WO2006053707A1 - Nouveaux derives de porphyrine, notamment chlorines et/ou bacteriochlorines et leurs applications en therapie photodynamique - Google Patents

Nouveaux derives de porphyrine, notamment chlorines et/ou bacteriochlorines et leurs applications en therapie photodynamique Download PDF

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WO2006053707A1
WO2006053707A1 PCT/EP2005/012212 EP2005012212W WO2006053707A1 WO 2006053707 A1 WO2006053707 A1 WO 2006053707A1 EP 2005012212 W EP2005012212 W EP 2005012212W WO 2006053707 A1 WO2006053707 A1 WO 2006053707A1
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formula
chlorine
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porphyrin
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PCT/EP2005/012212
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Maria Miguens Pereira
Luis Guilherme Arnaut Moreira
Sebastiäo José FORMOSINHO SIMÖES
Carlos Monteiro
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Universidade De Coimbra
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Photodynamic therapy is a technique used
  • This technique consists of labeling the pathological tissues with a photosensitizing agent and then causing the selective destruction of these tissues by exposing them to a light source with a specific wavelength.
  • This monochromatic light is usually produced by a laser or
  • photosensitizing agent any molecule capable of storing light energy, being activated by it and thus lend itself to many biochemical combinations.
  • the photosensitizing agent generally between 0.1 and 0.5
  • the photosensitizing molecule accumulates preferentially in the cancer cells, but remains inactive until exposed to light of the appropriate wavelength.
  • the illumination or irradiation of the tumor by the light activates the molecule, which
  • Singlet oxygen is a highly reactive and toxic molecule that destroys cancer cells in which the photosensitizer has been concentrated.
  • Photosensitizer and its activation by means of laser light are focused by means of an optical fiber and is only applied for a few minutes. The doctor keeps the fiber in the immediate vicinity of the cancer to administer the correct amount of light. As a result, photodynamic therapy does not
  • the goal of this technique may be to totally eliminate and cure cancer but, in the advanced stage, it may be to reduce the volume of the tumor to relieve symptoms.
  • New normal cells replace those destroyed by photodynamic therapy, which allows rapid healing after treatment and avoids the particularly unsightly scars that can form with other forms of tissue ablation.
  • Examples of diseases that can be treated by photodynamic therapy include cancer of the stomach, intestine, lung, breast, uterus, esophagus, ovary, pancreas, liver, bladder, bile, tongue, brain, skin, thyroid, prostate, parotid gland, and certain viral and / or microbial diseases.
  • Photodynamic therapy can also be used as a means of diagnosing certain forms of cancer. To this end, it suffices that the photosensitizing molecules are fluorescent and therefore capable of emitting light when they receive radiation.
  • porphyrin derivatives in particular hematoporphyrin
  • photosensitizing agents in photodynamic therapy.
  • This agent known under the trademark Photofrin, deposited by AXCAN PHARMA INC, is a purified mixture of hematoporphyrin. Hematoporphyrin is in turn a derivative of porcine hemoglobin.
  • Photofrin® is the only photosensitizing molecule to date, having received marketing authorization in several countries and, in particular in France, for the treatment of esophageal cancer.
  • Photofrin® is activated by a light of 630 nm. However, at this wavelength, the penetration of light into the tissues is only 5 to 10 mm, which is a serious handicap when the tumors are wider and deeper. In addition, this photosensitizing agent causes skin photosensitivity up to six weeks after treatment. Finally, the fact that Photofrin® is a mixture of several molecules makes it more difficult to choose the appropriate dosimetry, both photosensitizer and light administered.
  • WO-98/50386 discloses certain benzoporphyrin derivatives. These derivatives have certain advantages over
  • Photofrin® in that they absorb light at a wavelength of 690 nm and, therefore, can be used in the treatment of larger and deeper cancers. These derivatives also have a better selectivity towards cancer cells.
  • the object of the present invention is to provide novel porphyrin derivatives, such as in particular chlorines and / or bacteriochlorins, which overcome the aforementioned drawbacks, particularly with regard to preferential accumulation in cancer cells, better stability and more low phototoxicity.
  • Another object of the present invention is to provide an anti-cancer drug and / or anti-viral and / or antimicrobial for use in photodynamic therapy.
  • the present invention relates to a porphyrin derivative, in particular chlorine derivative, of formula:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen from halogen atoms and / or hydrogen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each identical or different, chosen from the groups: -OH, amino acids, -OR and -NHR and / or chlorine atom, in which R is an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms.
  • the present invention also relates to a porphyrin derivative, in particular bacteriochlorin derivative, of formula:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen from halogen atoms and / or hydrogen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each identical or different, chosen from groups: -OH, amino acids, -OR and -NHR and / or chlorine atom, in which R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • the present invention further relates to an anti-cancer and / or anti-viral and / or antimicrobial drug for human or animal use having as main active principle one or more compounds described in the present invention.
  • FIG. 1 represents the absorption spectrum of chlorine according to formula (I) in aqueous solution before (solid line) and after (dashed line) irradiation of the sample by the second harmonic of an Nd: YAG laser;
  • FIG. 2 represents the absorption spectrum of bacteriochlorin according to formula (II) in aqueous solution before (solid line) and after (dashed line) irradiation of the sample by the second harmonic of an Nd: YAG laser.
  • the present invention relates first of all to a porphyrin derivative, in particular chlorine derivative, of formula: embedded image
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen from halogen atoms and / or hydrogen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each identical or different, chosen from the groups: -OH, amino acids, -OR and -NHR and / or chlorine atoms, in which R is an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms.
  • amphiphilic character is essential for the molecules to cross the cell membrane and accumulate inside the cells.
  • Amphiphile means any molecule which has both a hydrophilic and hydrophobic character.
  • This type of derivative has an absorption band at 650 nm, as shown in FIG. 1.
  • the present invention also relates to the derivatives corresponding to formula (I), in which:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen from halogen atoms and / or hydrogen atoms, such as at least one of the radicals X of each pair X 1 / X 2 , X 3 / X 4 , X 5 / X 6 , X 7 / X 8 is a halogen atom.
  • An advantage of this particular type of derivatives lies in the presence of the halogen atoms in the ortho positions of the phenyl group which increases the quantum yield of formation of the triplet state, without significantly reducing its lifetime. With higher quantum efficiency, the triplet state can transfer its energy more efficiently to oxygen resulting in a higher singlet oxygen formation efficiency.
  • halogen atoms in the ortho positions of the phenyl moiety also render the tetrapyrolic macrocycle more stable and, therefore, more effective in its use in photodynamic therapy.
  • X 2 , X 4 , X 6 and X 8 are either chlorine atoms or fluorine atoms;
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are chlorine atoms
  • X 2 , X 4 , X 6 and X 8 are either chlorine atoms or fluorine atoms;
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are -OH groups.
  • the present invention further relates to derivatives of formula (I), wherein:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are chlorine atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are either chlorine atoms or -OH groups.
  • the present invention also relates to a porphyrin derivative, in particular bacteriochlorin derivative, of formula:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen from halogen atoms and / or hydrogen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are each identical or different, chosen from the groups: -OH, amino acids, -OR and -NHR and / or chlorine atom, in which R is an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms.
  • the present invention also relates to the derivatives corresponding to formula (II), in which: X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are each identical or different, chosen among the halogen atoms, and / or the hydrogen atoms, such that at least one of the radicals X of each pair X 1 / X 2 , X 3 / X 4 , X 5 / X 6 , X 7 / X 8 is a halogen atom.
  • the present invention also relates to certain derivatives according to formula (II), wherein:
  • X 2 , X 4 , X 6 and X 8 are either chlorine atoms or fluorine atoms
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are chlorine atoms
  • X 2 , X 4 , X 6 and X 8 are either chlorine atoms or fluorine atoms
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are -OH groups.
  • the present invention further relates to derivatives of formula (II), wherein:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 are chlorine atoms, - R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are either chlorine atoms or -OH groups.
  • the halogen atoms are fluorine and / or chlorine and / or bromine.
  • Another object of the present invention consists in the process for preparing the derivatives as described above comprising the following steps: a chlorosulfonation step of the corresponding halogenated porphyrin,
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are -OH groups
  • UV-Vis buffer solution NaOH 1 KH 2 PO 4
  • maximum wavelength in nm
  • Fluorescence quantum yield 0.04
  • X 2 , X 4 , X 6 and X 8 are chlorine atoms
  • X 1 , X 3 , X 5 and X 7 are hydrogen atoms
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are -OH groups, was carried out as follows:
  • Quantum yield of singlet oxygen formation in a deuterated aqueous solution is greater than 30%.
  • the quantum yields of singlet oxygen formation were obtained by comparing the phosphorescence intensity of singlet oxygen at a wavelength of
  • the reference photosensitizing agent used is esosetrakis (3-sulphophenyl) porphyrin (TPPS) whose value for the quantum yield of formation of singlet oxygen in deuterated water is 0.64 at a pH of 7.4 (Photochemol Photobiol, 70: 391,
  • the present invention also relates to an anticancer drug and / or antiviral and / or antimicrobial for human or animal use having as main active principle one or more compounds as described below.
  • This type of medicament used in particular in photodynamic therapy, may also contain one or more pharmaceutically acceptable excipients.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés de porphyrine, notamment chlorines et/ou bactériochlorines, de formule (I) et (II) utiles en thérapie photodynamique. Selon l'invention- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, soit des atomes d'halogène, soit des atomes d'hydrogène; - R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. La présente invention concerne également un médicament anti-cancéreux et/ou antiviral et/ou antimicrobien à usage humain ou animal présentant comme principe actif principal un ou plusieurs composés.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PORPHYRINE, NOTAMMENT CHLORINES ET/OU BACTERIOCLORINES ET LE ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPIE PHOTODYNAMIQUE
La thérapie photodynamique (PDT) est une technique utilisée
5 pour traiter plusieurs types de maladies, notamment certains types de cancer.
Cette technique consiste à marquer les tissus pathologiques avec un agent photosensibilisant, puis à provoquer la destruction sélective de ces tissus en les exposant à une source lumineuse avec une longueur d'onde spécifique.
Cette lumière monochromatique est généralement produite par un laser ou une
10 diode laser.
Par agent photosensibilisant, on entend toute molécule susceptible d'emmagasiner de l'énergie lumineuse, d'être activée par elle et de se prêter ainsi à de nombreuses combinaisons biochimiques.
L'agent photosensibilisant, généralement entre 0,1 et 0,5
15 micromole/kg de masse corporelle, est administré au patient, puis capté par les cellules de l'ensemble de l'organisme. La molécule photosensibilisante s'accumule préférentiellement dans les cellules cancéreuses, mais demeure inactive jusqu'à son exposition à une lumière de longueur d'onde appropriée.
L'illumination ou irradiation de la tumeur par la lumière active la molécule, qui
20 interagit alors avec l'oxygène et forme une substance transitoire, notamment l'oxygène singulet. L'oxygène singulet est une molécule très réactive et toxique qui détruit les cellules cancéreuses dans lesquelles l'agent photosensibilisant s'est concentré.
Un certain délai s'écoule entre l'administration de l'agent
25 photosensibilisant et son activation au moyen de la lumière laser. La lumière laser utilisée en thérapie photodynamique est focalisée au moyen d'une fibre optique et n'est appliquée que pendant quelques minutes. Le médecin maintient la fibre optique à proximité immédiate du cancer afin d'administrer la quantité correcte de lumière. De ce fait, la thérapie photodynamique ne lèse
30 les cellules saines que de façon minimale.
Au stade précoce d'un cancer, l'objectif de cette technique peut être d'éliminer totalement et de guérir le cancer mais, au stade avancé, il peut être de réduire le volume de la tumeur afin de soulager des symptômes. De nouvelles cellules normales remplacent celles détruites par la thérapie photodynamique, ce qui permet une cicatrisation rapide après traitement et évite les cicatrices particulièrement disgracieuses qui peuvent se former avec d'autres formes d'ablation des tissus.
Même les patients déjà traités par chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie peuvent être soumis à cette technique de façon sûre.
Comme exemple de maladies pouvant être traitées par la thérapie photodynamique, nous pouvons notamment citer le cancer de l'estomac, de l'intestin, du poumon, du sein, de l'utérus, de l'œsophage, de l'ovaire, du pancréas, du foie, de la vessie, de la bile, de la langue, du cerveau, de la peau, de la thyroïde, de la prostate, de la glande parotide, ainsi que certaines maladies virales et/ou microbiennes. La thérapie photodynamique peut également être utilisée comme moyen de diagnostic de certaines formes de cancer. A cette fin, il suffit que les molécules photosensibilisantes soient fluorescentes et, donc, capable d'émettre de la lumière lorsqu'elles reçoivent un rayonnement.
Actuellement, il est connu l'utilisation de certains dérivés de porphyrine, notamment l'hématoporphyrine, comme agents photosensibilisants en thérapie photodynamique. Cet agent, connu sous Ia marque Photofrin, déposée par la société AXCAN PHARMA INC, est un mélange purifié d'hématoporphyrine. L'hématoporphyrine est à son tour un dérivé de l'hémoglobine porcine. D'ailleurs, le Photofrin® est la seule molécule photosensibilisante jusqu'aujourd'hui, à avoir reçu l'autorisation de commercialisation dans plusieurs pays et, notamment en France, pour le traitement du cancer de l'œsophage.
Malgré les avantages présentés par le Photofrin®, tels que sa solubilité en milieux aqueux, un bon rendement de formation d'oxygène singulet et sa facilité de synthèse, il présente toutefois quelques inconvénients. Tout d'abord, le Photofrin® est activé par une lumière de 630 nm. Or, à cette longueur d'onde, la pénétration de la lumière dans les tissus n'est que de 5 à 10 mm, ce qui constitue un sérieux handicap lorsque les tumeurs sont plus larges et plus profondes. En outre, cet agent photosensibilisant provoque une photosensibilité cutanée jusqu'à six semaines après le traitement. Enfin, le fait que le Photofrin® soit un mélange de plusieurs molécules, rend plus difficile le choix de la dosimétrie appropriée, tant du photosensibilisant que de la lumière administrée.
Parmi d'autres composés en cours d'étude, appelés composés de seconde génération, le document WO-98/50386 décrits certains dérivés de la benzoporphyrine. Ces dérivés présentent certains avantages par rapport au
Photofrin® en ce qu'ils absorbent la lumière à une longueur d'onde de 690 nm et, par conséquent, peuvent être utilisés dans le traitement des cancers plus larges et plus profonds. Ces dérivés présentent en outre une meilleure sélectivité envers les cellules cancéreuses.
Cela étant, certains problèmes liés à la sélectivité, à l'absorption de la lumière et à la toxicité persistent.
Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés de porphyrine, tels que notamment chlorines et/ou bactériochlorines, qui pallient les inconvénients précités, notamment en ce qui concerne l'accumulation préférentielle dans les cellules cancéreuses, une meilleure stabilité et une plus faible phototoxicité.
Un autre but de la présente invention est de proposer un médicament anti-cancéreux et/ou anti-viral et/ou anti-microbien afin d'être utilisé en thérapie photodynamique.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre qui n'est donnée qu'à titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter.
La présente invention concerne un dérivé de porphyrine, notamment chlorine, de formule :
Figure imgf000006_0001
FORMULE (I) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
La présente invention concerne également un dérivé de porphyrine, notamment bactériochlorine, de formule :
Figure imgf000006_0002
Formule (II) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Un des avantages de ces dérivés réside dans la présence du groupement chlorosulfonyl dans la molécule, telle que décrite dans la présente invention, ce qui permet d'introduire d'une façon simple et efficace une grande variété de groupements chimiques.
La présente invention concerne, en outre, un médicament anti¬ cancéreux et/ou anti-viral et/ou anti-microbien à usage humain ou animal présentant comme principe actif principal un ou plusieurs composés décrits dans la présente invention.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, accompagnée des dessins en annexe parmi lesquels :
-la figure 1 représente le spectre d'absorption de la chlorine selon la formule (I) en solution aqueuse avant (ligne pleine) et après (ligne pointillée) irradiation de l'échantillon par la deuxième harmonique d'un laser Nd :YAG ;
-la figure 2 représente le spectre d'absorption de la bactériochlorine selon la formule (II) en solution aqueuse avant (ligne pleine) et après (ligne pointillée) irradiation de l'échantillon par la deuxième harmonique d'un laser Nd :YAG.
La présente invention concerne tout d'abord un dérivé de porphyrine, notamment chlorine, de formule_:_
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atomes de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Un des avantages de ce type de dérivés réside dans le fait qu'ils sont amphiphiles. Le caractère amphiphile est essentiel pour que les molécules puissent traverser la membrane cellulaire et s'accumuler à l'intérieur des cellules.
Par amphiphile, on entend toute molécule qui présente à la fois un caractère hydrophile et hydrophobe.
Ce type de dérivés présente une bande d'absorption à 650 nm, telle que montré à la figure 1. La présente invention concerne également les dérivés répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène, tels qu'au moins un des radicaux X de chaque paire X1 /X2, X3/ X4, X5/X6, X7/X8 est un atome d'halogène.
Un avantage de ce type particulier de dérivés réside dans la présence des atomes d'halogène dans les positions ortho du groupement phényl qui augmente le rendement quantique de formation de l'état triplet, sans pour autant diminuer significativement sa durée de vie. Avec un rendement quantique plus élevé, l'état triplet peut transférer son énergie plus efficacement vers l'oxygène ayant comme conséquence un rendement de formation de l'oxygène singulet plus élevé.
En outre, les atomes d'halogène dans les positions ortho du groupement phényl rendent aussi le macrocycle tetrapyrolique plus stable et, donc, plus efficace dans son utilisation en thérapie photodynamique.
Encore selon la présente invention, et conformément à la formule (I) :
- X2, X4, X6 et X8 sont soit des atomes de chlore, soit des atomes de fluor ;
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore, Selon une autre variante de la présente invention, et conformément à la formule (I) :
- X2, X4, X6 et X8 sont soit des atomes de chlore, soit des atomes de fluor ;
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH. La présente invention concerne en outre des dérivés répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore,
- R1, R2, R3, R4 sont soit des atomes de chlore, soit des groupements -OH.
La présente invention concerne également un dérivé de porphyrine, notamment bactériochlorine, de formule :
Figure imgf000009_0001
Formule (II) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
Un avantage de ce type de dérivés, et tel que pour la cas des chlorines décrites plus haut, réside dans le fait qu'ils sont aussi amphiphiles.
Un autre avantage de ces dérivés, notamment la bactériochlorine répondant à la formule (II), est le fait d'absorber la lumière dans la région du rouge à 750 nm, tel qu'illustré à la figure 2. A cette longueur d'onde, les effets d'écran provoqués par les tissus humains, notamment par l'hémoglobine, sont moindres, ce qui permet d'augmenter la « quantité » de lumière qui atteint les agents photosensibilisants à l'intérieur des cellules.
La présente invention concerne également les dérivés répondant à la formule (II), dans laquelle : - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou les atomes d'hydrogène, tels qu'au moins un des radicaux X de chaque paire X1/X2, X3/X4, X5/X6, X7/X8 est un atome d'halogène.
Comme pour le cas de la chlorine décrite plus haut, la présence des atomes d'halogène dans les positions ortho du groupement phenyl, augmente le rendement quantique de formation de l'état triplet, sans pour autant diminuer significativement sa durée de vie, et par conséquent, augmente également le rendement de formation de l'oxygène singulet.
La présente invention concerne également certains dérivés, conformément à la formule (II), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont soit des atomes de chlore, soit des atomes de fluor,
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore,
Selon une autre variante de la présente invention, et conformément à la formule (II) :
- X2, X4, X6 et X8 sont soit des atomes de chlore, soit des atomes de fluor,
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
La présente invention concerne en outre des dérivés répondant à la formule (II), dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore, - R1, R2, R3, R4 sont soit des atomes de chlore, soit des groupements -OH.
La présence des atomes d'halogène dans les positions ortho du groupement phenyl, rend également le macrocycle tetrapyrrolique et ses dérivés plus stables. Selon la présente invention, les atomes d'halogène sont le fluor et/ou le chlore et/ou le brome.
Un autre but de la présente invention consiste dans le procédé de préparation des dérivés tels que décrits ci-dessus comprenant les étapes suivantes : - une étape de chlorosulfonation de la correspondante porphyrine halogénée,
- une étape de réduction de la porphyrine halogénée et chlorosulfonée à la chlorine et/ou à la bactériochlorine avec de l'hydrazide et dans la présence de bases encombrées organiques, - une étape d'accouplement entre le groupement chlorosulfoné et des aminés et/ou acides aminés et/ou alcools, ou l'hydrolyse du chlore du groupement chlorosulfoné avec de l'eau
A titre d'exemple, non limitatif, la synthèse chimique du dérivé répondant à la formule (I) dans laquelle : - X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH, a été réalisée comme suit : 5,10,15,20-tetrakis(2-chloro-3-chlorosulfonylphényl)porphyrine (0.0658 g, 6.55 x 10"5 mol) a été dissout dans de la N,N-dimethylformamide et/ou toluène, et/ou pyridine et/ou picoline (50 ml_) séchée et distillée auparavant, et la température du mélange réactionnel a été portée de 50 0C à 150 0C. Ensuite, une solution de p-toluènesulfonyl hydrazide (5.5 x 10~5 mol) et une base encombrée organique, telle que le DABCO et/ou le DBU dans DMF (5ml_) a été additionnée au mélange réactionnel. Le mélange a été laissé sous agitation à 150 0C dans une atmosphère d'azote et en absence de lumière. L'évolution de la réaction a été suivie par spectroscopie du visible jusqu'à ce que la bande Q à 650 nm atteigne son maximum.
Ensuite, le solvant a été évaporé et le mélange réactionnel a été traité et le produit obtenu a été hydrolyse avec de l'eau et purifié par extraction solvant-solvant. Après recristallisation avec un mélange méthanol/dichlométhane, le produit a été obtenu avec un rendement de 80 %.
Spectroscopie de masse (FAB), m/z : 1075 (pique central).
Vis-UV (solution tampon NaOH1 KH2PO4), longueur d'onde maximum (en nm) : 414, 516, 542, 598, 649. Rendement quantique de fluorescence : 0.04
Temps de vie de l'état triplet dans une solution aqueuse saturée d'azote : 235 μs
Temps de vie de l'état triplet dans une solution aqueuse saturée d'air : 3,88 μs Rendement quantique de formation de l'oxygène singulet dans une solution aqueuse deuterée : 0.56.
Temps de vie de l'oxygène singulet : 65 μs dans de l'eau deuterée
De façon schématique la réaction peut être décrite comme suit :
Figure imgf000013_0001
HSO3Cl
Figure imgf000013_0002
base R.NHNH,
Figure imgf000013_0003
Egalement, à titre d'exemple, non limitatif, la synthèse chimique du dérivé répondant à la formule (II) dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X 5 et X7 sont des atomes d'hydrogène,
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH, a été réalisée comme suit :
5,10l15,20-tetrakis(2-chloro-3-chlorosulfonylphényl)porphyrine (0.0658 g, 6.55 x 10"5 mol) a été dissous dans de la N,N-diméthylformamide, et/ou pyridine et/ou picoline (50 ml_) séchée et distillée auparavant, et la température a été portée de 500C à 150 0C. Ensuite, une solution de p-toluènesulfonyl hydrazide
(130.0 x 10"5 mol) et DABCO dans du DMF (5mL) a été additionnée au mélange réactionnel. Le mélange a été laissé sous agitation à 150 0C dans une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. L'évolution de la réaction a été suivie par spectroscopie du visible jusqu'à ce que la bande Q à 750 nm atteigne son maximum.
Ensuite, le solvant a été évaporé et le mélange réactionnel a été traité et le produit obtenu a été hydrolyse avec de l'eau pour donner le produit souhaité avec un rendement de 77 %.
Spectroscopie de masse (FAB), m/z : 1077 (pique central). Vis-UV (solution tampon NaOH1 KH2PO4), longueur d'onde maximum (en nm) : 353, 376, 486, 518, 604, 748.
Rendement quantique de fluorescence : 0.013
Temps de vie de l'état triplet dans une solution aqueuse saturée d'azote : 235 μs Temps de vie de l'état triplet dans une solution aqueuse saturée d'air : 3,88 μs,
Rendement quantique de formation de l'oxygène singulet dans une solution aqueuse deuterée est supérieur à 30 %.
Temps de" vie de l'oxygène singulet : 65 μs dans de l'eau deuterée.
Egalement, de façon schématique, la réaction peut être décrite comme suit :
Figure imgf000015_0001
HSO3Cl
Figure imgf000015_0002
base excess RNHNH2
Figure imgf000015_0003
La 5,10,15,20-tetrakis(2-chloro-3-chlorosulfonylphenyl) porphyrine, utilisée comme porphyrine de départ dans la synthèse de la chlorine et de la bactériochlorine décrite ci-dessus, est connue de l'homme du métier et a été décrite dans la littérature, notamment dans le Journal of
Heterocyclic Chemistry, 28 : 635 (1991).
Selon la présente invention, les rendements quantiques de formation de l'oxygène singulet ont été obtenus par comparaison entre l'intensité de phosphorescence de l'oxygène singulet à une longueur d'onde de
1270 nm dans une solution contenant l'agent photosensibilisant à étudier et l'intensité de phosphorescence obtenue à partir d'une autre solution présentant la même absorptivité à la même longueur d'onde, et contenant un agent photosensibilisant de référence. Selon la présente invention, l'agent photosensibilisant de référence utilisé est la /r?eso-tetrakis(3-sulfophenyl)porphyrine (TPPS) dont la valeur pour le rendement quantique de formation de l'oxygène singulet dans l'eau deuterée est de 0.64 à un pH de 7.4 (photochem. Photobiol, 70 : 391 ,
1999). La présente invention concerne également un médicament anticancéreux et/ou antiviral et/ou antimicrobien à usage humain ou animal présentant comme principe actif principal un ou plusieurs composés tels que décrits ci-dessous.
Ce type de médicament, utilisé notamment en thérapie photodynamique, peut contenir aussi un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Naturellement, d'autres modes de réalisation de la présente invention, à la portée de l'homme de l'art, auraient pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de porphyrine, notamment chlorine, de formule
Figure imgf000017_0001
Formule (I) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou des atomes d'hydrogène, tels qu'au moins un des radicaux X de chaque paire X1/X2, X3/X4, X5/X6, X7/X8 soit un atome d'halogène,
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
2. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ; - R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
3. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de fluor ;
- X1 , X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ; - R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
4. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
5. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formuie(l), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de fluor ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupement -OH.
6. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formule (I), dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore ;
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
7. Dérivés selon la revendication 1 , répondant à la formule (I) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
8. Dérivés de porphyrine, notamment bactériochlorine, de formule
Figure imgf000018_0001
Formule (II) dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, et/ou des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les groupements : -OH, acides aminés, -OR et -NHR et/ou atome de chlore, dans lesquels R est un groupement alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
9. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle :
- X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont chacun, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les atomes d'hydrogène, tels qu'au moins un des radicaux X de chaque paire X1/X2, X3/X4, X5/X6, X7/X8 soit un atome d'halogène.
10. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
11. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle,
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de fluor ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
12. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de chlore ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
13. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle :
- X2, X4, X6 et X8 sont des atomes de fluor ;
- X1, X3, X5 et X7 sont des atomes d'hydrogène ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
14. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle : - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore ;
- R1, R2, R3, R4 sont des atomes de chlore.
15. Dérivés selon la revendication 8, répondant à la formule (II), dans laquelle : - X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 sont des atomes de chlore ;
- R1, R2, R3, R4 sont des groupements -OH.
16. Dérivés de porphyrine selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisés par le fait que les atomes d'halogène sont le fluor et/ou le chlore et/ou le brome.
17. Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il comprend :
- une étape de réduction de la correspondante porphyrine halogénée et chlorosulfonée à la chlorine et /ou à la bactériochlorine avec de l'hydrazide et des bases encombrées organiques ; - une étape d'accouplement entre le groupement chlorosulfoné et des aminés et/ou des acides aminés et/ou des alcools.
18. Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il comprend :
- une étape de réduction de la correspondante porphyrine haiogénée et chlorosulfonée à la chlorine et /ou à la bactériochlorine avec de l'hydrazide et des bases encombrées organiques ;
- une étape d'hydrolyse du chlore du groupement chlorosulfoné.
19. Médicament anticancéreux et/ou antiviral et/ou anti¬ microbien à usage humain ou animal présentant comme principe actif principal un ou plusieurs composés selon les revendications 1 à 16.
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