbonic anhydrase inhibitors such as dorzolamide are used.
  • the therapeutic agent for slippage is sufficient for reducing intraocular pressure.
  • Non-patent Document 1 In recent years, in order to enhance the intraocular pressure-reducing effect, treatments combining ⁇ -blockers, prostaglandins, and carbonic anhydrase inhibitors (Non-patent Document 1), combining ⁇ -blockers with alginic acid A method for maintaining the action of reducing intraocular pressure has also been reported (Patent Document 1). More recently, it has been reported that a compound having a Rho kinase inhibitory activity is excellent in glaucoma prevention and treatment effects and has a strong intraocular pressure lowering effect (Patent Document 2).
  • Non-patent literature 1 Practice of ophthalmology 4 (5): 2— 6, 2001
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2002-511430
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Patent Publication No. 00Z9162
  • An object of the present invention is to provide an agent for preventing or treating glaucoma, which has a strong intraocular pressure reducing action and has a sufficient intraocular pressure reducing action even from normal intraocular pressure.
  • the present invention relates to (S)-(1) 1- (4-fluoro-5-isoquinoline sulfone.
  • the present invention also relates to the prevention of ocular hypertension containing (S)-(—)-1- (4 fluoro 5-isoquinoline sulfo) 2 methylhomopiperazine or a salt thereof and phosphoric acid or a salt thereof. Or it concerns a therapeutic agent.
  • the present invention also provides (S)-(—)-1— (4-fluoro-5-isoquinoline sulfone).
  • the present invention relates to eye drops containing 2-methylhomopiperazine or a salt thereof and phosphoric acid or a salt thereof.
  • the present invention provides (S) (1) -1 (4 fluoro-5 isoquinoline sulfo) 2 methyl homopiperazine or a salt thereof and phosphoric acid or a salt thereof for the manufacture of an agent for preventing or treating glaucoma Is related to the use of
  • the present invention provides (S) (1) 1 1 (4) for producing an agent for preventing or treating ocular hypertension.
  • the present invention provides (S)-(-) — 1— (4 fluoro 1 Soquinoline sulfo) This relates to the use of 2-methylhomopiperazine or its salt and phosphoric acid or its salt.
  • the present invention provides (S)-(—)-1— (4-fluoro-5-isoquinoline sulfone).
  • the present invention relates to a method for preventing or treating glaucoma, which comprises administering 2-methylhomopiperazine or a salt thereof and phosphoric acid or a salt thereof.
  • the present invention provides (S)-(—)-1— (4-fluoro-5-isoquinoline sulfone).
  • the present invention relates to a method for preventing or treating ocular hypertension characterized by administering 2-methylhomopiperazine or a salt thereof and phosphoric acid or a salt thereof.
  • the agent for preventing or treating glaucoma of the present invention has a strong intraocular pressure lowering action, and exhibits a sufficient effect even under normal intraocular pressure. Therefore, if this is used, a high prophylactic / therapeutic effect for glaucoma and ocular hypertension can be obtained with a small number of administrations.
  • FIG. 1 is a diagram showing the intraocular pressure lowering effect of the preparation of the present invention.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma, the preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and the eye drop of the present invention include (S)
  • (S)-(I) 1- (4-Fluoro-5-isoquinoline sulfo) 2-Methylhomopiperazine salts include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, etc. Inorganic acid salts or acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid And salts of organic acids such as hydrochloride Is preferred.
  • (S)-(I) 1- (4-Fluoro-5-isoquinoline sulfo) 2-methylhomopiperazine or a salt thereof is not only an unsolvated type, but also a hydrate or a solvent. In the present invention, all crystal forms and hydrates or solvates are included.
  • Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and the like, and particularly sodium dihydrogen phosphate. Is preferred.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma the preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and the eye drop of the present invention
  • (S)-(1) 1- (4-fluoro-5-isoquinoline sulfo) 2-methyl homopi Perazine or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, more preferably 0.1 to 3% by weight, particularly preferably 0. 1-2% by weight.
  • the phosphoric acid or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight, particularly preferably 0.1 to 0.1% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. ⁇ 1% by weight.
  • examples of glaucoma include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, pi ateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • the preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention is preferably used as an ophthalmic preparation, in particular, an eye drop.
  • an eye drop includes an aqueous eye drop, a non-aqueous eye drop, and a suspension. Any of eye drops, emulsion eye drops, eye ointments and the like may be used.
  • the pH and osmotic pressure of the eye drop of the present invention are not particularly limited, but the pH is usually 5-9, preferably 5-8, particularly preferably 5-7, , Usually 200-700m Osm / Kg, preferably 200 to 600 mOsmZKg, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
  • the pH and osmotic pressure within these ranges, a preparation that does not irritate the eyes when applied can be obtained.
  • isotonic agents include sugars such as glucose, trehalose, latatose, fructose, mannitol, xylitol, sorbitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol, sodium chloride sodium, Examples thereof include inorganic salts such as salty potassium and salty calcium, and the blending amount is preferably 0 to 5% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the chelating agent include edetates such as edetate disodium, calcium edetate disodium, trisodium edetate, tetrasodium edetate, calcium edetate, etc., ethendyramine tetraacetate, utrilillotriacetic acid or a salt thereof.
  • edetates such as edetate disodium, calcium edetate disodium, trisodium edetate, tetrasodium edetate, calcium edetate, etc.
  • ethendyramine tetraacetate utrilillotriacetic acid or a salt thereof.
  • Hexametaphosphate sodium, citrate, and the like, and the blending amount is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the stabilizer include sodium bisulfite, and the blending amount thereof is preferably 0 to 1% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the pH adjuster include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid, and citrate, and further alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, or the like.
  • Examples include hydrogen carbonates, alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium taenoate, and bases such as trometamol.
  • the blending amount is 0 to 20% by weight based on the total amount of the composition. Is preferred.
  • preservatives include benzoic acid esters such as sorbic acid, potassium sorbate, methyl noroxybenzoate, ethyl oxycarboxyl benzoate, propyl noraoxybenzoate, butyl noroxybenzoate, chlorhexidine dalconate, Quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, salt benzophenone, salt cetyl pyridinium, alkyl polyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene bigg Examples thereof include anide and chlorhexidine, and the blending amount is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition.
  • antioxidant examples include sodium bisulfite, dry sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherol, and the like, and the blending amount thereof is 0 to 0.4% by weight based on the total amount of the composition. preferable.
  • solubilizers include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropinoremethinolecellulose, polyvinylpyrrolidone, macaque gall, D-mann-tol and the like.
  • the amount is preferably 0 to 3% by weight based on the total amount of the composition.
  • Examples of the thickening agent include polyethylene glycol, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose sodium, xanthan gum, chondroitin sulfate sodium, hydroxyethyl nosenorerose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethenoresenorelose, polyburpyrrolidone, Examples include polybulal alcohol, and the blending amount is preferably 0 to 70% by weight based on the total amount of the composition.
  • Other medicinal ingredients include, for example, receptor non-selective sympathomimetic drugs, sympathomimetic drugs such as a2 receptor selective sympathomimetic drugs, non-selective ⁇ receptor blockers, ⁇ 1 receptor blocker, a
  • receptor non-selective sympathomimetic drugs such as a2 receptor selective sympathomimetic drugs, non-selective ⁇ receptor blockers, ⁇ 1 receptor blocker, a
  • 8 receptor blocker sympathomimetic drug such as ⁇ 1 receptor blocker, parasympathomimetic drug, prostaglandin drug, carbonic acid dehydrogenase inhibitor, hypertonic osmotic
  • the eye drop of the present invention may be prepared by, for example, mixing the desired components with an aqueous solvent such as sterilized purified water and physiological saline, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, and peanut oil. It can be carried out by dissolving or suspending in a solution, adjusting to a predetermined osmotic pressure, and performing sterilization treatment such as filtration sterilization.
  • an ointment base can be included in addition to the above-mentioned various components.
  • the ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petroleum jelly, liquid paraffin, or polyethylene; an emulsion base obtained by emulsifying an oil phase and an aqueous phase with a surfactant; hydroxypropyl methylcellulose, carboxy
  • Preferable examples include water-soluble bases that have a strength such as methyl cellulose and polyethylene glycol.
  • the agent for preventing or treating glaucoma or the agent for preventing or treating ocular hypertension of the present invention is administered,
  • the dosage is adjusted in consideration of the patient's condition such as age and weight, administration route, nature and degree of illness, etc. 05 to lOmg, preferably 0.1 to 5mg.
  • the patient's condition such as age and weight, administration route, nature and degree of illness, etc. 05 to lOmg, preferably 0.1 to 5mg.
  • liquid eye drops that should be administered once or divided into 2 to several times a day, 1 to several drops at a time. Good.
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.6 g of anhydrous sodium dihydrogen phosphate was used.
  • the osmotic pressure was 332 mOsmZKg.
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.4 g of anhydrous sodium dihydrogen phosphate was used.
  • the osmotic pressure was 315 mOsmZKg.
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of anhydrous sodium dihydrogen phosphate was used.
  • the osmotic pressure was 301 mOsmZKg.
  • timolol maleate ophthalmic solution (trade name: Timoptol (R) 0.5%, manufacturer: Banyu Pharmaceutical, distributor: Santen Pharmaceutical: serial number: 9AC19P) was used.
  • the pH was 6.9, and the seepage pressure was 270 mOsmZKg.
  • a male Japanese white rabbit (2.0-2.5 kg) with normal intraocular pressure was fixed to the rabbit fixator without anesthesia, and local ocular anesthesia was performed on both eyes with one drop of Benokiseal (Santen Pharmaceutical). Thereafter, the intraocular pressure in both eyes was measured with an air pressure applanation tonometer (Alcon Applanation Pneumatonograph TM, Nippon Alcon) and set to a value of 0 hour.
  • an air pressure applanation tonometer Alcon Applanation Pneumatonograph TM, Nippon Alcon
  • the eye drops of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 were administered to the left eye of the rabbit 50 1, and after 1 hour, 2 hours, 3 hours, and 4 hours after instillation.
  • the preparations of the present invention are preparations not containing phosphoric acid (Comparative Example 1), preparations containing alginic acid instead of phosphoric acid (Comparative Example 2), and sales agents.
  • Comparative Example 1 preparations not containing phosphoric acid
  • Comparative Example 2 preparations containing alginic acid instead of phosphoric acid
  • sales agents As compared with timolol ophthalmic solution (Comparative Example 3), which is widely used, it has an excellent intraocular pressure reducing action even under normal intraocular pressure.

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Abstract

　眼圧低下作用が強力で、正常な眼圧からでも十分な眼圧低下作用を有する緑内障予防又は治療剤を提供する。 　（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロ－５－イソキノリンスルフォニル）－２－メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤、点眼剤。

Description

緑内障予防又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、 (S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メ チルホモピぺラジン又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤に関する。
背景技術
[0002] 通常、眼球中では眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧を維持している。しかし、房 水の出口である線維柱帯における流量が徐々に減少したり、隅角が狭くなつたり、房 水の流れが妨げられると眼球中の眼圧が上昇し、その結果、視神経が圧迫され視野 異常を来たす緑内障や、視野異常を伴わないが長期的に緑内障に発展する可能性 が高い高眼圧症等が発症する。この緑内障や高眼圧症の治療には、上昇した眼圧 を低下させる必要があり、実際の医療現場では、ェピネフリン等の交感神経興奮薬、 塩酸ピロカルピン等の副交感神経興奮薬、チモロール等の /3遮断薬、イソプロピル ウノプロストン等のプロスタグランジン薬、ドルゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤等が 使用されて 、るが、 、ずれの治療薬も眼圧低下作用は十分であるとは言えな 、。
[0003] また近年、眼圧低下作用を増強させる目的で、 β遮断薬、プロスタグランジン薬、 炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせた治療や (非特許文献 1)、 β遮断薬にアルギン 酸を組み合わせて眼圧低下作用を持続させる方法 (特許文献 1)も報告されている。 更に最近では、 Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が緑内障の予防 ·治療効果 に優れており、強い眼圧低下作用を有しているとの報告がある（特許文献 2)。
[0004] また、緑内障の中には眼圧の上昇を伴わずに緑内障 (正常眼圧緑内障)を発症す る患者も多数存在し、その治療には正常である眼圧を更に低下させなければならな い。しかし、正常眼圧を低下させることは、上昇した眼圧を低下させるより困難であつ て、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧緑内障の治療には限界があ り、医療現場力 はさらなる眼圧低下作用の増強が求められている。
非特許文献 1 :眼科診療プラクティス 4 (5) : 2— 6, 2001
特許文献 1：特表 2002— 511430号公報 特許文献 2 :国際特許公開第 00Z9162号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、眼圧低下作用が強力で、正常な眼圧からでも十分な眼圧低下作用を有 する緑内障予防又は治療剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、サブスタンス P拮抗 作用、ロイコトリェン D4拮抗作用及び Rhoキナーゼ阻害作用を有し、喘息の予防又 は治療剤として知られている（S) - (一）一 1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルフ ォニル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩と、リン酸又はその塩とを組み合せて 使用した場合に、強力な眼圧低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに 至った。
[0007] すなわち、本発明は（S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ-ル
)一 2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する緑内障予 防又は治療剤に係るものである。
[0008] また、本発明は（S) - (—)—1— (4 フルォロ一 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2 メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する高眼圧症予防 又は治療剤に係るものである。
[0009] また、本発明は、（S) - (—)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルフォ -ル）
2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する点眼剤に係 るものである。
[0010] また、本発明は、緑内障予防又は治療剤を製造するための（S) （一）ー1 （4 フルォロ 5 イソキノリンスルフォ -ル） 2 メチルホモピぺラジン又はその塩及び リン酸又はその塩の使用に係るものである。
[0011] また、本発明は、高眼圧症予防又は治療剤を製造するための (S) （一） 1一（4
-フルォロ 5 イソキノリンスルフォニル） 2 メチルホモピぺラジン又はその塩及 びリン酸又はその塩の使用に係るものである。
[0012] また、本発明は、点眼剤を製造するための（S) - (― )— 1— (4 フルォロ一 5—ィ ソキノリンスルフォ-ル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその 塩の使用に係るものである。
[0013] また、本発明は、（S) - (—)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルフォ -ル）
2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴と する緑内障の予防又は治療方法に係るものである。
[0014] また、本発明は、（S) - (—)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルフォ -ル）
2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴と する高眼圧症の予防又は治療方法に係るものである。
発明の効果
[0015] 本発明の緑内障予防又は治療剤等は、強力な眼圧低下作用を有し、正常な眼圧 からでも十分な効果を発揮する。従って、これを用いれば、少ない投与回数で緑内 障や高眼圧症に対して高い予防'治療効果が得られる。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]本発明製剤の眼圧低下作用を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤は、 (S)
- (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピぺラジ ン又はその塩と、リン酸又はその塩を含有してなるものである。
[0018] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジンは、サブスタンス P拮抗作用、ロイコトリェン D4拮抗作用及び Rhoキナーゼ 阻害作用を有する公知の化合物であり（特開平 11 349482号公報）、公知の方法
、例えば、国際特許公開第 99Z20620号パンフレットに記載の方法により製造する ことができる。
[0019] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無 機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフ タレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等が挙げられ、特に塩酸塩 が好ましい。
[0020] また、 （S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチル ホモピぺラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物として も存在することができ、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和 物を含むものである。
[0021] リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウム、 リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、特にリン酸二水素ナトリ ゥムが好ましい。
[0022] 本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤におい て、 （S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモ ピぺラジン又はその塩は、当該医薬組成物の全重量に対して 0. 1〜5重量％含有す るのが好ましぐより好ましくは 0. 1〜3重量％であり、特に好ましくは 0. 1〜2重量％ である。また、リン酸又はその塩は、医薬組成物全重量に対して 0. 01〜5重量％含 有するのが好ましぐより好ましくは 0. 1〜3重量％であり、特に好ましくは 0. 1〜1重 量％である。
[0023] (S) - (一） 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩と、リン酸又はその塩を組み合わせて用いた場合、後記試験例 に示すように、正常眼圧力もでも優れた眼圧低下作用を有する。従って、これらを含 有する医薬は、緑内障の予防又は治療剤、高眼圧症の予防又は治療剤として有用 である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、 房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、 pi ateau iris syndrome,混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、 色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。
[0024] 本発明の緑内障或いは高眼圧症の予防又は治療剤は、眼科用製剤、特に点眼剤 として用いるのが好ましぐ斯かる点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点 眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。
[0025] 本発明の点眼剤の pH及び浸透圧は、特に限定されないが、 pHは通常 5〜9、好ま しくは 5〜8、特に好ましくは 5〜7であるのが好ましぐ浸透圧は、通常 200〜700m Osm/Kg,好ましくは 200〜600mOsmZKgであり、生理食塩水に対する浸透圧 比が、 0. 6〜3、特に 0. 6〜2であるのが好ましい。 pH及び浸透圧をこの範囲内とす ることにより、適用時に目に刺激を与えない製剤とすることができる。
[0026] 本発明の点眼剤には、必須成分である（S) （一）ー1 （4 フルオロー 5 イソキ ノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩、及びリン酸又はその塩 の他に、必要に応じて等張化剤、キレート剤、安定化剤、 pH調節剤、防腐剤、抗酸 ィ匕剤、溶解補助剤、粘稠化剤、他の薬効成分等を配合することができる。
[0027] 等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラタトース、フルクトース、マン-トー ル、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ レンダリコール等の多価アルコール類、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム 等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜5重量％が好 ましい。
[0028] キレート剤としては、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト 酸三ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウム等のェデト酸塩類、ェチレ ンジァミン四酢酸塩、ユトリロ三酢酸又はその塩、へキサメタリン酸ソーダ、クェン酸等 が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜0. 2重量％が好ましい。
[0029] 安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全 量に対して 0〜1重量％が好ましい。
[0030] pH調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クェン酸等の酸が挙げられ、更に水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ 金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、タエン酸ナ トリウムなどのアルカリ金属クェン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられ、その 配合量は、組成物全量に対して 0〜20重量％が好まし 、。
[0031] 防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ノ ラオキシ安息香酸メチル、パラ ォキシ安息香酸ェチル、ノラオキシ安息香酸プロピル、ノ ラオキシ安息香酸ブチル 等のパラォキシ安息香酸エステル、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化ベンザルコ- ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の第 4級アンモ-ゥム塩、アル キルポリアミノェチルグリシン、クロロブタノール、ポリクオード、ポリへキサメチレンビグ アニド、クロルへキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜0. 2重量％が好ましい。
[0032] 抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリ ゥム、濃縮混合トコフエロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0 〜0. 4重量％が好ましい。
[0033] 溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、 D—ソルビトール、ブドウ糖、 プロピレングリコール、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、ポリビニルピロリドン、マク 口ゴール、 D—マン-トール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して 0〜 3重量％が好ましい。
[0034] 粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、 カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシェチ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全 量に対して 0〜70重量％が望まし 、。
[0035] 他の薬効成分としては、例えば、受容体非選択性交感神経興奮薬、 a 2受容体選 択性交感神経興奮薬等の交感神経興奮薬、非選択的 β受容体遮断薬、 β 1受容体 遮断薬、 a |8受容体遮断薬、 α 1受容体遮断薬等の交感神経興奮薬、副交感神経 興奮薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、高張浸透圧薬、ムスカリン 作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、グルタメート拮抗薬等が挙げられる。
[0036] 本発明の点眼剤の調製は、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水 等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶 剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すこと により行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、 軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン 、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳 化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル口 ース、ポリエチレングリコール等力もなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
[0037] 本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤を投与する場合、そ の用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した 上で調整されるが、通常は、成人に対しての有効成分量として、 1日あたり、 0. 05〜 lOmg、好ましくは 0. l〜5mgであり、 1日 1回又は 2〜数回に分割して投与すればよ ぐ液体点眼剤の場合は、 1回に 1〜数滴点眼すればよい。
実施例
[0038] 以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない [0039] 実施例 1
(S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン'塩酸塩 1. lg、無水リン酸二水素ナトリウム (太平化学産業 (株)製) 0. 8g、 塩化カリウム 0. 5gに精製水を 50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した 水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを 6. 7とし、更に精製水をカ卩えて全量を lOOgとした。 なお、浸透圧は 348mOsmZKgであった。
[0040] 実施例 2
無水リン酸二水素ナトリウムを 0. 6gとして、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。な お、浸透圧は 332mOsmZKgであった。
[0041] 実施例 3
無水リン酸二水素ナトリウムを 0. 4gとして、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。な お、浸透圧は 315mOsmZKgであった。
[0042] 実施例 4
無水リン酸二水素ナトリウムを 0. 2gとして、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。な お、浸透圧は 301mOsmZKgであった。
[0043] 実施例 5
(S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン'塩酸塩 0. 55g、無水リン酸二水素ナトリウム (太平化学産業 (株)製) 0. 4g 、塩化カリウム 0. 96gに精製水を 50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解し た水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを 6. 7とし、更に精製水をカ卩えて全量を lOOgとした 。なお、浸透圧は 313mOsmZKgであった。 [0044] 実施例 6
(S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン'塩酸塩 0. 275g、無水リン酸二水素ナトリウム (太平化学産業 (株)製) 0. 4 g、塩化カリウム 0. 99gに精製水を 50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解 した水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを 6. 7とし、更に精製水を加えて全量を lOOgとし た。なお、浸透圧は 315mOsmZKgであった。
[0045] 比較例 1
(S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン'塩酸塩 1. lg、塩ィ匕カリウム lgに精製水を 50g加え攪拌し、完全に溶解さ せ、精製水に溶解した水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを 6. 7とし、更に精製水を加え て全量を lOOgとした。なお、浸透圧は 344mOsm/Kgであった。
[0046] 比較例 2
(S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン'塩酸塩 1. lg、塩ィ匕カリウム 0. 9g、アルギン酸 (ダックアシッド A ·紀文フー ドケミファ (株)製) 0. lgに精製水 50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解し た水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを 6. 7とし、更に精製水をカ卩えて全量を lOOgとした 。なお、浸透圧は 340mOsmZKgであった。
[0047] 比較例 3
0. 5%のマレイン酸チモロール点眼液（商品名：チモプトール (R)0. 5%、製造元：万 有製薬、販売元:参天製薬:製造番号: 9AC19P)を使用した。なお、 pHは 6. 9、浸 透圧は 270mOsmZKgであつた。
[0048] 試験例 1
正常眼圧の雄性日本白色家兎（2. 0- 2. 5Kg)を無麻酔で家兎固定器に固定し 、べノキシール (参天製薬） 1滴点眼による眼局所麻酔を両眼に行った。その後、空 圧圧平式眼圧計（Alcon Applanation Pneumatonograph™, 日本アルコン）で 両眼の眼圧を測定し 0時間値とした。 0時間値測定後速やかに実施例 1〜4及び比 較例 1〜3の点眼剤を家兎の左眼に 50 1投与し、点眼 1時間後、 2時間後、 3時間 後及び 4時間後に左眼の眼圧を測定した (n=4〜6)。結果を表 1及び図 1 (実施例 1 及び比較例 1〜3の結果）に示す。
[表 1]
(mmH g )
Figure imgf000010_0001
表 1及び図 1から本発明の製剤（実施例 1〜4)は、リン酸を配合しない製剤（比較例 1)、リン酸のかわりにアルギン酸を配合した製剤（比較例 2)、巿販薬として汎用され ているチモロール点眼剤（比較例 3)と比べて、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作 用を有することがわかる。
また、実施例 5及び 6の点眼剤についても同様に優れた眼圧低下作用が認められ

Claims

請求の範囲
[1] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤。
[2] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する高眼圧症予防又は治療剤。
[3] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する点眼剤。
[4] 緑内障予防又は治療剤を製造するための（S) （一）ー1 （4 フルオロー 5—ィ ソキノリンスルフォ-ル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその 塩の使用。
[5] 高眼圧症予防又は治療剤を製造するための（S) （一）ー1 （4 フルオロー 5— イソキノリンスルフォ-ル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はそ の塩の使用。
[6] 点眼剤を製造するための（S) - (一）— 1— (4—フルォロ— 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピぺラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用。
[7] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴とする緑内障の予 防又は治療方法。
[8] (S) - (一） 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルフォ -ル） 2—メチルホモピ ペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴とする高眼圧症の 予防又は治療方法。
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