WO2006049160A1 - 血液接触材料の改質方法、及び顆粒球活性化が抑制された血液接触材料 - Google Patents

血液接触材料の改質方法、及び顆粒球活性化が抑制された血液接触材料 Download PDF

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Koshin Ushizaki
Masaru Nakatani
Akira Kobayashi
Takehiro Nishimoto
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Kaneka Corporation
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    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/08—Polysaccharides

Definitions

  • the present invention relates to a surface modification method for suppressing the granulocyte activation action of a material used in a site in contact with blood in the medical field, and a blood contact in which granulocyte activation is suppressed.
  • materials used in a site in contact with blood in the medical field, and a blood contact in which granulocyte activation is suppressed.
  • Granulocytes have increased adhesion with foreign substance recognition, releasing active oxygen and releasing various enzymes contained in azul granules.
  • Granulocyte elastase and myelin peroxidase are neutral proteases stored in azul granules, and their concentrations are generally measured as indicators of granulocyte activity. From previous studies, it has been speculated that the increase in granulocyte elastase and myeperoxidase concentrations is due to a mechanism different from complement activation (Non-patent Document 1).
  • granulocyte activity is that it may cause vascular disorders such as arteriosclerosis through oxidation of lipids such as LDL (oxidized LDL) due to the active oxygen produced (non-specific) Permitted literature 2) and the possibility that erythrocyte membrane weakening by peroxidation of erythrocyte membrane lipid may contribute to anemia (Non-patent document 3).
  • vascular disorders such as arteriosclerosis through oxidation of lipids such as LDL (oxidized LDL) due to the active oxygen produced (non-specific) Permitted literature 2) and the possibility that erythrocyte membrane weakening by peroxidation of erythrocyte membrane lipid may contribute to anemia (Non-patent document 3).
  • Non-Patent Document 1 J. Boehler et al., Nephrology Dialysis Transplantation No. 8, pp. 1359-136, 1993
  • Non-Patent Document 2 Higuchi et al., Artificial Organ 26-4: 835-839, 1997
  • Non-Patent Document 3 SS Schmidtmann et al., Nephrology Dialysis Transplantation 5th, 600-603, 1990
  • An object of the present invention is to provide a method for modifying a blood contact material capable of reducing the granulocyte activation action of the blood contact material, a blood contact material modified by the method, and the modified blood contact.
  • the object is to provide a blood contact circuit, an indwelling device, and a blood purification device using the material.
  • the present inventors diligently studied a method for modifying a blood contact material that can suppress the granulocyte activation action of the blood contact material.
  • the blood contact material has a poly-on compound in a molar ratio of 6.4 nmol to 96.2 nmol per lm 2 of the material surface area and the tryptophan derivative to the poly-on compound fixed amount.
  • fixing at a force greater than or equal to 70 and less than 70 it was discovered that the activity of granulocytes when contacting blood was significantly reduced compared to the original blood contact material, and the present invention was completed. It was.
  • the present invention is a blood contact material to polyamide - surface area on property I ⁇ product lm 2 per 6.
  • a method for modifying a blood contact material comprising fixing at least 4 nmol to 96.2 nmol and a tryptophan derivative at a molar ratio of 1 to 70 with respect to the amount of immobilized polyaionic compound.
  • the present invention relates to a method for modifying a blood contact material, characterized in that the activity of granulocytes when blood is brought into contact with the blood is significantly reduced as compared with the original blood contact material.
  • the present invention also relates to a modified blood contact material modified by the method.
  • the present invention also relates to a blood contact circuit, an indwelling device, and a blood purification device in which the modified blood contact material is used in a blood contact portion.
  • the method for modifying a blood contact material of the present invention comprises a poly-on compound having a surface area of 6.4 nmol to 96.2 nmol per lm 2 and a tryptophan derivative having a poly-on compound-immobilized compound. It is fixed at a molar ratio of 1 to 70.
  • the poly-on compound in the present invention refers to a compound having a plurality of er-on functional groups in a molecule.
  • the ergonal functional group means a functional group that is neutral in pH and negatively charged, such as a carboxyl group, a sulfonic acid group, a sulfate ester group, and a phosphate ester group.
  • poly-on compounds include polyacrylic acid, polybulusulfonic acid, polystyrene sulfonic acid, polyglutamic acid, polyaspartic acid, polymethacrylic acid, polyphosphoric acid, and styrene maleic acid.
  • Synthetic poly-on compounds such as polymers, synthetic acidic polysaccharides such as dextran sulfate and carboxymethyl cellulose, and biological acid mucopolysaccharides having sulfate ester groups such as chondroitin sulfate, dermatan sulfate, and ketalan sulfate , Acidic mucopolysaccharides having N-sulfonic acid groups and sulfate ester groups such as heparin and heparan sulfate, polysaccharides having biological functional groups such as chondroitin and phosphomannan, and deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid Examples include nucleic acids derived from living organisms such as nucleic acids. But it is not limited to.
  • polyacrylic acid polystyrene sulfonic acid
  • dextran sulfate is particularly preferable.
  • the upper limit of the molecular weight of the polyion compound is not particularly limited, but is preferably 1 million or less from the practical viewpoint.
  • Typical methods include (1) poly- A method of covalently bonding an ony compound to a surface by a graft method using radiation or an electron beam, (2) A method of covalently bonding a polyanionic compound by a chemical method via a functional group and so on. These fixing methods can be used regardless of the shape of the material.
  • the blood contact material of the present invention is a material formed by immobilizing a poly-on compound and a tributophan derivative
  • the blood contact material is chemically bonded via a functional group. Since the method of covalently bonding a polyion compound can be carried out by the same method as the immobilization of tributophan derivative, it is a simpler and preferred method for the present invention.
  • the tributophane derivative in the present invention refers to a compound having a structure similar to that of trybutophane having an indole ring such as tryptophan, tryptophan methyl ester, tryptophan esters such as trybutophane ester, tryptophan methyl ester, tryptamine or tryptophanol. .
  • tryptophan derivatives may be any of L-form, D-form, DL-form, or a mixture thereof. Furthermore, it may be a mixture of two or more tributophan derivatives.
  • L-tributophane is a natural amino acid among the tributophanes that are preferred for safety, and there are abundant data on their safety, and they are cheap and easily available. It is preferably used practically.
  • a method for immobilizing the tributophan derivative in the present invention a method of covalently binding the tributophan derivative by a chemical method through a functional group of the blood contact material is preferably used.
  • the amount of immobilization of the polyone-on compound in the present invention is 6.4 nmol or more and 96.2 nmol or less per lm 2 of surface area, and the amount of tryptophan derivative immobilization compound and polyion-onion combination It is necessary that the molar ratio with the amount of material fixation is 1 or more and 70 or less.
  • the amount of tributophane derivative-immobilized compound and the amount of polya-on compound compound-immobilized compound is a value calculated by the following equation.
  • TRZPA ratio material surface area lm 2 fixed tributane derivatives per mole 2 / material surface area lm 2 polyone-on fixed moles per lm 2
  • the inventors of the present invention have determined the amount of immobilized polya-on compounds and the solidity of tributophan derivatives.
  • the amount of immobilized polya-on compound was 6.4 nmol or more per surface area lm 2 96.2 nmol It was found that reducing the activation of granulocytes in the blood by controlling the TRZPA ratio to 1 or more and 70 or less as follows.
  • Poria - fixing I ⁇ ON resistance I ⁇ material is surface area lm 2 per 6. 4 nm ol or 96. 2 nmol or less. If the amount of immobilization is reduced to 6.4 nmoU, adhesion of white blood cells and platelets increases due to contact with the material, and the number of white blood cells and platelets in the blood decreases. On the other hand, if it is more than 96.2 nmol, the adsorption of substances in the blood due to the negative charge of the polyion is significant. These two-point forces are also preferably 7.7 nmol or more and 66. Inmol or less, and most preferably 9.6 nmol or more and 32. lnmol or less.
  • the molar ratio (TRZPA ratio) between the amount of tributophane derivative immobilized and the amount of immobilized polyarion compound (TRZPA ratio) is 1 or more and 70 or less, and the TRZPA ratio deviates from this range. Increased platelet adhesion. From this point, it is preferably 5 or more and 60 or less, and most preferably 10 or more and 50 or less.
  • Examples of the method for measuring the surface area of the blood contact material in the present invention include a method of calculating mathematically by integration, a method of measuring the amount of gas adsorbed on the material surface represented by the BET method, and the like. The latter method is more convenient for increasing the surface area.
  • a processing method such as freeze drying without destroying the structure of the material.
  • a method for measuring the amount of fixed ions of a polyionic compound in the present invention a method for quantifying the content of an element contained in a polyionic compound in a blood contact material (for example, a In the case of kisstran sulfate, the sulfur content of the blood contact material is quantified), the dye solution having the property of binding to the polyion compound is brought into contact with the blood contact material, and the amount of decrease in the dye in the solution is measured.
  • a dye solution is simple and can accurately measure the amount of immobilized polya-on compound.
  • Example 1 when the poly-on compound is dextran sulfate or polyacrylic acid, the compound has a property of binding to toluidine blue! / Toluene blue solution and blood contact material are brought into contact with blood contact material Adsorption capacity of Idin Blue The amount of immobilization can be measured very easily.
  • the fixed amount of the tributophan derivative in the present invention utilizes the property of coloring when an aldehyde such as p-dimethylbenzaldehyde is condensed with the indole ring existing in the molecule of the tryptophan derivative under strongly acidic conditions.
  • an aldehyde such as p-dimethylbenzaldehyde
  • the indole ring existing in the molecule of the tributophan derivative is excited by light at around 280 nm, it is quantified using the property of emitting fluorescence having a maximum at around 350 ⁇ m, or the material itself contains nitrogen.
  • the material itself contains nitrogen.
  • it can also be measured by quantifying the nitrogen content in the blood contact material as shown in the specific method in Example 1.
  • the method for modifying a blood contact material in the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a medical instrument that comes into contact with blood.
  • medical devices include blood contact circuits, indwelling devices, blood storage containers, intravascular treatment devices, blood purification devices, and the like.
  • the blood contact material of the present invention is solid at room temperature and pressure and is insoluble in water.
  • shape of the blood contact material any of a plate shape, a spherical shape, a granular shape, a flat membrane shape, a fiber shape, a hollow fiber shape and the like can be used effectively, and there is no particular limitation.
  • the blood contact material in the present invention has a functional group that can be used for binding in order to immobilize the polyion compound and the tributophan derivative regardless of its shape.
  • a functional group that can be used for binding in order to immobilize the polyion compound and the tributophan derivative regardless of its shape.
  • Representative examples of such functional groups include amino groups, amide groups, carboxyl groups, acid anhydride groups, succinimide groups, hydroxyl groups, thiol groups, aldehyde groups, halogen groups, epoxy groups, silanol groups, and tresyl groups. Power to be raised It is not limited to these.
  • these functional groups may be activated by a method such as a neurogenic cyanide method, an epichlorohydrin method, a bisepoxide method, or a bromoacetyl bromide method. Therefore, the epichlorohydrin method is particularly preferably used.
  • the material of the blood contact material in the present invention is not particularly limited, but organic materials such as cellulose, cellulose acetate, dextrin and other polysaccharides, polystyrene, styrene-divinylbenzene copolymer, polyacrylamide , Synthetic polymers such as polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly acrylate, polymethacrylate, polybulal alcohol, etc. Is given as a representative example. These include coatings such as polymer materials having hydroxyl groups such as hydroxyethyl methacrylate and graft copolymers such as copolymerization of monomers having a polyethylene oxide chain with other polymerizable monomers. It may have a layer. Among these, cellulose and polybutyl alcohol are preferred for practical use because they can easily introduce an active group into the surface of a synthetic high-molecular-weight material such as polybutyl alcohol.
  • the granulocyte elastase in the present invention is sometimes called a neutrophil elastase, and both refer to the same substance.
  • Dextran sulfate (Sulfur content: about 18%, molecular weight: about 4000) 9. Prepare a dextran sulfate aqueous solution by dissolving 3 g in 36 ml of water, and use epoxidized cellulose beads moistened in water for a surface area of 780 m. 2 (sedimentation volume 50 mL) was added, and the mixture was made alkaline with NaOH aqueous solution and then reacted at 45 ° C. for 7 hours.
  • the beads were thoroughly washed with water and brine, and then a solution of 0.78 g of L-tryptophan dissolved in 40 ml of dilute aqueous NaOH was prepared and reacted at 50 ° C. for 8 hours. Thereafter, the beads were sufficiently washed with water and saline to obtain modified cellulose beads.
  • the obtained modified cellulose beads were lightened by 0.5 ml as a sedimentation volume in a polypropylene tube having an inner diameter of 10 mm and a length of 150 mm, wetted with physiological saline, and then added with 3 ml of healthy human blood. Batch contact for 30 minutes at ° C.
  • the granulocyte elastase concentration before and after contact with the modified cellulose beads was measured using a granulocyte elastase measurement kit (Merck).
  • a control 0.5 mL of physiological saline alone was added instead of beads A and B, and the granulocyte elastase concentration was measured 30 minutes later.
  • the granulocyte elastase concentration before contacting the cellulose beads was 55 ⁇ g ZL.
  • the degree was 90 ( ⁇ g / L).
  • the concentration of saline alone was 82 ( ⁇ g / L) (Table 1).
  • the surface area of the modified cellulose beads was measured by the BET multipoint method. Specifically, the modified cellulose beads were dehydrated with ethanol, freeze-dried in t-butanol, and the area per unit weight (specific surface area) was measured with ASAP-2400 (manufactured by MICROMERITIC S).
  • the amount of tributophane fixed amount was determined from the nitrogen content of the modified cellulose beads. That is, 1 ml of the modified cellulose beads was thoroughly washed with water, dried under reduced pressure at 60 ° C for 6 hours or more, and then quantified with a trace total nitrogen analyzer. As a result, tryptophan immobilization amount of the modified cellulose beads was 435. OnmolZm 2.
  • the amount of dextran sulfate-fixed amount was measured by utilizing the affinity of dextran sulfate and toluidine blue.
  • about 3 mg of modified cellulose beads, about 90 mgZl of adjusted toluidine blue (Basic Blue 17 (Tokyo Kasei)) aqueous solution is added about 10 Oml, stirred for 10 minutes, allowed to stand, and supernatant toluidine Blue was quantified by absorbance at 630nm, and its decreasing power was also determined.
  • the amount of dextran sulfate immobilized on B was 8. lnmolZm 2 and the TRZPA ratio was 56.6.
  • the volume of the wet cellulose beads is determined as follows.
  • the cellulose beads are transferred to a measuring container such as a graduated cylinder as a slurry immersed in water, and the slurry-like cellulose beads in the measuring container are allowed to settle naturally. After this, lay a rubber mat or the like so that the measuring container does not break, and lighten the measuring container 5-10 times vertically from a height of about 5-10 cm (cellulosic beads once settled extremely)
  • Add vibration by tapping to the extent that it does not rise). After allowing to stand for 15 minutes or longer, read the sedimentation volume of the cellulose beads. This vibration and stationary operation are repeated to obtain the wetted cellulose beads sedimentation volume when the sedimentation volume of the cellulose beads no longer changes.
  • Example 1 0.5 ml of the pre-modified cellulose beads of Example 1 were weighed into the polypropylene tube of Example 1 and swollen with physiological saline, and then 3 ml of healthy human blood identical to Example 1 was added thereto. The mixture was contacted at 37 ° C for 30 min and granulocyte elastase concentration before and after contact with Notch was measured. As a result, the granulocyte elastase concentration after contact was 134 gZL).

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Abstract

　本発明の目的は、血液と接触する部位に使用される医療器具において血液接触材料の顆粒球活性化作用を低減しうる血液接触材料の改質方法を提供することである。 　本発明は、血液接触材料にトリプトファン誘導体およびポリアニオン性化合物を固定化することにより、血液を接触させたときの顆粒球活性化作用が元の血液接触材料よりも大幅に低減することを特徴とする血液接触材料の改質方法である。 　トリプトファン誘導体としては、例えばトリプトファンを挙げることができる。またポリアニオン性化合物としては、例えばデキストラン硫酸を挙げることができる。                                                                               

Description

明 細 書
血液接触材料の改質方法、及び顆粒球活性化が抑制された血液接触材 料
技術分野
[0001] 本発明は、医療分野において血液と接触する部位に使用される材料について、そ の材料の有する顆粒球活性化作用を抑制する表面改質方法及び顆粒球活性化が 抑制された血液接触材料に関する。
背景技術
[0002] 顆粒球は異物認識に伴!ヽ付着性が増加し、活性酸素を放出すると共に、ァズール 顆粒中に含まれる各種酵素を放出する。顆粒球エラスターゼおよびミエ口パーォキシ ダーゼは、ァズール顆粒に貯蔵されている中性プロテアーゼであり、一般に顆粒球 活性ィ匕の指標としてこれらの濃度が測定されている。これまでの研究から、顆粒球ェ ラスターゼおよびミエ口パーォキシダーゼの濃度上昇は、補体活性化とは別の機序 によるものであると推測されて 、る（非特許文献 1)。
[0003] 顆粒球活性ィ匕の臨床的影響としては、産生された活性酸素により、 LDLなどの脂 質の酸化 (酸化 LDL)を介して動脈硬化などの血管障害の原因となる可能性 (非特 許文献 2)や、赤血球膜脂質の過酸ィヒによる赤血球膜の脆弱化が貧血の一因となつ て ヽる可能性 (非特許文献 3)が指摘されて!ヽる。
[0004] 近年、血液浄化の分野における血液透析、循環器外科分野での血管へのステント 留置に代表される人工物と血液の接触が発生する医療において、白血球の大部分 を占める顆粒球による接触材料に対する異物認識が問題となっている。
[0005] 従って、血液接触材料が有する顆粒球活性化作用を低減しうる血液接触材料の改 質方法の開発が望まれていた。
非特許文献 1 :ジエイ'ベーラー (J. Boehler)ら、ネフロロジ一'ダイアリシス 'トランス プランテーション（Nephrology Dialysis Transplantation)第 8卷、 1359〜136 5頁、 1993年
非特許文献 2 :樋口ら、人工臓器 26卷 4号: 835〜839頁、 1997年 非特許文献 3 :エス 'エス'シュミットマン（S. S. Schmidtmann)ら、ネフロロジ一'ダ ィアリシス 'トランスプランテーション（Nephrology Dialysis Transplantation)第 5卷、 600〜603頁、 1990年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、血液接触材料が有する顆粒球活性化作用を低減しうる血液接 触材料の改質方法、該方法により改質された血液接触材料、および該改質血液接 触材料が使用された血液接触回路、体内留置器具、血液浄化装置を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、血液接触材料が有する顆粒球活性化作用を抑制しうる血液接触材 料の改質方法につき鋭意検討した。その結果、血液接触材料にポリア-オン性化合 物を材料表面積 lm2当たり 6. 4nmol以上 96. 2nmol以下で、かつトリプトファン誘 導体をポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量とのモル比力 ^以上 70以下で固定ィ匕すること により、血液を接触させたときの顆粒球活性ィ匕作用が元の血液接触材料よりも大幅 に低減することを発見し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち本発明は、血液接触材料にポリア-オン性ィ匕合物を表面積 lm2当たり 6.
4nmol以上 96. 2nmol以下で、かつトリプトファン誘導体をポリア-オン性化合物固 定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下で固定ィ匕する血液接触材料の改質方法であって 、該改質により血液を接触させたときの顆粒球活性ィ匕作用が元の血液接触材料より も大幅に低減することを特徴とする血液接触材料の改質方法に関する。
[0009] また本発明は、該方法により改質された改質血液接触材料に関する。
[0010] また本発明は、該改質血液接触材料が血液接触部に使用された血液接触回路、 体内留置器具、血液浄化装置に関する。
発明の効果
[0011] 本発明の血液接触材料の改質方法により、血液接触材料が有する顆粒球活性ィ匕 作用を劇的に低減することが可能であり、より安全性の高い医療器具の作製が可能 となる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の血液接触材料の改質方法は、ポリア-オン性ィ匕合物を表面積 lm2当たり 6. 4nmol以上 96. 2nmol以下で、かつトリプトファン誘導体をポリア-オン性化合物 固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下で固定ィ匕してなる。
[0013] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物とは、分子内に複数のァ-オン性官能基を 有する化合物をいう。本発明におけるァ-オン性官能基とは、カルボキシル基、スル ホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基など、 pHが中性で負に帯電する官能 をいう o
[0014] このようなポリア-オン性ィ匕合物の代表例としては、ポリアクリル酸、ポリビュルスル ホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル 酸、ポリリン酸、スチレン マレイン酸共重合体などの合成ポリア-オン性ィ匕合物、デ キストラン硫酸、カルボキシメチルセルロースなどの合成酸性多糖類、コンドロイチン 硫酸、デルマタン硫酸、ケタラン硫酸などの硫酸エステル基を有する生体由来の酸 性ムコ多糖類、へパリン、へパラン硫酸などの N—スルホン酸基および硫酸エステル 基を有する酸性ムコ多糖類、コンドロイチン、ホスホマンナンなどの生体由来のァ- オン性官能基を有する多糖類、ならびにデォキシリボ核酸、リボ核酸などの生体由来 の核酸などがあげられるが、これらの代表例に限定されるわけではない。
[0015] これらに代表される化合物のなかでも、安価に純度の高い物質が得られる、さらに はァ-オン性官能基の導入量をコントロール出来る等の理由から、生体由来の化合 物をそのまま用いるよりも、合成化合物を用いる方がより実用的である。これらの点よ り、ポリアクリル酸、ポリビュル硫酸、ポリビュルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、 ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル酸、ポリリン酸、スチレン マレイ ン酸共重合体などの合成ポリア-オン性化合物や、デキストラン硫酸、カルボキシメ チルセルロースなどの合成酸性多糖類が好ましく用いられる。中でも安価であると ヽ う点から、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、デキストラン硫酸が好ましぐ安全 性の点力 デキストラン硫酸が特に好ましい。また、ポリア-オン性化合物の分子量 の上限はとくに制限はないが、実用上の面から 100万以下が好ましい。 [0016] 本発明にお 、て、血液接触材料にポリア-オン性ィ匕合物を固定ィ匕する方法は種々 あり、いかなる方法でもよいが、代表的な方法としては、（1)ポリア-オン性ィ匕合物を 、放射線や電子線を用いたグラフト法によって表面に共有結合する方法、（2)官能 基を介して化学的方法によりポリア二オン性ィ匕合物を共有結合する方法などがある。 なおこれらの固定ィ匕方法は材料の形状によらず、用いることが出来る。
[0017] このなかでも、本発明の血液接触材料がポリア-オン性ィ匕合物とトリブトファン誘導 体とを固定ィ匕してなる材料であることを考慮し、官能基を介して化学的にポリア-オン 性化合物を共有結合させる方法が、トリブトファン誘導体の固定化と同じ方法で行え るため、本発明にお 、てはより簡便で好ま U、方法と 、える。
[0018] 本発明におけるトリブトファン誘導体とは、トリブトファン、トリブトファンェチルエステ ル、トリプトファンメチルエステルなどのトリプトファンエステル類、トリプタミン、トリプトフ ァノールなどのインドール環を有するトリブトファンと類似した構造を有する化合物を いう。またこれらのトリプトファン誘導体は L体、 D体、 DL体、またこれらの混合物のい ずれであってもよい。さらに 2種類以上のトリブトファン誘導体の混合物であってもよ い。これらのトリブトファン誘導体のなかでも、トリブトファンが安全上好ましぐその中 でも L—トリブトファンが天然型のアミノ酸であること、その安全性に関するデータが豊 富であること、安価で入手しやすいことから、実用上好ましく用いられる。
[0019] 本発明におけるトリブトファン誘導体の固定ィ匕方法としては、血液接触材料の官能 基を介して化学的方法によりトリブトファン誘導体を共有結合する方法が好ましく用い られる。
[0020] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量は表面積 lm2当たり 6. 4nmol 以上 96. 2nmol以下であり、かつトリプトファン誘導体固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕 合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下であることが必要である。
[0021] 本発明におけるトリブトファン誘導体固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量モ ル比 (TRZPA比）とは、下式により算出される値をいう。
[0022] TRZPA比 =材料表面積 lm2当たりのトリブトファン誘導体固定ィ匕モル数/材料 表面積 lm2当たりのポリア-オン固定ィ匕モル数
本発明者らは、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量、並びにトリブトファン誘導体の固 定化量と、血液接触時の顆粒球活性ィヒの程度につき鋭意検討した結果、驚くべきこ とに、ポリア-オン性化合物の固定化量を表面積 lm2当たり 6. 4nmol以上 96. 2nm ol以下とし、かつ TRZPA比を 1以上 70以下に制御することにより、血中の顆粒球活 性化の低減効果があることを見 ヽだした。
[0023] 本発明において、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量は、表面積 lm2当たり 6. 4nm ol以上 96. 2nmol以下である。この固定化量を 6. 4nmoUり少なくした場合、白血 球および血小板の付着性が材料との接触により上昇し、血液中の白血球および血小 板数が減少する。また、 96. 2nmol以下より多くすると、ポリア-オンの陰性荷電によ る血中物質の吸着が顕著になる。これらの 2点力も好ましくは 7. 7nmol以上 66. In mol以下であり、最も好ましくは 9. 6nmol以上 32. lnmol以下である。
[0024] また、本発明において、トリブトファン誘導体固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定 化量とのモル比（TRZPA比）は 1以上 70以下であり、 TRZPA比この範囲から逸脱 すると、血小板の付着性が増加する。この点から好ましくは 5以上 60以下であり、最も 好ましくは 10以上 50以下である。
[0025] 本発明における血液接触材料の表面積測定法としては、積分により数学的に算出 する方法、 BET法に代表される材料表面への気体吸着量測定を利用した方法など があるが、多孔質の表面積を図る際には後者の手法がより簡便である。気体吸着量 測定を利用して表面積を測定する場合、サンプルに乾燥処理を施す必要があるが、 この際、材料の構造を破壊しな 、凍結乾燥の様な処理方法をとることが望ま 、。
[0026] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量の測定方法としては、ポリア-ォ ン性化合物に含まれる元素の血液接触材料中の含有量を定量する方法 (例えばデ キストラン硫酸の場合、血液接触材料の硫黄含有量を定量する）、ポリア-オン性ィ匕 合物と結合する性質を有する色素溶液と血液接触材料を接触させ、溶液中の色素 の減少量力 測定する方法などがあるが、その中でも色素溶液を用いる方法は簡便 でしかも正確にポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量を測定することができる。具体的に は実施例 1においてその方法を示す通り、ポリア-オン性ィ匕合物がデキストラン硫酸 やポリアクリル酸などのばあいには、該化合物がトルイジンブルーと結合する性質を 有して!/ヽることを利用し、トルィジンブルー溶液と血液接触材料を接触させた時のトル イジンブルーの吸着量力 その固定ィ匕量を非常に簡便に測定することができる。
[0027] 本発明におけるトリブトファン誘導体の固定ィ匕量は、強酸性条件下で p—ジメチル ベンズアルデヒドなどのアルデヒドをトリプトファン誘導体の分子内に存在するインド ール環に縮合させるときに発色する性質を利用して定量することができる（山田浩ー 編、アミノ酸発酵 (下)各論、 43〜45頁、共立出版、 1972年)。また、トリブトファン誘 導体の分子内に存在するインドール環が 280nm付近の光で励起させたときに 350η m付近に極大を有する蛍光を発する性質を利用して定量する方法や、材料自身が 窒素を含有しな ヽィ匕合物である場合は、実施例 1にお ヽて具体的方法を示す通り、 血液接触材料中の窒素含有量の定量により測定することもできる。
[0028] 本発明における血液接触材料の改質方法は、血液の接触する医療器具であれば 、特に制限無く適用可能である。このような医療器具の例としては、血液接触回路、 体内留置器具、血液保存容器、血管内治療器具、血液浄化装置等が挙げられる。
[0029] 本発明の血液接触材料は、常温常圧で固体であり水不溶性である。血液接触材料 の形状としては、板状、球状、粒状、平膜状、繊維状、中空糸状等いずれも有効に用 いられ、特に制限はない。
[0030] 本発明における血液接触材料は、その形状によらず、ポリア-オン性ィ匕合物、およ びトリブトファン誘導体を固定ィ匕するために、結合に利用し得る官能基を有することが 好ましい。このような官能基の代表例としては、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、 酸無水物基、スクシンイミド基、ヒドロキシル基、チオール基、アルデヒド基、ハロゲン 基、エポキシ基、シラノール基、トレシル基などがあげられる力 これらに限定されるわ けではない。また、これらの官能基は、たとえばノヽロゲンィ匕シアンィ匕法、ェピクロロヒド リン法、ビスエポキシド法、ブロモアセチルブロミド法などの方法で活性化されていて もよぐこのなかで実用上、安全上の観点から、ェピクロロヒドリン法が特に好ましく用 いられる。
[0031] 本発明における血液接触材料の材質は特に限定されな 、が、セルロース、酢酸セ ルロース、デキストリン等の多糖類カゝらなる有機材料、ポリスチレン、スチレン一ジビ- ルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアタリ ル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリビュルアルコール等の合成高分子など が代表例として挙げられる。これらは、ヒドロキシェチルメタタリレート等のヒドロキシル 基を有する高分子材料や、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の重合性 単量体との共重合のようなグラフト共重合体等のコーティング層を有していてもよい。 これらの中でセルロースや、ポリビュルアルコール等力 なる合成高分子力 材料表 面に活性基を導入しやす 、ため、実用上好ましく用 、られる。
[0032] 本発明における顆粒球エラスターゼは、好中球エラスターゼと呼ばれることもあり、 両者は同一の物質を指すものである。
実施例
[0033] 以下に実施例にもとづ 、て本発明の血液接触材料の改質方法をさらに詳細に説 明する力 本発明は力かる実施例のみに限定されるものではない。
[0034] (実施例 1)
平均粒径約 450 μ mのセルロースビーズ lOOmL (湿潤時の沈降体積）〖こ水 22ml、 4N NaOH水溶液 34mlおよびェピクロロヒドリン 33mlを加え、 40°Cで 2時間攪拌し て反応させた。反応後ビーズを水で十分洗浄してエポキシィ匕セルロースビーズを得 た。
[0035] デキストラン硫酸 (硫黄含量約 18%、分子量約 4000) 9. 3gを 36mlの水に溶解し たデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビー ズを表面積にして 780m2 (沈降体積 50mL)加え、 NaOH水溶液でアルカリ性とした 後、 45°Cで 7時間反応させた。反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後 、 L—トリプトファン 0. 78gを希 NaOH水 40mlに溶解させた液をカ卩え、 50°Cで 8時間 反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、改質セルロースビー ズを得た。得られた改質セルロースビーズを内径 10mm、長さ 150mmのポリプロピ レンチューブに沈降体積として 0. 5ml軽量し、生理食塩液で湿潤させた後、これに 健常人血液 3mlを添カ卩し、 37°Cで 30分バッチ接触させた。改質セルロースビーズへ の接触前後の顆粒球エラスターゼ濃度を顆粒球エラスターゼ測定キット (メルク社）に より測定した。また対照として、ビーズ A、 Bの代わりに生理食塩液のみを 0. 5mL添 カロし 30分後の顆粒球エラスターゼ濃度を測定した。その結果、セルロースビーズ接 触前の顆粒球エラスターゼ濃度は 55 μ gZLであり、接触後顆粒球エラスターゼ濃 度は、 90 ( μ g/L)であった。生理食塩液のみの場合の濃度は、 82 ( μ g/L)であ つた (表 1)。
[0036] なお、改質セルロースビーズの表面積は BET多点法により計測した。すなわち改 質セルロースビーズをエタノールにより脱水し、 tーブタノール中で凍結乾燥処理を 施した後、単位重量あたりの面積（比表面積）を ASAP— 2400 (MICROMERITIC S社製）により計測した。
また、トリブトファン固定ィ匕量は、改質セルロースビーズの窒素含有量から求めた。す なわち 1mlの改質セルロースビーズを水で充分洗浄した後、 60°Cで 6時間以上減圧 乾燥した後、微量全窒素分析装置により定量した。その結果、改質セルロースビーズ のトリプトファン固定化量は 435. OnmolZm2であった。
[0037] また、デキストラン硫酸固定ィ匕量は、デキストラン硫酸とトルィジンブルーが親和性 を有することを利用して測定した。すなわち改質セルロースビーズ 3mlに対し、約 90 mgZl〖こ調整したトルイジンブルー（ベーシック ·ブルー 17 (東京化成） )水溶液を 10 Oml程度カ卩え、 10分間攪拌、静置後、上清のトルィジンブルーを 630nmにおける吸 光度により定量し、その減少量力も求めた。その結果、 Bのデキストラン硫酸固定ィ匕 量は 8. lnmolZm2であり、 TRZPA比は 56. 6であった。
[0038] なお、ここでの湿潤状態のセルロースビーズの体積は以下のように求める。すなわ ち、セルロースビーズは水に浸漬したスラリーとしてメスシリンダーなどの計量容器に 移しとり、計量容器内のスラリー状のセルロースビーズを自然に沈降させる。この後、 計量容器が割れないようゴム製のマットなどを敷き、その上に計量容器を 5〜10cm 程度の高さから鉛直方向に 5回ないし 10回程度軽く（一度沈降したセルロースビーズ が極度に舞い上がらない程度に）叩きつけることにより振動を加える。 15分以上静置 した後、セルロースビーズの沈降体積を読みとる。この振動、静置の操作を繰り返し、 セルロースビーズの沈降体積が変化しなくなった段階の湿潤状態のセルロースビー ズの沈降体積とする。
[0039] (比較例 1)
実施例 1の改質前セルロースビーズを実施例 1のポリプロピレンチューブに 0. 5ml 計量し、生理食塩液で膨潤させた後、これに実施例 1と同一の健常人血液 3mlを添 加し、 37°Cで 30minバッチ接触させ、ノツチ接触前後の顆粒球エラスターゼ濃度を 測定した。その結果、接触後の顆粒球エラスターゼ濃度は 134 gZL)となった。
[0040] [表 1]
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0001
[0041] 表 1の結果から、血液接触前後において、比較例 1のセルロースビーズでは顆粒球 活性ィ匕の指標である顆粒球エラスターゼ濃度が接触前に比べ著しく上昇した。すな わち、セルロースビーズ接触前後で比較例 1において、顆粒球エラスターゼ濃度は 上昇しており、生理食塩液のみを加えた場合 (対照）の顆粒球エラスターゼ濃度上昇 を考慮に入れても、増加率は 63. 4%であった。一方、実施例 1のデキストラン硫酸 およびトリプトファンを固定化した改質セルロースビーズの場合、増加率は 9. 8%で あり、顆粒球エラスターゼの濃度上昇が著しく低減しており、顆粒球活性ィ匕が抑制さ れたことが判る。

Claims

請求の範囲
[I] 血液接触材料にポリア-オン性ィ匕合物およびトリブトファン誘導体を固定ィ匕すること により、顆粒球活性化を抑制することを特徴とする血液接触材料の改質方法。
[2] ポリア-オン性化合物の固定化量が表面積 lm2当たり 6. 4nmol以上 96. 2nmol 以下で、かつトリブトファン誘導体の固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量との モル比が 1以上 70以下である血液接触材料の改質方法。
[3] ポリア-オン性ィ匕合物がデキストラン硫酸である請求項 1あるいは 2記載の血液接 触材料の改質方法。
[4] トリプトファン誘導体がトリプトファンである請求項 1から 3のいずれかに記載の血液 接触材料の改質方法。
[5] 血液接触材料がヒドロキシル基を有する高分子化合物よりなる請求項 1から 4のい ずれかに記載の血液接触材料の改質方法。
[6] ポリア-オン性ィ匕合物およびトリブトファン誘導体を固定ィ匕してなる顆粒球活性ィ匕が 抑制された血液接触材料であって、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量が表面積 lm2 当たり 6. 4nmol以上 96. 2nmol以下、かつトリプトファン誘導体の固定化量とポリア ユオン性ィ匕合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下である血液接触材料。
[7] ポリア-オン性ィ匕合物がデキストラン硫酸である請求項 6記載の血液接触材料。
[8] トリブトファン誘導体がトリブトファンである請求項 6または 7記載の血液接触材料。
[9] 血液接触材料がヒドロキシル基を有する高分子化合物よりなる請求項 6から 8のい ずれかに記載の血液接触材料。
[10] 請求項 6から 9の 、ずれかに記載の血液接触材料を用いた血液接触回路。
[II] 請求項 6から 9のいずれかに記載の血液接触材料を用いた体内留置器具。
[12] 請求項 6から 9の ヽずれかに記載の血液接触材料を用いた血液浄化装置。
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