WO2006030941A1

WO2006030941A1 - スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用

Info

Publication number: WO2006030941A1
Application number: PCT/JP2005/017228
Authority: WO
Inventors: Takashi Owa; Yoichi Ozawa; Taro Semba
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-13
Publication date: 2006-03-23
Also published as: EP1797877A1; EP1797877A4; EP2364699A1; WO2006030947A1

Abstract

本発明は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物に関する。

Description

明細書スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用技術分野

本発明は、スルホンアミド含有化合物と、血管新生阻害物質、詳しくは VEGF 阻害物質あるいは FGF阻害物質とを組み合わせてなることを特徴とする新規な医薬組成物ならぴにキットに関するものである。背景技術

癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスフアミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルォロウラシル、抗生物質のァドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソーノレ、ビンクリスチン、エトポシド、金 S錯体のシスプラチンなどがあるが、いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。

近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド含有化合物が報告されている（¹ — ^{4 )}。特に、 N— （3—クロロー 1 H—インドーノレ一 7 _ィル）一4—スノレファモィルベンゼンスルホンアミド (以下、 E7070 と称する場合がある）、 N— ( 3 - シァノ一4—メチルー 1 H—インドールー 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド（以下、 E7820と称する場合がある）、 N— [[ ( 4—クロロフヱニル）ァミノ] カルボ二ノレ] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 5—スルホンアミド（以下、 LY186641と称する場合がある）、 N— [[ ( 3， 4—ジクロロフエニル）ァミノ]力ルポ二ノレ] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミド（以下、 LY295501と称する場合がある）、 N— （2， 4ージクロ口べンゾィル） _ 4 —クロ口フエニルスルホンアミド（以下、 LY-ASAPと称する場合がある）、 N - ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ）一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンアミド (以下、 LY573636と称する場合がある）、 2—スルファニルアミド一 5—クロ口キノキサリン（以下、 CQSと称する場合がある）などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。

また、血管新生を阻害する抗体として、抗 VEGF抗体であるべパシズマブが報告されている（^{5 )}。

これまでに、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害剤とを併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示すことが報告されている (^{6 )}。しかしながら、スルホンアミド含有化合物とべパシズマブとの組み合わせにより、いかなる効果を示すか否かについては、これまで報告されておらず、各種文献には一切記載されていない（^{6 )}。

近年、種々の DNAマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、 DNAマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（⁷ 一⁸ )。また、 DNAマイクロアレイ (一部メンブランフィルターを用いたマクロァレイ）を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている（⁹一 ^{1 1}〉。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。

また、米国 National Cancer Instituteの 60種類の癌細胞株パネルについて遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告（^{1 2 )}、さらに、この 60種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プ口ファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告（^{1 3 )}等がなされている。

参考文献

( 1 ) 特開平 7— 1 6 5 7 0 8号公報

( 2 ) 国際公開第 0 0 Z 5 0 3 9 5号パンフレット

( 3 ) 欧州特許出願公開第 0 2 2 2 4 7 5号明細書

( 4 ) 国際公開第 0 2 Z 0 9 8 8 4 8号パンフレット

V o ) Direct evidence that the VEGF-specific antioody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med. 2004 Feb; 10 (2)：145-7.

( 6 ) 国際公開第 0 3 / 0 7 4 0 4 5号パンフレット

( 7 ) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science, 1995， 270, '467-70. ( 8 ) Lockhart, D.J., Dong, H.， Byrne, M.C., Follettie, M.T., Gallo, M.V., Chee:

M.S., Mittmann, M.， Wang C, Kobayashi, M.， Horton, H. Brown, El., Nature Biotechnology, 1996, 14， 1675-1680.

( 9 ) Rhee CH, Ruan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA, Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999， 6, 393-401.

( 1 0 ) Zimmermann J， Erdmann D, Lalande I, Grossenbacher R, Noorani , Furst P, Oncogene, 2000， 19， 2913-20.

( 1 1 ) K doh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahlo n AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS, Chin KV, Cancer Res, 2000, 4161-6.

( 1 2 ) Ross DT, Sc erf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, Iyer V， Jeffrey SS, Van de Ri]n M， Waltham M， Pergamenschikov A, Lee JC,

Lashkari D, Shalon D, Myers TG, Weinstein JN， Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000, 24, 227-35.

( 1 3 ) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D， Brown PO, Weinstein JN， Nat

Genet, 2000， 24, 236-44. 発明の開示

本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、優れた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を有する医薬組成物ならびにキットを見出すことにある。 '

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、 DNA マイクロアレイおょぴ癌細胞株パネルの実験において、 E7820、 E7070、 LY186641、 LY295501、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを見出した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおいて、 E7070に耐性を示す癌細胞株が、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP、 LY573636および CQSに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、 E7070、 E7820、LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化おょぴ効果をもたらすという知見を得た。

一方、 E7820は、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すことが報告されている（WO03/074045)。よつて、上記の知見に基づくと、 E7070、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせも、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示すと考えられ、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 LY186641、 LY295501, LY'ASAP、 LY573636 もしくは CQSまたはこれらの組み合わせと血管新生阻害物質との組み合わせは、有用な医薬組成物およぴキットであることを見出した。

また、血管内皮細胞増殖アツセィ（in vitro) において、 E7820 は、ベバシズマブと併用することにより、細胞增殖抑制に対する統計的（combination index) に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。また、大腸癌細胞株皮下移植モデル（in vivo) において、 E7820は、ベパシズマブと併用することにより、抗腫瘍効果に対する統計的（二次元分散分析）に有意な相乗効果を示すことが明らかになった。さらに、 E7820は、ベバシズマブと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた。この E7820 とべバシズマブとの併用は、国際公開第 03/074045 号パンフレット (WO03/074045) に記載されている E7820と抗 VEGF抗体との併用に比べて、著しく強力な相乗効果をもたらすものであり、まったく予想できない結果であた。上記の知見から、 E7070、 E7820, LY186641, LY295501、 LY-ASAP、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせは、ベバシズマプと併用することにより、すぐれた抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を示すと考えられ、スルホンァミド含有化合物、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636 もしくは CQSまたはこれらの組み合わせとべパシズマブとの組み合わせは、有用な医薬組成物およびキットであることを見出した。

すなわち、本発明は以下に関する。

(1) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。

(2) (a) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、

(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、

を含有するキット。

(3) スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物翬を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。

(4) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法およぴ Zまたは血管新生阻害方法。

(5) 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用。

( 6 ) 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンァミド含有化合物を含む医薬組成物。

前記スルホンアミド含有化合物は、

一般式 (I)

[式中、 Eは、一 O—、一 N (CH₃) 一、一CH₂—、一 CH₂CH₂—または — CH₂0—を、 Dは、 —CH₂—または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Jは、一 O—または一 NH—を、 R ibは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、一 O ( S 0₂) C H₃、 - N ( C H₃) 2、水酸基、フエ二ル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C ^ ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい C i - 4アルコキシ基、置換基を有していてもよぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、水素原子または置換基を有していてもよい。アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 R³bおよび R⁴b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 R 6 が置換基を有していてもよい C ^ eアルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R⁷Mまハロゲン原子である）を、 R^7bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C i - eアルキル基（但し、 R または R?bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいアルキル基であるか、あるいは R?b力ノヽロゲン原子または置換基を有していてもよい C eアルキル基である場合には、 RSbまたは R のいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、

式 (III)

で表わされる化合物および

式（IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物があげられる。また、前記スルホンアミド含有化合物は、

式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物でもよい。

また、本発明は以下に関する。

( 7 ) スルホンアミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。

( 8 ) (a) スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、 .

(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、 .

を含有するキット。 (9) スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。

(1 0) スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新生阻害方法。

(1 1) VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用。

(1 2) VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物。

前記スルホンアミド含有化合物は、

一般式（XIV)

[式中、

- A環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、

B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、

C環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ口環を、 '

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは一 N (R¹) 一または酸素原子を、

Yは一 C(R³)— または —— N— を Zは一 N (R2) 一を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R3ほ、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。]

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をあげることができる。

前記 VEGF receptor kinase阻害物質は、

( 10) N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4—キノリル）才キシ] フエ二ル} — Ν'— (5—メチル一 3 _イソキサゾリル）ゥレア、

( 1 1 ) 4一 [(4一フルォロ一 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] 一 6 —メトキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、

(1 2) 6 - [2— （メチノレ力ルバモイノレ）フエニノレスノレファニノレ] - 3 -Ε- [2— （ピリジン一 2 fル）ェテニル] インダゾール、

(13) 5 - ((Z) - (5 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H— インドールー 3—イリデン）メチル）一 N— ((2S) 一 2—ヒドロキシ一 3— モノレホリン一 4ーィルプロピノレ）一 2， 4—ジメチノレー 1H—ピロ一ノレ一 3— 力ルポキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4_ィルメチル）ァミノ）一N— (4— (トリフルォロメトキシ）フエニル）チフェン一 2—カルボキサミド、

(1 5) 6 - (2， 6—ジクロロフヱニル) — 8—メチルー 2—フエニルァミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2 - ((1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ）一 N— （3— （トリフルォロメチル）フエニル）一 3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4 - (4 - (4—クロ口一フエニルァミノ）一フロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル）一ピリジン一 2—力ルポキシリックアシッドメチルァミド、

(18) N— （3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル）一 N，一（4一（2 ーメチノレカノレバモイノレピリジン一 4—イスレ）才キシフエ二ノレ) ゥレア、

(19) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3— （6— （4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル）一 1 H—べンズイミダゾール一 2—ィル）一1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4 - (4 - (1ーァミノ一 1—メチルーェチル）ーフヱニル）ー2— （4 ― ( 2—モ/レホリン一 4ーィルーェチノレ）一フエニノレアミノ）一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、

(21) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル）メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4_ィル] 一（（R) — 1—フヱニルェチル）ァミン、

(22) 9― ( 1一メチルェトキシ) メチル一 1 2- (3—ヒドロキシプロピル） _ 6H， 7H, 1 3H—インデノ [2, 1 _a] ピロ口 [3， 4— c ] カルバゾールー 5一オン、

(23) N— (2， 4—ジフルオロフェニル）一 N，一 {4— [ (6, 7—ジメトキシー 4—キノリル) —ォキシ]一 2—フルオロフェエル）ゥレア、

(24) 5— [N—メチル _N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィックァシッド、

(25) N— [4— (3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4—ィル）フヱニル] — N，一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、

(26) 2—メチルー 6— [ 2— （ 1—メチル一 1H—イミダゾールー 2—ィル） —チエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエンー 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 —ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—イノレオキシ）プロパン一 2—オール

および

(28) (S) 一 ((R) _ 1一（4— (4—フルオロー 2—メチル一 1H—ィンド一ルー 5_ィルォキシ） _5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリアジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をあげることができる。

また、前記 VEGF receptor kinase阻害物質は、

4 - ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ— 6 _キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であってもよい。本発明により、すぐれた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供される。

より具体的には、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせと血管新生阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となった。また、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7820と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を示す医薬 la成物およぴキットが提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となつた。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。

図 2は、実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。図 3は、実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。，図 4は、実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。図 5は、実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。

図 6は、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070、E7820、 CQS.LY186641, LY295501および LY-ASAPの増殖抑制作用を示したものである。

図 7は、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、

HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070および LY573636の増殖抑制作用を示したものである。

図 8は、ヒト大腸癌細胞株（Colo320DM) 皮下移植モデル（in vivo) における腫瘍増殖に対する E7820とべバシズマブとの併用効果を示す。図 8中、 *は、危険率 0.01未満で統計的に有意な相乗効果があったこと示す。図 8中、 #は、投与開始日を daylとした日数を示す。 .

図 9は、ヒト大腸癌細胞株（Colo320DM) 皮下移植モデル（in vivo) における腫瘍増殖に対する E7070とべパシズマプとの併用効果を示す。

図 1 0は、ヒト腎癌細胞株（786-0) 皮下移植モデル（in vivo) における腫瘍増殖に対する E7820と 4 _ ( 3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドとの併用効果を示す。図 1 0中、化合物 Aは、 4 _ ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル）アミノブエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドを示す。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。

なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の,特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において、「。 ₆アルキル基」とは、炭素数が 1 〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、ェチル基、 1一プロピル基（ n—プロピル基）、 2—プロピル基（ i (iso) _プロピル基、イソプロピル基）、 2—メチル— 1 _プロピル基（ i 一ブチル基、イソブチル基）、 2—メチルー 2—プロピル基（ t (tert)一ブチル基）、 1 -ブチル基（ n—ブチル基）、 2—ブチル基（s (sec)—ブチル基）、 1—ペンチル基（n—ペンチル基（ァミル基））、 2— ペンチル基（ 1—メチルプチル基）、 3—ペンチル基（ 1 —ェチルプロピル基）、 2 ーメチル一 1一ブチル基（ 2—メチルプチル基）、 3—メチルー 1―ブチル基（ィソペンチル基）、 2—メチル一 2—ブチル基（ t (tert)—ペンチル基）、 3—メチルー 2—ブチル基（1 ， 2—ジメチルプロピル基）、 2 ， 2—ジメチルー 1—プロピル基 (ネオペンチル基）、 1一へキシル基（n —へキシル基）、 2 —へキシル基（1ーメチルペンチル基）、 3 —へキシル基（ 1 —ェチルブチル基）、 2—メチルー 1一ペンチル基（2—メチルペンチル基）、 3—メチルー 1—ペンチル基（3—メチルペンチル基）、 4ーメチルー 1一ペンチノレ基 (ィソへキシル基）、 2—メチルー 2—ペンチル基（1 ， 1ージメチルブチル基）、 3—メチルー 2—ペンチル基（1 , 2—ジメチルブチノレ基）、 4ーメチノレー 2—ペンチル基（1 ， 3—ジメチルブチル基）、 2—メチル— 3—ペンチル基（ 1ーェチルー 2—メチルプロピル基）、 3ーメチルー 3—ぺンチル基（ 1ーェチルー 1ーメチルプロピル基）、 2 , 3—ジメチル— 1一ブチル基 ( 2 ， 3—ジメチルブチル基）、 3 ， 3—ジメチルー 1 _ブチル基（3 ， 3—ジメチ 'ルブチル基）、 2 ， 2—ジメチル— 1 _ブチル基（2 ， 2—ジメチルブチル基）、 2 —ェチルー 1—プチル基（2—ェチルプチル基）、 3 ， 3—ジメチルー 2—ブチル基 ( 1 ， 2 , 2—トリメチルプロピル基）、 2 ， 3—ジメチルー 2—ブチル基（1 ， 1 ， 2—トリメチルプロピル基）などがあげられる。

アルキル基」の好適な例としては、メチル基、ェチル基、 1一プロピル基.、 2—プロピル基、 2—メチル一 1—プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 一ブチル基、 2—プチル基をあげることができる。本明細書において、「。^6アルキレン基」とは、上記定義「。 — 6アルキル基」からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、 1， 2—エチレン基、 1， 1一エチレン基、 1， 3—プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基などがあげられる。本明細書において、「C₂一 ₆ァルケ二ル基」とは、二重結合を 1個有する、炭素数が 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、ェテュル基（ビュル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基（ァリル基）、 1—ブテュル基、 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、ペンテニル基、へキセニル基などがあげられる。

本明細書において、「C₂— ₆アルキニル基」とは、三重結合を 1個有する、炭素数が 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、ェチニル基、 1一プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1一プチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチュル基、ペンチュル基、へキシュル基などがあげられる。 .

本明細書において、「C₃_₈シクロアルキル基」とは、炭素数が 3〜 8個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、ビシク口 [2. 2. 1]ヘプチル基（ノルポルニル基）、ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などがあげられる。

「C₃_₈シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基をあげることができる。

本明細書において、「C₆一。ァリール基」とは、炭素数が 6〜10個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フエニル基、 1一ナフチル基、 2— ナフチル基、インデュル基、ァズレニル基などがあげられる。，「C₆— i。ァリール基」の好適な例としては、フエ二ル基をあげることができる。本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。

本明細書において、「5〜1 0員へテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が 5〜1 0個であり、環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、ィソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリエル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ィミダゾピリジル基、ィミダゾチアゾリル基、ィミダゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、チェノフリル基などがあげられる。

「5〜1 0員へテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、ィソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。

本明細書において、「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」とは、

( 1 ) 環を構成する原子の数が 3〜1 0個であり、

( 2 ) 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、

( 3 ) 環中に二重結合を 1〜2個含んでいてもよく、

( 4 ) 環中にカルポニル基、スルフィエル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含んでいてもよい、

( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原,子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ァゼパ-ル基、ァゾカニル基、ピペラジニル基、ジァゼパエル基、ジァゾカニル基、ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニル基、ォキシラニル基、ォキセタニル基、テトラヒド口フリル基、ジォキソラニル基、テトラヒドロピラノレ基、ジォキサニル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロチォピラエル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。

「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ァゼパニル基、ピペラジニル基、ジァゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 1， 1ージォキソチォモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ二ル基をあげることがでさる。

本明細書において、 rc ^ ₆アルコキシ基」とは、上記定義「。 ₆アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、 1一プロポキシ基（n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基（ i—プロポキシ基）、 2—メチルー 1 _プロポキシ基（ i一ブトキシ基）、 2—メチル一 2— プロポキシ基（t—プトキシ基）、 1一ブトキシ基（n—ブトキシ基）、 2—ブトキシ基（s—ブトキシ基）、 1—ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3 _ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1一ブトキシ基、 3—メチルー 1 _ブトキシ基、 2— メチルー 2—ブトキシ基、 3—メチル— 2—ブトキシ基、 2， 2—ジメチル一 1一プロポキシ基、 1一へキシノレォキシ基、 2—へキシノレォキシ基、 3—へキシノレォキシ基、 2—メチルー 1—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1一ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチノレー 3—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 2， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 3， 3—ジメチルー 1一ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1—ブトキシ基、 2—ェチルー 1一ブトキシ基、 3， 3—ジメチル _ 2—ブトキシ基、 2 , 3—ジメチル一 2—プトキシ基などがあげられる。

「。 ₆アルコキシ基」の好適な例としては、「。 ₄アルコキシ基」を挙げることができ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1ーブトキシ基、 2 _ブトキシ基をあげることができる。

本明細書において、「。^ 6アルキルチオ基」とは、上記定義 rC ^ eアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1一プロピルチォ基（n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基（ i一プロピルチオ基（イソプロピルチオ基））、 2 _メチル一 1 _プロピルチオ基（ i一プチルチオ基（ィソプチルチオ基)）、 2—メチルー 2—プロピルチオ基（ t (tert) -プチルチオ基）、 1 -プチルチオ基（ n -ブチルチオ基）、 2一プチルチオ基（ s (sec)—プチルチオ基）、 1 _ペンチルチオ基、 2—ペンチルチオ基、 3—ぺンチルチオ基、 2—メチルー 1一プチルチオ基、 3—メチル— 1一ブチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチルチオ基、 3—メチルー 2一ブチルチオ基、 2， 2 _ジメチルー 1—プロピルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3—へキシルチオ基、 2—メチルー 1一ペンチルチオ基、 3—メチルー 1一ペンチルチオ基、 4ーメチルー 1一ペンチルチオ基、 2—メチルー 2—ペンチルチオ基、 3—メチル — 2—ペンチルチオ基、 4一メチル _ 2—ペンチルチオ基、 2—メチル一 3—ペンチルチオ基、 3—メチルー 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチルー 1—プチルチォ基、 3， 3 _ジメチルー 1ーブチルチオ基、 2， 2 _ジメチルー 1ーブチルチオ基、 2—ェチルー 1—ブチルチオ基、 3， 3 _ジメチルー 2—ブチルチオ基、 2， 3ージメチル一 2—ブチルチオ基などがあげられる。

「。^ 6アルキルチオ基」の好適な例としては、「。アルキルチオ基」を挙げることができ、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基、 2— プロピルチオ基、 2—メチルー 1—プロピルチオ基、 2—メチル一 2—プロピルチォ基、 1一プチルチオ基、 2—プチルチオ基をあげることができる。

本明細書において、「。₃ _ ₈シクロアルコキシ基」とは、上記定義「C ₃— ₈シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては,、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基、ビシク口 [ 2 . 1 . 0]ペンチルォキシ基、ビシクロ [3. 1. 0]へキシルォキシ基、ビシクロ [2. 1. 1]へキシルォキシ基、ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォキシ基、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルォキシ基（ノルポルニルォキシ基）、ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチルォキシ基、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基などがあげられる。

「〇₃_₈シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロべンチルォキシ基をあげることができる。

本明細書において、「モノー C — ₆アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上記定義「C _₆アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1一プロピルアミノ基（η—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基（i一プロピルアミノ基）、 2 _メチル一1—プロピルアミノ基（iーブチルァミノ基）、 2—メチル _ 2 _プロピルアミノ基（t _プチルァミノ基）、 1—プチルァミノ基（n—ブチルァミノ基）、 2—ブチルァミノ基（s—プチルァミノ基）、 1—ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ基、 3一ペンチルァミノ基、 2—メチルー 1—ブチルァミノ基、 3 _メチル _ 1—ブチルァミノ基、 2—メチル一 2—ブチルァミノ基、 3—メチルー 2—プチルァミノ基、 2， 2—ジメチノレ —1—プロピルアミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチルー 1一ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1—ペンチルアミノ基、 4—メチルー 1一ペンチルァミノ基、 2—メチル一 2—ペンチルァミノ基、 3 _メチル—2—ペンチルァミノ基、 4 _メチル一 2—ペンチルァミノ基、 2 —メチルー 3—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 3—ペンチルァミノ基、 2， 3— ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチルー 1—プチルァミノ基、 2, 2 ージメチル— 1ーブチルァミノ基、 2—ェチルー 1一プチルァミノ基、 3， 3—ジメチル _ 2—ブチルァミノ基、 2， 3—ジメチル _ 2—プチルァミノ基などがあげられる。

本明細書において、「ジ一 — 6アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「。^₆アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルアミノ基、 N， N—ジー n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ一 i 一プロピルアミノ基、 N, N—ジ一n—ブチルァミノ基、 N， N—ジ _ iーブチルァミノ基、 N， N—ジ一 s—ブチルァミノ基、 N， N—ジー tーブチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N_ n—プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— i—プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— n—ブチル一N—メチルァミノ基、 N— i 一ブチル一N—メチルァミノ基、 N_ s—プチルー N—メチルァミノ基、 N— t—ブチル— N—メチルアミノ基などがあげられる。

本明細書において、「C ₂— ₇ァシル基」とは、上記定義の — ₆アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、プチリル基、イソブチリル基、パレリル基、イソパレリ/レ基、ビバロイル基などがあげられる。

本明細書において、「C ₂_₇アルコキシカルボ-ル基」とは、上記定義の「 ₆ アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルポニル基、 1 _プロピルォキシ力ルポニル基、 2—プロピルォキシカルポニル基、 2—メチル— 2—プロポキシ基（ t— ブトキシカルボ二ル基）などがあげられる。

本明細書において、「c ₂ _ ₅アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「 ₄ アルコキシ基」が結合したカルポニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、ェトキシカ^/ボニル基、 1—プロピルォキシカルボニル基、 2—プロピルォキシカルポニル基、 2—メチル—2—プロポキシ基などがあげられる。

本明細書において、「置換基を有していてもよい（有する）」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい（有する）」ことを意味する。本明細書において、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シァノ基、ホルミル基、力ルポキシル基、アミノ基、シリル基、 — 6アルキル基、 C ₂— ₆アルケニル基、 C ₂ _ ₆アルキニル基、 C ₃ _ ₈シクロアルキル基、 C ₆ _ _{1 0}ァリール基、 5〜1 0員へテロアリール基、 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 — 6アルコキシ基、アルキルチォ基、 C₃_₈シクロアルコキシ基、モノ一アルキルアミノ基、ジーアルキルァミノ基、 C ₂ _ ₇ァシル基または C ₂ _ ₇アルコキシカルボニル基などをあげることができる（ただし、アミノ基、 Ci— ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、

C₂_₆アルキニル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 C₆— ₁₀ァリール基、 5〜10員ヘテロァリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、アルコキシ基、じ —₆アルキルチオ基、 C₃_₈シクロアルコキシ基、モノー — 6アルキルアミノ基、ジー C i _ ₆アルキルァミノ基、 C ₂— ₇ァシル基おょぴ C ₂ _ ₇アルコキシカルポニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい）。本明細書において、上記例示の他に置換基の例を挙げる場合もある。ぐ置換基群 >

ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シァノ基、シリル基、 C — ₆ァルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C ₂— ₆アルキニル基、

C₆— i。ァリール基、 5〜1 0員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、アルコキシ基および ₆アルキルチオ基。

1. スルホンアミド含有化合物

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（I) で表される化合物を含む。

上記一般式 (I)において、式中、 Eは、一 O—、一N (CH₃) 一、一CH₂—、 — CH₂CH2—または一 CH₂〇一を、 Dは、一 CH₂—または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。 ― , 本発明の一般式（で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1号に記載の方法によつて製造することができる。一般式（I) において、好ましい化合物は、 LY186641 または LY295501 である。

LY186641 とは、 N— [[ ( 4—クロ口フエニル）ァミノ] 力ルポニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ィンデン一 5—スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（VII) に示す。

LY186641

LY186641は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号に記載の方法で製造することができる。

本発明において、 LY295501 とは、 N— [ [ ( 3， 4—ジクロロフエニル）アミノ]カルボニル]一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（VIII) に示す。

LY295501

LY295501は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号および Zまたは欧州特許出願公開第 0555036A2号に記載の方法で製造することができる。

また、本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式 (II) で表される化合物を含む。

一般式（Π) において、式中、 Jは、一O—または一 NH—を、 R ibは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい。 ₄アルコキシ基、置換基を有していてもよい C —₄アルキルチォ基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボ二ル基、ニトロ基、アジド基、一 O ( S 0₂) C H₃、 - N ( C H₃) 2、水酸基、フヱル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、 .キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂ _ ₅アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、水素原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 R ³bおよび R b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子また置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基（但し、 R ebが置換基を有していてもよい d— ₆アルキル基のとき、 R は水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基（伹し、 R または R?b のいずれか一方が、置換基を有していてもよいアルキル基であるか、あるいは R?b力 S、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C ^ eアルキル基である場合には、 R⁵bまたは R のいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。

一般式（Π) において、 r c ^ ₆アルキル基」は、好ましくはメチル基、ェチル基、 1 _プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチル一 1—プロピル基、 2 _メチル —2.—プロピル基、 1一ブチル基、 2—ブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、ェチル基、 1 _プロピル基、 2—プ口ピル基を挙げることができる。

また、一般式（II) において、置換基を有していてもよい C ^ sアルキル基は、例えば、トリフルォロメチル基を挙げることができる。

一般式（II) において、「。^ 4アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、 .ェトキシ基、 1一プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1一ブトキシ基を挙げることができる。まこ、一般式（II) において、置換基を有していてもよい C i- 4アルコキシ基は、例えば、 -0CF₃を挙げることができる。

一般式（II) において、「。^ 4アルキルチオ基」は、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基、 2 _プロピルチオ基、 2—メチルー 1一プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基等を挙げることができる。

また、一般式（II) において、置換基を有していてもよい C 4アルキルチオ基は、例えば、 -SCF₃を挙げることができる。

. 一般式 (II) において、「C ₂ _ ₅アルコキシカルボニル基」は、好ましくはメトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 1 _プロピルォキシカルボニル基、 2 —プロピルォキシカルボニル基、 tーブトキシカルボ二ル基等を挙げることができる。

一般式（II) において、導入される置換基としては、例えば、 C ^ eアルキル基、 ₄アルコキシ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはシリル基などの置換基を挙げることができる。

本発明の一般式 (II)で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第 02/098848号パンフレツト（WO02/098848) に記載の方法によって製造することができる。

一般式（II) において、好ましい化合物は LY- ASAPである。

LY-ASAPとは、 N— ( 2， 4—ジクロ口べンゾィル）一4一クロ口フエニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（XI) に示す。

LY-ASAPは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 02/098848号パフレット（WO02/098848) に記載の方法で製造することができる。

本発明において、スルホンアミド含有化合物には、 LY573636 を挙げることができる。本発明において、 LY573636とは、 N— ( 2，4—ジク口口べンゾィル) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミドをいい、その構造式を以下の式 (III) に示す。

LY573636

LY573636は、ナトリゥム塩であることが好ましい。

LY573636は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 02/098848号パンフレット（WO02/098848) に記載の方法と同様にして、市販の 5—ブロモチオフェン _ 2—スルホユルク口ライドと 2， 4—ジクロロ安息香酸より製造することができる。

本発明において、スルホンアミド含有化合物には、 CQSを挙げることが: きる。本発明において、 CQSとは、 2 _スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリンをいい、その構造式を以下の式（IV) に示す。

CQSは、公知の方法で製造でき、例えば、（J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6-10) の方法で製造することができる。

さらに、本発明において、スルホンアミド含有化合物には、 E7070を挙げることができる。 E7070とは、 N— ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル）一 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式 (IX) に示す。

E7070は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 95/07276号パンフレット（WO95/07276) また.は特開平 7-165708号公報における実施例 1 9に記載された方法によつて製造することができる。

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（XIV) で表される化合物を含む。

上記一般式（XIV) において、

A環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、

B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテ口環を、

C環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を、

Wは、単結合または一C H = C H—を、

Xは一 N ( Ri) —または酸素原子を、

Yは

I 3

— C(R³)— または一 N I— を、 . Zは一 N ( R2) —をそれぞれ意味する。 .

ここで、 Ri、 R²および R 3はそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級ァルキル基をそれぞれ意味する。

A環の意味する「置換基を有していてもよい、.単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄]!子のうち少なくとも 1個を含む芳香族へテロ環であり、当該環上には置換基 1〜3個があってもよいものを示す。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、ィミダゾーノレ、チォフェン、フラン、チアゾール、才キサゾーノレ、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ィンドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、インダゾーノレ、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベンズォキサゾール、べンズィミダゾーノレ、ベンゾピラゾーノレ、ベンゾチアゾールなどを挙げることができる。上記芳香環は置換基 1〜 3個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シァノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、式一 a_b [式中、 aは単結食、一 (CH₂) _k一、一 O— (CH₂) k―、 — S— (CH₂) k 一または一 N (R3) ― (CH₂) k一を、 kは 1〜5の整数を、 R3は水素原子または低級アルキル基を、 bは一 CH₂— d (式中、 dは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルチオ基、シァノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する] で示される基、式一 a— e— f [式中、 aは前記と同じ意味であり、 eは一S (O) —または _S (0) ₂—を、 f は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、一（CH₂) _m— bまたは—N (R4) — (CH₂) m-b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R4は水素原子または低級アルキル基を、 mは 1〜 5の整数を意味する）を意味する] で示される基、式一 a - g -h [式中、 aは前記と同じ意味であり、 gは一 C (O)—または一 C (§) 一を、 hは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低.級アルキル基、低級アルコキシ基、一（CH₂) ：！— またはー (R5) 一 (CH₂) n- b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R 5は水素原子または低級アルキル基を、 nは 1〜5の整数を意味する）を意味する] で示される基、式 _ a— N (R⁶) — g - i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味であり、 R⁶は水素原子または低級アルキル基を、 iは水素原子、低級アルコキシ基または f ( f は前記と同じ意味である）を意味する] で示される基、式一 a _ N ( R 7) - e - f (式中、 a、 e および f は前記と同じ意味であり、 R?は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、または式一（C H₂) _p- j 一 ( C H₂) _q- b (式中、 j は酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前記と同じ意味であり、 pおよび qは同一または異なって 1〜 5の整数を意味する）で示される基などを挙げることができる。

上記置換基例において、ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形成していてもよい。また、 A環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素へテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、ォキソ基またはチォキソ基の形になっていてもよい。

一般式（XIV) において、 B環の意味する「置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテ口環」は、例えば、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基を 1または 2個以上有していてもよく、置換基が 2個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。

C環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5 員へテロ環」とは、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基 1または 2個を有していてもよく、置換基が 2個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。一般式（XIV) において、式中、 Zは、 _ N ( R2) —を意味する。 R2は、後述の Riと同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。， B環おょぴ C環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ォキソ基、式—C (O) - r (式中、 rは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルォロメチル基などを挙げることができる。

一般式（XIV) において、式中、 Yは、 C I 3

— (R^J)- または一 N I— を意味する。上記式において、 R 3は、水素原子または低級アルキル基を意味する。

一般式（XIV) において、式中、 Wは単結合または一 C H = C H _を、 Xは一 N (R i) —または酸素原子をそれぞれ意味する。 R ¹は、 R2と同一または異なつて水素原子または低級アルキル基を意味する。

上記一般式（XIV) において、 Ri、 R2および R 3並びに A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルキル基」は、炭素数が 1〜6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、前述の f C ^ eアルキル基」と同じ意味である。

A環が有していてもよい置換基の定義中の「低級シクロアルキル基」は、炭素数が 3〜8のシクロアルキル基を意味し、前述の「。₃ _₈シクロアルキル基」と同じ意味である。例えば、低級シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロべンチル基、シク口へキシル基などを挙げることができる。また、「低級アルキルチォ基」は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、前述の「。^ 6アルキルチオ基」と同じ意味である。

A環、 B環おょぴ C環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ま,しい基としては、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。また、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。

本発明の一般式 (XIV)で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 95/07276 号パンフレット（WO95/07276) および Zまたは特開平 7-165708号公報（JP7-165708) に記載された方法によって製造することができる。

一般式（I)において、好ましい化合物は、前述の E7070または E7820である。 E7820 とは、 N— ( 3—シァノ一4—メチルー 1 H—インドール一 7—ィル）一 3一シァノベンゼンスルホンァミドをいい、その構造式を以下の式 (X) に示す。

E7820

E7820は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 00/50395号パンフレット（WO00/50395) に記載された方法によって製造することができる。スルホンアミド含有化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシゥム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルァミン、トリェチノレアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシルァミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機ァミン塩)、アンモニゥム塩を挙げることができる。

また、スルホンアミド含有化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。. 溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであつてもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。

また、これら化合物の溶媒和物および Zまたは光学異性体が存在する場合には、本発明における化合物は、それらの溶媒和物および/または光学異性体が含まれる。また、本発明における化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド含有化合物をも包含する。またさらに、本発明における化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンァミド含有化合物を生成する化合物をも包含する。

2 . 血管新生阻害物質

本発明により、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供される。

以下、説明の便宜上、血管新生阻害物質を血管新生阻害剤と記載することもある。

本発明において、血管新生阻害物質は、血管新生を阻害する活性を有するものであれば、特には限定されない。血管新生阻害物質は、例えば、 VEGF (血管内皮細胞増殖因子： vascular endothelial growth factor) 阻害物質 (例えば、 VEGF receptor kinase阻害物質、抗 VEGF抗体（Cancer Research., 55, 5296-5301, 1995) )、 FGF (繊維芽細胞増殖因子： fibroblast growth factor) 阻害物質（例えば、 FGF receptor kinase阻害物質、抗 FGF抗体（Cancer Research., 51, 6180-4, 1991) )、 PDGF (血小板由来増殖因子： platelet-derived growth factor)阻害物質 (例えば、 PDGF レセプターキ ? "一ゼ阻害物質（J. Clinical Investigation., 111,1287-95) )、インテグリン阻害物質（例えば、 α ν 3インテグリン阻害物質、 a V 5インテグリン阻害物質 (Clinical Cancer Research., 6, 3056-61， 2000) )、内因性阻害物質（例えば、 IL-12、 Trombospondin-1, Endostatin, Angiostatin (International J. Cancer., 78, 361-5, 1998)、 COX-2阻害物質 (Annuals of N.Y. Acad. Science., 84-6, 1999) )、マトリックスメタロプロテイン阻害物質

(International J. Pancreatol., 21， 1-12， 1997)、その他阻害物質 (例えば、 farnesyltransferase阻害物質、一酸化窒素阻害物質、アンジォテンシン変換酵素阻害物質、 HMG-CoA reductase阻害物質、 Vascular Target阻害物質、メチォ二ンアミノぺプチダーゼ阻害剤（Science., 282， 1324-1327, 1998)) などがあげられ、好ましくは VEGF receptor kinase阻害物質、抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質、抗 FGF抗体があげられ、より好ましくは VEGF receptor kinase 阻害物質、抗 VEGF抗体あげられる。

( 1 ) VEGF receptor kinase阻害物質

本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、

一般式（XXIV)

A ^^Nk_{R5d (χχ|ν)}

O

で表される化合物を挙げることができる。

(i) A^d

A^dは、式

Τ

\ T"ゝ丄 d -、 ― τヽ、d- lH-]?¾2¾ ¾. Ί¾しレ、、もヽ

— 6アルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、力ルポ二ル基、スルフィニル基、スルホニル基、式一 CONR^{6 d}—で表される基、式一 S 0₂NR^{6 d}—で表される基、式一 NR^{6 d} S 0₂—で表される基、式一 NR^{6 d}CO 一で表される基または式一 NR^{6 d}—で表される基を意味する（式中、 R^{6 d}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c.₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c_{6 10}ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 d}'は、シァノ基、置換基を有していてもよい C — eアルコキシ基、力ルポキシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボニル基または式一

CONV^{a l l}V^{a 12}で表される基（式中、 V^{a l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C - 6アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈ シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する； v^al2は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}ァノレケニル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^ ₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい。卜 ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；

R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一アルキルアミノ基を意味する； .

R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよい C -6アルキル基を意味する； v^{a l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 v^{a l4}— V^{a l 5} (式中、 V^{a l4}は、単結合または力ルポ二ル基を意味する； V^{a l 5}は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー C^eアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジー C 6アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシ力ルポ二ル基を意味する。）.で表される基を意味する。

(ii) X^d

x^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する。

(iii) Y^d

Y^dは、式 W¹ —ハ

(式中、 R^{3 d}'は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆ アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボ二ル基を意味する；，尺^ぉょぴ1^"は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、二トロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C eアルコキシ基、置換基を有していてもよい C^eアルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂—₇ァシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボニル基または式一 CONV^dl V^d2 (式中、 V^dlおよび V^d2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^9dは、水素原子、ハロゲン原子または ₆アルキル基を意味する；

W¹および W²は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。

(iv) R^4d

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有レていてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシ力ルポ二ル基を意味する。

(v) R^5d

R^5dは、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。一般式（XXIV) で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 02/032872号パンフレット（WO02/32872)、国際公開第 2004 /020434号パンフレツト（WO2004/020434)、国際公開第 2005/06 3713号パンフレット（WO2005/063713) に記載された方法によって製造することができる。 . 本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは、

—般式（XXV)

i

R

1

で表される化合物を挙げることができる。一般式（XXV) は、一般式（XXIV) で表される化合物の好ましい例である。 R^leは、式ーーー（式中、 V^leは、置換基を有していてもよい _₆アルキレン基を意味する； v^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式 _CONR^6e—で表される基、式一 S0₂ NR^6e—で表される基、式一 NR^6eS 0₂—で表される基、式一 NR^6eCO—で表される基または式 _NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していても.よい C

₃_₈シクロアルキル基を意味する。）；は、水素原子、置換基を有していてもよい C^ ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シク口アルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10 員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。

R の好適な例としては、 C^eアルキル基があげられる。ただし、この場合、 R^leはアルキル基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノ— アルキルアミノ基おょぴジ —Ci— ₆アルキルアミノ基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい。

R^leのより好適な例としては、メチル基または式

(式中、 R^a3はメチル基を意味する； R^alは水素原子または水酸基を意味する； R^{a 2}は、メトキシ基、エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。

R^leのさらに好適な例としては、メチル基または 2—メトキシェチル基があげられる。

(ii) R^2e

R^2eは、シァノ基、置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基または式一 C ONV^{e l l}V^e12で表される基（式中、 V^{e l1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l2}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈ シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3 10 員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。

R^2eの好適な例としては、シァノ基または式ー。01^.¥⁶¹¹¥⁶¹²で表される基（式中、 V^{e l 1}および V^el2は、前記定義と同意義を意味する。)'があげられる。

R ^{2 e}のより好適な例としては、シァノ基または式一 CO NHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l 6}は、水素原子、 C — ₆アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 C i_₆アルコキシ基または C₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 V^{e l 6} は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基およびアルコキシ基から選ばれる, 1 以上の置換基を有していてもよい。）があげられる。

R^2eのさらに好適な例としては、式一 CONHV^{e 17}で表される基（式中、 V ^{e 17}は、水素原子、 C ^6アルキル基またはアルコキシ基を意味する。）があげられる。

R^2eのもっとも好適な例としては、式一 CONHV^e18で表される基（式中、 V^el8は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）があげられる。 (iii) Y¹

Y¹は、式 ·

(式中、 1 ⁷⁶ぉょぴ1 ⁸⁶は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c i— ₆ アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基または式一CON V^{e l}V^{e 2}

(式中、ぉょぴ ^は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する）で表される基を意味する；

W^{l e}および W^2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。

Y¹の好適な例としては、式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる

(iv) 1 ³⁶ぉょぴ1 " . R^3eおよび R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C i— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい c₂_₇アルコキシカルボ二ル基を意味する。

1 ³⁶ぉょび1 ⁴⁶の好適な例としては、水素原子があげられる。

(v) R^5e

R^5eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。

R^5eの好適な例としては、水素原子、 C^eアルキル基、 C₃_₈シクロァルキル基または。。ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）があげられ.る。

R^5eのより好適な例としては、メチル基、ェチル基またはシクロプロピル基があげられる。

また、一般式（XXV) で表される化合物の好適な例としては、一般式（V) で表される化合物を挙げることができる。

[式中、 R^leは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプ口ピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一NHOCH₃を意味する。 ]

また、 R^leは、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、アミノ基、水酸基、ノ、ロゲン原子またはシリル基等の置換基を有していてもよい。また、一般式（XXV) で表される化合物の好適な例としては、

N— (4 - (6—シァノ _7_ (2—メトキシエトキシ）一 4一キノリル）ォキシー 2—フノレオロフェニノレ). 一 N，一（4ーフノレオロフェニノレ）ゥレア、 N— (2—クロ口 _4一（（6—シァノー 7— ((1—メチル一4—ピペリジル）メトキシ）一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) — N，ーシクロプロピルウレァ、

N—（4一（（6—シァノー 7— (((2R) — 3_ (ジェチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4 _キノリル）才キシ) フエニル) 一 N，一 (4 ーフノレオロフヱ二ノレ）ゥレア、

N— (4 - ((6一シァノ一7 _ (((2 R) —2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ）プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，一 (4 一フルオロフヱ二ノレ）ゥレア、

4 - (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエ/キシ） — 7 - (2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、、

N6— （2—メトキシェチル）一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—フルォロェチル) —4 - ( 3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー&一キノリンカルポキサミド、

N 6—メトキシー 4一（3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミド、

N 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4 - ( 3—フルオロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7 _ ( 2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピノレアミノ力ルポニル）アミノフエノキシ） — 7 - ( 2—ヒドロキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカルボニル）アミノフエノキシ）

—7— ( ( 2 S. ) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピル）ォキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3—クロ口— 4— (メチルアミノルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロ口一4— (ェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一7— メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシ一 4一（3—クロ口— 4— ( ( (ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - ( 3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7— （2—ェトキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

4一（4— ( (シクロプロピルァミノ）力ルポニル）アミノフエノキシ）一7— ( 2 ーメトキシエトキシ） — 6—キノリンカルポキサミド、

N— （2—フルォロ _ 4一（（6—力ルバモイルー 7—メトキシ _ 4 _キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，ーシクロプロピルゥレア、

N 6 - ( 2—ヒドロキシェチノレ）一 4— ( 3—クロロー 4一（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロ口一 4一（1—プロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ） — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— ( 3—クロ口 _ 4一 ( c i s— 2—フルォロ一シクロプロピルアミノカル.ポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4— ( 3—クロ口 _ 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ) - 7 - (2—メトキシェトキシ) 一 6一キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—ク p口一4— (((エヂルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

- 4 - (3—クロ口一 4― (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7— (2 - (4—モルフォリノ）ェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一（3—クロロー 4— (2—フルォロェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - ((2 R) テトラヒドロ _ 2—フラニルメチル）一4— (3—クロ口一 4一 ( ((メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一7—メトキシ一 6— キノリンカルポキサミド、

4一（3—フルオロー 4 _ (ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7

—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3 _クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) '一 2—ヒドロキシー 3— (1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3 _クロロー 4 - ( ((メチルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7_ ((2 R)一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R)— 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、

N6—メチル _4一 (3 _クロ口一 4― ( ((メチルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) ― 2—ヒドロキシー 3 _ ( 1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4― ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミ/) フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6ーメチルー 4一 (3 _クロ口一 4― ( ((メチルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7— ((1ーメチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一（(：（ェチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一7— ((1—メチル一 4ーピペリジル）メトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N- (4一（6—シァノ _7— （2—メトキシエトキシ）一4一キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル）一 N' —シクロプロピルゥレア、

N— (4— (6—シァノ _7_ (3— (4—モルホリノ）プロポキシ）一 4ーキノリル）ォキシフエニル) 一 N' — ( 3一 (メチノレスルホニル) フエ二ノレ）ゥレア、

4- (4- ((シロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルアミノ）カルボニル) アミノフヱノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—ェトキシェチル) - 4 - (3—クロ口— 4— ( ((メチルアミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、、

4一（4— (3—ェチルウレイド）一 3—フルォロ一フエノキシ）一7—メトキシキノリン一 6—カルボキシリックアシッド（2—シァノエチ Λ^) アミドおよび

Ν— (4— (6— (2—シァノエチル）カルパモイル一 7—メトキシー 4一キノリル）ォキシ一 2 _フルオロフェニル）一 N' ーシクロプロピルゥレアを挙げることができる。

さらに、一般式（XXV) で表される化合物のより好適な例としては、

4― (3 _クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ.）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N6—メトキシ一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 4 - (3—クロロー 4一（メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7— メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド

および

N6—メトキシ一 4— (3—クロロー 4_ ((： (ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド

を挙げることができる。

また、一般式（XXV) で表される化合物のさらに好適な例としては、

4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド（式（XV) 参照）を挙げることができ、最も好適な例としては、 4_ (3—クロ口一 4— (シクロプロピノ.レアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。

一般式（XXV) で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 02/032872号パンフレツト（WO02/32872).、国際公開第 2005/ 06371 3号パンフレツト（WO2005/063713) に記載された方法によって製造することができる。

また、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは、一般式 (XXVI)

で表される化合物を挙げることができる。一般式（XXVI) は、一般式（XXIV) で表される化合物の好ましい例である。

(i) R^{l l f}

.R^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい C卜 ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 Ci-eアルキルアミノ基を意味する。

R^{l l f}の好適な例としては、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー。 ₆アルキルアミノ基があげられる。

R^{l l f}のより好適な例としては、以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

で表される基から選ばれるいずれか 1の基があげられる。

[置換基群]

水酸基、 C^ ₆アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、式

で表される基（式中、 R^N1およぴ尺¹"²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する； Meはメチル基を意味する。） R^{l l f}のさらに好適な例としては、式

、N― および

で表される基から選ばれるいずれか lの基があげられる。

(ii) R^{12 f}

R ^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基を意味する。

R^{12 f} の好適な例としては、水素原子があげられる。

(iii) V^{f 13}

v^{f l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する。

v^{f 13}の好適な例としては、酸素原子があげられる。

(iv) A^{l l f}

A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。 A^{l l f} の好適な例としては、炭素原子があげられる。

(V) R^{4 f}

R^{4 i}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃一 ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇アルコキシカルボ二ル基を意味する。 R^4fの好適な例としては、水素原子があげられる。

(vi) R^{5 f} .

R^{5 i}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 ~10員非芳香族へテロ環式基を意味する。

R^{5 f}の好適な例としては、。アルキル基または C₃_₈シクロアルキル基があげられる。

R^{5 f}のより好適な例としては、メチル基があげられる。

(vii) R^{9 f}

R^{9 f}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。

R^{9 f}の好適な例としては、水素原子があげられる。

また、一般式（XXVI) で表される化合物の好適な例としては、一般式（VI) で表される化合物を挙げることができる。

一般式 (VI)において、式中、 R^ldは、置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい次式

で表される基から選ばれるいずれか 1の基を、は一 NHRM (式中、 Rsdはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ここで、置換基群 αとは、水酸基、 C ₆アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 RN1'および RN²'はそれぞれ独立して水素原子または _{C i}_₆ アルキル基を意味する。）の群を表す。

R^3dは、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、.ァミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）またはシリル基等の置換基を有していてもよい。 RN1'または RN²'に導入される置換基には、上記と同様の置換基を挙げることができる。

また、一般式（XXVI) で表される化合物の好適な例としては、

5 - (2— （（（4—ヒドロキシー 4—メチルビペリジン一 1—ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H—インドールー 1一力ルボン酸メチルァミド、

N1—メチルー 5— (2 - ((4ーヒドロキシピペリジノ）カルボニル）アミノー

4—ピリジル）才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミド、

Ν —メチルー 5— ( 2 - (((4— (ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1一ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H— 1—インド一ノレカルボキサミド、

N1—メチルー 5— （2— （（（4一（ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1— ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1H— 1一インド一ルカルポキサミドおよび

N4 - (4— (1 - (メチルァミノ）カルボニル一 1 H— 5—インドリル）ォキシ— 2—ピリジル）一 4一モルホリンカルボキサミド

を挙げることができる。

一般式（XXVI) で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 2004/020434号パンフレット（WO2004/020434) に記載された方法によつて製造することができる。

本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、

(1) N— (4—プロモー 2—フルオロフヱニル）ー 6—メトキシー 7— [2— (1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1一ィル）エトキシ] キナゾリン一 4一ァミン（以下、「ZD4190」ともヽう。 Cancer Research., 60, 970-975, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5369-5389, 1999·)、

(2) N— (4—ブロモー 2—フノレオロフェニノレ) 一 6—メトキシー 7_.[(1— メチルビペリジン _ 4一ィル) メトキシ] キナゾリン一 4ーァミン (以下、「ZD6474」ともレヽう。 Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 42, 583, 2001、 Journal of Medicinal Chemistry., 45： 1300-1312, 2002.)

(3) 3— [(2， 4ージメチルピロール— 5—ィル) メチレン] 一 2—インドリノン（以下、「SU5416」ともレヽう。 Cancer Res., 59， 99-106, 1999、 Journal of Medicinal Chemistry., 41: 2588-2603, 1998.、 US5792783)、

(4) (Z) —3— (2， 4ージメチル一 5— （2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロインドール一 3 _イリデンメチル） — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル）一プロピオ二ックァシッド（以下、「SU6668」ともいう。 Cancer Res.， 60, 4152-4160， 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5120-5130, 1999.)、

(5) 5— （5—フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3—ィリデンメチル）一 2， 4一ジメチルー 1H—ピロール一 3—カルボキシリックアシッド（2—ジェチルアミノエチル）アミド（以下、「SU11248」ともいう。 Clinical Cancer Research, 9， 327-337, 2003、 Journal oi Medicinal Chemistry., 46: 1116-9, 2003.)、 (6) N， N—ジメチルグリシン 3, _ { 5， 6, 7, 1 3—テトラヒドロー 9一 [ ( 1ーメチルェトキシ) メチル] - 5ーォキソ一 1 2 H—インデノ（2， 1一 a) ピロ口（3， 4 - c ) 力ルバゾール一 1 2—ィル } プロピルエステル（以下、「CEP-7055」ともレヽう。 Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43， 1080, 2002、 Journal of Medicinal Chemistry., 46： 5375-88, 2003.)、

(7) 3 - (4—プロモ一 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） _5— [3 - (4一ピロリジン一 1ーィルーブチル）一ウレイド] —イソチアゾールー 4— カルボキシリックアシッドアミド（以下、「CP-547,632」ともいう。 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 21, (Abstract 16), 2002、 Cancer Research.63:7301-9, 2003、 WO 99/62890)、

(8) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル）ォキシ] フエ二ル} 一 N，一プロピルウレァ（以下、「KRN633」ともいう。 Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 175, 2002、 Molecular Cancer Therapeutics., 3:1639-49， 2004)、

(9) 1 - (4一クロロアユリノ） —4一 (4一ピリジルメチル) フタラジン（以下、「PTK787」ともレヽう。 Cancer Research, 60, 2179.2189, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 43:2310-23， 2000.、 W098/35958) (以上、式 (XII)参照）、

(1 0) N— { 2_クロロー 4一 [(6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ] フェ二ル}一 Ν'— ( 5—メチルー 3—イソキサゾリル）ゥレア（以下、「KRN951」ともいつ。 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 594, (Abstract 2571)， 2004.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 45, 595, (Abstract 2575)， 2004.)、

(1 1) 4— [(4—フノレオ口一 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ）ォキシ] — 6 —メトキシ一 7 - [3 - (ピロリジン一 1一ィル）プロポキシ] キナゾリン（以下、「 AZD2171Jともレヽう。 Cancer Research.65:4389-400， 2005、 WO00/47212) および

(1 2) 6— [ 2 - (メチルカルバモイル）フヱニルスルファニル] 一 3— E—

[2 - (ピリジン _ 2—ィル）ェテュル] インダゾール（以下、「AG013736」ともいう。 American Journal of Pathology. 165:35.52， 2004.) (以上、式 (XIII) 参照）を挙げることができる。

ZD4190 ( Cancer Research., 60, 970-975, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5369-5389, 1999.)、 ZD6474 (Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 42， 583, 2001、 Journal of Medicinal Chemistry., 45： 1300-1312, 2002.)、 SU5416 ( Cancer Res., 59, 99.106, 1999、 Journal of Medicinal Chemistry., 41： 2588-2603, 1998·)、 SU6668 (Cancer Res., 60， 4152-4160, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 42： 5120-5130, 1999· )、 SU11248 ( Clinical Cancer Research, 9, 327-337, 2003、 Journal of Medicinal Chemistry., 46： 1116.9, 2003.)、 CEP-7055 (Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 1080, 2002、 Journal of Medicinal Chemistry., 46: 5375-88, 2003.)、 CP-547,632 (Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 21, (Abstract 16), 2002、 Cancer Research. 63:7301-9， 2003、 WO 99/62890)、 KRN633 (Pro. Am. Assoc. Cancer Research, 43, 175, 2002、 Molecular Cancer Therapeutics., 3:1639-49, 2004 )、 PTK787(ZK222584) (Cancer Research, 60, 2179-2189, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry., 43:2310-23, 2000.)、KRN951、AZD2171 (Cancer Research. 65:4389-400， 2005、 WOOO/47212) および AG013736 (American Journal of Pathology. 165:35-52， 2004.) は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。

(ιιχ) εε9Ν^ιι

60£0/900Z OAV

(XIII)

また、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質としては、

(1 3) 5一 ((Z) - (5 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3H— インドール一 3—イリデン）メチル）一N— ((2S) _ 2—ヒドロキシ一 3— モルホリン一 4一^ fルプロピル）一 2， 4—ジメチル一 1H—ピロール一 3— カルボキサミド（以下、「SU14813」ともいう。 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 2031), 2005) (式（XVI)参照）、

(14) 3― ((キノリン一 4一^ fルメチル) ァミノ） -N- (4 - (トリフルォロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド（以下、.「OSI930」ともいう。 Molecular Cancer Therapeutics., 4:1186-1197, 2005.) (式 (XVII) 参照）、 (XVII)OSI930

(15) 6一 (2， 6—ジクロ口フエニル) _ 8—メチノレ一 2 _フエニノレアミノ — 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7_オン（以下、「TKI-28」ともレヽう。 Cancer Biol Ther., 4, 2005.) (式 (XVIII)参照）、

(16) 2 - ((1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン _ 3—ィルメチル）了ミノ）一 N— （3— (トリフルォロメチル）フエニル） _3—ピリジン一カルポキサミド（以下、「ABP309」ともいう。 EORTC-NC AACR Symp Mol Targets Cancer Ther., 2， (Abstract 172)， 2004.) (式 (XIX)参照）、

(XIX)ABP309

(17) 4— （4— (4一クロ口一フエニルァミノ）一フロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル）一ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド（以下、「： BAY 57-9352」ともいう。国際公開第 WO01/23375号パンフレット）（式 (XX)参照）、

(XX) BAY 57-9352

(1 8) N— (3_トリフルォロメチル _ 4一クロ口フエニル）一 N，一 (4- (2 —メチルカルバモイルビリジン一 4 _ィル）ォキシフエニル) ゥレア (以下、

「 BAY 43-9006」ともレヽラ。 Cancer Research., 64, 7099-7109, 2004, Organic Process Res Dev., 6, 777-81, 2002.) (式 (XXI)参照）、

(1 9) 4—アミノー 5—フルオロー 3 - (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル）一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル） — 1H—キノリン一 2—ォン（以下、「CHIR258」ともいう。 Clinical Cancer Research., 11， 3633-3641, 2005.) (式 (XXII)参照）、

(XXII)CHIR258

(20) 4— (4一（1ーァミノ一 1—メチルーェチル） —フエニル）一 2— （4 一（ 2—モルホリン一 4ーィルーェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン— 5 —力ルポ二トリル（以下、「 JNJ17029259」ともいう。 Molecular Pharmacology., 66， 635-647, 2004.) (式 (XXIII)参照）、

(XXlll)JNJI 7029259

(21) [6― [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4 ル] 一（（R) — 1一フエ二ノレェチル）ァミン（以下、「AEE-788」ともいう。 Cancer Research., 64, 4931-4941， 2004·、 Cancer Research., 64, 7977-7984, 2004.) (式 (XXVII) 参照）、

(XXVII)AEE-788

(22) 9 - ( 1ーメチルェトキシ) メチルー 1 2- (3—ヒドロキシプロピル）一 6H， 7H， 1 3H—インデノ [2， 1—a] ピロ口 [3， 4— c] 力ルバゾール— ₅ 一オン（以下、「CEP-5214」ともいう。 Journal of Medicinal Chemistry., 46, 5375-5388, 2003.、 Cancer Research.， 63， 5978-5991, 2003.)

(式（XXVIII) 参照）、 . .

(XXVIII)CEP-5214

(2， 4ージフルオロフェニル) —N，一 {4ー[ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル）一ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア（以下、「KI-8751」ともレヽう。 Journal of Medicinal Chemistry., 48, 1359.1366 2005.) (式 (XXIX) 参照）、

(24) 5—[N—メチルー Ν— （4ーォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド（以下、「VGA-1155J ともいう。 Anticancer Research" 24, 3009-3017， 2004.) (式（XXX) 参照）、

155

(25) N- [4— (3—ァミノ一 1H— ^ ンダゾール一 4—ィル）フエニル」 — N，一（2—フルオロー 5—メチルフエニル）ゥレア（以下、「ABT-869」ともいつ。 Proceedings of the American Association lor Cancer Research., 46, 1407, (Abstract 5981), 2005.) (式（XXXI) 参照）、

(26) 2—メチル一6 _ [2 - (1一メチル一 1H—イミダゾール一 2—ィル）ーチエノ [3， 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフェン一 3 _カルポキシリックアシッドメチルアミド（以下、

「AG-028262」ともいう。 WO03/06462、 US2004/009965) (式（ΧΧΧΠ) 参 (XXXII)AG-028262

(27) (R) 一 1— (4 - (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2, 4] トリアジン —6—ィルォキシ）プロパン— 2—オール（以下、「： BMS-540215」ともいう。 Proceedings of the American Association ior Cancer Research., 46, (Abstract 3033)， 2005.) (式（XXXIII) 参照）および

(XXXIII)BMS-540215

(28) (S) 一 ((R) 一 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチル— 1H—インドール— 5—イノレオキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリアジン一 6—^ fルォキシ）プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエート (以下、「BMS-582664」ともいう。 Proceedings of the American Association for Cancer Research., 46， (Abstract 3033)， 2005.) (式 (XXXIV) 参照）

などを挙げることができる。

SU14813, OSI930、 TKI-28、 ABP309、 BAY 57-9352、 BAY 43-9006、 CHIR258, JNJ17029259, AEE-788、 CEP-5214, KI-8751、 VGA' 1155、 ABT-869、 AG'028262、 BMS-540215および BMS-582664は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。

また、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、 BIBF1120 (WO01/27081)、 ZK304709 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 46, (Abstract 5842), 2005.)、 Exel7647 (EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther" (Abstract 134), 2004. ) 、 AMG706 (EORTC-NCI-AACR Symp Mol Targets Cancer Ther" 2, (Abstract 151)， 2004. )、 GW-654652 ( Blood.，103, 3474-3479, 2004·、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9, (Abstract 39)， 2003.、 Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 9， (Abstract 40), 2003.) , GW-786034 (Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, (Abstract 3054), 2004.) などを挙げることができる。 BIBF1120、 ZK304709、 Exel7647. AMG706、 GW-654652および GW-786034は、公知の方法で製造することができる。

さらに、本発明において、 VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、抗 VEGF レセプター抗体を挙げることができる。抗 VEGFレセプター抗体は、 VEGFレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗 VEGF レセプター抗体は、 VEGFレセプターを認識し結合することで、 VEGFの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗 VEGFレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のァイソタイプは特に限定されない。また、抗 VEGFレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗 VEGF抗体、抗 FGF抗体の記載を参照）。

抗 VEGF レセプター抗体は、好ましくは 2C3 antibody ( US6524583, US6676941 ) , IMC-1121b ( US6811779 )、 IMC-18F1 ( Proceedings of the

American Association for Cancer Research, 45, 694, (Abstract 3005), 2004.)、

IMC-lCll (US5747651) , IMC-2C6 (Proceedings of the American Association for Cancer Research, 44, 1479, (Abstract 6454), 2003.) などを挙げることができる。 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC-18F1, IMC-1C11, IMC-2C6は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。

( 2 ) FGF receptor kinase阻害物質

本発明において、 FGF receptor kinase阻害物質としては、 1 _ [ 2—ァミノ一 6— （3， 5—ジメトキシフエ二ル) 一ピリド（2， 3 - d ) ピリミジン一 7 一ィル] — 3—tert—プチルゥレア（以下、「PD166866」ともいう。 M, C，， 40， 2296-2303, 1997)、 1— tert—ブチル— 3 - [ 2— ( 3—ジメチルアミノ）プロピルアミノー 6— ( 3， 5—ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3 - d ) ピリミジン一 7—ィル]ゥレア（以下、「PD173074」ともいう。 EMBO J.， 17, 5896-5904 1998) が好ましい。

PD166866 (J. M. C, 40, 2296-2303, 1997)、 PD173074 (EMBO J.， 17, 5896-5904, 1998) は、公知の方法で製造することができる。 VEGF receptor kinase阻害物質である化合物およぴ FGF receptor kinase阻害物質である化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における上記 receptor kinase阻害物質は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸！一トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシルァミン、 N， N，ージベンジルエチレンジァミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機ァミン塩）、アンモニゥム塩を挙げることができる。

また、 VEGF receptor kinase 阻害物質である化合物おょぴ FGF receptor kinase阻害物質である化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、ェタノール、 n—プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。また、これら化合物の溶媒和物および Zまたは光学異性体が存在する場合には、本発明における VEGF receptor kinase阻害物質およぴ FGF receptor kinase阻害物質は、それらの溶媒和物および/または光学異性体が含まれる。また、本発明における上記 receptor kinase阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受ける VEGF receptor kinase阻害物質おょぴ FGF receptor kinase阻害物質をも包含する。またさらに、本発明における上記 receptor kinase 阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて VEGF receptor kinase阻害物質を生成する化合物および FGF receptor kinase阻害物質を生成する化合物をも包含する。

( 3 ) 抗 VEGF抗体、抗 FGF抗体

本発明において、抗 VEGF抗体としては、 VEGF を認識し結合することで、 VEGFの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。本発明において、好ましい抗 VEGF抗体はべバシズマブ（Bevacizumab) である。べパシズマブは、ヒト抗 VEGF (血管内皮細胞増殖因子）モノクローナル抗体であり、 Genentech社から Avastin (登録商標）を購入することにより入手することができる。

また、本発明において、抗 FGF抗体としては、. FGFを認識して結合することで、 FGFの繊維芽細胞の増殖活性を阻害する中和抗体で.あることが好ましい。本発明において、抗 VEGF抗体おょぴ抗 FGF抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されず、例えば、 IgG (IgGi、 IgG₂、 IgG₃、 IgG₄)、 IgM、 IgA (IgAi、 IgA₂)、 IgDまたは IgEの任意のアイソタイプを有することができる。

ポリクローナル抗体おょぴモノクローナル抗体は、当業者に周知の方法で作すること力 Sできる (Antibodies: A Laboratory Manual, E. Harlow and D. Lane, ed., Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, NY, 1988)) ₀ ポリクローナル抗体は、例えば、抗原をマウス、 -ゥサギ、ラットなどの哺乳動物に投与し、該哺乳動物から血液を採取し、採取した血液から抗体を分離、精製することにより得ることができる。免疫感作の方法は当業者に公知であり、例えば抗原を 1回以上投与することにより行うことができる。また、抗原（VEGFまたは FGF の一部または全部を含む）は適当な緩衝液、例えば完全フロイントァジュバントまたは水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュパントを含有する適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、投与経路や条件等に応じてァジュバントを使用しない場合もある。

最後の免疫感作から 1〜 2ヶ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、該血液を、例えば遠心分離、硫酸アンモニゥムまたはポリエチレングリコールを用いた沈澱、各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、精製することにより、ポリクローナル抗血清として、ポリクローナル抗体を得ることができる。

モノクローナル抗体を産生する方法としては、例えばハイプリドーマ法を挙げることができる。まず、ポリクローナル抗体の産生と同様に哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採取を行い、 E L I S A法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。

次いで、感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、 B細胞を得る。次いで、 B細胞を常法に従いミエ口一マ細胞と融合させて抗体産生ハイプリドーマを作製する。用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、公知のものを使用できる。細胞の融合方法は、センダイウィルス法、ポリエチレングリコール法、プロトプラスト法等、当該分野で公知の方法を任意に選択して用いることができる。得られたハイブリドーマは、常法に従い、 H A T培地（ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン含有培地）中で適当な期間培養し、ハイプリドーマの選択を行う。次いで、目的とする抗体産生ハイプリドーマのスクリーニングを行った後、当該ハイプリドーマのクローユングを行う。 '

スクリーユング法としては、 E L I S A法やラジオィムノアッセィ法などの公知の抗体検出方法を用いることができ、また、クローニング法としては、当該分野で公知の方法を用いることができ、例えば、限界希釈法および F A C S法等を用いることができる。得られたハイプリドーマは、適当な培養液中で培養するか、あるいはハイプリドーマと適合性のある、例えばマウス腹腔内に投与する。こうして得られる培養液中または腹水中から、塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、ァフィ二ティークロマトグラフィー等により、所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。

また、上記した抗体の断片おょぴ V領域の一本鎖抗体も本発明において用いることができる。抗体の断片としては、前述したポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の一部分の領域を意味し、具体的には F(ab')₂、 Fab'、 Fab、 Fv V variable fragment of antibody) ^ sFv、 dsFv ( is lphide staoinzed v) あるいは dAb (single domain antibody) 等が挙げられる。さらに、本発明で用いる抗体は、ヒト型化抗体ゃヒト抗体でも良い。ヒト抗体は、免疫系をヒトのものと入れ換えた哺乳動物を用いて、通常のモノクローナル抗体と同様に作製することができる。 3 . 医薬組成物、キット、癌の予防/治療方法、血管新生阻害方法

本発明は、スルホンアミド含有化合物と、血管新生阻害物質とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療 Z予防方法および血管新生阻害方法に関するものである。

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、「1 . スルホンアミド含有化合物」で記載したとおりであるが、例えば（1 ) 一般式 (I)で表される化合物、好ましくは LY186641もしくは LY295501、 ( 2 ) —般式（II) で表される化合物、好ましくは LY-ASAP、 ( 3 ) LY573636 (式（111) )、（4 ) CQS (式（IV) ) および ( 5 ) 一般式（XIV)、好ましくは E7070もしくは E7820から選択される少なくとも 1つの化合物であり、より好ましくは LY295501および LY573636から選択される少なくとも 1つの化合物であり、特に好ましくは LY573636のナトリウム塩である。

他方、本発明において、スルホンアミド含有化合物は、好ましくは E7070または E7820である。本発明において、血管新生阻害物質は、「2 . 血管新生阻害物質」で記載したとおりであるが、例えば、（a) VEGF receptor kinase阻害物質、（b ) 抗 VEGF抗体、（c ) FGF receptor kinase阻害物質、（d ) 抗 FGF抗体である。

本発明において、 (a)VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、一般式 (XXIV)、式（XII)、式（XIII)、式（XVI) 〜式（XXIII) および式（XXVII) 〜式（XXXIV) から選択される少なくとも 1つで表される化合物である。本発明において（a) VEGF receptor kinase 阻害物質は、好ましくは一般式（XXV) または一般式 (XXVI)で表される化合物であり、より好ましくは一般式（V)または一般式（VI) で表される化合物であり、さらに好ましくは一般式（V) に含まれる 4— ( 3— クロロー 4一（シクロプロピルアミノカポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドであり、特に好ましくは 4一 ( 3—クロ口 —4― (シク口プロピルアミノカルボ二ノレ) アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である。他方、本発明において、（a) VEGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは式（XII)、式（XIII)、式（XVI) 〜式（XXIII) および式（XXVII) 〜式（XXXIV) から選択される少なくとも 1つで表される化合物であり、さらに好ましくは KRN951 式（XIII) )、 AZD2171 (式（XIII) )、 AG013736 (式（XIII) )、 SU14813 (式（XVI) )、 OSI930 (式（XVII) )、 TKI-28 (式（XVIII) )、 ABP309 (式（XIX) )、 BAY 57-9352 (式 (XX) ) , BAY 43-9006 (式（XXI) )、 CHIR258 (式（XXII) )、 JNJ17029259 (式 (XXIII) )、 AEE-788 (式（XXVII) )、 CEP-5214 (式（XXVIII) )、 KI-8751 (式 (XXIX) )、 VGA- 1155 (式（XXX) )、 ABT-869 (式（XXXI) )、 AG-028262 (式 - (XXXII) )、 BMS-540215 (式 (XXXIII) ) および BMS-582664 (式 (XXXIV) ) から選択される少なくとも 1つの化合物である。また、本発明において、（a) VEGF receptor kinase阻害物質は、例えば、抗 VEGFレセプター抗体である。

本発明において、（b ) 抗 VEGF抗体は、好ましくはべバシズマプである。本発明において、（ c ) FGF receptor kinase阻害物質は、好ましくは PD166866 または PD 173074である。

本発明において、上記化合物および血管新生阻害物質には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。

本発明において、スルホンアミド化合物と血管新生阻害物質は、上記した化合物と物質とを任意に組み合わせて用いることができる。組み合わせは、限定されるわけではないが、例えば、

(i) 一般式 (I)で表される化合物、一般式（II)で表される化合物、 LY573636, CQS または E7070と血管新生阻害物質との組み合わせ、あるいは

(ii) 一般式（XIV) で表される化合物と VEGF receptor kinase阻害物質との組み合わせ

(iii) 一般式（XIV) で表される化合物と抗 VEGF抗体との組み合わせ

をあげることができる。

本発明の医薬組^物は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。

また、本発明の医薬組成物は、血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物の態様でも提供される。スルホンアミド含有化合物および血管新生阻害物質は、同時または別々に投与され得る。「同時」とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。「別々」とは、一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。

本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の化合物を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。

また、本発明のキットは、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とを含むキットである。本発明のキットに含まれる製剤は、スルホンアミド含有化合物または血管新生阻害物質を含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明のキットは、血管新生阻害用キットとしてまたは癌治療用キットとして有用である。本発明の医薬組成物および/またはキットは、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、塩酸イリノテカン（CPT-11)、ォキサリブラチン (oxaliplatin)ゝ 5-フルォロウラシル（5-FU)、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ホリナートカルシウム（ロイコボリン）、ゲフイチニブ（l_ressa (登録商標））、エル口チニブ（Tarceva (登録商標））、セツキシマブ（Erb ux (登録商標）などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、塩酸イリノテカン、ォキサリブラチン、 5-フルォロウラシル、ホリナートカルシウム、ゲフイチニブ、エルロチニブ、セツキシマブであり、腌癌である場合には、塩酸ゲムシタビン、ゲフイチニブ、エルロチニブ、セツキシマブであり、腎癌である場合には、ゲフイチニブ、エルロチニブ、セツキシマブが特に好ましい。

さらに、本発明において、血管新生阻害物質にベバシズマブを用いたときの特に好ましい組み合わせとしては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、例えば、表 1に示した組み合わせであり、腠癌である場合には、例えば、表 2に示した組み合わせであり、腎癌である場合には、例えば、表 3に示した組み合わせである。

表 1

— _ I組み合わせ化合物

1 E7070 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplat!n

2 E7820 べバシズマブ 5-FU LV oxalip latin

3 E7070 べバシズマブ 5-FU LV oxalip latin

4 E7820 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplatin

5 E7070 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplatin

6 E7820 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplatin

E7070 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplatin

8 E7820 べバシズマブ 5-FU LV oxaliplatin

9 E7070 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1

10 E7820 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1

11 E7070 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1 ゲフイチニブ 12 E7820 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1 ゲフイチニブ 13 E7070 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1 エル口チニブ 14 E7820 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1 エル口チニブ 15 E7070 べバシズマブ 5-FU LV CPT-1 1 セツキシマブ 16 E7820 べバシズマブ 5-FU LV GPT-1 1 セツキシマブ 17 E7070 べバシズマブゲフイチ二づ

18 E7820 べバシズマブゲフイチ二づ

19 E7070 べバシズマブエルロチニ：ブ

20 E7820 べバシズマブエルロチニ：ブ

21 E7070 べバシズマブセツキシマブ

22 E7820 べバシズマブセツキシマブ表 1は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、 LVは、ホリナートカルシウムを示す。

表ェ Hセセケケ

2 、ルルツッ

キキイイ口ロ組み合わせ化合物チチチチシシ

1 E7070 へ/くンズマフ Gemcitabine 二二二二ママブブブブブブ

2 E7820 へバンズマフ Gemcitabine

3 E7070 へバシズマブ Gemcitabine ゲフイチニブ

4 E7820 へ/くシズマフ Gemcitabine ゲフイチニブ

5 E7070 へバンズマブ Gemcitabine エル口チニブ

6 E7820 へバンズマブ Gemcitabine エル口チニブ

フ E7070 へバンズマフ Gemcitabine セツキシマブ

8 E7820 へ/ シズマブ Gemcitabine セツキシマブ

表 2は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、瞵癌である場合における好ましい組み合わせを示す。表中、 Gemcitabineは、塩酸ゲムシタビンを示す。表 3

組み合わせ化合物

1 E7070 べバシズマブゲフイチニブ

2 E7820 べバシズマブゲフイチニブ

3 E7070 べバシズマブエル口チニブ

4 E7820 べバシズマブエル口チニブ

5 E7070 べバシズマブセツキシマブ

6 E7820 べバシズマブセツキシマブ

表 3は、本発明において、癌治療剤の対象となる癌種が、腎癌である場合における好ましい組み合わせを示す。

本発明の医薬組成物および/またはキットは、血管新生阻害剤、または癌治療剤として使用することができる。

本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。

癌治療の効果は、レントゲン写真、 CT等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。

本発明の医薬組成物および/またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サルなど) に対して、投与することができる。

癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、類癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、腌癌、胃癌、大腸癌、小腸や十二指腸の癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫 (例えば、骨肉種、筋肉種、線維肉腫など）およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも 1つなどがあげられる。また、血管新生阻害物質にべパシズマプを用いたときの癌治療剤の対象となる癌種は、好ましくは膝癌、腎癌および大腸癌から選択される少なくとも 1つであり、より好ましくは大腸癌である。

本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。，本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、スルホンアミド含有化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によつて異なり、特に限定されないが、通常成人（体重 6 O Kg) 1日あたり 10〜6000 mg、好ましくは 50〜4000 mg、さらに好ましくは 100〜3000 mgであり、これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物おょぴ Zまたはキットを使用する場合、 VEGF receptor kinase阻害物質は、特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 mg、好ましくは 50〜4000 mg、さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、これを通常

1日 1〜 3回に分けて投与することができる。

また、本発明の医薬組成物および/またはキットを使用する場合、 FGF receptor kinase阻害物質は、特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 mg、好ましくは 50〜4000 mg、さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物および Zまたはキットを使用する場合、抗 VEGF抗体は、特に限定されないが、通常 l〜6000 mg、好ましくは 10〜2000 mg、さらに好ましくは 10〜： 1000 mgであり、これを通常 1日から 1週間に 1〜 3回投与することができる。抗 VEGF抗体にベパシズマブを用いる場合、べバシズマプは、特に限定されないが、通常成人 1日あたり 10〜6000 mg、好ましくは 50〜4000 mg、さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物おょぴ Zまたはキットを使用する場合、抗 FGF抗体は、特に限定されないが、通常 l〜6000 mg、好ましくは 10〜2000 mg、さらに好ましくは 10〜： 1000 mgであり、これを通常 1日から 1週間に 1〜 3回投与することができる。

使用するスルホンアミド含有化合物の量は、特に限定されず、 VEGF receptor kinase阻害物質、抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質または抗 FGF 抗体との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、 VEGF receptor kinase 阻害物質、抗 VEGF抗体、 FGF receptor kinase阻害物質または抗 FGF抗体の約 0.01〜： L00倍（重量比) · である。さらに好ましくは約 0.1〜10倍（重量比）である。

本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。

また、本発明のキットに含まれるスルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とは、それぞれ種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。

経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。また、シロップ剤のような経口用非固形製剤も適宜調製することができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビュルァノレコール、ェチノレセノレロース、メチノレセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、必要により主薬に pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解捕助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とするこ'とができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。

懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート 80、ヒドロキシェチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント末、カノレポキシメチノレセノレロースナトリゥム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。

溶解捕助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラゥレート、マク口ゴール、ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリゥム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラォキシ安息香酸メチルノ、 °ラオキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロタレゾーノレなどを挙げることができる。

また、本発明のキットに含まれるべバシズマブは、商品名 Avastin (登録商標）として入手可能な製剤を用いることもできる。

本発明のキットにおいて、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。

本発明のキットは、血管新生阻害用キット、または癌治療用キットとして用いることができるが、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤および血管新生阻害物質を含んでなる製剤の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、製剤を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の製剤を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。

また、本発明のキットは、（a) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用して用いることを記載した包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、（b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットまたは血管新生阻害用キットとして有用である。前記スルホンアミド含有化合物を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物 Zキットの記載を参照して設定することができる。

また、本発明には、血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用も含まれる。

本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。

さらに、本発明は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを、同時または別々に患者に投与することを特徴と十る癌の予防もしくは治療方法または血管新生阻害方法をも含むものである。本発明の癌の予防または治療方法において、スルホンアミド含有化合物および血管新生阻害物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。

実施例 1 DNAマイクロアレイ解析

1 ) 細胞培養、化合物処理、および RNAの抽出

化合物により誘導される遺伝子発現変化を DNAマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株 HCT116 ( American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A. ) およぴヒト'白血病由来細胞株 MOLT (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) を、 10 %の胎児牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 μ g/mlのストレプトマイシンを添加した RPMI- 1640培地中で培養した。以下、培養おょぴ化合物処理は 5%C0₂、 37°C に調整されたインキュベーター内で行われた。 10 cm径の細胞培養ディッシュに 2.0X10⁶細胞の割合で HCT116細胞おょぴ MOUT4細胞を蒔き、 24時間培養後に以下の化合物処理を行った。

HCT116細胞に関しては、 Ε7820 (0.8 μ Μ)、 Ε7070 (0.8 μ M)s LY295501 (30 /x M)、 CQS (8 μ Μ), adriamycin (0.2 μ Μ), daunomycin (0.2 β Μ), ICRF154 (80 β M)、 ICRF159 (80 μ M)、 kenpaullone (10 μ M)、 alsterpullone (10 μ M)、 trichostatin A (0.1 μ Μ)、 rapamycin (80 μ M)の 12化合物を評価した。一方、 M0LT-4細胞に関しては、 E7070 (0.8 M)を評価した。ここで、 adriamycinおよび daunomycin は、 DNA にィンタ一力レーションする型の DNA topoisomerase II阻害剤、 ICRF154および ICRF159は、' catalytic typeの DNA topoisomerase II |¾奢剤、 kenpaullone およぴ alsterpullone は、 cyclin- dependent kinases (CDKsノ阻音剤、 trichostatin Aは、 histone deacetylase 阻害剤、 rapamycinは、 mTOR/FRAP阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物の HCT116細胞に対す 50%増殖阻害濃度 (WST-8を用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその 3〜 5倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収した。

回収した細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（ィンビトロジヱン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。

2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析

得られた RNAを 100 μ 1の diethylpyrocarbonate (DEPC) 処理をした滅菌水に溶解し、さらに RNeasyカラム（QIAGEN)を用いて精製し、 Superscript Choice System (インビトロジェン社製）および T7'd(T)₂₄プライマーを用いて 2本鎖の cDNAを合成した。

まず 10 μ gの RNAに 5 μ Mの T7-d(T)24プライマー、 lx First strand buffer^ 10 mM DTT、 500 μ Μの dNTP mix、および 20 units/ の Superscript II Reverse Transcriptaseを加え、 42°Cにて 1時間反応させ、 1本鎖を合成した。続いて、 lx Second strand buffer, 200 μ Mの dNTP mix, 67 U/ml DNA ligase、 270 U/ml DNA polymerase I、および 13 U/ml RNase Hを添加して、 16°Cにて 2 時間反応させ 2本鎖 cDNAを合成した。さらに、 67 U/ml T4 DNA polymerase I を添加して、 16°Cにて 5分間反応させた後、 ΙΟ μ Ιの 0.5 M EDTAを加え反応を停止した。得られた cDNA をフエノール/クロ口ホルムにて精製し、 RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) を用い、添付の操作法に従って、ビォチン化 UTPならびに CTPによるラベル化反応を行った。反応生成物を RNeasyカラムにて精製後、 200 mM トリス酢酸 pH8.1、 150 mM酢酸マグネシウム、 50 mM酢酸カリゥム中で 94°Cにて 35分間加熱して cRNAを断片化した。

断片化した cRNAを、 100 mM MES、 1 M sodium salt, 20 mM EDTA、 0.01% T een 20中、 45°Cにて 16時間、 GeneChip (Affymetrix) Human Focus array にハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、 GeneChipは Affymetrix fluidics stationに添付のプロトコール Midし euk2に従い洗浄おょぴ染色した。染色にはストレプトアビジン-フィコエリトリンとビォチン化抗ストレプトアビジンャギ抗体を用いた。染色後の GeneChipを HPアルゴンィオンレーザー共焦点顕微鏡 (Hewlett Packard)を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、 488 nm の波長で excitationを行い、 570 nm.の波長の emissionで行った。

定量的データ解析は全て GeneChip software (Affymetrix) ならびに Gene Spring (Silicongenetics) を用いて行った。 GeneChip softwareを用いて化合物による遺伝子発現変化を評価する際には、化合物処理群と未処理群の 2つの条件間で RNAの定量値が 2倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断した。 Gene Springを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、 Human Focus Array に載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。

HCT116細胞の階層的クラスターリング解析の結果を园 1に示した。

解析の結果、同一の作用機序を有する adriamycin および■ daunomycin、 ICRF154および ICRF159、 Kenpaulloneおよび alsterpulloneは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした（図 1 )。よって、同一の作用機序を有する化合物力互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。

E7070, E7820, LY295501および CQSは、類似の遺伝子変化を引き起こした (図 1 )。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY295501および CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された実施例 2 DNAマイクロアレイ解析

本実施例では HCT116細胞を用いて、 E7820 (0.16 μ Μ)、 Ε7070 (0.26 μ Μ)、 LY186641 (59 μ Μ)、 LY295501 (24 μ Μ)、 LY573636 (9.6 μ Μ)、 CQS (4.0 ^ Μ) , MST16 (100 μ Μ)、 etoposide (3.6 μ Μ) , ethoxzolamide (410 ίί Μ)、 capsaicin (280 μ Μ)、 trichostatin A (0.16 ju M)、 kenpaullone (7.1 Μ)の 12化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。

ここで、 MST16は catalytic typeの DNA topoisomerase II阻害剤、 etoposide は cleavable complex の形成を誘導する DNA topoisomerase II 阻害剤、 ethoxzolamide は carbonic anhydrase ja 剤、 capsaicin は tumor-specific plasma membrane ΝΑΰΗ oxidase β且舎 J、 trichostatin Aは histone deacetylase 阻害剤、 kenpaulloneは cyclin-dependent kinases (CDKs)阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。

化合物処理濃度は、各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (MTTを用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準に、その 2倍の濃度を設定した。上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収した。

本実施例は各サンプルについて duplicateで行い（実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるように control- l、 control_2、 Ε7820· 1、 Ε7820-2の要領で枝番号を付した）、以後の操作は、実施例 1 と全く同様に行った。そして、 Gene Chip (Affymetrix) system (Human Focus array)を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。

本実施例で得られた 26個（control+ 12化合物の 13サンプル x2) の. eelファィルに対し RMA法 (robust multi-array average ¾ (Biostatistics (2003) , 4, 249-264)) を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度のログ値から化合物未処理群（control-l) におけるシグナル強度のログ値を引き、 control-lに対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした (図 2 )。この相関係数をもとに、 UPGMA法（Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法）により階層的クラスターリング解析した (図 3 )。 control'2についても、同様の計算を行った（図 4および図 5 )。使用したソフトウェアは H 2.0. lObttp：〃 www.r-project.org/)、 affy package 1.5.8(http7/www.bioconductor. org)である。

図 2〜図 5において、「LY1」は LY186641を、「LY2」 LY295501を、「LY5」は LY573636を、「CAI」は ethoxzolamideを、「Cap」は capsaicinを、「MST」は MST16を、「Etop」は etoposideを、「TSA」は trichostatin Aを、「Kenp」は kenpaulloneを示す。図 3およぴ図 5において、「de hclust (*， "average")]は、統計解析を行う時のコマンドであり、 dupulicateの実験データの平均値を用いて Rによるクラスターリング分析を行ったことを示す。

解析の結果、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501, LY573636および CQS 力 HCT116細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどのィ匕合物 (MST16、 etoposide、 ethoxzolamide_s capsaicin、 trichostatin A、 kenpaullone)のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図 2から図 5 )。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501, LY573636および CQS は、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。実施例 3 癌細胞株パネル実験

36株のヒト癌細胞パネルを用いて、 E7820、E7070、CQS、： LY186641、LY295501 の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、 DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (以上、ヒト大腸癌細胞株）、 A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC-9, PC-10 (以上、ヒト肺癌細胞株）、 GT3TKB,

HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (以上、ヒト胃癌細胞株）、 AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC-1, SUIT-2 (以上、ヒト勝臓癌細胞株）、 BSY-1, HBC5, MCF-7, MAD-MB-231, MDA-MB-435， MDA-MB-468 (以上、ヒト乳癌細胞株）、 CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT- 4 (以上、ヒト白血病細胞株）の 3 6 種類であり、全ての細胞は 10%の胎児牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 ju g/mlのストレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地を用いて 5% C0₂条件下 37 °Cにて培養した（表 4 )。

表 4

36 human cancer cell lines tested in 3-dav MTT assays

Colon Stomach Breast

DLD-l (1250/well, 16.8 h) GT3TKB (2000/well, 21.1 h) BSY-1 (2000/well, 46.1 h)

HCT15 (1500/well, 14.5 h) HGC27 (1500/well, 14.6 h) HBC5 (2000/well, 31.8 h)

HCT116 (1250/well, 13.4 h) MKN1 (4000/well, 35.9 h) MCF-7 (3000/well, 29.5 h)

HT29 (2500/well, 19.8 h) MKN7 (3000/ ell, 37.4 h) MDA-MB231 (2000/well, 21.6 h) SW480 (3000/weIl, 19.5 h) MKN28 (2000/well, 22.7 h) MDA-MB-435 (3000/well, 24.4 h) SW620 (2500/well, 17.3 h) MKN74 (4000/well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000/well, 34.2 h) WiDr (2000/well, 18.9 h)

Pancreas Leukemia

Lung AsPC-l (2500/well, 28.4 h) CCRF-CEM (1500/well, 27.2 h)

A427 (2500/well, 32.4 h) KP-1 (2000/well, 24.8 h) HL60 (1500/well, 29.5 h)

A549 (1250/well, 18.9 h) KP-4 (2000/well, 16.7 h) KS62 (1500/well, 20.6 h)

LX-1 (2000/well, 17.2 h) MiaPaCaH (2500/well, 19.1 h) MOLT-4 (1500/well, 22.3 h) NCI-H460 (1000/well, 13.6 h) PANC-1 (2500/well, 27.9 h)

NCI-H522 (4000/well, 80.4 h) SUIT-2 (2000/well, 15.6 h)

PC-9 (2000/well, 23.7 h)

PC-10 (2000/well, 24.0 h)

Cell line (initial cell number, doubling time) 表 4は、ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の穉類、蒔きこみ細胞数およぴ倍化時間を示す。

表 4に記載の細胞数で 96ウェルマイク口プレート（平底）に蒔き（50 μ 1/well) , 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加した（50 μ 1/well) ο さらに 72時間後に WST-8 (10 μ 1/well) を添加し、 450 nmの吸光度を測定した。最小二乗法によ. り全 36株の癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求め、そのパターンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、 Pearson's correlation coefficientsを用ヽた (Paull, K. D. et al. Display and analysis of patterns of aifierential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm. J. Natl. Cancer Inst. 1989, 81, 1088-1092； Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-766·)。その結果、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501および CQSは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した（表 5 ) 。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501および CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。

表 5

E7070 E7820 CQS LY186641 LY295501

E7070 1.00 0.98 0.97 0.93 0.80

E7820 0.98 1.00 0.96 0.95 0.82

CQS 0.97 0.96 1.00 0.92 0.82

LY186641 0.93 0.95 0.92 1.00 0.81

LY295501 0.80 0.82 0.82 0.81 1.00

表 5は、ヒト癌細胞株パネルにおける化合物間（E7070、 E7820、 CQS , LY186641および LY295501) の相関係数を示す。実施例 4 E7070耐性株における交差耐性

E7070耐性株を用いて、 E7820、 LY186641, LY295501, LY-ASAPならびに CQSの細胞増殖抑制活性を評価した。 HCT116-C9は、ヒト大腸癌由来 HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA， U.S.A.) 力ら分離した亜株であり、この HCT116-C9を E7070存在下で培養し、 E7070濃度を漸次的に上昇させることにより得た E7070 耐性亜株が HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4である（Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1， 275-286)。

HCT116-C9 , HCT116-C9-C1 , HCT116-C9-C4 の 3 細胞株を各々 3000 cells/wellで 96ゥヱルマイクロプレート（平底）に蒔き（50 μ 1/well)、 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加した（50 μ l/well)。さらに、 72時間後に MTT 法（Mossmaim Τ·， J. Immunol. Methods, 1983, 6.5, 55-63) により細胞增殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求めた。

その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 (C9) に対して IC50 は 0.127 μ Μ であった。これに対し、 HCT116-C9-C1 ( C9C1 ) および HCT116-C9-C4 (C9C4) に対する活性はそれぞれ IC50 = 31.9 M、 26.9 Mであり、 E7070の C9C1および C9C4に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された（図 6 )。また、 E7820、 CQS、 LY186641, LY295501, LY-ASAP の細胞増殖抑制活性については、 HCT116-C9 に対する活性がそれぞれ IC50 = 0.080〃M、 1.73 Μ、 33.6 ^ Μ、 10.9 Μ、 1.63 ^ Μ であったのに対し、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性は、 HCT116-C9-C1について、それぞれ IC50 = 51.2 ^ Μ、 634 μ Μ、 134 /χ Μ、 111 μ 113 μ Μであり、 HCT116-C9-C4について、それぞれ IC50 = 52.8 μ Μ、 517 μ Μ、 138 μ Μ、 110 μ Μ、 90.3 /ζ Μであった。したがって、 Ε7820、 CQS, LY186641, LY295501、 LY-ASAP の細胞増殖抑制活性については、 C9に対する活性に比べ、 C9C1および C9C4に対する活性が顕著に低下していた（図 6 )。よって、 E7070、 E7820 LY186641、 LY295501, LY-ASAPおよび CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。実施例 5 E7070耐性株における交差耐性

実施例 4と全く同様にして、 E7070耐性株を用いて LY573636の細胞増殖抑制活性を E7070と同時に評価した。

その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 に対する活性に比べ (IC50 = 0.127 μ Μ) , HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性（それぞれ IC50 = 32.7 μ Μ、 28.0 ^ Μ)が顕著に低下することが再度確認された（図 7 )。また、 LY573636の細胞増殖抑制活性も、 HCT116-C9に対する活性に比べ (IC50 = 5.11 μ Μ)、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性（それぞれ IC50 = 264 μ Μ、 240 ju Μ) が顕著に低下していた（図 7 )。よって、

LY573636は、 E7070と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。

これらの結果（実施例 1〜5 ) から、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなつた。

また、 E7820は、血管新生阻害剤と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示す（WO03/074045 参照）ことが明らかになつている。

よって、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、LY186641、LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせが、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性おょぴ抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。実施例 6 血管内皮細胞増殖アツセィ（in vitro) における、 VEGF により誘導される細胞増殖に対する E7820とべバシズマブとの併用効果

ヒト臍帯静脈内皮細胞を、 2% FBSを食有する Human endothelial-SFM Basal Growth Medium (ィンビトロジェン）に懸濁し、 1 x 10 cells/mlに調製して、前記細胞懸濁液 100 μ 1を 96 well plateの各 wellに加え、 37°C下、 5 %炭酸ガスインキュベータ一にて培養した。翌日、 E7820を含む溶液、べバシズマブ（アバスチン（登録商標）、 Genentech社から購入）を含む溶液ならぴに E7820およびベバシズマプの両化合物を含む溶液を、 20 ng/ml VEGF (Genzyme Techne Corp.) , 2% FBSを含有する Human endothelial-SFM Basal Growth Medium にて、それぞれ希釈した。そして、当該希釈液を前記培養中の各 wellに 100 μ 1 /well加えて培養を続けた。

3日後、 Cell Counting Kit-8溶液 (Cell Counting Kit-8、和光純薬） 10 μ 1を添加し、 37°C下で 2〜3時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって 450 nmの吸光度を測定した。併用効果は、 Chouら (Adv. Enzyme Regul. 22， 27-55, 1984)の計算式に従い算出した。その結果、 E7820とべバシズマブとの組み合わせは、 E7820またはべパシズマブ単独に比べて、より強い細胞増殖抑制作用を示した（表 6 )。

表 6

一化合 ¾3濃！" 一圍 % of control ^_

_ ( U g/ U d E7820 べバシズマブ E7820 +ベバシズマブ¹丁

0.0000 100.0 10 I0C .0

0.0006 98.9 97 .4

0.0012 102.2 87.4

0.0024 104.8 92

0.0049 99.4 92

0.0781 72.3 68. 46

0.1563 60.5 64. 38

0.3125 56.2 62. 34.

0.6250 57.2 60. 30

1.2500 47.8 56.1 25

2.5000 41.4 51.8 23

5.0000 37.4 54944 68.8 20

10.0000 34.4 53.2 18

20.0000 33.1 50.4 22

40.0000 12.5 12

1 ) ：「E7820+ベパシズマブ」は、それぞれの左欄で示した濃度の E7820およびべバシズマブを組み合わせた場合の結果を表す。

表 6は、実施例 6において、化合物を処理していない細胞に対する各化合物を

o o

処理した細胞の吸光度の百分率を示す。

また、 E7820とべバシズマブとを併用した場合の combination index (CI) が 1以下となったことから、 E7820は、ベバシズマブと併用することにより細胞増殖に対する相乗効果を示すことが明らかになった（表 7 )。また、 Fractional inhibition (fa)が 0.05~0.95の広い間において、 CIが 0.07以下となり、化合物の濃度によらず、相乗効果を示すことが明らかになった（表 7 )。·当該効果は、併用により一般的に認められる効果に比べて、顕著な効果であり、当業者にとってまったく予想し得ないものであった。表 7

表 7は、血管内皮細胞増殖ァッセィ（in vitro) における VEGFにより誘導される細胞増殖に対する E7820とべパシズマブとの相乗効果を示す。

以上の結果から、 E7820とべバシズマブとを組み合わせることにより、優れた血管新生阻害活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成 • 物おょぴキットは、癌の予防および治療並びに血管新生の阻害に用いることが可能となった。実施例 7 ヒト大腸癌細胞株（Colo320DM) 皮下移植モデル（in vivo) における E7820とべバシズマブとの併用

ヒト大腸癌細胞株 Colo320DM (大日本製薬より購入）を 37°C下、 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10% FBS含）で約 80%コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン一 EDTAにより、細胞を回収した。 50%マトリゲル含有リン酸緩衝液で、 5xl0⁷cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植 7日目より、 £7820の投与（200 mg/kg · 1日 2回 · 3週間 ·経口投与）、およびべバシズマブの投与（25 mg/kg · 2回 Z週 · 3週間 ·静脈内投与）を開始した。腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリパ (Mitsutoyo) で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 TV=腫瘍長径（mm) X腫瘍短径 2 (_mm2) /2

比腫瘍体積： RTV=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積

併用群において、 two-way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、 E7820とべバシズマブとの間に相乗効果を有するものと判定した。

その結果、 E7820は、ベパシズマブと併用することにより、相乗効果が認められ、 E7820またはべバシズマブ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した (表 8およぴ図 8 )。また、 E7820 は、ベバシズマプと併用することにより、ベバシズマブ単独では示すことができないような優れた抗腫瘍効果が認められた (表 8および図 8 )。

表 8

表 8は、 Colo320DM ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 E7820、べバシズマブおよび E7820とべパシズマブの組み合わせによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日を daylとした。，以上の結果から、 E7820とべパシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およぴキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療に用いることが可能となった。実施例 8 ヒト大腸癌細胞株（Colo320DM)皮下移植モデルにおける E7070 とべバシズマブとの併用

ヒト大腸癌細胞株 Colo320DM (ATCCより購入）を、 5%炭酸ガスインキュべ一ター内において RPMI1640(10% FBS含)で約 80%コンブルエントとなるまで培養し、トリプシン- EDTAにより、細胞を回収した。 Hanks balanced solution で、 5xl0⁷ cells/ml懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。

移植後、平均腫瘍体積が 259mm³になった時点から、 E7070 40 mg/kg/day、べバシズマブ 25 mg/kg/dayを単剤あるいは併用で投与した。

E7070単剤は、 1日 1回 5日間（1〜5日目）静脈内投与した。ベバシズマブ単剤は、 1週 2回 2週間（1， 5， 8， 12日目）静脈内投与した。

併用群には E7070を 1〜5日目に静脈内投与し、ベバシズマブを 1， 5, 8, 12 日目に静脈内投与した。

投与開始時から、 2回/週の頻度で、腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリバ (Mitsutoyo) で測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 TV=腫瘍長径（mm) X腫瘍短径 ² (mm²) /2

抗腫瘍効果判定項目は、以下の 2項目の値を用いた。

T_x4: 初期腫瘍体積の 4倍まで腫瘍が増殖するのに要した時間（日数）

RTV : day23における比腫瘍体積（RTV) *

*RTV = day23における腫瘍体積 I daylの初期腫瘍体積

併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 two-way ANOVA で統計的有意な（P<0.05) 交互作用が認められた場合、相乗効果を有するものと判定した。また、併用群が両単剤処理群より優れた抗腫瘍効果を発揮し、かつ、 0.05<P<0.10の場合を相乗傾向と判定した。

その結果、 E7070は、ベバシズマブと併用することにより、 E7070またはべパシズマプ単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表 9および図 9 )。また、 E7070は、ベバシズマブと併用することにより、べバシズマブ単独では示すことができないようなすぐれた効果が認められた（表 9および図 9 )。

表 9

表 9は、大腸癌細胞株（Colo320DM)移植モデル（in vivo) における、 E7070、べバシズマブおよび E7070とべパシズマブの組合せによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日を daylとした。

以上の結果から、 E7070とべパシズマブとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およぴキットが提供され、本発明の医薬組成物およぴキットは癌の治療に用いることが可能となった。

'実施例 9 ヒト腎癌細胞株（786-O)皮下移植モデル (in vivo)における E7820 と 4一（3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドとの併用

ヒト腎癌細胞株 786-0 (ATCC より入手）を、 5%炭酸ガスインキュベーター内において RPMI1640 (10% FBS含）で約 80%コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン- EDTA により、細胞を回収した。 50%マトリゲル含有リン酸緩衝液で、 1 X 10⁸ cells/mL懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を 0.1 mLずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植 7日目より、 E7820を 100 mg/kg、 1日 2回、 2週間、 4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルポ-ル）ァミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドを 100 mg/kg、 1日 1回、 2週間で、単剤または併用で経口投与した。腫瘍長径 ·短径をデジマチックキヤリバ (Mitsutoyo) で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。

腫瘍体積 TV=腫瘍長径（mm) X腫瘍短径 ² (mm ²) /2

比腫瘍体積 RTV=測定日の腫瘍体積 Z投与開始日の腫瘍体積

併用群において、 two-way ANOVAで統計的有意な相互作用が認められた場合、 E7820と 4— ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドとの間に相乗効果を有するものと判定した。

その結果、 E7820は、 4— ( 3—クロ口 _ 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドと併用することにより、相乗効果が認められ、 E7820または 4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表 1 0おょぴ図 1 0 )。

表 1 0

表 1 0は、腎癌細胞株（786-O) 移植モデル（in vivo) における、 E7820、 4 一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド（表 1 0、及び図 1 0中、化合物 Aは、 4 _ ( 3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミドを示す。）および. E7820 と 4 _ ( 3—クロ口一 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノブエノキシ） —7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドの組合せによる抗腫瘍効果を. 示す。投与開始日を daylとした。

以上の結果から、 E7820と 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療に用いることが可能となった。産業上の利用の可能性

本発明により、すぐれた血管新生阻害活性および Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およぴキットが提供される。

より具体的には、スルホンァミド含有化合物、好ましくは E7070、 LY186641. LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせおよぴ血管新生阻害物質を組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および/または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。また、スルホンァミド含有化合物、好ましくは E7820と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性おょぴ Zまたは抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物おょぴキットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。

Claims

請求の範囲

1. スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式 (I) '

[式中、 Eは、一 O—、一 N (CH₃) 一、一 CH₂—、一 CH₂CH₂—または一 CH₂0—を、 Dは、一 CH₂—または _0_を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式（II)

[式中、 Jは、 _0—または一 NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C

₄アルコキシ基、置換基を有していてもよい d_₄アルキルチオ基、置換基を有していてもよい C₂_₅アルコキシ力ルポ-ル基、ニトロ基、アジド基、 — O (S 0₂) CH₃、一 N (CH₃) 2、水酸基、フエ二ル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C i_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 5}アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいフエ-ル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R⁴¾は、水素原子または置換基を有していてもよい C i - eアルキル基（伹し、 R ³bおよび R b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R^5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— 6アルキル基（但し、

R6 が置換基を有していてもよいアルキル基のとき、 R ⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基（但し、 R⁵bまたは R⁷bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい — ₆アルキル基であるか、あるいは R?b力 S、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C ^ eアルキル基である場合には、

R ⁵bまたは RSbのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、

式 (III)

で表わされる化合物おょぴ

式（IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。

2 . スルホンアミド含有化合物が、

N— [[ ( 4—クロ口フエニル）ァミノ] 力ルポニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー 5—スルホンアミド、

N— [[(3， 4ージクロ口フエ-ル）ァミノ] カルボニル] _2， 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンアミド、

N— (2， 4ージクロ口べンゾィノレ）一 4 _クロ口フエニノレスノレホンアミド、 N— (2,4ージク口口べンゾィノレ) _ 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァおよび

2—スルファニルァミドー 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしぐはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。

3. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル）ァミノ] 力ルポュル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミドおよび N ― (2,4ージク口口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。

4. スルホンアミド含有化合物が、 N— （2，4—ジクロ口べンゾィル） —5—ブ口モチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 1記載の医薬組成物。

5. 式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。

6. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

7. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV)

A^dは、式

(式中、 R^ld'は、式一Vi— V²— V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式一 CONR^6d—で表される基、式一 S〇₂NR^{6 d}—で表される基、式 _NR^{6 d} S 0₂—で表される基、式一 N R^6d CO—で表される基または式一 NR^6d—で表される基を意味する（式中、 R^6dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2d'は、シァノ基、置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基または式 _CONV^{a l l}V^{a 1}'²で表される基（式中、 V^{a l1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V ^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ— ₆アルキルアミノ基を意味する；

R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する；

V^{a l 3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよい C 一 ₆アルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 v^{a l4}— V^{a l 5} (式中、 V^{a l 4}は、単結合または力ルポニル基を意味する； V^{a l 5}は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい。丄一 ₆ アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、.置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ— アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ一 C 6アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する；

X^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

Y^dは、式

(式中、 R^3d'は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ —₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇ァルコキシカルボ二ル基を意味する；

R^7dおよび R^8dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cn アルコキシ基、置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂一 ₇ アルコキシ力ルポニル基または式— CONV^{d l} V^d2 (式中、 V^dlおよび V^{d 2} は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^9dは、水素原子、ハロゲン原子または。^ 6アルキル基を意味する；

W¹および W²は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃一 ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^5dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c ₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。

8. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

[式（XXV) 中、 R は、式一 v^le— V^2e—V^3e (式中、 V^leは、置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式—CONR^6e— で表される基、式一 S0₂NR^6e—で表される基、式一 NR^6eS0₂—で表される基、式— NR^6eCO_で表される基または式一 NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基を意味する。）； V 3e は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケ-ル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2eは、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシ力ルポニル基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。₆_.₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

Y¹は、式

(式中、 R^7eおよび R^{8 e}は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい

₆アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c₂— ₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e^lV^{e 2} (式中、 V^{e l}および V^{e 2}は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する； w^leおよび w^2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する； '

R^{3 e}および R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃一 ₈シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい c₂_₇アルコキシ力ルポ二ル基を意味する； - は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

9. R^leが ₆アルキル基（ただし、 R^leはアルキル基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 Ci— ₆アルコキシ基、'ァミノ基、モノ一 — 6アルキルアミノ基およびジー C^eアルキルアミノ基からなる群力ら選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

10. R^leがメチル基または式

(式中、 R ^{a 3}はメチル基を意味する； R & ¹は水素原子または水酸基を意味する； R^a2は、メトキシ基、エトキシ基、 1—ピロリジル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 8に記載の医薬組成物。

1 1. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基である、請求項 8に記載の医薬組成物。

12. R^2eがシァノ基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l} ¹は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C。一 ₆ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニノレ基、置換基を有していてもよい C₂— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C — ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

1 3. R ^{2 e}がシァノ基または式一 CO NHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l 6}は、水素原子、 C^eアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基または C₃一 ₈シクロアルコキシ基を意味する,。ただし、 V^{e l 6}は、'ハロゲン原子、シァノ基、水酸基およびじェアルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

14. R^2eが式一 CONHV^{e 17}で表される基（式中、 V^{e l 7}は、水素原子、。ェ _₆アルキル基または — ₆アルコキシ基を意味する。）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

1 5. R^2eが式一 CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

16. Y¹が式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 8に記載の医薬組成物。

7. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 8に記載の医薬組成物。

18. R^5eが水素原子、アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₆_ 1₀ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 8に記載の医薬組成物。

19. R^5eがメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 8に記載の医薬組成物。

20. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

[式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一 NHOCH₃を意味する。' ] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。

21. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N— （4一（6—シァノ一 7— （2—メトキシェトキシ）一 4 _キノリル）ォキシ一 2—フノレ才ロフエ二ノレ) — N， - (4ーフノレオロフェニノレ）ゥレア、

N—（2—クロロー 4一（（6—シァノー 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，ーシクロプロピルゥレア、

N— （4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —3— （ジェチルァミノ）一2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フェニル) 一 N，一

(4一フルオロフェニル）ゥレア、

N— （4— ((6—シァノ一7— (((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1—ピロリジノ）プロピル）才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル） — N' '― (4—フルオロフェニノレ）ゥレア、

4一（3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4― (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7— (2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6 - (2—メトキシェチル）一 4一（3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6 - (2 _フルォロェチル）一 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一 (3—クロ口一 4― ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6ーメチルー 4一 (3 _クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルアミノ）力ルポ二ル）—ァミノ）フエノキシ） —7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6一ェチル一4― (3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルアミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、 4 - (3 _フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ）一 7— (2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ） — 7 - (2—ヒドロキシェトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 4 - ( 3 _クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ） — 7 - (( 2 S) - 2， 3—ジヒドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—クロロー 4— (メチノレアミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ） _7 —メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4 - (3—クロロー 4一 ((： (ェチルアミノ）カルボニル) 了ミノ）フエノキシ) _ 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7— （2—エトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (4一 ((シクロプロピルアミノ）カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 -

(2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N— ( 2—フルォ口 _ 4一（（ 6—力ルバモイルー 7 _メトキシ一 4一キノリル）才キシ) フエニル) — N， —シクロプロピルゥレア、

N6— （2—ヒドロキシェチル） _4一（3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— (3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—メチルー 4— (3—クロ口 _4一 ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7_ (2—メトキシエトキシ） _ 6_キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ） —7- ( 2一 (4一モルフォリノ）ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4一（2—フルォロェチルァミノカルボニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 ' N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル）一4— (3—クロ口一 4 - (： ((メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） -

7—メトキシー 6 _キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3—クロロー 4 - ( ((シクロプロピノレアミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ) — 7 - ((2 R) ― 2—ヒドロキシ一3— ( 1一ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6ーメチルー 4 - (3—クロ口 _4_ ( ((ェチルアミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ) — 7 - ((2 R) —3ージェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4 - ( ((メチルアミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ) — 7 - ((2 R) — 2—ヒドロキシー 3 - ( 1 _ピロリジノ）プロボキシ）一 6 _キノリンカルボキサミド、

N 6—メチノレ——4一 (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ) — 7 - ((2 R) - 2—ヒドロキシー 3 _ ( 1 _ピロ.リジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((メチルアミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ） — 7 - (( 1—メチルー 4—ピペリジル）メトキシ) —6 一キノリンカルポキサミド、

N6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ） — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メトキシ） —6 ーキノリンカルポキサミド、

N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メトキシェトキシ）一 4 _キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル） -Ν' —シクロプロピルゥレア、 ■ Ν— (4 - (6—シァノー 7— (3 - (4—モルホリノ）プロポキシ）一 4一キノリル) ォキシフエニル) -Ν' - (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、

4- (4- ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7— メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4— (.3—フルオロー 4一（（2 _フルォロェチルァミノ）カノレポニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6 - (2—エトキシェチル） _4_ (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4— (4一（3—ェチルウレイド）一 3—フルォロ一フエノキシ）一 7—メトキシキノリン _ 6—カルボキシリックアシッド（2—シァノエチル）了ミド、

および

N— （4一 (6 - (2—シァノエチル）力ルバモイルー 7—メトキシ一 4ーキノリル）ォキシ _ 2—フルオロフェニノレ）一 N' ーシクロプロピルゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 22. VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N6—メトキシ一 4— (3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 4― (3—クロ口— 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド

および · N 6—メトキシ一 4 - (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）了ミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。

23. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。

24. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 6に記載の医薬組成物。

25. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい〇 ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキルアミノ基を意味する；

R^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基を意味する；

V^{i l 3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する； ' A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R^{4 i}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{5 f}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい c_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ了リ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 0員非芳香族へテ口環式基を意味する；

R^{9 i}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァルキル基を意味する]

26. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C ^6アルキルアミノ基である、請求項 25 に記載の医薬組成物。

27. R^{l l f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 25に記載の医薬組成物。 ' [置換基群]

水酸基、 Ci-eアルキル基、 C ₃-₈シクロアルキル基、式 MeA_Nz

Me一

で表される基（式中、 R^N1および R^N2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味する。）

28. R^{l l f}が式

、N' および 0、

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 25に記載の医薬組成物。

29. R^{12 f}が水素原子である、請求項 25に記載の医薬組成物。

30. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 25に記載の医薬組成物。

31. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 25に記載の医薬組成物。

32. R^{4 f}が水素原子である、請求項 25に記載の医薬組成物。

33.

アルキル基または C₃_₈シクロアルキル基である、請求項 2

5に記載の医薬組成物。

34. R^{5 f}がメチル基である、請求項 25に記載の医薬組成物。

35. R^{9 i}が水素原子である、請求項 25に記載の医薬組成物。

36. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（VI)

[式中、 Ridは、置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい次式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R²dは一 Ν

HR3d (式中、 R³dはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群《とは、水酸基、 C - 6アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 R^N1 'および R^N2'はそれぞれ独立して水素原子または。ェ —₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。]

37. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5— (2 - (((4—ヒドロキシ _ 4ーメチルピペリジン一 1一ィル）カルボ二ル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—インドールー 1一力ルポン酸メチルアミド、

N1—メチル一 5— (2— ((4—ヒドロキシピペリジノ）力ルポニル）ァミノ一 4 _ピリジル）ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミド、

N1—メチル一 5_ (2— (((4— （ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一' 1 一ィル）力ルポニル）ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1 H— 1—ィンドールカルポキサミド、 Nl—メチル一 5— (2 - (((4- (ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 —ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4 fルォキシ）一ΙΗ— 1—ィンドール力ルポキサミド

および

N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ）カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル）ォキシー 2—ピリジル）一 4一モルホリンカルポキサミド

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 38. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(1) N— （4一ブロモ一 2—フルオロフェニル）一 6—メトキシ一 7— [2 - ( 1 H - 1， 2, 3—トリァゾール _ 1一ィル）エトキシ] キナゾリン一4 _ ァミン、

(2) N— （4一ブロモ一 2—フルオロフヱニル）一 6—メトキシ一 7— [(1— メチルビペリジン一 4一ィル）メトキシ] キナゾリン _ 4—ァミン、

(3) 3 - [(2， 4ージメチルピロール一 5—ィル) メチレン] — 2—インドリノン、

(4) (Z) - 3 - (2， 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール一 3—イリデンメチル）一 1 H—ピロール一 3—ィル）一プロピオ二ックァシッド、

(5) 5— （5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3—ィリデンメチル）一 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロール一 3—カルボキシリックアシッド（2—ジェチルアミノエチル）アミド、

(6) N, N—ジメチルグリシン 3_ {5, 6, 7, 13—テトラヒドロー 9一 [(1—メチルェトキシ）メチル] 一 5—ォキソ一 12 H—インデノ（2， 1一 a) ピロ口（3, 4—c) カルパゾールー 12—ィル } プロピルエステル、

(7) 3— （4一ブロモ _ 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ） _5— [3^~ (4一ピロリジン一 1—ィループチル）一ウレイド] —イソチアゾール _ 4一カルボキシリックアシッドアミド、 (8) N— { 2—クロ口一 4 [(6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル) ォキシ] フエエル) —N，一プロピノレゥレア、

(9) 1一（4—クロロア二リノ）一4— (4—ピリジルメチル）フタラジン、

(10) N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル) 才キシ] フエ二ノレ）一N，一（5—メチノレー 3—イソキサゾリノレ）ゥレア、

(1 1) 4 - [(4—フノレオ口一 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 —メトキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル）プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6― [2一 (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニノレ] - 3 -E- [ 2 - (ピリジン—2—ィル）ェテニル] インダゾール、

(13) 5― ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3H— インドール一 3—イリデン）メチル）一 N— ((2S) —2—ヒドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル）一 2， 4—ジメチル _ 1 H—ピロール _ 3 _ カルボキサミド、

(14) 3― ((キノリン _ 4一ィルメチル) ァミノ）一 N— (4— (トリフノレオロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

(15) 6 - (2, 6—ジク口口フエニル) 一 8—メチルー 2 _フエニノレアミノ — 8H—ピリド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2— （（1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—^ ルメチル）了ミノ）一N— (3— （トリフルォロメチル）フエニル）一3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4一（4一（4—クロローフエニルァミノ）一フロ [2， 3_ d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン _ 2—力ルポキシリックアシッドメチルァミド、

(18) N— （3—トリフルォロメチル一 4ークロロフヱニル）一 Ν'— (4- (2 一メチルカノレバモイルピリジン一 4—ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、

(1 9) 4一アミノー 5 _フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一' 1 —ィル）一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル）一 1 Β [—キノリン一 2—ォン (20) 4一 (4 - (1一アミノー 1ーメチルーェチル） —フエニル) 一 2— （4 一 (2—モルホリン— 4—ィル—ェチル) 一フエニルァミノ）一ピリミジン一

5—力ルポ二トリル、

(21) [ 6 - [4— [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル）メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3「 d] ピリミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1—フヱニノレェチノレ）ァミン、

(22) 9— (1ーメチルェトキシ）メチルー 1 2- (3—ヒドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4一 c ] カルバゾール一 5—オン、

(23) N— (2， 4ージフルオロフヱ二ル）一 N，一 {4— [ (6， 7—ジメ'トキシ一 4一キノリル) ーォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ) ゥレア、

(24) 5— [N—メチル一 N_ (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオベンゾィックァシッド、

(25) N— [4 - (3—ァミノ一 1 H—ィンダゾール一 4一ィル) フエニル] — N，一（2—フルオロー 5 _メチルフエ二ノレ）ゥレア、

(26) 2—メチルー 6— [2— (1—メチル一 1H—イミダゾールー 2_ィル） —チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエン一 3一カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) - 1 - (4— (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) — 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [1， 2， 4] トリアジンー

6 _ィルォキシ）プロパン一 2—オール

および

(28) (S) 一 ((R) — 1— (4— (4一フルォロ _ 2—メチル _ 1H—インド一ルー 5—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリアジンー 6—ィルォキシ）プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエ一トからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。

39. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody、IMC- 112 lb、IMC'18F1、 IMC-lCllおよび IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、請求項 6に記載の医薬組成物。

40. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

41. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 1〜

5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

42. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—アミノー 6— （3, 5—ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3— tert ーブチルゥレアおょぴ 1—tert—ブチル一 3— [2— （3—ジメチルァミノ）プロピルアミノー 6— (3， 5—ジメトキシフエ二ル）一ピリド（2， 3- d) ピリミジン一 7 _ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 41に記載の医薬組成物。

43. 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

44. スルホンアミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、 C環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ口環を、

Wは、単結合または一 CH二 CH—を、

Xは一 N (R¹) —または酸素原子を、

Yは

I 3

— C(R³)- または —— N I—— を、

Zは一 N (R2) —を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。]

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であって、

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(1 0) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエエル） — N，一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、

(1 1) 4 - [(4 _フルオロー 2 _メチルインドール一 5—ィル）ォキシ] _6 ーメトキシー 7— [3— (ピロリジン— 1一ィル）プロポキシ] キナゾリン、

(1 2) 6— [2— (メチルカルバモイル）フエニルスルファ二ル] ー3— E—

[ 2 - (ピリジン一 2—ィノレ）ェテュル] インダゾーレ、

(1 3) 5— ((Z) ― ( 5 _フルォロ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3 H— インドール一 3—イリデン）メチル）一N— ((2S) — 2—ヒドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル）一 2， 4一ジメチルー 1 H—ピロール一 3— 力ルポキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4一^ fルメチル) ァミノ）一 N— (4- (トリフルォロメトキシ）フエニル) チォフェン一 2—カルポキサミド、

(1 5) 6— （2, 6—ジクロロフエニル）一 8—メチルー 2—フエニルァミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7 _オン、

(1 6) 2 - (( 1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ）一 N— (3 - (トリフノレオロメチノレ) フエニル) 一 3—ピリジン一カルポキサミド、

(1 7) 4— （4一（4一クロ口一フエニルァミノ）ーフロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—ィ /レオキシメチル）一ピリジン一 2—力ノレボキシリックアシッドメチルァミド、

( 18) N— （3—トリフルォロメチル一 4—クロ口フエニル) — N，一 (4一（2 —メチルカルバモイルビリジン一 4一ィル）ォキシフエ-ル) ゥレア、

(1 9) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3 _ (6— （4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル） _ 1 H—ベンズイミダゾールー 2—ィル）一 1H—キノリン _ 2—ォン、

(20) 4 - (4— (1—アミノー 1一メチル一ェチル）一フエニル）一2— (4 一（2—モルホリン一 4 ル―ェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5—カノレポ二トリノレ、

(21) [6― [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル）メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィル] ― ((R) ― 1一フエ二ルェチル）ァミン、

(22) 9一（1—メチルェトキシ）メチルー 12— ( 3—ヒドロキシプロピル） — 6H， 7H, 1 3H—インデノ [2， 1— _a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾール一 5—オン、

(23) N— （2， 4ージフルオロフェニル）一N，一 {4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル）一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5 _[N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) N— [4― ( 3一アミノー 1 H—ィンダゾ一ルー 4一ィル) フエニル] — N，一（2—フルオロー 5—メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチルー 6— [2— （1ーメチル一 1H—ィミダゾールー 2—ィル） —チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエンー 3—力ルポキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) — 1— (4 - (4—フルオロー 2 _メチル一 1H—インドール一 5 —ィルォキシ） —5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—ィルォキシ）プロパン一 2—ォーノレ

および

(28) (S) 一 ((R) 一 1一 (4一 (4一フルォロ一 2—メチル一 1H—インド一ルー 5—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6 fルォキシ）プロパン一 2—オール) 2ーァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。

45. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物であって、 '

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは _N (Ri) —または酸素原子を、 Yは

— C(R³)- または一 N— を、

Zは一 N ( R2) 一を意味し、

ここで、 R i、 R2および R³は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級ァルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボュル) アミノフエノキシ）—7—メトキシ— 6 _キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。

4 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4— (シクロプ口ピルアミノカルポニル）アミノブエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリン力ルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 4 5に記載の医薬組成物。 4 7 . スルホンアミド含有化合物が、 N— ( 3 _シァノ一 4ーメチル一 1 H一^ f ンドール— 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 4 4〜4 6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

4 8 . 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項 1、 5、 4 4および 4

5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

4 9 . 医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項 1、 5、 4 4おょぴ 4 5のいずれか一項に記載の医薬；祖成物。

5 0 . (a〉スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、 (b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、

を含有するキットであって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

般式 (I)

[式中、 Eは、一 O—、一 N (CH₃) 一、一 CH₂—、一 CH₂CH₂—または一 CH₂〇一を、 Dは、一 CH₂—または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、は、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Jは、一 O—または一NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよい C₂— ₅アルコキシカルポニル基、ニトロ基、アジド基、一 O (S 0₂) CH₃、 -N (CH₃) 2、水酸基、フエ二ル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₅アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい C -4アルコキシ基、置換基を有していてもよぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよいアルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基（伹し、 R³bおよび R⁴b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C eアルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 RSb.が置換基を有していてもよい _Ci— ₆アルキル基のとき、 RSbは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基（但し、 R^5bまたは R^7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい — 6アルキル基であるか、あるいは R^7b力 ^s、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基である場合には、

RSbまたは RGbのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、

式 (III)

で表わされる化合物および

式（IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キッ卜。

51. スルホンァミド含有化合物が、

N— [[(4—クロ口フエニル）ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒドロー' 1

H—インデンー 5—スルホンアミド、

N- [[(3， 4ージクロ口フエニル）ァミノ] カルボニル] —2， 3_ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンアミド、

N— （2， 4ージクロ口べンゾイスレ）一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミド、 N— ( 2 , 4—ジク口口べンゾィル) 一 5一プロモチォフェン一 2—スノレホンァミ K

および -

2ースノレファニノレアミドー 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 0記載のキット。 5 2 . スルホンアミド含有化合物が、 N— [[ ( 3， 4—ジク口口フエニル) アミノ] カルボニル] 一 2 , 3ージヒドロべンゾフラン一 5—スノレホンァミドおよぴ N— ( 2 , 4ージク口口べンゾィノレ) — 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 0記載のキッ卜。

5 3 . スルホンアミド含有化合物が、 N— ( 2 , 4—ジク口口べンゾィル) - 5 - ブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 5 0記載のキット。

5 4 . (a) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、

(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、

を含有するキットであって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。

55. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項 5

0〜 54のいずれか一項に記載のキット。

56. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV)

[式（XXIV) 中、 A^dは、式

(式中、 R^ld'は、式—V¹— V²— V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィエル基、スノレホニル基、式一 CONR^6d—で表される基、式一 S0₂NR^{6 d}—で表される基、式 _NR^{6 d}SO₂—で表される基、式一 N R^6dCO—で表される基または式一 NR^6d—で表される基を意味する（式中、 R^{6 d}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2d'は、シァノ基、置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基または式一 CONV^{a l l}V^{a 12}で表される基（式中、 V^al1は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V ^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよい C^ ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ · ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい — ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ— C^eアルキルアミノ基を意味する；

V^{a l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよい ₆アルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 v^al4— V^{a l 5} (式中、 V^{a l4}は、単結合またはカルボニル基を意味する； V^{a l 5}は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一C — ₆アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジーアルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基を意味する。）で表される基を意味する；

X^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

Y^dは、式

(式中、 R^{3 d} 'は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ _₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、'置換基を有していてもよい C ₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇ァルコキシカルポ二ル基を意味する；

1 ^7<1ぉょぴ1 ⁸ ま、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C^e アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい c₂_₇ アルコキシ力ルポニル基または式— CONV^{d l} V^d2 (式中、 V^dlおよび V^d2 は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^ eアルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{9 d}は、水素原子、ハロゲン原子または〇卜₆アルキル基を意味する； W¹および W²は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する； '

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_ ₇アルコキシカルボ二ル基を意味する；

R^5dは、水素原子、.置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しでいてもよい C ₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい。₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆_₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 55に記載のキット。

57. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

[式（XXV) 中、 R^leは、式一 v^le_V^2e— V^3e (式中、 V^leは、置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スノレフィエル基、スルホニル基、式一 CONR^6e— で表される基、式一 S 0₂NR^6e—で表される基、式 _NR^6eS 0₂—で表される基、式一 NR^6eCO—で表される基または式 _NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C。_₈シクロアルキル基を意味する。）； V 3e は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい c₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C_e _ i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 e}は、シァノ基、置換基を有していてもよい C ₆アルコキシ基、力ルポキシル基、置換基を有していてもよい c_{2 7}アルコキシカルボニル基または式 _CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5·〜： L 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^ eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

Y¹は、式

(式中、 R^7eおよび R^{8 e}は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシ力ルポニル基または式— CO N'V e^lV^{e 2} (式中、 V^{e l}および V^{e 2}は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する； w^{1 e}および w^{2 e}は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

尺ぉょぴ1⁴ ま、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい 6アルキル基、置換基を有していてもよい c₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポ二ル基を意味する；

R^{5 e}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する]

58. R^leが0 ₆アルキル基（ただし、 R^leはじ ₆アルキル基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノ一 Ci-eアルキルアミノ基おょぴジ一C^eアルキルアミノ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 57に記載のキット。

59. R^leがメチル基または式

(式中、 R ^{a 3}はメチル基を意味する； R^{a l}は水素原子または水酸基を意味する； R^{a 2}は、メトキシ基、エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 5 7に記載のキット。

60. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基である、請求項 57に記載のキッ卜。

61. R^2eがシァノ基または式一 CONV^{ei l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l} ¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい。₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよいじアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ 6アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 57に記載のキット。

62. 1 ²⁶がシァノ基または式_。01^11¥⁶¹⁶で表される基（式中、 V^{e l 6}は、水素原子、アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、 Ci-eアルコキシ基または C'3— ₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 V"⁶は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基およぴェアルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 5.7に記載のキット。

63. R^2eが式一 CONHV^e17で表される基（式中、 V^{e l 7}は、水素原子、。

_₆アルキル基または Ci- 6アルコキシ基を意味する。）である、請求項 57に記載のキット。

64. R^2eが式一CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 57に記載のキット。 65. Y¹が式 '

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 57に記載のキット。

66. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 57に記載のキット。

67. R^5eが水素原子、 C'i— eアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₆_

₁₀ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 57に記載のキット。

68. R^5eがメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 57に記載のキット。

69. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

[式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一 NHOCH₃を意味する。] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 55に記載のキット。

70. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N- (4 - (6—シァノ一 7— （2—メ.トキシェトキシ）一4一キノリル）ォキシ一 2―フノレ才ロフエ二ノレ) 一 N，一（4ーフノレオロフェニノレ）ゥレア、 N— (2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル）メトキシ）一 4一キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，一シクロプロピルゥレア、

N— (4一（（6—シァノ一7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，一 ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ）ゥレア、

N—（4一（（6—シァノー 7 _ ( ( ( 2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ）プロピル）ォキシ）一 4—キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，一 ( 4—フスレオ口フエ二ノレ）ゥレア、

4一（3—クロロー 4一（シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルポ二ノレ）アミノフエノキシ） — 7 - ( 2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—シクロプロピル一 4— ( 3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - ( 2—メトキシェチル）一 4一（3—クロロー 4一 ( ( (シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6 - ( 2—フルォロェチル) —4 - ( 3—クロ口一 4 - ( ( (シクロプロピノレァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ'ド、

N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—ェチル一 4 _ ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ）カルボ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6一キノリンカルボキサミド、 4一（3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7— ( 2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 · 4― ( 3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ）一 7— （2—ヒドロキシェトキシ）一ら一キクリンカルボキサミド、 4— (3—クロロ一 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノブエノキシ） — 7 - ((2 S) - 2， 3—ジヒドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロ口一4— (メチルァミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口— 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一 (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7— (2—ェトキシェトキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、 4— (4— ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) アミノフエノキシ） - 7 -

(2—メトキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミド、

N— (2—フルォロ一 4 _(( 6—力ルバモイル一 7—メトキシ一 4—キノリ.ノレ）ォキシ）フエニル） _N，一シクロプロピルゥレア、

N 6 - (2—ヒドロキシェチル） —4 - (3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロ口一 4_ (1一プロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ） — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N6—メチルー 4一（3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一7— （2—メトキシエトキシ） _6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一（（（ェチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7— （2— (4—モルフォリノ）エトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4一 ( 3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノカルボニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N6— ((2R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル）一 4— (3—クロロー 4 一（（（メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロ口一 4一（：（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ） — 7 - ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ）プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ）力ルポニル) アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一6—キノリンカルポキサミド、

N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 _ ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミノ）フヱノキシ）一 7— ((2 R) —3—-ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N6—メチルー 4一（3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1 _ピロリジノ）プロポキシ）一6—キノリンカルポキサミド、 ·

N6—メチルー 4一（3—クロロー 4_ ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ) 一 7— （（2 R) - 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ）プロボキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ） — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メトキシ） —6 ーキノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一（（（ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ） — 7 - (( 1—メチルー 4ーピペリジル) メトキシ） —6 ーキノリンカルポキサミド、

N— (4 - ( 6—シァノー 7— (2—メトキシエトキシ) 一 4—キノリル）ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ）一 N' ーシク口プロピノレゥレア、

N— （4— ( 6—シァノー 7— (3— （4一モルホリノ）プロポキシ）ー4一キノリル) ォキシフエ-ル) 一 Ν' — ( 3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、

4― (4 - ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) アミノフエノキシ）一 7— メトキシー 6 _キノリンカルボキサミド、

4― (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルアミノ）カルボニル) ァミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

Ν 6 - ( 2—エトキシェチル） _ 4一（3—クロロー 4一 ( ((メチルアミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— (4— (3—ェチルウレイド）一 3—フルオローフエノキシ）一 7—メトキシキノリン _ 6—カルボキシリック · アシッド（2—シァノエチル）ァ S ド、

および

Ν— （4— ( 6 - ( 2—シァノエチル）力ルバモイル一 7—メトキシー 4ーキノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル） -Ν' ーシクロプロピルウレァからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 5に記載のキット。 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロロー 4 _ (ェチルァミノカノレポニル）アミノフエノキシ）一' 7

—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシ一4— (3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポ -ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 ' 4 - ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ) 一 7 —メトキシー 6—キノリンカルポキサミド

および

N 6—メトキシー 4 - ( 3—クロロー 4一 ( ( (ェチルアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 5に記載のキット。

7 2 · VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4一（シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6一キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 5に記載のキット。

7 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4一（シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 5 5に記載のキット。

7 4 . VEGF receDtor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R ^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい。 ^アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂ _ ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C e ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一アルキルアミノ基を意味する；

R^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよい。^6アルキル基を意味する；

V^{f l 3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する； · A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；·

R⁴ⁱは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルポ二ル基を意味する；

は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する；

R^{9 f}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ₆ァルキル基を意味する]

75. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基である、請求項 74 に記載のキット。

76. R^{11 f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式 O ,

およびで表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 74 \1 記載のキット。

_₆アルキル基、 C。— ₈シクロアルキル基、式

、N

および

で表される基（式中、 R^N1およぴ ^^ ²はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい。アルキル基を意味する。）

77. R^{ll f}が式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 74に記載のキット。

78. R^{12 i}が水素原子である、請求項 74に記載のキット。

79. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 74に記載のキット。

80. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 74に記載のキット。

81. R^4fが水素原子である、請求項 74に記載のキット。 ' 82. R^{5 i}が C^ ₆アルキル基または C₃_₈シクロアルキル基である、請求項 7 4に記載のキット。

83. R^{5 f}がメチル基である、請求項 74に記載のキット。

84. R^{9 f}が水素原子である、請求項 74に記載のキット。

85. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（VI)

る 1以上の置換基を有していてもよ

、N Λ

0、

、Ν' ⁴

0. 、N

HN、

およびで表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、は一N

HR3d (式中、はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群ひとは、水酸基、 C^ ₆アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 R^N1'および R^N2'はそれぞれ独立して水素原子または _₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。] ' で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 55に記載のキット。

86. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5 - (2- (((4一ヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一ィル) カルボ二ル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—インドールー 1一力ルポン酸メチルアミド、

N 1ーメチルー 5一 (2 - ((4—ヒドロキシピペリジノ）カルボニル) ァミノ — 4一ピリジル）ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミド、

N1—メチル一5— (2 - (((4一（ピロリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポ二ル) ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1ーィンドールカルボキサミド、

Nl _メチル_5— （2— (((4— (ピペリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポニル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H— 1ーィンドールカノレボキサミド

および

N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ）カルボニル— 1 H— 5—インドリル) ォキシー 2—ピリジル） _ 4—モルホリンカルボキサミド

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 55に記載のキット。 87. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(1) N— （4—ブロモ一 2 _フルオロフェニノレ）一6—メトキシー 7— [2— (1H— 1, 2， 3—トリァゾールー 1—ィル）エトキシ] キナゾリン一 4 _ ァミン、

(2) N— （4ーブロモー 2 _フルオロフヱ二ノレ）ー6—メトキシ一 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル）メトキシ] キナゾリン一 4—ァミン、

(3) 3— [(2， 4一ジメチルビロール一 5—ィル）メチレン] 一 2—インドリノン、

(4) (Z) 一 3— (2， 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一1， 2—ジヒドロインドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロール— 3—ィル) 一プロピオ二ックァシッド、 (5) 5— ( 5—フノレオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドーノレ一 3—ィリデンメチル）一 2, 4—ジメチノレ一 1 H—ピロール一 3—カルボキシリックアシッド（2—ジェチルアミノエチル）アミド、

(6) N, N—ジメチルグリシン 3— {5， 6， 7, 13—テトラヒドロー 9 _ [(1—メチルエトキシ）メチル ] —5—.ォキソ一 12 H—インデノ（2， 1 - a) ピロ口（3， 4 -c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステル、

(7) 3一 (4—ブロモ一2， 6ージフノレオローペンジノレオキシ) - 5 - [ 3一 (4—ピロリジン一 1一ィル一ブチル）一ウレイド] 一イソチアゾールー 4一カルポキシリックアシッドアミド、

(8) N— {2_クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4—キナゾリニル）ォキシ] フエ二ル} —N，一プロピルゥレア、

(9) 1― (4—クロロア二リノ） - 4 - (4一ピリジルメチル) フタラジン、

(10) N— {2—クロ口一 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N，一 ( 5—メチル— 3—ィソキサゾリル) ゥレア、

(11) 4— [(4—フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル）ォキシ] ― 6 —メトキシーア一 [3— （ピロリジン一 1 ル）プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6 - [2 - (メチノレカノレパモイル）フエニノレスノレファニノレ] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] インダゾール、

(13) 5— ((Z) - ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H— インドール一 3—イリデン）メチル）一 N_ ((2S) — 2—ヒドロキシ一 3 _ モルホリン一 4—ィルプロピル）一 2， 4_ジメチルー 1H—ピロール一 3_ 力ルポキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル）ァミノ）一 N— (4— (トリフルォロメトキシ) フエニル) チォフェン一 2 _カノレポキサミド、

(15) 6— （2， 6—ジクロロフエニル）一 8—メチノレー 2 _フエニルァミノ — 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2— ((1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ）一 N— (3— （トリフルォロメチル）フエニル） _3—ピリジン一カルポキサミド、

(17) 4 - (4一（4一クロローフエニルァミノ）一フロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル）一ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

( 18) N— （3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル) 一 N，— (4 - (2 —メチルカルバモイルピリジン一 4一ィル）ォキシフエ二ノレ）ゥレア、

(19) 4—ァミノ一 5—フルオロー 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル） — 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル）一 1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4— （4一（1—アミノー 1—メチル一ェチル）一フエニル）一 2— (4 - ( 2—モルホリンー 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ）一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、

(21) [6— [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1 _ィル）メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一4—ィル] — ' ((R) — 1—フエ二ルェチル）ァミン、

(22) 9一 (1一メチルェトキシ）メチルー 12- (3—ヒドロキシプロピル）一 6H， 7H， 13H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾールー 5—オン、

(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル）一 N，一 { 4一 [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル）一ォキシ ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5_[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) N— [4 - (3—アミノー 1H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] _N，一（2—フルオロー 5—メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル _ 6— [2— (1—メチル一 1H—イミダゾール一 2—ィル） —チエノ [3， 2 - b] ピリジン _ 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チオフ'ェンー 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) — 1— (4一（4—フルオロー 2—メチルー 1H f ンドール一 5 一ィルォキシ) - 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリアジン一

6—ィルォキシ）プロパン _ 2—オール

および

(28) (S) - ((R) ― 1一 (4一（4一フルオロー 2 _メチル _ 1H—^ Γンド一ルー 5—ィルォキシ）一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—ィルォキシ）プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 5 5に記載のキット。 8 8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、IMC-18Fl、 IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、請求項 55に記載のキット。

8 9. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 50〜54のいずれか一項に記載のキット。

90. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 50 〜 54のいずれか一項に記載のキット。

9 1. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—ァミノ一 6— (3， 5—ジメトキシフエ二ル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7 _ィル] 一 3—tert ーブチルゥレアおよび 1— tert—ブチルー 3 - [2— （3—ジメチルァミノ）プロピルアミノー 6— （3， 5—ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 90に記載のキット。

92. 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 50〜54のいずれか一項に記載のキット。

93. (a) スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、

(b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、を含有するキットであって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

C環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ口環を、

Wは、単結合または _CH=CH—を、

Xは一N (Ri) —または酸素原子を、

Yは

I 3

— C(R³)- または一 I— を、

Zは一 N (R2) 一を意味し、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(10) N— {2—クロロー 4一 [(6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} 一 Ν'— ( 5—メチル— 3—イソキサゾリル）ゥレア、

( 1 1 ) 4一 [(4 _フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル）才キシ] 一 6

—メトキシー 7 _ [3 - (ピロリジン一 1一^ fル）プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6 - [ 2 - (メチルカルバモイル) フエニノレスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル）ェテニル] ィンダゾール、 ·

(13) 5— ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H— インドール一 3—イリデン）メチル） _N— ((2S) 一 2—ヒドロキシー 3— モルホリン _ 4—ィルプロピル）一2， 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3— カルボキサミド、

(14) 3— ((キノリン一 4 fルメチル) ァミノ） -N- (4 - (トリフルォロメトキシ) フエ二ノレ）チォフェン一 2 _カノレポキサミド、

(15) 6 - (2, 6—ジクロロフエニル) — 8—メチル _ 2 _フエニルァミノ — 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2 - (( 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）了ミノ）一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル） _ 3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4― (4 - (4一クロ口一フエニルァミノ） —フロ [2, 3— d ]ピリダジン— 7—イノレオキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルァミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4—クロ口フエニル）一N 4一 (2 —メチルカルバモイルビリジン— 4一ィル）ォキシフエニル）ゥレア、 ( 19) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル） - 1 H—べンズィミダゾールー 2—ィル) - 1 H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4— （4— (1一アミノー 1 _メチル一ェチル）一フヱニル）ー2_ (4 一（2—モルホリン一 4一ィル—ェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン'一 5 _力ルポ二トリル、

(21) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル）メチル] フエニル] 一 7 H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4 _ィル] 一（（R) — 1—フヱニルェチル）ァミン、

(22) 9 - (1—メチルエトキシ）メチル一 1 2 - (3—ヒドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4 - c ] カルパゾーノレ一 5—オン、

(23) N- (2, 4—ジフルオロフヱ-ル）一 N，_ {4— [ (6, 7—ジメトキシ一 4一キノリノレ) ーォキシ]一 2 _フルオロフェニノレ } ゥレア、

(24) 5— [N—メチルー N— (4ーォクタデシルォキシフエ-ル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(2 5) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾール一4—ィル）フエニル] — N，一（2 _フルオロー 5—メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル一 6 - [2— ( 1—メチルー 1 H—ィミダゾールー 2一ィル) ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエン一 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドールー 5 —ィルォキシ）一 5 _メチルピロ口 [1， 2 - f ] [1， 2， 4] トリアジンー 6—イノレオキシ）プロノン一 2—ォーノレ

および

(28) (S) - ((R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インド一ルー 5—^ fルォキシ）一 5 _メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2ーァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。

94. (a) スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも 1つと、 ' (b) スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、

を含有するキットであって、前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

A環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、 B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、

Wは、単結合または一 C H = C H _を、

Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、

Yは — C I 3

(R³)- または一 N I— を、

Zは一 N ( R2) —を意味し、

ここで、 Ri、 R2および R³は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一（3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）—7—メトキシ— 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。

95. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（ 3—クロ口一 4一（シクロプ口ピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 94に記載のキット。 96. スルホンアミド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4—メチル一 1 H—ィンドーノレ一 7—ィル) - 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 93〜95のいずれか一項に記載のキット。

97. 癌治療用キットである、請求項 50、 54、 93および 94のいずれか一項に記載のキット。

98. 血管新生阻害用キットである、請求項 50、 54、 93および 94のいずれか一項に記載のキット。

99. スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式 (I)

[式中、 Eは、一 0_、 _N (CH₃) ―、一 CH₂_、一CH₂CH₂—または — CH₂0—を、 Dは、 _CH₂—または一O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R^2aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式（II) '

[式中、 Jは、一 ο· または _NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよい C₂_₅アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、 — O (S 0₂) CH₃、 -N (CH₃) 2、水酸基、フエニル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、 R は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₅アルコキシカルポニル基、置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい C -4アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基（但し、 R¾および Rtt の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、

R6bが置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基（但し、 R⁵bまたは R?bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基であるか、あるいは R?b力ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基である場合には、

R⁵bまたは RSbのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、

式 (III)

で表わされる化合物および

式（IV)

100. スルホンアミド含有化合物が、

N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] - 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー 5—スルホンアミド、

N- [[(3, 4—ジクロ口フエニル）ァミノ] 力ルポニル] —2, 3_ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンァミド、

N— (2， 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミド、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) _ 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァミド

および

2—スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 99記載のキット。 101. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミドぉよび N— ( 2，4ージク口口べンゾィル) - 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1.つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 99記载のキッ卜。

1.02. スルホンアミド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) 一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 99 記載のキット。

103. 式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。

104. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項

99〜： L 03のいずれか一項に記載のキット。

105. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV) (XXIV)

[式（XXIV) 中、 A^dは、式

(式中、 R^{l d}'は、式—V¹— V²— V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式一 CON R ^{6 d}—で表される基、式 _S0₂NR^{6 d}—で表される基、式一 NR^{6 d} S 0₂—で表される基、式一 N R^6d CO—で表される基または式一 NR ^{6 d}—で表される基を意味する（式中、 R^6dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C _{6 10}ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 d} 'は、シァノ基、置換基を有していてもよい C -eアルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボニル基または式—CONV^{a 11} V^{a l 2}で表される基（式中、 V^{a l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい c ₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V ^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよいじ ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂—

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C _{6 10}ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい Ci- 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； '

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテ'口ァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 Ci-eアルキルアミノ基を意味する； R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する；

v^al3は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；

R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式— v^al4_V^a15 (式中、 V^al4は、単結合またはカルボニル基を意味する； V^al5は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー Ci-6アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジー C eアルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する；

x^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

Y^dは、式

(式中、 R^{3 d}'は、水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂ _₆アルキニル基、置換基を有していてもよい〇₃—₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇ァルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{7 d}および R^8dは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C — 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— eアルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ アルコキシ力ルポニル基または式一 CONV^dl V^d2 (式中、 V^dlおよび V^d2 は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{9 d}は、水素原子、ハロゲン原子または C^eアルキル基を意味する；

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{5 d}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃-₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 04に記載のキット。

06. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

[式（XXV) 中、 R"は、式— V"— v^2e— V^3e (式中していてもよいアルキレン基を意味する； V は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基、スルホ-ル基、式一 CONR^6e_ で表される基、式一 S 0₂NR^6e—で表される基、式一 NR^6eS〇₂—で表される基、式一 NR^6eCO—で表される基または式 _NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基を意味する。）； V^3e は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 e}は、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルポニル基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{s 11}は、水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有して.いてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい。^6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c ₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C — ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

Y¹は、式

(式中、 ⁷⁶ぉょぴ1 ⁸⁶は、それぞれ独立して水素原子；ハゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボニル基または式 CON V e^lV^{e 2} (式中、 ¥ ぉょび ⁶²は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

W^{l e}および W^2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^{3 e}および R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシ力ルポ二ル基を意味する；

R^{5 e}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。 ' 0 7. がじェァルキル基ただし、 R^leは C ₆アルキル基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 C^eアルコキシ基、ァミノ基、モノー。 ₆アルキルアミノ基およびジ一 Ci一 6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 106に記載のキット。

108. R^leがメチル基または式

(式中、 R^{a 3}はメチル基を意味する； R^{a l}は水素原子または水酸基を意味する； R^a2は、メトキシ基、エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 106に記載のキット。

109. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基である、請求項 106に記載のキット。

110. R^2eがシァノ基または式一 CONV^{el l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^e ¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい。₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ —₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員ヘテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい。^ 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 106 に記載のキット。 '

11 1. R^2eがシァノ基または式一 CONHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l 6} は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、アルコキシ基または C₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 V^{e l 6}は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基おょぴ Ci— eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 106に記載のキット。

1 12. R^2eが式一 CONHV^e17で表される基（式中、 V^{e l 7}は、水素原子、 C^ ₆アルキル基または Ci— 6アルコキシ基を意味する。）である、請求項 10

6に記載のキット。

1 13. R^2eが式一 CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 106に記載のキット。

1 14. Y¹が式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 106に記載のキット。

115. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 106に記載のキット。

116. R ^{5 e}が水素原子、 C — ₆アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₆ ― ₁₀ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 10 6に記載のキット。

117. R ^{5 e}がメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 10 6に記載のキット。

118. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

[式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一 NHOCHsを意味する。] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。

19. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N- (4一（6—シァノ一 7— （2—メトキシエトキシ）一4一キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル）一 N， ― (4—フルオロフェニル）ゥレア、

N— (2—クロ口一 4一 ((6一シァノ _ 7— （（1ーメチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一 4—キノリル）ォキシ) フエニル）一 N，一シクロプロピルゥレア、

N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，一

(4—フノレオロフェニル）ゥレア、

N— （4一（（6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロリジノ）プロピル）ォキシ）一 4一キノリル）ォキシ）フエニル）一 N， ― (4ーフノレオ口フエ-ル）ゥレア、

4 - (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカノレポ二ノレ）アミノフエノキシ）一 7— (2—メトキシエトキシ）一6—キノリンカルボキサミド、 N 6—シクロプロピノレー 4一（3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—メトキシェチル）一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポ二ノレ）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6 - (2—フノレオロェチノレ）一 4一（3—クロロー 4_ ((； (シクロプロピノレァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N6—メトキシー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミド、 N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 N 6—ェチルー 4— ( 3—クロロー 4一（：（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—フルオロー 4一（シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一7— （2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一 ( 3 _クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7— ( 2—ヒドロキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ）一 7— ( ( 2 S ) — 2， 3—ジヒドロキシプロピル）ォキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— ( 3—クロ口一 4— (ェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一7 —メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4 - ( 3 _クロロー 4— ( ( (ェチルアミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） —7— ( 2—エトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4― ( 4 - ( (シクロプロピルァミノ）力ルポニル）アミノフエノキシ） - 7 -

( 2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N—( 2 _フルオロー 4ー（（6—力ルバモイルー 7—メトキシ一 4一キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，一シクロプロピルゥレア、

N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル）一4一（3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6 _キノ'リンカルボキサミド、

4一（3—クロ口 _ 4一（1—プロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キソリンカルボキサミド、

4一（3—クロ口 _4一 ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ力ノレポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6 _キノリンカルポキサミド、 N 6ーメチル一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7_ (2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6ーメチル一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） — 7 - (2- (4 _モルフォリノ）ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

4一 ( 3 _クロロー 4一 ( 2—フルォロェチノレアミノカノレポニル) ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル）一4— (3—クロ口 _4 - ( ((メチルァミノ) 力ルポニル）ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシー

6一キノリンカルボキサミド、

4 - (3—フルオロー 4一（ェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一

7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロロー 4一 ( ((シクロプロピノレアミノ）力ルポニル）ァミノ）フェノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6ーメチノレー 4 - (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチノレー 4 - (3—クロロー 4 - (((ェチルアミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ）力ルポニル）アミノ）. フエノキシ）一 7— ·（（2R) — 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4一（（（ェチノレアミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロリジ - ノ）プロボキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）力ルポ二ル）アミノ）フエノキシ）一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル）メトキシ）一 6

—キノリンカルポキサミド、

N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ) —7— ( ( 1—メチルー 4—ピペリジル) メトキシ）一 6

—キノリンカルポキサミド、

N- (4一（6—シァノ _ 7— (2—メトキシェトキシ) _4一キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル）ーシクロプロピルゥレア、

N— (4— （6—シァノー 7— （3— （4一モルホリノ）プロポキシ）一 4一キノリル) ォキシフエニル) -Ν' - ( 3 - (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、

4— (4一（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7— メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—フルォロ一 4 - ((2—フルォロェチルァミノ）カルボニル) ァミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

Ν 6 - (2—エトキシェチル）一 4一（3—クロ口一 4_ ( ((メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4― (4一 (3—ェチルゥレイド) 一 3一フルオローフエノキシ) 一 7—メトキシキノリン一 6—カルポキシリックアシッド (2—シァノエチル）ァミド、

および

Ν— （4一（6— （2—シァノエチル）カルパモイルー 7—メトキシー 4ーキノリル）ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N, ーシクロプロピノレゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、

4 _ ( 3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( (： (シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ) _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7

—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド

および · N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロ口一 4一 ( ( (ェチルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロ口一 4— (シクロプ口ピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシ— 6 _キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。

1 2 2 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロロー 4一（シクロプ口ピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基を意味する； ·

R^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する；

V^{f l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R⁴ⁱは、水素原子、置換基を有していてもよい。 ^アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{5 i}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃一 ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； R^{9 f}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァルキル基を意味する]

24. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基である、請求項 1 23に記載のキット。

25. R^{l l f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

および

• で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 1 23 に記載のキット。 . 水酸基、 C^eアルキル基、 C。— ₈シクロアルキル基、式

で表される基（式中、 R^N1および R^N2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）

26. R^{l l f}が式 '

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 123 に記載のキット。

27. R^{12 f}が水素原子である、請求項 123に記載のキット。

28. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 123に記載のキット。

29. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 123に記載のキット。

30. R⁴ⁱが水素原子である、請求項 123に記載のキット。

1 31. R^{5 f}が卜 ₆アルキル基または。₃_₈シクロアルキル基である、請求項 123に記載のキット。

1 32. R^{5 f}がメチル基である、請求項 123に記載のキット。

33. R^{9 f}が水素原子である、請求項 123に記載のキット。

134. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（VI)

[式中、 Ridは、置換基群 _αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい次式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、は一 N HR3d (式中、はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群 aとは、水酸基、 Ci-eアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、ならびに次式 Me

Me J

で表される基（式中、 R^N1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または _₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。

35. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5— （2— （（（4ーヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一ィル）力ルポ二ル）ァミノ）ピリジン一 4 _ィルォキシ）一 1 H—インドール— 1一力ルポン酸メチルアミド、

N 1—メチルー 5— (2— ((4—ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）アミノー4一ピリジル）ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミド、

N1—メチルー 5— （2— (((4— （ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1

—ィル）カルボエル) ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィンドーノレ力ルポキサミド、

N1—メチル一5— （2— (((4 - (ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1

—ィル）カルボニル) ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ） — 1 H— 1 f ンドールカルボキサミド

および

N4 - (4 - (1— (メチルァミノ）力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル）ォキシー 2—ピリジル）一 4一モルホリンカルボキサミド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。

136. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(I) N— （4一ブロモ一 2—フノレオロフェニノレ）ー 6—メトキシ一 7— [2 - (1 H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1 _ィル）エトキシ] キナゾリン一 4一ァミン、

(2) N— （4一プロモー 2 _フルオロフヱニル）一 ·6—メトキシー7_ [(1—，メチルビペリジン一 4一ィル）メトキ.シ] キナゾリン一 4ーァミン、

(3) 3— [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] _ 2—インドリノン、

(4) (Ζ) - 3 - (2， 4ージメチル一 5— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール一 3—イリデンメチル) 一 1 Η—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二ックァシッド、

(5) 5— (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール一 3—ィリデンメチル) 一 2， 4—ジメチル一 1 Η—ピロール一 3 _力ルポキシリックアシッド（2—ジェチルアミノエチル）アミド、

(6) Ν, Ν—ジメチルグリシン 3— {5， 6， 7, 1 3—テトラヒドロー 9— [(1—メチルェトキシ) メチル] _ 5—ォキソ一 1 2 Η—インデノ (2, 1一 a) ピロ口（3， 4一 c) カルパゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、

(7) 3― (4ーブロモー 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ) — 5— [3— (4—ピロリジン一 1—ィル一ブチノレ) —ウレイド] —イソチアゾーノレ一 4— カルボキシリックァシッドアミド、

(8) N— {2—クロ口一4— [(6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ] フエ二ル} 一 N，一プロピルゥレア、

(9) 1— (4—クロロア二リノ）一4一（.4—ピリジルメチル）フタラジン、

(10) N— { 2—クロ口一 4— [(6 , 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエエル) -Ν'- ( 5—メチルー 3一^ f ソキサゾリル) ゥレア、

( I I ) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル）ォキシ] - 6 —メトキシ一 7— [3— （ピロリジン一 1—ィル）プロポキシ] キナゾリン、

(1 2) 6 - [2— (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E - [2 - (ピリジン一 2—ィル）ェテュル] インダゾール、

(13) 5— ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 H— インドール一 3 _イリデン）メチル）一 N— ((2S) — 2—ヒドロキシー 3— モルホリン一 4—ィノレプロピル）一 2， 4—ジメチル一 1H—ピロ一ルー 3一カルボキサミド、

(14) 3— （（キノリン一 4一ィルメチル）ァミノ）一 N— (4- (トリフノレオロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—カルボキサミド、

( 1 5) 6 - (2， 6—ジクロ口フエニル) _ 8—メチル一 2 _フエニルァミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一7—オン、

(16) 2— ((1， 6—ジヒドロ _ 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァミノ） -N- (3— （トリフルォロメチル）フエニル) —3—ピリジン一カルポキサミド、

(17) 4 - (4— (4—クロ口一フエニルァミノ）一フロ [2, 3— d]ピリダジン— 7一^ ルォキシメチル）一ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4 _クロ口フエニル) _N，一 (4一（2 ーメチルカルバモイノレピリジン一 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、

(1 9) 4一アミノー 5 _フルオロー 3— (6— （4ーメチルーピペラジン一 1 ーィノレ）一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィノレ）一 1H—キノリン _2—ォン、

(20) 4— （4一（1—アミノー 1ーメチルーェチル）一フエニル）一 2_ (4 一（2—モルホリン一 4.—ィル一ェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、

(21) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル）メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一（（H) — 1—フエ二ルェチル）ァミン、 ' (22) 9一 ( 1—メチルェトキシ) メチルー 12― (3—ヒドロキシプロピル）一 6H, 7H， 13H—インデノ [2， 1—a] ピロ口 [3， 4 - c ] カルパゾールー 5一オン、

(23) N— （2， 4—ジフルオロフェニル) 一 N，_ {4一 [ (6， 7—ジメトキシー 4一キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フノレオロフェニル } ゥレア、

(24) 5—[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエ-ル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) N— [4— ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4 _ィル）フエニル] _N，一（2—フルオロー 5—メチノレフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル一6— [2— （ 1ーメチルー 1H—イミダゾ:一ルー 2 _ィル）ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7 _ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエンー 3一カルボキシリックアシッドメチルアミド、 ·

(27) (R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2—メチル一 1B [—インドールー 5 一ィルォキシ） —5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリアジンー

6—ィルォキシ）プロパン一 2—ォーノレ

および

(28) (S) ― ((R) 一 1— (4— (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2, 4] トリァジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール） 2—ァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。 1 3 7. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、請求項 104に記載のキット。

138. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 99〜103のいずれか一項に記載のキット。

139. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 9 9〜 103のいずれか一項に記載のキット。 '

140. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— （3, 5— ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] —3— tert—プチルゥレアおょぴ 1— tert—ブチルー 3— [2—（3—ジメチルァミノ）プロピルアミノー 6— （3， 5—ジメトキシフエ-ル）一ピリド（2， 3- d) ピリミジン一 7 _ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 39に記載のキッ小。

141. 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 99〜 1 03のいずれか一項に記載のキット。

142. スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、前記スルホンアミド含有化合物が、、一般式（XIV)

[式中、 _

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、

Yは

I 3

— C(R³)— または一 N I— を、 Zは _N (R2) —を意味し、

ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級ァルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(10) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N，一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、

(1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5 _ィル）才キシ] 一 6 —メトキシー 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6 - [2 - (メチルカルバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2— （ピリジン一 2—^ fル）ェテニル] インダゾール、 ·

(13) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 H— インドール一 3—イリデン）メチル）一 N— ((2S) —2—ヒドロキシー 3 _ モルホリン一 4ーィルプロピル）一 2， 4—ジメチル一 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミド、

(14) 3— ((キノリン一 4—ィルメチル）ァミノ）一N— く 4— (トリフノレオロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

(15) 6— (2， 6—ジクロ口フエニル）一 8—メチルー 2—フエニルァミノ一 8 H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2 - ((1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ）一 N— (3— （トリフルォロメチル）フエニル）一3—ピリジン一カルポキサミド、

(1 7) 4- ( 4 - (4 _クロ口一フエ-ルァミノ）一フロ [2, 3_ d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル）一ピリジン一 2—カルポキシリックアシッドメチルアミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 Ν'— (4— (2 ーメチルカルバモイルピリジン— 4—ィル）ォキシフエニル）ゥレア、

(19) 4ーァミノ一 5—フルオロー 3— (6— （4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル）一 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル）一 1H—キノリン _ 2—ォン、

(20) 4 - (4 - ( 1一アミノー 1ーメチルーェチル）一フエニル）一2— （4 ― (2—モノレホリン一 4 _イノレーエチル）一フエニノレアミノ）一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、

(21) [6— [4— [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル）メチル] フエニル] 一 7 H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一（（R) — 1 _フヱニルェチル）ァミン、

(22) 9— ( 1ーメチルェトキシ）メチル一 12— ( 3—ヒドロキシプロピル）一 6H, 7H，1 3H—インデノ [2， 1 _a] ピロ口 [3， 4一 c] カルバゾール一 5—オン、

(23) N- (2, 4—ジフルオロフヱニル）一N，_ {4ー[ (6， 7—ジメトキシー 4ーキノリノレ) ーォキシ]一 2 _フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5— [N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィックアジッド、

(25) N— [4一（3—ァミノ— 1 H—インダゾールー 4一ィル）フエニル] — N，一（2—フルオロー 5 _メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル一6— [2— （1—メチルー 1H—^ f ミダゾール一2—ィル）ーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエンー 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インドールー 5 一^ fルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジン一 6—ィルォキシ）プロパン一 2—オール

および ' (28) (S) ― ((R) — 1— (4— (4—フルォロ一 2—メチル— 1H f ンドール一 5—ィルォキシ）一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジンー 6—ィルォキシ）プロパン一 2—オール) 2—アミノプロパノエ一トからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。

4 3 . スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

Wは、単結合または一 C H = C H—を、

Xは一N (Ri) —または酸素原子を、

Yは

I 3

一 C(R³)— または —— N I—— を、

Zは一 N (R²) —を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R³は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。] で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であって、

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4 - (3—クロ口一 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシ— 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記キット。

144. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4一（シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 143に記載のキット。 145. スルホンアミド含有化合物が、 N— ( 3—シァノ一 4—メチル一 1 H _ インドールー 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 142〜1 44のいずれか一項に記載のキット。 .

14.6. 癌治療用キットである、請求項 99、 1 03、 142および 143のいずれか一項に記載のキット。

147. 血管新生阻害用キットである、請求項 99、 103、 142および 14

3のいずれか一項に記載のキット。

148. スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新生阻害方法であつて、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式 (I)

[式中、 Eは、一O—、一 N (CH₃) ―、一 CH₂_、一 CH₂CH₂_または一 CH₂0—を、 Dは、一 CH₂—または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R^2aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Jは、 _ 0 _または一 NH—を、 R ibは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C i - eアルキル基、置換基を有していてもよい C

₄アルコキシ基、置換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、二トロ基、アジド基、一 O ( S 0₂) C H₃、 - N ( C H₃) 2、水酸基、フヱニル基、置換基を有するフエニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、 - 水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C i— ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい ₄アルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい C i— ₄アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよい C ₆アルキル基（但し、 R³bおよび R⁴b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C ^ ₆アルキル基（但し、

_Rsbが置換基を有していてもよいアルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい — ₆アルキル基（但し、 R⁵bまたは R?bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいアルキル基であるか、あるいは R?b力 S、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基である場合には、 R⁵bまたは R⁶bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、

式 (III)

で表わされる化合物および

式（IV)

(IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記方法。

149. スルホンアミド含有化合物が、

N— [[(4—クロ口フエニル）ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒドロ一 1

H—インデン一 5—スルホンアミド、

N— [[(3， 4—ジクロロフエニル）ァミノ] 力ルポニル] _2， 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンアミド、

N— (2, 4—ジクロ口べンゾィル）一 4—クロ口フエニルスノレホンアミド、 N- (2,4—ジクロ口べンゾィル）一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァミド

および

2—スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 148記載の方法。 ' 150. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル）ァミノ] カノレポ二ノレ] - 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミドぉょぴ N— （2,4—ジクロ口べンゾィノレ）一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 148記載の方法。

151. スルホンアミド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) ― 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 14 8記載の方法。

152. 式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容,される塩、またはそれらの溶媒和物と、血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Zまたは血管新生阻害方法。

153. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項

148〜 152のいずれか一項に記載の方法。

154. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV)

[式（XXIV) 中、 A^dは、式

(式中、 R^ld'は、式一 V¹— V²_V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよい。ト₆アルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフイエノレ基、スルホ二ノレ基、式一CONR^6d—で表される基、式一 S0₂NR^6d—で表される基、式 _NR^{6 d} S 0₂—で表される基、式一 N R^{6 d} CO—で表される基または式一NR ^{6 d}—で表ざれる基を意味する（式中、 R^{6 d}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cn。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 d}'は、シァノ基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシ力ルポニル基または式— CONV^{a l l}V^{a 12}で表される基（式中、 V^{a l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V ^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい。アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい c ₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基を意味する；

R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基を意味する；

V^{a l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 ν" 4— V^{a l 5} (式中、 V^{a l4}は、単結合またはカルボニル基を意味する； v^al5は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキュル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい

。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ _Ci一 ₆アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジーじ ₆アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基を意味する。）で表される基を意味する；

x^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

(式中、 R^3d ' は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂ —₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇ァルコキシカルポ二ル基を意味する； R ^{7 d}および R ^{8 d}は、.それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい。^ 6アルキル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C卜 ₆ アルコキシ基、置換基を有していてもよい C ₆アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ アルコキシ力ルポニル基または式— CONV^{d l} V^d2 (式中、 V^dlおよび V^d2 は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する； .

R^{9 d}は、水素原子、ハロゲン原子または Ci ₆アルキル基を意味する； W¹および W²は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよい C - 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃ シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 7}ァシル基または置換基を有していてもよい C _{2 7}アルコキシカノレポ二ノレ基を意味する；

R^{5 d}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい〇_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 53に記載の方法。

5 5. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

[式（XXV) 中、 R^leは、式一 V^le— V^2e— V^3e (式中、 V^leは、置換基を有していてもよい Ci-6アルキレン基を意味する； V^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式 _CONR^6e_ で表される基、式一 S〇₂NR^6e—で表される基、式一 NR^6sS0₂—で表される基、式 _NR^6eCO—で表される基または式一 NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有しそいてもよい C — ₆アルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する。）； V^3e は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c ₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6- 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2eは、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、力ルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基または式一 CONV^{el l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C -eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— ₁₀ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

Y¹は、式

(式中、 1 ⁷⁶ぉょぴ1 ⁸⁶は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ci— ₆アルコキシ基、ホルミノレ基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e^lV^{e 2} (式中、ぉょぴ ^は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）で表される基を意味する； W^{l e}および W^2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^{3 e}および R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシ力ルポ二ル基を意味する；

R^5eは、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい〇₃._₈シクロアルキル基、置換基を有'していてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその藥理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 153に記載の方法。

156. R^leが ₆アルキル基（ただし、 R^leは Ci— 6アルキル基を有してい · てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、アルコキシ基、了ミノ基、モノー — 6アルキルアミノ基およびジ一アルキルアミノ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 1 55に記載の方法。

157. R^leがメチル基または式

(式中、 R^{a 3}はメチル基を意味する； R^{a l}は水素原子または水酸基を意味する； R^a2は、メトキシ基、エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 155に記載の方法。

158. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基であ、請求項 155に記載の方法。

159. R^2eがシァノ基または式一 CONV^{e 11} V^{e l 2}で表される基（式中、 V^e ¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキ- ル基、置換基を有していてもよい。₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ —₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員ヘテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していても'よい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 1 55 に記載の方法。

160. R^2eがシァノ基または式一 CONHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l 6} は、水素原子、アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、アルコキシ基または c₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 v^el6は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基おょぴ C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 155に記載の方法。 1 61. R^2eが式一 CONHV^{e 17}で表される基（式中、 V^{e l 7}は、水素原子、アルキル基または ₆アルコキシ基を意味する。）である、請求項 15 5に記載の方法。

162. R^2eが式一 CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 155に記載の方法。 163. Y¹が式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 155に記載の方法。

164. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 1 55に記載の方法。

165. R^5eが水素原子、 C -eアルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基または C₆ 。ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 15 5に記載の方法。

166. R ^{5 e}がメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 15 5に記載の方法。 ' 167. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

[式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は _NH₂または _NHOCH₃を意味する。] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 53に記載の方法。

168. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N- (4一（6—シァノ一7— (2—メトキシエトキシ）一 4—キノリル）ォキシ一 2 -フノレオロフェニル) — N， - (4ーフノレオロフェニノレ）ゥレア、 N— (2 _クロ口一 4― ((6—シァノー 7— ((1一メチルー 4一ピぺリジル) メトキシ）一 4一キノリル) 才キシ) フエニル）一 N，ーシクロプロピルゥレア、

N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —3— (ジェチルァミノ） —2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N，一 (4ーフノレオロフェニル）ゥレア、

N— (4— （（6—シァノ一7.— （（（2 R) —2—ヒドロキシー 3 _ (1—ピロリジノ）プロピル）ォキシ）一 4—キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，一 (4一フルオロフェニル）ゥレア、

4― (3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7— (2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 N 6—シクロプロピル一 4一（3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—メトキシェチノレ）一 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシ _6一キノリン力ルポキサミド、

N 6 - (2—フノレォロェチル）一 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピノレァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N6—メトキシ一 4一（3—クロロー 4— ((； (シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ _6—キノリンカルポキサミド、 N 6—メチルー 4一 ( 3—クロロー 4一 ( ((シク口プロピルアミノ）カルボ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 N 6—ェチルー 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 4— (3—フルオロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ） _7— (2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ） — 7 - (2—ヒドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルポニル) アミノフエノキシ）一 7— ((2 S) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピル）ォキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— (3—クロ口一 4一（メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7 —メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4― (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) ― 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルポキサミド、

4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7— （2—エトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 ' 4— (4— ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7— (2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 N—（2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイルー 7—メトキシ一 4—キノリル）ォキシ）フエニル） _N，一シクロプロピルゥレア、

N6— （2—ヒドロキシェチル）一4一（3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ.）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—クロロー 4— (1—プロピルアミノカルポ-ル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピノレアミノ力ノレポ: iル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一（：（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ) 一 7— （2—メトキシエトキシ） _ 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一（（（ヱチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノ-キシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ） — 7 - (2 - (4一モルフォリノ）エトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4一 (2—フルォロェチルアミノカルボニル) ァミノフエノキシ）一 7—メトキシ _6—キノリンカルボキサミド、

N6_ ((2R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル）一 4一（3—クロロー 4 一（（（メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一

6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) -

7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （1一ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4'ー（（（メチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— ·（（2R) — 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒドロキシ -プロポキシ） _6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）カルボュル）アミノ）フエノキシ）一 7_ ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フヱノキシ）一 7— ((2 R) _ 2—ヒドロキシー 3 _ ( 1 _ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((メチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ）一7— （（ 1—メチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一6 一キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4― ((： (ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル）メトキシ）一 6 一キノリンカルボキサミド、

N— (4— (6—シァノ一 7— （2—メトキシエトキシ）一4—キノリル）ォキシ _ 2—フルオロフェニノレ） — N, ーシク口プロピルゥレア、

N— (4— （6—シァノー 7— (3— （4一モルホリノ）プロポキシ）一 4一キノリル）ォキシフエニル）一 Ν' — (3— (メチルスルホニル) フエニル）ゥレア、

4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）アミノブエノキシ）一7— メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4― (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルアミノ）力ルポニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 ' Ν 6 - (2—エトキシェチル） _4一（3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（4— (3—ェチルゥレイド）一 3—フルォロ一フエノキシ）一 7—メトキシキノリン _ 6—カルボキシリックアシッド（2—シァノエチル）ァド、

および

N- (4 - (6— （2—シァノエチル）力ルバモイルー 7—メトキシ一 4—キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニル) —シクロプロピルウレァからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 53に記載の方法。 169. VEGF receptor kinase阻害物質が、

4― (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4― (3—クロ口 _4_ (ェチルァミノ力ルポニル) 了ミノフエノキシ) ― 7

—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシ一 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 4 - (3—クロ口一4— (メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ) ― 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルポキサミド

および

N6—メトキシ一 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 153に記載の方法。 170. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロロー 4 _ (シクロプ口ピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 153に記載の方法。

171. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— (3—クロ口一 4_ (シク口プ口ピルアミノカルポニル）了ミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6 _キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 1 53に記載の方法。

72. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R^{l l f}は、水素原子、'置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆__l0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基を意味する；

R^12fは、水素原子または置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基を意味する；

v^fl3は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R "は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{5 f}は、水素原子、置換基を有していてもよい C eアルキル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよいじ。ァリ "ル基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する；

R^{9 i}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— eァルキル基を意味する]

73. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C -eアルキルアミノ基である、請求項 1 72に記載の方法。

74. R^{l l f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 1 72 に記載の方法。水酸基、 C^eアルキル基、 C ₃ _₈シクロアルキル基、'式

で表される基（式中、 R^N1および R^N2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい ₆アルキル基を意味する。） oh ^{l f}が式および

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 172 に記載の方法。

176. R^{12 f}が水素原子である、請求項 1 72に記載の方法。

177. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 1 72に記載の方法。

178. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 1 72に記載の方法。

179. R^4fが水素原子である、請求項 1 72に記載の方法。

180.

アルキル基または C₃_₈シクロアルキル基である、請求項 172に記載の方法。

181. R^{5 f}がメチル基である、請求項 1 72に記載の方法。 ·· 182. R^{9 f}が水素原子である、請求項 1 Ί 2に記載の方法。

183. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（VI)

びで表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R^2dは _N HR3d (式中、はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群 αとは、水酸基、 d_₆アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 R^N1'およぴ1^²'はそれぞれ独立して水素原子または〇ェ _₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 153に記載の方法。

84. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5— （2— (((4—ヒドロキシー 4—メチルビペリジン一 1 ル）力ルポ二ノレ）ァミノ）ピリジン一 4 _ィルォキシ）一 1H f ンドール一 1—カルボン酸メチルァミド、 '

N 1ーメチルー 5— （2— （（4—ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）ァミノ一 4一ピリジル）ォキシ一 1 H_ 1—インドール力ルポキサミド、

N1—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピロリジン一 1 fル）ピぺリジン一 1

—ィル）力ルポニル）ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ） — 1 H— 1—ィンドールカルポキサミド、

N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピペリジン _ 1一ィル）ピぺリジン— 1 一ィル）カルボ-ル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H— 1—ィンドール力ルポキサミド

および

N4 - (4一 ( 1 - (メチルァミノ）力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル）ォキシ一 2—ピリジル）一 4—モルホリンカルボキサミド

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 53に記載の方法。

85. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(1) N- (4—ブロモ _ 2—フルオロフヱ-ル）一 6—メトキシ一 7— [2— (1 H— 1， 2, 3—トリァゾールー 1一ィル）エトキシ] キナゾリン一 4一ァミン、

(2) N— （4—プロモー 2—フルオロフェニル）一6—メトキシ一 7— [( 1 - メチルピペリジン一 4—ィル) メトキシ] キナゾリンー 4ーァミン、

(3) 3— [(2， 4ージメチルピロール一 5—ィル) メチレン] — 2—インドリノン、

(4) (Z) — 3— (2， 4ージメチル一 5— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール一 3 _イリデンメチル）一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル）一プロピオ二ックァシッド、

(5) 5 - ( 5—フノレオロー 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドーノレ一 3—ィリデンメチル) 一 2， 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリックアシッド（2—ジェチルアミフエチル）アミド、

(6) N， N—ジメチルダリシン 3— { 5， 6， 7， 1 3ーテトラヒドロー 9一 [(1—メチルェトキシ）メチル] _ 5—ォキソ一 1 2 H—インデノ (2， 1 - a) ピロ口（3， 4—c) カルパゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、

(7) 3— (4—ブロモー 2， 6—ジフルオローペンジノレオキシ) ー5— [ 3 (4 _ピロリジン一 1ーィルーブチル）一ウレイド] —イソチアゾールー 4一力ルポキシリックァシッドアミド、

(8) N— { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4ーキナゾリニル）ォキシ] フエエル) 一 N，一プロピルゥレア、

(9) 1— (4—クロロア二リノ）一 4—. (4—ピリジルメチル）フタラジン、 (10) ]^— { 2_クロロー4ー [(6， 7—ジメトキシー 4—キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N，一 (5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア、 ' (1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル）ォキシ] —6 ーメトキシー 7— [3— （ピロリジン一 1—ィル）プロポキシ] キナゾリン、 (12) 6— [2 - (メチルカルバモイル）フヱニルスルファニル] 一 3—E— [2— （ピリジン一 2 _ィル）エテュル] インダゾール、

(13) 5— ((Z) 一（5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H— インドール一 3—イリデン）メチル）一 N一 ((2S) —2—ヒドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル）一2， 4ージメチル一 1 H—ピロール一 3— カルボキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル）ァミノ） -N- (4一（トリフルォロメトキシ) フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

(15) 6― (2， 6—ジクロ口フエ二ノレ）一 8—メチノレ _ 2—フエニルァミノ —8H—ピリド [2， 3一 d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2— （（1， 6—ジヒドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ） -N- (3一 (トリフルォロメチル) フエニル）一 3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4— （4一（4—クロローフエニルァミノ）ーフロ [2， 3_d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—力ルポキシリックアシッドメチルァミド、

(18) N— （3 _トリフルォ口メチル一 4一クロ口フエニル) — N，_ (4一 (2 —メチルカルバモイルビリジン一 4—ィル）ォキシフエニル）ゥレア、

(19) 4—アミノー 5—フルオロー 3 - (6— (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1 H—ベンズィミダゾール一 2—ィル) _ 1 H—キノリンー 2—才ン、

(20) 4 - (4 - ( 1一アミノ一 1ーメチルーェチル) —フエニル）一 2— （4 一（2—モルホリン一 4ーィルーェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、

(21) [6— [4— '[(4—ェチルビペラジン一 1一ィル）メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一4—ィル] ― ((R) — 1—フエ二ルェチル）ァミン、

(22) 9一 ( 1—メチルェトキシ）メチルー 12- (3—ヒドロキシプロピル）一 6H，7H, 13H—インデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾールー 5—オン、

(23) N- (2, 4ージフルオロフヱニル）一N'— {4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル）一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5— [N—メチルー N— （4ーォクタデシノレォキシフエニル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4 _ィル）フエニル] 一 N，一 ( 2—フノレオロー 5—メチノレフエ二ノレ) ゥレア、

(26) 2ーメチルー 6一 [2— ( 1ーメチル一 1 H <ミダゾーノレ一 2—ィル) —チェノ [3， 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエンー 3—力ルポキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5 一ィルォキシ）一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [1， 2， 4] トリアジンー 6—イノレオキシ）プロノ、。ンー 2—ォーノレ

および

(28) (S) 一 ((R) — 1— (4— (4—フルォロ一 2—メチル _ 1H— ^ ンド一ルー 5 _ィルォキシ）一5—メチルピロ口 [1， 2_ f ] [l， 2, 4] トリアジンー 6 fルォキシ）プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 153に記載の方法。 1 8 6. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、請求項 153に記載の方法。

187. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 148〜152のいずれか一項に記載の方法。

188. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 1

48〜 152のいずれか一項に記載の方法。

189. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— (3， 5— ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3— tert—ブチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [2—（3—ジメチルァミノ）プロピルアミノー 6— （3， 5—ジメトキシフエ-ル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 188に記載の方法。

190. 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 148〜152のいずれか一項に記載の方法。

191. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法おょぴノまたは血管新生阻害方法であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中

Wは、単結合または一 CH=CH_を、

Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、 ' Yは一 C(R³)— または —— — を、

Zは一 N (R2) —を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低錄アルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(10) N— {2—クロ口一 4一 [(6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} _N，_ (5—メチル一 3—イソキサゾリル）ゥレア、

(1 1) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル）ォキシ] 一 6 —メトキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル）プロポキシ] キナゾリン、

( 1 2) 6― [2— (メチルカルバモイル) フエニノレスルファニル] 一 3— E—

[2 - (ピリジン一 2—ィル）ェテュル] インダゾール、

(13) 5— ((Z) - (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 H— インドール一 3 _イリデン）メチル) -N- ((2S) 一 2—ヒドロキシー 3 _ モルホリン一 4ーィルプロピル）一2, 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ルー 3 _ 力ルポキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ）一 N— (4 - (トリフルォロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

(1 5) 6 - (2， 6—ジクロロフヱ二ノレ）一 8—メチノレー 2 _フエニノレアミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2- (( 1 , 6—ジヒドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ）一 N— (3— (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4— (4 - (4一クロローフエニルァミノ）ーフロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—イノレオキシメチル) —ピリジン一 2—力ルポキシリックアシッドメチルァミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロロフヱニル) —N，一 (4 - (2 ーメチルカルバモイルピリジン—4—ィル) ォキシフエニル）ゥレア、

(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル）一 1H—ベンズイミダゾール一 2 _ィル）一1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4一 (4一 ( 1—アミノー 1—メチルーェチル) —フヱニル） - 2 - (4 - ( 2—モルホリン一 4—ィル—ェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、

(21) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1 _ィル）メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2， 3— d] ピリミジン一 4一ィル] - ((R) 一 1一フエ二ルェチル）ァミン、

(22) 9 - ( 1一メチルェトキシ）メチルー 12- (3—ヒドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3 H f ンデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4— c ] カルバゾールー 5 _オン、

(23) N— (2 , 4—ジフルオロフヱニル）一N，一 { 4 -[ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル) —ォキシ] _ 2 _フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5一 [N—メチル一N— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィックアシッド、

(25) N— [4 - ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4一ィル）フエニル] — N，_ (2—フルオロー 5 _メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル一6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル） —チエノ [3， 2 - b ] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエン一 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) 一 1— (4 - (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一' 5 一ィルォキシ）一 5 _メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリアジン一 6 _ィルォキシ）プロパン一 2—ォーノレおよび '

(28) (S) 一 ((R) — 1一 (4- (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5—ィルォキシ）一5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリァジン一 6 fルォキシ) プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエ一トからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記方法。

192. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新生阻害方法であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

A環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、'

B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、'

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは—N (Ri) —または酸素原子を、

Yは — C I 3

(R³)— または一 N I— を、 Zは一 N (R2) 一を意味し、

意味する。]

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容ざれる塩、またはそれらの溶媒和物であって、

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記方法。

9 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（ 3—クロロー 4一 (シク口プロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ) — 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 1 9 2に記載の方法。 9 4 . スルホンアミド含有化合物が、 N— （3—シァノ一 4一メチル— 1 H— インドール一 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 Jt求項 1 9 1〜1 9 3のいずれか一項に記載の方法。 '

9 5 . 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式 (I)

[式中、 Eは、一 O—、一 N ( C H₃) 一、一 C H₂_、一 C H₂ C H₂—または — C H₂0—を、 Dは、一 C H₂—または一 O—を、 R iaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R^2aは、ハロゲン原子またはト'リフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Jは、一 O—または— NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 4アルキルチオ基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、一 O ( S 〇₂) C H₃、 — N ( C H₃) 2、水酸基、フヱニル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい C卜 ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい C i— ₄アルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい C i - 4アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 R³bおよび R⁴b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基またはニトロ基を、 Rebは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい _{C l} _ ₆アルキル基（但し、

R6bが置換基を有していてもよい C ₆アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C ₆アルキル基（但し、 R⁵bまたは R⁷bのいずれか一方が、置換基を有していてもよいアルキル基であるか、あるいは R?b力 S、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基である場合には； R Sbまたは R⁶bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、式 (III)

で表わされる化合物おょぴ

式（IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。

96. スルホンアミド含有化合物が、

N- [[(4—クロ口フエニル）ァミノ] 力ルポニル] —2， 3—ジヒドロー 1

H—インデン一 5—スルホンアミド、

N— [[(3， 4ージクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] - 2， 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スルホンアミド、

N— （2， 4—ジクロロべンゾィノレ）一 4一クロ口フエニルスルホンアミド、 N— (2,4—ジクロロべンゾィノレ) ― 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァ

^ F

および

2—スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 95記載の使用。 97. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル）ァミノ] カノレポ二ノレ] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミドぉよび N— (2,4—ジクロ口べンゾィル）一 5—ブロモチォフェン一 2 _スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、'請求項 1 9 5記載の使用。

1 98. スルホンアミド含有化合物が、 N— （2，4ージクロ口べンゾィル）一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 1 9 5記載の使用。

1 99. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための式 (IX)

で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。

200. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項

195〜19 9のいずれか一項に記載の使用。

201. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV)

[式（XXIV) 中、 A^dは、式

(式中、 R^{l d}'は、式一Vi— V²— V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V²は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィエル基、スルホニル基、式一 CO NR ^{6 d}—で表される基、式一 S〇₂NR^{6 d}—で表される基、式一 NR^{6 d}S0₂—で表される基、式一 N R^6d CO—で表される基または式一 NR ^{6 d}—で表される基を意味する（式中、 R^6dは、水素原子、置換基を有していてもよい Ci一 ₆アルキル基または置換基を有していてもよい C₃一 ₈シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい C 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂—

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリ '一ル基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 d}'は、シァノ基、置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルボニル基または式一 CONV^{a l l}V^{a 12}で表される基（式中、 V^{a l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V ^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい c₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— J。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい丄アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； '

A¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテ'口ァリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基を意味する； R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する；

V^{a l 3}は、酸素原子またま硫黄原子を意味する；

R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 v^{a l4}_V^{a 15} (式中、 V^{a l4}は、単結合または力ルポニル基を意味する； V^{a l 5}は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい C^ アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ一 C — 6アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基を意味する。）で表される基を意味する；

X^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

Y^dは、式

(式中、 R^{3 d}'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ _₆アルキニル基、置換基を有していてもよい ₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇ァルコキシカルボ二ル基を意味する； '

1 ^7<1ぉょぴ1 ⁸⁽¹は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C 3— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C — 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基有していてもよい C ₂— ₇ アルコキシカルボニル基または式一 CONV^dl V^{d 2} (式中、 V^dlおよび V^{d 2} は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^ ₆アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{9 d}は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を意味する；

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇アルコキシカルボ二ノレ基を意味する；

R^{5 d}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 200に記載の使用。

0 2. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

[式（XXV) 中、 R"は、式一 V — 一 (式中、 _V は、置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィエル基、スルホニル基、式一 CONR^6e— で表される基、式一 S 0₂NR^6e—で表される基、式一 NR^6eS 0₂—で表される基、式一 NR^6eCO—で表される基または式一 NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する。）； v^3e は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c₆— ₁₀ァリール基、置換基を有してい τもよい 5〜ι 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2eは、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、 '力ルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V'^{e 11}は、水素原子、置換基を有していてもよい C アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂一 ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Cs-i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

Y¹は、式

(式中、 1 ⁷⁶ぉょび1 は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ホノレミル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシ力ルポニル基または式— CON V e^lV^{e 2} (式中、 ¥⁶¹ぉょび¥⁶²は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。）で表される基を意味する； W^{l e}および W^2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する； ·

R^{3 e}および R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボ二ル基を意味する；

R^{5 e}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい〇₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール棊または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 200に記載の使用。 ' 203. R^leがアルキル基（ただし、 R^leは。 ₆アルキル基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、ァミノ基、モノー Cnアルキルァミノ基およびジー Cュ— ₆アルキルァミノ基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 202に記載の使用。

204. R^leがメチル基または式

(式中、 R^{a 3}はメチル基を意味する； R^{a l}は水素原子または水酸基を意味する； R^a2は、メトキシ基、エトキシ基、 1 _ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 202に記載の使用。

205. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基である、請求項 202に記載の使用。

206. R^2eがシァノ基または式ーCONV^{e l l}V^{el 2}で表される基（式中、 V^e ¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する； V^{e l2}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ —₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員ヘテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 202 に記載の使用。 ' 207. R^2eがシァノ基または式一 CONHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l6} は、水素原子、アルキル基、 C ₃— ₈シクロアルキル基、 ^— _fiアルコキシ基または 0₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 v^{e l 6}は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基おょぴアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 202に記載の使用。 208. R^2eが式 _CONHV^{e 17}で表される基（式中、 V^{el 7}は、水素原子、 Ci— ₆アルキル基またはアルコキシ基を意味する。）である、請求項 20 2に記載の使用。

209. R^2eが式 _CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l 8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 202に記載の使用。 210. Y¹が式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 202に記載の使用。

21 1. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 202に記載の使用。

212. R^5eが水素原子、 Ci-eアルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基または C₆ _₁₀ァリール基（ただし、' R^5eは、フヽロゲン原子おょぴメタンスルホ二ル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 20 2に記載の使用。

213. R ^{5 e}がメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 20 2に記載の使用。

214. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

[式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一 NHOCH₃を意味する。] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 200に記載の使用。

15. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N— (4— （6—シァノー 7— （2—メトキシエトキシ）一 4一キノリル）ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ）一 N， ― (4—フノレオロフェニノレ）ゥレア、

N— (2—クロ口一 4一（（6—シァノー 7— （（1ーメチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，ーシクロプロピルゥレア、

N— (4— ((6—シァノー 7— ((( 2 R)一 3— (ジェチルァミノ）一 2—ヒドロキシプロピル）ォキシ）一 4一キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，一

(4—フノレオ口フエ-ル）ゥレア、

N— （4— ((6—シァノー 7— (((2 R) —2—ヒドロキシー 3— （1—ピロリジノ）プロピル）才キシ) 一 4—キノリル）ォキシ）フエニル）一 N， ― (4—フノレ才ロフエニル）ゥレア、

4― (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） —7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ） — 7 - (2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6 - (2—メトキシェチル）一4一（3—クロ口一 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6 - (2—フルォロェチル) 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリン力ルポキサミド、

N6—メトキシ一 4一（3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）カルボエル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ）力ルポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—ェチルー 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポ二 ' ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6ーキノリンカルボキサミド、 4 - ( 3—フノレオ口一 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ）アミノフエノキシ）一 7— ( 2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一（3—クロロー 4一（シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ）アミノブエノキシ）一7— （ 2—ヒドロキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一（3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7— ( ( 2 S ) - 2， 3—ジヒドロキシプロピル）才キシ一 6 _キノリンカルボキサミド、

4― ( 3—クロロー 4一 (メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシ一 4一（3—クロ口一 4一（（（ェチルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6 _キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル）アミノブエノキシ） _ 7— （2—エトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（4— ( (シクロプロピノレアミノ）カルボニル）アミノフヱノキシ）一 7—

( 2—メトキシェトキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、

N—( 2—フルオロー 4— ( ( 6—力ルバモイル一 7—メトキシー 4一キノリル）才キシ) フエニル）一 N ' —シクロプロピルゥレア、

N 6— （2—ヒドロキシェチル）一 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— ( 3—クロ口 _ 4一（1一プロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フノレオローシクロプロピノレアミノ力ノレポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—メチルー 4一 (3ークロロ— 4— ( ((シクロプロピノレアミノ）カルボ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7— (2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチノレ一 4 - (3—クロロー 4一 ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4― (3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7— （2— (4—モルフォリノ）エトキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、

4— (3—クロ口一 4 - ( 2—フルォロェチルァミノ力ルポニル）ァミノフエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル）一4一（3—クロ口 _4 ― ( ((メチルアミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一

6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ） -

7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 2_ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ）プ口ポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノ一 2—ヒドロキシプロボキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ）一 7— （（2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロポキシ）一 6 _キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）カルボニル）アミノ）フヱノキシ）一 7—.（（2R) — 2—ヒドロキシー 3— （1—ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一（（（ェチルァミノ）力ルポニル）アミノ）フエノキシ) — 7 - ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— (1—ピロリジ 5 ノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6ーメチノレー 4 - (3—クロ口一 4一 ( ((メチルァミノ）力ルポニル) アミノ）フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メトキシ）一 6 ーキノリンカルボキサミド、

N 6ーメチルー 4 - (3—クロ口一 4― ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミ 0 ノ）フエノキシ）一7— （（ 1一メチル一 4—ピペリジル）メトキシ）一 6

- —キノリンカルボキサミド、

N— (4— (6—シァノー 7— （2—メトキシエトキシ）一4一キノリル）ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ）一 Ν' —シクロプロピノレゥレア、

Ν— (4 - (6—シァノー 7— (3— （4一モルホリノ）プロポキシ） _4_ 5 キノリル) 才キシフエ二ノレ) — Ν, - ( 3 - (メチノレスルホニノレ) フエニル) ゥレア、

4— (4— ((シクロプロピルァミノ）カルボニル) アミノフエノキシ） - 7 - メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—フルオロー 4一（（ 2—フルォロェチルァミノ）カルボニル）ァミノ 0 フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

Ν 6 - (2—エトキシェチル）一4一（3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ）力ポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルポキサミド、

4— (4 - (3—ェチルウレイド）一 3—フルオローフエノキシ）一7—メト 5 キシキノリン一 6—力ルポキシリックアシッド（2—シァノエチル）ァミド、 ' および

Ν— (4 - (6— （2—シァノエチル）カルパモイルー 7—メトキシ一 4ーキノリノレ）才キシ一 2—フルオロフェニノレ) 一 Ν' —シクロプロピノレゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一（3—クロ口一4— (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一（3—クロロー 4— (ェチルァミノ力ルポ-ノレ）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一 ( 3—クロロー 4 - ( ( 0ンクロプロピノレアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ) _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7

—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド

および

N 6—メトキシー 4一 ( 3—クロ口一 4一（(；（ェチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ) _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4— (シクロプ口ピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ— 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 0 0に記載の使用。

2 1 8 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロ口一 4— (シクロプ口ピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシ— 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C _{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基を意味する；

R^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよい C i— eアルキル基を意味する；

V^{i l3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R^{4 f}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_ ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 7}ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルポ二ル基を意味する；

R^{5 i}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルケニル基、置換基を有していてもよい C_{2 6}アルキニル基、置換基を有していてもよい C_{3 8}シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する； R^{9 f}は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいァルキル基を意味する]

220. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C^eアルキルアミノ基である、請求項 2 19に記載の使用。

221. R^{l l f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 2 9 に記載の使用。

— ₆アルキル基、。₃_₈シクロアルキル基、式

で表される基（式中、 R^N1およぴ1 ^はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。）

222. R^{l l f}が式 '

soh

および

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 219 に記載の使用。

223. R^{12 f}が水素原子である、請求項 219に記載の使用。

224. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 219に記載の使用。

225. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 219に記載の使用。

226. R^{4 f}が水素原子である、請求項 219に記載の使用。

227. R^{5 f}がアルキル基または C₃_₈シクロアルキル基である、請求項

219に記載の使用。

228. R^{5 f}がメチル基である、請求項 21 9に記載の使用。

229. R^{9 f}が水素原子である、請求項 21 9に記載の使用。 · 230. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（VI)

、ΝΤ

HN、で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R^2dは一 N HR3d (式中、はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群 αとは、水酸基、 Ci— 6アルキル基、 C₃— ₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 R^N1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または Ci —₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。]

231. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5 - (2 - (((4—ヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1—ィル) 力ルポ二ル）ァミノ）ピリジン _ 4一ィルォキシ） _ 1 H—インドール _ 1 _カルボン酸メチルアミド、

N 1—メチルー 5 - (2 - ((4—ヒド'口キシピペリジノ）カルボニル）ァミノ

— 4一ピリジル）才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミド、

N1—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1 —ィル) カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4—ィルォキシ) - 1 H— 1ーィンドールカルボキサミド、

N 1ーメチルー 5 - (2 - (((4— (ピペリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 一ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィンドール力ルポキサミド

および

N4 - (4 - (1— (メチルアミノ）力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォキシー 2—ピリジル） _4_モルホリンカルボキサミド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 200に記載の使用。

232. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(I) N— (4一プロモー 2—フルオロフェニル) 一 6—メトキシー 7— [2 - (1H— 1， 2， 3—トリァゾールー 1 _ィル）エトキシ] キナゾリン一 4一ァミン、

(2) N— (4ーブロモー 2—フルオロフェニノレ) 一 6—メトキシー 7_ [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル) メトキシ] キナゾリン _4一アミン、

(3) 3 - [(2， 4 _ジメチルビロール一 5—ィル）メチレン] —2—インドリノン、

(4) (Z) —3— (2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1， 2_ジヒドロインドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3 ίル) 一プロピオ二ックァシッド、

(5) 5 - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドールー 3—ィリデンメチル） —2， 4ージメチル一 1 Η—ピロール一 3—カルポキシリックアシッド（ 2—ジェチルァミノェチル）ァミド、

(6) Ν， Ν—ジメチルグリシン 3 - { 5 , 6 , 7， 13—テトラヒドロー 9— [( 1ーメチルェトキシ) メチル] — 5—ォキソ一 12 Η—インデノ（2， 1 - .a) ピロ口（3， 4—c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステル、

(7) 3 - (4一プロモ一 2, 6—ジフノレオローべンジノレオキシ）一 5— [3— (4 _ピロリジン一 1 _ィル一プチル）一ウレイド] —イソチアゾール一4— カルボキシリックアシッドアミド、

(8) N— {2—クロ口一 4_ [(6， 7—ジメトキシー 4—キナゾリニル) ォキシ] フエエル）一 Ν'—プロピルゥレア、

(9) 1 - (4一クロロア二リノ）一 4一 (4一ピリジルメチル) フタラジン、

(10) Ν— {2_クロ口一 4一 [(6, 7—ジメトキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} —Ν，― （5—メチル _ 3—^ ソキサゾリル）ゥレア、

( I I ) 4― [(4ーフノレオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] -6 ーメトキシ一 7— [3— （ピロリジン一 1 fル）プロポキシ] キナゾリン、

( 1 2) 6 - [2 - (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E— [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、

(13) 5— ((Z) 一（5—フルオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロー 3H— インドールー 3—イリデン）メチル） _N_ ((2S) 一 2—ヒドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィノレプロピノレ）一 2， 4ージメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3 _ カルボキサミド、

(14) 3— ((キノリン一 4一ィルメチル）ァミノ）一 N— （4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ノレ）チォフェン一 2—カノレポキサミド、

(15 ) 6 - (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ — 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2 - ((1 , 6—ジヒドロー 6 _ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）ァミノ） -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カルポキサミド'、

(1 7) 4 - (4 - (4—クロローフエニルァミノ） —フロ [2， 3— d ]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル）一ピリジン _ 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(18) N— (3—トリフルォ口メチル一 4—クロ口フエニル) — N，一 (4一（2 —メチルカルパモイルピリジン—4—ィル）才キシフエニル) ゥレア、

(19) 4—ァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— （4—メチル一ピペラジン一 1 fル）一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル）一 1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4— （4一（1一アミノー 1ーメチルーェチル）一フエニル）一 2— （4 一（ 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5一力ルポ二トリノレ、

(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一（（R) — 1 _フエ二ルェチル）ァミン、 '

(22) 9 - (1—メチルエトキシ）メチル _ 12一 (3—ヒドロキシプロピル）一 6H，7H，13H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾーノレ一 5一オン、

(23) N— (2， 4—ジフルオロフェニル）一 Ν'— {4-[ (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニノレ } ゥレア、

(24) 5— [Ν—メチルー Ν— （4ーォクタデシルォキシフエ二ノレ）ァセチノレ] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) Ν— [4— （3—ァミノ _ 1 Η—インダゾールー 4一ィル）フヱニル] -Ν，一 (2—フノレオロー 5—メチノレフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル一6— [2— ( 1—メチルー 1 Η—ィミダゾーノレ一 2一ィル)

—チェノ [3， 2— b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエンー 3—力ルポキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) — 1— (4一（4—フルオロー 2—メチル _ 1H—インドール— 5

—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァジン一

6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール

および

(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4 - (4一フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5—ィルォキシ）一 5 _メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリアジンー 6—ィルォキシ）プロパン一 2—^ "—ル） 2—ァミノプロパノエートからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 200に記載の使用。 23 3. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b、 IMC-18F1 IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、請求項 200に記載の使用。

234. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 1 95〜 1 99のいずれか一項に記載の使用。

235. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 1 95〜： 199のいずれか一項に記載の使用。 ' 236. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—アミノー 6— （3， 5— ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—ィル] — 3— tert—ブチルゥレアおよび 1一 tert—ブチノレー 3— [ 2— ( 3—ジメチルアミノ）プロピルァミノ一 6 _ ( 3， 5—ジメトキシフエ-ル）一ピリド（2， 3 - d ) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つめ化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 3 5に記載の使用。

2 3 7 . 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 1 9 5〜1 9 9のいずれか一項に記載の使用。

2 3 8 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

Wは、単結合または _ C H = C H _を、 '

Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、

Yは一 C I 3

(R³)— または一 N I—— ' を、 Zは— N (R2) —を意味し、

ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(10) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4一キノリル) 才キシ] フエ二ル} — N，一（5—メチル一3—イソキサゾリル）ゥレア、

(1 1) 4 - [(4 _フルオロー 2 _メチルインドール— 5—ィル）ォキシ] ー6 ーメトキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6 - [ 2 - (メチノレカノレバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 - E - [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、

(13) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロ _ 3 H— インドール一 3—イリデン）メチル）一N— ((2S) —2—ヒドロキシ一 3— モルホリン _ 4—ィルプ口ピル) — 2， 4—ジメチルー 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミド、 ,

(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル）ァミノ） -N- (4- (トリフルォロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—カルボキサミド、

(15) 6— （2， 6—ジクロ口フエ二ノレ）一 8—メチル _ 2—フエニノレアミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2 - ((1， 6—ジヒドロー 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) ァミノ）一 N— (3 - (トリフルォロメチル）フエニル）一3—ピリジン一カポキサミド、

(1 7) 4— （4— (4一クロローフエニルァミノ）一フロ [2, 3— d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル）一 N，一（4一（2 ーメチルカルバモイルピリジン _ 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、

(19) 4—アミノー 5—フルォロ一 3— (6— （4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル）一 1H—べンズイミダゾールー 2—ィル）一 1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4— (4— (1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル） - 2 - (4 一（2—モルホリン一 4一^ fルーェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、

(21) [6— [4 - [(4ーェチルビペラジン— 1—ィル) メチル] フェニル] — 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン一 4—ィル] 一（（R) — 1—フエ二ルェチル）ァミン、

(22) 9一（1—メチルエトキシ）メチル— 12 - (3—ヒドロキシプロピル）一 6H， 7H， 1 3H—インデノ [2， 1一 a] ピロ口 [3， 4 - c ] カルバゾールー 5 _オン、 .

(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル）一 N，一 {4_[ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリル) —ォキシ]一 2 _フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5— [N—メチル一N— (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツクアシッド、

(25) N— [4一（3—アミノー 1H—インダゾールー 4—ィル）フエニル] — N，一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、

(26) 2—メチルー 6_ [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル） —チエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエン一 3—力ルポキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) 一 1— (4一（4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ）一 5 _メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール

および

(28) (S) 一（（H) — 1一（4一（4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インド一ルー 5—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [l， 2， 4] トリ了ジン一 6一^ fルォキシ）プロパン— 2—オール) 2—ァミノプロパノエー卜からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。

3 9 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中、

Wは、単結合または _ C H = C H—を、

Xは _ N ( R i) —または酸素原子を、

Yは一 3

C I(R³)— または一 N I— を、

Zは一N ( R2) 一を意味し、

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4― (3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ）一7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。

240. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— ( 3—クロロー 4一（シク口プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 239に記載の使用。 241. スルホンアミド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4ーメチル一 1 H— インドールー 7—ィル） _ 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 238〜2 40のいずれか一項に記載の使用。 ' ■

242. 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項 195、 199、 2 38および 239のいずれか一項に記載の使用。

243. 医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項 195、 19

9、 238および 239のいずれか一項に記載の使用。

244. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

般式 (I)

[式中、 Eは、一0—、一 N (CH₃) 一、 -CH₂-s 一 CH₂CH₂—または一 CH₂〇一を、 Dは、一CH₂_または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R^2aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Jは、一 0—または一 NH—を、 R ibは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい。^ 4アルキルチオ基、置換基を有していてもよい C ₂— ₅アルコキシカルポニル基、二トロ基、アジド基、 _ o ( S

0₂) C H₃、一 N ( C H₃) 2、水酸基、フヱニル基、置換基を有するフエニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C ₂ _ ₅アルコキシカルポニル基、置換基を有していてもよい C i— 4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、水素原子または置換基を有していてもよいアルコキシ基を、 R⁴¾は、水素原子または置換基を有していてもよい C — sアルキル基（但し、 R³b'および R⁴b の少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基またはニトロ基を、 R⁶bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基（但し、 R⁶bが置換基を有していてもよい ^ アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R⁷bは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基（但し、 R⁵bまたは R?bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい C - 6アルキル基であるか、あるいは R⁷b力ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルキル基である場合には、 R⁵bまたは Rebのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、式 (III)

で表わされる化合物およぴ

式（IV)

で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも l の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。 ·

245. スルホンアミド含有化合物が、

N- [[(4 _クロ口フエニル）ァミノ] カルボニル] ー2， 3—ジヒドロー 1

H—ィンデン一 5—スルホンアミド、

N— [[(3， 4—ジクロロフエニル）ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンアミド、

N- (2， 4ージクロ口べンゾィル）一4一クロ口フエニノレスノレホンアミド、 N- ( 2，4ージクロ口べンゾィノレ）一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァミド、

および

2—スルファニルァミドー 5 _クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 244記載の医薬組成物。 ' 246. スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロ口フエニル) ァミノ] カノレポ二ノレ] - 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミドぉょぴ N— ( 2 ,4—ジクロロべンゾィル）一 5—ブロモチオフン一 2—スノレホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 244記載の医薬組成物。

247. スルホンアミド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル）一 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項 24 4記載の医薬組成物。

248. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とする式 (IX)

で表わされる化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。

249. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、請求項

244〜 248のいずれか一項に記載の医薬 la成物。

250. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXIV) (XXIV)

[式（XXIV) 中、 A ま、式

(式中、 R^ld'は、式一 V¹— V²— V³ (式中、 V¹は置換基を有していてもよいアルキレン基を意味する； V²【ま、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基、スルホ二ノレ基、式 _CONR^{6 d}—で表される基、式一 S〇₂NR^{6 d}—で表される基、式一 NR^{6 d}S 0₂—で表される基、式一 N R^6dCO—で表される基または式— NR^6d—で表される基を意味する（式中、

R^6dは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃— 8シクロアルキル基を意味する。）； V³は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{2 d}'は、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、カルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂_₇アルコキシカルボニル基または ' 式 _CONV^{a l l}V^{a 12}で表される基（式中、 V^{a l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— ₁₀ァリル基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{a 12}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい C^ ₆アルコキシ基または置換基を有していてもよい C ₃一 ₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；

R¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー Ci— sアルキルアミノ基を意味する；

■R¹²は、水素原子または置換基を有していてもよい C ₆アルキル基を意味する；

V^{a l 3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A¹¹は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素子を意味する；

R¹³は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基を意味する；

R¹⁴は、式一 V^{a l4}— V^{a l 5} (式中、 V^{a l 4}は、単結合またはカルボニル基を意味する； V^{a l 5}は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一 C — eアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジアルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する；

X^dは、酸素原子または硫黄原子を意味する；

Y^dは、式

(式中、 R^3d'は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂

—₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂_₇ァノレコキシカノレボニノレ基を意味する；

1 ^7<1ぉょぴ1 ⁸⁴は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C _{3 8}シク.口アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい d_₆アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C ₂-₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ アルコキシカルボニル基または式一 CONV^{d l} V^d2 (式中、 V^dlおよび V^d2 は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；

R^{9 d}は、水素原子、ハロゲン原子または — 6アルキル基を意味する； W¹および W²は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^4dは、水素原子、置換基を有していてもよい ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C_{2 7}アルコキシカルボ二ル基を意味す.る；

R^{5 d}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci-eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆ i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する]

で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 249に記載の医薬組成物。

251. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXV)

： V)

[式（XXV) 中、 R^leは、式一 v^le— V^2e— V^3e (式中、 V^leは、置換基を有していてもよい C - 6アルキレン基を意味する； V^2eは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式 _CONR^6e— で表される基、式一 S0₂NR^6e—で表される基、式一 NR^6eS0₂—で表される基、式一 NR^6eCO—で表される基または式 _NR^6e—で表される基を意味する（式中、 R^6eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基を意味する。）； V^3e は、水素原子、置換基を有していてもよい C -eアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；

R^2eは、シァノ基、置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、力ルポキシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルボニル基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^{e l 1}は、水素原子、置換基を有していてもよい C — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する '； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい — ₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂—

₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C ₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリ —ル基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する； Y¹は、式

(式中、 R^7eおよび R^{8 e}は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよい C^eアルキル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい

C — ₆アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e^l V^{e 2} (式中、 ¥⁶¹ぉょび "は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^sアルキル基を意味する。）で表される基を意味する； W^{1 e}および W²⁶は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；

R^{3 e}および R^4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シク口アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₇ァシル基または置換基を有していてもよい C ₂— ₇アルコキシカルボ二ル基を意味する；

R^5eは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい c₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する]

252. R^leが — ₆アルキル基（ただし、 R "は Ci— ₆アルキル基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 ₆アルコ矛シ基、ァミノ基、モノ一 Ci— eアルキルアミノ基およぴジー C^eアルキルアミ/基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 251に記載の医薬組成物。、

2 53. R^leがメチル基または式

(式中、 R ^{a 3}はメチル基を意味する； R^{a l}は水素原子または水酸基を意味する； R^{a 2}は、メトキシ基、エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホリニル基、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。）で表される基である、請求項 25 1に記載の医薬組成物。

2 54. R^leがメチル基または 2—メトキシェチル基である、請求項 2 5 1に記载の医薬組成物。

2 55. R^2eがシァノ基または式一 CONV^{e l l}V^{e 12}で表される基（式中、 V^e ¹¹は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂—₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する； V^{e l 2}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci— 6ァ/レキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂ 一 ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員ヘテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または箧換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。）である、請求項 251 に記載の医薬組成物。

256. R^2eがシァノ基または式一 CONHV^{e 16}で表される基（式中、 V^{e l 6} は、水素原子、 Ci ₆アルキル基、 C_{3 8}シクロアルキル基、 ₆アルコキシ基または c₃_₈シクロアルコキシ基を意味する。ただし、 v^el6は、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基および Ci— eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。）である、請求項 251に記載の医薬組成物。 257. R^{2 e}が式— CONHV^{e 17}で表される基（式中、 V^{e l 7}は、水素原子、アルキル基または C ₆アルコキシ基を意味する。）である、請求項 25

1に記載の医薬組成物。

258. R^2eが式— CONHV^{e 18}で表される基（式中、 V^{e l 8}は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）である、請求項 251に記載の医薬組成物。

259. Y¹が式

(式中、 R⁷¹は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項 251に記載の医薬組成物。

260. R^3eおよび R^4eが水素原子である、請求項 251に記載の医薬組成物。 26 1. R^{5 e}が水素原子、じ ₆アルキル基、 C _{3 8}シクロアルキル基または C ₆ -i。ァリール基（ただし、 R^5eは、ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基からなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい）である、請求項 25 1に記載の医薬組成物。

262. R^5eがメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基である、請求項 25 1に記載の医薬組成物。

263. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（V)

' H H [式中、 Ricは水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、 R²。は一 NH₂または一 NHOCH₃を意味する。] で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 249に記載の医薬組成物。

264. VEGF receptor kinase阻害物質が、

N- (4 - (6—シァノ _7— （2—メトキシエトキシ） _4一キノリル）ォキシ一 2—フルオロフェニノレ) _N，一 (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、 N— (2—クロ口一 4一 ((6ーシァノー 7— （（1ーメチルー 4—ピペリジル）メトキシ）一 4—キノリル）ォキシ）フエニル）一 N，ーシクロプロピルゥレア、

N— (4 - ((6—シァノ一7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ） —2—ヒドロキシプロピル）才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル）一 N，一 (4—フノレオロフェニル）ゥレア、

N— (4 - ((6_シァノ一7— (((2 R) _2—ヒドロキシ一 3— （1—ピロリジノ）プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N，一

(4—フルオロフェニル）ゥレア、

4 - ( 3—クロ口一 4 - (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7— （2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）カノレポニル）ァミノ）フエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—メトキシェチル）一 4— (3—クロ口一 4一（：（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一7—メトキシー 6—キノリン力ルポキサミド、

N 6 - (2—フルォロェチル）一4一（3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ） _7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一（3—クロロー 4一（（（シクロプロピルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、 N 6—メチノレー 4 _ ( 3—クロロー 4一（（（シクロプロピノレアミノ）カノレポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—ェチノレー 4 _ ( 3—クロロー 4一（（（シクロプロピノレアミノ）カノレポ二ル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、 4 - ( 3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7 _ ( 2—メトキシエトキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7— ( 2—ヒドロキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、 4一 ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ） — 7 - ( ( 2 S ) —2， 3—ジヒドロキシプロピル）才キシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— ( 3—クロ口一4— (メチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） - 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4一（3—クロ口一4— ( ( (ェチルァミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

4 - ( 3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルポニル）ァミノフエノキシ）一 7— ( 2—エトキシエトキシ）一' 6—キノリンカルポキサミド、 4一（4一 ( (シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノブエノキシ） - 7 - ( 2—メトキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミド、

N— ( 2—フルオロー 4一（（6—力ルバモイルー 7—メトキシ一 4一キノリル）ォキシ）フエ二ノレ）一 N，ーシクロプロピルゥレア、 ' N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） _ 4一（3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピルァミノ）カルボニル) ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4 - (3—クロロー 4_ ( 1一プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—クロロ一 4— ( c i s - 2—フルオローシク口プロピノレアミノ力ノレポニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカノレポキサミド、

N 6ーメチノレ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポ二ノレ）ァミノ）フエノキシ) — 7— （2—メトキシェトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル) アミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミド、

4— (3—クロロー 4一（シクロプロピルアミノカルボニル）ァミノフエノキシ） — 7 - (2 - (4—モルフォリノ）エトキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

4一 (3—クロ口一 4 - (2—フノレオロェチノレアミノカノレポ二ノレ）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミド、

N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチノレ） -4 - (3—クロ口一 4 ― ( ((メチルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6一キノリンカルボキサミ.ド、

4— (3—フルオロー 4一（ェチルァミノ力ルポニル）アミノフエノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ）力ルポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7_ ((2 R) 一 2_ヒドロキシー 3— （1—ピロリジノ）プロボキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ）カノレポ-ル）アミノ）フヱノキシ）一7— ((2 R) —3—ジェチルアミノ _ 2〜ヒドロキシプロボキシ）一 6—キノリンカルポキサミド、 ' N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一（（（ェチルァミノ）カノレポ-ル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 ) 一 3—ジェチルアミノ一 2〜ヒドロキシプロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4一（（（メチルァミノ）力ルポ-ル）アミノ）フエノキシ）一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （ 1一ピロリジノ）プロポキシ）一 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ）力ルポ-ル）アミノ）フエノキシ）一 Ί— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ）プロポキシ) — 6—キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (： ((メチルァミノ）カルボ-ル）アミノ）フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4ーピペリジル) メトキシ) —6 一キノリンカルポキサミド、

N 6—メチルー 4一（3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ）カルボニル）アミノ）フエノキシ） — 7 - (( 1—メチルー 4—ピペリジル) メトキシ） —6 ーキノリンカルボキサミド、

N— (4 - (6—シァノー 7— (2—メトキシェトキシ) 一 4—キノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) —N' ーシク口プロピノレゥレア、

N- (4 - (6—シァノー 7— （3— （4—モルホリノ）プロポキシ）一4— キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — （3— （メチルスルホニノレ）フエ二ノレ）ゥレア、

4- (4 - ((シクロプロピルァミノ）カルボニル）アミノフエノキシ）一 7— メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、

4一（3—フルオロー 4一（（2—フルォロェチルァミノ）カルボニル）ァミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、

N 6 - (2—エトキシェチル） - 4 - (3—クロ口— 4— (((メチルアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

4一 (4 - (3—ェチルゥレイド）一 3—フルオローフエノキシ) — 7—メトキシキノリン一 6—カルボキシリックアシッド（2—シァノエチル）ァド、および

N— ( 4— ( 6— ( 2—シァノエチル) 力ルバモイル一 7—メトキシー 4ーキノリノレ）ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ）一 N' ーシク口プロピノレゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。

6 5 . VEGF receptor kinase阻害物質が、

4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミド、

4— ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、

N 6—メトキシー 4 - ( 3—クロロー 4 - ( ( (シクロプロピノレアミノ）カルボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミド、 4一（3—クロ口一 4 _ (メチルァミノカルボニル）アミノフエノキシ）一 7 ーメトキシ一 6—キノリンカルポキサミド

および

N 6—メトキシ一 4一 ( 3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ）カルボニル）了ミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6 _キノリンカルポキサミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物 o

6 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4 _ (シクロプ口ピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。

6 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4 _ ( 3—クロロー 4一（シクロプ口ピルアミノカルボニル）アミノフエノキシ)—7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。

268. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式（XXVI)

[式（XXVI) 中、 R^{l l f}は、水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルケニル基、置換基を有していて .もよい C₂_ ₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃_₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基を意味する；

R^{12 f}は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する；

v ^{f l 3}は、酸素原子または硫黄原子を意味する；

A^{l l f}は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する； R^{4 i}は、水素原子、置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルキニル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₇ァシル基または置換基を有していてもよい C₂— ₇アルコキシカルポ-ル基を意味する；

R^{5 i}は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい C₂— ₆アルケニル基、置換基を有していてもよい C₂_₆アルキ-ル基、置換基を有していてもよい C₃— ₈シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ₆— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する；

2 69. R^{l l f}が置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または置換基を有していてもよいモノーアルキルアミノ基である、請求項 2 68に記載の医薬組成物。

2 70. R^{11 f}が以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい式

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、請求項 268 に記載の医薬組成物。

_₆アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、式

で表される基（式中、 R^N1および R^N2はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜 ₆アルキル基を意味する。） ' 271. R^{l l f}が式

272. R ^{12 f}が水素原子である、請求項 268に記載の医薬組成物。

273. V^{f 13}が酸素原子である、請求項 268に記載の医薬組成物。

274. A^{l l f}が炭素原子である、請求項 268に記載の医薬組成物。

275. R^4fが水素原子である、請求項 268に記載の医薬組成物。

276. が。^ ₆アルキル基または C₃— ₈シクロアルキル基である、請求項

268に記載の医薬組成物。

277. R^{5 f}がメチル基である、請求項 268に記載の医薬組成物。 '

278. R^{9 i}が水素原子である、請求項 268に記載の医薬組成物。 · 279. VEGF receptor kinase阻害物質が、一般式 (VI)

[式中、 Ridは、置換基群 αから選ばれる 1以'上の置換基を有していてもよい次式

、Ν

ΗΝ、

び

で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R^2dは一 Ν

HR3d (式中、はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ただし、置換基群びとは、水酸基、アルキル基、 C₃_₈シクロアルキル基、ならびに次式

で表される基（式中、 R^N1'および R^N2'はそれぞれ独立して水素原子またはェ _₆アルキル基を意味する。）の群を意味する。]

280. VEGF receptor kinase阻害物質が、

5— （2— (((4—ヒドロキシー 4—メチルビペリジン一 1一ィル）力ルポ二ル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H f ンドール一 1—カルボン酸メチルアミド、

N 1—メチルー 5— （2— （（4—ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）ァミノ

— 4—ピリジル）ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミド、

1^1ーメチル_5— （2— (((4— （ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1

—ィル) カルボニル) ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィンドーノレカルボキサミド、

N1—メチル一 5— (2— (((4 - (ピペリジン _ 1一ィル）ピぺリジン一 1 一ィル）カルボニル）ァミノ）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H— 1—ィンドールカルボキサミド

および

N4— （4— (1 - (メチルァミノ）カルボニル一 1H— 5—^ f ンドリル）ォキシ一 2—ピリジル）一 4—モルホリンカルポキサミド

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 249に記載の医薬組成物

8 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、

(1) N- (4ーブロモー 2 _フルオロフェニル）一 6—メトキシー 7— [ 2 - ( 1 H- 1， 2, 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、

(2) N- (4—プロモー 2—フノレオロフェニル）一 6—メトキシ一 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一ィル）メトキシ] キナゾリン一 4一アミン、

(3) 3― [(2, 4—ジメチルピロール一 5 _ィル) メチレン] - 2一^ f ンドリノン、

(4) (Z) — 3— (2， 4—ジメチルー 5— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール _ 3 _イリデンメチル） _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル）一プロピオ二ックァシッド、

(5) 5— （ 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロインドール 3—ィリデンメチル）一 2， 4 _ジメチルー 1 H—ピロール— 3—カルポキシリックアシッド ( 2 -ジェチルァミノェチル) アミド、

(6) N, N—ジメチルグリシン 3 _ {5， 6， 7, 1 3—テトラヒドロー 9_ [(1ーメチルェトキシ) メチル] - 5—ォキソ一 12 H—インデノ (2， 1 - a) ピロ口（3， 4 _c) カルバゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、

(7) 3— （4—プロモー 2， 6—ジフルオローベンジルォキシ）一 5— [3— (4一ピロリジン一 1ーィルーブチル) —ウレイド] ーィソチアゾールー 4一力ルポキシリックァシッドアミド、

(8) N- { 2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシー 4ーキナゾリニル）ォキシ] フエ二ル} 一 N，一プロピルゥレア、

(9) 1 - (4—クロロア二リノ） — 4— ( 4一ピリジルメチル）フタラジン、 (10) N— {2—クロロー 4ー [(6, 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N，一（5—メチルー 3—イソキサゾリル）ゥレア、

(1 1) 4一 [(4一フルオロー 2—メチルインドールー 5 _ィル）ォキシ] 一 6 ーメトキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、 (12) 6— [2— （メチルカルバモイル）フヱ-ルスルファ -ル] _3— E— [2— (ピリジン _ 2—ィル）ェテュル] ィンダゾール、

(13) 5 - ((Z) 一 ( 5—フルオロー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H— インドールー 3—イリデン）メチル）一 N— ((2S) —2—ヒドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィノレプロピノレ）一 2， 4ージメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3— カルボキサミド、

(14) 3— （（キノリン一 4—ィルメチル）ァミノ）一 N— （4一（トリフノレオロメトキシ）フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

( 1 5) 6一 (2, 6—ジク口口フエニル) 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ — 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7 _オン、

(16) 2— (( 1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル）了ミノ）一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル）一3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4— (4 - (4—クロ口一フエニルァミノ）一フロ [2， 3_d]ピリダジン— 7—ィルォキシメチル） —ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロロフヱニル）一 N，一（4一（2 ーメチノレカノレバモイルピリジン一 4—ィノレ) ォキシフエニル）ゥレア、

(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3一 (6一 (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル）一 1 H—べンズイミダゾールー 2 _ィル） - 1 H—キノリン一 2—才ン、

(20) 4一（4一（1一アミノー 1ーメチルーェチル）一フエニル）一2— (4 ― (2—モルホリン— 4—ィルーェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5一カルボ二トリル、

(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン一 1—ィル）メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジンー4一ィル] 一（（H) — 1—フエ- ルェチル）ァミン、

(22) 9一（ 1—メチルェトキシ）メチル一 12— （ 3—ヒドロキシプロピル） — 6H，7H, 1 3H—インデノ [2， 1— a] ピロ口 [3， 4一 c] カルバゾール一 5—オン、

(2 3) N - (2, 4—ジフルオロフェニル）一 N，_ {4— [ (6， 7—ジメトキシー 4—キノリノレ) 一ォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ } ゥレア、

(24) 5一 [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィックアシッド、

(2 5) N— [4 - (3—アミノー 1 H—ィンダゾ一ルー 4—ィル) フエニル] — N，一 (2—フノレオロー 5—メチノレフエ二ノレ）ゥレア、

(2 6) 2—メチルー 6— [2— ( 1ーメチル一 1H—イミダゾール— 2—ィル) —チエノ [3， 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエンー 3一カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(2 7) (R) 一 1一（4一（4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一ィルォキシ） _ 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリアジンー 6 _イノレオキシ）プロパン一 2—ォーノレ

および

(2 8) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4 _フルオロー 2—メチル一 1H—ィンドール一 5—イノレオキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリァジン _ 6 _イノレオキシ）プロパン— 2—オール) 2—アミノプロパノエ一トからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 24 9に記載の医薬組成物。

2 8 2. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121

IMC-18F1.IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも

1つの抗体である、請求項 24 9に記載の医薬組成物。

2 8 3. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 244〜24 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

2 84. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、請求項 2

44〜 24 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

285. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— （3， 5— ジメトキシフエニル）一ピリド（2， 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] 一 3— tert—プチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [ 2—（ 3—ジメチルァミノ）プロピルァミノ一 6— (3， 5—ジメトキシフエニル) —ピリド（2， 3- d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、または,それらの溶媒和物である、請求項 284に記載の医薬組成物。

286. 血管新生阻害物質が、抗 FGF抗体である、請求項 244〜 248のいずれか一項に記載の医薬組成物。

28 7. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（XIV)

[式中

Wは、単結合または一 CH-CH—を、

Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、

Yは — C(R³)- または一 N—— を、

Zは一 N (R2) —を意味し、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

(10) N— {2—クロロー 4— [(6， 7—ジメトキシ一 4一キノリル）ォキシ] フエ二ル} — N'— (5—メチルー 3—ィソキサゾリル) ゥレア、

( 1 1 ) 4 - [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] - 6 ーメトキシ— 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル）プロポキシ] キナゾリン、

(12) 6― [2— (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E—

[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、

(13) 5— ((Z) ― ( 5 フルォロ一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H— インドール一 3—イリデン）メチル）一 N_ ((2S) 一 2—ヒドロキシー 3— モルホリン一 4一^ fルプロピル）一 2， 4ージメチル一 1H—ピロ一ルー 3— カルボキサミド、

(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル）ァミノ）一N— (4 - (トリフルォロメトキシ) フエニル）チォフェン一 2—力ルポキサミド、

(15) 6 - (2， 6—ジクロ口フエニル）一 8—メチル一 2—フエニルァミノ一 8H—ピリド [2， 3— d]ピリミジン一 7—オン、

(16) 2— ((1， 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3 _ィルメチル）ァミノ）一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル）一3—ピリジン一カルボキサミド、

(1 7) 4— （4一（4一クロ口一フエニルァミノ）ーフロ [2， 3— d]ピリダジン一 7—ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(1 8) N- (3 -トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル）一 N，一 (4一（2 ーメチルカルバモイルビリジン一4—ィル）ォキシフエニル) ゥレア、

( 1 9) 4—アミノー 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル》一 1 H—ベンズイミダゾール _ 2—ィル）一 1H—キノリン一 2—ォン、

(20) 4 - (4 - ( 1—ァミノ一 1ーメチルーェチル) 一フエニル） - 2 - (4 - (2—モルホリン _4—ィルーェチル）一フエニルァミノ）一ピリミジン一 5—力ノレボニトリル、

(2 1) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2， 3- d] ピリミジン一 4—ィル] ― ((R) — 1—フエ二ルェチル) ァミン、 · (2 2) 9― ( 1—メチルェトキシ）メチル一 1 2- (3—ヒドロキシプロピル） - 6 H, 7 H, 1 3 H—インデノ [2， 1—a] ピロ口 [3， 4 _ c ] カルバゾール一 5一オン、

(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル) — N，一 {4— [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル) ーォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、

(24) 5— [N—メチル一 N_ (4—ォクタデシルォキシフエニル）ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィックァシッド、

(25) N— [4— (3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4 _ィル）フエニル] —N，一（2—フルオロー 5—メチルフエニル）ゥレア、

(26) 2—メチル _ 6— [2 - (1一メチル一 1H—イミダゾールー 2 fル）ーチエノ [3， 2 - b ] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b ] チォフエン一 3—カルボキシリックアシッドメチルアミド、

(27) (R) — 1— (4一（4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一' 5 一ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1， 2, 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オールおよび

(28) (S) 一 ((R) 一 1— (4 - ( 4—フルオロー 2—メチルー 1 H—インドール _ 5—ィルォキシ）一 5—メチルピロ口 [1， 2— f ] [ 1， 2， 4] トリァジン一 6—イル^キシ）プロパン一 2—オール） 2—アミノプロパノエ一トからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。

288. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、

前記スルホンアミド含有化合物が、

般式（XIV)

[式中、

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは一N (Ri) —または酸素原子を、

Yは 3

— C I(R³)— または一 N I— を、

Zは一 N (R2) —を意味し、ここで、 R i、 R²および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。]

前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、

4 - ( 3—クロ口一 4一（シクロプロピルアミノカルボ-ル）アミノフエノキシ）—7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記医薬組成物。

2 8 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一（3—クロロー 4一（シク口プロピルアミノカルポニル）アミノフエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 8 8に記載の医薬耝成物。 · 2 9 0 . スルホンアミド含有化合物が、 N— ( 3—シァノ一 4—メチルー 1 H— インドールー 7 _ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその +薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 2 8 7〜2

8 9のいずれか一項に記載の医薬 E成物。

2 9 1 . 医薬組成物が、癌治療用医薬組成物である、請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

2 9 2 . 医薬組成物が、血管新生阻害用医薬組成物である、請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。