WO2006046691A1 - ４－アミノピリミジン化合物の製造法 - Google Patents

４－アミノピリミジン化合物の製造法 Download PDF

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WO2006046691A1
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organic acid
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Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Takashi Harada
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 4-aminopyrimidine compound from a 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound.
  • the 4-aminopyrimidine compound is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals and as a synthetic intermediate.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 46-22157
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and can produce a 4-aminobilimidine compound by a simple method under mild conditions.
  • the object is to provide a method for producing an aminovirimidine compound.
  • the present invention relates to ammonia, general formula (1):
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a group that may have a substituent and may not participate in the reaction, and R 1 and R 2 are bonded to each other to form a ring.
  • Y represents an amino group or OR, wherein R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group,
  • R 3 represents a hydrocarbon group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • an organic acid compound represented by the general formula (3) is reacted with an organic acid compound represented by the general formula (3) :
  • R IT and IT are as defined above.
  • an industrially suitable method for producing a 4-aminobilimidine compound capable of producing a 4-aminobilimidine compound by a simple method under mild conditions is provided. I can do it.
  • the 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound used in the reaction of the present invention includes a stereoisomer represented by the following general formula (la) or (lb). And mixtures of these in any proportion are also preferably used in the present invention.
  • R is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • hydrocarbon group For example, alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclo Cycloalkyl groups such as hexyl group, cycloheptyl group, and cyclohexyl group; aralkyl groups such as benzyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group; phenyl group, P-tolyl group, naphthyl group, and anthryl group And aryl groups such as These groups include various isomers.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or groups that do not participate in the reaction which may have a substituent. Specifically, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aryl group, A halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an alkylthio group, a nitro group, a cyano group, a carbole group, an amino group or a carboxyl group is shown. R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group. These groups include various isomers.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group. These groups include various isomers.
  • aryl group examples include a phenyl group, a P-tolyl group, a naphthyl group, and an anthryl group. These groups include various isomers.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkoxyl group examples include a methoxyl group, an ethoxyl group, and a propoxyl group. These groups include various isomers.
  • alkylthio group examples include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group. These groups include various isomers.
  • the alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, alkoxyl group and alkylthio group may have a substituent.
  • substituents include a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, a substituent formed through a sulfur atom, and a halogen atom.
  • Examples of the substituent formed through the carbon atom include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group. Group, cyclohexyl group, cyclobutyl group, etc.
  • Examples of the substituent formed through the oxygen atom include a hydroxyl group; a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group, a butoxyl group, a pentyloxyl group, a hexyloxyl group, a heptyloxyl group, and a benzyloxyl group.
  • Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include primary amino groups such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a cyclohexylamino group, a phenylamino group, and a naphthylamino group; a dimethylamino group, and a jetylamino group.
  • dibutylamino groups dibutylamino groups, methylethylamino groups, methylbutylamino groups, diphenylamino groups, secondary amino groups such as N-methyl-N-methanesulfo-amino groups; morpholino groups, piperidino groups, piperazil groups, virazolid groups Heterocyclic groups such as -l, pyrrolidino and indolyl groups; imino groups. These groups include various isomers.
  • Examples of the substituent formed through the sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxyl group such as a thiomethoxyl group, a thioethoxyl group, a thiopropoxyl group; a thiophenoxyl group, a thiotoluyloxyl group, a thionaphthyl group And thioaryloxyl groups such as xyl group. These groups include various isomers.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the organic acid compound used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (2).
  • R 3 is a hydrocarbon group. Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group.
  • Alkyl groups such as nonyl group, nonyl group, decyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group; benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl An aralkyl group such as a group; a force indicating an aryl group such as a phenyl group, a P-tolyl group, a naphthyl group or an anthryl group, preferably an alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group. These groups include various isomers.
  • R 4 has the same meaning as a hydrogen atom or the hydrocarbon group represented by R 3 described above.
  • organic acid compounds include, for example, methyl orthoformate, ethyl orthoformate, metholeate orthoacetate, ethinore onoletoacetate, methylolate onolepropionate, ethinore ononolepropionate, methyl orthobutyrate, ethyl orthobutyrate, ortho Examples thereof include methyl benzoate and ethyl orthobenzoate, and at least one selected from these powerful groups is appropriately used.
  • the amount of the organic acid compound used is preferably 1.0 to 15 mol, more preferably 1.1 to 5.0 mol, per 1 mol of the 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound.
  • the reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, t-butyl alcohol, and n-pentyl alcohol are used.
  • Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -methylpyrrolidone; Ureas such as ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Fragrances such as benzene, toluene, xylene and mesitylene Group hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, preferably alcohols, amides, more preferably methanol, ethanol, ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring ability, etc., but is preferably 0 to 50 g, more preferably 3 g to 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound lg. Is 0 to 20 g, particularly preferably 0 to 5 g.
  • the amount of ammonia used in the reaction of the present invention is preferably 1.0 to 100 mol, more preferably 1.1 to 40 mol, particularly 1 mol, relative to 1 mol of the 3-substituted or unsubstituted atta-tolyl compound. Preferably it is 2.0-40 mol, Most preferably, it is 2.1-40 mol.
  • the shape of the ammonia to be used is not particularly limited, and any shape of gas or liquid may be used. Alternatively, the ammonia may be used as a solution of an organic solvent (for example, alcohols). The ammonia and ammonia solution having these shapes may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing and stirring a 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound, an organic carboxylic acid compound and a solvent in the presence of ammonia.
  • the reaction temperature at that time is preferably 40 to 250 ° C, more preferably 50 to 200 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the 4-aminopyrimidine compound obtained by the reaction of the present invention is subjected to, for example, neutralization, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc. after the reaction is completed. It is isolated and purified by a general method.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 54.8 g of activated carbon and 747 ml of isopropyl alcohol were added and stirred at 90 ° C. for 1 hour. After completion of stirring, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. This activated carbon treatment operation was repeated twice. After completion of stirring, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Add 125 ml of isopropyl alcohol and 665 ml of toluene to the concentrate, raise the temperature to 90 ° C to obtain a homogeneous solution, and then cool to 0 ° C to precipitate crystals. It was. The obtained crystals were filtered and dried to obtain 44.2 g of 4-aminopyrimidine (isolation yield: 46.5%) as white crystals with a purity of 99.9% (area percentage by gas chromatography).
  • Stainless steel pressure vessel having an internal volume of 10 ml, 96% pure 3-Aminokuroton - tolyl 1.0g (ll .7mmol), methyl orthoformate 2.48 g (23.4 mmol) and 21 mass 0/0 methanolic ammonia dissolved liquid 1.42 g (17.5 mmol) was added and allowed to react with stirring at 130 ° C for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10 ml of isopropyl alcohol and 660 mg of activated carbon were added to the concentrate, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour and then filtered. To the obtained filtrate was added 660 mg of activated carbon, and the mixture was again stirred at 90 ° C. for 1 hour.
  • the present invention relates to a method for producing a 4-aminopyrimidine compound from a 3-substituted or unsubstituted acrylonitrile compound.
  • the 4-aminopyrimidine compound is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals or a synthetic intermediate, and for example, for producing an amide derivative useful as a pharmaceutical by the method described in JP-A-2003-64056. Can be used.

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Description

明 細 書
4 -アミノビリミジン化合物の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物から、 4-アミノビリミジンィ匕合物 を製造する方法に関する。 4-アミノビリミジン化合物は、医薬 ·農薬等の原料や合成 中間体として有用な化合物である。
背景技術
[0002] 従来、 4-アミノビリミジンィ匕合物を製造する方法としては、例えば、ォキシ塩化リンの 存在下、ホルムアミドとアミド化合物とを反応させて、収率 6〜32%で種々の 4-アミノビ リミジン化合物を製造する方法が記載されている（例えば、特許文献 1参照)。しかし ながら、この方法では、催奇性のあるホルムアミドゃ毒性の高いォキシ塩化リンを用 いなければならない上に、収率が極めて低いという問題があり、 4-アミノビリミジンィ匕 合物の工業的製法としては不利であった。
特許文献 1：特公昭 46-22157号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によつ て 4-アミノビリミジンィ匕合物を製造出来る、工業的に好適な 4-アミノビリミジンィ匕合物 の製造法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、アンモニア、一般式（1) :
[0005] CR1(CN) = CR2Y (1 )
[0006] 式中、 R1及び R2は、水素原子又は置換基を有していても良い反応に関与しない基 を表す、なお、 R1及び R2は、互いに結合して環を形成していても良い、及び Yはアミ ノ基又は ORを表し、ここで、 Rは水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物、及び一般式（2)：
[0007] (R30)3CR4 (2) [0008] 式中、 R3は、炭化水素基を表し、 R4は、水素原子又は炭化水素基を表す、 で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式 (3)：
Figure imgf000004_0001
[0010] 式中、 R IT及び ITは、前記と同義である、
で示される 4-アミノビリミジンィ匕合物の製造法に関する。
発明の効果
[0011] 本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって 4-アミノビリミジンィ匕合物を製造 出来る、工業的に好適な 4-アミノビリミジンィ匕合物の製造法を提供することが出来る。 発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の反応において使用する 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物には、下 記一般式（la)又は（lb)で示される立体異性体が存在するが、何れの異性体及び それらの任意の割合の混合物も本発明にお 、て好ましく使用される。
Figure imgf000004_0002
その一般式（1)において、 Yが ORで示される 3-ォキシアクリロニトリルィ匕合物である 場合の Rは、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、 例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、へ プチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基;シクロプロピル基、シク ロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチ ル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基等のァラ ルキル基;フエ-ル基、 P-トリル基、ナフチル基、アントリル基等のァリール基が挙げら れる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0013] 本発明の反応において使用する 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物におい て、 Yがァミノ基である場合は、 3-アミノアクリロ-トリルイ匕合物となる。その一般式（1) において、 R1及び R2は、水素原子又は置換基を有していても良い反応に関与しない 基である力 具体的には、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、ァラルキル基、ァ リール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、ニトロ基 、シァノ基、カルボ-ル基、アミノ基又はカルボキシル基を示す。なお、 R1及び R2は、 互 ヽに結合して環を形成して 、ても良 、。
[0014] 前記アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ぺ ンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ る。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0015] 前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる
[0016] 前記ァラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル 基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0017] 前記ァリール基としては、例えば、フエニル基、 P-トリル基、ナフチル基、アントリル 基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0018] 前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子 が挙げられる。
[0019] 前記アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基 等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0020] 前記アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチ ォ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0021] 前記のアルキル基、シクロアルキル基、ァラルキル基、ァリール基、アルコキシル基 及びアルキルチオ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子 を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る 置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
[0022] 前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロ ピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シク ロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキ ル基；ビュル基、ァリル基、プロべ-ル基、シクロプロべ-ル基、シクロブテュル基、シ クロペンテ-ル基等のァルケ-ル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル 基、フリル基、チェ-ル基等の複素環基；フ -ル基、トリル基、フルオロフヱ-ル基、 キシリル基、ビフヱニル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等のァリール 基；ァセチル基、プロピオ-ル基、アタリロイル基、ビバロイル基、シクロへキシルカル ボ-ル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、トルオイル基等のァシル基（ァセタール化さ れていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の アルコキシカルボ-ル基；フエノキシカルボ-ル基等のァリールォキシカルボ-ル基； トリフルォロメチル基等のハロゲンィ匕アルキル基;シァノ基が挙げられる。なお、これら の基は、各種異性体を含む。
[0023] 前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基;メトキシル 基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルォキシル基、へキシルォ キシル基、ヘプチルォキシル基、ベンジルォキシル基等のアルコキシル基；フエノキ シル基、トルィルォキシル基、ナフチルォキシル基等のァリールォキシル基が挙げら れる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0024] 前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルァミノ基、ェチルアミ ノ基、ブチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、フエ-ルァミノ基、ナフチルァミノ基等 の第一アミノ基;ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジブチルァミノ基、メチルェチル アミノ基、メチルブチルァミノ基、ジフエ-ルァミノ基、 N-メチル -N-メタンスルホ -ルァ ミノ基等の第二アミノ基;モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジ-ル基、ビラゾリジ-ル 基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式ァミノ基;ィミノ基が挙げられる。なお、こ れらの基は、各種異性体を含む。
[0025] 前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基;チオメトキシ ル基、チォエトキシル基、チォプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフエノキ シル基、チオトルイルォキシル基、チォナフチルォキシル基等のチオアリールォキシ ル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0026] 前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げ られる。 [0027] 本発明の反応において使用する有機酸化合物は、前記の一般式（2)で示される。 その一般式（2)において、 R3は、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、メチル 基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オタ チル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シ クロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等のシクロ アルキル基；ベンジル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基等のァラルキル基；フエ -ル基、 P-トリル基、ナフチル基、アントリル基等のァリール基を示す力 好ましくはァ ルキル基、更に好ましくはメチル基、ェチル基である。なお、これらの基は、各種異性 体を含む。
[0028] 又、 R4は、水素原子又は前記の R3で示される炭化水素基と同義である。このような 有機酸化合物としては、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル、オルト酢酸メ チノレ、オノレト酢酸ェチノレ、オノレトプロピオン酸メチノレ、オノレトプロピオン酸ェチノレ、ォ ルト酪酸メチル、オルト酪酸ェチル、オルト安息香酸メチル及びオルト安息香酸ェチ ル等が挙げられ、これら力 なる群より選択された少なくとも 1種が適宜、使用される。
[0029] 前記有機酸化合物の使用量は、 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物 1モルに 対して、好ましくは 1.0〜15モル、更に好ましくは 1.1〜5.0モルである。
[0030] 本発明の反応は溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒と しては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、メタノール、ェタノ ール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコール、 n-ペン チルアルコール等のアルコール類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドン等 のアミド類； Ν,Ν'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスル ホキシド類;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類;ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類が挙げられる力 好ましく はアルコール類、アミド類、更に好ましくはメタノール、エタノール、 Ν,Ν'-ジメチルイミ ダゾリジノンが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使 用しても良い。
[0031] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、 3- 置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物 lgに対して、好ましくは 0〜50g、更に好ましく は 0〜20g、特に好ましくは 0〜5gである。
[0032] 本発明の反応において使用するアンモニアの量は、 3-置換又は非置換アタリ口-ト リル化合物 1モルに対して、好ましくは 1.0〜100モル、更に好ましくは 1.1〜40モル、特 に好ましくは 2.0〜40モル、最も好ましくは 2.1〜40モル、である。なお、使用するアン モニァの形状は特に限定されず、気体、液体のいずれの形状でも良ぐ又、有機溶 媒 (例えば、アルコール類)の溶液として使用しても良い。なお、これらの形状のアン モ-ァ及びアンモニア溶液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0033] 本発明の反応は、例えば、アンモニアの存在下、 3-置換又は非置換アクリロニトリル 化合物、有機カルボン酸ィ匕合物及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行 われる。その際の反応温度は、好ましくは 40〜250°C、更に好ましくは 50〜200°Cであ り、反応圧力は特に制限されない。
[0034] なお、本発明の反応によって得られる 4-アミノビリミジン化合物は、反応終了後、例 えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等によ る一般的な方法によって単離 '精製される。
実施例
[0035] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
[0036] 実施例 1 (4-アミノビリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積 1000mlのステンレス製耐圧容 器に、 3-メトキシアクリロニトリル 83.0g(1.0mol)、オルトギ酸メチル 212g(2.0mol)及び 12 質量0 /0アンモニア イソプロピルアルコール溶液 355g(2.5mol)をカ卩え、攪拌しながら 1 45°Cで 12時間反応させた。反応終了後、得られた反応液の一部 (約 5ml)をガスクロ マトグラフィ一で分析 (絶対定量法)したところ、 4-アミノビリミジンが 67.3g生成してい た (反応収率: 70.8%)。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、活性炭 54.8g及びイソプ 口ピルアルコール 747mlをカ卩え、 90°Cで 1時間攪拌させた。攪拌終了後、濾過し、濾 液を減圧下で濃縮した。この活性炭処理操作を 2回繰り返した。攪拌終了後、濾過し 、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物にイソプロピルアルコール 125ml及びトルエン 665 mlを加え、 90°Cまで昇温させて均一溶液とした後、 0°Cまで冷却して結晶を析出させ た。得られた結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として、純度 99.9% (ガスクロマトグ ラフィーによる面積百分率)の 4-アミノビリミジン 44.2gを得た (単離収率： 46.5%)。
4-アミノビリミジンの物'性値は以下の通りであった。
[0037] 1H-NMR(CDC1 , δ (ppm)) ;6.46(lH,d,J=6.0Hz)ゝ 6.81(2H,brs)ゝ 8.03(lH,d,J=6.0Hz)、 8
3
.33(lH,d,J=0.7Hz)
CI-MS(m/e) ;96(M+l)
[0038] 実施例 2 (4-アミノビリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積 1000mlのステンレス製耐圧容 器に、 3-メトキシアクリロニトリル 90.0g(l.lmol)、オルトギ酸メチル 230g(2.2mol)及び 21 質量0 /0アンモニア メタノール溶液 351g(4.3mol)をカ卩え、攪拌しながら 145°Cで 6.5時 間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、 4-アミ ノビリミジンが 72.7g生成して 、た (反応収率： 70.6%)。
[0039] 実施例 3 (4-アミノビリミジンの合成）
攪拌装置、還流冷却器及び温度計を備えた内容積 300mlのステンレス製耐圧容器 に、 3-メトキシアクリロニトリル 14.4g(173mmol)、オルトギ酸ェチル 38.5g(260mmol)及び 11.8質量0 /0アンモニア—イソプロピルアルコール溶液 74.9g(519mmol)をカ卩え、攪拌し ながら 150°Cで 9時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分 祈したところ、 4-アミノビリミジンが 12.0g生成して 、た (反応収率： 72.7%)。
[0040] 実施例 4 (2-メチル -4-アミノビリミジンの合成）
内容積 10mlのステンレス製耐圧容器に、 3-メトキシアクリロニトリル 1.0g(12mmol)、ォ ルト酢酸メチル 3.9g(32mmol)及び 24質量0 /0アンモニア メタノール溶液 4.0g(56 mmol )を加え、攪拌しながら 130°Cで 8時間反応させた。反応終了後、反応液にへキサン 20 mlを加えて攪拌した後に濾過し、黄色結晶として 2-メチル -4-アミノビリミジン 0.94gを 得た (単離収率: 72%)。
2-メチル -4-アミノビリミジンの物性値は以下の通りであった。
[0041] 1H-NMR(DMSO-d , δ (ppm)) ;2.29(3H,s)ゝ 6.22(lH,dd,J=5.9,0.5Hz)、 6.69(2H,brs)ゝ 7.
6
94(lH,d,J=5.9Hz)
CI-MS(m/e) ; 109(M+l) [0042] 実施例 5 (6-メチル -4-アミノビリミジンの合成）
内容積 10mlのステンレス製耐圧容器に、純度 96%の 3-ァミノクロトン-トリル 1.0g(ll .7mmol)、オルトギ酸メチル 2.48g(23.4mmol)及び 21質量0 /0アンモニア メタノール溶 液 1.42g(17.5mmol)を加え、攪拌しながら 130°Cで 15時間反応させた。反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物にイソプロピルアルコール 10ml及び活性炭 660mg を加え、 90°Cで 1時間攪拌させた後に濾過した。得られた濾液に活性炭 660mgを加え 、再び 90°Cで 1時間攪拌させた。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮物にイソプロピルアル コール 1.8ml及びトルエン 3mlを加え、 90°Cまで加熱した後、ゆるやかに冷却して、 -5 °Cで 1時間攪拌させた。析出した固体を濾過し、固体を減圧下で乾燥させ、白色結晶 として、純度 99.5% (ガスクロマトフィーによる面積百分率)の 6-メチル -4-アミノビリミジ ン 326mgを得た（単離収率； 26%)
6-メチル -4-アミノビリミジンの物性値は以下の通りであった。
[0043] 'H-NMRCDMSO-d , δ (ppm)) ;2.17(3H,s) 6.25(lH,s) 6.65(2H,brs) 8.21(lH,s)
6
CI-MS(m/e) ; 110(M+l)
産業上の利用可能性
[0044] 本発明は、 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物から、 4-アミノビリミジンィ匕合物 を製造する方法に関する。 4-アミノビリミジン化合物は、医薬 ·農薬等の原料や合成 中間体として有用な化合物であり、例えば、特開 2003-64056に記載された方法により 、医薬品として有用なアミド誘導体を製造するために使用することができる。

Claims

請求の範囲
アンモニア、一般式（1) :
CR1(CN) = CR2Y (1 )
式中、 R1及び R2は、水素原子又は置換基を有していても良い反応に関与しない基 を表す、なお、 R1及び R2は、互いに結合して環を形成していても良い、及び Yはアミ ノ基又は ORを表し、ここで、 Rは水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物、及び一般式（2)：
(R30)3CR4 (2) 式中、 R3は、炭化水素基を表し、 R4は、水素原子又は炭化水素基を表す、 で示される有機酸化合物とを反応させることを特徴とする、一般式 (3)：
Figure imgf000011_0001
式中、
Figure imgf000011_0002
R2及び R4は、前記と同義である、
で示される 4-アミノビリミジンィ匕合物の製造法。
[2] アンモニアが、 3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物 1モルに対し、 1.0〜100モ ルの量で使用される請求の範囲第 1項記載の製造法。
[3] アンモニアが、 3-置換又は非置換アクリロニトリル化合物 1モルに対し、 1.1〜40モル の量で使用される請求の範囲第 1項記載の製造法。
[4] 有機酸化合物が、 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物 1モルに対し、 1.0〜15 モルの量で使用される請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の製造法。
[5] 有機酸化合物が、 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物 1モルに対し、 1.1-5.0 モルの量で使用される請求の範囲第 1項〜第 3項の何れか 1項に記載の製造法。
[6] 反応が 40〜250°Cで行われる請求の範囲第 1項〜第 5項の何れか 1項に記載の製 造法。
[7] 反応が 50〜200°Cで行われる請求の範囲第 1項〜第 5項の何れか 1項に記載の製 造法。
[8] 3-置換又は非置換アクリロニトリルィ匕合物力 3-ォキシアクリロニトリルィ匕合物又は 3
-アミノアクリロ-トリルイ匕合物である請求の範囲第 1項〜第 7項の何れ力 1項に記載 の製造法。
[9] 3-ォキシアクリロニトリルィ匕合物力 3-メトキシアクリロニトリル、 3-エトキシアタリ口-ト リル、 3-プロポキシアクリロニトリル及び 3-ブトキシアクリロニトリル力 なる群より選択さ れた少なくとも 1種である請求の範囲第 8項に記載の製造法。
[10] 有機酸化合物が、オルトギ酸メチル、オルトギ酸ェチル、オルト酢酸メチル、オルト 酢酸ェチル、オルトプロピオン酸メチル、オルトプロピオン酸ェチル、オルト酪酸メチ ル、オルト酪酸ェチル、オルト安息香酸メチル及びオルト安息香酸ェチルからなる群 より選択された少なくとも 1種である請求の範囲第 1項〜第 9項の何れ力 1項に記載の 製造法。
[11] 有機酸化合物が、オルトギ酸メチル又はオルトギ酸ェチルである請求の範囲第 1項 〜第 9項の何れか 1項に記載の製造法。
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