WO2006049163A1 - 全血処理が可能なブラジキニンを発生させる体液処理材 - Google Patents

全血処理が可能なブラジキニンを発生させる体液処理材 Download PDF

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WO2006049163A1
WO2006049163A1 PCT/JP2005/020102 JP2005020102W WO2006049163A1 WO 2006049163 A1 WO2006049163 A1 WO 2006049163A1 JP 2005020102 W JP2005020102 W JP 2005020102W WO 2006049163 A1 WO2006049163 A1 WO 2006049163A1
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treatment material
fluid treatment
whole blood
blood
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PCT/JP2005/020102
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Takehiro Nishimoto
Akira Kobayashi
Masaru Nakatani
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Kaneka Corporation
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3679—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by absorption

Definitions

  • Body fluid treatment material that generates bradykinin capable of whole blood treatment
  • the present invention relates to a bodily fluid treatment material for obtaining a body fluid containing moderately brachycun, a method of generating brachycun in body fluid using the bodily fluid treatment material, and an appropriate amount using the bodily fluid treatment material.
  • the present invention relates to a column for generating bradycun into body fluids, and particularly to a body fluid treatment material capable of processing whole blood.
  • Bradykinin is a peptide having a biological activity of 9 amino acids discovered by Rochae Silva in 1949. Bradycun is released by the action of kallikrein on the high molecular weight kinogen, and the released bradycun is degraded by kininase II (same as angiotensin I converting enzyme).
  • factor XII of the blood coagulation system is activated to become factor Xlla.
  • This factor Xlla converts prekallikrein in the blood into force lykrain.
  • this kallikrein acts on high-molecular kinogen in the blood and liberates bragicun.
  • kallikrein that appears in this process has the property of activating factor XII.
  • the increase in blood bracun concentration is caused by activation of the sputum factor when it comes into contact with the foreign body surface, but glass, celite, violin, collagen, etc. have been known for a long time. ing.
  • it is known to be activated by stearic acid, ellagic acid, sulfate, plasmin, kallikrein and the like.
  • factor XII is activated by contact with the surface of many negatively charged medical materials, and as a result, the concentration of bracicun increases.
  • Bradykinin has a strong vascular smooth muscle relaxing action, and has a function of dilating blood vessels to lower blood pressure. This is because bradycun binds to the bradycun 2 receptor of vascular endothelial cells, contracts vascular endothelial cells, and increases capillary permeability. At that time, nitric oxide and nitrogen are produced, and arteriole smooth muscle Is thought to be due to relaxation and dilation of blood vessels.
  • Hypertension which is a typical lifestyle-related disease, induces a stroke in which the risk of developing physical disability, fatal left ventricular failure, myocardial infarction, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, or renal failure is very high. Is the most important risk factor.
  • Angiotensin-converting enzyme inhibitors are commonly used as antihypertensive drugs for these hypertensive patients. However, in addition to angiotensin-converting enzyme inhibitory activity, angiotensin converting enzyme inhibitors produce vasodilator nitric oxide in endothelial cells. It also suppresses the activity of kininase II, which hydrolyzes bradycun, and slows the degradation of brazicun, thereby exhibiting a hypotensive effect.
  • arteriosclerosis is closely related to hypertension.
  • high pressure is constantly applied to the arteries due to high blood pressure, the arterial wall is damaged, and this fat damage penetrates the blood and causes arteriosclerosis.
  • blood vessels become narrower and blood flow becomes worse, and in order to improve it, a vicious circle is created in which the heart strengthens pulsation and blood pressure rises.
  • arteriosclerosis a disease causing blockage of peripheral blood vessels is called obstructive arteriosclerosis.
  • peripheral blood vessels become narrower and obstructed, resulting in poor peripheral blood circulation, resulting in symptoms such as sensation of limbs, numbness, intermittent claudication, resting pain, ulcers, and gangrene. Lead to cutting. For this reason, it is expected that blood flow will be improved by the action of bradycun having a vasodilatory effect, and these symptoms will be improved.
  • brazicun when the blood concentration increases due to the powerful vasodilatory action of brazicun, it may cause anaphylaxis-like symptoms such as rapid blood pressure drop and nausea.
  • blood purification therapy by extracorporeal circulation which has been actively performed in recent years, is a treatment to remove the blood pathogenic agent, but at that time, certain medical materials and blood Z plasma come into contact with each other. This is a problem that may cause excessive production of anaphylaxis-like symptoms.
  • Patent Document 1 the above symptom appears when the plasma concentration of brazicun is more than OOOpgZml.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 describe an adsorbent that uses hydrophobicity for the purpose of removing bracyne from blood. It is aimed at.
  • the conventional technique there is only a method of removing bradykinin in order to generate bradykinin in the blood in whole blood processing, and blood pressure is increased by vasodilatory action without causing anaphylactoid symptoms.
  • the development of a whole blood treatment method that generates brazicun to such an extent that it lowers or improves blood flow in patients with obstructive arteriosclerosis has been desired.
  • Patent Document 1 JP-A-6-296861
  • Patent Document 2 JP-A-6-296864
  • the present invention provides a body fluid treatment material characterized by generating bradycun in a body fluid to such an extent that blood pressure can be reduced or blood flow can be improved without significant side effects, and A method for generating brachycun in body fluids using this body fluid treatment material, and a column for generating brazilcum using this body fluid treatment material, which minimizes the loss of blood cells without losing useful substances such as albumin as much as possible.
  • the present invention provides a body fluid treatment material and a column, which are characterized by being capable of processing whole blood safely to a limited extent.
  • the present inventors have eagerly developed a body fluid treatment material capable of processing whole blood without losing useful substances such as albumin as much as possible and generating a controlled amount of bradycun in body fluids, particularly blood.
  • a body fluid treatment material is obtained by immobilizing tributophan derivative and polyion compound in a water-insoluble porous carrier, and a certain amount of polyion compound is immobilized.
  • a body fluid treatment material that has a specific molar ratio between the amount of immobilized tributophane derivative and the amount of immobilized polyaion compound.
  • the present inventors have found that this is a body fluid treatment material that can safely treat whole blood by minimizing the loss of blood cells.
  • the first invention of the present invention is a body fluid treatment material comprising a water-insoluble porous carrier fixed with a tributophane derivative and a polyion compound, Compound The amount of immobilization is between 0.10 / z mol and less than 1.5 / z mol per ml of wet fluid treatment material, and the amount of tryptophan derivative immobilized per ml of wet fluid treatment material and polyaunity
  • the present invention relates to a body fluid treatment material for generating a bloodycun capable of processing whole blood having a molar ratio of 1 to 70 with respect to the amount of the compound fixed amount.
  • the second invention relates to a method for generating brachycun, wherein the body fluid treatment material is brought into contact with body fluid.
  • the third invention is characterized in that a body fluid treatment material for generating brachycun is filled in a container having an inlet and an outlet for the liquid and provided with means for preventing the body fluid treatment material from flowing out of the container.
  • the present invention relates to a column that generates bradykinin capable of processing whole blood.
  • the present invention it is possible to obtain a bodily fluid in which bradycine is appropriately generated directly in a bodily fluid, particularly whole blood, without losing useful substances such as albumin as much as possible.
  • the present invention is effective as a method for lowering blood pressure in hypertensive patients or improving blood flow in patients with arteriosclerosis, particularly obstructive arteriosclerosis.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of an embodiment of a column for generating brachycun according to the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of examining the relationship between flow velocity and pressure loss using three types of gels.
  • the body fluid in the present invention refers to blood, plasma, or serum.
  • the poly-on compound in the present invention refers to a plurality of er-on functional groups in a molecule.
  • the terionic functional group in the present invention means a functional group that is neutral in pH and negatively charged, such as a carboxyl group, a sulfonic acid group, a sulfate ester group, and a phosphate ester group.
  • sulfate groups are particularly preferred because they have the ability to control the amount generated, even though carboxyl groups, sulfonic acid groups, and sulfate groups are preferred in terms of the ability to generate bradycun appropriately.
  • poly-on compounds include polyacrylic acid, polybulusulfonic acid, polystyrene sulfonic acid, polyglutamic acid, polyaspartic acid, polymethacrylic acid, polyphosphoric acid, and styrene maleic acid.
  • Synthetic poly-on compounds such as polymers, synthetic acidic polysaccharides such as dextran sulfate and carboxymethyl cellulose, and biological acid mucopolysaccharides having sulfate ester groups such as chondroitin sulfate, dermatan sulfate, and ketalan sulfate , Acidic mucopolysaccharides having N-sulfonic acid groups and sulfate ester groups such as heparin and heparan sulfate, polysaccharides having biological functional groups such as chondroitin and phosphomannan, and deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid Examples include nucleic acids derived from living organisms such as nucleic acids. But it is not limited to.
  • the molecular weight of the poly-on-ionic compound is 1000 or more, particularly 3000 or more.
  • the upper limit of the molecular weight of the polyon-ionic compound is not particularly limited, but is preferably 1 million or less from the practical viewpoint.
  • Typical methods include (1) Polyon-on (2) Polyanionic properties by a chemical method via a functional group of the water-insoluble porous carrier by the method of covalently bonding the compound to the surface of the water-insoluble porous carrier by a graft method using radiation or electron beam. There are methods for covalently bonding compounds.
  • the present invention is a body fluid treatment material obtained by immobilizing a poly-on compound and a tributophane derivative
  • the poly-on is chemically formed via a functional group.
  • the method of covalently bonding a sex compound is the simpler and preferred method for the present invention because the fixation of the tributophan derivative can be carried out in the same manner.
  • the tributophane derivative in the present invention refers to a compound having a structure similar to that of trybutophane having an indole ring such as tryptamine or tryptophanol, tryptophan esters such as trybutophane, tributofaneethyl ester, tryptophan methyl ester, or the like.
  • tryptophan derivatives may be any of L-form, D-form, DL-form, or a mixture thereof. Furthermore, it may be a mixture of two or more tributophan derivatives.
  • L-tributophane is a natural amino acid among the tributophanes that are preferred for safety, because of their abundant safety data, and because they are the cheapest and most readily available. It is most preferably used practically.
  • a method for fixing the tributophan derivative in the present invention a method of covalently binding the tributophan derivative by a chemical method through a functional group of a water-insoluble porous carrier is preferably used.
  • the amount of immobilization of the polyon-ion compound in the present invention is not less than 0.1011101 and not more than 1.5 mol per ml of body fluid treatment material in a wet volume, and the amount of immobilized tryptophan derivative and It is necessary that the molar ratio with the amount of the on-state compound fixed amount is 1 or more and 70 or less.
  • the amount of tributophane derivative-fixed amount and the amount of polya-on compound-fixed compound amount is a value calculated by the following equation.
  • TRZPA ratio number of moles of immobilized tryptophan derivative per ml of wet body fluid treatment material Number of polyion-immobilized immoles per ml of body fluid treatment material of Z wet volume
  • the present inventors are surprising.
  • the fixed amount of polyon-ion compound is adjusted to 0.10 per ml of wet body fluid treatment material.
  • the fixed amount of the poly-on compound is from 0.10 mol to 1.5 mol per lml (wet volume) of the body fluid treatment material. If this amount of immobilization is reduced to less than 0.10 / z moU, bradykinin generation is low and the permeability of leukocytes and platelets deteriorates, and the number of leukocytes in pooled blood decreases when whole blood perfusion is performed. To do. On the other hand, when the amount is more than 1.5 mol, a large amount of bracicun is generated even if the tributophane derivative is fixed.
  • the fixed amount of the polyon-ion compound is such that it has an appropriate amount of brazicun generation and good blood cell permeability, preferably 0.12 / z mol or more and 1.O / z mol or less, Most preferably, it is 0.15 mol or more and 0.50 mol or less.
  • the molar ratio (TRZPA ratio) between the amount of tributophane derivative immobilized and the amount of immobilized polya-one compound (TRZPA ratio) is 1 or more and 70 or less.
  • TRZPA ratio is less than 1
  • a large amount of brachycun is generated.
  • TRZPA ratio is greater than 70
  • bradykinin is hardly generated.
  • the permeability of white blood cells and platelets gradually deteriorates, and the number of white blood cells in pooled blood decreases when whole blood perfusion is performed.
  • Point power capable of exhibiting moderate generation of brazicun and good blood cell permeability preferably 5 or more and 60 or less, and most preferably 10 or more and 50 or less.
  • the volume of the wet body fluid treatment material in the present invention is determined as follows.
  • the bodily fluid treatment material is transferred to a measuring container such as a graduated cylinder as a slurry immersed in water, and the slurry-like bodily fluid treatment material in the measuring container is allowed to settle naturally. After this, lay a rubber mat or the like so that the measuring container does not break, and lighten the measuring container 5 to 10 cm lightly about 5 to 10 times in the vertical direction. Add vibration by striking it (to the extent that it does not force up). After standing for at least 15 minutes, read the sedimentation volume of the body fluid treatment material. This vibration and stationary operation is repeated, and the stage where the sedimentation volume of the body fluid treatment material does not change is defined as the sedimentation volume of the body fluid treatment material in the wet state.
  • the present invention as a method for measuring the amount of fixed ions of a polyionic compound, the content of an element contained in a polyionic compound in a body fluid treatment material is quantified (for example, In the case of stransulfuric acid, the sulfur content of the body fluid treatment material is quantified.)
  • the method using a dye solution is simple, but can accurately measure the amount of immobilized polyanion compound.
  • the polyone-on compound is dextran sulfate or polyacrylic acid
  • the compound has a property of binding to toluidine blue. This makes it possible to measure the amount of the fixed amount of Toiser Blue when the Toluidine Blue solution and the body fluid treatment material are brought into contact with each other very easily.
  • the fixed amount of the tributophane derivative in the present invention utilizes the property of coloring when an aldehyde such as p-dimethylbenzaldehyde is condensed with the indole ring present in the molecule of the tryptophan derivative under strongly acidic conditions.
  • an aldehyde such as p-dimethylbenzaldehyde
  • the indole ring existing in the molecule of the tributophan derivative is excited by light at around 280 nm, it is quantified using the property of emitting fluorescence having a maximum at around 350 ⁇ m, or the carrier itself contains nitrogen.
  • the carrier itself contains nitrogen.
  • it can also be measured by quantifying the nitrogen content in the body fluid treatment material as shown in the specific method in Example 1.
  • the water-insoluble porous carrier in the present invention is solid at room temperature and normal pressure, is insoluble in water, and has pores of an appropriate size, that is, has a porous structure.
  • a spherical shape or a granular shape is more preferably used because of the ease of handling force that can effectively use any of a spherical shape, a granular shape, a flat membrane shape, a fibrous shape, a hollow fiber shape, and the like.
  • the average particle size of the carrier is large! /, although considering that the body fluid treatment material of the present invention can be treated with whole blood, bradycun In terms of generation, it is better that the average particle size is smaller because the contact area between the body fluid and the treatment material becomes larger.
  • the average particle size of the body fluid treatment material capable of generating whole blood treatment and moderate bracyn is 100 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the point force that can control the occurrence of the occurrence is more preferably 200 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less, and most preferably 400 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less.
  • the exclusion molecular weight of the globular protein of the water-insoluble porous carrier is preferably 5 X 10 5 or more. It is used well. Exclusion limit molecular weight is described in the book (size exclusion chromatography, written by Sadao Mori, Kyoritsu Shuppan). When a sample with various molecular weights flows in size exclusion chromatography, it penetrates into the pores. This is the molecular weight of the smallest molecular weight that cannot be excluded. If the molecular weight of the globular protein is less than 5 X 10 5 , the amount of brazicun is increased and it is not practical.
  • the exclusion molecular weight of the globular protein of the water-insoluble porous carrier in the present invention is preferably 5 ⁇ 10 5 or more and 1 ⁇ 10 8 or less, more preferably 1 ⁇ from the viewpoint of controlling the amount of brazicun generated. 10 6 or more and 1 ⁇ 10 8 or less, more preferably 2 ⁇ 10 6 or more and 1 ⁇ 10 8 or less.
  • the water-insoluble porous carrier in the present invention preferably has a functional group that can be used for binding in order to immobilize the polyone-on compound and the tryptophan derivative.
  • a functional group that can be used for binding in order to immobilize the polyone-on compound and the tryptophan derivative.
  • functional groups include amino groups, amide groups, carboxyl groups, acid anhydride groups, succinimide groups, hydroxyl groups, thiol groups, aldehyde groups, halogen groups, epoxy groups, silanol groups, and tresyl groups. However, it is not limited to these.
  • the water-insoluble porous carrier may be activated by a method such as a halogen cyanide method, an epichlorohydrin method, a bis epoxide method, or a bromoacetyl bromide method.
  • a method such as a halogen cyanide method, an epichlorohydrin method, a bis epoxide method, or a bromoacetyl bromide method.
  • the epichlorohydrin method is particularly preferably used.
  • the strength of the water-insoluble porous carrier of the present invention it is not preferable that the strength is soft and it is easily broken.
  • the body fluid treatment material is sufficient to prevent the body fluid treatment material from being consolidated.
  • Those having mechanical strength (hard) are preferred.
  • the term “hard” as used herein refers to the relationship between the pressure loss and the flow rate when a body fluid treatment material is uniformly packed in a cylindrical column as shown in the reference example, and an aqueous liquid is flowed, at least 0.3 kgf / cm 2. The one that has a straight line relationship.
  • the material of the water-insoluble porous carrier in the present invention is not particularly limited, but an organic carrier having a polysaccharide power such as cellulose, cellulose acetate, dextrin, polystyrene, styrene-dibutylbenzene copolymer, polyacrylamide, Polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly Synthetic high molecules such as reacrylic acid ester, polymethacrylic acid ester, and polybutyl alcohol are representative examples. These include polymer materials having hydroxy groups such as hydroxyethyl methacrylate and graft copolymers such as copolymerization of a monomer having a polyethylene oxide chain and another polymerizable monomer. Or the like. Of these, cellulose and polybutyl alcohol are preferred for practical use because they can easily introduce active groups onto the surface of a synthetic polymer force carrier such as polyalcohol.
  • a synthetic polymer force carrier such as polyalcohol.
  • a carrier having cellulose strength is most preferably used.
  • the carrier that has cellulose strength is (1) toughened with relatively high mechanical strength, so it will be consolidated even if the body fluid flows at a high flow rate when packed in a column that is less likely to be broken or produce fine particles. It is difficult to flow body fluid at a high flow rate, and (2) has superior points such as higher safety than synthetic polymer carriers, and as a water-insoluble porous carrier in the present invention. It can be used most suitably.
  • Anticoagulants for extracorporeal circulation treatment using the column of the present invention include heparin, low molecular weight hetero ⁇ phosphorus, nafamostat mesylate, gabexate mesylate, argatroban, and sodium citrate solution,
  • a citrate-containing anticoagulant such as acid citrate dextrose solution (ACD solution) or citrate phosphate dextrose solution (CPD solution) may be used.
  • ACD solution acid citrate dextrose solution
  • CPD solution citrate phosphate dextrose solution
  • citrate-containing anticoagulant, heparin, low molecular heparin, and nafamostat mesylate are particularly preferred anticoagulants from the viewpoint of whole blood treatment.
  • a body fluid is taken out and stored in a bag, etc., and a body fluid treatment material is mixed therewith to generate brachycun, and then the body fluid treatment material is filtered to obtain a body fluid in which brachykun is generated, Create a column filled with bodily fluid treatment material into a container equipped with a filter fitted to the outflow port that has a bodily fluid inflow port and outflow port, through which bodily fluid passes but does not pass bodily fluid treatment material, etc. There is.
  • the column of the present invention has an inlet and an outlet for bodily fluids, and the body fluid treatment material of the present invention is filled in a container equipped with a filter that passes through the body fluid but does not pass the bodily fluid treatment material at the outflow port. Do it.
  • the capacity of the column of the present invention is required to be 100 ml or more in view of generating an appropriate amount of brachycun.
  • the volume of the column There is no limit on the volume of the column, but if the volume is too large, a large amount of brachycun is generated, and if too much blood is taken out of the body, there is a risk of lowering blood pressure. Even if it is incorporated into other blood purification circuit such as hemodialysis, the volume is preferably 1000ml, more preferably 800ml or less. The extracorporeal circulation of blood does not become extremely large and blood goes out of the body. From the viewpoint of preventing as much as possible a decrease in blood pressure that may occur, it is most preferably 400 ml or less.
  • FIG. 1 is a schematic sectional view of one embodiment.
  • 1 is a body fluid inlet
  • 2 is a body fluid outlet
  • 3 is a body fluid treatment material that generates bradycun appropriately
  • 4 and 5 are meshes
  • 6 is a column
  • 7 is brasicun.
  • the column for generating brachycun according to the present invention is not limited to such a specific example, but has a liquid inlet and outlet, and a container having means for preventing the body fluid treatment material from flowing out of the container.
  • the shape is not particularly limited as long as it is filled with a body fluid treatment material that moderately generates bracyn.
  • Dextran sulfate (Sulfur content: about 18%, molecular weight: about 4000) 35.4 g of dextran sulfate aqueous solution prepared by dissolving in 100 ml of water was prepared, and 220 ml of epoxy cellulose bead wet in water was prepared. After making alkaline with NaOH aqueous solution, the mixture was reacted at 45 ° C for 3 hours. After the reaction, the beads were thoroughly washed with water and saline, and then a solution prepared by dissolving 3.68 g of L-tributophane in 120 ml of dilute aqueous NaOH was prepared and reacted at 55 ° C. for 6 hours. Thereafter, the beads were sufficiently washed with water and a saline solution to obtain dextran sulfate and tributophane-fixed cell mouth beads (A).
  • This A was placed in a 0.2 ml test tube, 3 ml of healthy human blood coagulated with 5 units of heparin added to 1 ml of blood, and shaken at 37 ° C for 10 minutes. As a result of measuring the brazikun concentration in the supernatant by the radioimmunoassay method, it was 291 pgZml.
  • the amount of the tryptophan-fixed amount of A was determined from the nitrogen content of the body fluid treatment material. In other words, lml of A was thoroughly washed with water, dried under reduced pressure at 60 ° C for 6 hours or more, and then quantified with a trace total nitrogen analyzer. As shown in Table 1, A's tribute fan fixing amount is 10.0 m. It was olZ ml.
  • the amount of dextran sulfate immobilized on A was measured by utilizing the affinity of dextran sulfate and toluidine blue. That is, add about 100 ml of toluidine blue (Basic Blue 17 (Tokyo Kasei)) solution adjusted to about 90 mgZl to 3 ml of A, stir for 10 minutes, and let stand, and then add the supernatant toluidine blue by absorbance at 630 nm. Quantified and calculated from the amount of decrease. As shown in Table 1, the amount of dextran sulfate immobilized on A was 0.20 / z molZml, and the TRZPA ratio was 50.0.
  • a dextran sulfate aqueous solution prepared by dissolving 7.2 g of dextran sulfate as in Example 1 in 20 ml of water was prepared, and 48 ml of epoxidized cellulose beads in a state of being wetted with water were prepared and made alkaline with an aqueous NaOH solution. Thereafter, the mixture was reacted at 45 ° C for 6 hours. After the reaction, the beads were thoroughly washed with water and brine, and then a solution prepared by dissolving 0.76 g of L-tryptophan in 25 ml of dilute aqueous NaOH was prepared and reacted at 50 ° C. for 8 hours.
  • the beads were sufficiently washed with water and saline to obtain dextran sulfate and tributophane-fixed cellulose cellulose beads (B).
  • B dextran sulfate and tributophane-fixed cellulose cellulose beads
  • the amount of tryptophan immobilized in B was 5.1 ⁇ mol / ml
  • the amount of dextran sulfate immobilized was 0.28 molZml
  • the TRZPA ratio was 18.2.
  • Example 2 B was packed in a column, and 40 ml of healthy human blood was circulated for 2 hours.
  • the number of blood cells in the pooled blood before and after circulation is as shown in Table 2, and all blood cells showed good permeability.
  • the beads were sufficiently washed with water and saline to obtain dextran sulfate and tributophane-fixed cellulose cellulose beads (C).
  • C dextran sulfate and tributophane-fixed cellulose cellulose beads
  • Example 1 Further, as in Example 1, C was packed in a column, and 40 ml of healthy human blood was circulated for 2 hours.
  • the number of blood cells in the pooled blood before and after circulation is as shown in Table 2, and all blood cells showed good permeability.
  • Example 1 place 0.2 ml of physiological saline in place of A in a test tube, add 3 ml of blood to 1 ml of blood and add 3 ml of normal blood anticoagulated for 10 minutes at 37 ° C. Shake. As a result of measuring the concentration of bracicin in the supernatant by the radioimmunoassay method, it was found to be 22 pg Z ml.
  • Dextran sulfate and tryptophan-immobilized cellulose beads (Example 2) except that the reaction time of dextran sulfate was changed from 6 hours to 0.5 hour and the amount of dextran sulfate was changed from 19.8 g to 7.2 g. D) was obtained.
  • the amount of D immobilized on tryptophan was 7.3 ⁇ mol / ml
  • the amount of dextran sulfate immobilized was 0.07 ⁇ mol / ml
  • the TR / PA ratio was 104.3.
  • Example 1 Further, as in Example 1, D was packed in a column, and 40 ml of healthy human blood was circulated for 2 hours.
  • the number of blood cells in the pooled blood before and after circulation is as shown in Table 2. Red blood cells showed good permeability, while white blood cells and platelets decreased to 66% and 63% before and after circulation, respectively. Somewhat bad.
  • Example 1 As in Example 1, take this E in a 0.2 ml test tube, add 3 units of heparin to 1 ml of blood, and add 3 ml of anticoagulated healthy human blood, and shake at 37 ° C for 10 minutes. I let you. As a result of measuring the brachycun concentration of the supernatant by the radioimmunoassay method, it was 32 pgZml.
  • Example 1 E was packed in a column, and 40 ml of healthy human blood was circulated for 2 hours.
  • the blood counts of the pooled blood before and after circulation are as shown in Table 2, and red blood cells and platelets showed good passage.
  • the amount of polyanion compound immobilized is between 0.10 / xmol and less than 1.5 / zmol per ml, and the amount of tryptophan immobilized and the polyanion compound
  • the bradykinin concentration increased.
  • Comparative Example 2 and Comparative Example 3 are outside these ranges. In this case, no treatment material was added! /, And no generation of brachycun was observed as in Comparative Example 1.

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Abstract

　本発明の目的は、アルブミンなどの有用物質を極力損失せず、体液、特に全血へ直接ブラジキニンを適度に発生させた体液を得るための体液処理材、適度に発生させる方法、および適度に発生させるカラムを提供することである。 　本発明は、水不溶性多孔質担体にトリプトファン誘導体およびポリアニオン性化合物を固定化してなる体液処理材であって、ポリアニオン性化合物の固定化量が湿潤体積の体液処理材１ｍｌ当たり０．１０μｍｏｌ以上１．５μｍｏｌ以下であり、かつトリプトファン誘導体の固定化量とポリアニオン性化合物の固定化量のモル比が１以上７０以下である体液処理材である。本発明の体液処理材を用いることにいより、全血処理により適量のブラジキニンを安全に発生させることができる。

Description

明 細 書
全血処理が可能なブラジキニンを発生させる体液処理材
技術分野
[0001] 本発明は、適度にブラジキュンを含んだ体液を得るための体液処理材、ならびにこ の体液処理材を利用した体液中にブラジキュンを発生させる方法、およびこの体液 処理材を利用した適度にブラジキュンを体液中へ発生させるカラムに関するものであ り、特に全血処理が可能な体液処理材に関するものである。
背景技術
[0002] ブラジキニンは 1949年に Rochae Silvaにより発見されたアミノ酸 9個力もなる生 理活性を有するペプチドである。ブラジキュンはカリクレインが高分子キ-ノーゲンに 作用することにより遊離され、遊離されたブラジキュンはキニナーゼ II (アンジォテン シン I変換酵素と同一）により分解される。
[0003] ブラジキュン生成のメカニズムは次のように考えられている。すなわち、血液凝固系 の XII因子が活性化され Xlla因子となる。この Xlla因子は血中のプレカリクレインを力 リクレインに変換する。さらにこのカリクレインは血中の高分子キ-ノーゲンに作用し ブラジキュンを遊離させる。一方、この過程で現れるカリクレインは XII因子を活性ィ匕 する性質を有している。
[0004] 特に血液中のブラジキュン濃度の上昇は、 ΧΠ因子が異物面へ接触することにより 活性化されて引き起こされるが、活性化させる物質として古くからガラス、セライト、力 ォリン、コラーゲンなどが知られている。その他にはステアリン酸、エラジン酸、スルフ ァチドやプラスミン、カリクレインなどによって活性ィ匕されることは公知である。特許文 献 1によると多くの陰性荷電を持つ医療材料表面との接触により XII因子が活性ィ匕し 、それに伴 、ブラジキュン濃度の上昇が起こると記載されて 、る。
[0005] ブラジキニンには、強力な血管平滑筋弛緩作用があり、血管を拡張させて血圧を低 下させる働きを有する。これは、ブラジキュンが、血管内皮細胞のブラジキュン 2受容 体に結合し、血管内皮細胞を収縮させ、毛細血管透過性が亢進し、その際、一酸ィ匕 窒素が産生されて、細動脈平滑筋が弛緩し、血管が拡張するためと考えられている。 [0006] 代表的な生活習慣病である高血圧症は、身体障害や致死的左室不全、心筋梗塞 、脳出血、脳梗塞、腎不全を若年期に発症する恐れが非常に高ぐ脳卒中を誘発す る最も重要な危険因子である。アンジォテンシン変換酵素阻害剤は、これら高血圧 患者に対する降圧薬として一般的に用いられるが、薬理作用としては、アンジォテン シン変換酵素阻害活性のほかに、血管拡張物質の一酸化窒素を内皮細胞に産生さ せるブラジキュンを加水分解するキニナーゼ II活性も抑制し、ブラジキュンの分解を 遅らせることにより降圧作用を示す。
[0007] さらに近年、食生活の欧米化や高齢化に伴い動脈硬化症を発症する患者が増加 しており、動脈硬化症は高血圧症と密接に関係している。高血圧のために常に動脈 に強い圧力がかかると、動脈壁に傷が発生し、この傷力 血液中の脂肪分が浸透し て動脈硬化を引き起こす。また、動脈硬化が進むと血管が狭くなるため血液の流れ が悪ィ匕し、それを改善するため心臓が拍動を強め血圧が上昇するという悪循環をも たらしている。
[0008] 動脈硬化症のなかでも、末梢血管の閉塞をきたす疾患は閉塞性動脈硬化症と呼 ばれる。該疾患では末梢の血管が狭小化、閉塞により末梢の血液循環状態が悪くな り、手足の冷感、しびれ感、間歇性跛行、安静時疼痛、潰瘍、壊疽などの症状が出 現し、ひいては四肢切断に至る。このため、血管拡張作用を有するブラジキュンの働 きにより血流が改善し、これら症状を改善することが期待されている。
[0009] 一方で、ブラジキュンの強力な血管拡張作用により血中濃度が高くなると、急激な 血圧低下、吐き気などのアナフィラキシー様症状を引き起こす場合がある。特に近年 盛んに行われている体外循環による血液浄ィ匕療法は、血液中力 病因物質を除去 する治療であるが、その際、ある種の医療材料と血液 Z血漿が接触することによりブ ラジキュンを過度に生成し、アナフィラキシー様症状を起こすことがあり問題となって いる。特許文献 1によると血漿中のブラジキュン濃度力 OOOpgZml以上になると上 記症状が現れるとある。
[0010] これら問題を解決するため、特許文献 1、特許文献 2では、血液中からブラジキュン の除去を目的として疎水性を利用した吸着体を記載しているが、いずれもブラジキ- ンの吸着除去を目的としたものである。 [0011] 以上のように、従来の技術では全血処理において血液中にブラジキニンを無秩序 に発生させる力 ブラジキュンの除去を行う方法しか存在せず、アナフィラキシー様 症状など引き起こさずに血管拡張作用により血圧を下げる、あるいは閉塞性動脈硬 化症の患者に対して血流を改善する程度にブラジキュンを発生させる全血処理方法 の開発が望まれていた。
特許文献 1：特開平 6— 296861
特許文献 2：特開平 6— 296864
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、上記の様な現状に鑑み、大きな副作用なく血管拡張作用による降圧、 あるいは血流を改善できる程度にブラジキュンを体液中に発生させることを特徴とす る体液処理材、ならびにこの体液処理材を利用した体液中へブラジキュンを発生さ せる方法、およびこの体液処理材を利用したブラジキュンを発生させるカラムであつ て、アルブミンなどの有用物質を極力損失せず、血球の損失を最低限に抑え、安全 に全血処理が可能であることを特徴とする体液処理材、及びカラムを提供するもので ある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、アルブミンなどの有用物質を極力損失せず、全血処理が可能で、 かつ制御された量のブラジキュンを体液、特に血液中に発生させる体液処理材につ いて鋭意研究を行った。その結果、水不溶性多孔質担体にトリブトファン誘導体およ びポリア-オン性ィ匕合物を固定ィ匕してなる体液処理材であって、ポリア-オン性ィ匕合 物が一定量固定化され、かつトリブトファン誘導体の固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合 物の固定ィ匕量のモル比が特定の範囲である体液処理材カ 適度にブラジキュンを 体液、特に血液中に発生させる体液処理材であり、かっ血球の損失を最低限に抑え ることにより安全に全血処理が行える体液処理材であることを見出し、本発明の完成 に至った。
[0014] 即ち、本発明の第 1発明は、水不溶性多孔質担体にトリブトファン誘導体およびポリ ァ-オン性ィ匕合物を固定ィ匕してなる体液処理材であって、ポリア-オン性ィ匕合物の 固定化量が湿潤体積の体液処理材 lml当たり 0. 10 /z mol以上 1. 5 /z mol以下で あり、かつ湿潤体積の体液処理材 lml当たりのトリプトファン誘導体固定ィ匕量とポリア ユオン性ィ匕合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下である全血処理が可能なブラ ジキュンを発生させる体液処理材に関する。第 2発明は、前記体液処理材を体液と 接触させることを特徴とするブラジキュンの発生方法に関する。第 3発明は液の入口 および出口を有し、かつ体液処理材の容器外への流出防止手段を備えた容器内に 、ブラジキュンを発生させる体液処理材を充填してなることを特徴とする、全血処理 が可能なブラジキニンを発生させるカラムに関する。
発明の効果
[0015] 本発明により、アルブミンなどの有用物質を極力損失せず、体液、特に全血へ直接 ブラジキュンを適度に発生させた体液を得ることができる。本発明は、高血圧症患者 の血圧を下げる、あるいは動脈硬化症、特に閉塞性動脈硬化症の患者の血流を改 善する方法として有効である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]本発明のブラジキュンを発生させるカラムの一実施例の概略断面図である。
[図 2]3種類のゲルを用いて流速と圧力損失との関係を調べた結果を示すグラフであ る。
符号の説明
[0017] 1 体液流入口
2 体液流出口
3 ブラジキュンを発生させる体液処理材
4、 5 メッシュ (体液処理材流出防止手段）
6 カラム
7 ブラジキュンを発生させるカラム
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明における体液とは、血液、または血漿、血清を指す。
[0019] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物とは、分子内に複数のァ-オン性官能基を 有する化合物をいう。本発明におけるァ-オン性官能基とは、カルボキシル基、スル ホン酸基、硫酸エステル基、リン酸エステル基など、 pHが中性で負に帯電する官能 基をいう。このうち、ブラジキュンを適度に発生させる能力の点でカルボキシル基、ス ルホン酸基、硫酸エステル基が好ましぐ中でも発生量を制御できる能力が優れてい る点で特に硫酸エステル基が好ま Uヽ。
[0020] このようなポリア-オン性ィ匕合物の代表例としては、ポリアクリル酸、ポリビュルスル ホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル 酸、ポリリン酸、スチレン マレイン酸共重合体などの合成ポリア-オン性ィ匕合物、デ キストラン硫酸、カルボキシメチルセルロースなどの合成酸性多糖類、コンドロイチン 硫酸、デルマタン硫酸、ケタラン硫酸などの硫酸エステル基を有する生体由来の酸 性ムコ多糖類、へパリン、へパラン硫酸などの N—スルホン酸基および硫酸エステル 基を有する酸性ムコ多糖類、コンドロイチン、ホスホマンナンなどの生体由来のァ- オン性官能基を有する多糖類、ならびにデォキシリボ核酸、リボ核酸などの生体由来 の核酸などがあげられるが、これらの代表例に限定されるわけではない。
[0021] これらに代表される化合物のなかでも、安価に純度の高い物質がえられる、さらに はァ-オン性官能基の導入量をコントロールできるなどの理由から、生体由来の化合 物をそのまま用いるよりも、合成化合物を用いるほうがより実用的である。これらの点 より、ポリアクリル酸、ポリビュル硫酸、ポリビュルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸 、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリル酸、ポリリン酸、スチレン一マレ イン酸共重合体などの合成ポリア-オン性化合物や、デキストラン硫酸、カルボキシ メチルセルロースなどの合成酸性多糖類が好ましく用いられる。中でも安価であると いう点から、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、デキストラン硫酸が好ましぐ安 全性の点カもデキストラン硫酸が特に好ましい。
[0022] ポリア-オン性ィ匕合物の分子量は 1000以上、特に 3000以上であること力 ブラジ キュン発生の面で好ましく用いられる。ポリア-オン性ィ匕合物の分子量の上限はとく に制限はないが、実用上の面から 100万以下が好ましい。
[0023] 本発明にお 、て、水不溶性多孔質担体にポリア-オン性ィ匕合物を固定ィ匕する方法 は種々あり、いかなる方法でもよいが、代表的な方法としては、（1)ポリア-オン性ィ匕 合物を、放射線や電子線を用いたグラフト法によって水不溶性多孔質担体表面に共 有結合する方法、 (2)水不溶性多孔質担体の官能基を介して化学的方法によりポリ ァニオン性ィ匕合物を共有結合する方法などがある。
[0024] このなかでも、本発明がポリア-オン性ィ匕合物とトリブトファン誘導体とを固定ィ匕して なる体液処理材であることを考慮し、官能基を介して化学的にポリア-オン性ィ匕合物 を共有結合させる方法が、トリブトファン誘導体の固定ィ匕が同じ方法でおこなえるた め、本発明にお 、てはより簡便で好ま U、方法と 、える。
[0025] 本発明におけるトリブトファン誘導体とは、トリブトファン、トリブトファンェチルエステ ル、トリプトファンメチルエステルなどのトリプトファンエステル類、トリプタミン、トリプトフ ァノールなどのインドール環を有するトリブトファンと類似した構造を有する化合物を いう。またこれらのトリプトファン誘導体は L体、 D体、 DL体、またこれらの混合物のい ずれであってもよい。さらに 2種類以上のトリブトファン誘導体の混合物であってもよ い。これらのトリブトファン誘導体のなかでも、トリブトファンが安全上好ましぐその中 でも L—トリブトファンが天然型のアミノ酸であること、その安全性に関するデータが豊 富であること、最も安価で入手しやすいことから、実用上最も好ましく用いられる。
[0026] 本発明におけるトリブトファン誘導体の固定ィ匕方法としては、水不溶性多孔質担体 の官能基を介して化学的方法によりトリブトファン誘導体を共有結合する方法が好ま しく用いられる。
[0027] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量は湿潤体積の体液処理材 lml 当たり 0. 10 11101以上1. 5 mol以下であり、かつトリプトファン誘導体固定化量と ポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下であることが必要である。
[0028] 本発明におけるトリブトファン誘導体固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量モ ル比 (TRZPA比）とは、下式により算出される値をいう。
TRZPA比 =湿潤体積の体液処理材 1ml当たりのトリプトファン誘導体固定化モル 数 Z湿潤体積の体液処理材 lml当たりのポリア-オン固定ィ匕モル数
本発明者らは、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量、並びにトリブトファン誘導体の固 定化量と、全血を直接処理した時の血球通過性につき鋭意検討した結果、驚くべき ことに、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量を湿潤体積の体液処理材 lml当たり 0. 10 μ mol以上 1. 5 μ mol以下とし、かつ TRZPA比を 1以上 70以下に制御することに より、アナフィラキシー様症状が弓 Iき起こされにく!/、レベルのブラジキュンを発生しつ つ、白血球および血小板の通過性が良好であることを見!、だした。
[0029] 本発明において、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量は、体液処理材 lml (湿潤体 積）当たり 0. 10 mol以上 1. 5 mol以下である。この固定化量を 0. 10 /z moUり 少なくした場合、ブラジキニンの発生が少なぐかつ白血球および血小板の通過性が 悪くなり、全血灌流処理を行った場合にプール血液中の白血球数が減少する。また 、 1. 5 molより多くすると、トリブトファン誘導体を固定ィ匕しても多量のブラジキュン が発生してしまう。ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量は、適度なブラジキュン発生量 と良好な血球通過性が発揮できる点力 好ましくは 0. 12 /z mol以上 1. O /z mol以下 であり、最も好ましくは 0. 15 mol以上 0. 50 mol以下である。
[0030] また、本発明において、トリブトファン誘導体固定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定 化量とのモル比 (TRZPA比）は 1以上 70以下である。 TRZPA比が 1より小さくなる と、ブラジキュンが多量に発生してしまう。逆に TRZPA比が 70より大きくなると、ブラ ジキニンがほとんど発生しなくなる。また、白血球および血小板の通過性が徐々に悪 くなり、全血灌流処理を行った場合にプール血液中の白血球数が減少する。適度な ブラジキュンの発生と良好な血球通過性が発揮できる点力 好ましくは 5以上 60以 下であり、最も好ましくは 10以上 50以下である。
[0031] なお、本発明における湿潤状態の体液処理材の体積は以下のように求める。すな わち、体液処理材は水に浸漬したスラリーとしてメスシリンダーなどの計量容器に移し とり、計量容器内のスラリー状の体液処理材を自然に沈降させる。この後、計量容器 が割れないようゴム製のマットなどを敷き、その上に計量容器を 5〜10cm程度の高さ 力も鉛直方向に 5回ないし 10回程度軽く（一度沈降した体液処理材が極度に舞い上 力 ない程度に）叩きつけることにより振動を加える。 15分以上静置した後、体液処 理材の沈降体積を読みとる。この振動、静置の操作を繰り返し、体液処理材の沈降 体積が変化しなくなった段階を湿潤状態の体液処理材の沈降体積とする。
[0032] 本発明におけるポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量の測定方法としては、ポリア-ォ ン性化合物に含まれる元素の体液処理材中の含有量を定量する方法 (例えばデキ ストラン硫酸の場合、体液処理材の硫黄含有量を定量する）、ポリア-オン性化合物 と結合する性質を有する色素溶液と体液処理材を接触させ、溶液中の色素の減少 量力 測定する方法などがあるが、その中でも色素溶液を用いる方法は簡便でしか も正確にポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量を測定することができる。具体的には実施 例 1においてその方法を示す通り、ポリア-オン性ィ匕合物がデキストラン硫酸やポリア クリル酸などの場合には、該化合物がトルイジンブルーと結合する性質を有して 、る ことを利用し、トルィジンブルー溶液と体液処理材を接触させた時のトルィジンブル 一の吸着量力 その固定ィ匕量を非常に簡便に測定することができる。
[0033] 本発明におけるトリブトファン誘導体の固定ィ匕量は、強酸性条件下で p—ジメチル ベンズアルデヒドなどのアルデヒドをトリプトファン誘導体の分子内に存在するインド ール環に縮合させるときに発色する性質を利用して定量することができる（山田浩ー 編、アミノ酸発酵 (下)各論、 43〜45頁、共立出版、 1972年)。また、トリブトファン誘 導体の分子内に存在するインドール環が 280nm付近の光で励起させたときに 350η m付近に極大を有する蛍光を発する性質を利用して定量する方法や、担体自身が 窒素を含有しな ヽィ匕合物である場合は、実施例 1にお ヽて具体的方法を示す通り、 体液処理材中の窒素含有量の定量により測定することもできる。
[0034] 本発明における水不溶性多孔質担体は、常温常圧で固体であり水不溶性であり、 かつ適当な大きさの細孔を有する、すなわち多孔構造を有する。水不溶性多孔質担 体の形状としては、球状、粒状、平膜状、繊維状、中空糸状等いずれも有効に用い られる力 取り扱いの容易さから球状または粒状がより好ましく用いられる。
[0035] 水不溶性多孔質担体が球状または粒状である場合、本発明の体液処理材が全血 処理が可能である点を考えれば担体の平均粒径は大き!/、ほどよ 、が、ブラジキュン 発生の点では、体液と処理材との接触面積が大きくなることから平均粒径は小さいほ どよい。本発明における体液処理材として、全血処理と適度なブラジキュンを発生で きる体液処理材の平均粒径は 100 μ m以上 1000 μ m以下であることが好ましぐ良 好な血球通過性とブラジキュンの発生が制御できる点力 さらに好ましくは 200 μ m 以上 800 μ m以下であり、最も好ましくは 400 μ m以上 600 μ m以下である。
[0036] 水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量は 5 X 105以上のものが好 ましく用いられる。排除限界分子量とは、成書 (サイズ排除クロマトグラフィー、森定雄 著、共立出版）に述べられているとおり、サイズ排除クロマトグラフィーにおいて種々 の分子量を有する試料を流した際に、細孔内に侵入できない (排除される)分子の内 最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。球状蛋白質の排除限界分子量が 5 X 1 05を下回るとブラジキュンの発生量が多くなり、実用に耐えない。また球状蛋白質の 排除限界分子量が 1 X 108を超えると、ポアサイズが大きくなりすぎ表面積が低下す る結果、ブラジキュンの発生量が低下する。以上より、本発明における水不溶性多孔 質担体の球状蛋白質の排除限界分子量は 5 X 105以上、 1 X 108以下のものが好ま しぐブラジキュンの発生量を制御する観点からより好ましくは 1 X 106以上、 1 X 108 以下、さらに好ましくは 2 X 106以上、 1 X 108以下である。
[0037] 本発明における水不溶性多孔質担体は、ポリア-オン性ィ匕合物、およびトリプトファ ン誘導体を固定ィ匕するために、結合に利用しうる官能基を有することが好ましい。こ のような官能基の代表例としては、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、酸無水物基、 スクシンイミド基、水酸基、チオール基、アルデヒド基、ハロゲン基、エポキシ基、シラ ノール基、トレシル基などがあげられる力 これらに限定されるわけではない。また、 水不溶性多孔質担体は、たとえばハロゲンィ匕シアンィ匕法、ェピクロロヒドリン法、ビス エポキシド法、ブロモアセチルブロミド法などの方法で活性化されていてもよぐこの なかで実用上、安全上の観点から、ェピクロロヒドリン法がとくに好ましく用いられる。
[0038] 本発明の水不溶性多孔質担体の強度としては、あまり柔らカ、いもの、容易に壊れる ものは好ましくない。体液を流した場合に、圧密化が生じると充分な体液流量が得ら れなくなり処置時間の延長さらに処置続行不可能となりうるので、体液処理材の圧密 を防ぐためには、体液処理材は充分な機械的強度を有するもの (硬質)であることが 好ましい。ここでいう硬質とは、後記参考例に示すごとぐ体液処理材を円筒状カラム に均一に充填し、水性液体を流した際の圧力損失と流量の関係が、少なくとも 0. 3k gf /cm2まで直線関係にあるものをいう。
[0039] 本発明における水不溶性多孔質担体の材質は特に限定されな 、が、セルロース、 酢酸セルロース、デキストリンなどの多糖類力もなる有機担体、ポリスチレン、スチレン ージビュルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポ リアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリビュルアルコールなどの合成高 分子などが代表例として挙げられる。これらは、ヒドロキシェチルメタタリレート等のヒド 口キシ基を有する高分子材料や、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の重 合性単量体との共重合のようなグラフト共重合体等のコーティング層を有していても よい。これらの中でセルロースや、ポリビュルアルコール等力 なる合成高分子力 担 体表面に活性基を導入しやす 、ため、実用上好ましく用いられる。
[0040] なかでもセルロース力 なる担体が最も好ましく用いられる。セルロース力 なる担 体は、（1)機械的強度が比較的高ぐ強靱であるため破壊されたり微粒子を生じたり することが少なぐカラムに充填した場合に体液を高流速で流しても圧密化しにくいた め高流速で体液を流すことが可能となる、 (2)安全性が合成高分子担体に比べて高 いなどの優れた点を有しており、本発明における水不溶性多孔質担体として最も好 適に用いることができる。
[0041] 本発明のカラムを用いた体外循環治療の抗凝固剤としては、へパリン、低分子量へ ノ《リン、メシル酸ナファモスタツト、メシル酸ガべキサート、アルガトロバン、ならびにク ェン酸ナトリウム液、アシッド ·シトレート'デキストロース液 (ACD液）ゃシトレート ·フォ スフェート'デキストロース液 (CPD液)などのクェン酸含有抗凝固剤など ヽずれを用 いてもよい。なかでも全血処理の観点からクェン酸含有抗凝固剤、へパリン、低分子 へパリン、メシル酸ナファモスタツトはとくに好ましく用いられる抗凝固剤としてあげるこ とがでさる。
[0042] 本発明の体液処理材を用いて、体液中にブラジキニンを発生させる方法には種々 ある。代表的な方法としては、体液を取り出してバッグなどに貯留し、これに体液処理 材を混合してブラジキュンを発生させた後、体液処理材を濾別してブラジキュンを発 生させた体液を得る方法、体液の流入口および流出口を有し、体液は通過するが体 液処理材は通過しないフィルターを流出口に装着した容器へ体液処理材を充填した カラムを作製し、これに体液を流す方法などがある。いずれの方法を用いても良いが 、後者の方法は操作も簡単であり、また体外循環回路に組み込むことにより、患者の 体液に効率よくオンラインでブラジキュンを供給することが可能であり、本発明の体液 処理材を用いたブラジキニンを発生させる方法として最も好まし 、。 [0043] 本発明のカラムは、体液の流入口および流出口を有し、体液は通過するが体液処 理材は通過しないフィルターを流出口に装着した容器に本発明の体液処理材を充 填してなる。本発明のカラムの容量は適度のブラジキュンを発生させるといった観点 力も 100ml以上であることが必要である。カラムの容量に制限はないが、容量があま りに大きすぎるとブラジキュンを多量に発生させてしまうこと、および体外に持ち出さ れる血液量があまりに多すぎると血圧低下を引き起こす危険性があるため、カラム容 量は 1000ml、さらに好ましくは 800ml以下であることが好ましぐ血液透析など他の 血液浄ィ匕療法の回路中に組み込んでも血液の体外循環量が極端に大きくならず、 血液が体外に出ることに伴い発生する可能性がある血圧低下をできる限り防ぐ観点 から、最も好ましくは 400ml以下である。
[0044] つぎに、本発明のカラムを、一実施例の概略断面図である図 1にもとづき説明する
[0045] 図 1中、 1は体液の流入口、 2は体液の流出口、 3はブラジキュンを適度に発生させ る体液処理材、 4および 5はメッシュ、 6はカラム、 7はブラジキュンを発生させるカラム である。しかしながら本発明におけるブラジキュンを発生させるカラムはこのような具 体例に限定されるものではなぐ液の入口および出口を有し、かつ体液処理材の容 器外への流出を防止する手段を備えた容器内に、ブラジキュンを適度に発生させる 体液処理材を充填したものであれば、形状は特に限定されな ヽ。
実施例
[0046] 以下、本発明の方法を実施例に基づいて具体的に説明する。
[0047] (参考例）
両端に孔径 15 mのフィルターを装着したガラス製円筒カラム（内径 9mm、カラム 長 150mm)にァガロース材料（バイオラッド (Bio— rad)社製の BiogelA— 5m、粒径 50〜100メッシュ）、ビニル系高分子材料（東ソ一（株）製のトヨパール HW— 65、粒 径 50〜： L00 μ m)およびセルロース材料（チッソ（株）製のセル口ファイン GC— 700m 、粒径 45〜105 μ m)をそれぞれ均一に充填し、ペリスタティックポンプにより水を流 し、流量と圧力損失 Δ Ρとの関係を求めた。その結果を図 2に示す。
[0048] 図 2に示すごとぐトヨパール HW— 65およびセル口ファイン GC— 700mが圧力の 増加にほぼ比例して流量が増加するのに対し、 BiogelA— 5mは圧密化を引き起こ し、圧力を増加させても流量が増加しないことがわかる。本発明においては前者のご とぐ圧力損失 Δ Ρと流量の関係が 0. 3kgfZcm2までの直線関係にあるものを硬質 という。
[0049] (実施例 1)
平均粒径約 450 μ m、球状蛋白質の排除限界分子量が 5 X 107の多孔質セルロー スビーズ 235mlに水 85ml、 4N NaOH水溶液 76mlおよびェピクロロヒドリン 68ml を加え、 40°Cで 2時間攪拌して反応させた。反応後ビーズを水で十分洗浄してェポ キシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロースビーズのエポキシ基量は 19. 9 μ mol/ml (湿潤体積)であった。
[0050] デキストラン硫酸 (硫黄含量約 18%、分子量約 4000) 35. 4gを 100mlの水に溶解 したデキストラン硫酸水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシィ匕セルロースビ ーズ 220mlをカ卩え、 NaOH水溶液でアルカリ性とした後、 45°Cで 3時間反応させた。 反応後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄した後、 L—トリブトファン 3. 68gを希 NaOH水 120mlに溶解させた液をカ卩え、 55°Cで 6時間反応させた。その後、ビーズ を水および食塩水で十分洗浄してデキストラン硫酸およびトリブトファン固定ィ匕セル口 ースビーズ (A)を得た。
[0051] この Aを 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを添カ卩し抗凝固した 健常人血液 3mlを加え、 37°Cで 10分間振盪させた。上清のブラジキュン濃度をラジ オイムノアッセィ法により測定した結果、 291pgZmlであった。
[0052] また、両端に目開き 150 mのポリエチレンテレフタレート製メッシュを装着した内径 10mm,長さ 34mmのアクリル製カラム（容積 2. 7ml)に Aを充填し、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを添加し抗凝固した健常人血液 40mlを、流速 6. 5mlZminで 2時 間循環させた。 2時間循環前後のプール血液の血球数は表 2に示す通りであり、い ずれの血球も良好な通過性を示した。
[0053] なお、 Aのトリプトファン固定ィ匕量は、体液処理材の窒素含有量から求めた。すなわ ち lmlの Aを水で充分洗浄した後、 60°Cで 6時間以上減圧乾燥した後、微量全窒素 分析装置により定量した。表 1に示すとおり、 Aのトリブトファン固定ィ匕量は 10. 0 m olZ mlであった。
[0054] また、 Aのデキストラン硫酸固定ィ匕量は、デキストラン硫酸とトルイジンブルーが親 和性を有することを利用して測定した。すなわち 3mlの Aに対し、約 90mgZlに調整 したトルィジンブルー（ベーシック ·ブルー 17 (東京化成） )水溶液を 100ml程度加え 、 10分間攪拌、静置後、上清のトルィジンブルーを 630nmにおける吸光度により定 量し、その減少量から求めた。表 1に示すとおり、 Aのデキストラン硫酸固定ィ匕量は 0 . 20 /z molZmlであり、 TRZPA比は 50. 0であった。
[0055] (実施例 2)
実施例 1と同じセルロースビーズ 127mlに水 68ml、 4N NaOH水溶液 19mlおよ びェピクロロヒドリン 17. 2mlをカ卩え、 40°Cで 2時間攪拌して反応させた。反応後ビー ズを水で十分洗浄してエポキシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロースビ ーズのエポキシ基量は 8. 8 μ mol/ml (湿潤体積）であった。
[0056] 実施例 1と同じデキストラン硫酸 7. 2gを 20mlの水に溶解したデキストラン硫酸水溶 液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ 48mlをカ卩え、 NaOH 水溶液でアルカリ性とした後、 45°Cで 6時間反応させた。反応後、ビーズを水および 食塩水で十分洗浄した後、 L—トリプトファン 0. 76gを希 NaOH水 25mlに溶解させ た液をカ卩え、 50°Cで 8時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗 浄して、デキストラン硫酸およびトリブトファン固定ィ匕セルロースビーズ (B)を得た。表 1に示すとおり、この Bのトリプトファン固定ィ匕量は 5. 1 μ mol/ml,デキストラン硫酸 固定化量は 0. 28 molZml、TRZPA比は 18. 2であった。
[0057] この Bを実施例 1と同様に 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを 添加し抗凝固した健常人血液 3mlをカ卩え、 37°Cで 10分間振盪させた。上清のブラ ジキュン濃度をラジオィムノアッセィ法により測定した結果、 2220pg/mlであった。
[0058] また、実施例 1と同様に Bをカラムに詰め、健常人血液 40mlを 2時間循環させた。
循環前後のプール血液の血球数は表 2に示す通りであり、いずれの血球も良好な通 過性を示した。
[0059] (実施例 3)
実施例 1と同じセルロースビーズ 125mlに水 5ml、 4N NaOH水溶液 40mlおよび ェピクロロヒドリン 36. 3mlをカ卩え、 40°Cで 2時間攪拌して反応させた。反応後ビーズ を水で十分洗浄してエポキシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロースビー ズのエポキシ基量は 19. 9 μ mol/ml (湿潤体積）であった。
[0060] 実施例 1と同じデキストラン硫酸 23. 8gを 26mlの水に溶解したデキストラン硫酸水 溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシ化セルロースビーズ 60mlをカ卩え、 NaO H水溶液でアルカリ性とした後、 45°Cで 6時間反応させた。反応後、ビーズを水およ び食塩水で十分洗浄した後、 L—トリプトファン 0. 74gを希 NaOH水 24. 5mlに溶解 させた液をカ卩え、 50°Cで 8時間反応させた。その後、ビーズを水および食塩水で十 分洗浄して、デキストラン硫酸およびトリブトファン固定ィ匕セルロースビーズ (C)を得 た。表 1に示すとおり、この Cのトリプトファン固定ィ匕量は 8. 4 ^ mol/ml,デキストラ ン硫酸固定化量は 0. 34 /ζ πιοΐΖπι1、 ΤΚΖΡΑ比は 24. 7であった。
[0061] この Cを実施例 1と同様に 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを 添加し抗凝固した健常人血液 3mlをカ卩え、 37°Cで 10分間振盪させた。上清のブラ ジキュン濃度をラジオィムノアッセィ法により測定した結果、 2540pg/mlであった。
[0062] また、実施例 1と同様に Cをカラムに詰め、健常人血液 40mlを 2時間循環させた。
循環前後のプール血液の血球数は表 2に示す通りであり、いずれの血球も良好な通 過性を示した。
[0063] (比較例 1)
実施例 1において、 Aのかわりに生理食塩水を 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対 し 5単位のへノ リンを添加し抗凝固した健常人血液 3mlを加え、 37°Cで 10分間振盪 させた。上清のブラジキュン濃度をラジオィムノアッセィ法により測定した結果、 22pg Z mlで toつた。
[0064] (比較例 2)
デキストラン硫酸の反応時間を 6時間から 0. 5時間に、またデキストラン硫酸の量を 19. 8gから 7. 2gにかえたほかは実施例 2と同様にしてデキストラン硫酸およびトリプ トフアン固定化セルロースビーズ (D)を得た。表 1に示すとおり、この Dのトリプトファン 固定化量は 7. 3 μ mol/ml,デキストラン硫酸固定化量は 0. 07 μ mol/ml, TR/ PA比は 104. 3であった。 [0065] この Dを実施例 1と同様に 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを 添加し抗凝固した健常人血液 3mlをカ卩え、 37°Cで 10分間振盪させた。上清のブラ ジキュン濃度をラジオィムノアッセィ法により測定した結果、 25pgZmlであった。
[0066] また、実施例 1と同様に Dをカラムに詰め、健常人血液 40mlを 2時間循環させた。
循環前後のプール血液の血球数は表 2に示す通りであり、赤血球は良好な通過性を 示したが、白血球および血小板は循環前後でそれぞれ 66%、 63%に減少しており、 通過性がやや不良であった。
[0067] (比較例 3)
実施例 1と同じセルロースビーズ 520mlに水 114ml、 4N NaOH水溶液 161mlお よびェピクロロヒドリン 166. 4mlをカ卩え、 40°Cで 2時間攪拌して反応させた。反応後 ビーズを水で十分洗浄してエポキシ化セルロースビーズを得た。エポキシ化セルロー スビーズのエポキシ基量は 16. 4 μ mol/ml (湿潤体積）であった。
[0068] 実施例 1と同じデキストラン硫酸 36. 8gを 104mlの水に溶解したデキストラン硫酸 水溶液を調製し、水に湿潤した状態のエポキシィ匕セルロースビーズ 245mlをカロえ、 NaOH水溶液でアルカリ性とした後、 45°Cで 1. 5時間反応させた。反応後、ビーズ を水および食塩水で十分洗浄した後、 L—トリプトファン 0. 80gを水 44mlに加温溶 解させた液を加え、 NaOH水溶液で pHをアルカリ性にした後、 50°Cで 8時間反応さ せた。その後、ビーズを水および食塩水で十分洗浄して、デキストラン硫酸およびトリ プトファン固定化セルロースビーズ (E)を得た。表 1に示すとおり、この Fのトリプトファ ン固定化量は 10. 0 μ mol/ml,デキストラン硫酸固定化量は 0. 14 μ mol/ml, T RZPA比は 71. 4であった。
[0069] この Eを実施例 1と同様に 0. 2ml試験管にとり、血液 lmlに対し 5単位のへパリンを 添加し抗凝固した健常人血液 3mlをカ卩え、 37°Cで 10分間振盪させた。上清のブラ ジキュン濃度をラジオィムノアッセィ法により測定した結果、 32pgZmlであった。
[0070] また、実施例 1と同様に Eをカラムに詰め、健常人血液 40mlを 2時間循環させた。
循環前後のプール血液の血球数は表 2に示す通りであり、赤血球および血小板は良 好な通過性を示した。
[0071] [表 1] ポリア二オン性化合 トリブトファ TR/PA 物固定化量 ン固定化量 比 処理材
略称
[ μ. mol/ml] iu mol/ml] [一] 実施例 1 A 0.20 10.0 50.0 実施例 2 B 0.28 5.1 18.2 実施例 3 C 0.34 8.4 24.7 比較例 2 D 0.07 7.3 104.3 比較例 3 E 0.14 10.0 71 .4 2]
Figure imgf000019_0001
表 1及び表 2から明らかなように、ポリア二オン性化合物の固定化量力 lml当たり 0. 10/xmol以上 1. 5/zmol以下であり、かつトリプトファン固定化量とポリア二オン性化 合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下である実施例 1から 3においては、ブラジキ ニン濃度が上昇した。し力しながら、これらの範囲を外れる比較例 2、および比較例 3 にお 、ては、処理材を入れて!/、な 、比較例 1と同様ブラジキュンの発生が認められ なかった。

Claims

請求の範囲
[1] 水不溶性多孔質担体にトリブトファン誘導体およびポリア-オン性ィ匕合物を固定ィ匕 してなる体液処理材であって、ポリア-オン性ィ匕合物の固定ィ匕量が湿潤体積の体液 処理材 lml当たり 0. 10 /z mol以上 1. 5 /z mol以下で、かつトリプトファン誘導体の固 定ィ匕量とポリア-オン性ィ匕合物固定ィ匕量とのモル比が 1以上 70以下である全血処理 が可能なブラジキニンを発生させる体液処理材。
[2] ポリア-オン性ィ匕合物がデキストラン硫酸である請求項 1記載の全血処理が可能な ブラジキニンを発生させる体液処理材。
[3] トリブトファン誘導体がトリブトファンである請求項 1あるいは 2記載の全血処理が可 能なブラジキュンを発生させる体液処理材。
[4] 水不溶性多孔質担体がセルロース担体である請求項 1から 3の 、ずれかに記載の 全血処理が可能なブラジキニンを発生させる体液処理材。
[5] 水不溶性多孔質担体の球状蛋白質の排除限界分子量が 5 X 105以上 1 X 108以下 である請求項 1から 4のいずれかに記載の全血処理が可能なブラジキュンを発生さ せる体液処理材。
[6] 請求項 1から 5の 、ずれかに記載の全血処理が可能なブラジキュンを発生させる体 液処理材を体液と接触させることを特徴とする体液中にブラジキュンを発生させる方 法。
[7] 液の入口および出口を有し、かつ体液処理材の容器外への流出防止手段を備え た容器内に、請求項 1から 5のいずれかに記載の全血処理が可能なブラジキュンを 発生させる体液処理材を充填してなることを特徴とする、全血処理が可能な程度ブラ ジキュンを発生させるカラム。
[8] カラムの容積が 100ml以上 400ml以下である請求項 7記載の全血処理が可能な 程度にブラジキュンを発生させるカラム。
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