WO2006050998A1 - 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Download PDF

Info

Publication number
WO2006050998A1
WO2006050998A1 PCT/EP2005/012531 EP2005012531W WO2006050998A1 WO 2006050998 A1 WO2006050998 A1 WO 2006050998A1 EP 2005012531 W EP2005012531 W EP 2005012531W WO 2006050998 A1 WO2006050998 A1 WO 2006050998A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluoro
hydroxy
methyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/012531
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Jaroch
Hartmut Rehwinkel
Heike Schäcke
Norbert Schmees
Werner Skuballa
Matthias Schneider
Jan HÜBNER
Orlin Petrov
Christian Dinter
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102005020331A external-priority patent/DE102005020331A1/de
Priority to BRPI0517797-9A priority Critical patent/BRPI0517797A/pt
Priority to MEP-136/08A priority patent/MEP13608A/xx
Priority to RSP-2009/0367A priority patent/RS51161B/sr
Priority to DE502005007725T priority patent/DE502005007725D1/de
Priority to JP2007540615A priority patent/JP4460608B2/ja
Priority to KR1020077010785A priority patent/KR101168462B1/ko
Priority to MEP-2008-136A priority patent/ME00155B/me
Priority to RSP-2007/0205A priority patent/RS20070205A/sr
Priority to DK05808294T priority patent/DK1844039T3/da
Priority to NZ555064A priority patent/NZ555064A/en
Priority to MX2007005736A priority patent/MX2007005736A/es
Priority to EA200700982A priority patent/EA013076B1/ru
Priority to AU2005303926A priority patent/AU2005303926B2/en
Priority to PL05808294T priority patent/PL1844039T3/pl
Priority to CA2586689A priority patent/CA2586689C/en
Priority to EP05808294A priority patent/EP1844039B1/de
Priority to CN2005800464522A priority patent/CN101124220B/zh
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2006050998A1 publication Critical patent/WO2006050998A1/de
Priority to IL182933A priority patent/IL182933A/en
Priority to NO20072963A priority patent/NO332405B1/no
Priority to HK08107600.9A priority patent/HK1112243A1/xx
Priority to HR20090509T priority patent/HRP20090509T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formulas (IIa) and (IIb)
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a C 1-3
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom.
  • the C 1 -C 3 -alkyl groups and the C 1 -C 5 -alkyl groups may be straight-chain or branched and may be a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl - or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • the radicals R 1 and R 2 are preferably hydrogen, C 1-3 -alkyl, halogen or hydroxy. Particularly preferred are hydrogen, methyl, chlorine and hydroxy.
  • a particular object of the invention relates to compounds of general formula IIa and IIb, wherein R 1 and R 2 are independently of one another preferably hydrogen, C -, _ 3 alkyl, halogen or hydroxy.
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote hydrogen, methyl, chlorine or hydroxyl.
  • a particular aspect of the present invention are the compounds of general formula IIa.
  • the term "local" includes any possible administration of the compounds of the invention which allows for direct penetration of the active agent to the site of action.
  • the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) according to the invention can be present as different stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers are the subject of the present invention.
  • a particular object of the present invention are the separately present stereoisomers, i. (+) - enantiomers and (-) - enantiomers, in particular of examples 1, 2, 3, 4, 5, 11 and 12.
  • the compounds according to the invention are characterized by the presence of a keto-enol tautomerism.
  • both forms form the subject of the invention, even if, e.g. in the experimental part, only one of the two tautomeric forms has been listed.
  • the subject of the present invention are:
  • the title compounds (IIa) and (IIb) can be synthesized, for example, by reductive amination of the compound of the formula (III) with 5-aminoquinolines or 5-aminoisoquinolines, for example sodium borohydride or sodium cyanoborohydride being suitable as reducing agents in the presence of an acid.
  • esters listed above are preferably ethyl esters, but may be esters of the type -COOR 3 , where R 3 is Ci-C 5 alkyl.
  • a particular subject of the invention is the preparation of the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) by reacting the aldehyde (III) under conditions of reductive amination, optionally in two stages, with a 5-aminoquinoline derivative or a 5-aminoisoquinoline derivative
  • R 2 R 2 is reacted, wherein R 1 and R 2 have the meanings given for the compounds of formula IIa and IIb in claim 1.
  • Another object of the invention is the preparation of the aldehyde (Hl), by reduction of the compound of general formula X - used as chiral compound or as a racemate - wherein R 3 is C 1 -C 5 -alkyl, methods known to those skilled in the alcohol (XI) and subsequent oxidation by the skilled person methods for aldehyde or by braked reduction by the skilled person known method of the ester X directly to the aldehyde can be obtained.
  • Another object of the invention is the process for the preparation of the compound of general formula X, which are obtained by Friedel Crafts alkylation of 5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran and can then be subjected to a separation of enantiomers.
  • An alternative process for preparing the compounds of formula IIa and IIb is carried out as follows:
  • Isobutene is prepared using a Lewis acid catalyst, for example TiCl 4 , Ti (OR 3 ) 4) TiCl 2 (OR 3 ) 2) TiBr 2 (OR 3 ) 2 , PdCl 4 , Pd (OR 3 ) 4) PdCl 2 (OR 3 ) 2 , PdBr 2 (OR 3 ) 2 , ZnCl 2 , ZnBr 2 , AICI 3 , AIBr 3 , AIEtCl 2 , Al Me 2 Cl, Cu salts, e.g. As Cu (OTf) 2 , CuCI 2 , CuBr 2 , Yb (OTf) 3 , chiral catalysts such as
  • This reaction product is then reacted in a further reaction step with 5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran to obtain a compound of formula (X).
  • Reduction of the ester to the alcohol (XI) and subsequent oxidation to the aldehyde (III) or reduction of the ester (X) to the aldehyde (III) according to methods customary to the person skilled in the art develop with the aldehyde the direct precursor for the compounds of the general formula IIa and IIb which can then be obtained by reacting the aldehyde (III) with the corresponding quinolinamine or isoquinoline amine under reductive amination conditions as already described in the prior art.
  • ester (XII) or ester (X) stage enantiomer separation can be carried out.
  • the alcohol (XI) is also suitable for enantiomer separation.
  • a separate insertion of the chiral Ester then leads to the enantiomerically pure compounds of general formula IIa and IIb.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of general formula XII, wherein R 3 is CrC 5 alkyl, by reacting isobutene using a Lewis Acid catalyst with trifluoroalkylpyruvate and the reaction product is separated into the enantiomers.
  • Suitable solvents for the reaction of isobutene with trifluoroethyl pyruvate are, for example, CH 2 Cl 2 , tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether.
  • a particular aspect of the invention is the use of chiral Lewis-acid catalysts for the process according to the invention.
  • One aspect of the invention is that the enantiomer separation occurs at any stage of the synthesis by means of column chromatography on a chiral phase.
  • the separation at the stage of the compound of formula IIa or IIb is a particular aspect of the invention.
  • Enantiomeric separation at the ester XII or X stage is another important aspect of the invention.
  • racemic intermediates of the synthesis can either be treated with chiral auxiliaries e.g. Bases are converted into diastereomeric salts or converted with chiral auxiliaries in diastereomers, which are then subjected to a diastereomer separation. The chiral auxiliary reagent is then cleaved off again and can be recovered.
  • chiral auxiliaries e.g. Bases are converted into diastereomeric salts or converted with chiral auxiliaries in diastereomers, which are then subjected to a diastereomer separation.
  • the chiral auxiliary reagent is then cleaved off again and can be recovered.
  • Suitable chiral auxiliary reagents are known to the person skilled in the art and can be found, for example, in the book “Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetry Synthesis", by J. Seyden-Penne, Wiley Verlag, New York (1995).
  • Suitable intermediates for the resolution of racemic intermediates are, for example: a) all precursors which have at least one alcohol function; as auxiliary reagents chiral acids are suitable for this purpose.
  • aldehyde precursors such as the aldehyde (III), which is obtained after reduction of the ester to the alcohol (XI) and subsequent oxidation to the aldehyde (III) or reduction of the ester (X) to the aldehyde (III); if appropriate, other ester precursors can also be converted into the aldehydes for the purpose of separating the enantiomers.
  • aldehyde precursors such as the aldehyde (III), which is obtained after reduction of the ester to the alcohol (XI) and subsequent oxidation to the aldehyde (III) or reduction of the ester (X) to the aldehyde (III); if appropriate, other ester precursors can also be converted into the aldehydes for the purpose of separating the enantiomers.
  • Auxiliary reagents for this are chiral diols, which then form diastereomeric ketals, which can be separated and then cleaved again.
  • esters which may optionally be obtained from the ester precursors by cleavage of the ester function present or by oxidation of compounds of lower oxidation states according to methods known to those skilled in the art; as auxiliary reagents, chiral alcohols or chiral amines can be used here.
  • all precursors which contain an ester function can be converted by transesterification into diastereomeric esters, which can then be treated as described under c).
  • Racemat separation are separated into the pure, optically active forms.
  • the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on a self-optically active support material (e.g., CHIRALPAK AD®).
  • Suitable precursors are compounds of general formula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI.
  • optically active acid for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used.
  • the auxiliary reagent can optionally be recovered.
  • a particular object of the invention is a method as set forth in either of the two alternatives described above, characterized in that the diastereomer separation at any suitable stage by esterification of an alcohol function with a chiral acid, separation of the diastereomers and saponification with or without recovery the chiral auxiliary reagent is made.
  • the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) are present as salts, this may for example be in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate be.
  • Prodrugs are understood to mean compounds which, if appropriate, are modified only slightly from the claimed compounds, are within or outside the range of equivalence of the patent claims, and are broken down by metabolism in the organism or by contact with the organism into the compounds which are claimed.
  • the prodrugs undergo at least one biotransformatory step until the claimed compounds are released, which then develop their pharmacological effect.
  • the binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) and other steroid hormone receptors is checked using recombinant receptors.
  • the binding experiments are performed with extracts of Sf9 cells infected with baculoviruses containing the coding sequences for the particular steroid hormone receptor.
  • the substances show a high to very high affinity for GR.
  • the quinolines and isoquinolines of the formula (IIa) and (IIb) described here show a high selectivity for the glucocorticoid receptor.
  • the compounds of the general formulas (IIa) and (IIb) according to the invention inhibit the lipopolysaccharide (LPS) -induced secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell in THP-1.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formulas (IIa) and (IIb) were tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in the rat and / or the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were administered locally at the same time.
  • ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) inhibit the three above-mentioned inflammatory parameters in this test after topical application.
  • Giucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of Giucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT). The activity of this enzyme can be determined photometrically from cell cultures of treated rat hepatoma cells.
  • the cells are treated with the test substances for 24 hours and then the TAT activity is measured.
  • Example 10, EC 50 10 nM (92% efficacy);
  • Example 11, EC 50 4.0 nM (86% efficacy);
  • Prednisolone, EC 50 2.6 nM (103% efficacy).
  • Another, especially after local therapy, occurring undesirable effect is the induction of skin atrophy, which leads to a loss of skin thickness, elasticity and ultimately the mechanical resilience of the skin.
  • the potential of a substance to induce skin atrophy can be determined in rats. The animals are treated for 18 days daily locally in equi biniven dosages with the test substances. By means of a skin fold thickness measurement, the decrease in skin thickness can be monitored over the treatment time.
  • Example 36 induces even at a concentration of 0.06% (maximum anti-inflammatory effect) a 60% reduction in skin thickness.
  • the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans, in particular for local application
  • DISEASE stands for the following indications:
  • ARDS - Adult respiratory distress syndrome
  • rheumatic diseases in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica, Behcet's disease
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Acute liver cell decay acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced - chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • otitis externa e.g. due to contact dermatitis, infection etc.
  • Acquired primary adrenal insufficiency e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitotitarism
  • Pain in inflammatory genesis e.g. Lumbago
  • Other types of disease including diabetes type I (insulin-dependent diabetes), osteoarthritis, Guillain-Barre syndrome, restenosis after percutaneous tramliminal angioplasty, Alzheimer's disease, acute and chronic pain, atherosclerosis,
  • the invention further relates to combination therapies or combined compositions wherein a glucocorticoid receptor (GR) agonist of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more drugs for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a GR agonist of the present invention may be combined with one or more drugs to treat such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, pirbuterol or indacaterol;
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine
  • a modulator of chemokine receptor function such as a
  • the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
  • the appropriate dose is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formulas (IIa) and (IIb), the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated , as well as the use as prophylactic or therapeutic.
  • the invention relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament.
  • the invention further provides
  • a method and method for treating a DISEASE which method comprises administering a compounding amount according to the invention, wherein the amount suppresses the disease, and wherein the compounding amount is given to a patient in need of such a drug;
  • a pharmaceutical composition for the treatment of a DISEASE which treatment is one of the invention Compounds or mixtures thereof and at least one pharmaceutical excipient and / or carrier.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the new compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinmannem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. processed and converted into the desired application form.
  • galenics carriers fillers, Zerfallbeeinlem, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc.
  • injection preparations are possible.
  • appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, emulsions, solutions and suspensions are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) should be 0.01% - 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of the general formula (IIa) and (IIb) according to the invention as therapeutic active ingredient. Furthermore, the invention compounds of the general formula (IIa) and (IIb) according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also encompasses a pharmaceutical composition which comprises one of the pharmaceutically active compounds according to the invention or a mixture thereof or its pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • HaHCO 3 solution (1.5 mL) was added dropwise, 30 min at 3 0 C and 16 h at Jardintamp. touched.
  • the colorless precipitate is filtered off with suction and washed with ether.
  • the combined filtrates are concentrated and purified by column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate. 2.65 g of the product is obtained as a colorless, crystalline solid.
  • Nitric acid 61 ml, 0.88 mol is dissolved at an internal temperature of
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried (Na 2 SÜ 4 ) and concentrated.
  • Column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate provides 200 mg of the product.
  • the enantiomers are determined by chiral HPLC using the column type Chiralpak AD 20 ⁇ and the eluent hexane (0.1% diethyamine) - Ethanol separated into (+) - and (-) - isomer.
  • the R-configured compound is the (-) - enantiomer, while the S-configured compound is the (+) - enantiomer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die Erfindung betrifft 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik WO03/082827 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
bekannt, wobei der Q-Rest Chinolin- und Isochinolin-Derivate umfaßt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf. Zudem weisen diese Verbindungen eine verbesserte Selektivität gegenüber anderen Steroidrezeptoren auf.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) besonders aktiv und dissoziiert im Hinblick auf Nebenwirkungen sind und bevorzugt für eine lokale Applikation infrage kommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb)
Figure imgf000002_0002
(IIa) (IIb) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-3-
Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, eine C1-3-Alkoxy- oder eine Hydroxygruppe sein können,
sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomere und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder deren Prodrugs.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die Ci-C3-Alkylgruppen und die Ci-Cs-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Die Reste R1 und R2 bedeuten bevorzugt Wasserstoff, C-i-3-Alkyl, Halogen oder Hydroxy. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff, Methyl, Chlor und Hydroxy.
Somit betrifft ein besonderer Gegenstand der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb, worin R1 und R2 unabhängig voneinander bevorzugt Wasserstoff, C -,_3-Alkyl, Halogen oder Hydroxy bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und IIb, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Hydroxy bedeuten.
Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa. Der Begriff „lokal" umfaßt jegliche mögliche Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine direkte Penetration des Wirkstoffes an den Wirkort ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (-)-Enantiomere, insbesondere der Beispiele 1 , 2, 3, 4, 5, 11 und 12.
Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie eine Hydroxygruppe in α-Position zum Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Stickstoffatom enthalten, durch das Vorliegen einer Keto-Enol-Tautomerie aus. Im erfindungsgemäßen Sinne gehören beide Formen zum Gegenstand der Erfindung, selbst wenn, z.B. im experimentellen Teil, nur eine der beiden tautomeren Formen aufgeführt worden ist.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung:
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylchinolin),
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-1 -methylisochinolin),
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]isochinol-1 (2H)-on,
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2,6-dimethylchinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin,
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]isochinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]chinolin,
5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]chinolin-2[1 H]-on, 6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methyichinolin,
8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin,
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on sowie ihre getrennten Enantiomere:
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin),
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-1-methylisochinolin), 2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yi)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]isochinol-1(2H)-on,
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2,6-dimethylchinolin,
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin,
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylaminojisochinolin,
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylaminojchinolin, 2(R)-5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]chinolin-2[1 H]-on,
2(R)-6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin,
2(R)-8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin,
2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on. 2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin),
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-1-methylisochinolin), 2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]isochinol-1(2H)-on,
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yi)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluornnethyl-pentylamino]-2,6-dimethylchinolin,
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yi)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylaminol-δ-chlor^-mθthylchinolin,
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]isochinolin,
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylaminojchinolin, 2(S)-5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- tπflυorιmethyl-pentylamino]chinolin-2[1 H]-on,
2(S)-6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin,
2(S)-8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin,
2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on.
Besonders bevorzugt ist 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin, und dessen getrennt vorliegende Enantiomere 2-(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin und 2-(S)-5-[4- (5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylchinolin.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfind ungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Chinolin- oder Isochinolingruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:
Die Titelverbindungen (IIa) und (IIb) lassen sich beispielsweise durch reduktive Aminierung der Verbindung der Formel (III) mit 5-Aminochinolinen bzw. 5- Aminoisochinolinen synthetisieren, wobei z.B Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart einer Säure als Reduktionsmittel in Betracht kommen.
Figure imgf000007_0001
Die Synthese des Aldehyds gelingt beispielsweise ausgehend von Verbindung (IV) (WO0032584) durch Spaltung des Methylethers, Allylierung des resultierenden Phenols (V), Umlagerung der Allylethers (VI) zu (VII), Dihydroxylierung und Glykolspaltung der Doppelbindung unter Bildung des Lactols (VIII), Reduktion des Lactols zum Diol (IX), Ringschluß zum Dihydrobenzofuran (X), Reduktion des Esters zu Alkohol (Xl), der schließlich zum Aldehyd (III) oxidiert wird.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(X) (Xl) (XII)
Die oben aufgeführten Ester sind vorzugsweise Ethylester, können jedoch Ester vom Typ -COOR3 sein, wobei R3 Ci-C5Alkyl bedeutet.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) indem der Aldehyd (III) unter Bedingungen der reduktiven Aminierung, gegebenenfalls in zwei Stufen, mit einem 5-Aminochinolinderivat oder einem 5-Aminoilsochinolinderivat
Figure imgf000008_0003
R2 R2 umgesetzt wird, wobei R1 und R2 die für die Verbindungen der Formel IIa und IIb in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung des Aldehyds (Hl) , der durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel X - eingesetzt als chirale Verbindung oder als Racemat - worin R3 CrC5-Alkyl bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Methoden zum Alkohol (Xl) und anschließender Oxidation nach ebenfalls dem Fachmann Methoden zum Aldehyd oder durch gebremste Reduktion nach dem Fachmann bekannter Methode vom Ester X direkt zum Aldehyd erhalten werden kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel X, die durch Friedel Crafts Alkylierung von 5-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran erhalten werden und anschließend einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa und IIb wird wie folgt durchgeführt:
Isobuten wird unter Verwendung eines lewissauren Katalysators, beispielsweise TiCI4, Ti(OR3)4) TiCI2(OR3)2) TiBr2(OR3)2, PdCI4, Pd(OR3)4) PdCI2(OR3)2, PdBr2(OR3)2, ZnCI2, ZnBr2, AICI3, AIBr3, AIEtCI2, Al Me2CI, Cu-Salze z. B. Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, chiralen Katalysatoren wie z.B.
(BINOL)2TiCI2, (BINAP)2TiCI2, (BINOL)2PdCI2, (BINAP)2PdCI2, (BINOL)2TiBr2, (BINAP)2TiBr2, (BINOL)2PdBr2, (BINAP)2PdBr2, bevorzugt FeCI3, wobei R3 C1C5- Alkyl bedeutet, mit Trifluorethylpyruvat zum 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylpent-4- ensäureethylester XII umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird anschließend in einem weiteren Reaktionsschritt mit 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (X) zu erhalten. Reduktion des Esters zum Alkohol (Xl) und anschließende Oxidation zum Aldehyd (III) oder Reduktion vom Ester (X) zum Aldehyd (III) nach für den Fachmann üblichen Methoden erschließen mit dem Aldehyd die direkte Vorstufe für die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb, die dann durch Umsetzung des Aldehyds (III) mit dem entsprechenden Chinolinamin oder Isochinolinamin unter Bedingungen der reduktiven Aminierung , wie bereits im Stand der Technik beschrieben, erhalten werden können. Auf der Stufe des Esters (XII) oder des Esters (X) kann eine Enantiomerentrennung durchgeführt werden. Auch der Alkohol (Xl) ist für eine Enantiomerentrennung geeignet. Ein getrenntes Einsetzen der chiralen Ester führt dann zu den enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstelllung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R3 CrC5-Alkyl bedeutet, indem Isobuten unter Verwendung eines lewissauren Katalysators mit Trifluoralkylpyruvat umgesetzt wird und das Reaktionsprodukt in die Enantiomeren getrennt wird.
Als Lösungsmittel für die Reaktion von Isobuten mit Trifluorethylpyruvat sind beispielsweise CH2CI2, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether geeignet.
Ein besonderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von chiralen lewissauren Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren.
Ein Aspekt der Erfindung ist, dass die Enantiomerentrennung auf einer beliebigen Stufe der Synthese mit Hilfe von Säulenchromatographie an einer chiralen Phase erfolgt. Die Trennung auf der Stufe der Verbindung der Formel IIa oder IIb ist ein besonderer Aspekt der Erfindung. Die Enantiomerentrennung auf der Stufe der Ester XII oder X ist ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Trennung von geeigneten racemischen Zwischenstufen der Synthese mit Hilfe von chiralen Hilfsstoffen. Die racemischen Zwischenstufen können entweder mit chiralen Hilfsstoffen z.B. Basen in diastereomere Salze überführt werden oder mit chiralen Hilfsstoffen in Diastereomere überführt werden, die anschließend einer Diastereomerentrennung unterworfen werden. Das chirale Hilfsreagenz wird dann wieder abgespalten und kann zurückgewonnen werden.
Geeignete chirale Hilfsreagenzien sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise dem Buch „Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetrie Synthesis", von J. Seyden-Penne, Wiley Verlag, New York (1995) zu entnehmen. Geeignete Zwischenstufen zur Trennung von racemischen Zwischenstufen sind beisielsweise: a) alle Vorstufen, die mindestens eine Alkoholfunktion aufweisen; als Hilfsreagenzien sind hierfür chirale Säuren geeignet. b) Aldehydvorstufen, wie z.B. der Aldehyd (III), der nach Reduktion des Esters zum Alkohol (Xl) und anschließende Oxidation zum Aldehyd (111) oder Reduktion vom Ester (X) zum Aldehyd (III) erhalten wird; gegebenenfalls können auch andere Estervorstufen extra zur Enantiomerentrennung in die Aldehyde überführt werden. Hilfsreagenzien sind hierfür chirale Diole, die dann diastereomere Ketale bilden, die getrennt und anschließend wieder gespalten werden können. c) alle Säuren, die gegebenenfalls aus den Estervorstufen durch Spaltung der vorhandenen Esterfunktion oder durch Oxidation von Verbindungen niedrigerer Oxidationsstufen nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden können; als Hilfsreagenzien können hier chirale Alkohole oder chirale Amine verwendet werden. d) alle Vorstufen, die eine Esterfunktion enthalten, können über Umesterung in diastereomere Ester überführt werden, die dann wie unter c) beschrieben behandelt werden können.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der
Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (z.B. CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Geeignete Vorstufen sind Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl.
Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) oder einer geeigneten Vorstufe mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden. Wie dem Fachmann bekannt, kann das Hilfreagenz gegebenenfalls zurückgewonnen werden.
Somit ist ein besonderer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie in einem der beiden oben beschriebenen Alternativen dargestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Diastereomerentrennung auf einer beliebigen geeigneten Stufe durch Verestem einer Alkoholfunktion mit einer chiralen Säure, Auftrennen der Diastereomeren und Verseifen mit oder ohne Rückgewinnung des chiralen Hilfsreagenzes vorgenommen wird.
Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
Unter Prodrugs werden Verbindungen verstanden, die, gegebenenfalls nur geringfügig, gegenüber den beanspruchten Verbindungen verändert sind, innerhalb oder außerhalb des Äquivalenzbereiches der Patentansprüche liegen, und durch Metabolismus im Organismus oder durch Kontakt mit dem Organismus in die Verbindungen gespalten werden, die beansprucht sind. Die Prodrugs unterliegen mindestens einem biotransformatorischen Schritt, bis die beanspruchten Verbindungen freigesetzt werden, die dann ihren pharmakologischen Effekt entfalten.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Die Bindungsexperimente werden mit Extrakten aus Sf9 Zellen, die mit Baculoviren, welche die codierenden Sequenzen für den jeweiligen Steroidhormon-Rezeptor enthalten, infiziert waren. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR. Darüberhinaus zeigen die hier beschriebenen Chinoline und Isochinoline der Formel (IIa) und (IIb) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-entzündliche Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der
Transkription von Zytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine
Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa-
B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Sekretion des Zytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt (Efficacy von Dexamethason = 100%): Beispiel 1 , IC5O = 5.9 nM (74% Efficacy); Beispiel 10, IC50 = 21 nM (86% Efficacy); Beispiel 11 , IC50 = 8.5 nM (61% Efficacy); Prednisolon, IC50 = 13 nM (96% Efficacy).
Die anti - entzündliche Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und / oder der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig lokal appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) hemmen in diesem Test nach topischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Giucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Zellkulturen von behandelten Ratten-Hepatomzellen bestimmt werden. Die Zellen werden für 24 Stunden mit den Testsubstanzen behandelt und anschließend die TAT-Aktivität gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) induzieren in diesem Test in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase (Efficacy von Dexamethason = 100%): Beispiel 1 , EC50 = 3.7 nM (93% Efficacy); Beispiel 10, EC50 = 10 nM (92% Efficacy); Beispiel 11 , EC50 = 4.0 nM (86% Efficacy); Prednisolon, EC50 = 2.6 nM (103% Efficacy).
Eine weitere, besonders nach lokaler Therapie, auftretende unerwünschte Wirkung ist die Induktion einer Hautatrophie, die zu einem Verlust der Haut an Dicke, Elastizität und letztlich der mechanischen Belastbarkeit der Haut führt. Das Potential einer Substanz, Hautatrophie zu induzieren, kann in Ratten bestimmt werden. Die Tiere werden dafür 18 Tage täglich lokal in äquieffektiven Dosierungen mit den Testsubstanzen behandelt. Mittels einer Hautfaltendickenmessung läßt sich die Abnahme der Hautdicke über die Behandlungszeit verfolgen.
Im Vergleich zu Clobetasolpropionat, das bei einer Konzentration von 0.01 % (maximale anti-inflammatorische Wirkung wird erreicht) zu einer 65%igen Reduktion der Hautdicke führt, ist bei Beispiel 1 bei einer Konzentration von 0.1% (maximale anti-inflammatorische Wirkung wird erreicht) nur eine 41%ige Reduktion festzustellen.
Dieser Vorteil ist auch gegenüber den Substanzen aus der Anmeldung
WO 03/082827 zu sehen; beispielsweise induziert das Eutomer von Beispiel 36 bereits bei einer Konzentration von 0.06% (maximale anti-inflammatorische Wirkung) eine 60%ige Reduktion der Hautdicke.
Aufgrund ihrer anti-entzündlichen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen, insbesondere für die lokale Applikation Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Adult respiratory distress Syndrome (ARDS), akutes Atemnotssyndrom
- Bronchiektasen
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z.B.
Strahlenpneumonitis
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen /
Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet
- Reaktive Arthritis - Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden
- Vitiligo - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
- Sarkoidosen und Granulomatosen - - Weichteilrheumatismus
(iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen
- Vasculitis allergica
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum - Polyarthritis nodosa
- Wegner Granulomatose
- Riesenzellarteriitis
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern)
- Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen
- Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis
- Pityriasis rubra pilaris - Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimmuner Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea-Formenkreis
- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis
- Vulvitis
- Manifestation von Gefäßerkrankungen
- Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa - Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis - Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktekzem, Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose
- akute Encephalomyelitis
- Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
- Akute Rückenmarksverletzung
- Schlaganfall
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: M. Hodgkin oder Non- Hodgkin Lymphome, Thrombozytaemien, Erythrozytosen
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: Karzinome oder Sarkome - Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.:
- Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow - Granulomatous thyroiditis
- Struma lymphomatosa
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei:
- angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus
- erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago (xxi) Andere unterschiedliche Krankheitsstadien einschließlich Diabetes Typ I (Insulinabhängiger Diabetes), Osteoarthritis, Guillain-Barre Syndrom, Restenose nach perkutaner tramliminaler Angioplastie, Morbus Alzheimer, akute und chronische Schmerzen, Artheriosklerose,
Reperfusionsverletzungen, congestive heart failure, Myokardinfarkt, thermal injury, multiple organ injury secondary to trauma, acute purulent meningitis, necrotizing enterocolitis and Syndromes associated with hemodialysis, leukopheresis, and granulocyte transfusion. Bevorzugt ist die lokale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch zur Behandlung von Erkrankungen, die unter den Punkten (i), (ii), (iii), (v), (viii). (ix), (x), (xi), (xv), (xx), (xxi) aufgeführt sind.
Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD (chronische obstuktive Lungenerkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination eines GR Agonisten der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimittel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
- ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
- ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat, Pirbuterol oder Indacaterol;
- ein Muscarin Receptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 or M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin; - ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein
CCR1 Rezeptor Antagonist); oder,
- ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in
Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutischen Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb), dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (IIa) und (IIb) oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren und eine Methode zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Insbesondere ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen ein Gegenstand der Erfindung.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussem, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Besonders bevorzugt sind Zusätze, die für die lokale Applikation geeignet sind.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektionszubereitungen möglich. Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Emulsion, Lösung und Suspensionen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIb) als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharamzeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 und WO 02/10143, WO03/082280 oder WO03/082827 entnommen werden.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylchinolin
4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure- ethylester
Eine Lösung von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (WO 00/32584) (10.83 g, 30.74 mmol) in Dichlormethan (200 ml_) wird unter Eisbadkühlung mit 1 M Bortribromid- Chloroform-Lösung (60 mL) versetzt und 3 h bei 2 - 4 0C gerührt. Der Ansatz auf Eis und ges. NaHCO3-Lösung gegossen und 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO^ und L Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands (Kieselgel) mit Hexan- Essigester liefert 5.36 g Produkt. Extraktion der wäßrigen Phase mit Essigester liefert nochmals 4.0 g Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.22 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.52 (d, 1 H), 2.87 (d, 1 H), 3.55 (br., 1 H), 3.76 (dq, 1 H), 4.11 (dq, 1H), 5.01 (s, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.77 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H).
4-(2-Allyloxy-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure- ethylester Zu einer Lösung von 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (5.36 g, 15.84 mmol) in DMF (50 mL) werden unter Eiskühlung Kaliumcarbonat (4.15 g, 30 mmol) und Allylbromid (2.16 mL, 25 mmol) gegeben. Nach 2 h bei 2 0C und 2 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegossen und mit Hexan-Ether 2:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 5.7 g des Produkts.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.18 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.54 (d, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 3.48 (br., 1 H), 3.65 (dq, 1 H), 4.09 (dq, 1 H), 4.55 (dt, 2H), 5.31 (dq, 1 H), 5.45 (dq, 1 H), 6.09 (ddt, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.84 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1 H).
4-(3-Allyl-5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäure-ethylester
4-(2-Allyloxy-5-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeriansäure- ethylester (5.65 g, 14.93 mmol) wird in der Mikrowelle 10 min auf 230 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird säuienchromatographisch an Kieselgel mit Hexan- Essigester gereinigt. 3.31 g des Produkts werden erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.60 (d, 1 H), 2.78 (d, 1 H), 3.37 (d, 2H), 3.49 (br., 1 H), 3.83 (dq, 1 H), 4.14 (dq, 1 H), 5.09 (br., 1 H), 5.23 (dq, 1 H), 5.26 (dq, 1H), 5.99 (ddt, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1H).
4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester
4-(3-Allyl-5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäure-ethylester (4.9 g, 12.95 mmol) in Aceton (214 mL) und Wasser (32 mL) werden unter Eiskühlung mit N-Methylmorpholinoxid-Hydrat (1.75 g, 12.95 mmol) und 0.4 mL Osmiumtetroxid-Lösung (2.5 Gew.-Proz. in tert-
Butanol) versetzt. Nach 30 min bei 2 0C und 16 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit weiteren 0.3 mL Osmiumtetroxid-Lösung versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird Aceton im Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Essigester (200 ml_) und Wasser (150 ml_) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigester-Extrakte mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 5.27 g 4-(3- (2,3-Dihydroxypropyl)-5~fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyi-valeriansäure-ethylester. Dieser (5.2 g, 12.6 mmol) wird mit Natriumperiodat (5.39, 25.2 mmol) in THF (75 ml_) und Wasser (12.5 mL) 24 h unter Stickstoff gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der wäßrige Rückstand dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 4.3 g 4-(5- Fluor-2-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester. Davon werden 4.1 g (10.78 mmol) in Methanol (150 mL) gelöst, die Lösung portionsweise mit Natriumborhydrid (586 mg, 15 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Mit Essigsäure wird ein pH-Wert von 7.5 eingestellt und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester (200 mL) und ges. NaHCθ3-Lösung (75 mL) aufgenommen, die Phasen getrennt, die organische Phase mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt, wobei 4.01 g Produkt anfallen.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.59 (d, 1 H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 3.85 (dq, 1 H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (dq, 1H), 6.67 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H).
4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäure-ethylester
4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (3.90 g, 10.2 mmol) wird mit Triphenyphosphin (3.14 g, 12 mmol) und Triethylamin (2.1 mL, 15 mmol) in
Acetonitril (150 mL) gelöst, mit Tetrachlorkohlenstoff (2 mL) versetzt und 3 Tage in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Essigester (150 ml_) und Wasser (75 ml_) aufgenommen. Die Essigester-Phase wird abgetrennt, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 3.31 g des Produkts. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (br., 1H), 3.73 (dq, 1H), 4.13 (dq, 1H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1 H), 6.77 (dm, 1H).
4-(5-Fluor-2, 3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-4-methyl-2-trifluormethyl- 1, 2-pentadiol Eine Lösung von 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeriansäure-ethylester (3.2 g, 8.78 mmol) in Ether (150 mL) wird unter Eiskühlung mit Lithiumaluminiumhydrid (683 mg, 18 mmol) versetzt und 1 h bei 2 0C und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf 3 0C gekühlt, ges. HaHCO3-Lösung (1.5 mL) dazugetropft, 30 min bei 3 0C und 16 h bei Raumtamp. gerührt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. 2.65 g des Produkts fallen als farbloser, kristalliner Feststoff an. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.89 (br., 1 H), 3.17 (t, 2H), 3.41 (dm, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 4.57 (t, 2H), 6.80 (d, 2H).
4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7~yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-tήfluormethyl- pentanal Zu einer Lösung von 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2- trifluormethyl-1 ,2-pentadiol (2.61 g, 8.1 mmol), Dimethylsulfoxid (28.6 mL) und Triethylamin (5.6 mL, 40 mmol) in Dichlormethan (85 mL) wird unter Stickstoffatmosphäre Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (3.82 g, 24 mmol) gegeben. Der Ansatz wird 3 h bei Raumtemp. gerührt, mit ges. NH4CI-Lösung (50 mL) versetzt, 30 min bei Raumtemp. gerührt und mit Ether (250 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säuienchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 2.19 g des Produkts. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.28 (d, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 4.59 (m, 2H), 6.63 (dd, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 9.08 (s, 1H).
2-Methyl-5-nitrochinolin
Zu 65 proz. Salpetersäure (61 ml_, 0.88 mol) wird bei einer Innentemperatur von
0 - 10 0C (Trockeneiskühlung) innerhalb von 45 min 2-Methylchinolin (108.3 ml_, 0.80 mol) getropft. Nach 1 h wird das ausgefallene Nitrat abgesaugt und portionsweise bei einer Innentemperatur von 0 - 6 0C in konz. Schwefelsäure (240 mL) eingetragen. Nach 30 min wird Kaliumnitrat (6 g, 60 mmol) dazugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird langsam auf Eis/ Wasser gegossen und mit 40 proz. NaOH (~ 500 mL) ein pH-Wert von 1.5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat mit 25 proz.
Ammoniakwasser alkalisch (pH 10) gestellt und filtriert. Der Filterrückstand wird in heißem Methanol (500 mL) gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert sich das 8- Nitro-Isomer aus. Die Mutterlauge wird eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt, wobei 53 g des 2-Methyl-5- nitrochinolins anfallen.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.79 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H).
5-Amino-2-methylchinolin 2-Methyl-5-nitrochinolin (25 g, 132.85 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (2.5 g) in 8 mL Eisessig werden 51/2 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan-Aceton liefert 10.6 g des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.72 (s, 3H), 4.15 (br., 2H), 6.76 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.06 (d, 1H). 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]-2-methylchinolin
Eine Mischung aus 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl- 2-trifluormethyl-pentanal (320 mg, 1 mmol) und 5-Amino-2-methylchinolin (190 mg, 1.2 mmol) in Essigsäure (2 ml_) wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt., mit 10 mL Toluol verdünnt und 4 h am Wasserabscheider erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, wobei die Essigsäure azeotrop mit Toluol entfernt wird. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 274 mg des Produkts fallen als farblose Kristalle an. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.27 (d, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.29 (d, 1 H), 4.47 (m, 2H), 4.85 (s, 1 H), 6.28 (dm, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
5-[4-(5-Fluor-2, 3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-thfluormethyl- pentylamino]-2-methylchinolin
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]-2-methylchinolin (266 mg, 0.58 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (250 mg) in Methanol (15 mL) werden 15 min bei Raumtemperatur, gerührt. Natriumborhydrid (152 mg, 4 mmol) wird in 4 Portionen über 24 h dazugegeben. Nach Beendigung der Reaktion (DC- Kontrolle) wird der Ansatz mit ges. NaHCO3-Lösung (10 mL) versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester (30 mL) und Wasser (20 mL) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SÜ4) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieslegel mit Hexan-Essigester liefert 200 mg des Produkts.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.68 (d, 1 H), 2.71 (s, 3H), 2.92-3.19 (m, 3H), 3.34 (dd, 1 H), 4.26 (br., 1 H), 4.52 (m, 2H), 6.09 (dm, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 6.87 (dm, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.89 (d, 1 H).
Die Enantiomere werden mittels chiraler HPLC unter Verwendung des Säulentyps Chiralpak AD 20 μ und dem Eluenten Hexan (0.1 % Diethyamin) - Ethanol in (+)- und (-)-lsomer getrennt. Das (-)-Enantiomer ([α]D(THF) -43,2°, c = 1.45) wird vor dem (+)-Enantiomer (([α]D(THF) +42,8°, c = 1.53) eluiert. Die R-konfigurierte Verbindung ist das (-)-Enantiomere, während die S- konfigurierte Verbindung das (+)-Enantiomere ist.
Beispiel 2
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]- 1 -methylisochinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-1 -methylisochinolin in 5-[4-(5-
Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]-1 -methylisochinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum
Produkt reduziert wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.69 (d, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.33 (br., 1 H), 4.35 (br., 1 H), 4.53 (m, 2H),
6.26 (d, 1 H), 6.80 (dm, 1 H), 6.88 (dm, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.48 (d,
2H), 8.32 (d, 1 H).
Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralpak AD 20 μ,
Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]D(MeOH) +29.8°, c = 0.54) und dann das (-)-Enantiomer ([α]D(MeOH) -29.4°, c = 0.55).
Beispiel 3
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylaminojisochinol- 1 (2H)-on Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Aminoisochinol-2(1H)-on in 5-[4-(5-Fluor- 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]isochinol-1(2H)-on überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird. 1H-NMR (300 MHz, [D]6-DMSO); δ = 1.33 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.98 (d, 1 H), 2.78 (d, 1 H), 2.84-3.10 (m, 4H), 4.49 (t, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.47 (d, 1 H), 11.21 (br. d, 1 H). Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralpak AS 20 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]D(Me0H) +29.9°, c = 0.92) und dann das (-)-Enantiomer ([α]D(Me0H) -28.4°, c = 0.94).
Beispiel 4
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2,6-dimethylchinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-2,6-dimethylchinolin in 5-[4-(5- Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]-2,6-dimethylchinolin überführt, das mit Natriumcyanoborhydrid zum Produkt reduziert wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (d, 1 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 2.74 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.10 (d, 1 H), 3.52 (br. 1 H), 4.20 (q, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.38 (q, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.77 (dm, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.94 (d, 1 H). Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralcel OJ 5 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([α]D(MeOH) +55.8°, c = 0.94) und dann das (-)-Enantiomer ([α]D(Me0H) -52.1 °, c = 0.99).
Beispiel 5
5-[4'(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-6-chlor-2-methylchinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-6-chlor-2-rnethylchinolin in 5-[4-(5-
Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenamino]-6-chlor-2-methylchinolin überführt, das mit
Natriumcyanoborhydrid zum Produkt reduziert wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.16 (dd, 1 H), 4.04 (s,
1 H), 4.30 (q, 1 H), 4.42 (q, 1 H), 6.51 (dm, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.55
(d, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (d, 1H). Trennung der Enantiomere mittels chiraler HPLC (Säule: Chiralcel OJ 20 μ, Eluens: Hexan-Ethanol) liefert zuerst das (+)-Enantiomer ([αHMeOH) +41.7°, c = 0.88) und dann das (-)-Enantiomer ([α]D(MeOH) -39.8°, c = 0.99).
Beispiel 6
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylaminojisochinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2~hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Aminoisσchinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenaminojisochinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.71 (d,
1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 4.35 (br.t, 1 H), 4.49 (q, 1 H), 4.55 (q, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 6.78 (dm, 1 H), 6.88 (dm, 1 H), 7.36 (m,
2H), 7.40 (d, 1 H), 8.45 (d, 1H), 9.13 (s, 1 H).
Beispiel 7
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylaminojchinolin
Analog zu Beispiel 1 wird 4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyi-pentanal mit 5-Aminochinolin in 5-[4-(5-Fluor-2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylidenaminojchinolin überführt, das mit Natriumborhydrid zum Produkt reduziert wird.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.68 (d, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 4.32 (br.t, 1 H), 4.52 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (dm, 1 H), 6.88 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1 H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H).
Beispiel 8
5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7~benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]chinolin-2[1 H]-on Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 250 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7- benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 124 mg 5- Aminochinolin-2[1 H]-on das entsprechende Imin hergestellt. Nach Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung. 5 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 1 H), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.05-3.17 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.83 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.94 (d, 1 H)
Beispiel 9 l o 6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2, 3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 250 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7- benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 138 mg 5- Amino-6-fluor-2-methylchinolin das entsprechende Imin hergestellt. Nach
15 Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung.
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.01 (d, 1 H), 2.72 (s, 3H), 2.74- 2.84 (m, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 2.94-3.08 (m, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.34- 4.53 (m, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.34-7.49 (m, 3H), 8.19 (d, 1 H)
0 Beispiel 10
8-Fluor-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentyIamino]-2-methylchinolin
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 45 mg 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7- benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal und 25 mg 5-Amino- 5 8-fluor-2-methylchinolin das entsprechende Imin hergestellt. Nach Umsetzung mit Natriumcyanoborhydrid erhält man die Titelverbindung. 1H-NMR (CD3OD): δ = 1.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.01 (d, 1 H), 2.53 (dt, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.84-3.22 (m, 4H), 4.44 (dt, 2H), 5.90 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H). 0
Beispiel 11
5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylisochinol- 1 (2H)-on Analog zu Beispiel 1 wird 4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 5-Amino-2-methylisochinol-1(2H)-on ins entsprechende Imin überführt. Nach Umsetzung mit Natriumborhydrid erhält man die Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.25 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.95- 3.30 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (br., 1 H), 4.50 (q, 1 H), 4.55 (q, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 6.80 (dm, 1 H), 6.90 (dm, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.85 (d, 1 H).
Die Trennung in die Enantiomeren erfolgte an einer chiralen Säule (Chiralpak AD-H 5μ, Eluenten Hexan/Ethanol). die Drehwerte für die Enantiomeren betragen: [α]D = +31 ,5±0,2 (c= 1 Methanol) und [α]D = -32,4±0,1 (c = 0,99 Methanol)
Beispiel 12 5-[4-(5-FIuor-2, 3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino]-2-methylchinolin
a) 2-Hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-ensäureethylester
3.2g Eisen(lll)chlorid werden in 1000ml Dichlormethan suspendiert und auf - 100C gekühlt. 100g Trifluorethylpyruvat werden zugegeben und eine Stunde gerührt. Ca. 140g Isobuten werden unter Kühlung auf ca. -500C einkondensiert und die Mischung fünf Stunden bei -400C bis -500C gerührt, sowie über Nacht nachgerührt. Nach üblicher wässriger Aufarbeitung werden die wässrigen Phasen vereinigt und mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, 30min gerührt, filtriert und eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in einem Cyclohexan (100 ml) / Methanol (120 ml) Gemisch aufgenommen und die Phasen werden getrennt. Die produkthaltige Methanolphase wird eingeengt. Ausbeute: 118,0g = 89% d.Th. 1H-NMR (600 MHz, CDCI3); δ = 1.35 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.59 (d, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 3.87 (s, 1 H), 4.325 (dq, 1 H), 4.365 (dq, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H). Enantiomerentrennung:
200mg des in 12a) erhaltenen Esters werden in 2ml Hexan gelöst und auf der 5cm Prochromanlage (Chiralpack AD) bei einem Gegendruck von 2bar getrennt; Eluenz: Hexan/0, 1% Trifluoressigsäure. Es werden zwei Fraktionen erhalten. Enantiomer I (eluiert bei den angegebenen HPLC-Methoden zuerst; Chiralpak AS250-0,46mm: 7,58 min / Chiralpak AD-H-5μ: 6,8 min ): [α]D = -6,1° +/- 0,2° (c = 0,944; CHCI3)
Enantiomer Il (eluiert bei den angegebenen HPLC-Methoden als 2. Verbindung; Chiralpak AS250-4,6μ: 9,17 min / Chiralpak AD-H-5μ: 8,2 min): [α]D = +5,9° +/- 0,5° ( c = 1 ,072; CHCI3)
b) 4-(5-Fluor-2, 3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäure-ethylester
18,32g 5-Fluor-2, 3-dihydrobenzofuran werden vorgelegt und auf 00C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 11 ,77g Aluminium(lll)chlorid in einer Portion zugegeben. Die Temperatur wird gehalten und nun 10,00g der in Beispiel 12a) hergestellten Verbindung langsam zugetropft. Man lässt den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt ca. 7h nach. Es werden je 50ml Ethylacetat und Wasser zugegeben und 15min gerührt. Nach Zugabe von 5ml konzentrierter Salzsäure werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgerührt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Nach Kugelrohrdestillation bei 850C / 1mbar und abschließender Kristallisation des Rohproduktes (Sumpf) aus Ethanol (100 ml) / Wasser (80 ml) werden 13,1g = 81%d.Th. des Reaktionsproduktes erhalten. Außerdem werden 8,51 g 5-Fluor- 2, 3-dihydrobenzofuran (Destillat) als farblose Flüssigkeit zurückgewonnen Schmelzpunkt: 72,40C 1H-NMR (600 MHz, CDCI3); δ = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1 H), 2.745 (d, 1 H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (sbr, 1 H), 3.73 (dq, 1 H), 4.125 (dq, 1 H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1 H), 6.77 (dm, 1 H).Der erhaltene Ester kann dann als Racemat oder auch als reines Enantiomer, wie beispielsweise in WO 03/082827 beschrieben, weiter umgesetzt werden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb)
Figure imgf000038_0001
(IIa) (IIb)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-3-
Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, eine Ci_3-Alkoxy- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomere und deren physiologisch verträgliche Salze oder Prodrugs.
2. Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) gemäß Anspruch 1
Figure imgf000038_0002
(IIa) (IIb)
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C-I-3-
Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyano-, eine Ci-3-Alkoxy- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomere und deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifiuormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-1-methylisochinolin.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]isochinol-1(2H)-on.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2,6-dimethylchinolin.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy^-methyl^-trifluormethyl-pentylaminol-δ-chlor^-methylchinolin.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]isochinolin.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]chinolin.
10.Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(2,3-Dihydro-5-fluoro-7-benzofuranyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]chinolin-2[1 H]-on.
11.Verbindung gemäß Anspruch 1 , 6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylchinolin.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1 , 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-2-methylisochinol-1(2H)-on.
14.(+)-Enantiomere der Verbindungen gemäß der Ansprüche 3-13.
15.(-)-Enantiomere der Verbindungen gemäß der Ansprüche 3-13.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb, dadurch gekennzeichnet, dass Isobuten unter Verwendung eines lewissauren Katalysators mit Trifluoralkylpyruvat zur Verbindung der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000040_0001
(XU)
wobei R3 C-i-Cs-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird, die, wenn gewünscht einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann, und anschließend als chirale Verbindung oder als Racemat mit 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000040_0002
in einer Friedel Grafts Alkylierungsreaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000040_0003
(X)
umgesetzt wird, die wenn gewünscht, einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann.
Die Verbindung der allgemeinen Formel X - als chirale Verbindung oder als Racemat - kann entweder nach dem Fachmann bekannten Methoden zum Alkohol Xl
Figure imgf000041_0001
(Xl)
reduziert und anschließend nach ebenfalls dem Fachmann bekannten Methoden zum Aldehyd (III)
Figure imgf000041_0002
oxidiert werden oder die Verbindung X kann nach dem Fachmann bekannter Methode direkt zum Aldehyd III reduziert werden, wobei der erhaltene Aldehyd (III) anschließend zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb umgesetzt wird, indem unter Bedingungen der reduktiven Aminierung, gegebenenfalls in zwei Stufen, mit einem 5-Aminochinolinderivat
Figure imgf000041_0003
Rz Rz
oder mit einem 5-Aminoisochinolinderivat, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Enantiomerentrennung auf einer beliebigen geeigneten Stufe mit Hilfe von Säulenchromatographie an einer chiralen Phase erfolgt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine geeignete racemische Zwischenstufe aus der Synthese mit Hilfe eines chiralen Hilfsstoffes entweder in die diastereomeren Salze oder in Diastereomere überführt, anschließend die Diastereomerentrennung durchführt und das chirale Hilfsreagenz wieder abspaltet.
19. Geeignete Stufen für die Enantiomerentrennung gemäß Anspruch 16 sind Verbindungen der allgemeine Formel III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl.
20. Chirale Hilfsstoffe gemäß Anspruch 18 sind chirale Basen, chirale Diole, chirale Alkohole oder chirale Säuren.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb dadurch gekennzeichnet, dass der Aldehyd (III)
Figure imgf000042_0001
unter Bedingungen der reduktiven Aminierung, gegebenenfalls in zwei Stufen, mit einem 5-Aminochinolinderivat
Figure imgf000042_0002
oder mit einem 5-Aminoisochinolinderivat, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten wird entweder durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel X - eingesetzt als chirale Verbindung oder als Racemat -
Figure imgf000043_0001
(X)
worin R3 CrC5-Alkyl bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Methoden zum Alkohol Xl
Figure imgf000043_0002
(Xi)
und anschließender Oxidation nach ebenfalls dem Fachmann bekannten Methoden zum Aldehyd (III) oder durch Reduktion die Verbindung X - eingesetzt als chirale Verbindung oder als Racemat - nach dem Fachmann bekannter Methode direkt zum
Aldehyd III
Figure imgf000043_0003
(Hl)
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten wird, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000044_0001
(XII)
wobei R3 C-i-Cδ-Alkyl bedeutet, die, wenn gewünscht einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann, anschließend als chirale Verbindung oder als Racemat mit 5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
Figure imgf000044_0002
in einer Friedel Grafts Alkylierungsreaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000044_0003
(X)
umgesetzt wird, die, wenn gewünscht, einer Enantiomerentrennung unterworfen werden kann.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel XII erhalten wird, indem Isobuten unter Verwendung eines lewissauren Katalysators mit Trifluoralkylpyruvat zur Verbindung der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000045_0001
(XII)
wobei R3 CrC5-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird, die, wenn gewünscht, einer Enantiomerentrennung unterworfen wird.
25. Verfahren gemäß Anspruch 16 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass der lewissaure Katalysator chiral ist.
26. Verfahren gemäß der Ansprüche 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien chiral eingesetzt werden.
27. Verfahren gemäß der Ansprüche 22-24, dadurch gekennzeichnet, dass die jeweils erhaltenen Zwischenprodukte einer Enantiomeren- oder nach Umsetzen mit chiralen Hilfsstoffen einer Diastereomerentrennung unterworfen werden.
28. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
29. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
30. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die lokal verabreicht werden.
31. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
32. Methode zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IIa oder IIb oder deren Gemisch lokal verabreicht werden.
PCT/EP2005/012531 2004-11-12 2005-11-11 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer WO2006050998A1 (de)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-136/08A MEP13608A (en) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics
EA200700982A EA013076B1 (ru) 2004-11-12 2005-11-11 Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
MX2007005736A MX2007005736A (es) 2004-11-12 2005-11-11 Derivados de quinolina e isoquinolina 5-sustituidos, un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la inflamacion.
DE502005007725T DE502005007725D1 (de) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
JP2007540615A JP4460608B2 (ja) 2004-11-12 2005-11-11 ５−置換キノリンおよびイソキノリン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としてのそれらの使用
KR1020077010785A KR101168462B1 (ko) 2004-11-12 2005-11-11 5-치환 퀴놀린 및 이소퀴놀린 유도체, 이들의 제조 방법 및소염제로서의 이들의 용도
MEP-2008-136A ME00155B (me) 2004-11-12 2005-11-11 5-SUPSTITUISANI HINOLIN I IZOHINOLIN DERIVATI, POSTUPAK NJIHOVE PROIZVODNJE l NJIHOVA UPOTREBA KAO ANTI-INFLAMATORNIH SREDSTAVA
RSP-2007/0205A RS20070205A (en) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics
DK05808294T DK1844039T3 (da) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituerede quinolin- og isoquinolin-derivater, fremgangsmåde til fremstilling af disse og deres anvendelse som betændelseshæmmende midler
AU2005303926A AU2005303926B2 (en) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics
RSP-2009/0367A RS51161B (sr) 2004-11-12 2005-11-11 5-supstituisani hinolin- ili izohinolin-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena u suzbijanju zapaljenja
BRPI0517797-9A BRPI0517797A (pt) 2004-11-12 2005-11-11 derivados de quinolina e isoquinolina pentassubstituìdos, um processo para sua produção e seu uso como inibidor de inflamação
NZ555064A NZ555064A (en) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PL05808294T PL1844039T3 (pl) 2004-11-12 2005-11-11 5-podstawione pochodne chinoliny i izochinoliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków przeciwzapalnych
CA2586689A CA2586689C (en) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP05808294A EP1844039B1 (de) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
CN2005800464522A CN101124220B (zh) 2004-11-12 2005-11-11 5-取代的喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途
IL182933A IL182933A (en) 2004-11-12 2007-05-02 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the preparation thereof and their use as antiphlogistics
NO20072963A NO332405B1 (no) 2004-11-12 2007-06-11 Forbindelse av 5-substituerte kinolin- og isokinolinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling av farmasoytiske midler for behandling av inflammatorisk sykdom og farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen.
HK08107600.9A HK1112243A1 (en) 2004-11-12 2008-07-10 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a method for the production thereof and their use as antiphlogistics 5-
HR20090509T HRP20090509T1 (hr) 2004-11-12 2009-09-25 5-supstituirani derivati kinolina i izokinolina, postupak za njihovu proizvodnju i njihova upotreba kao antiflogistika

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004055633.4 2004-11-12
DE102004055633A DE102004055633A1 (de) 2004-11-12 2004-11-12 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A DE102005020331A1 (de) 2005-04-26 2005-04-26 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331.0 2005-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006050998A1 true WO2006050998A1 (de) 2006-05-18

Family

ID=35613753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/012531 WO2006050998A1 (de) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1844039B1 (de)
JP (1) JP4460608B2 (de)
KR (1) KR101168462B1 (de)
CN (1) CN101124220B (de)
AR (1) AR051767A1 (de)
AU (1) AU2005303926B2 (de)
BR (1) BRPI0517797A (de)
CA (1) CA2586689C (de)
CY (1) CY1110520T1 (de)
DE (2) DE102004055633A1 (de)
DK (1) DK1844039T3 (de)
EA (1) EA013076B1 (de)
ES (1) ES2329599T3 (de)
GT (1) GT200500330A (de)
HK (1) HK1112243A1 (de)
HR (1) HRP20090509T1 (de)
IL (1) IL182933A (de)
ME (2) MEP13608A (de)
MX (1) MX2007005736A (de)
MY (1) MY141780A (de)
NO (1) NO332405B1 (de)
NZ (1) NZ555064A (de)
PA (1) PA8652701A1 (de)
PE (1) PE20061052A1 (de)
PL (1) PL1844039T3 (de)
PT (1) PT1844039E (de)
RS (2) RS51161B (de)
SI (1) SI1844039T1 (de)
TW (1) TWI311559B (de)
UY (1) UY29213A1 (de)
WO (1) WO2006050998A1 (de)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021729A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases
WO2008033655A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
WO2008005686A3 (en) * 2006-07-07 2008-03-27 Bauch & Lomb Inc Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2008021728A3 (en) * 2006-08-07 2008-10-09 Bausch & Lomb Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated' glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
EP1982976A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Intendis GmbH Verfahren zur Herstellung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und Zwischenprodukte davon
WO2008128750A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Intendis Gmbh Process for the manufacture for non-steroidal anti-inflammatory agents and intermediates thereof
WO2009042377A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bausch & Lomb Incorporated Pharmacological adjunctive treatment associated with glaucoma filtration surgery
JP2010502635A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 緑内障またはその進行を治療または予防するための組成物と方法
JP2010509347A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ある種の置換されたアルコールの立体異性体の選択的な合成
EP2182918A2 (de) * 2007-07-09 2010-05-12 Intendis GmbH Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen anwendung schwer löslicher verbindungen
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2010535796A (ja) * 2007-08-10 2010-11-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 眼球前区炎症を治療し又は制御するための組成物及び方法
JP2011502989A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ドラッグデリバリー用ビヒクルとしての非水性水混和性材料
CN101983961A (zh) * 2010-11-24 2011-03-09 上海展昱生化科技有限公司 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法
WO2012170175A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
WO2017137375A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bayer Animal Health Gmbh Mapracorat for use in the treatment of canine dermatitis
WO2020152193A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
CN106800493B (zh) * 2017-01-16 2020-06-30 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 一种芳硝基还原为芳胺的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2004063163A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004075864A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2005090343A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4041482A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
RU2127271C1 (ru) * 1997-03-13 1999-03-10 Пермская государственная фармацевтическая академия 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающий антимикробной активностью
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2004063163A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004075864A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2005090343A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CN101484187B (zh) * 2006-07-07 2012-12-26 博士伦公司 包含解离的糖皮质激素受体激动剂和免疫抑制剂的用于治疗干眼症的组合物
WO2008005686A3 (en) * 2006-07-07 2008-03-27 Bauch & Lomb Inc Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
JP2009542704A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ドライ・アイを治療するための医薬組成物と方法
JP2010500364A (ja) * 2006-08-07 2010-01-07 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 後部眼科疾患を治療、または軽減、または改善、または緩和するための組成物と方法
WO2008021728A3 (en) * 2006-08-07 2008-10-09 Bausch & Lomb Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated' glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
AU2007284176B2 (en) * 2006-08-07 2013-03-28 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases
WO2008021729A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases
WO2008021729A3 (en) * 2006-08-07 2008-10-09 Bausch & Lomb Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, or alleviating posterior-segment ophthalmic diseases
EP2364707A3 (de) * 2006-08-07 2011-12-28 Bausch & Lomb Incorporated Behandlung von Infektionen und ihre Sequelae mit Kombinationen von dissoziierten Glucocorticoid-rezeptoragonisten und Infektionsbekämpfenden Mittlen
JP2010500363A (ja) * 2006-08-07 2010-01-07 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 感染症とその後遺症を治療、または制御、または軽減、または改善するための組成物と方法
EP2364707A2 (de) 2006-08-07 2011-09-14 Bausch & Lomb Incorporated Behandlung von Infektionen und ihre Sequelae mit Kombinationen von dissoziierten Glucocorticoid-rezeptoragonisten und Infektionsbekämpfenden Mittlen
JP2010502635A (ja) * 2006-08-31 2010-01-28 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 緑内障またはその進行を治療または予防するための組成物と方法
WO2008033655A3 (en) * 2006-09-11 2008-10-02 Bausch & Lomb Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
WO2008033655A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
JP2010502723A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド アレルギーを治療、または制御、または軽減、または改善、または予防するための組成物と方法
JP2010509347A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ある種の置換されたアルコールの立体異性体の選択的な合成
WO2008128750A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Intendis Gmbh Process for the manufacture for non-steroidal anti-inflammatory agents and intermediates thereof
US8071796B2 (en) * 2007-04-18 2011-12-06 Intendis Gmbh Process for the manufacture of non-steroidal anti-inflammatory agents and intermediates thereof
JP2010524878A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 インテンディス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非ステロイド抗炎症剤及びその中間体の製造方法
EP1982976A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Intendis GmbH Verfahren zur Herstellung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln und Zwischenprodukte davon
WO2008128750A3 (en) * 2007-04-18 2009-01-08 Intendis Gmbh Process for the manufacture for non-steroidal anti-inflammatory agents and intermediates thereof
JP2010532778A (ja) * 2007-07-09 2010-10-14 インテンディス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低溶解度化合物を局所適用するための医薬組成物
EP2182918A2 (de) * 2007-07-09 2010-05-12 Intendis GmbH Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen anwendung schwer löslicher verbindungen
JP2010535796A (ja) * 2007-08-10 2010-11-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 眼球前区炎症を治療し又は制御するための組成物及び方法
WO2009042377A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bausch & Lomb Incorporated Pharmacological adjunctive treatment associated with glaucoma filtration surgery
AU2008305407B2 (en) * 2007-09-27 2012-12-20 Bausch & Lomb Incorporated Pharmacological adjunctive treatment associated with glaucoma filtration surgery
JP2010540538A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド 緑内障濾過手術に付随する補助的薬物治療
CN101878026B (zh) * 2007-09-27 2013-11-20 博士伦公司 与青光眼滤过手术相关的药理学辅助治疗
JP2011502989A (ja) * 2007-11-01 2011-01-27 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ドラッグデリバリー用ビヒクルとしての非水性水混和性材料
CN101983961A (zh) * 2010-11-24 2011-03-09 上海展昱生化科技有限公司 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法
WO2012170175A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
WO2017137375A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bayer Animal Health Gmbh Mapracorat for use in the treatment of canine dermatitis
WO2020152193A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005303926B2 (en) 2011-05-19
EA200700982A1 (ru) 2007-10-26
IL182933A0 (en) 2007-09-20
DK1844039T3 (da) 2009-11-09
CY1110520T1 (el) 2015-04-29
MX2007005736A (es) 2007-09-07
EA013076B1 (ru) 2010-02-26
JP2008519803A (ja) 2008-06-12
CN101124220A (zh) 2008-02-13
IL182933A (en) 2011-10-31
PT1844039E (pt) 2009-10-19
KR20070084192A (ko) 2007-08-24
DE502005007725D1 (de) 2009-08-27
AR051767A1 (es) 2007-02-07
BRPI0517797A (pt) 2008-10-21
HRP20090509T1 (hr) 2009-11-30
NO332405B1 (no) 2012-09-10
DE102004055633A1 (de) 2006-05-18
NZ555064A (en) 2009-09-25
RS51161B (sr) 2010-10-31
TW200640913A (en) 2006-12-01
CA2586689C (en) 2012-04-17
EP1844039A1 (de) 2007-10-17
ME00155B (me) 2010-10-10
EP1844039B1 (de) 2009-07-15
JP4460608B2 (ja) 2010-05-12
PE20061052A1 (es) 2006-11-08
HK1112243A1 (en) 2008-08-29
PA8652701A1 (es) 2006-07-03
UY29213A1 (es) 2006-05-31
TWI311559B (en) 2009-07-01
SI1844039T1 (sl) 2009-12-31
MY141780A (en) 2010-06-30
GT200500330A (es) 2006-09-21
MEP13608A (en) 2010-06-10
RS20070205A (en) 2008-11-28
NO20072963L (no) 2007-08-03
PL1844039T3 (pl) 2009-12-31
AU2005303926A1 (en) 2006-05-18
ES2329599T3 (es) 2009-11-27
CA2586689A1 (en) 2006-05-18
CN101124220B (zh) 2012-04-25
KR101168462B1 (ko) 2012-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1844039B1 (de) 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE10215316C1 (de) Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1133486B1 (de) Nichtsteroidale entzündungshemmer
DE10261874A1 (de) Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10038639A1 (de) Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1670778B1 (de) Umgelagerte pentanole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
EP1786823B1 (de) Alkyliden-tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE102004063227A1 (de) Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017286B3 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102005020331A1 (de) 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10346939A1 (de) Heterocyclisch substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
WO2006100099A1 (de) 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5-amino-5h-benzocyclohepten-6-ol derivate und verwandte verbindungen als entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005018026B4 (de) Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10330358A1 (de) Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
WO2006108711A1 (de) Substituierte chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2005116015A1 (de) Chromanol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2006108713A2 (de) 1-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtalin-2-ol derivate als entzündungshemmer
DE102005018024A1 (de) Benzazepine als neue Glucocorticoidmimetika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005808294

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 182933

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3351/DELNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2586689

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: CR2007-009107

Country of ref document: CR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 555064

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 07046807

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/005736

Country of ref document: MX

Ref document number: 2007540615

Country of ref document: JP

Ref document number: 12007501020

Country of ref document: PH

Ref document number: P-2007/0205

Country of ref document: RS

Ref document number: 1020077010785

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005303926

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200700982

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005303926

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051111

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005303926

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580046452.2

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005808294

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517797

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2009/0367

Country of ref document: RS