WO2006063806A1 - Metasubstituierte thiazolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Metasubstituierte thiazolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2006063806A1
WO2006063806A1 PCT/EP2005/013418 EP2005013418W WO2006063806A1 WO 2006063806 A1 WO2006063806 A1 WO 2006063806A1 EP 2005013418 W EP2005013418 W EP 2005013418W WO 2006063806 A1 WO2006063806 A1 WO 2006063806A1
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PCT/EP2005/013418
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Volker Klaus Schulze
Knut Eis
Lars Wortmann
Dirk Kosemund
Olaf Prien
Gerhard Siemeister
Holger Hess-Stumpp
Uwe EBERSPÄCHER
Dominic E. A. Brittain
Imadul Islam
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to thiazolidinones, their preparation and use as inhibitors of the Polo Like Kinase (PIk) for the treatment of various diseases.
  • PIk Polo Like Kinase
  • Tumor cells are characterized by an unrestrained cell-cycle process. This is based, on the one hand, on the loss of control proteins such as RB, p16, p21, p53, etc. as well as the activation of so-called accelerators of the cell cycle process, the cyclin-dependent kinases (Cdk's).
  • the Cdk's are a pharmaceutically approved anti-tumor target protein.
  • a '20 -mer 'antisense oligo inhibited the expression of Plk-1 in A549 cells and stopped their viability. Likewise, a clear anti-tumor effect could be shown in nude mice (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
  • antisense oligo molecules did not inhibit the growth and viability of primary human mesangial cells (Mundt et al., Biochem Biophys ResComm, 269, 377ff., 2000).
  • Plk-1 and other polo family kinases such as Plk-2, Plk-3 and Plk-4 thus represents a promising approach to the treatment of various diseases.
  • the sequence identity within the polypic spiking domains is between 40 and 60%, so that in part interaction of inhibitors of a kinase with one or more other kinases of this family occur.
  • the action can also be carried out selectively or preferably on only one kinase of the PoIo family.
  • the object of the present invention is to provide, compared with the prior art, improved compounds, in particular improved in the inhibition of the polo-like kinases, and / or to provide alternative compounds which inhibit kinases, in particular polo-like kinases, and / or which have better physicochemical properties over the compounds disclosed in the prior art.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • X is substituted C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl, X is halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or C 2 -
  • Contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) -, - (C S) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, the same or different with cyano,
  • CiC 3 alkyl may be substituted in which the aryl itself is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with cyano, halogen or CrC 3 -
  • L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -R 15 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -OR 8 ,
  • M is the group -NH-R b , -NH- (CO) -OH, -NH- (CO) -OR a or -NR 12 - (CO) -R 16 ,
  • R 4 is hydrogen, cyano or halogen or represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen with methyl,
  • R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 , R 6 is -SO 2 -R 14 ,
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • C r C is NR 12 R 13 or C 2 -C 0 -heterocycloalkyl substituted 3 alkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom is equal to or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one - or multiply, identically or differently with halogen, aryl or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted CrC 3 - alkyl, R 8 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with cyano, cyclopropyl or Halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 4 -
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with Cr
  • C 4 alkenyl, cyclopropyl, or C 2 -C 0 represents heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom that contains the same or different from the group of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) R 5 , - (CO) - OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or with optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, CrC 3 -
  • Alkylthio or phenyl-substituted CrC 3 alkyl may be substituted, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different halogen or CrC 3 alkoxy, R 10 and R 11 independently of one another for optionally on or multiply, identically or differently with halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, substituted
  • R 14 is C 1 -C 3 -alkyl or aryl
  • R 15 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 16 is hydrogen or optionally mono- or polysubstituted, the same or differently, with CrC 4 alkoxy, -C 4 -alkoxy-Ci-C 4 alkoxy, C 2 -C 10 - heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxy or with the group -NR 10 R 11, -O- (CO) R 5 , - (SO 2 ) -R 14 or -O- (SO 2 ) -R 14 is substituted C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl or C 2 -C 10 heterocycloalkyl or mono- or polysubstituted or different with C 1 -C 4 -
  • -NR 12 R 13 or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C- ⁇ -C 3 -alkylthio or phenyl-substituted CrC 3 alkyl is substituted, wherein the aryl itself optionally one or more times , which may be substituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, and n is from 1 to 4, as well as their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts, improved compounds in relation to represent the inhibition of polo-like kinases.
  • a further variant of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I in claim 2, according to claim 1, in which R 3 is K, L or M,
  • X is halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or C 2 - Cio-heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be present in the ring and the ring itself optionally one or more times, identically or differently with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally with one or more times, same or different with halogen, hydroxy or
  • C 1 -C 3 -alkylthio-substituted C 1 -C 3 -alkyl may be substituted, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with cyano, halogen or C 1 -C 3 -alkoxy, L for the Group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) "- (CO) -O-
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -
  • Alkylthio or phenyl substituted C 1 -C 3 alkyl can be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, or -C 3 -alkoxy, R 16 single hydrogen or optionally or more times, identically or differently, with Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, C 2 -C 0 -
  • Alkoxy, cyano, cyclopropyl, halo, hydroxy, or C substituted with the group --NR 10 R 11 , -O- (CO) -R 5 , - (SO 2 ) -R 14, or -O- (SO 2 ) -R 14 1 - is C- 4- alkyl or optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 2 -C -o-heterocycloalkyl-substituted methyl, where the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with Halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) - OR 12
  • Ring and the ring itself may be mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) - R 14 , -NR 12 R 13 or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkylthio or phenyl-substituted CrC 3 -
  • Alkyl is substituted, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or C 1 -C 3 alkoxy, and and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object according to this first embodiment of the present invention are also compounds of general formula I in claim 3, according to claim 1 or 2, in which
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • Groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring,
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with Cr
  • (CO) -R 5, - (SO 2) -R 14 or -O- (SO 2) -R 12 substituted -C 5 alkyl, C 2 - C 4 alkenyl, cyclopropyl, or C 2 -C 0 -heterocycloalkyl is in which the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more - (CO) - or -SO 2 -
  • Groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, cyano, hydroxy, phenyl itself optionally one or more times, same or different may be substituted by halogen or C 1 -C 3 -alkoxy, or by the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or with, if appropriate, a or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkylthio or phenyl-substituted C 1 -C 3 -alkyl, R 10 and R 11 independently of one another are optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, C-C 3 alkyl, -C 3 alkoxy, substituted CrC, C 2 -C 5
  • a further variant of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I in claim 4, according to one of claims 1 to 3, in which
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • Halogen is substituted methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl, R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • X is halogen, hydroxy or the group -OR, -NR R or
  • Tetrahydroimidazolonyl benzomorpholinyl, triazinthionyl, tetrahydroisoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl,
  • Tetrahydroimidazolonyl Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl itself optionally one or more times, same or different with halogen, hydroxy, phenyl itself optionally mono- or polysubstituted by identical or different with halogen or C- ⁇ -C 3 -alkoxy can, or with the
  • R 5 is methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or -NH 2
  • R 6 is -SC- 2- methyl
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 8 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with cyano, cyclopropyl or halogen-substituted methyl, ethyl, allyl or N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl-substituted C 1 -C 8 -alkyl
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C r
  • Tetrahydroimidazolonyl benzomorpholinyl, tetrahydrotriazolethionyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, octahydroisoquinolinyl, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxy or with the group -NR 10 R 11 , -O- (CO) -R 5 , - (SOa) -R 14 or -O- (SO 2 ) -CrC 3 -alkyl-substituted methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, ethenyl, cyclopropyl,
  • Octahydroisoquinolinyl itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxy, phenyl or C 1 -C 3 -alkoxy, or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 5 , - (SO 2)
  • R 14 , -N (CH 3 ) 2 or may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, methylthio or phenyl-substituted methyl or ethyl, is R 10 and R 11 independently of one another are optionally C 1 -C 5 -alkyl, pyrrolidinyl, phenyl or pyridinyl, optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or methyl, ethyl, isopropyl,
  • R 14 is C 1 -C 4 -alkyl or phenyl and n is 1 or 2, and also their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object of the present invention according to this embodiment are also compounds of the general formula I in claim 5, according to one of claims 1 to 4, in which
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • X is substituted methyl, ethyl or ethenyl
  • X is halogen, hydroxy or the group -O-S ⁇ 2 -methyl or for
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different,
  • R 8 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl or fluorine-substituted methyl, ethyl, allyl or
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -
  • Another object of the invention according to this embodiment are also compounds of the general formula I in claim 6, according to any one of claims 1 to 5, in which R 1 is ethyl,
  • X is iodine, hydroxy or the group -O-SO 2 -methyl or for
  • R 9 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different methoxy, ethoxy, butoxy-ethoxy, methoxy-ethoxy, pyrrolidinyl,
  • Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl itself may optionally be substituted one or more times with fluorine, or with the group - (CO) -CH 3 , - (CO) -C 2 H 5 , - (CO) -C (CHs) 3 , - (CO) -O-C (CH 3 ) s, - (SO 2 ) -CH 3 , - (SO 2 ) -phenyl, -N (CH 3 ) 2 or optionally with one or more times, the same or different with fluorine, hydroxy or
  • Methylthio substituted methyl or ethyl may be substituted, mean, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object of the first embodiment of this invention are also compounds of the general formula I in claim 7, according to one of claims 1 to 6, in which
  • R 16 is mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 4 -alkoxy,
  • a further subject of the first embodiment of this invention are also compounds of general formula I in claim 8, according to claim 7, in which R 16 is mono- or polysubstituted, identical or different with the group,
  • NR 10 R 11 is substituted C 1 -C 4 -alkyl or is optionally mono- or polysubstituted by identical or different C 2 -C 20 -hydroxy-substituted methyl, where the heterocycloalkyl in the ring is at least one atom, identical or different, from the following group Contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, the same or different with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or optionally with one or may be monosubstituted, identically or differently substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkylthio or pheny
  • Invention are compounds of the general formula I, according to one of claims 1 to 8, in which K is optionally substituted once or multiply, identically or differently with X-substituted CrC 3 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl. in a further subject of the first embodiment of the present invention Invention are compounds of general formula I, according to one of
  • K is C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl which is monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • Another preferred object of the first embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • the subject matter of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 8, in which L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -R 15 or -O- (CH 2 ) n- (CO) -OR 8 .
  • the subject matter of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 8, in which L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -OR 8 .
  • a further preferred object of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 8, in which L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) - (CO) -NH-R 8 or - O- (CH 2 ) - (CO) -OR 8 .
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 8, in which R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 .
  • Another preferred object of this first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 8, in which R 5 is methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or -NH 2 .
  • R 16 is hydrogen or against appropriate, one or more times, identically or differently, with C r C 4 alkoxy, Ci- C 4 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, C 2 -C 0 - heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxy or with the group - NR 10 R 11 , -O- (CO) -R 5 , - (SO 2 ) -R 14 or -O- (SO 2 ) -R 14 substituted C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl or C 2 -Ci 0 Heterocycloalkyl or mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxyl or with the group -NR 10 R 11
  • R 16 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by the group -NR 10 R 11 , C 2 -Cio-heterocycloalkyl, imidazolyl or benzimidazolyl, but preferably without imidazolyl or benzimidazolyl, substituted methyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or
  • R 5 - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or with optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkylthio or phenyl-substituted CrC 3 Alkyl may be substituted, wherein the phenyl itself may optionally be mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, with CrC 3 alkyl but preferably without C r C 3 alkyl or with CrC 3 alkoxy may be substituted.
  • a further preferred object of the first embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 8, in which R 16 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl,
  • Benzopyrrolidinyl tetrahydroquinolinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, tetrahydrotriazolethionyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Octahydroisoquinolinyl, imidazolyl or benzimidazolyl, but preferably without
  • Imidazolyl or benzimidazolyl or methyl substituted by the group -NR 10 R 11 , where pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, benzopyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl,
  • Tetrahydrotriazolthionyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, octahydroisoquinolinyl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, phenyl, or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 5 , - (SO 2 ) -R 14 , -N (CHg) 2 or may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, methylthio or phenyl substituted methyl or ethyl, wherein the phenyl itself optionally one or more times, the same or differently with halogen, with CrC 3 alkyl but preferably without CrC 3 alkyl or with C 1 -C 3 - alkoxy may be substituted.
  • C 1 -C 3 -alkyl or represents mono- or polysubstituted, identical or different, with C 2 -C 4 -alkenyl which is substituted by X,
  • P is the group -OR 6 , -NR 18 R 19 is C 2 -C 5 -heterocycloalkyl or C 6 -Ci 0
  • L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 17 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -R 15 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -OR 8 stands,
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 6 -
  • C 1 -C 3 -heterocycloalkyl-substituted C 1 -C 3 -alkyl where the C 6 -C 10 -heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, the same or different with
  • a further variant of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I in claim 10, according to claim 9, in which in
  • P C 2 -C 5 -heterocycloalkyl or C 6 -C heterocycloalkyl is 0 the group -OR 6, -NR 18 R 19 wherein the C 2 -C 5 heterocycloalkyl and Ce
  • C 10 heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more - (CO) or -SO 2 - Groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl itself one or more times, same or different with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 or with one or more times, the same or different with
  • Halogen or -C 3 alkylthio substituted C- ⁇ -C 3 alkyl is substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with cyano, halogen or C 1 -C 3 -alkoxy may be substituted and the ring of the C 6 -C 20 heterocycloalkyl itself, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with cyano, halogen,
  • aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally with mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkylthio substituted C r C 3 - Alkyl may be substituted, wherein the aryl itself is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with cyano, halogen or C 1 -C 3 -
  • L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 17 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -
  • R 9 optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 1 - C 4 alkoxy, -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, C 2 -C 10 heterocycloalkyl, cyano,
  • R 16 is hydrogen, C 2 -C 4 -alkenyl, cyclopropyl, C 2 -C 5 -heterocycloalkyl, C 6 -
  • a further variant of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I in claim 22, according to claim 9, in which P is the group -OR 6 , -NR 18 R 19 is C 2 -C 5 -heterocycloalkyl or C 6 -Ci 0
  • Heterocycloalkyl itself optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally with one or more times, identical or different with halogen, hydroxy or Ci -C 3 -alkyl substituted alkylthio -C 3 alkyl which may be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with cyano, halogen or -C 3 -alkoxy, R 5 represents -C 4 - Alkyl or phenyl,
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C 6 - -C 3 alkyl C l o-C heterocycloalkyl substituted 1, wherein the C 6 -C 0-
  • Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds in the ring may be contained and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, aryl or optionally with one or more times, the same or differently, with halogen substituted C- ⁇ -C 3 alkyl, may be substituted, or for one or more times, identically or differently, with C 2 -C 5 heterocycloalkyl substituted C- ⁇ -C 3 -alkyl, wherein the C 2 - C ö -Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, the same or different, from the following
  • Group contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the C 2 -C 5 - heterocycloalkyl ring itself several times, the same or different with
  • Is halogen or aryl substituted or substituted with mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted CrC- 3 alkyl is hydrogen, C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl, C 2 -C 5 heterocycloalkyl, C 6 -C 1 -o-heterocycloalkyl or a heteroaryl-substituted methyl or mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 4 -alkoxy, C 2 -C -heterocycloalkyl, C 6 -C -olo-heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl or with the group -NR 18 R 19, -0- (CO) -R 5, - substituted (SO 2) -R 14 or -O- (SO 2) -R 14 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl, C
  • Ring and the ring of C 2 -C 5 -heterocycloalkyl itself can be used repeatedly, identically or differently with halogen, cyano, hydroxyl, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 is substituted, wherein the aryl itself in this case optionally one or more times, same or different with halogen, CrC 3 alkyl or
  • C r C 3 alkoxy may be substituted or the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl is monosubstituted with - (CO) -OR 12 , - (CO) -R 5 or aryl, in which case the aryl itself - or several times, identically or differently with halogen, -C 3 alkyl or C r C 3 alkoxy or the ring of the C 2 -C 5 -Heterocycloalkyls with mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, CrC 3 alkylthio or phenyl substituted CrC 3- alkyl is substituted, and the ring of C 6 -C 1 o-heterocycloalkyl optionally itself mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12, - (SO 2) -
  • a further variant of the second embodiment of the present invention are compounds of the general formula I in claim 23, according to claim 10, in which P is the group -OR 6 , -NR 18 R 19 is C 2 -C 5 -heterocycloalkyl or C 6 - C 10
  • Heterocycloalkyl wherein the C 2 -C 5 heterocycloalkyl and the C 6 - Cio heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl itself several times, same or different with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 or substituted by mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or C 1 - C 3 alkylthio substituted C r C 3 alkyl or the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl itself with the group is - (CO) -R 5 substituted, wherein the aryl itself is optionally mono- or polysubstitute
  • Alkoxy can be substituted and the ring of C 6 -C 10 heterocycloalkyl itself optionally one or more times, same or different with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally substituted with mono- or polysubstituted, identically or differently with halogen, hydroxy or -C 3 alkylthio C- ⁇ -C 3 -alkyl may be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with cyano, halogen or CrC 3 - alkoxy may be substituted,
  • R 5 is C r C 4 alkyl or phenyl
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with CQ-
  • C 1 -o-Heterocycloalkyl substituted C- ⁇ -C 3 alkyl wherein the C ⁇ -C-io heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, aryl or optionally with or is monosubstituted, identically or differently substituted by halogen-substituted CrC 3 alkyl, or represents mono- or polysubstituted, identical or different with C 2 -C 5 heterocycloalkyl-substituted C 1 -C 3 alkyl, where the C 2 -C 5 -Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following
  • Group contains nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the C 2 -C 5 - heterocycloalkyl ring itself several times, the same or different with
  • R 16 is hydrogen, C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl, C 2 -C 5 -heterocycloalkyl or C ⁇ -Cio-heterocycloalkyl or mono- or polysubstituted, identically or differently, with CrC 4 alkoxy, C 2 -C 5 -Heterocycloaikyl, C 6 -C 0 - heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl, or with the group -NR 18 R 19, - 0- (CO) -R 5, - (SOz) -R 14 or -O- (SO 2) -R 14 substituted C 1 -C 4 -AIk ⁇ , C 2 - C 4 alkenyl, cyclopropyl, C 2 -C 5 -heter
  • Groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl itself several times, same or different with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 is substituted, wherein the aryl in this case itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or CrC 3 alkoxy, or the ring of the C 2 - C 8 heterocycloalkyl is monosubstituted by - (CO) -OR 12 , - (CO) -R 5 or aryl, in which case the aryl itself is mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen or dC 3 -alkoxy is substituted or the ring of C 2 -C 5 heterocycloalkyl is
  • Alkoxy can be substituted, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another variant of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I in claim 24, according to one of
  • P represents the group -OR 6 , -NR 18 R 19 or azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, triazinthionyl, T ⁇ trahydroisoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, wherein pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl
  • Another variant of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I in claim 25, according to one of
  • Claims 9,10, 22, 23 or 24, are independently optionally substituted once in the R 18 and R 19 or more times, identically or differently, with halogen, CrC 3 - alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-substituted -C 5 alkyl , Pyrrolidinyl, phenyl or pyridinyl, wherein, either R 18 and R 19 is pyrrolidinyl or pyridinyl or is a mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy substituted pyrrolidinyl or pyridinyl.
  • Another object of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • K represents C r C 3 -alkyl which is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with P, or C, which is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with X
  • Another preferred object of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of the. 2 -C 4 -Alkenyl
  • K represents C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with P, Iter first subject of the second embodiment of the present invention
  • Heterocycloalkyl itself optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - NR 12 R 13 or optionally with one or more times, identical or different with halogen, hydroxy or -C 3 alkylthio substituted -C 3 alkyl which may be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with cyano, halogen or C- ⁇ -C 3 -alkoxy, iterer subject of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to any one of claims 9,10, 22, 23, 24 or 25, wherein P is the group -OR 6 , -NR 18 R 19 C 2 -C 5 heterocycloalkyl or C ⁇ -Cio heterocycloalkyl, where the C 2 -C 5 -heterocycloalkyl and C 6 -C, containing
  • Heterocycloalkyl itself is simply substituted by the group - (CO) -R 5 , where the aryl itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by cyano, halogen or C 1 -C 3 -alkoxy and the ring of C 6 - Cio-heterocycloalkyl itself optionally mono- or polysubstituted, identical or different with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , - NR 12 R 13 or optionally with one or more times, same or different substituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkylthio substituted C 1 -C 3 alkyl, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different cyano, halogen or C 1 -C 3 alkoxy.
  • the second object of the present invention relates to compounds of the general formula I according to one of Claims 9, 10, 22, 23, 24 or 25, in which P represents the group -OR 6 , -NR 18 R 19 or azetidinyl, Pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl,
  • L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 17 , -O- (CH 2 ) n- (CO) -R 15 or -O- (CH 2 ) n- (CO) -OR 8 .
  • L is the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 17 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -O- R 8 .
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to any one of claims 9, 10, 22, 23, 24 or 25, in which R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 .
  • R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 .
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to any one of claims 9, 10, 22, 23, 24 or 25, in which R 5 is C 1 -C 4 -alkyl or phenyl.
  • Another preferred object of this second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • R 5 is methyl, ethyl, tert-butyl, or phenyl.
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, C ⁇ -C-io-substituted heterocycloalkyl C 1 -C 3 -alkyl, wherein the C 6 -C heterocycloalkyl O- in the ring at least an atom, identical or different, of the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, aryl or optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 3 -
  • Alkyl is substituted.
  • the second subject matter of the present invention relates to compounds of the general formula I according to one of Claims 9, 10, 22, 23, 24 or 25, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 6 -C 12 -alkyl 0 -Heterocycloalkyl substituted CiC 3 alkyl, wherein the C-6-Cio heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, aryl or optionally with one or more times, same or different with Halogen substituted C 1 -C 3 - alkyl may be substituted, or for mono- or polysubstituted by identical or different C 2 -C 5
  • R 16 is hydrogen, C 2 -C 4 -alkenyl, cyclopropyl, C 2 -C 5 -heterocycloalkyl, C 6 - C 1-10 heterocycloalkyl or a heteroaryl-substituted methyl, but preferably one substituted without heteroaryl
  • R 17 denotes C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with halogen or cyano, or C 3 -C, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by halogen, cyclopropyl or cyano 4- alkenyl or C 3 -C 4 -alkynyl.
  • the second object of the present invention relates to compounds of the general formula I according to any one of claims 9, 10, 22, 23, 24 or 25, in which R 18 and R 19 independently of one another are optionally mono- or polysubstituted, identical or different with halogen, CrC 3 -alkyl, CrC 3 -
  • R 18 or R 19 is a C 2 -Ci 0 heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -aryl, or a heteroaryl, or represents a mono- or polysubstituted, the same or differently, with halogen, C 1 -C 3 alkyl, C- ⁇ -C 3 alkoxy, substituted C 2 -C- ⁇ o-heterocycloalkyl, - (CH2) n-aryl or heteroaryl, or for a singly or multiply , is equal to or differently, with C 1 -C 3 -alkoxy-substituted -C 5 alkyl, or for a singly or multiply, identically or differently, with C 3 alkyl, C- ⁇ -C 3 alkoxy is substituted aryl wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more -
  • Groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring
  • erere subject matter of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to any one of claims 9,10, 22, 23, 24 or 25, in R 18 and R 19 are each independently optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, CrC 3 alkyl, -C 3 - alkoxy, substituted -C 5 alkyl, C 2 -C 0 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, the same or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, wherein either R 18 or R 19 is a C 2 -C 0 -heterocycloalkyl or heteroaryl, or for
  • Another object of the second embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to any one of claims 9,10, 22, 23, 24 or 25, wherein R 18 and R 19 independently of one another, optionally mono- or polysubstituted, or differently, with halogen, C 1 -C 3 alkyl or Cr C 3 alkoxy substituted CRCS alkyl, pyrrolidinyl, phenyl or pyridinyl, wherein either R 18 and R 19 is pyrrolidinyl or pyridinyl, or a mono- or polysubstituted, is identical or different with halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkoxy-substituted pyrrolidinyl or pyridinyl.
  • the object of the present compound of the third embodiment is to provide, compared to the prior art, improved compounds, in particular improved in the inhibition of polo-like kinases and / or compounds with better physicochemical properties over the compounds disclosed in the prior art.
  • C 1 -C 3 -alkyl where the C 1 -C 3 -alkyl may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by hydroxy or halogen,
  • X is NR 10 R 11 or C 2 -Cio heterocycloalkyl, where the
  • Alkylthio substituted C 1 -C 3 alkyl may be substituted, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different cyano, halogen or CrC 3 alkoxy, L is the group -OR 7 , R 7 for singly or multiply, identically or differently with -NR 12 R 13 or C 2 -
  • C 1 -o-Heterocycloalkyl substituted C 1 -C 3 alkyl and the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, aryl or optionally substituted with one or more times, same or different with halogen C 1 -C 3 alkyl may be substituted.
  • their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts solve particularly well the object of the present invention.
  • a further variant of the third embodiment of the present invention are compounds of the general formula I in claim 12, according to claim 11, in which X represents -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 or azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl,
  • Tetrahydroimidazolonyl benzomorpholinyl, triazinthionyl, tetrahydroisoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl,
  • Tetrahydroimidazolonyl Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl itself optionally one or more times, same or different with halogen, hydroxy, phenyl, which may itself optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen or CrC 3 alkoxy, or with of the
  • Group - (CO) -R 5 or with mono- or polysubstituted by identical or different cyano, halogen or C r C 3 alkylthio substituted CrC 3 alkyl may be substituted.
  • R 7 represents mono- or polysubstituted, identically or differently, with -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 or C 2 -C 20 -heterocycloalkyl-substituted C 1 -C 3 -alkyl, where the
  • Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds in the ring may be included. and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • the invention relates to compounds of general formula I, according to one of claims 11 or 12, in which R 3 is K or L.
  • Another object of the third embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to any one of claims 11 or 12, in which K stands for C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with X, where the C 1 -C 3 -alkyl may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by hydroxy or halogen, the more preferred object in the third embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 11 or 12, in which K is C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted with X, where the C 1 -C 3 -alkyl may optionally be a or multiply, identically or differently with hydroxy or halogen may be substituted.
  • the C- ⁇ -C- 3- alkyl is substituted with X only.
  • the invention relates to compounds of general formula I, according to one of claims 11 or 12, in which L represents the group -OR 7 .
  • Benzopyrrolidinyl piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, triazinthionyl, tetrahydroisoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl,
  • X is unsubstituted azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl,
  • a further preferred object of the third embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 11 or 12, in which X represents pyrrolidinyl, morpholinyl,
  • Thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl, where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or Octahydroisoquinolinyl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different halogen, hydroxy, phenyl or optionally substituted with one or more times, same or different halogen-substituted methyl can.
  • the pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl is unsubstituted.
  • Invention are compounds of general formula I according to any one of claims 11 or 12, wherein R is substituted for 7 mono- or polysubstituted, identically or differently with -NR 12 R 13 or C 2 -C 0 -heterocycloalkyl C- ⁇ -C 3 -Alkyl and the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and in a preferred variant contains at least one nitrogen and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds can be contained in the ring and itself optionally substituted one ring or more times, identically or differently with halogen, aryl or with optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen substituted CrC 3 Alkyl may be substituted.
  • the subject matter of the third embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • R 7 is mono- or polysubstituted by identical or different with -NR 12 R 13, preferably -N (C r C 3 alkyl) 2, or C 2 -C 10 heterocycloalkyl substituted -C 3 alkyl
  • the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, the same or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, and in a preferred variant, contains at least one nitrogen and may optionally be interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • a further preferred object of the third embodiment of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 11 or 12, in which R 7 is mono- or polysubstituted, identically or differently, for -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , pyrrolidinyl, Morpholinyl or piperidinyl substituted C 1 -C 3 alkyl.
  • Another preferred object of the third embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 11 or 12, in which R 7 is optionally one or multiply, identically or differently with -N (C 1 -C 3 -AlkVl) 2 , pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl substituted ethyl.
  • Another preferred object of the third embodiment of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 11 or 12, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (CH 2 ) 2 , pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl substituted ethyl.
  • the object of the present compound of the third embodiment is to provide, compared to the prior art, improved compounds, in particular improved in the inhibition of polo-like kinases and / or compounds with better physicochemical properties over the compounds disclosed in the prior art.
  • M is the group -NR 12 - (CO) -R 16 ,
  • R 16 is mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 4 -alkoxy, C 2 -
  • OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, C 1 -C 3 - alkylthio or phenyl-substituted CrC 3 alkyl substituted can, where the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts, the object of solve this invention particularly well.
  • Methyl in turn at least with C 2 -Cio-heterocycloalkyl, heteroaryl or with the G miningpee --NNRR 1100 RR 1111 s suubbssttii tuuiieerrtt i isstt u u ndnd d d ⁇ as heterocycloalkyl and the heteroaryl at least one nitrogen.
  • a further variant of the fourth embodiment of the present invention are compounds of the general formula I in claim 14, according to claim 13, in which R 16 is mono- or polysubstituted, identical or different, with C 2 -C 10 -
  • the invention relates to compounds of general formula I, according to one of claims 13 or 14, in which R 3 is M.
  • the fourth object of the present invention relates to compounds of general formula I, according to one of the
  • the invention relates to compounds of general formula I, according to one of claims 13 or 14, in which R 16 is mono- or polysubstituted, identical or different, with C 2 -C 10 -heterocycloalkyl, heteroaryl, preferably without heteroaryl
  • R 16 is mono- or polysubstituted by identical or different pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, benzopyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl , Tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl,
  • Tetrahydrotriazolethionyl morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, octahydroisoquinolinyl, imidazolyl or benzimidazolyl, preferably without imidazolyl or benzimidazolyl or methyl substituted by the group -NR 10 R 11 , where pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, benzopyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl,
  • Tetrahydrothiazolyl Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl itself optionally one or more times, the same or may be substituted by halogen, hydroxy, phenyl, or with the
  • Halogen C 1 -C 3 alkyl, preferably without CiC 3 alkyl or may be substituted by -C 3 alkoxy.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • K with optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with X-substituted C r C 3 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl, X is halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or C 2 -Ci 0 -
  • Heterocycloalkyl wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with cyano, halogen, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally with one - or more times, identically or differently with halogen, hydroxy or C- ⁇ -C 3 alkylthio substituted C- ⁇ -C-3 alkyl which may be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, or C 1 -C 3 -alkoxy may be substituted,
  • L is the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -OR 8 ,
  • M represents the group -NH-R 9 , -NH- (CO) -OR 9 or -NR 12 - (CO) -R 9 ,
  • R 4 is hydrogen, cyano or halogen or is optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted methyl
  • R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 ,
  • R 6 is -SO 2 -R 14 ,
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 9 represents hydrogen or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with C r C 4 alkoxy, Ci -04 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, C 2 -C 10 -
  • R 10 and R 11 independently of one another, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with halogen, CrC 3 alkyl, -C 3 alkoxy, substituted C ⁇ -alkyl, C 2 -C- ⁇ 0 -heterocycloalkyl, aryl - (CH 2 ) n -aryl or heteroaryl, where the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or more - (CO) - or -SO 2 - Groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, R 12 and R 13 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, R 14 is C 1 -C 3 -alkyl or aryl and n is 1-4, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts with
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • Halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl, R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 3 is K, L or M, K is C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with X,
  • X is halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or C 2 -Ci 0 -
  • Heterocycloalkyl wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, same or different with halogen, cyano, hydroxy, aryl or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or with optionally one - or multiply, identically or differently with halogen, hydroxy or C r C 3 alkylthio substituted CrC 3 alkyl may be substituted, wherein the aryl itself optionally substituted one or more times, identically or differently with cyano, halogen or CrC 3 alkoxy L is the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 or -O
  • M represents the group -NH-R 9 , -NH- (CO) -OR 9 or -NR 12 - (CO) -R 9 ,
  • R 4 is hydrogen, cyano or halogen or represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen with methyl,
  • R 5 is C r C 4 alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 ,
  • R 6 is -SO 2 -R 14
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • Groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, R 8 for optionally one or more times, the same or different with
  • R 9 represents hydrogen or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with Ci-C 4 alkoxy, Ci -C koxy-Ci -C 4 -alkyl koxy 4 -alkyl, C 2 -C 0 - heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl Halogen, hydroxy or C- ⁇ -C 4 substituted by -NR 10 R 11 , -O- (CO) -R 5 , - (SO 2 ) -R 14 or -O- (SO 2 ) -R 12 - Alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, cyclopropyl or C 2 -Ci 0 -
  • Heterocycloalkyl wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally interrupted by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or a plurality of double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, cyano, hydroxy, phenyl, which itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or CrC 3 alkoxy may be, or with the group - (CO) -R 5 , - (CO) -OR 12 , - (SO 2 ) -R 14 , -NR 12 R 13 or optionally with one or more times, same or different with halogen, Hydroxy, C 1 -C 3 alkylthio or phenyl-substituted
  • Heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in Ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, stand,
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 14 is C 1 -C 3 -alkyl or phenyl and n is 1-4, and also their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl, ethynyl or halogen-substituted methyl, ethyl,
  • AIIyI propargyl or hydroxyethyl which is at least monosubstituted by methyl
  • R 3 is K, L or M
  • K is C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • X is halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or for
  • Tetrahydroquinolinyl where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, triazinthionyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl itself optionally one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, phenyl, which itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or C 1 -C 3 -alkoxy, or with the group - (CO) -R 5 , -NR 12 R 13 or optionally with one or more times, equal or differently, with cyano
  • L is the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) n - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) n - (CO) -OR 8
  • M is the group -NH- R 9 , -NH- (CO) -R 9 , -NH- (CO) -OR 9 or -NR 12 - (CO) -R 9 ,
  • R 4 is hydrogen or halogen or represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen with methyl
  • R 5 is methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or -NH 2
  • R 6 is -SO 2 -methyl
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (Cr
  • R 8 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl or halogen-substituted methyl, ethyl, allyl or
  • R 9 represents hydrogen or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with CrC 4 alkoxy, Ci-C 4 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl,
  • Octahydroisoquinolinyl itself optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, hydroxy, phenyl or C r C 3 -alkoxy, or with the group - (CO) -R 5, - (CO) -OR5, - (SO 2 ) -R 14 , -N (CH 3 ) 2 or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, methylthio or phenyl-substituted methyl or ethyl, R 10 and R 11 are independent each are optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 5 -alkyl, pyrrolidinyl, phenyl or pyridinyl, R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or methyl, Ethyl, is
  • R 14 is C 1 -C 4 -alkyl or phenyl and n is 1 or 2, and also their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl, ethynyl or fluorine-substituted methyl, ethyl, allyl,
  • R 3 is K, L or M
  • K represents methyl, ethyl or ethenyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • X is halogen, hydroxy or the group -O-SO 2 -methyl or for
  • Pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl itself is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen,
  • phenyl or may be substituted by optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted methyl,
  • L represents the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) - (CO) -OR 8
  • M represents the group -NH 2 , -NH-R 9 , -NH- (CO) -R 9 , -NH- (CO) -OR 9 or -N (CH 3 ) -
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (Cr
  • R 8 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • R 9 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with CrC 4 - alkoxy, -C 4 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
  • R 1 is ethyl
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl, ethynyl or fluorine-substituted methyl, ethyl, allyl,
  • R 3 is K, L or M
  • K is methyl, ethyl, ethenyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently or X
  • X is iodine, hydroxyl or the group -O-SO 2 -methyl or for pyrrolidinyl
  • Octahydroisoquinolinyl itself may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, phenyl or by methyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, L is the group -OR 7 , -O- (CH 2 ) - (CO) -NH-R 8 or -O- (CH 2 ) - (CO) -OR 8 , M is the group -NH 2 , -NH-R 9 , -NH- (CO) -R 9 , -NH- (CO) -OR 9 , -N (CH 3 ) -
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with --N (CH 3 ) 2 , pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl-substituted ethyl,
  • R 8 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different
  • Tetrahydrofuranyl wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl itself may optionally be mono- or polysubstituted by fluorine, or with the group - (CO) -CH 3 , - (CO) - C 2 H 5 , - (CO ) -C (CH 3 ) 3 , - (CO) -OC (CH 3 ) 3 , - (SO 2 ) -CH 3 , - (SO 2 ) -phenyl, - N (CH 3 ) 2 or optionally with one or more times , which may be substituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl or methylthio-substituted methyl or ethyl, and also their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • compounds of the general formula I in which
  • R 1 is ethyl
  • R 2 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano- or fluorine-substituted methyl, ethyl or propargyl or represents hydroxyethyl which is at least monosubstituted by methyl,
  • R 3 is M
  • M is the group -NH- (CO) -R 9 ,
  • R 9 is optionally substituted by methoxy-ethoxy methyl or tert-butyl, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is ethyl
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano- or fluorine-substituted methyl, ethyl, propargyl or hydroxyethyl which is at least monosubstituted by methyl,
  • R 3 is M
  • M is the group -NH-R 9 .
  • R 9 is ethyl, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers or salts.
  • R 1 and R 2 have the meaning given in the general formula I, and their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts as intermediates.
  • Another object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • Another object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of
  • Alkylthio substituted C 1 -C 3 alkyl may be substituted, wherein the aryl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different cyano, halogen or CrC 3 alkoxy.
  • Another preferred object of the first and second embodiments of The present invention relates to compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 10, in which X represents halogen, hydroxy or the group -OR 6 , -NR 10 R 11 or azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl , Benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl,
  • Benzomorpholinyl triazine thionyl, tetrahydroisoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, wherein pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, octahydroisoquinolinyl, benzopyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, triazine thionyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl itself optionally one or more times, the same or different Halogen, hydroxy, phenyl, which itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen or C 1 -C 3 alkoxy, or with the group
  • a further preferred object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 10, in which X is halogen, hydroxy or the group -O-SO 2 -methyl or for pyrrolidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl, where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl or Octahydroisoquinolinyl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, phenyl or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted methyl can.
  • a further preferred object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 10, in which X is iodine, hydroxy or the group -O-SO 2 -methyl or pyrrolidinyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, piperidinyl or octahydroisoquinolinyl, where pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl,
  • Piperidinyl or Octahydroisochinolinyl itself optionally one or more times, same or different with halogen, hydroxy, phenyl or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents can be substituted by halogen-substituted methyl.
  • the second subject matter of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of the
  • Claims 1 to 10 wherein M is the group -NH-R 9 , -NH- (CO) -OH, -NH- (CO) -O-R 9 or -NR 12 - (CO) -R 16 .
  • a further preferred subject of the first and second embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 10, in which M represents the group -NH-R 9 , -NH- (CO) -R 16 , -
  • first and second embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 10, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -NR 12 R 13 or C 2 -C -Hy-heterocycloalkyl-substituted C 1 -C 3 -alkyl, where the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring and the ring itself optionally one or more times, identically or differently with halogen, aryl or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 - C 3 - alkyl may be substituted.
  • R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with
  • the first and second embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 10, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -NR 12 R 13 or C 2 -Cio Heterocycloalkyl-substituted CrC 3 -Alkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally contains one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • Another preferred object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to 10, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (C 1 -C 3 -Alkyl) z, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl substituted C- ⁇ -C 3 alkyl.
  • Another preferred object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to 14, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (C 1 -C 3- alkyl) 2 , pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidinyl substituted ethyl.
  • Another preferred object of the first and second embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to 14, in which R 7 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with -N (CH 3 ⁇ , pyrrolidinyl , Morpholinyl or piperidinyl substituted ethyl.
  • a further subject of the third and fourth embodiments of the present invention are compounds of the general formula I, according to one of claims 11 to 14, in which R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or -NR 12 R 13 .
  • a further preferred subject matter of the third and fourth embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 11 to 14, in which R 5 is methyl, ethyl, tert-butyl, phenyl or -NH 2 .
  • An article of the present invention according to the first four embodiments are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to
  • Embodiments are compounds of the general formula I, according to one of claims 1 to 14, in which R 1 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted C 1 -C 3 alkyl or cyclopropyl, heerer subject of the present invention according to the first four
  • Embodiments are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to 14, in which R 1 represents optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen-substituted methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl.
  • a further preferred subject matter of the present invention according to the first four embodiments are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different fluorine-substituted methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl
  • a further preferred subject matter of the present invention according to the first four embodiments are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 1 is ethyl.
  • the subject matter of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 2 represents methyl, ethyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl, ethynyl or halogen , AIIyI, propargyl or hydroxyethyl which is at least monosubstituted by methyl.
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 2 represents methyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl, ethynyl or fluorine, Ethyl, allyl, propargyl or hydroxyethyl which is at least monosubstituted by methyl.
  • the subject matter of the first four embodiments of the present invention are compounds of general formula I, according to one of claims 1 to 14, in which R 6 is -SO 2 -R 14 .
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 14, in which R 6 is -SO 2 -methyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to one of Claims 1 to 14, in which R 8 is C 1 -C 3 -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl or halogen, C 3 -
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to one of Claims 1 to 14, in which R 8 represents methyl, ethyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl or halogen,
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 8 represents methyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different cyano, cyclopropyl or fluorine,
  • Ethyl, allyl or propargyl are compounds of the general formula I according to one of claims 1 to 14, in which R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy CrC 4 -alkoxy, C 2 -C- I o- heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxy or with the group -
  • R 9 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with CrC 4 alkoxy, -C 4 -alkoxy-CrC 4 -alkoxy, C 2 -C- I o- heterocycloalkyl, cyano, cyclopropyl, halogen , Hydroxy or with the group - NR 10 R 11 , -O- (CO) -R 5 , - (SO 2 ) -R 14 or -O- (SO 2 ) -R 12 substituted C r C 5 alkyl preferably CrC 4 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl -alkyl, cyclopropyl or C 2 -C o-heterocycloalkyl, where the heterocycloalkyl contains in the ring at least one atom, the same or different, from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted by one or several - (CO) - or
  • Tetrahydrooxazolyl, piperazinonyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroimidazolonyl, benzomorpholinyl, tetrahydrotriazolethionyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, octahydroisoquinolinyl itself may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, phenyl or C 1 -Cs-alkoxy, or with the group - ( CO) -R 5 , - (CO) -OR 5 , - (SO 2 ) -R 14 , -N (CH 3 ) 2 or with optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, methylthio or phenyl Methyl or ethyl may be substituted.
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 14, in which R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 - C 4 -alkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, cyano, cyclopropyl, halogen, hydroxy or with the group -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , -O- (CO) - (C 1 -C 3 -alkyl) or -O- (SO 2 ) -C-C 3 -alkyl-substituted methyl, ethyl, isopropyl,
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 14, in which R 9 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with methoxy, ethoxy, butoxy-ethoxy, methoxy- Ethoxy, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, cyano,
  • Groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, stand.
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to one of Claims 1 to 14, in which R 10 and R 11 independently of one another are optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with halogen, C 1 - C 3 - alkyl or C r C 3 alkoxy substituted CrC 5 alkyl, pyrrolidinyl, phenyl or pyridinyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 14, in which R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl.
  • a further preferred object of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula I according to any one of claims 1 to 14, in which R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 15 is an optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with C 1 -C 3 -alkyl or - (CH 2 ) n -aryl C 2 -C 0 heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group nitrogen, oxygen or sulfur and optionally by one or more - (CO) - or -SO 2 - groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • R 15 is an optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with C 1 -C 3 -alkyl or - (CH 2 ) n -phenyl-substituted C 2 -C 5 -heterocycloalkyl, where the heterocycloalkyl in the ring contains at least one atom, identical or different, from the following group of nitrogen,
  • a further subject of the first four embodiments of the present invention are compounds of the general formula II or IV in claim 15,
  • R 1 , R 2 , R 3 , U, T 1 , T 2 and T 3 have the meaning given in the general formula I, according to one of claims 1 to 14, as well as their solvates, hydrates, diastereomers, enantiomers and salts as Intermediates for the production of
  • Another object of the first four embodiments of the present invention are compounds in claim 17 of the general formulas (II) or (IV) according to claim 15 or compounds according to claim 16 for use as intermediates for the preparation of compounds of general formula (I).
  • Another object of the first four embodiments of the present invention are the use of the compounds of general formulas (II) or (IV) in claim 18 according to claim 15 or compounds according to claim 16 as intermediates for the preparation of compounds of general formula (I).
  • Another object of the first four embodiments of the present invention are medicaments in claim 19 which contain at least one compound according to any one of claims 1 to 14.
  • Another object of the first four embodiments of the present invention are the use of the compounds of general formula I in claim 20, according to any one of claims 1 to 14, for the manufacture of a medicament
  • a further subject of the first four embodiments of the present invention are compounds in claim 21 according to any one of claims 1 to 14 or pharmaceutical composition according to any one of claims 19 with suitable formulation and excipients.
  • a further subject of the first four embodiments of the present invention is a process as claimed in claim 22 for the preparation of compounds of general formula I, where compounds of general formula II are reacted with compounds of general formula III,
  • R 3 , U, T 1 , T 2 and T 3 have the same meaning as R 3 , U, T 1 , T 2 and T 3 according to any one of claims 1 to 14, in a formic acid orthoester having three same or different given or bridged with halogen-substituted alkoxy or aryloxy and, optionally, a polar solvent are heated, or compounds of general formula IV
  • R 1 , R 3 , U, T 1 , T 2 and T 3 have the same meaning as R 1 , R 3 , U, T 1 , T 2 and T 3 according to any one of claims 1 to 14 having an allyl acceptor and a Catalyst reacted in an aprotic solvent and after completion of the first
  • a further subject of the first four embodiments of the present invention is a process as claimed in claim 23, wherein, for the preparation of the compounds of general formula II, compounds of general formula V,
  • R 1 has the same meaning as R 1 according to one of claims 1 to 14, reacted with an allyl acceptor and a catalyst in an aprotic solvent and after completion of the first partial reaction with a coupling reagent, a base and R 2 -NH 2 , wherein R 2 is the has the same meaning as R 2 according to one of claims 1 to 14, and an aprotic solvent to the compounds of general formula I are reacted.
  • formic acid orthoester with three identical or different optionally bridged or halogen-substituted alkoxy radicals, as described in one of claims 22 or 23, is preferably to be understood as meaning a triethyl orthoformate.
  • Other formic acid orthoesters falling within this definition are known to those skilled in the art.
  • Suitable polar solvents for carrying out the process described in claim 22 are C 1 to C 5 alcohols or diols such as, for example, glycol, preferably C 1 to C 3 alcohols and particularly preferably ethanol or 1-propanol. If the formic acid orthoester is present in excess, no polar solvent is needed to carry out the reaction of the compounds of general formula II with compounds of general formula III to the compounds of general formula I. For carrying out the reaction of the compounds of general formula II with compounds of general formula III to the compounds of general formula I according to claim 22, heating is necessary. In a preferred variant, the reaction should take place at at least 70 ° C., more preferably between 70 ° C. and 150 ° C., and even more preferably between 100 ° C. and 150 ° C.
  • the reaction can also be carried out at higher temperatures, but then, as is known to those skilled in the art, a higher-boiling solvent and / or a pressure vessel should be used. In a preferred variant of the invention, the heating reaction is carried out for a period of 2 to 24 hours.
  • Catalysts which can be used for the processes according to one of claims 22 or 23 are known to the person skilled in the art. A palladium catalyst is preferably used.
  • Aprotic solvents which can be used for carrying out one of the processes according to one of claims 22 or 23 are known to the person skilled in the art.
  • Suitable aprotic solvents which are preferably used are tetrahydrofuran and dichloromethane
  • dimethylformamide may also be used as the aprotic solvent, but it is known to those skilled in the art that other aprotic solvents such as dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) may also be used to carry out the processes described in claim 22 or 23.
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Preferred allyl acceptors according to the present invention and according to one of claims 22 or 23 are 1,3-dimethylbarbituric acid, barbituric acid and / or a silane.
  • the person skilled in the art is also familiar with other allyl acceptors which he can use to carry out the described preparation processes.
  • Coupling reagents which can be used to carry out the processes described in claims 22 or 23 are known to those skilled in the art. Coupling agents are preferably used are O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N I - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and / or O- (7- azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N l , N l -TETRAMETHYLURONIUM HEXAFLUORO PHOSPHATE (HATU).
  • Bases which can be used to carry out the processes described in claims 22 or 23 are known to the person skilled in the art. [Bevorzugt Bevorzugt] Preferred bases used are triethylamine, Hünig base or sodium bicarbonate.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • preferred in the present invention -C 6 - alkoxy groups are particularly preferred dC 3 alkoxy groups and is particularly preferably a methoxy group.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, But - 1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • radicals may be mentioned: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl (propargyl), but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yne 1-yl, but-1-yn-3-yl, etc.
  • C 2 -C 10 heterocycloalkyl represents a 2-10 carbon atoms, preferably a 3 to 10 carbon atoms, and more preferably a 5 to 6 carbon atoms, comprising alkyl ring, wherein the heterocycloalkyl in the ring at least one atom, the same or different, from the following group Contains oxygen, sulfur or nitrogen and may optionally be interrupted by one or more - (CO) -, - (CS) - or -SO 2 - groups in the ring and may optionally contain one or more double bonds in the ring and the ring itself optionally one - or polysubstituted by identical or different substituents or anneliert can be.
  • heterocycloalkyl As heterocycloalkyl z. Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Octahydroisoquinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Octahydroquinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N- Methylpyrolidinyl, 2-hydroxymethylpyrolidinyl, 3-hydroxypyrrolidinyl, N-methylpiperazinyl, N-acetylpiperazinyl, N -methylsulfony
  • heterocycloalkyl ring can be, for example:
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl may optionally also be benzo-fused, e.g. (Tetralin) yl etc.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the heteroaryl radical comprises in each case 5 to 16 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms and particularly preferably 5 to 7 ring atoms, and may instead of the carbon contain one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, and may mono-, bi- or tricyclic, and may additionally each be benzo-fused.
  • Phenothiazinyl Phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, tetralinyl etc.
  • heteroaryl radicals are, for example, 5-ring heteroaromatics such as thiophene, furanyl, oxazolyl, thiazole, imidazolyl and benzo derivatives thereof (such as benzimidazolyl) and 6-membered heteroaromatics such as pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and benzo derivatives thereof.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be substituted or benzo-fused.
  • Examples which may be mentioned are: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, tetralinyl, ToIyI etc.
  • CrC 5 for example in connection with the definition of "C 1 -C 5 -alkyl", denotes an alkyl group having a finite number of 1 to 5 carbon atoms, ie 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms , Further, the definition “Ci-C 5 " is interpreted to mean that every possible subrange, such as, for example, C 1 -C 5 , C 2 -C 5 , C 3 -C 5 , C 4 -C 5 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 .
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. In general, one distinguishes constitutional isomers and stereoisomers.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same molecular formula - but differ by the spatial arrangement of the atoms.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not Enantiomers are referred to as diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds.
  • Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the proportion of polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak's base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethyl-amino-methane
  • the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid and the like
  • the compounds of the general formula I according to the invention essentially inhibit the polo like kinases, as well as their action for example against cancer, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases, such as stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such.
  • nephrological diseases such as Glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, amyotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as brain ischaemia and neurotrauma, viral infections such as.
  • cytomegalovirus infections herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, is suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic , Lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • compositions are also the subject of the present invention.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • Suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxyliertem castor oil suitable.
  • surface-active auxiliaries such as salts of
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention is the use of the compounds of general formula I for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections , among cancer solid tumors and leukemia, among autoimmune diseases psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, cardiovascular diseases stenoses, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases caused by unicellular parasites, under nephrological diseases glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic Lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS induced dementia and
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases brain ischemia and neurotrauma, and viral infections Cytomegalus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders are to be understood.
  • medicaments for the treatment of the abovementioned disorders which contain at least one compound according to the general formula I, as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the compounds of general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of polo-like kinases, such as PIkI, Plk2, Plk3 and Plk4.
  • the isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • T 1 , T 2 , T 3 have the meaning given in the general formula I.
  • a suspension of 10 g of 2-methyl-5-nitrophenol, 12 g of 4- (2-chloroethyl) -morpholine and 27.1 g of potassium carbonate in 200 ml of acetone is refluxed for 15 hours.
  • the batch is freed from the solvent under reduced pressure and the residue is taken up in ethyl acetate. It is extracted with NaOH aq. (1 n, 3 x 200 ml) and the combined organic phases are dried over sodium carbonate, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and 4- [2- (2-methyl-5-nitro-phenoxy) -ethyl] -morpholines in 62% yield (10.8 g).
  • a mixture consisting of 5 g of 1, 3-phenylenediamine, 4.2 ml of 2-methoxyethyl chloride, 4.9 g of sodium carbonate (anhydrous) and 30 ml of water is refluxed for 12 hours. It is then diluted with water (600 ml) and filtered. The filtrate is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The oil obtained after evaporation is purified on silica gel. U.a. 1.85 g of the title compound as an oil.
  • 3-Nitrophenoxyacetic acid (9.3 g, 50 mmol) is dissolved in dimethylacetamide (200 mL) and added dropwise at room temperature under argon SOCl 2 (7.4 mL, 102 mmol) over 5 minutes. It is stirred for 30 minutes at room temperature and then the Boc piperazine (19.1 g, 102 mmol) added in portions with ice cooling. It was stirred for 50 minutes at room temperature under argon, and the reaction mixture was then poured into water (500 ml), neutralized with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 ml).
  • Tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid (3 - ⁇ [2- [1-cyano-1-ethylcarbamoyl-meth (E or Z) -idenedene] -3-ethyl-4-oxo-thiazolidine-5- (E / Z)) - ylidenemethyl] -amino ⁇ -phenyl) amides

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Abstract

Die Erfindung betrifft Thiazolidinone der allgemeinen Formel (I) sowie deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (Plk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.

Description

Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als
Arzneimittel
5
Die Erfindung betrifft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitoren der Polo Like Kinase (PIk) zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Tumor Zellen zeichnen sich durch einen ungehemmten Zell-Zyklüs-Prozess aus. Dies 0 beruht einerseits auf dem Verlust von Kontroll-Proteinen wie RB, p16, p21 , p53 etc. sowie der Aktivierung von sog. Beschleunigern des Zell-Zyklus-Prozesses, den cyclin- abhängigen Kinasen (Cdk's). Die Cdk's sind ein in der Pharmazie anerkanntes AntiTumor Ziel-Protein. Neben den Cdk's wurden neue Zeil-Zyklus regulierende Serin/Threonin-Kinasen, sogenannte 'Polo-like Kinasen' beschrieben, die nicht nur bei 5 der Regulation des Zell-Zykluses sondern auch an der Koordination mit anderen Vorgängen während der Mitose und Zytokinese (Ausbildung des Spindelapparates, Chromosomentrennung) beteiligt sind. Daher stellt diese Klasse von Proteinen einen interessanten Angriffspunkt zur therapeutischen Intervention proliferativer Krankheiten wie Krebs dar (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes 0 Dev 12, 3777ff, 1998).
Eine hohe Expressionsrate von Plk-1 wurde im 'non-small cell lung'-Krebs (Wolf et al.
* " wOncogene, 14, 543ff, 1997), in Melanomen (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), in 'squamous cell carcinomas' (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999) und in 5 'esophageal carcinomas '(Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999) gefunden.
Eine Korrelation von hoher Expressionsrate in Tumorpatienten mit schlechter Prognose wurde für verschiedenste Tumore gezeigt (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999 und Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999). 0
Konstitutive Expression von Plk-1 in NIH-3T3-Zellen führte zu einer malignen Transformation (erhöhte Proliferation, Wachstum in Soft-Agar, Kolonie-Bildung und Tumor-Entwicklung in Nacktmäusen (Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997).
Mikroinjektionen von Plk-1 -Antikörpern in HeLa-Zellen führte zu fehlerhafter Mitose (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 ff, 1996).
Mit einem '20-mer' Antisense Oligo konnte die Expression von Plk-1 in A549-Zellen inhibiert und deren Überlebensfähigkeit gestoppt werden. Ebenso konnte eine deutliche Anti-Tumor-Wirkung in Nacktmäusen gezeigt werden (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
Die Mikroinjektion von Anti-Plk-Antikörpern in nichtimmortalisierte humane Hs68-Zellen, zeigte im Vergleich zu HeLa-Zellen eine deutlich höhere Fraktion von Zellen, welche in einer Wachstumsarretierung an G2 verblieben waren und weit weniger Anzeichen von fehlerhafter Mitose zeigten (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996).
Im Gegensatz zu Tumor-Zellen inhibierten Antisense-Oligo-Moleküle das Wachstum und die Viabilität von primären humanen mesangialen Zellen nicht (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000).
In Säugern wurden bislang neben der Plk-1 drei weitere Polo-Kinasen beschrieben, die als mitogene Antwort induziert werden und ihre Funktion in der G1 -Phase des ZeII- Zykluses ausüben. Dies sind zum einen die sog Prk/Plk-3 (das humane Homolog der Maus-Fnk= Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al. , DNA
Sequence, 11 , 527-33, 2001 ) und sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, 91 , 6388ff; 1994).
Die Inhibition von Plk-1 und der anderen Kinasen der Polo-Familie, wie Plk-2, Plk-3 und Plk-4 stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar. Die Sequenzidentität innerhalb der Pik-Domänen der Polo-Familie liegt zwischen 40 und 60 %, sodaß zum Teil Wechselwirkung von Inhibitoren einer Kinase mit einer oder mehrerer anderen Kinasen dieser Familie auftreten. Je nach der Struktur des Inhibitors kann die Wirkung aber auch selektiv oder bevorzugt an nur einer Kinase der PoIo- Familie erfolgen.
In der internationalen Anmeldung WO03/093249 werden Thiazolidinonverbindungen offenbart, die Kinasen der Polo-Familie inhibieren.
Die Aufgabe der vorliegenden Verbindung besteht darin, gegenüber dem Stand der Technik, verbesserte Verbindungen, insbesondere verbessert in der Inhibition der PoIo- like Kinasen, bereitzustellen und/oder alternative Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die Kinasen, insbesondere Polo-like Kinasen inhibieren und/oder die bessere physikochemische Eigenschaften gegenüber den im Stand der Technik offenbarten Verbindungen haben.
Erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun in Anspruch 1 gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen und T2 zusätzlich auch für (-CF)= stehen kann, U für -CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes d-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, -A-
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes CrC3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl oder Cyclopropyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, R3 für K, L oder M oder für R15 steht,
K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes C-ι-C3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht, X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2-
C-io-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-i-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-
Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2) n-(CO)-R15 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-Rb, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-O-Raoder -NR 12 - (CO)-R16 steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht, R6 für -SO2-R14 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
NR12R13 oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3- Alkyl substituiert sein kann, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-C4-
Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-AIkOXy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SOa)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC5-Alkyl, C2-
C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-
Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrQrAlkyl, CrC3-Alkoxy, substituiertes
CrC5-Alkyl, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycioalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefθl enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl stehen,
R14 für C1-C3-AIkVl oder für Aryl steht
R15 für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
CrC3-Alkyl oder -(CH2)n-Aryl substituiertes C2-Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R16 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxy-Ci-C4-Alkoxy, C2-C10- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-C10-Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-
Alkoxy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes C1- GrAlkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C10-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci -C3-Al kylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-
Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , CrC3-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C1O-
Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C4-Alkyl steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy substituiertes C2-C4-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14,
-NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , CrC3-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, und n für 1- 4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze, verbesserte Verbindungen in Bezug auf die Inhibition von Polo-like Kinasen darstellen.
Eine weitere Variante der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 2, gemäß Anspruch 1 , in der R3 für K, L oder M steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2- Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder
C-ι-C3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder d-C3-Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2) „-(CO)-O-
R8 steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-
C4-AIkOXy, C-I-C4-AIkOXy-Ci-C4-AIkOXy, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2-
CrAlkenyl, Cyclopropyl oder C2-C10-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-
Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, R16 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Ci0-
Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-C10-Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-1-C4-
Alkoxy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C1- C-4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C-io-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci0- Heterocycloalkyl substituiertes CrC4-Alkyl steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy substituiertes C2-C4-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im
Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-
Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, und bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand gemäß dieser ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 3, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
NR12R13 oder C2-C10-Heterocycloalkyl substituiertes d-C3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-AIkOXy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Ci o-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-
(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R12 substituiertes CrC5-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, - (SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, substituiertes CrC5-Alkyl, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SOa- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, R14 für CrC-3-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1-4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Eine weitere Variante der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 4, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR , -NR R oder für
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem Ci-C-3-Alkyl substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht, R6 für -SC-2-Methyl steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
N(C-ι-C3-Alkyl )2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes CrCs-Alkyl steht, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder
Propargyl steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SOa)-R14 oder -O-(SO2)-CrC3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl,
Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, - (SO2)-R14, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht, R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder C-ι-C3-Alkoxy substituiertes Ci-C5~Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen,
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Isopropyl stehen,
R14 für Ci-C4-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 5, gemäß einem der Anspruch 1 bis 4, in der
U für -CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -O-Sθ2-Methyl oder für
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-R16, -NH-(CO)-O-R9 oder -N(CH3)-
(CO)-R16 steht, R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
N(Ci-C-3-Alkyl)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht,
R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder
Propargyl steht und
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-
C4-Alkoxy, Ci-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(C1-C3-Alkyl)2, -0-(CO)-(Cr
C3-Alkyl) oder -O-(SO2)-Cr C3-Al kyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyi, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit der Gruppe -(CO)-CrC4-
Alkyl, -(CO)-O- CrC4-Alkyl, -(SO2)-CrC3-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -N(Cr C3-Alkyl)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder d-C3-Alkylthio substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 6, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R1 für Ethyl steht,
X für lod, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann, R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
N(CHs)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Methoxy, Ethoxy, Butoxy-Ethoxy, Methoxy-Ethoxy, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CH3)2, - N(CH3)(C2H5), -O-(CO)-(CH3) oder -O-(SO2)-Methyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CHs)3, -(CO)-O- C(CH3)s, -(SO2)-CH3, -(SO2)-Phenyl, -N(CH3)2oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Hydroxy oder
Methylthio substituiertem Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der ersten Ausführungsform dieser Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 7, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der
R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-ι-C4-Alkoxy,
Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SOz)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci o-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem d-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der ersten Ausführungsform dieser Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 8, gemäß Anspruch 7, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -
NR10R11substituiertes Ci-C4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci o-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1- C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes CrC3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht. in weiterer Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, in der K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht.
iterer Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2) n-(CO)-R15 oder - O-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht. iterer Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder - O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht.
iterer Gegenstand dieser ersten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R5 für Ci-C4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht. iterer bevorzugter Gegenstand dieser ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht.
iterer Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R16 für Wasserstoff oder gegenenfalls für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, Ci-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Ci0- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C2-C4- Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci 0-Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4-Alkoxy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder - O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci0-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl, bevorzugt jedoch ohne Heteroaryl, substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne
-(C=S)-, oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , mit CrC3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne CrC-3-Alkyl oder mit C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C-ι0-Heterocycloalkyl substituiertes C-i-C-rAlkyl steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-AIkOXy-Ci-C4-AIkOXy substituiertes C2-C4-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -
(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , mit C-|-C3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne d-C3-Alkyl oder mit CrC3-Alkoxy substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
CrC4-AIkOXy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C-Io- Heterocycloalkyl oder Heteroaryl, bevorzugt jedoch ohne Heteroaryl, substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein
Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit Cr
C3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne d-C3-Alkyl oder mit C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR10R11substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Cio-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl, bevorzugt jedoch ohne Heteroaryl, substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1 -C3-Al kylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit Cr C3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne d-C3-Alkyl oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, in der R16 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR10R11, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Imidazolyl oder Benzimidazolyl , bevorzugt jedoch ohne Imidazolyl oder Benzimidazolyl, substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl oder mit der Gruppe -(CO)-
R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit CrC3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne CrC3-Alkyl oder mit CrC3-Alkoxy substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R16 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl,
Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Imidazolyl oder Benzimidazolyl , bevorzugt jedoch ohne
Imidazolyl oder Benzimidazolyl, oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes Methyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl,
Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(SO2)-R14, -N(CHg)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, mit CrC3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne CrC3-Alkyl oder mit C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, steht.
Zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 9, gemäß Anspruch 1 , in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit P substituiertes
C-ι-C3-Alkyl oder für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit mit X substituiertes C2-C4-Alkenyl steht,
P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-Ci0
Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das Cβ- C10 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkylthio substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-Ci0-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-ι~C3-Alkylthio substituiertem CrC3-AIkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3- Alkoxy substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R17, -O-(CH2) n-(CO)-R15 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C6-
C-io-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht, wobei das Cβ-C-io- Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl im
Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert ist, steht, R16 für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalky!, C6-
C-io-Heterocycloalkyl oder ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, C2- C5-Heterocycloalkyl, C6-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5- Heterocycloalkyl oder C6-Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-Cs- Heterocycloalkyl und das C6-C10-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-,-(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann und der Ring des C6-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, R17 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder
Cyano substituiertes CrC3-Alkyl oder für gebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyclopropyl oder
Cyano substituiertes C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht, R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, substituiertes C1-C5-AIkYl, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, wobei entweder R18 oder R19 für ein C2-C10-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, oder ein Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, C-i -C3-Al koxy, substituiertes C2-
C-io-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC3-AIkOXy substituiertes C-ι-C5-Alkyl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-ι-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy substituiertes Aryl steht wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen.
Eine weitere Variante der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 10, gemäß Anspruch 9, in der in der
T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen R3 für K, L oder M steht,
P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-Ci0 Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das Ce-
C10 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO) oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe - (CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann und der Ring des C6-Ci o-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen,
Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-ι-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-
Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R17 oder -0-(CH2) n-(CO)-
O-R8 steht, R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1- C4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy, C2-C10-Heterocycloalkyl, Cyano,
Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-
O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, R16 für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6-
Cio-Heterocycloalkyl oder ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-i-CrAlkoxy, C2-
C-5-Heterocycloalkyl, C6-Ci0-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-Cs- Heterocycloalkyl oder C6-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5- Heterocycloalkyl und das C6-C10-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d- C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-Ci o-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem Cr C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Eine weitere Variante der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 22, gemäß Anspruch 9, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-Ci0
Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6- C10 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert ist oder der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst einfach mit der Gruppe -(CO)-R5 substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann und der Ring des C6-Ci0-
Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe - (CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder Ci -C3-Al kylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, R5 für CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C6- Clo-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht, wobei das C6-Ci0-
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das C2-Cö-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C2-C5- Heterocycloalkylring selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen oder Aryl substituiert ist oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC-3-Alkyl substituiert ist, steht, für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6- C-io-Heterocycloalkyl oder ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-AIkOXy, C2- Cs-Heterocycloalkyl, C6-C-ιo-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5- Heterocycloalkyl oder C6-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-
Heterocycloalkyl und das C6-Ci o-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-,-(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im
Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14 substituiert ist, wobei das Aryl in diesem Fall selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder
CrC3-Alkoxy substituiert sein kann oder der Ring des C2-C5- Heterocycloalkyl einfach mit -(CO)-O-R12, -(CO)-R5 oder Aryl substituiert ist, wobei in diesem Fall das Aryl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiert ist oder der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, und der Ring des C6-C1 o-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-i-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Eine weitere Variante der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 23, gemäß Anspruch 10, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-C10
Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6- Cio Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1- C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist oder der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst einfach mit der Gruppe -(CO)-R5 substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-
Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-C10-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-AIkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3- Alkoxy substituiert sein kann,
R5 für CrC4-Alkyl oder Phenyl steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CQ-
C-io-Heterocycloalkyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das Cβ-C-io- Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C2-C5- Heterocycloalkylring selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Aryl substituiert ist oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert ist, steht, R16 für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder Cβ-Cio-Heterocycloalkyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, C2-C5-Heterocycloaikyl, C6-Ci0- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, - 0-(CO)-R5, -(SOz)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C1-C4-AIk^, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C6-Ci0- Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das Ce- Cio-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14 substituiert ist, wobei das Aryl in diesem Fall selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann oder der Ring des C2- Cs-Heterocycloalkyl einfach mit -(CO)-O-R12, -(CO)-R5 oder Aryl substituiert ist, wobei in diesem Fall das Aryl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder d-C3-Alkoxy substituiert ist oder der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert ist, steht, und der Ring des Cβ- C-io-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-
Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Eine weitere Variante der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 24, gemäß einem der
Ansprüche 9,10, 22 oder 23, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 oder für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tθtrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder Ci -C3-Al kylthio substituiertem C-rC-3-Alkyl substituiert ist, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Eine weitere Variante der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 25, gemäß einem der
Ansprüche 9,10, 22, 23 oder 24, in der R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3- Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiertes CrC5-Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen, wobei, entweder R18 und R19 für Pyrrolidinyl oder Pyridinyl steht oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiertes Pyrrolidinyl oder Pyridiny steht.
Ein weiterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit P substituiertes CrC3-Alkyl oder für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C2-C4-Alkenyl steht, Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit P substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19, C2-C5-Heterocycloalkyl oder für CO-C10 Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-Ci0 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder mit -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3~Alkyl substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-CiO-
Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für Cβ-Cio Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-Ci0 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)- oder mit -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3- Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist oder der Ring des C2-C5-
Heterocycloalkyl selbst einfach mit der Gruppe -(CO)-R5 substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6- Cio-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann. iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 oder für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl,
Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert ist.
In einer bevorzugter Variante ist das Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl oder einfach mit der Gruppe -(CO)-R5 substituiert, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann.
iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n- (CO)-NH-R17, -O-(CH2) n-(CO)-R15 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht. Bevorzugt steht L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2) n-(CO)-NH-R17 oder -0-(CH2) n-(CO)-O- R8.
iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der R5 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder - NR12R13 steht. iterer Gegenstand dieser zweitenAusführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der R5 für CrC4-Alkyl oder Phenyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand dieser zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, oder Phenyl steht.
iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22,
23, 24 oder 25, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cβ-C-io-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht, wobei das C6-CiO- Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3-
Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes d-C3-Alkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3-
Alkyl substituiert ist, steht. iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C6-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes C-i-C3-Alkyl steht, wobei das C-6-Cio- Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C2- Cδ-Heterocycloalkylring selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Aryl substituiert ist oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht. iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der R16 für Wasserstoff , C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5- Heterocycloalkyl, C6-C-ιo-Heterocycloalkyl oder für ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl, bevorzugt jedoch für ein ohne mit Heteroaryl substituiertes
Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-AIkOXy, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6-Ci0-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes C1- C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder Cβ-Cio- Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-CiO-
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-,-(C=S)- bevorzugt jedoch ohne - (C=S)- oder mit-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne C1-C3- Alkyl oder mit C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, und der Ring des C6-Ci0- Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, iterer bevorzugter Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22 , 23, 24 oder 25, in der R16 für Wasserstoff, bevorzugt jedoch nicht für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6-Ci0-Heterocycloalkyl oder für ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl, bevorzugt jedoch für ein ohne mit Heteroaryl substituiertes Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, C2-C5- Heterocycloalkyl, Cβ-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes d-
C4-Alkyl, C2-C4-Al kenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C6-C-I0- Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-Ci0- Heterocycloalkyl.im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-,-(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -
(C=S)- oder mit -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14 substituiert ist, wobei das Aryl in diesem Fall selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3- Alkyl bevorzugt jedoch ohne CrC3-Alkyl oder mit C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann oder der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl einfach mit -(CO)-O-R12, -(CO)- R5 oder Aryl substituiert ist, wobei in diesem Fall das Aryl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl bevorzugt jedoch ohne d-C3-Alkyl oder mit CrC3-Alkoxy substituiert ist oder der Ring des C2-Cs- Heterocycloalkyls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, und der Ring des C6-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe
-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann,
iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22,
23, 24 oder 25, in der R17 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder Cyano substituiertes CrC3-Alkyl oder für gebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyclopropyl oder Cyano substituiertes C3-C-4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht.
iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3-
Alkoxy, substituiertes Ci-C5-Alkyl, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, wobei entweder R18 oder R19 für ein C2-Ci0-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, oder ein Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl, C-ι-C3-Alkoxy, substituiertes C2-C-ιo-Heterocycloalkyl, - (CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C3-Alkoxy substituiertes CrC5-Alkyl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit d-C3-Alkyl, C-ι-C3-Alkoxy substituiertes Aryl steht wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, iterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3- Alkoxy, substituiertes CrC5-Alkyl, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, wobei entweder R18 oder R19 für ein C2-Ci0-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-]-C3-Alkyl, CrC3- Alkoxy substituiertes C2-Cio-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können.
Ein weiterer Gegenstand der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 9,10, 22, 23, 24 oder 25, in der R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl oder Cr C3-Alkoxy substituiertes CrCs-Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen, wobei, entweder R18 und R19 für Pyrrolidinyl oder Pyridinyl steht oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiertes Pyrrolidinyl oder Pyridiny steht.
Dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Verbindung der dritten Ausführungsform besteht darin, gegenüber dem Stand der Technik, verbesserte Verbindungen, insbesondere verbessert in der Inhibition der Polo-like Kinasen und/oder Verbindungen mit besseren physikochemische Eigenschaften gegenüber den im Stand der Technik offenbarten Verbindungen bereitzustellen.
In einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun in Anspruch 11 , gemäß Anspruch 1 und/oder 2, gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 für K oder L steht,
K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes
C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das C-ι-C3-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
X für NR10R11 oder für C2-Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-
Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7 steht, R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-
C-io-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht und das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann. bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze besonders gut die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen. Eine weitere Variante der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 12, gemäß Anspruch 11 , in der X für -N(CrC3-AIkVl )2 oder für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der
Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann.
R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C1-C3-Alkyl )2 oder C2-Ci o-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der R3 für K oder L steht.
Ein weiterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C-i-C3-Alkyl steht, wobei das CrC3-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, iterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der K für mit einfach mit X substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das CrC-3-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann. Bevorzugt ist das C-ι-C-3-Alkyl nur mit X substituiert.
iterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der L für die Gruppe -O-R7 steht.
iterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der X für NR10R11 oder für C-2-Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und in einer bevorzugten Variante mindestens ein Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- -(C=S)-, bevorzugt ohne -(C=S)- oder mit -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen,
Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3- Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, iterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der X für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl,
Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Azetidinyl ,Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl,
Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann. In einer bevorzugten Variante steht X für unsubstituiertes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl,
Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl,
Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl. iterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der X für Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann. In einer bevorzugten Variante ist das Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl nicht substituiert. iterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht und das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und in einer bevorzugten Variante mindestens ein Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann. iterer Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 11 oder 12, in der R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13, bevorzugt -N(CrC3-Alkyl )2 oder C2-C10-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl, bevorzugt jedoch nur für C2-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-Alkyl, steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und in einer bevorzugten Variante mindestens ein Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. iterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden für -N(C-i-C3-Alkyl )2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes C1-C3-Alkyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C-I-C3-AIkVl)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(CHs)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht.
Vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Verbindung der dritten Ausführungsform besteht darin, gegenüber dem Stand der Technik, verbesserte Verbindungen, insbesondere verbessert in der Inhibition der Polo-like Kinasen und/oder Verbindungen mit besseren physikochemische Eigenschaften gegenüber den im Stand der Technik offenbarten Verbindungen bereitzustellen.
In einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun in Anspruch 13, gemäß Anspruch 1 und/oder 2, gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 für M steht,
M für die Gruppe -NR12-(CO)-R16 steht,
R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4-AIkOXy, C2-
Cio-Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder - O-(SO2)-R14 substituiertes Methyl, wobei das Methyl selber gegenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci bis C3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-
O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besonders gut lösen.
Besonders geeignet die vorliegende Aufgabe zu lösen sind somit gemäß dieser vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I für die R3 für M, M für die Gruppe -NR12-(CO)-R16 und R16 für Methyl steht, wobei das
Methyl wiederum mindestens mit C2-Cio-Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder mit der G Grruuppppee - -NNRR1100RR1111 s suubbssttiittuuiieerrtt i isstt u unndd d dεas Heterocycloalkyl und das Heteroaryl mindestens einen Stickstoff enthalten.
Eine weitere Variante der vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 14, gemäß Anspruch 13, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C10-
Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Gegenstand der vierten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, in der R3 für M steht.
eiterer Gegenstand der vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 13 oder 14, in der M für die Gruppe -NR12-(CO)-R16 steht.
eiterer Gegenstand der vierten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, in der für R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-AIkOXy, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Heteroaryl, bevorzugt ohne Heteroaryl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe NR10R11, -0-(CO)-R5, (SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes Methyl, wobei das Methyl selber gegenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci bis C-3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und in einer bevorzugten Variante mindestens ein Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere (CO)-, -(C=S)-, bevorzugt ohne -(C=S)- oder mit -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl, bevorzugt ohne Cr C3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, iterer Gegenstand der vierten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, in der für R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Cio-Heterocycloalkyl, Heteroaryl, bevorzugt ohne Heteroaryl
10 11 oder mit der Gruppe -NR R substituiertes Methyl steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und in einer bevorzugten Variante mindestens ein Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)-, bevorzugt ohne -(C=S)- oder mit - SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, - NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , CrCß-Alkyl, bevorzugt ohne Cr C3-Alkyl oder mit C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, In einer bevorzugten Variante ist der Ring des Heterocycloalkyls nicht substituiert. iterer bevorzugter Gegenstand der vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, in der für R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl,
Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Imidazolyl oder Benzimidazolyl, bevorzugt ohne Imidazolyl oder Benzimidazolyl oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes Methyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl,
Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl substituiert sein kann, oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(SO2)-R14, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, C1-C3-Alkyl, bevorzugt ohne C-i-C3-Alkyl oder mit CrC3-Alkoxy substituiert sein kann. steht. In einer bevorzugten Variante ist das Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, oder das Octahydroisochinolinyl nicht substituiert.
Fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
In einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000051_0001
in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen,
U für -CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes C-ι-C3-Alkyl, C3-
C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl oder Cyclopropyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, R3 für K, L oder M steht,
K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes CrC3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht, X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2-Ci0-
Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-ι-C3-Alkylthio substituiertem C-ι-C-3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-O-R9 oder -NR12-(CO)-R9 steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht, R5 für d-C4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht,
R6 für -SO2-R14 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
NR12R13 oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes C-ι-C3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, Ci -04-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-C10-
Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-C-I0- Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-ι-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-i-C3-Alkoxy substituiert sein kann,
R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, C2-C-ι0-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl stehen, R14 für d-C3-Alkyl oder für Aryl steht und n für 1- 4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze mit
Ausnahme von:
2-[5-[1-(3-Amino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-ethyl-acetamide,
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))- ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-ethyl- acetamide,
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -[3-(3-pyrrolidin-1 -yl- propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2, 2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2- hydroxy-1 , 1-dimethyl-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2, 2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2- ynyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N- prop-2-ynyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-
(2,2, 2-trifluoro-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-N-cyclopropylmethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl- propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-acetamide,
N-Allyl-2-cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -[3-(3-pyrrolidin-1 -yl- propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-methyl- acetamide
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-
(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-((S)-2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2~ methyl-allyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2- methoxy- 1 -methyl-ethyl )-aceta m ide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrroIidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2- hydroxy-propyl)-acetamide
2-Cyano-N-cyclopropyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl- propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder
Z))-ylidene]-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionyIamino)~ phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2- methoxy-ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N- propyl-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2- hydroxy-1-methyl-ethyl)-acetamide
2-Cyano-N-(cyano-dimethyl-methyl)-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-
1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide verbesserte Verbindungen in Bezug auf die Inhibition von Polo-like Kinasen darstellen, die Polo-like-Kinasen im nanomolaren Bereich inhibieren.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen,
U für -CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes C-ι-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes CrC3-Alkyl, C3-
C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl oder Cyclopropyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für K, L oder M steht, K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C-ι-C3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2-Ci0-
Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-O-R9 oder -NR12-(CO)-R9 steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht,
R6 für -SO2-R14 steht, R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
NR12R13 oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl substituiertes C1-C3-AIRyI steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes CrC3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4-Alkoxy, Ci -C4-Al koxy-Ci -C4-Al koxy, C2-Ci0- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder-O-(SO2)-R12 substituiertes C-ι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci0-
Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, R und R unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, substituiertes Ci-C5-Alkyl, C2-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen,
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C-I-C4-AIkVl stehen,
R14 für d-C-3-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1-4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Desweiteren sind bevorzugt folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen,
U für -CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl,
AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, R3 für K, L oder M steht,
K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes C1-C3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder
Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyi selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy oder C-ι-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht, M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-O-R9 oder -NR12-(CO)-R9 steht,
R4 für Wasserstoff oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht, R6 für -SO2-Methyl steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(Cr
Cß-Alkyl )2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes CrC3- Alkyl steht,
R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder
Propargyl steht,
R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, Ci-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl,
Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-CrC3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl,
Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, - (SO2)-R14, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht, R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder d-C3-Alkoxy substituiertes Ci-C5-Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Isopropyl stehen,
R14 für Ci-C4-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Desweiteren bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen,
U für -CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI,
Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für K, L oder M steht,
K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2)-(CO)-O-R8 steht, M für die Gruppe -NH2, -NH-R9, -NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-O-R9 oder -N(CH3)-
(CO)-R9 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(Cr
C3-AIkVl)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht,
R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder Propargyl steht und
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4- Alkoxy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CrC3-Alkyl)2, -O-(CO)-(CrC3-Alkyl) oder -O-(SO2)-Cr C3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit der Gruppe -(CO)-d-C4-Alkyl, -(CO)-O- CrC4-Alkyl, - (SO2)-CrC3-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -N(CrC3-Alkyl)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder d-C3-Alkylthio substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Wiederum bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der T1 , T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen,
U für -CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI,
Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, R3 für K, L oder M steht, K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes Methyl, Ethyl, Ethenyl steht, X für lod, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für Pyrrolidinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder
Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht, M für die Gruppe -NH2, -NH-R9, -NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-O-R9, -N(CH3)-
(CO)-R9 oder -N(CH3)-R9 steht, R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit - N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht,
R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder Propargyl steht und R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Methoxy, Ethoxy, Butoxy-Ethoxy, Methoxy-Ethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CH3)2) -N(CH3)(C2H5), -O-(CO)- (CH3) oder -O-(SO2)-Methyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder
Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-CH3, -(CO)- C2H5, -(CO)-C(CHs)3, -(CO)-O-C(CHs)3, -(SO2)-CH3, -(SO2)-Phenyl, - N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Hydroxy oder Methylthio substituiertem Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Hiervon bevorzugt sind desweiteren solche Verbindungen der allgmeinen Formel I, in der
T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen und T2 zusätzlich auch für (-CF)= stehen kann und mindestens ein Substituent von T1, T2 oder T3 für -N= steht,
U für -CH= steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl oder Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für M steht,
M für die Gruppe -NH-(CO)-R9 steht,
R9 für gegebenenfalls mit Methoxy-Ethoxy substituiertes Methyl oder tert- Butyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Andere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in der
T1, T2 und T3 für -CH= stehen,
U für -N= steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für M steht,
M für die Gruppe -NH-R9 steht,
R9 für Ethyl steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere oder Salze.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel Il
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in der
R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte.
Folgende Ausführungen betreffen die erste und die zweite Ausführungsform der Erfindung gleichermaßen:
Ein weiterer Gegenstand der ersten und der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10, in der R3 für K, L oder M oder für R15 und bevorzugt in der R3 für K, L oder M steht.
Ein weiterer Gegenstand der ersten und der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10, in der X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, - NR10R11 oder für C2-C10-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- bevorzugt jedoch ohne -(C=S)-, oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-
Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl,
Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der X für lod, Hydroxy oder für die Gruppe -O- SO2-Methyl oder für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann.
iterer Gegenstand der ersten und der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10, in der M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-O- R9 oder -NR12-(CO)-R16 steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten und der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-R16, -
NH-(CO)-O-R9 oder -N(CH3HCO)-R16 steht.
iterer Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-C-ιo-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert sein kann. iterer Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-Cio-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-AIkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C1-C3-Alkyl )z, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C-ι-C3-Alkyl)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der ersten und zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(CH3^, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht.
Folgende Ausführungen betreffen die dritte und die vierte Ausführungsform der Erfindung gleichermaßen:
Ein weiterer Gegenstand der dritten und vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, in der R5 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand dritten und vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, in der R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht.
Folgende Ausführungen betreffen die ersten vier Ausführungsformen der Erfindung gleichermaßen:
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis
14, in der in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen und T2 zusätzlich auch für (-CF)= stehen kann, . genstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis
14, in der in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen.
iterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der U für -CR4= oder -N= steht. iterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der U für -CH=, -CF=, -C(CHa)= oder -N= steht.
iterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier
Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, iterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier
Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vierAusführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl iterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vierAusführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R1für Ethyl steht. iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes C1-C3-
Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-AIkinyl oder Cyclopropyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht. iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht.
genstand der Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der n für 1 bis 4 steht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der n 1 bis 3 bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der n 1 bis 2 bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß den ersten vier Ausführungsformen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, bei der n 1 bedeutet..
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 14, in der R4 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R4 für Wasserstoff oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht.
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R6 für -SO2-R14 steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vierAusführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R6 für -SO2-Methyl steht.
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes C-ι-C-3-Alkyl, C3-
C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht. iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl,
AIIyI oder Propargyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl,
Ethyl, AIIyI oder Propargyl steht. iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-C-Io- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -
NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC5-Alkyl bevorzugt CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci o-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann. iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 14, in der R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-C-Io- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder -O-(SO2)-R12 substituiertes CrC5-Alkyl bevorzugt CrC4-Alkyl, C2-C4-Al kenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci o-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1 -C3-Al kylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-i-C4-AIkoxy, CrC4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -0-(SO2)- C-ι-C3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl,
Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder C1-Cs-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(SO2)-R14, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vierAusführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-AIkOXy, C1-C4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CrC3-Alkyl)2, -0-(CO)- (CrC3-Alkyl) oder-O-(SO2)-C-ι-C3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl,
Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit der Gruppe -(CO)-C1-C4-AIkVl, -(CO)-O- C1- C4-Alkyl, -(SO2)-C1-C3-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -N(CrC3-Alkyl)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder d-C3-Alkylthio substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Methoxy, Ethoxy, Butoxy-Ethoxy, Methoxy-Ethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano,
Cyclopropyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CH3)2, - N(CH3)(C2H5), -O-(CO)-(CH3) oder -O-(SO2)-Methyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3, -(CO)- O-C(CH3)3, -(SO2)-CH3, -(SO2)-Phenyl, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Hydroxy oder Methylthio substituiertem Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, steht.
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
10 11
Ansprüche 1 bis 14, in der R und R unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3- Alkyl, CrC3-Alkoxy, substituiertes CrC5-Alkyl, C2-C10-Heterocycloalkyl, Aryl, -
(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere - (CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R10 und R1 Unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-1-C3-
Alkyl, C1-C3-Alkoxy, substituiertes C-ι-C5-Alkyl, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R10 und R11unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3- Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiertes CrC5-Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen.
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C-i-C-4-Alkyl stehen. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Isopropyl stehen.
iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 14, in der R14 für CrC3-Alkyl oder für Aryl steht: iterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R14 für CrC3-Alkyl oder für Phenyl steht. iterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R14 für C-ι-C4-Alkyl oder für Phenyl steht. Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R15 für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-ι-C3-Alkyl oder -(CH2)n-Aryl substituiertes C2-Ci0- Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der R15 für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-ι-C3-Alkyl oder -(CH2)n-Phenyl substituiertes C2-C5-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält.
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder IV in Anspruch 15,
Figure imgf000075_0001
(II) (IV) in der
R1, R2, R3, U, T1, T2 und T3 die in der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, angegebene Bedeutung haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel Il nach Anspruch 15 in Anspruch
16 mit folgenden Formeln:
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)- acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide oder
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
2-Cyano-N-(2,2-difluoro-ethyl)-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1 ,1-dimethyl- ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-fluoro-ethyl)-acetamide sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)..
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen in Anspruch 17 der allgemeinen Formeln (II) oder (IV) gemäß Anspruch 15 oder Verbindungen gemäß Anspruch 16 zur Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (IV) in Anspruch 18 gemäß Anspruch 15 oder Verbindungen gemäß Anspruch 16 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel in Anspruch 19, die mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 20, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, zur Herstellung eines Arzneimittels Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen in Anspruch 21 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 19 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren in Anspruch 22, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel l,wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000077_0001
(III) in der
R3, U, T1, T2 und T3 die gleiche Bedeutung wie R3, U, T1, T2 und T3 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Ameisensäureorthoester mit drei gleichen oder verschiedenen gegebenenenfalls verbrückten oder mit Halogen substituierten Alkoxy- oder Aryloxyresten und gegebenenfalls einem polaren Lösungsmittel erhitzt werden, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000077_0002
(IV) in der
R1, R3, U, T1, T2 und T3 die gleiche Bedeutung wie R1, R3, U, T1, T2 und T3 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 haben, mit einem Allylakzeptor und einem Katalysator in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und nach abgeschlossener erster
Teilreaktion mit einem Kupplungsreagenz, einer Base und R2-NH2, wobei R2 die gleiche Bedeutung hat wie R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 in einem aprotischen
Lösungsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der ersten vier Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren in Anspruch 23, nach Anspruch 22, wobei für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, Verbindungen der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000078_0001
(V) in der
R1 die gleiche Bedeutung wie R1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 hat, mit einem Allylakzeptor und einem Katalysator in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und nach abgeschlossener erster Teilreaktion mit einem Kupplungsreagenz, einer Base und R2-NH2, wobei R2 die gleiche Bedeutung hat wie R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, und einem aprotischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Unter Ameisensäureorthoester mit drei gleichen oder verschiedenen gegebenenfalls verbrückten oder mit Halogen substituierten Alkoxyresten, so wie in einem der Ansprüche 22 oder 23 beschrieben, ist bevorzugt ein Triethylorthoformiat zu verstehen. Andere Ameisensäureorthoester die unter diese Definition fallen sind dem Fachmann bekannt.
Geeignete polare Lösungsmittel zur Durchführung des in Anspruch 22 beschriebenen Verfahren sind Ci bis C5 Alkohole oder Diole wie beispielsweise Glycol, bevorzugt Ci bis C3 Alkohole und besonders bevorzugt Ethanol oder 1-Propanol. Falls der Ameisensäureorthoester im Überschuß vorhanden ist benötigt man für die Durchführung der Reaktion von den Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen mit der allgemeinen Formel I kein polares Lösungsmittel. Zur Durchführung der Reaktion von den Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen mit der aligemeinen Formel I gemäß Anspruch 22, ist eine Erhitzung notwendig. In einer bevorzugten Variante soll die Reaktion bei mindestens 700C, bevorzugter zwischen 700C und 1500C und noch bevorzugter zwischen 1000C und 1500C, ablaufen. Die Reaktion kann auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, dann sollte jedoch - wie dem Fachmann bekannt ist - ein höher siedendes Lösungsmittel und/oder ein Druckgefäß verwendet werden. In einer bevorzugter Variante der Erfindung wird die Erhitzungsreaktion während einer Dauer von 2 bis 24 Stunden durchgeführt.
„Katalysatoren" die für die Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23 verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt verwendet wird ein Palladium-Katalysator.
„Aprotische Lösungsmittel" die zur Durchführung eines der Vefahren gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23 verwendet werden können sind dem Fachmann bekannt. Geeignete und bevorzugt verwendete aprotische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Dichlormethan. In der in Anspruch 22 oder 23 beschriebenen Kupplungsreaktion (2. Teilreaktion) kann bevorzugt auch Dimethylformamid als aprotisches Lösungsmittel verwendet werden. Dem Fachmann ist es aber bekannt, dass auch andere aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) zur Durchführung der in Anspruch 22 oder 23 beschriebenen Verfahren verwendet werden können.
Als bevorzugte Allylakzeptoren entsprechend der vorliegenden Erfindung und gemäß einem der Ansprüche 22 oder 23, sind 1 ,3-Dimethylbarbitursäure, Barbitursäure und/oder ein Silan zu verstehen. Dem Fachmann sind aber auch andere Allylakzeptoren bekannt, die er für die Durchführung der beschriebenen Herstellungsverfahren verwenden kann.
„Kupplungsreagenzien" die zur Durchführung der in einem Ansprüche 22 oder 23 beschriebenen Verfahren verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt verwendete Kupplungsreagenzien sind O-(BENZOTRIAZOL-1-YL)-N,N,N',NI- TETRAMETHYLURONIUM TETRAFLUOROBORATE (TBTU) und/oder O-(7- AZABENZOTRIAZOL-1-YL)-N,N,Nl,Nl-TETRAMETHYLURONIUM HEXAFLUORO- PHOSPHATE (HATU).
„Basen" die zur Durchführung der in einem Ansprüche 22 oder 23 beschriebenen Verfahren verwendet werden können, sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt verwendete Basen sind Triethylamin, Hünig-Base oder Natriumhydrogencarbonat.
Die Durchführung der Reaktionen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 22 und von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Anspruch 23, findet bevorzugt bei einer Temperatur von 00C bis 500C und noch bevorzugter bei Raumtemperatur statt.
Folgende Ausführungen betreffen alle Ausführungsformen der Erfindung gleichermaßen
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen. Bevorzugt sind in der vorliegenden Erfindung jedoch CrC6- Alkoxygruppen, besonders bevorzugt sind d-C3-Alkoxygruppen und besonders bevorzugt ist eine Methoxygruppe.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en- 2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But- 1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, AIIyI. Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1~in-1-yl, But-1-in-4-yl, But- 2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
C2-Cio-Heterocycloalkyl steht für einen 2 - 10 Kohlenstoffatome bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt für einen 5 bis 6 Kohlenstoffatome, umfassenden Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert oder anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N- Methylpiperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4- Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4- Hydroxymethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,1-Dioxo-thiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl, Triazinthionyl.Chinuclidinyl, Nortropinyl, etc. oder Ringe von den vorgenannten, die benzokondensiert sind, wie beispielsweise Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, etc.
Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, CrCe-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Ci-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-i-Cβ-Alkylthio substituiertem C-i-Cβ-Alkyl oder mit der Gruppe -(CO)-CrC6-Alkyl,-(CO)-O-Ci-C6-Alkyl, -(SO2)-Ci-C6-Alkyl, - (SO2)-Phenyl, -NH2, -N(CrC6-Alkyl)2, -NH(CrC6-Alkyl) etc.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 5 - 16 Ringatome bevorzugt 5 bis 10 Ringatome und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome, und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl,
Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl,
Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl etc.
Besonders bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon (wie beispielsweise Benzimidazolyl) und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon. Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils substituiert oder benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl, ToIyI etc.
So wie in dieser Anmeldung verwendet bezeichnet ,,CrC5", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von „CrC5-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 ,2,3,4 oder 5 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition ,,Ci-C5" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C5, C2-C5 , C3-C5 , C4-C5 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 mitbeinhaltet ist.
Die hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche ,,Ci-C5" definiert.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere.
Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z
(eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verdbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy- methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure u.a. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Desweiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel Il sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs- , Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder
Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der
Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizelluläre Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia und
Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus- Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der Polo-like Kinasen, wie PIkI , Plk2, Plk3 und Plk4.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel- Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher weise die Lösung aufarbeitet. Syntheseschema 1 :
Figure imgf000088_0001
a) Esterspaltung; b) Kupplungsreaktion RA = Ethyl, AIIyI
Wobei R1, R2, R3, U, T1, T2 und T3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Syntheseschema 2:
Modifikationen der allgemeinen Formel (I), mit der Bedeutung wie zuvor beschrieben
Figure imgf000089_0001
a) Entschützung; b) Kupplungsreaktion; c) Substitution; d) 1 ,4-Addition; e) Alkohol in Abgangsgruppe überführen; PG = Schutzgruppe; Spacer = -C1-C3-AIlCyI oder -NR12-(CO)- C1-C3-AIlCyI.
Rx = -NR10R11 oder für C2-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, - (C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann,
Wobei U, T1, T2, T3, R1, R2, R3, R9, R12, R5, R14, R13, R10, R11 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 1 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000090_0001
b)
Figure imgf000090_0002
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung hat. Schema Nr 2 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000091_0001
b) Reduktion; Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 3 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000091_0002
b)
Figure imgf000091_0003
a) 1 ,4-Addition; b) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung hat.
Schema Nr 4 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000091_0004
a) Kupplungsreagenz; b) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 5 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000092_0001
a) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 6 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000092_0002
a) Kupplungsreagenz; b) Entschützung;
Wobei U, T1, T2, T3, R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 7 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000092_0003
a) Kupplungsreagenz; Wobei U, T1, T2, T3, R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 8 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000093_0001
NaOAc , , b)
Figure imgf000093_0002
b)
Figure imgf000093_0003
a) Substitution; b) Reduktion; Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung hat.
Schema Nr 9 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000093_0004
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Schema Nr 10 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000094_0001
a) Reduktion; Wobei U, T1, T2, T3, die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Rx die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung hat.
Schema Nr 11 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
a) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, R9' R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema Nr 12 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000094_0004
a) Reduktive Aminierung; b) Reduktion; Wobei U1 T1, T2, T3, R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema Nr 13 zur Synthese von Anilinen:
Figure imgf000095_0001
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei U, T1, T2, T3, R9 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
1. Synthese von Anilin-Bausteinen
Intermediat INT1
1-(2-lodo-ethyl)-3-nitro-benzene
Figure imgf000095_0002
5 g 3-Nitrophenylethanol, 9,4 g Triphenylphosphin und 3,1 g Imidazol werden in 250 ml
THF gelöst, portionsweise mit 9,1 g lod versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit
Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit
Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7,51 g der
Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 7,46-7,60 (m, 2H); 8,09 (s, 1 H); 8,16
(d, 1 H); ppm. Intermediat INT2
1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-pyrrolidine
Figure imgf000096_0001
1 ,88 g der unter Intermediat INT1 ) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml
Dimethylformamid gelöst, langsam mit 0,85 ml Pyrolidin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 350 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1 ,81 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,74 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 7,45 (t, 1 H); 7,56 (d, 1 H); 8,03-8,13 (m, 2H) ppm.
Intermediat INT3 3-(2-Pyrrolidin-1 -y!-ethyl)-phenylamine
Figure imgf000096_0002
650 mg der unter INT2) beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Ethanol gelöst und mit 130 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter
Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 540 mg der
Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,78 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,70-2,92 (m, 6H); 4,99 (s, 2H); 6,31-6,45 (m, 3H); 6,92 (t, 1 H) ppm. Intermediat INT4
N-(3-Amino-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000097_0001
5,0 g 1 ,3-Diaminobenzol werden in 50 ml_ Dichlormethan gelöst und bei 0 0C mit 24 mL Diisopropylethyiamin und 10,4 ml_ Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird 2 Stunden bei 0 0C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 6,83- 6,96 (m, 2H) ppm.
Intermediat INT5
1-(2-lodo-ethyl)-3-nitro-benzene
Figure imgf000097_0002
1 ,5 g 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure in 50 mL Dimethylacetamid werden bei -100C mit 1 ,05 mL Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten bei -100C gerührt. Es wird eine Lösung von 2g 3-Nitroanilin in 10 mL Dimethylacetamid bei -100C zugetropft und nacheinander eine Stunde bei -1O0C, eine Stunde bei 00C und 15 Stunden Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in einer Mischung aus Essigsäureethylester und Dichlormethan (1 :3) aufgenommen und zweimal mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,42 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,49 (s, 6H); 2,35 (s, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,98 (d, 2H); 8,49 (s, 1 H); 8,98 (s,b, 1 H) ppm. Intermediat INT6
N-(3-Amino-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide
Figure imgf000098_0001
1 ,92 g der unter INT5) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 18 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 1 ,9 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1 ,51 (s, 6H); 2,68 (s, 1 H); 3,71 (s,b, 2H); 6,42 (d, 1 H); 7,08 (t, 1H); 7,20 (S1 1 H); 8,60 (S1M H) PPm.
Intermediat INT7 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000098_0002
5 g (2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 ml_ Triethylamin und 5,6 mL Isobutylchloroformat bei 00C zugegeben, und es wird 30 Minuten bei 0 0C gerührt. 5,0 g 3-Nitroanilin werden zugegeben und es wird weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7,5 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ =3,30 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,04 (s, 1 H); 7,62 (t, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,69 (s, 1 H); 10,20 (s,b, 1 H) ppm. Intermediat INT8
N-(3-Amino-phenyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
Figure imgf000099_0001
7,5 g der unter INT7) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml_ Ethanol gelöst und mit 1 ,3 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 6,5 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,02 (s, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,28 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 6,87-6,98 (m, 2H); 9,27 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT9
N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide
Figure imgf000099_0002
10 g 2,6-Diaminopyridin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 48 ml_ Diisopropylethylamin und 20,8 ml_ Pivalinsäureanhydrid zugegeben, und es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 10,6 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,20 (s, 9H); 5,72 (s, 2H); 6,07 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,33 (t, 1 H); 8,93 (s, 1 H) ppm. Intermediat INT10
N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
Figure imgf000100_0001
4,9 mL (2-Methoxyethoxy)-essigsäure werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 mL Triethylamin und 5,6 mL Isobutylchloroformat bei O0C zugegeben, und es wird 30 Minuten bei 0 0C gerührt. 3,96 g 2,6-Diaminopyridin werden zugegeben und es wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5,04 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,19 (d, 1 H); 7,21 (d, 1 H); 7,36 (t, 1H); 9,13 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT11
Ethyl-(4-nitro-1-oxy-pyridin-2-yl)-amine
Figure imgf000100_0002
2,0 g 2-Chloro-4-nitro-pyridine 1-oxid werden in 20 ml Ethanol gelöst. Es werden 11 ,5 mL Triethylamin zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1 ,5 g der Titel Verbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,19 (t, 3H); 3,39 (pentuplett, 2H); 7,39 (dd, 1 H); 7,47 (d, 1 H); 7,64 (t, 1 H); 8,35 (d, 1 H) ppm. Intermediat INT12
4-Amino-2-ethylamino-pyridin
N Nii
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
800 mg der unter INT11) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 5 Stunden unter 3,5 bar Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 610 mg der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,52 (d, 1 H); 5,71 (t, 1 H); 5,78 (dd, 1 H); 7,49 (d, 1 H) ppm.
Intermediat INT13 2-Chloro-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000101_0003
13,8 g 3-Nitroanilin werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 30,5 mL Triethylamin und 19,4 g Chlorameisensäureanhydrid bei O0C zugegeben. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 20,0 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ =4,31 (s, 2H); 7,64 (t, 1 H); 7,89-8,00 (m, 2H); 8,61 (s, 1 H); 10,79 (b, 1 H) ppm. Intermediat INT14
N-(3-Nitro-phenyl)-2-piperidin-1-yl-acetamide
Figure imgf000102_0001
2,14 g der unter INT13) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml
Dimethylformamid gelöst. Es werden 2,0 mL Triethylamin, 248 mg Kaliumiodid und 1 ,48 mL Piperidin zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1 ,97 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 1 ,34-1 ,48 (m, 2H); 1 ,51-1 ,63 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,12 (s, 2H); 7,60 (t, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,70 (s, 1 H); 10,18 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT15
Acetic acid (3-nitro-phenylcarbamoyl)-methyl ester
Figure imgf000102_0002
5,0 g der unter INT13) beschriebenen Verbindung werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden 19,1 g Natriumacetat und 350 mg Kaliumiodid zugegeben. Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird dreimal mit halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 4,7 g der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ =2,14 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 7,62 (t, 1 H); 7,87-7,98 (m, 2H); 8,60 (s, 1 H); 10,57 (b, 1 H) ppm. lntermediat lNT16
4-[2-(2-Methyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholine
Figure imgf000103_0001
Eine Suspension von 10g 2-Methyl-5-nitrophenol, 12g 4-(2-Chlorethyl)-morpholin und 27.1g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird am Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Man extrahiert mit NaOH aq. (1 n, 3 x 200ml) und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumcarbonat, destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und erhält 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholine in 62 % Ausbeute (10.8 g).
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2.30 (s, 3H); 2.61 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 3.71 (m, 4H); 4.20 (m, 2H); 7.22 (d, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 7.75 (dd, 1 H) ppm.
lntermediat lNT17
4-Methyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine
Figure imgf000103_0002
15.9g der unter INT16) berschriebenen Verbindung und 2g Palladium auf Kohle werden in 300 ml Methanol bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Rohprodukt am Rotationsverdampfer vom Lösunsmittel befreit. Man erhält die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 2.10 (s, 3H); 2.62 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 3.77 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 6.21 (m, 2H); 6.90 (d, 1 H) ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0002
Intermediat INT49 N-Methyl-N-(3-nitro-phenyl)-acetamid
Figure imgf000110_0001
0,43 g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) werden in einem Rundkolben unter Schutzgas mit n-Hexan gewaschen(3x) und in wenig THF suspendiert. In diese Suspension tropft man langsam eine Lösung von 1 ,3 g 3- Niitroacetanilid in 15 mL THF. Nach dem die Gasentwicklung nachgelassen hat, werden 4,5 ml Methyliodid zur Reaktionsmischung getropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel weitestgehend abdestilliert. Man zerstört eventuell nicht umgesetztes Natriumhydrid durch Zugabe von etwas Wasser. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchoridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an Kieselgel gereinigt. Es wurden 1 ,23 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ =1.93 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 7.56-7.64 (m, 2H); 8.09 (s, 1 H); 8.18- 8.20 (m, 1 H) ppm. MS (ESI)[M+1]+: 195. Intermediat INT50
2-(3-Nitro-phenylamino)-ethanol
Figure imgf000111_0001
Zu einer auf O 0C gekühlten Lösung von 200 mg 3-Nitroanilin in 10 ml Methanol werden 195 mg Glycoaldehyd, 195 mg Natriumcyanoborhydrid sowie 0,08 ml Eisessig gegeben. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 150 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchoridlösung ge-waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an Kieselgel gereinigt. Es wurden 224 mg der Titelverbindung als orange Kristralle erhalten. 1H-NMR (DMSO-de): δ =3.15 (q, 2H); 3.56 (q, 2H); 4.76 (t, 1 H); 6.39 (t, 1 H); 6.97-6.99 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 3H) ppm. MS (ESI)[M+1]+: 183.
Intermediat INT51
N-(2-Methoxy-ethyl)-benzen-1 ,3-diamin
Figure imgf000111_0002
Eine Mischung besthend aus 5 g 1 ,3-Phenylendiamin, 4,2 ml 2-Methoxyethylchlorid, 4,9 g Natriumkarbonat (wasserfrei) und 30 ml Wasser wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird mit Wasser (600 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchoridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-trocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an Kieselgel gereinigt. Man erhält u.a. 1 ,85 g der Titelverbindung als Öl.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ =3.09 (q, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.43 (t, 2H); 4.68 (s, 2H); 5.10 (t, 1 H); 5.78-5.81 (m, 3H); 6.69 (t, 1 H) ppm. MS (ESI)[M+1]+: 167. Intermediant INT52 2-(3-Nitro-phenyl)-oxirane
Figure imgf000112_0001
10 g der 2-Bromo-1-(3-nitro-phenyl)-ethanone werden in 200 mL Ethanol gelöst, mit 1.55 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2.1 g Kaliumhydroxid zugegeben und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 1000 mL Essigsäureethylester zugegeben und zweimal mit je 300 mL halbgesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 7.48 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 2.79 (dd, 1 H); 3.19 (dd, 1 H); 3.93 (dd, 1 H); 7.50 (t, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 8.08-8.16 (m, 2H) ppm.
Intermediant INT53
1 -(3-Nitro-phenyl)-2-piperidin-1 -yl-ethanol
Figure imgf000112_0002
1.68 g der unter INT52 beschriebenen Verbindung werden in 10 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 1.5 mL Piperidin versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1.4 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 1.40-1.80 (m, 6H); 2.23-2.49 (m, 3H); 2.59 (dd, 1 H); 2.71 (b, 2H); 4.35 (b, 1 H); 4.80 (dd, 1H); 7.51 (t, 1 H); 7.73 (d, 1 H); 8.13 (d, 1 H); 8.28 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT54 1 -(3-Amino-phenyl)-2-piperidin-1 -yl-ethanol
Figure imgf000113_0001
2.0 g der unter INT53 beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Ethanol gelöst und mit 200 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 1.76 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 1.40-1.70 (m, 6H); 2.28-2.55 (m, 4H); 2.58-2.77 (m, 2H); 3.65 (b, 2H); 4.63 (dd, 1 H); 6.52-6.62 (m, 1 H); 6.72 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.11 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT55
1-(3-Nitro-phenyl)-2-(4aR,8aS)-octahydro-isoquinolin-2-yl-ethanol (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000113_0002
5.0 g der unter INT52 beschriebenen Verbindung werden in 50 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und mit 7.3 g trans-Decahydroisochinolin versetzt und 20 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5.75 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 0.72-1.45 (m, 7H); 1.45-1.85 (m, 6H); 1.95-3.20 (m, 5H); 4.43 (b, 1 H); 4.75-4.86 (m, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 8.13 (d, 1 H); 8.25 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT56
Acetic acid (4aR,8aS)-1-(3-nitro-phenyl)-2-octahydro-isoquinolin-2-yl-ethyl ester
Figure imgf000114_0001
5,75 g der unter INT55 beschriebenen Verbindung werden in 100 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 0C mit 5.4 ml_ Triethylamin und 3.6 ml_ Acetanhydrid versetzt und anschließend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es werden 100 ml_ halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und es wird dreimal mit je 150 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden und anschließendes Umkristallisieren werden 4.07 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3; Hauptisomer): δ = 0.72-1.05 (m, 3H); 1.06-1.35 (m, 4H); 1.40-1.89 (m, 6H); 2.00-2.22 (m, 4H); 2.55 (dd, 1 H); 2.64-2.96 (m, 3H); 5.97 (dd, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 8.14 (d, 1 H); 8.22 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT57
3-[(4aR,8aS)-2-(Octahydro-isoquinolin-2-yl)-ethyl]-phenylamine
Figure imgf000114_0002
4.07 g der unter INT56) beschriebenen Verbindung werden in 400 mL
Essigsäureethylester und 100 mL Eisessig gelöst und mit 400 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter 100 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Es werden weiter 1000 mg Palladium auf Kohle (10%ig) zugegeben und weitere 15 Stunden unter 100 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Die Hälfte des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es wird ca. 1 L 2 normale Natriumhydroxidlösung zugegeben bis die Lösung einen pH von 9.5 hat. Die Lösung wird nacheinander mit 300 mL Essigsäureethylester und mit 500 mL einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration and Abkondensieren des
Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 2.57 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 0.69-1.03 (m, 3H); 1.03-1.33 (m, 4H); 1.39-1.73 (m, 6H); 1.86.2,00 (m, 1 H); 2.41-
2.53 (m, 2H); 2.61-2.71 (m, 2H); 2.75-2.83 (m, 1 H); 2.88-3.00 (m, 1 H); 3.37-3.70 (b,
2H); 6.40-6.50 (m, 2H); 6.54 (d, 1 H); 7.00 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT58 2-Chloro-N-(2-fluoro-5-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000115_0001
10 g 2-Fluor-5-nitro-phenylamin werden in 330 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 0C mit 19.5 ml_ Triethylamin, 0.5 ml_ Pyridin und 5.6 ml_ Chloracetylchlorid versetzt und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es wird 1 L Essigsäureethylester zugegeben und mit 200 mL halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phasen wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 5.4 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 4.27 (s, 2H); 7.21-7.38 (m, 1 H); 7.97-8.31 (m, 1 H); 8.66 (s,b, 1 H); 9.19-9.32 (m, 1 H) ppm.
Intermediant INT59 N-(2-Fluoro-5-nitro-phenyl)-2-morpholin-4-yl-acetamide
Figure imgf000115_0002
3.0 g der unter INT58 beschriebenen Verbindung werden in 50 mL Dimethylformamid gelöst, mit 2.68 mL Triethylamin, 330 mg Kaliumiodid und 1.18 mL 4,4-Morpholin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es werden 500 mL Essigsäureethylester zugegeben und anschließend wird mit 50 ml_ Wasser und zweimal mit je 50 ml_ halbgesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden
2.7 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 2.66 (t, 4H); 3.23 (s, 2H); 3.79 (t, 4H); 7.18-7.33 (m, 1 H); 7.92-8.05 (m, 1 H); 9.27-
9.39 (m, 1 H); 9.73 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediant INT60
N-(5-Amino-2-fluoro-phenyl)-2-morphoIin-4-yl-acetamide
Figure imgf000116_0002
2.7 g der unter INT59 beschriebenen Verbindung werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 270 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 2.4 g der
Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 2.62 (t, 4H); 3.15 (s, 2H); 3.35-3.70 (b, 2H); 3.77 (t, 4H); 6.25-6.39 (m, 1 H); 6.81- 6.95 (m, 1 H); 7.70-7.84 (m, 1 H); 9.44 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediant INT61
2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)-N-(2-fluoro-5-nitro-phenyl)-acetamide
Figure imgf000116_0001
1.41 g der unter INT58 beschriebenen Verbindung werden in 25 ml_ Dimethylformamid gelöst, mit 1.26 ml_ Triethylamin, 155 mg Kaliumiodid und 1.0 g 4,4-Difluorpiperidin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, es werden 500 mL einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (100:1 ) zugegeben und anschließend wird zweimal mit je 50 ml_ halbgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 1.1 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 2.00-2.21 (m, 4H); 2.78 (t, 4H); 3.28 (s, 2H); 7.18-7.34 (m, 1 H); 7.91-8.52 (m, 1 H);
9.25-9.38 (m, 1 H); 9.62 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediant INT62
N-(5-Amino-2-fluoro-phenyl)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-yl)-acetamide
Figure imgf000117_0001
1.1 g der unter INT61 beschriebenen Verbindung werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 110 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 0.99 g der
Titelverbindung erhalten.
1H NMR (CDCI3): δ = 1.93-2.20 (m, 4H); 2.73 (t, 4H); 3.20 (s, 2H); 3.60 (b, 2H); 6.24-6.44 (m, 1 H); 6.87 (t, 1 H); 7.65-7.85 (m, 1 H); 9.36 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediant INT63 (5-Bromo-2-chloro-pyrimidin-4-yl)-(2-methoxy-ethyl)-amine
Figure imgf000117_0002
5.0 g 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin werden in 100 mL Acetonitril gelöst, mit 5.2 mL Triethylamin und 1.85 mL 2-Methoxyethylamin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 mL Essigsäureethylester zugegeben und anschließend wird zweimal mit je 50 mL Wasser und zweimal mit je 50 mL gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 4.97 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 3.46 (s, 3H); 3.62 (t, 2H); 3.77 (m, 2H); 5.98 (s,b, 1 H); 8.18 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT64 5-Bromo-N*4*-(2-methoxy-ethyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Figure imgf000118_0001
2.97 g der unter INT63 beschriebenen Verbindung werden in 80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei 8 bar mit Ammoniak gesättigt und der verschlossene Autoklav wird 20 Stunden bei 80 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 mL Methanol versetzt, in 100 mL Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 mL Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1.4 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (CDCI3): δ = 3.39 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 3.61 (m, 2H); 4.82 (s,b, 2H); 5.54 (s,b, 1 H); 7.86 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT65 N*4*-(2-Methoxy-ethyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Figure imgf000118_0002
1.1 g der unter INT64 beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Ethanol gelöst und mit 110 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 0.99 g der
Titelverbindung als HBr-SaIz erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 3.27 (s, 3H); 3.43-3.58 (m, 4H); 6.12 (d, 1 H); 7.64 (d, 1 H); 7.73 (s,b, 2H); 8.81 (s,b, 1 H); 11.57 (s,b, 1 H) ppm. Intermediant INT66
(R)-2-(5-Bromo-2-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan-1-ol
Figure imgf000119_0001
Analog zur Herstellung von Intermediat INT63 wird ausgehend von 5-Brom-2,4- dichlorpyrimidin und (R)-2-Amino-3-methyl-butan-1-ol die Titelverbindung erhalten. Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1]+ : 294.58 / 294; 296 (100%); 298.
Intermediant INT67
(R)-2-(2-Amino-5-bromo-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan-1-ol
Figure imgf000119_0002
1.0 g der unter INT66 beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei 8 bar mit Ammoniak gesättigt und der verschlossene Autoklav wird 20 Stunden bei 80 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 mL Methanol versetzt, in 50 mL Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 20 mL Wasser gewaschen. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 640 mg der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 0.90-1.04 (m, 6H); 1.91 -2.08 (m, 1 H); 3.00 (s,b, 1 H); 3.70 (dd, 1 H); 3.80 (dd, 1 H); 3.95 (m, 1 H); 4.89 (s, 2H); 5.33 (d, 1 H); 7.89 (s, 1 H) ppm.
Intermediant INT68
(δ-Bromo-pyridin^-yO-difluoro-acetic acid ethyl ester
Figure imgf000120_0001
6.75 g 2,6-Dibrompyridin werden in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Es werden 4.1 g Kupferpulver und 7.51 g Ethylbromdifluoracetat zugegeben und 4 Stunden bei 50 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml_ Essigsäureethylester und 200 ml_ 1.3 molarer Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Vom Feststoff wird abfiltriert, die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander dreimal mit je 50 ml_ halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 4.1 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1.24 (t, 3H); 4.38 (q, 2H); 7.88-7.97 (m, 2H); 8.03 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT69 2-(6-Bromo-pyridin-2-yl)-2,2-difluoro-ethanol
Figure imgf000120_0002
7.75 g der unter INT68 beschriebenen Verbindung werden in 130 ml Ethanol gelöst, bei 0 0C mit 785 mg Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eisbadkühlung werden 15 ml_ 2 molare Salzsäure zugegeben. Es wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, und mit Natronlauge bis pH 10 gebracht. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml_ Dichlormethan und 100 ml_ halbgesättigter Kochsalzlösung versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Filtration durch Kieselgel werden 6.3 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-dö, über K2CO3 gelagert): δ = 3.93 (t, 2H); 5.59 (s, 1 H); 7.70 (d, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.90 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT70 2-Bromo-6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1 ,1-difluoro-ethyl]-pyridine
Figure imgf000121_0001
6.9 g der unter INT69 beschriebenen Verbindung werden in 60 ml_ Dimethylformamid gelöst, mit 3.77 g Imidazol und 5.27 g tert.-Butyldimethlsilylchlorid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 300 ml_ halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dreimal mit je 150 ml_ Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Filtration durch Kieselgel werden 9.2 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-dδ, über K2CO3 gelagert): δ = -0.07 (s, 6H); 0.70 (s, 9H);4.16 (t, 2H); 7.72 (d, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 7.91 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT71 {6-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1 ,1-difluoro-ethyl]-pyridin-2-yl}-(2,4-dimethoxy- benzyl)-amine
Figure imgf000121_0002
2.5 g der unter INT70 beschriebenen Verbindung werden in 25 ml_ Dioxan gelöst, mit 2.7 ml_ 2,4-Dimethylbenzlamin, 168 mg Palladiumacetat, 218 mg BINAP und 950 mg Natrium-tert-Butylat versetzt und 3 Stunden bei 80 0C gerührt. Es werden 100 ml_ Wasser zugegeben und dreimal mit je 50 ml_ Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2.3 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = -0.07 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 3.69 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.06 (t, 2H); 4.30 (d, 2H); 6.39
(d, 2H); 6.48-6.58 (m, 2H); 6.69 (d, 1 H); 6.97 (t, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 7.41 (t, 1 H) ppm. Intermediant INT72
2-[6-(2,4-Dimethoxy-benzylamino)-pyridin-2-yl]-2,2-difluoro-ethanol
Figure imgf000122_0001
2.3 g der unter INT71 beschriebenen Verbindung werden in 100 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und mit 13 mL einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 mL halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dreimal mit je 100 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1.42 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 3.70 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.87 (t, 2H); 4.30 (d, 2H); 5.37 (s,b, 1 H); 6.41 (d, 1 H); 6.50-6.59 (m, 2H); 6.70 (d, 1 H); 6.95 (t, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.41 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT73
Methanesulfonic acid 2-[6-(2,4-dimethoxy-benzylamino)-pyridin-2-yl]-2,2-difluoro-ethyl ester
Figure imgf000122_0002
1.37 g der unter INT72 beschriebenen Verbindung werden in 100 mL Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 0C mit 1.47 mL Triethylamin und 0.49 mL Methansulfonsäurechlorid versetzt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 mL Wasser zugegeben und dreimal mit je 50 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1.56 g der Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 3.19 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.31 (d, 2H); 4.79 (t, 2H); 6.41 (d, 1 H); 6.52 (s, 1 H); 6.62 (d, 1 H); 6.79 (d, 1 H); 7.08-7.19 (m, 2H); 7.49 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT74 [6-(1 ,1-Difluoro-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-pyridin-2-yl]-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amine
Figure imgf000123_0001
2.0 g der unter INT73 beschriebenen Verbindung werden in 40 ml_ Dimethylformamid gelöst, mit 1.38 g Kaliumcarbonat, 120 mg Kaliumiodid und 2.1 ml_ Pyrolidin versetzt und anschließend 24 Stunden bei 120 0C gerührt. Es werden 200 mL Essigsäureethylester zugegeben und anschließend mit Wasser (50 ml_) sowie dreimal mit je 50 ml_ halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 1.35 g der Titelverbindung erhalten. 1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1.54 (b, 4H); 2.40 (b, 4H); 3.14 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.30 (d, 2H); 6.39 (d, 1 H); 6.48-6.57 (m, 2H); 6.68 (d, 1 H); 7.00 (t, 1 H); 7.10 (d, 1 H); 7.42 (t, 1 H) ppm.
Intermediant INT75 6-(1 ,1-Difluoro-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-pyridin-2-ylamine
Figure imgf000123_0002
1.34 g der unter INT74 beschriebenen Verbindung werden in 70 ml_ Dichlormethan gelöst, mit 14 mL Trifluoressigsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 50 mL Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und dreimal mit je 50 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 520 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, und ohne Reinigung weiter umgesetzt. 1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1.58 (b, 4H); 2.49 (b, 4H); 3.14 (t, 3H); 6.15 (s, 2H); 6.46 (d, 1 H); 6.69 (d, 1 H); 7.42 (t, 1 H) ppm.
Intermediat INT76
4-[2-(3-Nitro-phenoxy)-acetyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butylester
Figure imgf000124_0001
3-Nitrophenoxyessigsäure (9,3 g, 50 mmol) werden in Dimethylacetamid (200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Argon SOCI2 (7,4 ml, 102 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann das Boc-Piperazin (19,1 g, 102 mmol) unter Eiskühlung portionsweise zugegeben. Es wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und das Reaktionsgemisch dann auf Wasser (500 ml) gegossen, mir Natriumcarbonat neutralisiert und mit Essigester (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml), über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als schwarzes Öl, welches langsam durchkristallisiert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. 1H-NMR (CDCI3,): δ =1.49 (s, 9H); 3.42 (m, 4H); 3.50 (m, 4H); 4.82 (s, 2H); 7.32 (dd, 1 H); 7.48 (t, 1 H); 7.77 (m, 1 H); .88 (dd, 1 H) ppm.
Intermediat INT77
4-[2-(3-Amino-phenoxy)-acetyl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000124_0002
22 g (50 mmol) der unter INT76 beschriebenen Verbindung werden in Methanol (600 ml) gelöst. Unter Argon wird Pd/C (4 g) zugegeben und so lange hydriert bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung in Form eines zähen braunen Öls in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. 1H-NMR (CDCI3,): δ =1.48 (s, 9H); 3.41 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 4.68 (s, 2H); 6.31 (m, 3H); 7.07 (t, 1H) ppm.
Intermediat INT78
3-(3-Nitrophenyl)-propionaldehyde
Figure imgf000125_0001
2.81 g Dess-Martin Periodinane werden zu einer Lösung von 0.80 g 3-(3-Nitrophenyl)- 1-propanol (ref. J. Med. Chem., 1989, 32, 2104) in 100 ml_ Dichlormethan gegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 mL 10 prozentige
Natriumthiosulfatlösung und 50 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung werden zugegeben, es wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und das Dichlormethan wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit je 100 mL Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 100 mL Wasser und mit 100 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer werden 780 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): δ =2.86 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.44-7.49 (m, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 8.08 (m, 2H); 9.83 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INT79
1-[3-(3-Nitro-phenyl)-propyl]-piperidine
Figure imgf000125_0002
1.27 mL Piperidin und 0.16 g Natriumcyanoborhydrid werden zu einer Lösung von 0.46 g der unter INT78 hergestellten Verbindung in 10 mL Methanol gegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 50 mL Wasser und 40 mL Essigsäureethylester werden zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 40 mL Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 40 mL gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 635 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ =1.41-1.48 (m, 2H); 1.57-1.65 (m, 4H); 1.87 (q, 2H); 2.32-2.44 (m,
6H); 2.75 (t, 2H); 7.43 (t, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 8.06 (m, 2H) ppm.
Intermediat INT80
6-Fluoro-pyridin-2-ylamine
Figure imgf000126_0001
13 g 2,6-Difluorpyridin und 15 mL 25 %ige wässrige Ammoniumhydroxydlösung werden 24 Stunden bei 125 0C in einem Bobenrohr gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0 0C abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallenen Feststoff wird abfiltriert und bei 40 0C im Vakuum getrocknet.. Es werden 5.0 g der Titelverbindung erhalten. Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1]+ : 112.107 / 113.
1H NMR (CDCI3): δ = 4.52, (bs, 2H), 6,24 (dd, 1 H); 6,35 (dd, 1 H); 7,50 (q, 1 H) ppm.
Intermediat INT81
(6-Fluoro-pyridin-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester
Figure imgf000126_0002
0.5 g der unter INT80 beschriebenen Verbindung werden in 10 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 10 mg Dimethylaminopyridin, 1.57 mL Diisopropylethylamin und 0.97 g Di- tert-butyldicarbonat versetzt und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 100 mL Essigsäureethylester zugegeben und es wird mit Wasser (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 100 mg der Titelverbindung erhalten. Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1 ]+ : 212.226 / 213. 1H NMR (CDCI3): δ = 1 ,54, (s, 9H), 6,56 (dd, 1 H); 7,08 (bs, 1 H); 7,74 (m, 2H) ppm. Intermediat INT82
[6-(2-Methoxy-ethylamino)-pyridin-2-yl]-carbamic acid tert-butyl ester
Figure imgf000127_0001
1.0 g der unter INT81 beschriebenen Verbindung und 5.0 ml_ 2-Methoxy-ethylamin werden 48 Stunden bei 80 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml_ Essigsäureethylester aufgenommen, und nacheinander mit 50 ml_ Wasser und mit 50 ml_ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 500 mg der Titelverbindung erhalten.
Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1]+ : 267.331 / 268.
1H NMR (CDCI3): 1 ,50, (s, 9H); 3,32 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,52 (m,2H); 4,64 (t, 1 H); 6,08 (d, 1 H); 6.90 (s,1 H); 7.18 (d, 1 H); 7,34 (t, 1 H) ppm.
Intermediat INT83 N-(2-Methoxy-ethyl)-pyridine-2,6-diamine
Figure imgf000127_0002
0.51 g der unter INT82 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 4.0 ml_ 4 molarer HCl in Dioxan versetzt. Es wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 100 ml_ Essigsäureethylester aufgenommen und nacheinander mit 50 ml_ 1 normaler Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml_ Wasser und 50 ml_ gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Äbdestillieren des Lösungsmittels werden 300 mg der Titelverbindung erhalten. Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1]+ : 167.212 / 168. 1H NMR (DMSO-dö, über K2CO3 gelagert): δ = 3,36 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,54 (m,2H); 4,16 (s, 2H); 4,60 (s, 1 H); 5.80 (m,2H); 7.18 (t, 1 H) ppm.
Intermediat INT84
3,5,6-Trifluoro-pyridin-2-ylamine
Figure imgf000128_0001
5.0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin, 140 mL Tetrahydrofuran und 25 ml_ 25 %ige wässrige Ammoniumhydroxydlösung werden 48 Stunden bei 60 °C in einem Bobenrohr gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 mL Wasser versetzt und dreimal mit je 150 mL Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Äbdestillieren des Lösungsmittels werden 3.5 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Mol. Gewicht / MS (ESI) [M+1]+ : 148.088 / 149.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000129_0001
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Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
2. Synthese von Templaten
Intermediat INTTI)
Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylester
Figure imgf000140_0001
Zu einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin werden bei 250C 4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 500C nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen. Man läßt 3 Stunden bei 25°C nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden 7 g Produkt erhalten. Molmasse = 200.261 ; MS (ESI): [M+1]+ = 201.
Intermediat INTT2)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Figure imgf000140_0002
7,82 g der unter Intermediat INTT1 ) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert langsam eine Lösung von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man läßt 1 Stunde nachrühren und extrahiert anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Ethylacetat/ Diisopropylester umkristallisiert. Es werden 7,7 g Produkt erhalten. 1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm. Intermediat INTT3)
(E oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)- essigsäureethylester
Figure imgf000141_0001
Eine Mischung aus 1 ,54 g der unter Intermediat INTT2) beschriebenen Substanz, 2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden nachrühren und filtriert dann den Rückstand ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1 ,28 g Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): δ =1 ,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1 H) ppm.
Intermediat INTT4)
(E oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
Figure imgf000141_0002
Zu einer Suspension von 12,8 g Natriumhydrid (60 %ig) in 200 ml Dimethylformamid wird bei O0C eine Lösung von 37,6 ml_ Cyanessigsäuereallylester in 60 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 00C nach und addiert dann eine Lösung von 28,0 mL Ethylisothiocyanat in 60 ml Dimethylformamid. Anschließend wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Dann addiert man bei 00C eine Lösung von 32 mL Bromacetylchlorid in 60 mL Dimethylformamid und rührt 15 Stunden bei 25°C nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 33,9 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71 (2H); 5,25 (1 H); 5,37 (1 H); 5,90-6,04 (1H) ppm. Intermediat INTT5)
(E oder Z^Cyano-CS^E/ZJ-ethoxymethylen-S-ethyl-^oxo-thiazolidin^-yliden)- essigsäureallylester
Figure imgf000142_0001
Analog zu Intermediat INTT3) werden aus 12,8 g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung, 20,9 ml Triethylorthoformiat und 29,4 ml Essigsäureanhydrid 14,8 g Produkt erhalten.
1 H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,45 (6H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (1 H); 5,41 (1 H), 5,92-6.05 (1 H); 7,72 (1 H) ppm.
Intermediat INTT6)
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000142_0002
5,04 g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 3,42 g 1 ,3-Dimethylbarbitursäure und 1 ,17 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
1 H-NMR (DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1 ,21 (t, 3H); 3,89 (s, 2H); 4,10 (q, 2H); 13,24 (s,b, 1 H) ppm. Intermediat INTT7)
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000143_0001
Ca. 4,15 g der unter Intermediat INTT6) beschriebenen Verbindung (Rohprodukt, das aus 2,5 g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung erhalten wurde) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden 3,34 g Natriumhydrogencarbonat, 6,0 ml_ einer Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran (c= 2,0 M) und 3,88 g TBTU zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 1 ,47 g der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ =1 ,05 (t, 3H); 1 ,21 (t, 3H); 3,18 (pentuplett, 2H); 3,70 (s, 2H); 4,10 (q, 2H); 7,81 (t, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
3. Synthese von Ethylester- und Allylester-Intermediaten
Intermediat INTE1
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid ethyl ester
Figure imgf000146_0001
740 mg der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst. Es werden 1 ,1 g der unter Intermediat INTT3) beschriebenen Verbindung zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 540 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (CDCI3, Hauptisomer): δ = 1 ,38 (t, 3H); 1 ,42 (t, 3H); 1 ,83 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 4,31 (q, 2H); 4,43 (q, 2H); 6,87-6,97 (m, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,29 (t, 1 H); 7,62 (d, 1 H); 10,56 (d, 1 H) ppm.
Intermediat INTE2
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000146_0002
1 ,35 g der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst. Es werden 2,19 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,2 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-dβ, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,24 (t, 3H); 1 ,69 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,71 (d, 2H); 5,26 (d, 1 H); 5,38 (d, 1 H); 5,90-6,08 (m, 1 H); 6,96 (d, 1 H); 7,12 (d, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 7,26 (t, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 10,53 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediat INTE3
Cyano-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000147_0001
1 ,26 g der unter Intermediat INT6) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol gelöst. Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen
Verbindung zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1 ,4 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch. Die bei der Filtration erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel weitere 1 ,1 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,28 (t, 3H); 1 ,38 (s, 6H); 4,26 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,27 (d, 1 H); 5,39 (d, 1 H); 5,76 (s, 1 H); 5,90-6,08 (m, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,27 (t, 1 H); 7,46 (d, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 9,67 (s, 1 H); 10,63 (s, 1 H) ppm. Intermediat INTE4
Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000148_0001
0,94 g der unter Intermediat INT12) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1-
Propanol gelöst. Es werden 1 ,85 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen
Verbindung zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert. Der erhaltene Feststoff ergibt nach
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1 ,48 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,13 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H);
3,24 (pentuplett, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,72 (d, 1 H); 5,28 (d, 1 H); 5,39 (d, 1 H); 5,90-6,07 (m, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 6,44 (dd, 1 H); 6,49 (t, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 8,13 (s, 1 H); 10,47 (s,
1 H) ppm.
Intermediat INTE5
Cyano-tδ-ti-Iβ^^-dimethyl-propionylamino^pyridin^-ylaminoJ-meth^E/ZJ-ylidenepS- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000148_0002
1 ,35 g der unter Intermediat INT9) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1- Propanol gelöst. Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung zugegeben und es wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,47 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch. 1 H-NMR (DMS0-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,20-1 ,31 (m, 12H); 4,27 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,28 (d, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,91-6,06 (m, 1 H); 6,29 (d, 2H); 7,68- 7,80 (m, 2H); 8,86 (s, 1 H); 9,71 (s, 1 H); 10,94 (s, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
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Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Intermediat INTE77
4-[2-(3-{[2-[1 -Allyloxycarbonyl-1 -cyano-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5- (E/Z))ylidenemethyl]-amino}-phenoxy)-acetyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000185_0001
4.8 g der unter INT77 beschriebenen Verbindung und 4.4 g der unter INTT5 beschriebenen Verbindung werden in Ethanol (140 ml) gelöst und bei 950C Badtemperatur unter Argon drei Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält die Titelverbindung (5,7 g) in 67%
Ausbeute. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1.26 (t, 3H); 1.40 (s, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 4.28 (m, 2H); 4.72 (d, 2H); 4.89 (s, 2H); 5.29 (dd, 1 H); 5.40
(dd, 1H); 5.99 (m, 1 H); 6.68 (dd, 1 H); 6.90 (s, 1H); 6.93 (d, 1 H); 7.28 (t, 1H); 8.21 (d,
1 H); 10.47 (d, 1 H) ppm.
Inteπnediat INTE78
Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
Figure imgf000185_0002
2.99 g der unter INTE77 beschriebenen Verbindung werden in Dichlormethan (100 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (10 ml) bei Raumtemperatur langsam zugegeben. Man rührt 2,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur und beendet dann die Reaktion durch Zugabe von 10% iger wässriger Natriumcarbonatlösung (ca. 170 ml). Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung gewaschen (1 x 100 ml) und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man die Titelverbindung (2 g) in 80% Ausbeute. Das
Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.23 (m, 3H); 2.68 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.73 (m, 2H); 4.82 (s, 2H); 5.29 (dd, 1 H); 5.39 (dd, 1 H); 5.99 (m, 1 H); 6.64 (dd, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.91 (d, 1 H); 7.27 (t, 1 H); 8.22 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INTE79
[5-[1-{3-[2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenylamino}-meth-(E/Z)-yIidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-cyano-acetic acid allyl ester
Figure imgf000186_0001
2.9 g der unter INTE78 beschriebenen Verbindung und 0.92 ml_ Benzaldehyd werden in Methanol (240 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur werden Essigsäure (24 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,7 g) zugegeben. Man rührt den Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, neutralisiert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natriumcarbonat und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Man erhält die Titelverbindung (2,54 g) in 71 % Ausbeute. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. 1H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): 1H-NMR δ = 1.29 (m, 3H); 2.32 (m, 2H); 2.41 (m, 2H); 3.43 (m, 4H); 4.26 (m, 2H); 4.72 (d, 2H); 4.86 (s, 2H); 5.29 (d, 1 H); 5.40 (d, 1 H); 6.00 (m, 1 H); 6.68 (dd, 1H); 6.89 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.30 (m, 6H); 8.21 (d, 1 H); 10.50 (d, 1 H) ppm.
4. Synthese von Säuren-Intermediaten
Intermediat INTA1 Herstellungsvariante 1 Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000187_0001
1 ,1 g Kalium-(tert)-butylat werden in 50 mL Tetrahydrofuran bei 0 0C vorgelegt und mit 45 μl_ Wasser versetzt. Es werden 540 mg der unter Intermediat INTE1) beschriebenen Verbindung zugegeben und 30 Minuten bei 0 0C, und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei 0 0C werden 0,25 mL Triethylamin und 10,5 mL zweimolare Salzsäure in Diethylether zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert, und der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. MW: 412.51 ; MS (ESI) [M+1] +: 413
Herstellungsvariante 2
Figure imgf000187_0002
300 mg der unter Intermediat INTE2) beschriebenen Verbindung, 80 mg Pd(PPh3^ und 0,6 ml Morpholin werden in 18 mL Tetrahydrofuran gelöst und 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 40 mL Diethylether wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 10 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 770 mg PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 5 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 280 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,20 (t, 3H); 1 ,88 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,09 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 6,93 (d, 1 H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,23 (t, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 9,97 (S1 1 H) ppm. Intermediat INTA2
Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000188_0001
1 ,2 g der unter Intermediat INTE4) beschriebenen Verbindung, 350 mg Pd(PPh3^ und 2,6 ml Morpholin werden in 60 ml_ Tetrahydrofuran gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 40 ml_ Hexan wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 20 ml_ Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 6,0 g PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 30 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 970 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
MW: 359.41 ; MS (ESI) [M+1] +: 360
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,11 (t, 3H); 1 ,22 (t, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,25 (s, 1 H); 6,42 (d, 1 H); 6,54 (s,b, 1 H); 7,81 (d, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 10,20 (s, 1 H) ppm.
Intermediat INTA3
Cyano-[5-[1-[6-(2,2- dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetic acid
Figure imgf000188_0002
2,2 g der unter Intermediat INTE5) beschriebenen Verbindung, 560 mg Pd(PPh3)4 und 4,2 ml Morpholin werden in 110 mL Tetrahydrofuran gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 mL Hexan wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 25 mL Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 9,6 g PL-MIA Resin der Firma Polymer Laboratories GmbH in 50 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum abkondensiert. Es werden 2,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. MW: 415.47; MS (ESI) [M+1] +: 416
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert): δ = 1 ,15-1 ,30 (m, 12H); 4,23 (q, 2H); 6,80 (m, 1 H); 7,64-7,74 (m, 2H); 8,73 (d, 1 H); 9,68 (s, 1 H); 10,68 (d, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000190_0001
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Figure imgf000196_0002
Intermediat INTA23
[5-[1-{3-[2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-cyano-acetic acid
Figure imgf000196_0001
2.5 g der unter INTE79 beschriebenen Verbindung werden in THF (320 ml) suspendiert und Barbitursäure (0,6 g) und Pd(PPh3)4 (0,49 g) zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht, engt das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein bis eine Fällung eintritt und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Man erhält die Titelverbindung (522 mg) in 23 % Ausbeute. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. EI-MS = 548.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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5. Synthese von Amiden
Beispiel 1
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1 ,1 -dimethyl-ethyl)-acetamide
Figure imgf000204_0001
170 mg des unter Intermediat INTA1 ) beschriebenen Rohproduktes (ca. 0.42 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, mit 248 mg Natriumhydrogencarbonat, 62 μL 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol, und 200 mg TBTU versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 61 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,30 (t, 3H); 1 ,36 (s, 6H); 1 ,74 (m, 4H); 2,54 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 3,43 (d, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,27 (t, 1 H); 6,74 (s, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,25-7,35 (m, 2H); 8,19 (s, 1 H); 10,31 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 2
Tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid (3-{[2-[1-cyano-1-ethylcarbamoyl-meth-(E oder Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-amide
Figure imgf000204_0002
42 mg Tetrahydropyran-4-carbonsäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 00C werden 80 μL Triethylamin und 42 μL Isobutylchloroformat zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 mg der unter Beispiel 6) beschriebenen Verbindung zugegeben. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 49 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. (DMSO-dθ, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,22 (t, 3H); 1 ,68 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,19 (pentuplett, 2H); 3,39 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,21 (q, 2H); 6,90 (s, 1 H); 7,12-7,31 (m, 2H); 7,50-7,80 (m, 2H); 8,04 (s, 1 H); 9,81-9,99 (s,b, 1 H); 10,39 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 3
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[3-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-propionylamino]- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000205_0001
150 mg der unter Beispiel 19) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 0,25 mL Triethylamin und 62 mg Piperidin-4-yl- methanol zugegeben. Es wird 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 37 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. (DMSO-dβ, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 0,97-1 ,40 (m, 9H); 1 ,64 (d, 2H); 1 ,90 (t, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,11-3,29 (m, 4H); 4,21 (q, 2H); 4,49 (t, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,24 (t, 1 H); 7,56-7,80 (m, 2H); 8,02 (s, 1 H); 10,18 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm. Beispiel 4
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(3-hydroxymethyl-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide
Figure imgf000206_0001
50 mg der unter Intermediat INT9) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Ethanol gelöst. Es werden 148 mg 3-Aminobenzylalkohol und 100 μL Triethylorthoformiat zugegeben. Es wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das ausgefallene Produkt abfiltriert. Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 56 mg der Titelverbindung erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1 ,24 (t, 3H); 3,07 (s,b, 1 H); 3,92 (m, 2H); 4,23 (q, 2H); 4,49 (d, 2H); 5,25 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,21-7,35 (m, 2H); 7,95-8,20 (m, 2H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 5 2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1 -[3-(2-piperidin-1 -yl-acetylamino)-phenylamino]- meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000206_0002
50 mg der unter Intermediat INTT7) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml
Ethanol gelöst. Es werden 140 mg der unter Intermediat INT20) beschriebenen Verbindung und 100 μL Triethylorthoformiat zugegeben. Es wird 3 Stunden unter
Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt. Nach Reinigung durch
Umkristallisieren aus Ethanol werden 26 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-
(E/Z)-Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,07 (t, 1 H); 1 ,25 (t, 3H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,59 (m, 4H); 2,44 (m, 4H); 3,06 (s, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H); 4,23 (q,
2H); 6,96 (d, 1H); 7,20-7,33 (m, 2H); 7,60-7,77 (m, 2H); 8,03 (s, 1 H); 9,70 (s, 1H);
10,39 (s, 1H) ppm. Beispiel 6
2-[5-[1-(3-Amino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-ethyl-acetamide
Figure imgf000207_0001
7,75 g der unter Beispiel 79) hergestellten Verbindung werden in 120 mL
Dichlormethan suspendiert. Es werden 70 mL Trifluoressigsäure zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Dichlormethan und Hexan versetzt und erneut eingeengt. Nach gutem Trocknen im Vakuum werden 11 ,2 g der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten. Dies Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen eingesetzt.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,20 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,80 (d, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,30 (t, 1 H); 7,74 (t, 1 H); 8,01 (d, 1 H); 9,20 (s,b,3H); 10,35 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 7
2-[5-[1-[3-(2-Chloro-acetylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-ethyl-acetamide
Figure imgf000207_0002
Ca. 16,9 mmol des Rohproduktes der unter Beispiel 6) hergestellten Verbindung (11 ,2 g) werden in 500 mL Tetrahydrofuran suspendiert. Es werden 5,15 mL Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend werden 3,28 g Chloressigsäureanhydrid bei 150C portionsweise zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 5,26 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMS0-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,09 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H);
3.21 (pentuplett, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,28 (s, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 7,29 (t, 1 H); 7,58-7,77 (m, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 10,35 (s, 1 H); 10,41 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 8
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-acetylamino]- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000208_0001
100 mg der unter Beispiel 7) beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden 0,15 ml_ Triethylamin, 6 mg Kaliumiodid und 38 μl_ 4-Methylpiperidin zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 62 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 0,91 (d, 3H); 1 ,08 (t, 3H); 1 ,14-1 ,40 (m, 6H); 1 ,59 (d, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,09 (s, 2H); 3,21 (m, 2H);
4.22 (q, 4H); 6,96 (d, 2H); 7,20-7,33 (m, 2H); 7,58-7,78 (m, 2H); 8,04 (s, 1 H); 9,69 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 9
2-[5-[1-{3-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-acetylamino]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-3- ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-ethyl-acetamide
Figure imgf000208_0002
94 mg der unter Beispiel 80) hergestellten Verbindung werden in 5 ml_ Dichlormethan suspendiert. Es werden 2,5 ml_ Trifluoressigsäure zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Dichlormethan und Hexan versetzt und erneut eingeengt. Nach gutem Trocknen im Vakuum wird der so erhaltene Rückstand in 5 ml_ Dimethylformamid suspendiert. Es werden 50 μL Essigsäure, 67 mg Natriumhydrogencarbonat und 62 mg TBTU zugegeben. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 48 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)~ Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,25 (t, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,41-2,60 (m, 4H); 3,14-3,28 (m, 4H); 3,50 (m, 4H); 4,22 (q, 2H); 6,98 (m, 1 H); 7,21-7,31 (m, 2H); 7,63-7,76 (m, 2H); 8,00 (s, 1 H); 9,81 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 10
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-acetylamino]- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000209_0001
120 mg der unter Beispiel 80) hergestellten Verbindung werden in 5 mL Dichlormethan suspendiert. Es werden 2,5 mL Trifluoressigsäure zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Dichlormethan und Hexan versetzt und erneut eingeengt. Nach gutem Trocknen im Vakuum wird der so erhaltene Rückstand in 5 mL Tetrahydrofuran suspendiert. Es werden 150 μL Triethylamin, 20 μL Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Umkristallisieren aus
Ethanol werden 46 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)- Isomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,08 (t, 3H); 1 ,24 (t, 3H); 2,63 (m, 4H); 2,91 (s, 3H); 3,10-3,28 (m, 8H); 4,22 (q, 2H); 6,95 (s, 1 H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,56-7,75 (m, 2H); 8,05 (s, 1 H); 9,80 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 11
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-acetylamino)-phenylamino]-meth- (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000210_0001
100 mg der unter Beispiel 95) hergestellten Verbindung werden in 10 mL Methanol gelöst. Es werden 1 mL Wasser und 30 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 72 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,26 (t, 3H); 4,01 (d, 1 H); 4,17 (d, 2H); 4,25 (q, 2H); 5,70 (t, 1 H); 6,99 (d, 2H); 7,28 (t, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,81 (s, 1H); 8,09 (s, 1 H); 8,35 (s, 1 H); 9,73 (s, 1 H); 10,53 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 12
Methanesulfonic acid 2-(3-{[2-[1-cyano-1-(cyanomethyl-carbamoyl)-meth-(E oder Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-ethyl ester
Figure imgf000210_0002
1 ,0 g der unter Beispiel 71 ) hergestellten Verbindung werden in 10 mL Dimethylformamid und 200 mL Tetrahydrofuran gelöst. Es werden bei -1O0C 0,9 mL Triethylamin und 0,31 mL Mathansulfonsäurechlorid zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird mit Dichlormethan versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Es wird 1 ,0g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,26 (t, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,11 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,24 (q, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,01 (d, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 7,25- 7,36 (m, 2H); 8,19 (s, 1 H); 8,34 (t, 1 H); 10,41 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 13
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-iodo-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)- ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000211_0001
4,5 g der unter Beispiel 12) hergestellten Verbindung werden in 400 mL Butanon gelöst. Es werden bei 1 ,72 g Natriumiodid zugegeben. Es wird acht Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethyiester extrahiert. Aus der wäßrigen Phase werden durch Filration 1 ,6 g des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. Die organische Lösung wird über
Natriumsuifat getrocknet und eingeengt. Es werden 3,0 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten.
1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1 ,27 (t, 3H); 3,12 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,16 (d, 2H); 4,24 (q, 2H); 6,98 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,22-7,34 (m, 2H); 8,20 (d, 1 H); 8,35 (t, 1 H); 10,41 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 14
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-phenylamino]-meth- (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Figure imgf000212_0001
120 mg der unter Beispiel 13) hergestellten Verbindung werden in 5 ml_ Dimethylformamid gelöst. Es werden 42 mg Morpholin und 65 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 40 mg der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-lsomerengemisch erhalten. 1 H-NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1 ,27 (t, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,52 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,17 (m, 2H); 4,23 (q, 2H); 6,95 (d, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 7,19-7,30 (m, 2H); 8,18 (s, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 10,39 (s, 1H) ppm.
Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000212_0002
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl- 1.24 (t, 3H); propionylamino)-phenylamino]- 1,70 (m, 4H); meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2- 2,39-2,60 (m, 6H); (E oder Z))-ylidene]-acetamide 2,73 (t, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H);
4,23 (q, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,16 (d, 1H);
7.25 (t, 1H); 7,65-7,77 (m, 2H); 7,99 (d, 1H); 10,14 (s, 1H); 10,39 (d, 1H)ppm.
(DMSO-d6, über 439.58 INTA1 K2CO3 gelagert, / /
Figure imgf000219_0001
Hauptisomer): 440 δ =
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-
1,08 (t, 3H); 5-[1 -[3-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)- 1,27 (t, 3H); phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 1,68 (m, 4H); thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- 2,47 (m, 4H); acetamide 2,64 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H);
4,22 (q, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,16-7,28 (m, 2H); 7,70 (t, 1H); 8,09(s, 1H); 10,24 (s, 1H)ppm.
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
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Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide 7,58-7,72 (m, 2H); 8,02 (s, 1H); 8,88 (S, 1 H); 9,55 (s, 1 H); 10,80 (s, 1 H) ppm.
(DMSO-d6, über 453.52 INTA3 K2CO3 gelagert, / /
Figure imgf000227_0001
Hauptisomer): 454
1 ,19-1 ,32 (m,
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[5-[1-[6- 12H); (2,2-dimethyl-propionylamino)-
4,18 (d, 2H); pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)- 4,25 (q, 2H); ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin- 6,80 (d, 1 H); (2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide 7,65-7,78 (m, 2H); 8,40 (t, 1 H); 8,80 (s, 1 H); 9,70 (S1 1 H); 10,81 (s, 1 H) ppm.
(DMSO-d6, über 474.54 INTA6 K2CO3 gelagert, / / Hauptisomer): 475
Figure imgf000227_0002
1 ,08 (t, 3H);
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{6- 1 ,25 (t, 3H);
[2-(2-methoxy-ethoxy)-
3.21 (m, 2H); acetylamino]-pyridin-2-ylamino}- 3,33 (s, 3H); meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- 3,52 (m, 2H); thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- 3,69 (m, 2H); acetamide 4,15 (S1 2H);
4.22 (q, 2H); 6,79 (dd, 1 H); 7,64-7,81 (m, 3H);
Figure imgf000228_0001
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Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
9,74 (s, 1 H); 10,52 (d, 1H) ppm.
(DMSO-d6, über 536.58 INTT8 K2CO3 gelagert, / +
Figure imgf000233_0001
Hauptisomer): 537 INT20 δ = /
1 ,27 (t, 3H); 5
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3- 1 ,41 (m, 2H); (2-piperidin-1 -yl-acetylamino)- 1 ,59 (m, 4H); phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 2,45 (m, 4H); thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- 3,08 (S1 2H); N-(2,2,2-trifluoro-θthyl)-acetamide 3,97 (m, 2H); 4,24 (q, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,21-7,34 (m, 2H); 7,74 (s, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,21 (t, 1H); 9,72 (s, 1H); 10,50 (s, 1 H) ppm.
(DMSO-d6, über 468.58 INTT7
K2CO3 gelagert, / +
Figure imgf000233_0002
Hauptisomer): 469 INT22 δ = /
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo- 1 ,08 (t, 3H); 5 5-[1 -[3-(2-pyrrolidin-1 -yl- 1.25 (t, 3H); acetylamino)-phenylamino]-meth- 1 ,77 (m, 4H); (E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E oder 2,60 (m, 4H); Z))-ylidene]-acetamide 3,21 (pentuplett, 2H);
3.26 (s, 2H); 4,23 (q, 2H); 6,97 (d, 2H);
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
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418
-245-
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Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
2-cyano-N-prop-2-ynyl-acetamide 4,23 (q, 2H); 6,27 (d, 1H); 6,99-7,09 (m, 2H); 7,29 (t, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,13 (t, 1H); 8,65 (b, 3H); 10,40 (d, 1H)ppm.
89 (DMSO-d6, über 463.44 87/9 K2CO3 gelagert, /
Figure imgf000251_0001
Hauptisomer): 464 δ =
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-
1,25 (t, 3H); (2,2,2-trifluoro-acetylamino)- 3,08 (m, 1H); phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 3,93 (m, 2H); thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- 4,24 (q, 2H); N-prop-2-ynyl-acetamide 7,17 (m, 1H); 7,32-7,40 (m, 2H); 7,70(s, 1H); 8,05(s, 1H); 8,11 (t, 1H); 10,50 (s, 1H); 11,29 (s, 1H)ppm.
90 (DMSO-d6, über 443.92 88/ K2CO3 gelagert, / 203
Figure imgf000251_0002
Hauptisomer): 444
2-[5-[1-[3-(2-Chloro-acetylamino)-
1,26 (t, 3H); phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 3,06 (m, 1H);
3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(Eoder 3,92 (m, 2H);
Z))-ylidene]-2-cyano-N-prop-2-ynyl- 4,15-4,30 (m, 4H); acetamide 7,02 (d, 1H); 7,20 (d, 1H);
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
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Figure imgf000303_0001
Beispiel 198
Acetic acid (3-{[2-[1-cyano-1-prop-2-ynylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4- oxo-thiazoIidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenylcarbamoyl)-methyl ester
Figure imgf000303_0002
2.5 g der unter lntermediat INTE44 beschriebenen Verbindung werden in 160 ml_ Tetrahydrofuran gelöst, mit 1.66 g N.N-Dimethylbarbitursäure und 614 mg Pd(PPh3)4 versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 3.68 ml_ Triethylamin, 1.09 ml_ Propargylamin und 5.12 g TBTU zugegeben und es wird weitere
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 250 ml_ Essigsäureethylester zugegeben und es wird einmal mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Dichlormethan und anschließendes Umkristallisieren aus Ethanol werden 1.68 g der
Titelverbindung erhalten.
1H NMR (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1.25 (t, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.07 (t, 1 H); 3.88-4.00 (m, 2H); 4.24 (q, 2H); 4.66 (s, 2H);
7.02 (d, 1H); 7.20 (d, 1 H); 7.29 (t, 1 H); 7.67 (s, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 8.11 (t, 1 H); 10.16 (s, 1 H); 10.46 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 199
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-acetylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-4- oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide
Figure imgf000304_0001
2.6 g der unter Beispiel 198 beschriebenen Verbindung werden in 80 mL Dimethylformamid gelöst und mit 40 mL Methanol und 40 mL Wasser versetzt. Es werden 1.15 g Kaliumcarbonat zugegeben und es wird zwei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Es werden 1000 mL Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 75 mL halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 2.19 g der Titelverbindung erhalten. (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1.21 (t, 3H); 3.02 (b, 1 H); 3.83-3.93 (m, 2H); 3.96 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 5.67 (t, 1 H); 6.94 (d, 1 H); 7.22 (t, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.94-8.12 (m, 2H); 9.70 (s, 1 H); 10.40 (d,b, 1 H) ppm.
Beispiel 200 Methanesulfonic acid (3-{[2-[1-cyano-1-prop-2-ynylcarbamoyl-meth-(E oder Z)-ylidene]- 3-ethyI-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenylcarbannoyl)-methyl ester
Figure imgf000305_0001
2.18 g der unter Beispiel 199 beschriebenen Verbindung werden in 18 mL
Dimethylformamid gelöst und mit 320 mL Tetrahydrofuran versetzt. Bei 0 0C werden 1.78 mL Triethylamin und 0.60 mL Metansulfonsäurechlorid zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 500 mL Essigsäureethylester und 200 mL Wasser zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 75 mL halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Ausrühren des Feststoffes mit Dichlormethan werden 2.02 g der Titelverbindung erhalten. (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =1.24 (t, 3H); 3.06 (b, 1 H); 3.31 (s, 3H); 3.86-3.99 (m, 2H); 4.22 (q, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.04 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.30 (t, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.03 (d, 1 H); 8.10 (t, 1H); 10.24 (s, 1H); 10.47 (d,b, 1 H) ppm.
Beispiel 201 2-Cyano-N-cyanomethyl-2~[5-[1 -{3-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -yl)-acetylamino]-4-f luoro- phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- acetamide
Figure imgf000305_0002
60 mg der unter INTT10 beschriebenen Verbindung werden in 3 mL 1-Propanol suspendiert und mit 138 mg der unter INT62 beschriebenen Verbindung und 0.16 mL Trietylorthoformiat versetzt. Es wird 4 Stunden bei 140 0C im Bombenrohr gerührt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Nach Reinigung durch Filtration durch Kieselgel und anschließendes Umkristallisieren aus Ethanol werden 106 mg der Titelverbindung erhalten. (DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.20 (t, 3H); 1.83-2.10 (m, 4H); 2.66 (m, 4H); 3.26 (s, 2H); 4.11 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 6.95-7.12 (m, 1 H); 7.22 (t, 1 H); 7.93 (s,b, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 8.27 (s,b, 1 H); 9.62 (s, 1H); 10.50 (s,b, 1 H) ppm.
Beispiel 202
2-[5-[1-(3-Amino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide
Figure imgf000306_0001
1.6 g der unter Beispiel 204 beschriebenen Verbindung werden in 40 ml_ Dichlormethan suspendiert. Es werden 24 ml_ Trifluoressigsäure zugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Dichlormethan und Hexan versetzt und erneut eingeengt. Nach gutem Trocknen im Vakuum werden 1.7 g der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten. Dies Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen eingesetzt.
Beispiel 203 2-[5-[1-[3-(2-Chloro-acetylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide
Figure imgf000306_0002
3.1 mmol des Trifluoressigsäuresalzes der unter Beispiel 202 beschriebenen
Verbindung werden in 45 ml_ Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0 0C werden 0.64 ml_ Pyridin und 0.60 mg Chloressigsäureanhydrid zugegeben und es wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml_ Essigsäureethylester und 100 ml_ Wasser zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Ethanol werden 1.12 g der Titelverbindung erhalten.
(DMSO-d6, über K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ = 1.27 (t, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.19-4.31 (m, 4H); 7.04 (d, 1 H); 7.22 (d, 1H); 7.31 (t, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.06 (b, 1 H); 8.21 (b, 1 H); 10.40 (s, 1 H); 10.54 (s, b, 1 H) ppm.
Beispiel 204
N-Allyl-2-[5-[1-{3-[2-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-phenylamino}-meth-(E/Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-acetamide
Figure imgf000307_0001
95 mg der unter INTA23 beschriebenen Verbindung werden in 3ml_ DMF gelöst und HATU (194 mg) sowie Allylamin (34 μl) zugegeben. Der Reaktionsansatz wird bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt, mit Wasser verdünnt (ca. 20 ml), durch Zugabe von Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigester (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird am Flashmaster chromatographisch aufgereinigt. Man erhält die Titelverbindung (45 mg) in 45 % Ausbeute. 1H-NMR (CDCI3, Hauptisomer): δ = 1.39 (m, 3H); 2.49 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.69 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 5.21 (m, 2H); 5.88 (m, 1H); 6.38 (t, 1 H); 6.58 (m, 3H); 7.12 (t, 1 H); 7.50 (m, 2H); 7.68 (m, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 8.65 (d, 1 H); 10.40 (d, 1 H) ppm. Die nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000309_0001
208 (DMSO-d6, über INTT1
K2CO3 gelagert, 0
Figure imgf000310_0001
Hauptisomer): / δ = INT54
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-
1.21 (t, 3H); / 5-[1-[3-(1-hydroxy-2-piperidin-1-yl-
1.28-1.56 (m, 6H); 5 ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-
2.24-2.43 (m, 6H); ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
4.12 (d, 2H); oder Z))-ylidene]-acetamide 4.19 (q, 2H); 4.65 (s,b, 1 H); 4.95 (s,b, 1 H); 7.00 (d, 1 H);
7.13 (d, 1 H); 7.17-7.33 (m, 2H); 8.11 (s, 1 H); 8.28 (s,b, 1 H); 10.41 (s,b, 1 H) ppm.
209 (DMSO-d6, über INTT9 K2CO3 gelagert, /
Figure imgf000310_0002
Hauptisomer): INT54
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-[3-(1- δ = /
hydroxy-2-piperidin-1-yl-ethyl)- 1.20 (t, 3H); 5 phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]- 1.27-1.54 (m, 6H); 4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))- 2.24-2.44 (m, 6H); ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide 3.02 (m, 1 H); 3.88 (m, 2H); 4.19 (q, 2H); 4.65 (s,b, 1 H); 4.94 (s,b, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.10 (d, 1 H); 7.16-7.32 (m, 2H);
Figure imgf000311_0001
Figure imgf000312_0001
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Figure imgf000320_0001
7.85-8.20 (m, 3H); 9.62 (s, 1 H); 10.42 (s,b, 1 H) ppm.
227 (DMSO-d6, über INTT1 K2CO3 gelagert, 0
Figure imgf000321_0001
Hauptisomer): /
INT60
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl- 1.20 (t, 3H); / 5-[1-[4-fluoro-3-(2-morpholin-4-yI- 2.51 (b, 4H); 201 acetylamino)-phenylamino]-meth- 3.16 (S1 2H); (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2- 3.60 (b, 4H); (E oder Z))-ylidene]-acetamide 4.12 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 6.97-7.12 (m, 1 H); 7.23 (t, 1 H); 8.00 (b, 2H); 8.29 (s,b, 1 H); 9.63 (s, 1 H); 10.49 (s,b, 1 H) ppm.
228 (DMSO-d6, über INTT7 K2CO3 gelagert, /
Figure imgf000321_0002
Hauptisomer): INT60 δ = /
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-[4-
1.03 (t, 3H); 201 fluoro-3-(2-morpholin-4-yl- acetylamino)-phenylamino]-meth- 1.19 (t, 3H); 2.51 (b, 4H); (E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2- (E oder Z))-yIidene]-acetamide 3.07-3.23 (m, 4H); 3.60 (b, 4H); 4.18 (q, 2H); 6.90-7.15 (m, 1 H); 7.21 (t, 1 H);
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Beispiel 370
(3-{[2-[1-Cyano-1-(2,2,2-trifluoro-θthylcarbamoyl)-meth-(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
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Zu einer Lösung von Intermediat INTA37 in DMF (360 ml_) werden 2.6 g Trifluorethylamin, 8.4 g TBTU und 3.6 ml_ Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungesmittel wird abdestilliert und das so erhaltenene Rohprodukt mit einem
Gemisch aus Essigsäureethylester und ges. NaHCO3-Lösung versetzt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 7.9 g der Titelverbindung. MW: 511 ; MS (ESI) [M+1] +: 512
Beispiel 371 (3-{[2-[1 -Cyano-1 -prop-2-ynylcarbamoyl-meth~(E oder Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo- thiazolidin-(5~(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
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Zu einer Lösung von Intermediat INTA37 in DMF (285 mL) werden 1.3 mL Propargylamin, 6.2 g TBTU und 2.7 mL Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungesmittel wird abdestilliert und das so erhaltenene Rohprodukt mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und ges. NaHCO3-Lösung versetzt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das Rohprodukt wird chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 7.8 g der Titelverbindung.
MW: 467; MS (ESI) [M+1] +: 468
Beispiel 372 2-Cyano-2-[3-ethyI-5-[1-(3-methylamino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide
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7.9 g der unter Beispiel 370 beschriebenen Verbindung werden in 175 ml_ Dichlormethan suspendiert. Es werden 19 ml_ Trifluoressigsäure zugegeben. Anschliessend wird 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig in 400 ml_ gekühlte 1 M NaOH-Lösung gegeben. Anschliessend wird mit Dichlormethan und Essigsäureethylester versetzt und extrahiert. Die organsiche Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Es werden 7 g der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten. Dies Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen eingesetzt.
Beispiel 373
2-Cyano-2-[3-ethyl-5-[1-(3-methylamino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo- thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide
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5.8 g der unter Beispiel 371 beschriebenen Verbindung werden in 140 ml_ Dichlormethan suspendiert. Es werden 15.4 ml_ Trifluoressigsäure zugegeben. Anschliessend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig in 300 mL gekühlte 1 M NaOH-Lösung gegeben. Anschliessend wird mit Dichlormethan und Essigsäureethylester versetzt und extrahiert. Die organsiche Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Es werden 3 g der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz erhalten. Dies Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Reaktionen eingesetzt.
Beispiel 374
2-[5-[1-{3-[(2-Chloro-acetyl)-methyl-amino]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide
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0.71 mmol des Trifluoressigsäuresalzes der unter Beispiel 372 beschriebenen Verbindung werden in 9 ml_ Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 113 μL Pyridin und 157 mg Chloressigsäureanhydrid wird 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 20 ml_ Essigsäureethylester und 10 ml_ ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 0.4 g der Titelverbindung erhalten. MW: 501 ; MS (ESI) [M+1] +: 502
Beispiel 375
2-[5-[1-{3-[(2-Chloro-acetyl)-methyl-amino]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4- oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-prop-2-ynyl-acetamide
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8 mmol des Trifluoressigsäuresalzes der unter Beispiel 373 beschriebenen Verbindung werden in 50 ml_ Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 1.3 ml_ Pyridin und 2 g Chloressigsäureanhydrid gelöst in 50 ml_ THF wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml_ Essigsäureethylester und 100 mL ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 3.1 g der Titelverbindung erhalten. MW: 457; MS (ESI) [M+1] +: 458
Parallelsynthese Methode 1 (PSM 1): Beispiel 376
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-acetylamino)- phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- N-prop-2-ynyl-acetamide
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In einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung von 67mg (0.15 mmol) 2-[5-[1 -[3-(2- Chloro-acetylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-2-cyano-N-prop-2-ynyl-acetamide und 6.5 mg (0.04 mmol) Kaliumiodid in 1.5 ml DMF eine Lösung von 270 mg (0.38 mmol) 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazine in 0.5 ml DMF gegeben. Nach Zugabe von 170 μL (1.22 mmol) Triethlyamin wurde das Gemisch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 5.1 mg (9%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
(Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μ (Merck KgGa, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1 % TFA, B: CH3CN/0.1 % TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
Retentionszeit des Produktes = 9.25 min; MS des Produktes: m/z = 560 ([M+H]+)
Parallelsynthese Methode 2 (PSM 2): Beispiel 377
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)- acetylamino]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))- ylidene]-acetamide
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X = Cl, OMs
In einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung von 76 mg (0.15 mmol) Methanesulfonic acid (3-{[2-[1-cyano-1-(cyanomethyl-carbamoyl)-meth-(E oder Z)- ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(5-(E/Z))-ylidenemethyl]-amino}-phenylcarbamoyl)- methyl ester und 6.5 mg (0.04 mmol) Kaliumiodid in 1.5 ml DMF eine Lösung von 278 mg (0.37 mmol) 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazine in 0.5 ml DMF gegeben. Nach Zugabe von 213 μl (1.22 mmol) Diisopropylethylamin wurde das Gemisch 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 30 mg (37%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
(Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μ (Merck KgGa, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1 % TFA, B: CH3CN/0.1 % TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min): Retentionszeit des Produktes = 9.09 min; MS des Produktes: m/z = 548 ([MH-H]+)
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6. Weitere Amide
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: Tabelle : Amide (2)
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Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
PLK Enzym-Assay
Rekombinantes humanes Plk-1 (6xHis) wurde aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) gereinigt.
10 ng (rekombinant hergestelltes, gereinigtes) PLK Enzym wird für 90 min bei Raumtemperatur mit biotinyliertem Casein und 33P-γ-ATP als Substrat in einem Volumen von 15 μl in 384well Greiner Small Volume Microtiterplatten inkubiert (Endkonzetrationen im Puffer: 660 ng/ml PLK; 0.7 μM Casein, 0.5 μM ATP inkl. 400 nCi/ml 33P-γ-ATP; 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2; 0.01 % NP40; 1 mM DTT, Proteaseinhibitoren; 0.1 mM Na2VO3 in 50 mM HEPES pH 7.5). Zum Beenden der Reaktion wird 5 μl Stoplösung (500 μM ATP; 500 mM EDTA; 1% Triton X100; 100 mg/ml Streptavidin coated SPA Beads in PBS) zugesetzt. Nach verschließen der Microtiterplatte durch Folie werden die Beads durch Zentrifugation (10 min, 1500 rpm) sedimentiert. Der Einbau von 33P-γ-ATP in Casein wird als Maß der Enzymaktivität durch ß-Counting bestimmt. Das Maß der Inhibitoraktivität wird gegen eine Lösungsmittelkontroll (= ungehemmte Enzymaktivität = 0% Inhibition) und den Mittelwert von mehreren Ansätzen die 300 μM Wortmannin enthielten (= voll gehemmte Enzymaktivität = 100% Inhibition) referenziert.
Testsubstanzen werden in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM) eingesetzt. Die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid beträgt in allen Ansätzen 1 ,5%. Proliferationsassay
Kultivierte humane MaTu Brusttumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-Loch Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11 %igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Die Ergebnisse des PLK-1 Enzym-Assays und des Proliferations-Assays sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt:
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Tabellθ 2: Vergleich mit Stand der Technik
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Tabelle 3: Vergleich mit Stand der Technik
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Aus den Tabelle 1 kann man ersehen, dass die vorliegenden erfinderischen Verbindungen der allgemeinen Formel I PLK inhibieren. Desweiteren kann der Fachmann aus Tabellen 2 und 3 ersehen, dass die vorliegenden erfinderischen Substanzen auch besser als der nächste Stand der Technik sind.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
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(I) in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen und T2 zusätzlich auch für (-CF)= stehen kann,
U für -CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes CrC3-Alkyl oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl,
C3-C-4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl oder Cyclopropyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, R3 für K, L oder M oder für R15 steht,
K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes CrC3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2-
Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3- Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2) n-(CO)-R15 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-O-R9 oder -NR12-
(CO)-R16 steht,
R4 für Wasserstoff, Cyano oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für CrC4-Alkyl, Phenyl oder -NR12R13 steht,
R6 für -SO2-R14 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit - NR12R13 oder C2-C10-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der
Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3- Alkyl substituiert sein kann, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes CrC3-Alkyl, C3-C4- Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxy-CrC4-Alkoxy, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-
(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes d-Cs-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-C10-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-t-C3-Alkoxy substituiert sein kann, R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC-3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, substituiertes C-i-Cδ-Alkyl, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen,
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl stehen, R14 für C1-C3-Alkyl oder für Aryl steht
R15 für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
C-i-C3-Alkyl oder -(CH2)n-Aryl substituiertes C2-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R16 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy, C2-C1O- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Cio-Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4- Alkoxy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes C1-
C4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Cio-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -
(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , C-i-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci0- Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C_rAlkyl steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-C4-AIkOXy-Ci-C4-AIkOXy substituiertes C2-C4-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano,
Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen , CrC3-Alkyl oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, und n für 1- 4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen
R3 für K, L oder M steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für C2-
Cio-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-
R8 steht,
R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC4-Alkoxy, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-
(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci o-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-ι-C4-Alkoxy, C1-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Ci o- Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes C2-C4-Al kenyl, Cyclopropyl oder C2-Cio-Heterocycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4- Alkoxy, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder-O-(SO2)-R14 substituiertes C1- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C1 o-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-
Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci0- Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C4-AIkVl steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy substituiertes C2-C4-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C-rC-3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C-1-C3- Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, und bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, in der
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
NR12R13 oder C2-Cio-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-AIkOXy, C1-C4-AIkOXy-CrC4-AIkOXy, C2-Ci0-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-
(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R12 substituiertes CrC5-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Ci0-Heterocycloalkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, - (SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, substituiertes C1-C5-Alkyl, C2-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, R14 für C1-C3-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1-4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl,
Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy oder Ci-C-3-Alkylthio substituiertem Ci-Cß-Alkyl substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff oder Halogen oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes Methyl steht,
R5 für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht,
R6 für -SO2-Methyl steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit - N(CrC3-Alkyl )2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes d-Cs-Alkyl steht, R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder Propargyl steht, R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-CrC-4-Alkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Cyano,
Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-CrC3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder Ci~C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, - (SO2)-R14, -N(CH3)2 θder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht,
R10 und R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiertes d-Cs-Alkyl, Pyrrolidinyl, Phenyl oder Pyridinyl stehen, R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Isopropyl stehen,
R14 für Ci-C4-Alkyl oder für Phenyl steht und n für 1 oder 2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der U für -CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI, Propargyl oder für mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht, K für mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht,
X für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht, M für die Gruppe -NH-R9, -NH-(CO)-R16, -NH-(CO)-O-R9 oder -N(CH3)-
(CO)-R16 steht, R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit - N(C1-C3-AIRyI)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes
Ethyl steht,
R8 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Cyano, Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, AIIyI oder Propargyl steht und R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-
C4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-C1-C4-AIkOXy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CrC3-Alkyl)2, -0-(CO)-(C1- C3-Alkyl) oder -O-(SO2)-CrC3-Alkyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder mit der Gruppe -(CO)-C1-C4- Alkyl, -(CO)-O- Ci-C4-Alkyl, -(SO2)-CrC3-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -N(C1- C3-AIKyI)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkylthio substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der
R1 für Ethyl steht,
X für lod, Hydroxy oder für die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl substituiert sein kann,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -
N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinyl substituiertes Ethyl steht, R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Methoxy, Ethoxy, Butoxy-Ethoxy, Methoxy-Ethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CH3)2, - N(CH3)(C2H5), -O-(CO)-(CH3) oder -O-(SO2)-Methyl substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl,
Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CHs)3, -(CO)-O- C(CH3)3, -(SO2)-CH3, -(SO2)-Phenyl, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Hydroxy oder Methylthio substituiertem Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-AIkOXy,
Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder-O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Cio-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-
O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 7, in der
R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe - N R10R1 Substituiertes CrC4-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Cio-Heterocycloalkyl substituiertes Methyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, d-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem Cr C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit P substituiertes
C-i-C3-Alkyl oder für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit mit X substituiertes C2-C4-Alkenyl steht,
P für die Gruppe -OR6, -NR18R19 C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-Ci0 Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-
C-io Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkylthio substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-Cio-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio substituiertem d-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R17, -0-(CH2) n-(CO)-R15 oder -0-(CH2) n-(CO)-O-R8 steht,
R7 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C6-
Cio-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das C6-Ci0. Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-C5-Heterocycloalkyl substituiertes CrC3-Alkyl steht, wobei das C^-Cs-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, R16 für Wasserstoff, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C6-C-ιo-Heterocycloalkyl oder ein mit Heteroaryl substituiertes Methyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4- Alkoxy, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6-C10-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl,
Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C-β-C-io-Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6-Ci o-Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-,-(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2- C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, - (CO)-O-R12, -(SO2)-R14, oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, und der Ring des C6-C1O- Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe - (CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-
C-3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, R17 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder
Cyano substituiertes CrC3-Alkyl oder für gebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyclopropyl oder Cyano substituiertes C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht, R18 und R19 unabhängig voneinander für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, substituiertes
CrC5-Alkyl, C2-C10-Heterocycloalkyl, Aryl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, wobei entweder R18 oder R19 für ein C2-C10-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-Aryl, oder ein Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, substituiertes C2-
C-io-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-Aryl oder Heteroaryl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC3-Alkoxy substituiertes CrC5-Alkyl steht, oder für ein ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy substituiertes Aryl steht wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 9, in der in der T1, T2 und T3 unabhängig voneinander für -CH= oder -N= stehen R3 für K, L oder M steht, P für die Gruppe -OR6, -NR18R19, C2-C5-Heterocycloalkyl oder für C6-Ci0
Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6- C-I0 Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO) oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe - (CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C-ι-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6-C-ιo-Heterocycloalkyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3- Alkoxy substituiert sein kann,
L für die Gruppe -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R17 oder -0-(CH2) n-(CO)-
O-R8 steht, R9 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cr
C4-Alkoxy, CrC4-AIkOXy-Ci-C4-AIkOXy, C2-Cio-Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O- (CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2- C^Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-Cio-Heterocycloalky! steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-AIkOXy substituiert sein kann, R16 für Wasserstott, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C6-Ci o-Heterocycloalkyl oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC4-Alkoxy, C2-C5-Heterocycloalkyl, C6-C10-
Heterocycloalkyl, Cyano, Cyclopropyl oder mit der Gruppe -NR18R19, - 0-(CO)-R5, -(SOa)-R14 oder -O-(SO2)-R14 substituiertes CrC4-Alkyl, C2- C^Alkenyl, Cyclopropyl, C2-C5-Heterocycloalkyl oder C6-C10- Heterocycloalkyl steht, wobei das C2-C5-Heterocycloalkyl und das C6- Cio-Heterocycloalkyl,im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring des C2-C5-Heterocycloalkyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe - (CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-AI kylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert ist, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann und der Ring des C6- Cio-Heterocycloalkyl gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der
Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder CrC3-
Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 und/oder 2, in der R3 für K oder L steht,
K für mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit X substituiertes
CrC3-Alkyl steht, wobei das C-|-C3-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, X für NR10R11 oder für C2-C10-Heterocycloalkyl steht, wobei das
Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3- Alkylthio substituiertem C-ι-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das
Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, L für die Gruppe -O-R7 steht, R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-
Cio-Heterocycloalkyl substituiertes Ci-C3-Alkyl steht und das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 11 , in der X für -N(CrC3-Alkyl )2 oder für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Azetidinyl Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,
Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl, Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5 oder mit ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkylthio substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann.
R7 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(CrC3-Alkyl )2 oder C2-Ci o-Heterocycloalkyl substituiertes C-ι-C3-Alkyl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 und/oder 2, in der R3 für M steht,
M für die Gruppe -NR12-(CO)-R16 steht, R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C-i -C4-Al koxy, C2-
C-io-Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(SO2)-R14oder - O-(SO2)-R14 substituiertes Methyl, wobei das Methyl selber gegenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci bis C3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(C=S)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)- O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC3- Alkylthio oder Phenyl substituiertem CrC3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 13, in der R16 für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C2-Ci0-
Heterocycloalkyl, Heteroaryl oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes Methyl, wobei das Methyl selber gegenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci bis C3-Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -
(CO)-oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Ci -C3-Al kylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3- Alkyl substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C-ι-C3-Alkyl oder C-ι-C3-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder IV,
Figure imgf000469_0001
(II) (IV) in der
R1, R2, R3, U, T1, T2 und T3 die in der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, angegebene Bedeutung haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
16. Verbindungen der allgemeinen Formel Il nach Anspruch 15 mit folgenden Formeln: 2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide, 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)- acetamidθ,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide oder
2-Cyano-N-cyanomethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- acetamide
2-Cyano-N-(2,2-difluoro-ethyl)-2-[3-ethyi-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]- acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1 ,1- dimethyl-ethyl)-acetamide 2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-N-(2-fluoro-ethyl)- acetamide sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
17. Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (IV) gemäß Anspruch 15 oder Verbindungen gemäß Anspruch 16 zur Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
18. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (IV) gemäß Anspruch 15 oder Verbindungen gemäß Anspruch 16 als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
19. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 enthalten.
20. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, zur Herstellung eines Arzneimittels.
21. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 19 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000471_0001
(III) in der
R3, U, T1, T2 und T3 die gleiche Bedeutung wie R3, U, T1, T2 und T3 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Ameisensäureorthoester mit drei gleichen oder verschiedenen gegebenenenfalls verbrückten oder mit Halogen substituierten Alkoxy- oder Aryloxyresten und gegebenenfalls einem polaren
Lösungsmittel erhitzt werden, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000471_0002
(IV) in der R1, R3, U, T1, T2 und T3 die gleiche Bedeutung wie R1, R3, U, T1, T2 und T3 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 haben, mit einem Allylakzeptor und einem
Katalysator in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt und nach abgeschlossener erster Teilreaktion mit einem Kupplungsreagenz, einer Base und R2-NH2, wobei R2 die gleiche Bedeutung hat wie R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 in einem aprotischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, Verbindungen der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000472_0001
(V) in der
R1 die gleiche Bedeutung wie R1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 hat, mit einem Allylakzeptor und einem Katalysators in einem aprotischen
Lösungsmittel umsetzt und nach abgeschlossener erster Teilreaktion mit einem Kupplungsreagenz, einer Base und R2-NH2, wobei R2 die gleiche Bedeutung hat wie R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 in einem aprotischen Lösungsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
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