WO2006057397A1 - （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 - Google Patents

（ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 Download PDF

Info

Publication number
WO2006057397A1
WO2006057397A1 PCT/JP2005/021844 JP2005021844W WO2006057397A1 WO 2006057397 A1 WO2006057397 A1 WO 2006057397A1 JP 2005021844 W JP2005021844 W JP 2005021844W WO 2006057397 A1 WO2006057397 A1 WO 2006057397A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
fluoroisoquinoline
dihydrate
homopiperazine hydrochloride
sulfol
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/021844
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Ohshima
Hiroyoshi Hidaka
Masami Shiratsuchi
Kazuhiro Onogi
Toshiaki Oda
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
D. Western Therapeutics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36498130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006057397(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to DE602005020835T priority Critical patent/DE602005020835D1/de
Priority to MX2007006322A priority patent/MX2007006322A/es
Priority to BRPI0517909A priority patent/BRPI0517909B8/pt
Priority to EA200701156A priority patent/EA011283B1/ru
Priority to JP2006547928A priority patent/JP4016060B2/ja
Priority to AT05811715T priority patent/ATE465159T1/de
Priority to US11/720,288 priority patent/US7858615B2/en
Priority to EP05811715A priority patent/EP1818329B1/en
Priority to CN2005800409718A priority patent/CN101068806B/zh
Priority to AU2005308060A priority patent/AU2005308060B2/en
Priority to CA2589237A priority patent/CA2589237C/en
Priority to NZ555560A priority patent/NZ555560A/en
Priority to PL05811715T priority patent/PL1818329T3/pl
Priority to DK05811715.1T priority patent/DK1818329T3/da
Priority to KR1020077010553A priority patent/KR101253369B1/ko
Application filed by Kowa Co., Ltd., D. Western Therapeutics Institute, Inc. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Publication of WO2006057397A1 publication Critical patent/WO2006057397A1/ja
Priority to NO20072382A priority patent/NO339021B1/no
Priority to HK08101944.7A priority patent/HK1112898A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention provides (S)-(1) -1- (4-fluoroisoquinoline-5-yl) sulfol 2 methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride having excellent moisture absorption stability ⁇ Concerning dihydrate.
  • Patent Document 1 which is a water-soluble anhydrous crystal. Also compounds
  • (1) is known to be useful as a preventive and therapeutic agent for cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage and cerebral edema, and particularly as a suppressor for cerebral vasospasm diseases such as stroke. See Permissible Literature 1).
  • the moisture content of the anhydrous crystals increases with time under conditions of 25 ° C and 92% relative humidity (RH), and finally increases to around 40% (Fig. 5).
  • RH relative humidity
  • Fig. 5 relative humidity
  • the anhydrous crystals are stored under conditions where the relative humidity exceeds 50%, a moisture absorption phenomenon occurs and the crystal structure of the anhydrous crystals changes, resulting in a volume change. That is, the anhydrous crystal is a moisture absorption phenomenon. Changes the crystal state.
  • anhydrous crystals of compound (1) also have a problem of moisture absorption, strict humidity control is necessary for storage, but in reality, the moisture absorption is very difficult and storage stability is excellent. There is a need for the above drug substance.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 99Z20620
  • the present invention relates to (S) (1) 1 (4 fluoroisoquinoline 5 yl) sulfo-luo 2-methyl-1, 4 homopiperazine hydrochloride, which is a hygroscopic pharmaceutical product.
  • the purpose is to improve chemical instability such as changes in the weight of the drug substance, changes in crystal form, or volume changes associated therewith.
  • Thing "or “Dihydrate crystals” are hygroscopically stable and substantially non-hygroscopic crystals that change in weight caused by moisture absorption, changes in crystal form, or volume changes associated therewith.
  • the present invention was completed. That is, the present invention provides a novel (S)-(—)-1— (4-fluoroisoquinoline-5-yl) sulfol 2 methyl-1,4 homopiperazine hydrochloride dihydrate. Is to provide.
  • the present invention also relates to (S) (1) 1 (4 fluoroisoquinoline 5 yl) sulfol — 2-methyl 1,4 homopiperazine hydrochloride dissolved in water at 50 to 100 ° C.
  • a method for producing dihydrate is provided.
  • the present invention relates to (S) (1) 1 1 1 (4 1 fluoroisoquinoline 1 5 yl) sulfol.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing 2 methyl-1,4 homopiperazine hydrochloride dihydrate and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to (S) (1) 1 1 (4 fluoroisoquinoline 5yl) sulfol.
  • Methyl-1, 4 Homopiperazine hydrochloride ⁇ Provides a medicine containing dihydrate.
  • the present invention provides (S)-(-)-1- (4-fluoroisoquinoline-5-yl) sulfol.
  • the present invention relates to (S)-(-)-1- (4-fluoroisoquinoline-5-yl) sulfol.
  • the present invention provides a method for preventing and / or treating cerebrovascular disorders characterized by administering an effective amount of 2-methyl-1,4 homopiperazine hydrochloride dihydrate.
  • the dihydrate of the present invention is a drug substance which is extremely useful for storage and preparation production.
  • (S) (1) -1 Fluoroisoquinoline-5 yl) sulfolulu 2 methyl 1,4 homopiperazine hydrochloride dihydrate is a chart showing a thermal analysis chart .
  • — 1, 4 is a diagram showing a thermal analysis chart of homopiperazine hydrochloride (anhydrous crystals).
  • -It is a time-dependent change diagram showing the moisture absorption behavior of 1,4 homopiperazine hydrochloride (anhydrous crystals) at 25 ° C and relative humidity of 92%.
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction pattern diagram and a thermal analysis diagram in which a change with time when measured is measured.
  • 2-Methyl-1,4 homopiperazine hydrochloride 'dihydrate (2) can be produced by the following method.
  • (S) (1) 1 (4 fluoroisoquinoline 5 yl) sulfo-luo 2-methi Lou 1, 4 homopiperazine hydrochloride (1) can be produced according to the method described in Patent Document 1 as shown by the following formula.
  • (S)-(+)-2 amide compound is reacted with a sulfonic acid derivative represented by compound (3) in the presence of triethylamine in methylene chloride.
  • (1st step) and then the compound (4) is reacted with methanesulfuryl chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine to mesylate the hydroxyl group, and then 3-aminopropanol.
  • compound (5) (2nd step)
  • compound (5) is ring-closed by using Mitsunobu reaction using triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate in tetrahydrofuran.
  • the amount of water is (S) (1) -1 (4 fluoroisoquinoline-5 yl) sulfolulu 2-methyl-1,4 homopiperazine hydrochloride (1) 1.0 ⁇ 2.0 times weight, preferably 1.3 to 1.7 times weight is used.
  • the amount of the hydrophilic organic solvent is 2 to 6 times, preferably 4 times the amount of water added.
  • hydrophilic organic solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol dimethyl ether, and the like. And isopropanol and acetone are preferred.
  • the cooling temperature and the drying temperature are both 0 to 30 ° C., preferably about room temperature, and the drying time may be 20 to 30 hours, preferably about 24 hours.
  • the dihydrate of the present invention thus obtained contains 8.80 to 9.40% of water (Kall Fischer method), preferably 8.87 to 9.13. % Moisture (Karl Fischer method) (Tables 4 and 5).
  • the dihydrate of the present invention is stable with no change in water content over a period of 14 days under conditions of 25 ° C. and a relative humidity of 92% RH. It has been found. Furthermore, it was found that the dihydrate of the present invention did not cause problems such as decomposition even when stored under harsh conditions of 80 ° C. and 2 weeks (Table 6).
  • the dihydrate of the present invention is useful as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage and cerebral edema.
  • the administration form of the dihydrate of the present invention is not particularly limited, and it may be a difference between oral administration and parenteral administration (intramuscular, subcutaneous, intravenous, suppository, eye drops, etc.).
  • excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include polybutyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinorestarch, and polyvinylpyrrolidone.
  • Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, and pectin.
  • Examples of the lubricant include sodium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oil. Colorants that can be added to pharmaceutical products can be used. As a flavoring agent, cocoa powder, coconut powder, cocoon brain, aromatic acid, heart power oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets may be coated onto granules by sugar coating, gelatin coating, etc. as necessary.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. are added to make subcutaneous, intramuscular and intravenous injections by conventional methods.
  • For injections and eye drops after storing the solution in a container, it may be made into a solid preparation by lyophilization or the like, and may be prepared at the time of use.
  • One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
  • the dosage of the dihydrate of the present invention is usually within the range of 0.01 to: LOOOmg, preferably 0.1 to: LOOmg per day for an adult. It can be administered once or divided into 2 to 4 times.
  • Infrared absorption spectrum by infrared spectrophotometer (Thermo Nicolet, AVATAR3 70; ATR method) has absorption peaks peculiar to dihydrate near 854, 974, 1146, 1323 and 3418cm- 1 (Bottom of Fig. 1). Table 1 shows the details of the absorption position and strength. The absorption peak of the anhydrous crystal is also shown (FIG. 1, top, Table 2).
  • Position 2945.10 Strength 99.554 Powder X-ray diffraction (manufactured by Rigaku Denki Kogyo; Miniflex; the same applies below) shows the pattern in Fig. 2, and Table 3 [as shown] 8.660, 15. 240, 17. 180, 25. 100, 25. 780, 26. 78 0, 28. 100, 30.060, 33. 200 ° [having a diffraction angle (20) peculiar to this double-sized water!
  • Table 3 shows the diffraction line broadening (half-value width), crystal plane spacing (d value), diffraction X-ray intensity (intensity), and diffraction X-ray relative intensity (relative intensity) at the intensity of 1Z2 of the X-ray diffraction peak.
  • Show Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of anhydrous crystals
  • Table 4 shows the diffraction angle, half-value width, d value, strength, and relative strength.
  • the dihydrate lg of the present invention obtained in Example 1 was weighed in a sealed container and kept in a thermostat at 40, 60, and 80 ° C. for 7 and 14 days to evaluate thermal stability. The results are shown in Table 5.
  • the dihydrate of the present invention exhibits good thermal stability even after storage for 2 weeks at 40 ° C, 60 ° C and 80 ° C. Indicated.
  • each of the dihydrates of the present invention obtained in Example 1 and (S) (1) 1 1 (4 fluoroisoquinoline 5 yl) sulfol 2 methyl 1,4 homopiperazine hydrochloride anhydrous crystals each lOOmg was placed in a weighing bottle and left open in a container kept at 25 ° C, 33% and 92% RH. Subsequently, the hygroscopicity was evaluated by weighing the weighing bottle over time and calculating the weight increase. The results are shown in FIGS. [0049] As is apparent from FIGS. 6 and 7, the anhydrous crystals changed to a moisture content of about 40% over time, and the moisture absorption stability was low. On the other hand, the dihydrate of the present invention showed good moisture absorption stability without changing the water content. In addition, the dihydrate of the present invention was stable after 2 weeks under the same conditions.
  • Table 6 summarizes the results of elemental analysis, water content, powder X-ray diffraction and infrared absorption spectra of the dihydrates of the present invention obtained in Examples 1 to 3.
  • Example 1 Powder X-ray diffraction Same as Example 1 Same as Example 1 Same as Example 1 Infrared absorption spectrum Same as Example 1 Same as Example 1 Same as Example 1 Same as Example 1

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。 　本発明化合物は、（Ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩無水結晶に比べて吸湿性がなく、化学的安定性に優れるため、医薬品として有用である。

Description

明 細 書
(S) - (_) _ 1 _ (4 フルォロイソキノリン一 5_ィル）スルホニル _ 2—メ チル— 1， 4 _ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物
技術分野
[0001] 本発明は、吸湿安定性に優れた (S) - (一）— 1— (4—フルォロイソキノリン— 5— ィル)スルホ-ル 2 メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物に関する。 背景技術
[0002] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩は次式（1)：
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] で表される化合物であり（特許文献 1参照）、水溶性の無水結晶である。また、化合物
(1)は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤 、特に脳卒中等の脳血管攣縮疾患の抑制剤として有用であることが知られている (特 許文献 1参照)。
[0005] 従来、化合物（1)の結晶体としては（S)—(—）一 1一（4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル 2 メチル 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩の無水結晶（以下、 単に「無水結晶」 t 、うことがある）が知られて 、るにすぎな!/ヽ（特許文献 1参照)。この 無水結晶の水分含量 (カールフィッシャー法）は、 1重量％(以下、単に％で示す)以 下である。
[0006] しかしながら、当該無水結晶は 25°C、 92%相対湿度 (RH)の条件下では、水分含 量が経時的に増加し、最終的には 40%付近まで増加する（図 5)。また、当該無水結 晶を相対湿度 50%を超える条件下で保存すると、吸湿現象が起こり、無水結晶の結 晶構造が変化し、それに伴う体積変化が生じる。即ち、当該無水結晶は、吸湿現象 により結晶状態が変化する。
[0007] 一般的に、主薬又は賦形剤が吸湿性を示すなどの問題を抱える場合、重量変化、 結晶形の変化、又はそれらによる体積変化が生じ、錠剤の硬度変化やひび割れの 原因となることが知られている。このような変化は錠剤を製造する上で不都合な現象 である。従って、製剤化工程や製剤の保存においては、あら力じめ吸湿性等の問題 のない化合物を使用することが求められる。また、吸湿に伴う結晶形の変化は原体自 体の安定性やバイオアベイラビリティ一を低下させる要因にもなりかねず、特に高い 純度が要求される医薬品の原体としては、このような問題は解決しておかなければな らない。
[0008] 化合物（1)の無水結晶についても、吸湿の問題が伴うため、保存には厳密な湿度 管理が必要であるが、現実的には非常に難しぐ吸湿性が低く保存安定性に優れた 上記医薬品原体が求められている。
特許文献 1：国際公開第 99Z20620号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 従って、本発明は、 (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ- ルー 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩の無水結晶の持つ吸湿性による医薬 品原体の重量変化、結晶形の変化またはそれらに伴う体積変化等の化学的不安定 性を改善することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、力かる実情に鑑み、鋭意検討したところ、次式 (2)：
[0011] [化 2]
Figure imgf000004_0001
で表される新規な（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル 2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩.二水和物（以下、単に「二水和物」又は 「二水和物結晶」ともいうことがある）は、吸湿安定性が良好で、実質的に非吸湿性の 結晶であり、吸湿によりもたらされる重量変化、結晶形の変化又はそれらに伴う体積 変化が生じず、また熱安定性も良好であることを見い出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、新規な（S) - (—)—1— (4—フルォロイソキノリン一 5—ィル )スルホ-ル 2 メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物を提供するもの である。
[0013] また本発明は、（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル — 2—メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩を 50〜100°Cの水に溶解し、次いで親 水性有機溶媒を加え、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする（S) - (― )— 1— (4— フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸 塩 ·二水和物の製造方法を提供するものである。
[0014] 更に本発明は、（S) （一）一 1一 （4一フルォロイソキノリン一 5 ィル)スルホ-ル
2 メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物及び薬学的に許容される担 体を含有する医薬組成物を提供するものである。
[0015] 更に本発明は、 （S) （一） 1一（4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル
2 メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物を含有する医薬を提供するも のである。
[0016] 更に、本発明は、 （S) - (―)—1— (4—フルォロイソキノリン一 5—ィル)スルホ-ル
2—メチノレー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物の、医薬製造のための使用 を提供するものである。
[0017] 更に、本発明は、（S) - (―)—1— (4—フルォロイソキノリン一 5—ィル)スルホ-ル
2 メチル 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物の有効量を投与することを特 徴とする脳血管障害の予防及び又は治療方法を提供するものである。
発明の効果
[0018] 本発明の新規な（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル
2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物は、非吸湿性であるため、吸 湿によりもたらされる諸問題を回避でき、熱に対する安定性も良い。従って、本発明 の二水和物は、保存及び製剤製造上極めて有用な医薬品原体である。 図面の簡単な説明
[0019] [図 1] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル
1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩 (無水結晶）の赤外吸収スペクトル (上段)及び (S)— (— )— 1— (4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1 , 4 ホ モピペラジン塩酸塩.二水和物の赤外吸収スペクトル（下段）を示す図である。
[図 2] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル — 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物の粉末 X線回折パターンを示す図である
[図 3] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル — 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 (無水結晶）の粉末 X線回折パターンを示す図である
[図 4] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物の熱分析チャートを示す図である。
[図 5] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル
— 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 (無水結晶）の熱分析チャートを示す図である。
[図 6] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル
- 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 (無水結晶）の 25°C、相対湿度 92%での吸湿挙動を 示す経時変化図である。
[図 7] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物の吸湿挙動を示す経時変化図である。
[図 8] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物を昇温しながら水分量を変化させた時の 経時変化を測定した、粉末 X線回折パターン図および熱分析図である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明の新規な（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル
2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物（2)は、以下の方法により製 造できる。
まず、（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ルー 2—メチ ルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩（1)は、下記式で示される様に特許文献 1記載の 方法に従って製造できる。
[0021] [化 3]
Figure imgf000007_0001
第 2工程
(3) (4)
Figure imgf000007_0002
(6) (1)
〔式中、 L1は脱離基を示す〕
[0022] すなわち、（S)—（ + )— 2 ァミノプロパノールと化合物（3)で表されるスルホン酸 誘導体をトリエチルァミン存在下、塩化メチレン中で反応させることによりィ匕合物 (4) を合成し (第 1工程)、次いでィ匕合物 (4)をトリエチルァミン存在下、塩化メチレン中で メタンスルホユルク口ライドと反応させ水酸基をメシル化し、次 、で 3—ァミノプロパノ ールと反応させて化合物（5)を合成し (第 2工程)、更に化合物（5)をテトラヒドロフラ ン中でトリフエ-ルフォスフィンとァゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いた光延反応を 用いて閉環することにより、化合物 (6)を合成し (第 3工程)、得られたィ匕合物 (6)をェ タノール中、 1N—塩ィ匕水素エーテル溶液で塩酸塩とすることで（S) （一）ー1 （4 -フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩 酸塩（1)を製造できる。
[0023] 上記方法で製造された (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スル ホ-ル—2—メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩（1)を 50°C〜100°C、好ましくは 80°Cの水に溶解し、次いでこの温度を維持しながら親水性有機溶媒を加え、 0〜30 °Cに冷却することにより析出した結晶を、 0〜30°Cで 20〜30時間乾燥することにより 、本発明の（S) - (一） 1— (4—フルォロイソキノリン一 5—ィル)スルホ -ル一 2—メ チルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物（2)を結晶として得ることができる。
[0024] 水の量は（S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メ チルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩（1)に対して 1. 0〜2. 0倍重量、好ましくは 1. 3 〜1. 7倍重量を用いるとよい。また、親水性有機溶媒の量は加えた水に対して 2〜6 倍量、好ましくは 4倍量を用いるとよい。
[0025] 親水性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノー ル、 n—ブタノール等のアルコール類、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、ジエチレングリコールジメチルエーテル等が挙げられ、特にエタノー ル、イソプロパノール、アセトンが好ましい。冷却温度及び乾燥温度はいずれも 0〜3 0°C、好ましくは室温程度でよぐ乾燥時間は 20〜30時間、好ましくは 24時間程度 でよい。
[0026] このようにして得られる本発明の二水和物は、 8. 80〜9. 40%の水分を含有（カー ルフィッシャー法）するものであり、好ましくは 8. 87〜9. 13%の水分を含有（カール フィッシャー法)するものである（表 4及び 5)。また、図 7に示すように、 25°C、相対湿 度 92%RHの条件下、 14日間の経時変化において、本発明の二水和物は水分含 量に変化のない安定なものであることが判明した。更に、本発明の二水和物は 80°C 、 2週間という過酷な条件下で保存しても分解等の問題は生じず、熱安定性も高いこ とが判明した (表 6)。
一方、（S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチ ルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩の無水結晶は、同条件下で経時的に水分含量が 増加し、 7日後には 40%と 、う高 、水分含量を示した（図 6)。
[0027] 本発明の二水和物は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害に 基く疾患の予防又は治療剤の有効成分として有用である。本発明の二水和物の投 与形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与 (筋肉内、皮下、静脈内、坐薬 、点眼薬など）の 、ずれでもよ 、。
[0028] 経口用製剤を調製する場合、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味矯臭剤などの薬学的に許容される担体を加えた後、常法により、錠 剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は 水溶性の懸濁液剤などとすることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶 セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビ ニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラ チン、シェラック、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ポリビニ ルピロリドンなどが挙げられる。
[0029] 崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチンなどが挙げ られる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコー ル、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが 許容されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸 、ハツ力油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤は、顆粒剤には、糖衣、ゼ ラチン衣、その他の必要により適宜コーティングしてもよ 、。
[0030] 注射剤や点眼薬を調製する場合、必要により、 pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保 存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤や点眼薬 は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などにより固形製剤とし、用時調製の製剤として もよい。また、一投与量を容器に収納しても良ぐまた多投与量を同一の容器に収納 してちよい。
[0031] 本発明の二水和物の投与量は、ヒトの場合、成人 1日当り通常 0. 01〜： LOOOmg、 好ましくは 0. 1〜： LOOmgの範囲内で、 1日量を 1日 1回又は 2〜4回に分けて投与す ることがでさる。
実施例
[0032] 次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこ れらによって限定されるものではない。
[0033] 実施例 1
国際公開第 99Z20620号パンフレットに記載の方法に従って得られた (S) - (一） —1— (4 フルォロイソキノリン一 5—ィル）スルホ -ル一 2—メチル 1, 4 ホモピ ペラジン塩酸塩（1) 2. Ogを、水（3mL)に 80°Cの加温下溶解した。次いで、加温し ながらイソプロパノール（12mL)をカ卩え、均一であることを確認した後、一夜室温で放 置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で 24時間乾燥し、 (S) - (一） —1— (4 フルォロイソキノリン一 5—ィル）スルホ -ル一 2—メチル 1, 4 ホモピ ペラジン塩酸塩'二水和物 1. 76g (80. 0%)を得た。
[0034] 元素分析値： C H N O FS 'HC1' 2H Oとして
15 18 3 2 2
理論値： C 45. 51% ;H 5. 86% ;N 10. 61% ;C1 8. 96%
実測値： C 45. 50% ;H 5. 84% ;N 10. 57% ; CI 8. 93%
[0035] 赤外分光光度計による赤外吸収スペクトル (Thermo Nicolet社製、 AVATAR3 70 ;ATR法）は、 854、 974、 1146、 1323及び 3418cm— 1付近に二水和物特有の 吸収ピークを有していた（図 1下段)。表 1に吸収位置及び強度の詳細を示す。尚、 無水結晶の吸収ピークを併せて示す（図 1上段、表 2)。
[0036] [表 1]
二水和物の赤外吸収 (位置 cm -'、 強度:％R) 位置 764.51 強度 80.630 位置 779.76 強度 91.146 位置 794.63 強度 91.621 位置 854.41 強度 90.857 位置 強度 91.724 位置 894.42 強度 89.039 位置 974.74 強度 86.245 位 1020.91 強度 93.720 位置 1043.96 強度 90.273 位置 1074.70 強度 90.454 位 1092.36 強度 94. 91 位置 1130.49 強度 86.130 位置 1146.17 強度 81.445 位置 1178.81 強度 91.941 位置 1272.85 強度 89.759 位置 1323.30 強度 75.088 位置 1350.82 強度 91.048 位置 1377.13 強度 93.358 位置 1418.51 強度 94.514 位置 1448.58 強度 94.730 位置 1479.05 強度 94.217 位置 1494.35 強度 93.546 位置 1588.71 強度 93.721 位置 2774.45 強度 94.646 位置 2984.37 強度 95.357 位置 3418.71 強度 93.908
無水結晶の赤外吸収 (位置： cm , 強度:％R)
位置 ： 679.34 強度 99.252
位置 ： 762.59 強度 92.637
位置 ： 773.67 強度 97.136
位置 ： 790.25 強度 97.978
位置 - 807.65 強度 99.013
位置 強度 98.725
位置 871.31 強度 97.249
位置 898.03 強度 96.797
位置 939.89 強度 98.506
位置 954.86 強度 97.913
位置 992.25 強度 93.757
位置 1044.93 強度 99.087
位置 1061.07 強度 98.394
位置 1073.37 強度 99.155
位置 1098.17 強度 99.056
位置 1112.48 強度 97.383
位置 1129.22 強度 96.590
位置 1151.65 強度 93.492
位置 1205.14 強度 96.423
位置 1221.03 強度 97.745
位置 1273.55 強度 95.943
位置 1301.49 強度 97.917
位置 1314.42 強度 97.117
位置 1329.07 強度 92.494
位置 1354.18 強度 97.487
位置 1381.27 強度 98.752
位置 1414.12 強度 99.324
位置 1455.71 強度 97.838
位置 1497.05 強度 99.039
位置 1586.02 強度 97.437
位置 1623.73 強度 99.643
位置 2534.92 強度 98.913
位置 2648.09 強度 98.692
位置 2797.78 強度 99.062
位置 2945.10 強度： 99.554 粉末 X線回折 (理学電機工業社製; Miniflex;以下、同様）は、図 2のパターンを示 し、表 3【こ示したよう【こ、 8.660, 15. 240, 17. 180、 25. 100、 25. 780, 26. 78 0、 28. 100、 30.060、 33. 200° 【こ二水禾ロ物特有の回折角度（20 )を有して!/ヽた 。併せて表 3に、 X線回折ピークの 1Z2の強度における回折線の広がり（半値幅）、 結晶面間隔 (d値)、回折 X線強度 (強度)及び回折 X線相対強度 (相対強度)を示す 尚、無水結晶の粉末 X線回折パターンを図 3に、回折角度、半値幅、 d値、強度及 び相対強度を表 4に示す。
[0039] [表 3] 二水和物の回折角度
Figure imgf000013_0001
[0040] [表 4] 無水結晶の回折角度
Figure imgf000014_0001
[0041] また、熱分析 (理学電機工業社製、 XRD— DSC)の結果を図 4及び 5に示す。
[0042] 実施例 2
イソプロノ V—ルの代わりにエタノールを使用する以外は実施例 1と同様にして、（S )一（ 1一（4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物（2)を製造した。
[0043] 実施例 3
(S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩（1) 50. Ogを、水（75mL)に 80°Cのカロ温下溶解した。 次いで、加温しながらアセトン（300mL)をカ卩え、均一であることを確認した後、一夜 室温で放置し結晶化させた。析出した結晶を濾取した後、室温で 24時間乾燥し、 (S )一（ ） 1一（4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1, 4 —ホモピぺラジン塩酸塩.二水和物（2) 45. 4g (82. 5%)を得た。
[0044] mp 258°C
元素分析値： C H N O FS 'HC1' 2H Oとして
15 18 3 2 2
理論値： C 45. 51% ;H 5. 86% ;N 10. 61% ;C1 8. 96%
実測値： C 45. 49% ;H 5. 82% ;N 10. 56% ; CI 8. 95%
[0045] 試験例 1 (熱安定性）
実施例 1で得られた本発明の二水和物 lgを密封容器内に量り、 40、 60、 80°Cの 恒温器内で 7及び 14日間保温し、熱安定性を評価した。結果を表 5に示す。
[0046] [表 5] 保存温度 保存期間 残存率 «)
7曰 100. 0
40°C
14日 99. 6
60°C 7曰 99. 6
14日 99. 8
80°C 7曰 99. 8
14日 99. 8
[0047] 表 5から明らかなように、本発明の二水和物は 40°C、 60°C、 80°Cのそれぞれの温 度条件で、 2週間保存しても良好な熱安定性を示した。
[0048] 試験例 2 (吸湿性）
実施例 1で得られた本発明の二水和物及び (S) （一） 1一（4 フルォロイソキノ リン 5 ィル)スルホ-ル 2 メチル 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩の無水結晶 の各々 lOOmgを秤量瓶に入れ、 25°C、 33%及び 92%RHに保った容器内に開封 状態で放置した。次いで、秤量瓶を経時的に秤量し、重量増加を求めることにより、 吸湿性を評価した。結果を図 6及び 7に示す。 [0049] 図 6及び 7から明らかなように、無水結晶は時間経過とともに水分含量力^〜 40% に変化し、吸湿安定が低力つた。これに対して、本発明の二水和物は、水分含量が 変化することもなぐ良好な吸湿安定性を示した。また、本発明の二水和物は同一条 件下 2週間経過後も安定であった。
[0050] 表 6に実施例 1〜3で得られた本発明の二水和物の元素分析、水分含量、粉末 X 線回折及び赤外吸収スペクトルの結果をまとめて示す。
[0051] [表 6] 有機溶媒 イソプロパノール エタノール アセトン 元素分析（C， H，N, C 1 ) 実施例 1に記載 実施例 1と一致 実施例 3に記載 水分含量 ） 9. 05 9. 13 8. 94 粉末 X線回折 実施例 1に記載 実施例 1と一致 実施例 1と一致 赤外吸収スぺクトル 実施例 1に記載 実施例 1と一致 実施例 1と一致
[0052] 表 6より、有機溶媒としてイソプロパノール以外のエタノールやアセトンを用いた場 合にも、元素分析、水分含量、粉末 X線回折及び赤外吸収スペクトルが二水和物の 物性値を示した。
[0053] 実施例 4 (大量スケールでの再現性）
実施例 3と同様にして本発明の二水和物を更に 2ロット製造し、再現性を確認した。 結果を表 7に示す。
[0054] [表 7]
Lo t 1 (実施例 3 ) 2 3
元素分析（C, H，N, C 1) 実施例 3に記載 実施例 3と ·一致 実施例 3と ·一致
水分含量 (¾) 8. 87 8. 89 8. 90
粉末 X線回折 実施例 1と一致 実施例 1と ·一致 実施例 1と-一致 赤外吸収スぺクトル 実施例 1と一致 実施例 1と-一致 実施例 1と-一致
*Lo t No. 1は実施例 3を示す。
[0055] 表 7から明らかなように、全てのロットで元素分析、水分含量、粉末 X線回折及び赤 外吸収スペクトルいずれも二水和物の物性値を示し、大量スケールにおいても再現 性よく本発明の二水和物が得られた。

Claims

請求の範囲
[1] (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物。
[2] 水分含量が 8. 80〜9. 40% (カールフィッシャー法)である請求項 1記載の（S) - ( — )— 1— (4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1 , 4 ホモ ピぺラジン塩酸塩 ·二水和物。
[3] 粉末 X線回折ノ ターン【こお ヽて、回折角度（2 θ ) 8. 660、 15. 240、 17. 180、 2
5. 100、 25. 780、 26. 780、 28. 100、 30. 060及び 33. 200° 〖こ特徴的ピーク を有する請求項 1又は 2記載の（S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5—ィル )スルホ-ル 2 メチル—1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物。
[4] 赤外吸収スぺクトノレ【こお ヽて、 854, 974, 1146, 1323及び 3418cm_1付近【こ特 徴的吸収ピークを有する請求項 1〜3のいずれか 1項記載の（S) （一） 1一（4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル 2 メチル 1, 4 ホモピぺラジン塩酸 塩 ·二水和物。
[5] (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩を 50〜： L00°Cの水に溶解し、次いで親水性有機溶媒を 加え、 0〜30°Cに冷却することを特徴とする請求項 1〜4のいずれ力 1項記載の（S) — (— )— 1— (4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1, 4— ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物の製造方法。
[6] 水の使用量が、（S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリン 5 ィル)スルホ-ル
2—メチルー 1, 4 ホモピぺラジン塩酸塩に対して 1. 0〜2. 0重量倍である請求 項 5記載の（S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メ チル 1 , 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物の製造方法。
[7] 水と親水性有機溶媒の重量比率が 1： 2〜1： 6である請求項 5又は 6記載の（S)— ( — )— 1— (4 フルォロイソキノリン 5 ィル）スルホ-ル 2 メチル 1 , 4 ホモ ピぺラジン塩酸塩'二水和物の製造方法。
[8] (S) （一）ー1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩 ·二水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医 薬組成物。
[9] 脳血管障害治療用医薬組成物である請求項 8に記載の医薬組成物。
[10] (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物を含有する医薬。
[11] (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物の、医薬製造のための使用。
[12] (S) （一） 1 （4 フルォロイソキノリンー5 ィル)スルホ-ルー 2—メチルー 1
, 4 ホモピぺラジン塩酸塩'二水和物の有効量を投与することを特徴とする脳血管 障害の予防及び Z又は治療方法。
PCT/JP2005/021844 2004-11-29 2005-11-29 （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 WO2006057397A1 (ja)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2007006322A MX2007006322A (es) 2004-11-29 2005-11-29 Dihidrato de clorhidrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il) sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina.
AU2005308060A AU2005308060B2 (en) 2004-11-29 2005-11-29 (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
CN2005800409718A CN101068806B (zh) 2004-11-29 2005-11-29 (s)-(-)-1-(4-氟代异喹啉-5-基）磺酰基-2-甲基-1,4-高哌嗪盐酸盐-二水合物
EA200701156A EA011283B1 (ru) 2004-11-29 2005-11-29 Гидрохлорид дигидрат (s)-(-)-1-(4-фторизохинолин-5-ил)сульфонил-2-метил-1,4-гомопиперазина
JP2006547928A JP4016060B2 (ja) 2004-11-29 2005-11-29 （ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ホモピペラジン塩酸塩・二水和物
AT05811715T ATE465159T1 (de) 2004-11-29 2005-11-29 (s)-(-)-1-(4-fluorisochinolin-5-yl)sulfonyl-2- methyl-1,4-homopiperazinhydrochlorid- dihydrat
US11/720,288 US7858615B2 (en) 2004-11-29 2005-11-29 (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-Yl)Sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
EP05811715A EP1818329B1 (en) 2004-11-29 2005-11-29 (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2methyl-1,4homopiperazine hydrochloride dihydrate
BRPI0517909A BRPI0517909B8 (pt) 2004-11-29 2005-11-29 cloridrato de (s)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazino diidratado
DE602005020835T DE602005020835D1 (de) 2004-11-29 2005-11-29 (s)-(-)-1-(4-fluorisochinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazinhydrochlorid- dihydrat
NZ555560A NZ555560A (en) 2004-11-29 2005-11-29 (S)-(-)-1(4-fluoroisoquinolin-5-YL)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
CA2589237A CA2589237C (en) 2004-11-29 2005-11-29 (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4­homopiperazine hydrochloride dihydrate
PL05811715T PL1818329T3 (pl) 2004-11-29 2005-11-29 Dihydrat chlorowodorku (S)-(-)-1-(4-fluoroizochinolin-5-ylo)sulfonylo-2-metylo-1,4-homopiperazyny
DK05811715.1T DK1818329T3 (da) 2004-11-29 2005-11-29 (S)-(-)-1-(4-fluorisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazinhydrochloriddihydrat
KR1020077010553A KR101253369B1 (ko) 2004-11-29 2005-11-29 (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물
NO20072382A NO339021B1 (no) 2004-11-29 2007-05-09 (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme
HK08101944.7A HK1112898A1 (ja) 2004-11-29 2008-02-22

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-344271 2004-11-29
JP2004344271 2004-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006057397A1 true WO2006057397A1 (ja) 2006-06-01

Family

ID=36498130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/021844 WO2006057397A1 (ja) 2004-11-29 2005-11-29 （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7858615B2 (ja)
EP (1) EP1818329B1 (ja)
JP (1) JP4016060B2 (ja)
KR (1) KR101253369B1 (ja)
CN (1) CN101068806B (ja)
AT (1) ATE465159T1 (ja)
AU (1) AU2005308060B2 (ja)
BR (1) BRPI0517909B8 (ja)
CA (1) CA2589237C (ja)
CY (1) CY1112406T1 (ja)
DE (1) DE602005020835D1 (ja)
DK (1) DK1818329T3 (ja)
EA (1) EA011283B1 (ja)
ES (1) ES2345562T3 (ja)
HK (1) HK1112898A1 (ja)
MX (1) MX2007006322A (ja)
MY (1) MY139797A (ja)
NO (1) NO339021B1 (ja)
NZ (1) NZ555560A (ja)
PL (1) PL1818329T3 (ja)
PT (1) PT1818329E (ja)
TW (1) TWI354670B (ja)
WO (1) WO2006057397A1 (ja)
ZA (1) ZA200704201B (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290827A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2012026529A1 (ja) 2010-08-26 2012-03-01 興和株式会社 イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
JP5557408B1 (ja) * 2013-04-24 2014-07-23 国立大学法人九州大学 眼底疾患治療剤
JP2015134785A (ja) * 2008-12-05 2015-07-27 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ナルメフェン塩酸塩二水和物
WO2020129876A1 (ja) 2018-12-17 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
WO2020253882A1 (zh) 2019-06-21 2020-12-24 中山大学中山眼科中心 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用
WO2022135421A1 (zh) 2020-12-21 2022-06-30 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016047721A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 興和株式会社 医薬製剤
US10369781B2 (en) * 2015-01-08 2019-08-06 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Mobile printers
CN107216311B (zh) * 2016-03-21 2019-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法
CN106496189A (zh) * 2016-10-10 2017-03-15 江苏礼华生物技术有限公司 盐酸Ripasudil晶型
CN107164328A (zh) * 2017-06-30 2017-09-15 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种高稳定性mcf‑7乳腺癌细胞的复苏方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912573A (ja) * 1995-06-29 1997-01-14 Asahi Chem Ind Co Ltd １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6153608A (en) * 1996-02-02 2000-11-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and drugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912573A (ja) * 1995-06-29 1997-01-14 Asahi Chem Ind Co Ltd １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290827A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8664243B2 (en) 2007-07-02 2014-03-04 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
JP2015134785A (ja) * 2008-12-05 2015-07-27 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ナルメフェン塩酸塩二水和物
EP2818463A1 (en) 2010-08-26 2014-12-31 Kowa Co., Ltd. Production method of 1,4-diazepane derivatives
US9045460B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Kowa Co., Ltd. Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof
WO2012026529A1 (ja) 2010-08-26 2012-03-01 興和株式会社 イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
US9540344B2 (en) 2010-08-26 2017-01-10 Kowa Co., Ltd. Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof
JP5557408B1 (ja) * 2013-04-24 2014-07-23 国立大学法人九州大学 眼底疾患治療剤
WO2020129876A1 (ja) 2018-12-17 2020-06-25 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
CN113195453A (zh) * 2018-12-17 2021-07-30 株式会社D.西医疗法研究所 异喹啉磺酰胺的新形态
KR20210104729A (ko) 2018-12-17 2021-08-25 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 이소퀴놀린술폰아미드의 신규한 형태
US11427546B2 (en) 2018-12-17 2022-08-30 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Form of isoquinoline sulfonamide
CN113195453B (zh) * 2018-12-17 2024-04-30 株式会社D.西医疗法研究所 异喹啉磺酰胺的新形态
WO2020253882A1 (zh) 2019-06-21 2020-12-24 中山大学中山眼科中心 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用
WO2022135421A1 (zh) 2020-12-21 2022-06-30 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US7858615B2 (en) 2010-12-28
PT1818329E (pt) 2010-06-22
TWI354670B (en) 2011-12-21
CA2589237A1 (en) 2006-06-01
TW200630359A (en) 2006-09-01
NO20072382L (no) 2007-08-23
MY139797A (en) 2009-10-30
ES2345562T3 (es) 2010-09-27
BRPI0517909A (pt) 2008-10-21
NO339021B1 (no) 2016-11-07
BRPI0517909B1 (pt) 2018-11-21
EP1818329A1 (en) 2007-08-15
EP1818329B1 (en) 2010-04-21
CN101068806A (zh) 2007-11-07
CN101068806B (zh) 2012-02-01
DE602005020835D1 (de) 2010-06-02
BRPI0517909B8 (pt) 2021-05-25
AU2005308060A1 (en) 2006-06-01
KR101253369B1 (ko) 2013-04-11
EA011283B1 (ru) 2009-02-27
MX2007006322A (es) 2007-06-19
JP4016060B2 (ja) 2007-12-05
EP1818329A4 (en) 2009-08-05
ATE465159T1 (de) 2010-05-15
PL1818329T3 (pl) 2010-10-29
NZ555560A (en) 2008-10-31
KR20070084127A (ko) 2007-08-24
JPWO2006057397A1 (ja) 2008-06-05
ZA200704201B (en) 2008-09-25
CA2589237C (en) 2013-05-14
HK1112898A1 (ja) 2008-09-19
DK1818329T3 (da) 2010-07-19
AU2005308060B2 (en) 2011-02-17
EA200701156A1 (ru) 2007-10-26
CY1112406T1 (el) 2015-12-09
US20080021018A1 (en) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006057397A1 (ja) （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物
JP7174132B2 (ja) オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス
WO2003037881A1 (fr) Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
US20080234323A1 (en) Amorphous and Three Crystalline Forms of Rimonabant Hydrochloride
KR20170113040A (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR100830002B1 (ko) 시부트라민의 무기산염
JP6937322B2 (ja) 置換ピペリジン化合物の塩
SE510305C2 (sv) Nytt salt
KR101476508B1 (ko) (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법
KR101557832B1 (ko) (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염
KR100814384B1 (ko) 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR100536750B1 (ko) 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
EP2604596A1 (en) Polymorphs of imatinib
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006547928

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005811715

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077010553

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3533/DELNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11720288

Country of ref document: US

Ref document number: 2589237

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/006322

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005308060

Country of ref document: AU

Ref document number: 200580040971.8

Country of ref document: CN

Ref document number: 555560

Country of ref document: NZ

Ref document number: 07053905

Country of ref document: CO

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005308060

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051129

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005308060

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200701156

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005811715

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11720288

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517909

Country of ref document: BR