JP4281280B2 - 4,5−ジアルコキシ−2−ホルミルアミノベンズアミドの製法 - Google Patents
4,5−ジアルコキシ−2−ホルミルアミノベンズアミドの製法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの製法に関する。4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドは、一般式(7)
【0002】
【化7】
【0003】
で示される工程によって、キナゾリン-4-オン誘導体に導くことが出来(後の参考例1)に記載)、導かれたキナゾリン-4-オン誘導体は、炎症性剤や抗癌剤等の医薬品の合成中間体として利用出来る有用な化合物である(例えば、特表平11-503412号公報)。
【0004】
【従来の技術】
従来、4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドを製造する方法としては、塩化メチレン溶媒中、4,5-メチレンジオキシ-2-アミノベンズアミドと酢酸−ギ酸の混酸無水物とを還流下で反応させて、4,5-メチレンジオキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドを収率72%で得る方法が開示されている(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.,94,233(1977))。しかしながら、この方法では、水分に対して極めて不安定な酢酸−ギ酸の混酸無水物を使用しなければならず、工業的製法としては不利であった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドを得る、工業的に好適な4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの製法を提供するものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、有機溶媒中、一般式(1)
【0007】
【化8】
【0008】
(式中、R1及びR2は、同一又は異なっていても良く、アルキル基、アルコキシル基で置換しても良いアルキル基を示す。なお、R1及びR2は、互いに結合して環を形成していても良い。)
で示される4,5−ジアルコキシ−2−アミノベンズアミドにギ酸を反応させることを特徴とする、一般式(2)
【0009】
【化9】
【0010】
(式中、R1及びR2は、前記と同義である。)
で示される4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの製法によって解決される。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する4,5-ジアルコキシ-2-アミノベンズアミドは、前記の一般式(1)で示される。その一般式(1)において、R1及びR2は、同一又は異なっていても良く、置換基を有していても良い、反応に関与しない基であるが、具体的には、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基、アシル基(アセタール化されていても良い)を示す。なお、R1及びR2は、互いに結合して環を形成しても良い。
【0012】
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0013】
前記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【0014】
前記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブタジエニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0015】
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0016】
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0017】
前記アシル基(アセタール化されていても良い)としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0018】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基、アシル基(アセタール化されていても良い)は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【0019】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基;ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基;ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基;フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基;ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基(アセタール化されていても良い);カルボキシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基;トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基;シアノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0020】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基;メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基等のアルコキシル基;フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0021】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基;ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基;モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基;イミノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0022】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基;チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基;チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【0023】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0024】
本発明の反応において使用するギ酸の量は、4,5-ジアルコキシ-2-アミノベンズアミド1molに対して、好ましくは1〜50mol、更に好ましくは2〜30molである。なお、前記のギ酸は、その水溶液として使用しても良い。
【0025】
本発明の反応は有機溶媒の存在下において行われる。使用する有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類が挙げられるが、好ましくはニトリル類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはニトリル類、エーテル類、ケトン類、特に好ましくはニトリル類が使用される。これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0026】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、4,5-ジアルコキシ-2-アミノベンズアミド1gに対して、好ましくは1〜30g、更に好ましくは1〜15gである。
【0027】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、4,5-ジアルコキシ-2-アミノベンズアミド、ギ酸及び有機溶媒を混合して反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜50℃、更に好ましくは10〜30℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【0028】
なお、最終生成物である4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドは、反応終了後、例えば、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【0029】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0030】
実施例1(4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの合成)
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのフラスコに、アルゴン雰囲気下、4,5-ジメトキシ-2-アミノベンズアミド0.30g(1.53mmol)及びアセトニトリル2mlを加え、攪拌しながら5℃まで冷却した。次いで、同温度でギ酸1.05g(22.92mmol)を添加した後、25℃まで昇温して48時間反応させた。反応終了後、析出した結晶を濾過後、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色結晶として4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミド246mgを得た。一方、濾液及び結晶洗浄液の混合液を冷却し、更に、析出した結晶を濾過後、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色結晶として4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミド27mgを得た。得られた4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの結晶は合計273mgであった(単離収率:80%)。
4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【0031】
融点;231〜233℃
元素分析;炭素53.31%、水素5.45%、窒素12.49%
(理論値(C10H12N2O4);炭素53.57%、水素5.39%、窒素12.49%)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));3.784(3H,s)、3.794(3H,s)、7.362(1H,s)、7.571(1H,brs)、8.165(1H,brs)、8.270(1H,s)、8.412〜8.417(1H,m)、11.797(1H,s)13C-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));55.857(CH3O-)、55.949(CH3O-)、104.179、110.874、111.658、134.125、143.544、151.227、160.128(-NHC(=O)H)、170.138(-C(=O)NH2)
FAB-MS;225(MH+)
【0032】
参考例1(6,7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オンの合成)
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlのフラスコに、アルゴン雰囲気にて、実施例1と同様な方法で合成した4,5-ジメトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミド100mg(0.45mmol)及びpHを13.5に調整した水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え、25℃で30分間反応させた。反応終了後、水20ml及び0.5mol/l塩酸を加えて、pHを7.6に調整した。次いで、析出した結晶を濾過した。一方、濾液を酢酸エチル100mlで抽出し、有機層を分離して、減圧下で濃縮して結晶を析出させた。得られた結晶を合わせて、減圧下で乾燥させて、無色結晶として6,7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オン86.2mgを得た(単離収率:93%)。
【0033】
実施例2〜4
実施例1において、原料を変えたこと以外は、実施例1と同様に反応を行った。結果を表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
なお、実施例2〜4において得られた反応生成物は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【0036】
5-エトキシ-4-メトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミド(実施例2)。
融点;200〜203℃
元素分析;炭素55.26%、水素5.96%、窒素11.77%
(理論値(C11H14N2O4);炭素55.46%、水素5.92%、窒素11.76%)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.327(3H,t,J=6.84Hz)、3.786(3H,s)、4.048(2H,q,J=6.84Hz)、7.361(1H,s)、7.548(1H,brs)、8.139(1H,brs)、8.271(1H,s)、8.411〜8.415(1H,m)、11.807(1H,s)
13C-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));14.618(CH3-)、55.321(CH3O-)、64.158(-CH2O-)、104.243、110.846、112.877、134.171、142.722、151.485、160.119(-NHC(=O)H)、170.138(-C(=O)NH2)
FAB-MS;238(M+)
【0037】
4,5-ジエトキシ-2-ホルミルアミノベンズアミド(実施例3)。
融点;172〜175℃
元素分析;炭素56.88%、水素6.48%、窒素11.07%
(理論値(C12H16N2O4);炭素57.13%、水素6.39%、窒素11.10%)
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.303〜1.372(6H,m)、4.012〜4.078(4H,m)、7.361(1H,s)、7.534(1H,brs)、8.127(1H,brs)、8.255(1H,s)、8.396〜8.399(1H,m)、11.780(1H,s)
13C-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));14.396(CH3-)、14.636(CH3-)、63.715(-CH2O-)、64.278(-CH2O-)、105.222、110.846、113.422、134.180、142.786、150.839、160.100(-NHC(=O)H)、170.101(-C(=O)NH2)
FAB-MS;252(M+)
【0038】
4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)-2-ホルミルアミノベンズアミド(実施例4)。
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));3.327(6H,s)、3.650〜3.707(4H,m)、4.098〜4.156(4H,m)、7.409(1H,s)、7.554(1H,brs)、8.144(1H,brs)、8.270(1H,s)、8.410〜8.415(1H,m)、11.758(1H,s)
13C-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));58.145(CH3O-)、58.194(CH3O-)、67.812(MeO-CH2-)、68.414(MeO-CH2-)、70.004(-CH2O-)、70.334(-CH2O-)、105.814、111.394、114.114、134.322、142.893、150.921、160.168(-NHC(=O)H)、170.033(-C(=O)NH2)
FAB-MS;312(M+)
【0039】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドを得る、工業的に好適な4,5-ジアルコキシ-2-ホルミルアミノベンズアミドの製法を提供することが出来る。
Claims (7)
- 反応を10〜30℃で行う請求項1記載の4,5−ジアルコキシ−2−ホルミルアミノベンズアミドの製法。
- 有機溶媒がニトリル類である請求項1記載の4,5−ジアルコキシ−2−ホルミルアミノベンズアミドの製法。
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