WO2006066950A2 - Tricyclische aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Tricyclische aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Download PDF

Info

Publication number
WO2006066950A2
WO2006066950A2 PCT/EP2005/013943 EP2005013943W WO2006066950A2 WO 2006066950 A2 WO2006066950 A2 WO 2006066950A2 EP 2005013943 W EP2005013943 W EP 2005013943W WO 2006066950 A2 WO2006066950 A2 WO 2006066950A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
groups
alkyl
general formula
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2005/013943
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2006066950A3 (de
Inventor
Markus Berger
Norbert Schmees
Heike Schäcke
Stefan BÄURLE
Hartmut Rehwinkel
Anne Mengel
Konrad Krolikiewicz
Danja Grossbach
David VOIGTLÄNDER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG, Schering AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to AU2005318354A priority Critical patent/AU2005318354A1/en
Priority to BRPI0519710-4A priority patent/BRPI0519710A2/pt
Priority to MX2007007420A priority patent/MX2007007420A/es
Priority to JP2007547379A priority patent/JP2008524300A/ja
Priority to CA002586973A priority patent/CA2586973A1/en
Publication of WO2006066950A2 publication Critical patent/WO2006066950A2/de
Publication of WO2006066950A3 publication Critical patent/WO2006066950A3/de
Priority to IL183060A priority patent/IL183060A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Tricyclic amino alcohols process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
  • the invention relates to tricyclic amino alcohols, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents. From the prior art WO 02/10143 and WO 03/082827 open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents are known. These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) - Perfluoroalkyl group, a cyano group,
  • R 4 is a C r Cio-alkyl group, by one or more groups selected from 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, 1-3 (CrC 5) - alkoxy substituted C r Cio-alkyl group, an optionally substituted (C 3 -C 7) Cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl group, an optionally substituted aryl group, optionally one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1-3 hydroxy or 1-3 COOR 10 groups, wherein R 3 10 C r C 6 alkyl or benzyl), (CrCs) alkoxy groups, hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 3 ) - Exoalkylidenement substituted, optionally 1-4 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and or mono- or bicyclic heteroaryl group containing one to two keto groups
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl (C 1 -C 8 ) -alkyl group, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 2 -C 8) alkenyl (8 -C) alkyl group, a heterocyclyl group, a heterocyclyl, heterocyclyl (C 2 - Ce) alkenyl group, an aryl group, an aryl (-C 8) alkyl group,
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a (Ci-C 5 ) alkyl group which may be substituted with OR 8 , SR 8 , NR 8 R 9 , p 1-3 and
  • X represents an oxygen, a sulfur atom, a CH 2 - or an NR 9 group.
  • R 4 is a C 1 -C 18 -alkyl group, represented by one or more groups selected from the group consisting of 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, C 1 -C 15 -alkoxy substituted CiC-io-alkyl group, an optionally substituted
  • Phenyl group an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) - alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 -alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (Ci-C 3 ) -Exoalkyliden law, substituted 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and / or 1-2 keto groups containing mono- or bicyclic
  • R 5 is a (Ci-C 5) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (Ci-C 5) alkyl group, an aryl group, an aryl (-C 8) alkyl, aryl (C 2 -C 8) alkenyl group, a ( C 3 -C 7 ) cycloalkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 8 ) alkyl group, (C 3 C 7 ) cycloalkyl (C 2 -C 8 ) alkenyl group
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom , a methyl or ethyl group which may be substituted with OR 8 , SR 8 , N (R 9 ) 2 , p 1-3 and
  • X represents an oxygen, a sulfur atom, a CH 2 - or an NR 9 group.
  • An object of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • Bodies can be hydrogenated
  • R 5 is a (Ci-C 5 ) alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (d-CsJ-alkyl group
  • R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group, with OR 8 , SR 8 , N (R 9 ) 2 may be substituted, wherein R 8 and R 9 are independently hydrogen, C- ⁇ -C 5 alkyl or
  • a preferred subject of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) according to claim 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a
  • R 4 is optionally selected from one or more groups
  • Heteroaryl group which group can be linked via any position with the amine of the ring system and optionally at one or more
  • Bodies can be hydrogenated
  • R 5 is a (dC 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (CrCsJ-alkyl group
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group p 1 or 2
  • X represents an oxygen or a sulfur atom.
  • Another object of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a cyano group
  • R 4 is optionally substituted by one or more groups selected from 1-2 keto groups, 1-2 (Ci-C 5 ) alkyl groups, 1-2 (C- ⁇ -C 5 ) alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (dC 3) -Exoalkyliden law substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-,
  • Quinolinyl isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzimidazole or indolyl group, which groups may be linked via any position with the amine of the ring system and may optionally be hydrogenated at one or more sites,
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group
  • R 6 and R 7 are independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group p 1 or 2 and
  • X represents an oxygen or a sulfur atom.
  • a particularly preferred subject of the invention are stereoisomers according to claims 1-5, wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a
  • R 4 is optionally selected from one or more groups
  • R 5 is a fluorinated (CrC 3 ) alkyl group
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, or a (CrC 2 ) alkyl group, p 2 and X represents an oxygen or a sulfur atom.
  • a very particularly preferred subject of the invention are stereoisomers of general formula I, wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 is optionally selected from one or more groups
  • Halogen atoms substituted phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
  • Ringsystems can be linked and optionally at one or more
  • Bodies can be hydrogenated
  • R 5 is a fluorinated (CrC 3 ) alkyl group
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, or a (C 1 -C 2 ) -alkyl group, p 2 and
  • X represents an oxygen or a sulfur atom.
  • a very particularly preferred subject of the invention are stereoisomers of general formula I, wherein
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a
  • R 4 is optionally selected from one or more groups
  • keto groups 1-2 (d-CsJ-alkyl groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, substituted phthalazinonyl, quinolinyl, quinolonyl,
  • Amine of the ring system can be linked and optionally at one or can be hydrogenated several sites, R 5 is a fluorinated (Ci-C 3 ) alkyl group
  • R 6 and R 7 independently of one another represent a hydrogen atom, or a (C 1 -C 2 ) -alkyl group, p 2 and
  • X represents an oxygen or a sulfur atom.
  • X may represent an oxygen atom, a sulfur atom, an NR 9 or a Chfe group.
  • the oxygen atom and the sulfur atom are preferred, and the oxygen atom is particularly preferred.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the alkyl groups R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 8 and R 9 may be straight-chain or branched and may be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso Butyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a CrC 3 alkyl group is preferred. They may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy, 1-3 halogen, 1-3 (CrC 3 ) alkoxy, and / or 1-3 COOR 10 groups. Preference is given to hydroxy groups.
  • the alkyl group R 4 has the meaning mentioned in the preceding paragraph, but the possible substituents are selected from the group hydroxy, halogen, (Ci-C 5 ) alkoxy.
  • alkyl groups R 6 and R 7 have the meaning mentioned in the preceding paragraph, but the possible substituents are selected from the group OR 9 , SR 9 and NR 8 R 9 , where R 8 and R 9 are hydrogen, C 1 -C 5 -alkyl or (CO ) C 1 -C 5 -alkyl and alkyl is also as defined above.
  • Particularly preferred for R 6 and R 7 is a hydrogen atom and the unsubstituted C 1 -C 3 -alkyl group, most preferably a hydrogen atom and the methyl group.
  • the alkoxy groups can be straight-chain or branched and are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2- Dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • a methoxy or ethoxy group is preferred.
  • the alkylthio groups may be straight-chain or branched and may be a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio , 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • a partially or fully fluorinated alkyl group which may be straight-chain or branched, are, for example, the partially or fully fluorinated groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1 , 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, C 3 F 7 , C 3 H 2 F 5 , C 4 F 9 , C 5 F 11 .
  • the trifluoromethyl and the pentafluoroethyl group most preferably the trifluoromethyl group.
  • the reagents are commercially available or the published syntheses of the corresponding reagents are state of the art.
  • the aryl substituents R 1 and R 2 may form a ring in which both aryl substituents together represent a chain selected from among
  • the substituent NR 8 R 9 is , for example, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , NH (C 2 H 5 ), N (C 2 Hs) 2 , NH (C 3 H 7 ), N ( C 3 H 7 ) ,, NH (C 4 H 9 ), N (C 4 H 9 ) 2) NH (C 5 H 11 ), N (C 5 Hn) 2 , NH (CO) CH 3 , NH (CO ) C 2 H 5 , NH (CO) C 3 H 7 , NH (CO) C 4 H 9 , NH (CO) C 5 H 11 .
  • the cycloalkyl group means by one or more groups selected from hydroxy, halo, (CrC 5) alkyl, (C 1 - C ⁇ J-alkoxy optionally substituted saturated cyclic group having from 3 to 7 ring carbon atoms, for example cyclopropyl, Methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • the cycloalkylalkyl group means, for example, - (CH 2 ) -cycloalkyl, - (C 2 H 4 ) -cycloalkyl, - (C 3 H 6 ) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, - (C 5 H 10 ) - Cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as described above.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Come as substituents
  • Heterocyclylalkyl groups are to be understood as meaning heterocyclyl groups which are linked to the skeleton via a C 1 -C 5 -alkyl group, where the alkyl group may be straight-chain or branched.
  • Heterocyclylalkenyl groups are heterocyclyl groups which are linked to the skeleton via an unsaturated C 2 -C 5 -alkyl group, where the alkenyl groups may be straight-chain or branched.
  • the aryl group R 4 and R 5 may be phenyl or naphthyl. Suitable substituents for both groups Ci-C coming 3 alkyl, hydroxy, -C 3 - alkoxy, d-Cs-alkylthio, halogen, cyano, COO (Ci-C 5) alkyl, COOH, NR 9 R 10, nitro, in consideration ,
  • the degree of substitution may be one or more than one, may include several identical or different substituents.
  • Mono- or disubstituted phenyl and naphthyl groups R 4 are preferred.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then, in addition to or in addition to the abovementioned substituents, keto, (C 1 -C 3 ) - Wear exoalkylidene.
  • partially hydrogenated phenyl is meant, for example, cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
  • the arylalkyl group is an aryl group linked to a skeleton via a C 1 -C 8 -alkyl group, where the alkyl group can be straight-chain or branched.
  • alkyl group can be straight-chain or branched.
  • benzyl or phenethylene may be mentioned.
  • An arylalkenyl group is an aryl group which is linked to a skeleton via a C 2 -C 8 -alkenyl group, where the alkenyl group may be straight-chain or branched.
  • the arylalkynyl group is an aryl group which is linked to the skeleton via a C 2 -C 6 -alkynyl group, where the alkynyl group may be straight-chain or branched.
  • R 4 and R 5 which may be hydrogenated at one or more sites, are meant any mono- or bicyclic aromatic ring systems which contain at least one heteroatom and at most seven heteroatoms. Preference is given to ring systems having 1-5 heteroatoms. Suitable heteroatoms are 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and 1-2 sulfur atoms, which can occur in all subcombinations in the ring system as long as they do not exceed the number specified for the respective heteroatom and, in total, the maximum number of seven heteroatoms.
  • R 4 or R 5 is furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, azaindolizinyl, phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl , Dihydroisoindolonyl, benzofuranyl
  • quinolonyl includes both quinoline-2 (1H) one and quinoline-3 (4H) one and quinoline-4 (1H) one. If the heteroaryl groups are partially or fully hydrogenated then belong
  • R 4 is tetrahydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, 1H-pyridin-2-onyl, 1H-pyridin-4-onyl, 4-aminopyridyl, 1H-pyridine 4-ylidenaminyl, chromanyl, thiochromanyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1H-quinolin-4-onyl, decahydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydro-2H-benz [1 , 4] oxazinyl, 1, 2-dihydro [1, 3] benzoxazin
  • R 4 is optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 COOR 10 groups), (CIC 5 ) Alkoxy groups, hydroxy groups,
  • a particularly preferred subject of the invention are compounds of general formula I according to claims 1-5, wherein R 4 is optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, hydroxy groups, halogen atoms, optionally substituted 1-2 nitrogen atoms and or bicyclic heteroaryl group containing 1 keto group, which group may be linked via any position with the amine of the ring system and may optionally be hydrogenated at one or more sites.
  • a preferred subject of the invention are compounds of general formula I according to claims 1-5, wherein R 4 is optionally substituted by -C 5 - alkyl, halogen, hydroxy, C r C 5 alkoxy, keto, or (Ci-C 3) substituted Exoalkyliden Phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, , Cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroiso
  • a preferred object is compounds of general formula I according to claims 1-5, wherein R 4 is a phenyl or naphthyl, phthalidyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl optionally substituted by C 1 -C 5 -alkyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 -alkoxy.
  • a particularly preferred subject of the invention are compounds of the general formula I in which R 4 is a quinolinyl, quinolinyl, quinazolinyl, phthalazinonyl or quinolonyl group which is optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, halogen, hydroxyl. If it is a heteroarylalkyl group R 5 , it is to be understood as meaning an optionally also partially hydrogenated heteroaryl group as described above which is bonded to the skeleton via a C 1 -C 6 -alkyl group which may be straight-chain or branched.
  • a heteroarylalkenyl group is to be understood as meaning an optionally also partially hydrogenated heteroaryl group as described above which is bonded to the skeleton via a C 2 -C 8 -alkenyl group, which may be straight-chain or branched.
  • R 5 is a (Ci-CsJ-alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (CrC 5 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (CrC 8) alkyl (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 2 -C 8) alkenyl group, a heterocyclyl group, a heterocyclyl (Ci-C 8) alkyl, heterocyclyl ( C 2 -C 8 ) alkenyl group, an aryl group, an aryl (Ci-C 8 ) alkyl group, aryl (C 2 -C 8 ) alkenyl group.
  • R 5 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, an aryl group, an aryl (C 1 -C 4) alkyl group.
  • R 5 represents a (CrC 3 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-C 3 ) alkyl group.
  • R 5 is a fully fluorinated (C 1 -C 3 ) -alkyl group, very particularly preferably a CF 3 group.
  • R 4 is a C r Cio-alkyl group which may optionally be substituted by 1-3 hydroxy groups, halogen atoms, an optionally substituted
  • Phenyl group an optionally represented by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 6 -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (C 1 -C 3 ) - Exoalkylidene-substituted 1-4 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms containing mono- or bicyclic heteroaryl group, which groups may be linked via any position with the nitrogen atom and may optionally be hydrogenated at one or more sites means.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers (eg RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS 1 SSR, SSS), both as racemates or mixtures of diastereomers. as well as in enantiomerically pure or diastereomerically pure form.
  • the enantiomers or diastereomers can be obtained by methods known to the person skilled in the art, for example by chromatography of the racemate or the diastereomer mixture on a chiral solid phase.
  • the compounds according to the invention may also be present in the form of salts with physiologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention can also be present on the hydroxy group as ether or ester, which can be prepared by methods known to the person skilled in the art.
  • ether methyl ether, ethyl ether, propyl ether,
  • esters are derived from inorganic acids or organic acids.
  • the organic acids may be cyclic, straight-chain or branched, saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic, substituted or unsubstituted.
  • the radicals are derived from d-Cg carboxylic acids.
  • acids which are suitable for esterification are sulfuric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butanoic acid,
  • Pentanoic acid called pivalic acid.
  • Inorganic acids are, for example, H 2 SO 4, H 2 SO 3 , H 2 SO 2 , H 3 PO 4 .
  • the compounds according to the invention are prepared a) by the methods known to those skilled in the art (eg J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 (1999) pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004) pp. 3047-3050 ) are converted from the corresponding chromanones, thiochromanones, cyclic ketones or cyclic aminoketones cyclic styrenes of the general formula (III) by an optionally enantioselectively led ene reaction with optionally chiral Lewis acids in the compounds of general formula (IV).
  • the imine (V) is produced by methods known to those skilled in the art,
  • Lewis acid under Lewis acid according to the invention are understood as meaning all known to those skilled Lewis acids such as TiCl 4, Ti (OR3) 4, TiCl 2 (OR 3) 2, TiBr 2 (OR 3) 2, PdCl 4, Pd (OR 3) 4, PdCl 2 (OR3) 2, PdBr 2 (OR 3) 2, ZnCl 2, ZnBr 2, SnCl 4, AlCl 3, AlBr 3, AIEtCI 2, AlMe 2 Cl, BBr 3, BCl 3, Bl 3, BF 3, BBrMe 2, Cu Salts z.
  • B. Cu (OTf) 2 , CuCl 2 , CuBr 2 , Yb (OTf) 3 , preferably BBr 3 .
  • a particular subject of the invention are the amines R 4 NH 2 , 5-amino-7-fluoro-2-methylquinazoline, 5-amino-8-fluoro-2-methylquinazoline and 5-amino-7,8-difluoro-2-methylquinazoline , b) according to known instructions, precursors of the type of general formula (VI) can be prepared (J. Med. Chem. 44 (2001) pp. 1085-1098). According to methods known to those skilled in the art, these compounds can be converted into compounds of the general formula (VII) by reducing the double bond, for example with hydrogen over palladium / carbon, reducing the ester, for example with lithium aluminum hydride and oxidizing the resulting alcohols. 1. hydrogenation
  • Suitable catalysts are fluoride salts or basic compounds such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) pp.393).
  • Compounds of the general formula (X) can be prepared by reacting compounds of the general formula (IX), for example with TMSCN or MCN, where M can be a metal such as, for example, sodium, potassium or copper (J. Med. Chem. 46 (2003 ) pp. 2494-2501). It may optionally be R 11 is a hydrogen atom or a trialkylsilyl group.
  • Compounds of general formula (XI) can be prepared by reacting compounds of general formula (X) with a suitable reducing agent, e.g. Diisobutylaluminum hydride are obtained.
  • a suitable reducing agent e.g. Diisobutylaluminum hydride
  • Compounds of the general formula (VII) can be obtained by reaction with e.g. an alkyl metal compound, for example a Grignard reagent or a lithium alkyl, in the presence of a suitable copper salt or mixed organo copper (eg Tetrahedron Lett., 31 (1990) pp. 7425-7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) pp. C5-C7 ) and subsequent reduction eg be reacted with diisobutylaluminum hydride to give a compound of formula VII, which are analogous to the preparation process b) into which the compounds of general formula (I) are converted.
  • an alkyl metal compound for example a Grignard reagent or a lithium alkyl
  • a suitable copper salt or mixed organo copper eg Tetrahedron Lett., 31 (1990) pp. 7425-7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) pp. C5-C7
  • subsequent reduction
  • An object of the invention are the intermediates for the processes described above, in particular the compounds of formulas III, IV and V wherein the radicals have the meanings given in claim 1 and the process steps for their preparation.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • Cytosol preparations of Sf9 cells infected with recombinant baculoviruses encoding the GR are used for the binding assays.
  • the substances show a high affinity to the GR.
  • an IC 50 (GR) 20 nM
  • GR-mediated inhibition of transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes, and other pro-inflammatory factors is considered. This inhibition is mediated by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa-B (for review see Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I was tested in animal experiments by testing in the croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil.
  • ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines,
  • TAT tyrosine aminotransferase
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • rheumatic diseases especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica - Reactive arthritis
  • Traumatic arthritis - collagenosis of any genesis e.g. systemic lupus erythematosus
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Severe states of shock eg anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Acquired primary adrenal insufficiency e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitotitarism
  • the invention further relates to combination therapies or combined compositions wherein a glucocorticoid receptor (GR) agonist of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more drugs for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a GR agonist of the present invention may be combined with one or more drugs to treat such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor; • a selective ß.sub2.
  • Adrenoceptor agonist such as
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist
  • a modulator of the chemokine receptor function such as a
  • such combination with a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g. for example, aminophylline or theophylline
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart , 1998).
  • the appropriate dose will vary and depends, for example, on the potency of the compound of general formula I, the host, the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the prophylactic use or therapeutic.
  • the invention further provides (i) the use of one of the compounds of the invention of formula I or a mixture thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a DISEASE;
  • a method of treating a DISEASE which method comprises administering a compounding amount according to the invention, wherein the amount suppresses the disease, and wherein the compounding amount is given to a patient in need of such a drug;
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • an acute shock e.g., anaphylactic shock
  • single doses well above the above doses may be given.
  • Compounds are prepared in a manner known per se by processing the active ingredient with the carriers customarily used in galenicals, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc., and converting them into the desired administration form.
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula I should be in these preparations 0.01% - 20% in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of general formula I according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formula I as therapeutic agent together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also includes a pharmaceutical composition containing one of the pharmaceutically active compounds of the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature. It is diluted with diethyl ether and the reaction mixture is carefully added to a mixture of 4 M hydrochloric acid and ice. The phases are separated, extracted with diethyl ether, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (hexane / isopropyl ether 0-20%) to give 2.75 g of 4-methylene-chroman.
  • the imine is taken up in 3.4 ml dichloromethane and treated at -50 0 C with 0.83 ml (0.83 mmol) of a 1 M boron tribromide solution.
  • the mixture is allowed to come to 0 0 C for one hour and the solution is poured onto a mixture of ice and saturated sodium bicarbonate solution and stirred vigorously for 15 minutes. It is extracted with dichloromethane, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Concentration and chromatography on silica gel (hexane / 2-propanol 15%) gives 28 mg of the desired product as a mixture of two diastereomers. Diastereomer 1
  • 5-aminoquinoline-2 (1H) -one 4.5 g of 5-nitroquinoline-2 (1 H) -one (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) are dissolved in 200 ml of ethyl acetate and 500 ml of methanol in the presence of 450 mg of palladium on activated carbon Catalyst hydrogenated under normal pressure with hydrogen until complete reaction. The catalyst is removed by filtration through diatomaceous earth and the reaction solution is concentrated in vacuo. 3.8 g of the title compound are obtained as a yellow solid.
  • 2-Hydroxy-3- (2-methylthiochroman-4-yl) -2- (trifluoromethyl) propanal Can be prepared analogously to Example 1 from 6-chloro-2-methylthiochroman-4-one, wherein in the hydrogenation Raney nickel instead of palladium is to be used as a catalyst on carbon.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Tricyclische Aminoalkohole der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Tricyclische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die Erfindung betrifft Tricyclische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzϋndungshemmer. Aus dem Stand der Technik WO 02/10143 und WO 03/082827 sind offenkettige nicht steroidale Entzϋndungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Die Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.
Es sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine vergleichbare Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte
(C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n- O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)- (CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder (CO)-Ci -C5-Alkyl sein können,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
R4 eine CrCio-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 CrC6-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (CrCs)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)- Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann,
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(CrC8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2- Ce)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe,
Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (CrCsJ-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(CrC8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Chromensystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)Alkylgruppe, die mit OR8, SR8, NR8R9 substituiert sein kann, p 1-3 und
X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)- Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkythiogruppe, eine (Cr Cs)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-> wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d- Cβ-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Ci0)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
R4 eine CrCio-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C-i-CsJ-Alkoxygruppen substituierte C-i-C-io-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)- Alkylgruppen, 1-2 (C-i-CsJ-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoff atome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische
Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, p 1-3 und
X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C5)- Alkylgruppe, eine (C1-C5)-Alkoxygruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O- (CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, R4 eine (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte
Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren
Stellen hydriert sein können,
R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder
(CO)-CrC5-Alkyl sein können, p 1 , 2 oder 3 und X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder NR9-Gruppe bedeuten.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Ci0)-
Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus
1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrCsJ-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2
Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische
Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren
Stellen hydriert sein können,
R5 eine (d-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrCsJ-Alkylgruppe
R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe p 1 oder 2
X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-1-C10)- Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C-ι-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (d-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-,
Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe p 1 oder 2 und
X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere gemäß der Ansprüche 1 -5, worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom,
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus
(CrC5)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, substituierte, gegebenenfalls 1-2 Stickstoffatome und/oder 1 Ketogruppe enthaltende bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R5 eine fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, oder eine (CrC2)- Alkylgruppe, p 2 und X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet.
Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus
1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3
Halogenatome, substituierte Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-,
Isochinolonyl-, Chinolonyl-, Chinazolinylgruppe, Dihydroindolonyl-, Indazolyl-, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren
Stellen hydriert sein können,
R5 eine fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, oder eine (CrC2)- Alkylgruppe, p 2 und
X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom,
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus
1-2 Ketogruppen, 1-2 (d-CsJ-Alkylgruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, substituierte Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Chinolonyl-,
Chinazolinylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem
Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, oder eine (CrC2)- Alkylgruppe, p 2 und
X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
Der dritte ankondensierte Ring enthaltend X1 [(Chbjp] und den Substituenten R7 kann 5-, 6- oder 7-gliedrig sein; p kann daher Werte von 1-3 annehmen, p=2 ist bevorzugt.
X kann ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine NR9- oder eine Chfe-Gruppe bedeuten. Das Sauerstoffatom und das Schwefelatom sind bevorzugt, besonders bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R8 und R9 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe stehen. Eine CrC3-Alkylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (CrC3)Alkoxy-, und/oder 1-3 COOR10- Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
Die Alkylgruppe R4 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (Ci-C5)-Alkoxy.
Die Alkylgruppen R6 und R7 haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR9, SR9 und NR8R9, wobei R8 und R9 Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)C-ι-C5-Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist. Besonders bevorzugt sind für R6 und R7 ein Wasserstoffatom und die unsubstituierte CrC3-Alkylgruppe, ganz besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom und die Methylgruppe. Die Alkoxygruppen können gerad kettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert- Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt. Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt. Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5F11. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- und die Pentafluorethylgruppe, ganz besonders bevorzugt ist die Trifluormethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik.
Die Arylsubstituenten R1 und R2 können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den
Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1 , N(C1-C3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht. Der Substituent NR8R9 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2Hs)2, NH(C3H7), N(C3H7),, NH(C4H9), N(C4H9)2) NH(C5H11), N(C5Hn)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11.
Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (C1- CδJ-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH2)-Cycloalkyl, - (C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.
Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, - [C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl) -(CH=CH-CH2-CH2)-CycloalkylI -(CH2-CH=CH-CH2)- Cycloalkyl, -( CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl.
Als (CrC3)-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen
Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC5)-Alkylgruppen, (Ci-Cs)-Alkoxygruppen in Frage.
Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine CrC5-Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-C5-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Die Arylgruppe R4 und R5 kann Phenyl oder Naphthyl sein. Als Substituenten für beide Gruppen kommen Ci-C3-Alkyl, Hydroxy, CrC3- Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(Ci-C5)alkyl, COOH, NR9R10, Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R4 sind bevorzugt. Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (Ci-C3)- Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine d-C8-Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-Cβ-Alkinylgruppe an das Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Unter mono-oder bizyklische Heteroarylgruppe R4 und R5, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R4 oder R5 Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- , Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar. Enthalten die Heteroarylgruppen eine Ketogruppe, so kann sie verschiedene Positionen innerhalb des Ringsystems einnehmen. Alle chemisch möglichen Regioisomeren sind in diese Definition mit eingeschlossen: z.B. schließt „Chinolonyl-,, sowohl Chinolin-2(1 H)on als auch Chinolin-3(4H)on und Chinolin-4(1 H)on mit ein. Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören
Verbindungen der Formel I worin R4 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4- onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2- Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H- [1 ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H- naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H- indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H- isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen), (CrC5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen,
Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2 Sauerstoffatome und/oder 1 -2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, bedeutet.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, worin R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, substituierte, gegebenenfalls 1-2 Stickstoffatome und/oder 1 Ketogruppe enthaltende bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, bedeutet.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, worin R4 eine gegebenenfalls mit CrC5- Alkyl, Halogen, Hydroxy, CrC5-Alkoxy, Keto oder (Ci-C3)Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, worin R4 eine gegebenenfalls mit CrC5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, CrC5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R4 eine gegebenenfalls mit CrC3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, substituierte Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinonyl-, Chinolonylgruppe bedeutet. Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe R5, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine Ci-Cβ-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerϋst gebunden ist. Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß der Ansprüche 1-5, worin R5 eine (Ci-CsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(Ci-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe bedeutet.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, worin R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-Cβ)alkenylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3- C7)Cycloalkyl(C2-C8)Alkenyl gruppe bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, in denen R5 eine (CrC3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche 1-5, in denen R5 eine vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe, ganz besonders bevorzugt eine CF3-Gruppe bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 eine CrCio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1-2 (d-CsJ-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)- Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS1 SSR, SSS), sowohl als Racemate oder Diastereomerengemische, als auch in enantiomerenreiner bzw. diastereomerenreiner Form. Die Enantiomeren bzw. Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise durch Chromatographie des Racemats oder des Diastereomerengemisches an einer chiralen festen Phase erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch an der Hydroxygruppe als Ether oder Ester vorliegen, die nach dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar sind.
Beispielesweise seien für den Ether Methylether, Ethylether, Propylether,
Isopropylether Methoxymethylether, Ethoxymethylether, Ethoxyethylether ganannt. Die Ester leiten sich von anorganischen Säuren oder organischen Säuren ab.
Die organischen Säuren können cyclisch, geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, carbocyclisch oder heterocyclisch, substituiert oder unsubstituiert sein. Bevorzugt leiten sich die Reste von d-Cg-Carbonsäuren ab.
Beispielsweise seien als Säuren, die zur Veresterung geeignet sind, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure,
Pentansäure, Pivalinsäure genannt.
Anorganische Säuren sind beispielsweise H2SO4, H2SO3, H2SO2, H3PO4. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, a) indem die nach dem Fachmann bekannten Methoden (z.B. J.Chem. Soc.,Perkin Trans.1 (1999) pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004) pp. 3047-3050) aus den entsprechenden Chromanonen, Thiochromanonen, cyclischen Ketonen oder cyclischen Aminoketonen hergestellten cyclischen Styrole der allgemeinen Formel (III) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit gegebenenfalls chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) überführt werden. Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (V) erzeugt,
Wittig-Typ-Olefinierung
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(II) (III)
Figure imgf000018_0003
(Hl) (IV)
(R6=H)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(IV) (V)
Lewis Säure
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0003
(V) (I) das dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zyklisiert wird.
Unter Lewissäure im Sinne der Erfindung sind alle dem Fachmann bekannten Lewissäuren zu verstehen, beispielsweise TiCI4, Ti(OR3)4, TiCl2(OR3)2, TiBr2(OR3)2, PdCI4, Pd(OR3)4, PdCI2(OR3)2, PdBr2(OR3)2, ZnCI2, ZnBr2, SnCI4, AICI3, AIBr3, AIEtCI2, AIMe2CI, BBr3, BCI3, Bl3, BF3, BBrMe2, Cu-Salze z. B. Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, bevorzugt BBr3.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind die Amine R4NH2, 5-Amino-7- fluor-2-methylchinazolin, 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 5-Amino-7,8- difluor-2-methylchinazolin. b) nach bekannter Vorschrift lassen sich Vorstufen vom Typ der allgemeinen Formel (VI) herstellen (J. Med. Chem. 44 (2001 ) pp. 1085-1098 ). Nach für den Fachmann bekannten Methoden können diese Verbindungen durch Reduktion der Doppelbindung z.B. mit Wasserstoff an Palladium / Kohle, Reduktion des Esters z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid und Oxidation der resultierenden Alkohole zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt werden. 1. Hydrierung
2. Reduktion
3. Oxidation
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
(VI) (VII für R6 = H))
Verbindungen vom Typ (VII) lassen sich z.B. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CqF2q+i-Si(CH3)3 ■ wobei q = 1 , 2, 3 oder 4 sein kann, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einer Alkylmetallverbindung des Typs R5A, wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, zu einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzen. Als Katalysator kommen Fluorid-Salze oder basische Verbindungen wie Alkalicarbonate infrage (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) pp.393).
Figure imgf000020_0003
(VIII)
(VIl)
Durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Struktur (VIII) nach Literaturverfahren (J. Org. Chem. 54 (1989) pp. 661-668) werden neue Verbindungen vom Typ (IX) erhalten.
Figure imgf000020_0004
(IX)
(VlIl)
Verbindungen der allgemeinen Formel (X) lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) z.B. mit TMSCN oder MCN herstellen, wobei M für ein Metall wie z.B. Natrium, Kalium oder Kupfer stehen kann (J. Med. Chem. 46 (2003) pp. 2494-2501). Es kann dabei wahlweise R11 ein Wasserstoffatom oder auch eine Trialkylsilylgruppe sein.
Figure imgf000021_0001
(IX) (X)
Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid erhalten werden.
Figure imgf000021_0002
(X)
Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) können dann analog des Herstellungsverfahrens a) in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können durch Umsetzung mit z.B. einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumalkyl, in Anwesenheit eines geeigneten Kupfersalzes oder gemischten Kupferorganyls (z.B. Tetrahedron Lett. 31 (1990) pp.7425-7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) pp. C5-C7) und anschließender Reduktion z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel VII umgesetzt werden, die analog des Herstellungsverfahrens b) in die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden.
Figure imgf000021_0003
(VI) (VII) d) Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können z.B. mit Alkenyl- Metallorganylen R12R13(C)=CH-A, wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet und R12, R13 Wasserstoff oder CrCβ-Alkyl bedeuten, wie z.B. Vinylmagnesium-Grignard Verbindungen umgesetzt werden. Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (XII). Durch Oxidation der Doppelbindung z.B. durch Ozon oder durch Übergangsmetall- Oxyde wie z.B. Osmiumtetraoxid mit anschließender Spaltung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie z.B. Natriumperjodat können Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten werden.
Figure imgf000022_0001
(X)
Ein Gegenstand der Erfindung sind die für die oben beschriebenen Verfahren durchlaufenen Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen der Formeln III, IV und V worin die Reste die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben sowie die Verfahrensstufen zu deren Herstellung.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 2 ein IC50(GR) = 20 nM und IC50(PR) > 1 μM.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 2 zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 37 nM bei einer 70%igen Effizienz bezüglich [3H]-Dexamethason als Standard.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien,
Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff "ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /
Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgie rheumatica - Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes,
Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris
- Erythematode Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis
- Neuritis nervi optici - Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii)
Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: - angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD(chronische obstuktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimittel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D; • ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise
Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol; • ein Muscarin Receptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 or M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin; • ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein
CCR1 Rezeptor Antagonist); oder,
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen andereren Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR agonist der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen
Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese
Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen
Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Experimenteller Teil
Beispiel 1 6-r(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)- 2.3.3a.4.5,6-hexahvdrobenzorde1chromen-5-ol
3-(2-Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal 20 g (307 mmol) Zinkstaub und 710 mg (2.5 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 200 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 11.2 ml (100 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 33 ml (33 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 4.4 g (30 mmol) Chroman-4-on in mehreren Portionen fest zugegeben, wobei sich die Reaktion auf 300C erwärmt. Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 2.75 g 4- Methylen-chroman. Zu 170 mg (0.60 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 0.60 ml (0.3 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.0 g (6.8 mmol) 4-Methylen- chroman und 2.3 (13.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 2 Stunden auf 1100C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) gereinigt und man erhält 1.15 g 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- propionsäure-ethylester. 100 mg (0.32 mmol) 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 10 ml Methanol gelöst und 20 mg Palladium auf Kohle 10%ig werden zugegeben. Man schüttelt die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden.
Anschließend filtriert man durch Celite wäscht mit Ethylacetat nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Man nimmt in 10 ml Diethylether auf und kühlt auf -50C. Über 10 Minuten werden portionsweise 78 mg (2.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%) liefert 50 mg 3-(2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal als Gemisch von zwei Diastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.66 (m, 0.5H),1.95-2.37 (m, 2.5H), 2.49 (dd, 0.5H), 2.54 (dd, 1 H), 2.79 (m, 0.5H), 3.14 (m, 0.5H)1 3.89 (s, 0.5H), 3.99 (s, 0.5H), 4.09-4.22 (m, 2H), 6.78-6.95 (m,1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 9.74 (s, 1 H).
5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0- 70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin. 1g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf -700C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11 ,4 mmol) einer 1 ,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf -400C erwärmen und rührt 4 Stunden bei -4O0C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-100%) werden 64 mg des Produkts erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1 H)1 6.93 (dd, 1 H), 9.23 (s, 1 H). 50 mg (0.18 mmol) 3-(2H-Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal werden zusammen mit 20 mg (0.12 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin in 5 ml Toluen gelöst und 0.15 ml Titantetraethylat werden zugegeben. Die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 3- (Chroman-4-yl)-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)- propan-2-ol als Rohprodukt. Das Imin wird in 4 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -78°C gekühlt. Man tropft über 5 Minuten 1.5 ml (1.5 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und entfernt nach 20 Minuten das Kühlbad. Nach weiteren 20 Minuten gießt man die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / Ethylacetat 50 - 100%) erhält man 9 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.78-1.91 (m, 2H), 2.06 (dd, 1 H), 2,48 (dd, 1 H), 3.34 (m, 1 H)1 4.26 (ddd, 1 H), 4.50 (ddd, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
Beispiel 2 9-Fluor-6-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-5-(trifluormethyl)- 2,3.3a,4.5.6-hexahydrobenzofde1chromen-5-ol
3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal: 33.2 g (296 mmol) 2-Fluorphenol und 18.4 ml 281 mmol Acrylnitril werden zusammen mit 5.0 g (29.6 mmol) Bezyltrimethylammoniumhydroxid 4 Tage bei 800C gerührt. Bei Raumtemperatur wird mit Eis versetzt und 2N Salzsäure zugegeben. Man rührt 10 Minuten, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 5-50%) liefert 6.4 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril. 6.4 g (38.8 mmol) 3-(2- Fluorphenoxy)-propionitril werden in 38.6 ml konzentrierter Salzsäure über 2 Stunden refluxiert. Bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 6.5 g 3-(2-Fluorphenoxy)- propionsäure. 6.5 g (35.6 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure werden zu 39 g Polyphosphorsäure gegeben und vier Stunden bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 5.5 g 8-Fluorchroman-4-on als kristallinen Feststoff.
29.8 g (456 mmol) Zinkstaub und 710mg (2.5 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 450 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 28.6 ml (253 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 50.7 ml (50.7 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 8.4 g (50.7 mmol) 8-Fluorchroman-4-on in 500 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das
Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.81 g 8-Fluor-4-methylen-chroman. Zu 281 mg (0.98 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 0.98 ml (0.49 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.81 g (4.9 mmol) 8-Fluor-4- methylen-chroman und 1.21 ml (9.8 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 3 Stunden auf 12O0C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 0.69 g 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)- 2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester. 400 mg (1.2 mmol) 3-(8- Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 12 ml Methanol gelöst und 40 mg Palladium auf Kohle 10%ig werden zugegeben. Man schüttelt unter die Reaktionsmischung unter einer wasserstoffatmosphäre für 40 Minuten. Anschließend filtriert man durch Celite, wäscht mit Dichlormethan nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Die so erhaltenen 330 mg rohen 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-propionsäure-ethylester werden in 8 ml Diethylether und 2 ml THF auf -5°C gekühlt und über es werden portionsweise 185 mg (4.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in Wasser. Die Phasen werden getrennt und es wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Trennung an Kieselgel
(Hexan / Ethylacetat 0-15%) liefert 53 mg 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)-propanal als Gemisch von zwei Diastereomeren und 126 mg
Alkohol.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.73 (m, 0.5H),1.99-2.38 (m, 2.5H), 2.47 (dd, 0.5H), 2.53 (dd, 1 H), 2.84 (m, 0.5H), 3.16 (m, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 4.00 (s, 0.5H), 4.18-4.37 (m, 2H), 6.70-6.97 (m, 3H), 9.75 (s, 1 H).
Analog Beispiel 1 werden 53 mg (0.18 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal mit 30 mg (0.19 mmol) 5-Amino-2- methylchinolin zum entsprechenden 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-1-[(2- methylchinolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)propan-2-ol umgesetzt. Das Imin wird in 3.6 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -5O0C mit 0.90 ml (0.90 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf O0C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10 - 20%) erhält man 25 mg gewünschtes
Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren.
Diastereomer 1
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.70-1.86 (m, 2H)1 2.10 (m, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 2.72 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 4.27 (ddd, 1 H), 4.40 (d, 1 H), 4.60 (ddd, 1 H), 5.20 (d,
1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.58 (t, 1H), 7.59
(d, 1H), 7.98 (d, 1 H).
Diastereomer 2
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.70-1.86 (m, 2H), 2.10 (dd, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.00 (m, 1 H)1 4.24 (ddd, 1H), 4.54 (ddd, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 5.10 (d,
1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1H), 7.22 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.49
(t, 1 H), 8.12 (d, 1 H).
Beispiel 3
9-Fluor-6-r(2-methylchinazolin-5-vnamino1-5-(trifluormethyl)-2,3,3a.4.5.6- hexahvdrobenzordeichromen-5-ol
5-Amino-2-methylchinazolin 12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoff atmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d,
1 H),
7.65 (t, 1H), 9.40 (S, 1H).
Zu 60 mg (0.21 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-
(trifluormethyl)propanal und 39 mg (0.22 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin in 4 ml Toluol werden 89 μl ( 0.42 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gibt Ethylacetat zu und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Das so erhaltene rohe 3-(8-Fluorchroman- 4-yl)-1-[(2-methylchinoazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)propan-2-ol wird in 2.6 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -50°C gekühlt werden. Man tropft über 5 Minuten 0.67 ml (0.67 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in
Dichlormethan zu und und entfernt das Kühlbad. Nach zwei Stunden gießt man die die ca.0°C kalte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Trennung an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) erhält man 6 mg des gewünschten Produktes.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.82-1.92 (m, 2H), 2.10 (dd, 1 H), 2,50 (dd, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.36 (dddd, 1 H), 4.29 (ddd, 1 H), 4.62 (ddd, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 5.38 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
Beispiel 4 /y9-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2,3.3a.4.5,6-hexahvdrobenzorde1chromen-
-vπamino)-2-methylphthalazin-1-on 5-Amino-2-methyl-phthalazin- 1 -on: 3-Brom-4-nitro-phthalid
5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001 ), 42, pp. 1647-50), 8.04 g N- Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ = 7.26 (s, 1 H), 7.88 (t, 1 H)1 8.3 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H) 5-Nitro-phthalazin-1-on;
18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 1000C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 1000C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro- phthalazin-1-on als Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 8.05 (t, 1 H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1 H), 13.13 (bs, 1 H) 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1 -on
1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1 H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1 H) 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H) Analog Beispiel 3 werden 60 mg (0.21 mmol) 3-(8-Fluor-chroman-4-yl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal mit 39 mg (0.22 mmol) 5-Amino-2-methyl- phthalazin-1-on zum entsprechenden {[3-(8-Fluorchroman-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propyliden]-amino}-2-methylphthalazin-1-on umgesetzt. Das lmin wird in 3.4 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -500C mit 0.83 ml (0.83 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über eine Stunde auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) erhält man 28 mg gewünschtes Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren. Diastereomer 1
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.40-1.86 (m, 2H), 2.08 (m, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.25 (ddd, 1 H)1 4.53 (ddd, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H)1 7.21 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H).
Diastereomer 2
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.40-1.86 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (ddd, 1 H), 4.60 (ddd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 5.43 (d, 1 H)1 6.78 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
Beispiel 5 5-/ir5-Hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6-hexahvdrobenzordelchromen-6- -vnamino)-chinolin-2(1 H)-on
5-Aminochinolin-2(1 H)-on: 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1 H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. 1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.39 (br, 1 H)
Analog Beispiel 1 werden 600 mg (2.18 mmol) 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-propanal mit 386 mg (2.39 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on zum entsprechenden 5-{[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- propyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 100 mg Imin werden in 2 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 00C mit 2.4 ml (2.40 mmol) einer 1 M TiCLrLosung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / 2-Propanol 0 - 5%) erhält man 18 bzw. 14 mg gewünschtes Produkt als separierte Diastereomere. Diastereomer 1
1H-NMR (400 MHz, DMSO); δ = 1.43 (dd, 1 H), 1.60 (dq, 1 H), 2.19 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H), 2.98 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 4.28 (ddd, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.23 (d+s, 2H), 6.38 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H)1 8.15 (d, 1 H), 11.52 (s, 1 H). Diastereomer 2
1H-NMR (400 MHz, DMSO); δ = 1.63 (dq, 1 H), 1.80 (dd, 1 H), 1.97 (dd, 1 H), 2.19 (dd, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 4.15 (td, 1 H), 4.38 (ddd, 1 H)1 5.28 (d, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 11.50 (s, 1 H).
Analog kann hergestellt werden: Beispiel 6
6-r(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluornnethyl)-2,3.3a,4,5,6- hexahvdrobenzofdelchromen-5-ol
5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 500C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol)
Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 1250C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 600C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 8O0C und 4 Stunden auf 900C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1 ,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum lsatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 00C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1 ,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor- pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2- methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
Beispiel 76-(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)- 2.3.3a.4.5.6-hexahvdrobenzorde1chromen-5-ol
5-Amino- 7, 8-difluoro-2-methylchinazolin
Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei -7O0C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf -600C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei -700C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6- Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g
(277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird . Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 1450C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-100%) erhält man 9.1 g 7,8- Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methylchinazolin.
2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf -7O0C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf -25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei -25°C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-100%) werden 370 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
Analog Beispiel 1 werden 250 mg (0.91 mmol) 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-propanal mit 200 mg (1.02 mmol) 5-Amino-7,8-difluor-2- methylchinazolin zum entsprechenden 3-(Chroman-4-yl)-1-[(7,8-difluor 2- methylchinazolin-5-yl)imino]-2-(trifluormethyl)-propan-2-ol umgesetzt. 200 mg Imin werden in 4.0 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 2.2 ml (2.21 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an basischem Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 10 - 20%) erhält man 18 mg gewünschtes Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren. Mischung der Diastereomere:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ausgewählte Siganle); δ = 0.87 (m, 1 H), 1.15 - 1.30 (m, 3H)1 1.42 (s, 3H), 1.70 - 2.16 (m, 7H), 3.02 - 3-13 (m, 1 H)1 4.00 - 4.25 (m, 2H), 6.58 (dd, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.95 - 7.18 (m, 2H), 9.47 (s, 1 H).
Analog kann hergestellt werden: Beispiel 8
5-/y5-Hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzofdelchromen-6- -yl1amino)-2-methylphthalazin-1-on
Beispiel 9
6-r(2-Methylchinazolin-5-yl)aminol-5-(trifluormethyl)-2,3,3a.4.5.6- hexahvdrobenzordeithiochromen-5-ol
2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)propanal Kann analog Beispiel 1 aus Thiochroman-4-on hergestellt werden, wobei in der Hydrierung Raney-Nickel anstatt Palladium auf Kohle als Katalysator zu verwenden ist. Mischung der Diastereomere:
1H-NMR (500 MHz, CD3OD, ausgewählte Siganle); δ = 0.60 - 0.72 (m, 1H), 1.40 - 1.65 (m, 2H), 1.75 -2.00 (m, 3H), 2.14 - 2.28 (m, 3H), 2.49 (dd, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.04 - 3.18 (m, 2H), 3.38 - 3.90 (m, 1 H, Diaster. A+B), 6.78 (d, 1 H, Diaster. A), 6.85 - 7.30 (m, 4H, Diaster. A+B), 9.13 (s, 1 H, Diaster. A), 9.68 (s, 1 H, Diaster. B).
Analog Beispiel 1 werden 183 mg (0.63 mmol) 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)- 2-(trifluormethyl)propanal mit 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin zum entsprechenden 3-(Thiochroman-4-yl)-1 -[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2- (trifluor-methyl)-propan-2-ol umgesetzt. 40 mg Imin werden in 2.0 ml
Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 0.93 ml (0.93 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / 2-Propanol 2 - 4%) erhält man 12 mg gewünschtes Produkt als Mischung von zwei Diastereomeren. Mischung der Diastereomere:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ausgewählte Siganle); δ = 1.25 - 1.34 (m, 2H), 1.56 - 75 (m, 1 H), 1.95 (t, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 1 H), 2.38 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.93 - 3.10 (m, 2H), 3.22 (dd, 1 H), 4.59 (s, 1 H, Diaster. A), 5.40 (s, 1 H, Diaster. B), 6.95 - 7.09 (m, 4H), 7.68 (t, 1 H, Diaster. B), 7.78 (t, 1 H, Diaster. A), 9.50 - 9.17 (m, 1 H).
Analog kann hergestellt werden: Beispiel 10
2-Methyl-6-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)-2.3,3a.4,5.6- hexahvdrobenzordelthiochromen-5-ol
2-Hydroxy-3-(2-methylthiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)propanal Kann analog Beispiel 1 aus 6-Chlor-2-methylthiochroman-4-on hergestellt werden, wobei in der Hydrierung Raney-Nickel anstatt Palladium auf Kohle als Katalysator zu verwenden ist.
Beispiel 11
5-/y5-Hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzofde1chromen-6- -yl1amino)phthalazin-1 (2H)-on
Analog Beispiel 1 werden 600 mg (2.18 mmol) 3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-propanal mit 384 mg (2.39 mmol) 5-Amino-2H-phthalazin-1-on zum entsprechenden 5-[3-(Chroman-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)- propyliden]amino}phthalazin-1(2H)-on umgesetzt. 210 mg Imin werden in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -40°C mit 2.5 ml (2.5 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat
Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Einengen und Chromatographie an RP-Kieselgel (MeCN / Wasser 38 - 50%) erhält man 69 bzw. 34 mg gewünschtes Produkt als separierte
Diastereomere.
Diastereomer 1 :
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (dd, 1 H), 1.63 (qd, 1 H), 2.18 (dd, 1 H),
2.54 (dd, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 4.29 (ddd, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.98 (q, 1 H), 7.40 (d, 1 H)1 7.47 (t, 1 H), 8.58 (s,
1 H), 12.48 (S1 1 H).
Diastereomer 2:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.63 (qd, 1 H), 1.81 (t, 1 H), 1.99 (m, 1 H),
2.21 (dd, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 4.16 (td, 1H), 4.48 (ddd, 1H), 5.37 (d, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H),
7.39 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H)1 12.48 (s, 1 H).
Beispiel 12 5-/y9-Fluor-5-hvdroxy-3a-methyl-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzorde1chromen-6--yl1aminol-chinolin-2(1 H)-on
2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-propionaldehycf7.3 g E/Z- (Chroman-4-yliden)-essigsäureethylester (J. Med. Chem. 2001 , 44 pp. 1085- 1098), 100 mg Kupfer(l)chlorid und 5.1 ml Chlortrimethylsilan in 55 ml THF werden bei O0C langsam mit 11.5 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung [3.3 M in THF] versetzt, so dass die Temperatur stets unter 50C bleibt. Es wird noch eine Stunde bei O0C und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 2-(4-Mehtylchroman-4-yl)- essigsäureethylester als Rohprodukt. Dieses wird in 50 ml THF bei 00C mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 1 ,5 Stunde bei O0C gerührt. Der Ansatz wird vorsichtig auf ges Ammoniumchlorid Lösung gegeben und mit Essigester verdünnt. Es wird durch Kieselgur filtriert und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 60:40) erhält man 1.2 g 2-(4- Mehtylchroman-4-yl)-ethanol als farbloses Öl. 0.58 ml Oxalylchlorid in 25.0 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 1.0 ml DMSO in 25.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.2 g 2-(4-Methylchroman-4-yl)-ethanolin 25.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 4 ml Triethylamin versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit Wasser, Sole, 1 %iger Schwefelsäure und ges. Natriumbicarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigster 100:0 -> 90:10) erhält man 970 mg 2-(4- Mehtylchroman-4-yl)-ethanal als farbloses Öl. Eine Lösung von 870 mg 2-(4- Methylchroman-4-yl)-ethanal und 2 ml Trifluormethy-Itrimethylsilan in 30 ml THF werden bei 00C mit 0.87 ml Tetrabutylammoniumfluorid Lösung (1 M in THF) versetzt und 1 Stunde gerührt. Es wird noch einmal eine Spatelspitze festes Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und mit Wasser versetzt. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 1.2 g 2-(4-Methylchroman-4-yl)-1- trifluormethyl-ethanolals braunes Öl (Mischung der Diastereomere). 7.8 g Dess- Martin Periodinan in 100 ml Dichlormethan werden bei 00C mit einer Lösung von 1.2 g 2-(Chroman-4-yl)-1-trifluormethyl-ethanol in 20 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde bei O0C gerührt. Der Ansatz wird mit ges.
Natriumbicarbonat Lösung versetzt, mit Diethylether verdünnt und mit Natriumthiosulfat Lösung 30 min. gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1.1 g 3-(4-Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1- trifluorpropan-2-onals braunes Öl. 9.2 ml Vinylmagnesiumbromid Lösung [1 H in THF] werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1.1 g 3-(4- Methylchroman-4-yl)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-onin 30 ml THF versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ges. Ammoniumchlorid Lösung gegeben. Der Ansatz wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 95:5) erhält man 930 g 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl-3- buten-2-olals Öl. In eine Lösung von 900 mg 1-(4-Methylchroman-4-yl)-2- trifluormethyl-3-buten-2-ol in 56 ml Dichlormethan und 14 ml Methanol wird bei -700C Ozon so lange eingeleitet, bis die Lösung eine blaue Färbung annimmt. Dann wird eine Minute lang Argon durch die Lösung geleitet, mit 0.42 ml Dimethylsulfid versetzt und noch eine Stunde bei -700C gerührt. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 10 Stunden gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 100:0 -> 96:4) erhält man 330 mg 2-Hydroxy-3-(4-Methylchroman-4-yl)-2-trifluormethyl- propionaldehyd als gelbes Öl (Mischung der Diastereomere).
1H-NMR (CDCI3, ausgewählte Signale): δ = 1.38 (s, 3H, Diaster. A), 1.43 (s, 3H, Diaster. B), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.81 (ddd, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 2.37 (d, 1 H, Diaster. B), 2.45-2.60 (m), 2.83 (d, 1 H, Diaster. B), 3.69 (s, 1 H, Diaster. A), 3.86 (s, 1 H, Diaster. B), 3.97 (dd, 1 H, Diaster. B), 4.08-4.35 (m), 6.78-6.84 (m, 1 H, Diaster. A+B), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s, 1 H, Diaster. B), 9.56 (s, 1 H, Diaster. A).
Analog Beispiel 1 werden 300 mg (1.0 mmol) 2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4- yl)-2-(trifluormethyl)-propionaldehyd mit 160 mg (1.0 mmol) 5-Aminochinolin- 2(1 H)-on zum entsprechenden 5-{[2-Hydroxy-3-(4-methylchroman-4-yl)-2- (trifluormethyl)-prop-yliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 250 mg Imin werden in 3 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 3.0 ml (3.0 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / i-PrOH 0 - 6%) erhält man 81 bzw. 16 mg gewünschtes
Produkt als separierte Diastereomere.
Diastereomer 1 :
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.93 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 4.28 (m, 2H), 5.04 (d, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.15 (d, 2H), 6.24 (d, 1 H), 6.43
(d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.72 (d, 2H), 7.04 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 11.60
(s, 1H).
Diastereomer 2:
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (s, 3H), 1.76 (m, 1 H), 1.88 (dd, 1 H), 2.00 (d, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H),
6.34 (s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H),
7.01 (t, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 11.67 (s, 1 H).
Beispiel 13
5-/79-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzofdelthiochromen-6- -vπamino)-chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 1 werden 700 mg (2.4 mmol) 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2- (trifluormethyl)propanal mit 386 mg (2.4 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on zum entsprechenden 5-{[2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)- propyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on umgesetzt. 100 mg Imin werden in 3 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 2.3 ml (2.3 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / i-PrOH 2 - 4%) erhält man 28 mg gewünschtes Produkt als Mischung der Diastereomere. Mischung der Diastereomere:
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.57 (ddd, 1 H, Diaster. A+B), 1.96 (t, 1 H), 2.25 (m, 1 H, Diaster. A+B), 3.88 - 3.99 (m, 1 H, Diaster. A+B), 3.07 (ddd, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H, Diaster. A+B), 4.32 (d, 1 H, Diaster. A), 4.57 (br. s, 1 H, Diaster. B), 5.47 (d, 1 H, Diaster. B), 6.10 (d, 1 H, Diaster. A), 6.37 (d, 1 H, Diaster. A), 6.40 (s, Diaster. A), 6.58 (d, 2H, Diaster. A+B), 6.90 (d, 1 H1 Diaster. A), 7.05 (m, 2H, Diaster. A+B), 7.25 (t, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 11.53 (s, (1 H, Diaster. A+B).
Beispiel 14
6-r(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethvπ-2.3.3a.4.5.6- hexahydrobenzordeithiochromen-5-ol
Analog Beispiel 1 werden 328 mg (1.1 mmol) 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)-2- (trifluormethyl)propanal mit 200 mg (1.1 mmol) 5-Amino-8-fluorchinazolin zum entsprechenden 1-[(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-3-(thiochroman-4-yl)- 2-(trifluormethyl)propan-2-ol umgesetzt. 185 mg Imin werden in 5 ml
Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 4.1 ml (4.1 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / i-PrOH 2 - 4%) und erneuter Chromatographie an basischen Kieselgel erhält man 18 mg gewünschtes Produkt als Mischung der Diastereomere. Mischung der Diastereomere: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ausgewählte Signale): δ = 1.12 (t, 1 H), 1.15 - 1.38 (m, 2H, Diaster. A+B), 1.53 - 1.68 (m, 1 H), 1.90 (t, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.73 - 2.85 (m, 4H), 2.86 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 3.33 (m, 2H), 5.31 (s, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 4H), 7.46 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 9.54 - 9.68 (m, 1 H, Diaster. A+B).
Beispiel 15
6-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahydrobenzordeithiochromen-5-ol Analog Beispiel 1 werden 223 mg (0.77 mmol) 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)- 2-(trifluormethyl)propanal mit 150 mg (0.77 mmol) 5-Amino-7,8- difluorochinazolin zum entsprechenden 1-[(7,8-Difluor-2-methyl-chinazolin-5- yl)imino]-3-(thiochroman-4-yl)-2-(trifluormethyl)propan-2-ol umgesetzt. 90 mg Imin werden in 4 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -4O0C mit 1.9 ml (1.9 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 00C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / i-PrOH 2 - 4%) erhält man 13 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.63 (qd, 1 H), 1.94 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.90 - 3.10 (m, 2H), 3.23 (td, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.00 (s, 3H), 9.54 (s, 1 H).
Beispiel 16
6-r(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)-2.3,3a.4,5.6- hexahydrobenzordeithiochromen-5-ol
Analog Beispiel 1 werden 246 mg (0.85 mmol) 2-Hydroxy-3-(thiochroman-4-yl)- 2-(trifluormethyl)propanal mit 150 mg (0.85 mmol) 5-Amino-7-fluorchinazolin zum entsprechenden 1 -[(7-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-3-(thiochroman- 4-yl)-2-(trifluormethyl)propan-2-ol umgesetzt. 70 mg Imin werden in 4 ml
Dichlormethan aufgenommen und bei -400C mit 1.56 ml (1.56 mmol) einer 1 M BBr3-Lösung behandelt. Man läßt über 60 min auf 0°C erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / i-PrOH 2 - 4%) erhält man 13 mg gewünschtes Produkt als Mischung zweier Diastereomere. Mischung der Diastereomere:
1H-NMR (300 MHz, MeOD, ausgewählte Signale): δ = 1.20 - 1.36 (m, 1 H), 1.55 - 1.75 (m, 1 H), 1.95 (t, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.37 (dd, 1 H), 2.74 (m, 3H), 2.88 - 3.10 (m, 2H), 3.20 (dd, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 6.68 - 6.80 (m, 2H)1 6.90 - 7.04 (m, 2H), 7.20 - 7.45 (m, 1 H), 9.40 - 9.55 (m, 1 H).
Analog können hergestellt werden unter Verwendung der oben, in WO 2005/034939 oder in WO2003/082827 beschriebenen Amine:
5-/y9-Fluor-5-hvdroxy-3a-methyl-5-(trifluormethyl)-2,3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzorde1chromen-6-yl1amino)-isochinolin-1(2H)-on
5-/y9-Fluor-5-hvdroxy-3a-methyl-5-(trifluormethyl)-2,3,3a.4.5.6- hexahvdrobenzordelchromen-6-yllamino)-2-methylphthalazin-1-on
6-f(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-2-methyl-5-(trifluormethyl)- 2.3.3a.4.5.6-hexahydrobenzordelthiochromen-5-ol
6-r(lndazol-4-yl)aminol-2-methyl-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzo[de1thiochromen-5-ol
6-f(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-3a-methyl 5-(trifluormethvD- 2.3.3a.4.5.6-hexahvdrobenzorde1chromen-5-ol
6-r(8-Fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-2-methyl 5-(trifluormethvπ- 2.3.3a,4,5,6-hexahvdrobenzordelthiochromen-5-ol
9-Fluor-6-r(isochinolin-5-yl)amino1-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzofdeichromen-5-ol
4-/y9-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethvn-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzordelchromen-6-vnamino)-1.3-dihvdroindol-2-on ^/yS-Hvdroxy-δ-ÜrifluormethvD^.S.SaΛ.δ.e-hexahvdrobenzordeithiochromen-θ- yllamino)-1 ,3-dihvdroindol-2-on
9-Fluor-6-r(1-methylindazol-4-yl)aminol-5-(thfluormethyl)-2.3,3a,4.5.6- hexahydrobenzofde1chromen-5-ol
5-/y9-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2.3,3a,4.5,6- hexahvdrobenzofdelchromen-6-yllamino)-2-methylisochinolin-1-on
5-//5-Hvdroxy-2-methyl-5-(trifluormethvn-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzordeithiochromen-e-yllaminoVI-methvIchinolin^-on
5-/ir9-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2.3.3a,4.5.6- hexahvdrobenzofdelchromen-β-vnaminol^-methylphthalazin-i-on
5-/ir9-Fluor-5-hvdroxy-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzo[delchromen-6-yl1amino)-isochinolin-1(2H)-on
5-/y5-Hvdroxy-3a-methyl-5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzordelthiochromen-6-vnamino)-2-methylphthalazin-1-on
6-r(2-Methylchinazolin-5-yl)amino1-3a-methyl 5-(trifluormethyl)-2.3.3a.4.5.6- hexahvdrobenzordelthiochromen-5-ol

Claims

Patentansprüche
1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000056_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCi0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (d-CsJ-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -CKCHz)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1, N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cr C5-Alkyl oder (CO)-C-ι-C5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (C1-Ci0)- Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-
Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
R4 eine CrCio-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1 -3 (C1-C5)- Alkoxygruppen substituierte CrC-io-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrCöJ-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen, wobei R10 (d-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet), (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen,
Halogenatome, (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des tricyclischen Systems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R5 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cyclo- alkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(Cr
Csjalkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C1-C5)- Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (C1- C3)Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(CrC8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des tricyclischen Systems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC5)Alkylgruppe, die mit OR8, SR8, NR8R9 substituiert sein kann, p 1 ,2 oder 3 und
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten. 2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine (CrCi0)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkythiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-
Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, d- C5-Alkyl oder (CO)-Ci-C5-Alkyl sein können,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-
Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
R4 eine CrCio-Alkylgruppe, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrCsJ-Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)- Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des tricyclischen Systems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
R5 eine (CrCs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrCs)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine
Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3- C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3- C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, p 1 ,
2 oder 3 X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)- Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe, eine (C1-C10)-
Alkoxygruppe,
R4 eine d-Cio-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte Ci-CiO-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3
Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-,
Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrCsJ-Alkylgruppe
R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR8, SR8, N(R9)2 substituiert sein dürfen, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können, p 1 , 2 oder 3 i X ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom, eine CH2- oder eine NR9-Gruppe bedeuten.
4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte
(Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-
2 Ketogruppen, 1-2 (C-i-CδJ-Alkylgruppen, 1-2 (d-CsJ-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder
1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe
R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe p 1 oder 2 X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
5. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe
R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1- 2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Ringsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R5 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe
R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe p 1 oder 2
X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeuten.
6. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-5 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
9. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 -5 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
10. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin die Reste, wenn nicht anders erwähnt, die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass entweder a)
Stereoisomere der allgemeinen Formel (IM)
Figure imgf000062_0001
(III)
worin R1, R2, R3, R7, X und p die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit α- Ketosäuren R5(CO)COOR10 in Gegenwart von gegebenenfalls chiralen Lewissäuren in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000062_0002
(IV)
überführt werden, der Rest R6 = H durch Hydrierung eingeführt wird und durch Reduktion und Umsetzung mit Aminen der Formel R4-NH2) wobei R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung hat, die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden
Figure imgf000063_0001
(V)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, X und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren bei Temperaturen von -7O0C bis 80°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zyklisiert werden oder b) nach dem Fachmann bekannter Methode hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000063_0002
(VI)
durch Reduktion der Doppelbindung oder durch Umsetzung mit einem R6 enthaltenden Cuprat Reagenz, worin R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Reduktion des Esters und gegebenenfalls Oxidation in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) überführt werden,
Figure imgf000064_0001
(VII)
die anschließend mit einer Siliziumverbindung der allgemeinen Formel CqF2q+i- Si(CH3)3 , wobei q = 1 , 2, 3, oder 4 sein kann, in Gegenwart eines Katalysators oder mit einem Metallorganylen der Formel R5A, worin R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird
Figure imgf000064_0002
(VIII),
die nach Oxidation und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel M-CN wobei M für Natrium, Kalium, Kupfer oder Trimethylsilyl stehen kann, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) überführt wird
Figure imgf000064_0003
(X),
welche nach Reduktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) überführt wird,
Figure imgf000065_0001
(Xl)
die analog zu Verfahren a) mit einem Amin R4-NH2 umgesetzt und zyklisiert werden kann, oder c)
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000065_0002
(VIII)
mit Alkenyl-Metallorganylen
Figure imgf000065_0003
wobei A Magnesium-Halogen oder Lithium bedeutet und R12, R13 Wasserstoff oder d-Cβ-Alkyl bedeuten, umgesetzt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) zu generieren
Figure imgf000065_0004
(XII),
die durch oxidative Spaltung der Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel (X) überführt werden können, die analog zu Variante b) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden kann.
11. Verfahrensstufe zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel V
Figure imgf000066_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und p die in Anspruch 1 definierten
Bedeutungen haben gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 11
Figure imgf000066_0002
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X und p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
13. Verfahrensstufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel IV
reduziert werden und mit einem entsprechenden Amin der Formel R4-NH2 zum Imin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt werden.
14. Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 13, worin R1, R2, R3, R5, X, und p den in Anspruch 1 definierten Bedeutungen entsprechen.
Figure imgf000067_0001
15. Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 10, worin R1, R2, R3, R7, X, p die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben
Figure imgf000067_0002
16. Amine gemäß Anspruch 10, 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin, 5- Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 5-Amino-7,8-difluor-2-methylchinazolin.
PCT/EP2005/013943 2004-12-22 2005-12-20 Tricyclische aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Ceased WO2006066950A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005318354A AU2005318354A1 (en) 2004-12-22 2005-12-20 Tricyclic aminoalcohols, methods for producing the same and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0519710-4A BRPI0519710A2 (pt) 2004-12-22 2005-12-20 aminoÁlcoois tricÍclicos, processo para sua preparaÇço e seu emprego como anti-inflamatàrio
MX2007007420A MX2007007420A (es) 2004-12-22 2005-12-20 Aminoalcoholes triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como inhibidores de inflamacion.
JP2007547379A JP2008524300A (ja) 2004-12-22 2005-12-20 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用
CA002586973A CA2586973A1 (en) 2004-12-22 2005-12-20 Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
IL183060A IL183060A0 (en) 2004-12-22 2007-05-08 Tricyclic aminoalcohols, methods for producing the same and their use as anti-inflammatory agents

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004063227A DE102004063227A1 (de) 2004-12-22 2004-12-22 Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004063227.8 2004-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006066950A2 true WO2006066950A2 (de) 2006-06-29
WO2006066950A3 WO2006066950A3 (de) 2006-08-17

Family

ID=36250953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/013943 Ceased WO2006066950A2 (de) 2004-12-22 2005-12-20 Tricyclische aminoalkohole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2008524300A (de)
KR (1) KR20070089948A (de)
CN (1) CN101087780A (de)
AR (1) AR055016A1 (de)
AU (1) AU2005318354A1 (de)
BR (1) BRPI0519710A2 (de)
CA (1) CA2586973A1 (de)
DE (1) DE102004063227A1 (de)
GT (1) GT200500385A (de)
IL (1) IL183060A0 (de)
MX (1) MX2007007420A (de)
PA (1) PA8657801A1 (de)
PE (1) PE20061197A1 (de)
WO (1) WO2006066950A2 (de)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1917963A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclische Phenylsubstituierte Indazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2072509A1 (de) 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-Chinolin-2-one: Herstellungsverfahren dafür und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7659297B2 (en) 2003-10-08 2010-02-09 Bayer Schering Pharma, AG Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US7880042B2 (en) 2006-03-15 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and the use thereof as antiphlogistics
US8097627B2 (en) 2004-04-05 2012-01-17 Bayer Pharma AG Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2013119895A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10780074B2 (en) 2017-08-02 2020-09-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and uses thereof
US11077090B2 (en) 2016-07-29 2021-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102462991B1 (ko) * 2020-11-02 2022-11-04 한국해양과학기술원 남극-유래 진균 균주 아크레모늄(Acremonium sp.) SF-7394에서 분리한 화합물 및 이를 포함하는 항염증, 항암 또는 항당뇨용 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10038639A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4324480B2 (ja) * 2002-03-26 2009-09-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物、及び使用
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
SI1670458T1 (sl) * 2003-10-08 2007-06-30 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahidronaftalenski derivati, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot antiinflamatoriki
GB0418045D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7659297B2 (en) 2003-10-08 2010-02-09 Bayer Schering Pharma, AG Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8097627B2 (en) 2004-04-05 2012-01-17 Bayer Pharma AG Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US7880042B2 (en) 2006-03-15 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and the use thereof as antiphlogistics
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1917963A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclische Phenylsubstituierte Indazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel
WO2008052808A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (de) 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-Chinolin-2-one: Herstellungsverfahren dafür und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel
WO2013119895A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10189825B2 (en) 2012-02-08 2019-01-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10556890B2 (en) 2012-02-08 2020-02-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US11332462B2 (en) 2012-02-08 2022-05-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10927124B2 (en) 2016-07-29 2021-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11077090B2 (en) 2016-07-29 2021-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11958862B2 (en) 2016-07-29 2024-04-16 Sumitomo Pharma America, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10780074B2 (en) 2017-08-02 2020-09-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and uses thereof
US11491133B2 (en) 2017-08-02 2022-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-isochroman compounds and uses thereof
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PA8657801A1 (es) 2006-12-07
CA2586973A1 (en) 2006-06-29
CN101087780A (zh) 2007-12-12
AU2005318354A1 (en) 2006-06-29
PE20061197A1 (es) 2006-12-07
BRPI0519710A2 (pt) 2009-03-10
KR20070089948A (ko) 2007-09-04
AR055016A1 (es) 2007-08-01
WO2006066950A3 (de) 2006-08-17
DE102004063227A1 (de) 2006-07-06
GT200500385A (es) 2006-08-03
MX2007007420A (es) 2007-07-17
IL183060A0 (en) 2007-09-20
JP2008524300A (ja) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10215316C1 (de) Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1638945A1 (de) Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
EP1670778B1 (de) Umgelagerte pentanole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
DE102004063227A1 (de) Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004044680B3 (de) Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1861379A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendun als entzündungshemmer
EP1834948A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060167025A1 (en) Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
DE102005017286B3 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1863765A1 (de) 6,7,8,9-tetrahydro-5-amino-5h-benzocyclohepten-6-ol derivate und verwandte verbindungen als entzündungshemmer
DE10347386B4 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1868986A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE10330358A1 (de) Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018025A1 (de) Mehrfach substituierte bizyklische Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1869013A1 (de) Substituierte chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2006108713A2 (de) 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer
DE10347383A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004025791A1 (de) Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1917963A1 (de) Cyclische Phenylsubstituierte Indazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005822488

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2586973

Country of ref document: CA

Ref document number: 183060

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 555063

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007547379

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/007420

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077014116

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580044284.3

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005318354

Country of ref document: AU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2005822488

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005318354

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051220

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005318354

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0519710

Country of ref document: BR