WO2006028161A1 - セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬 - Google Patents

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serotonin
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Tamaki Jikyo
Koichi Shudo
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Research Foundation Itsuu Laboratory
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    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a serotonin 5-HT3 receptor agonist comprising a urea derivative containing a quaternary salt as an active ingredient and having both serotonin 5-HT3 receptor antagonism and serotonin 5-HT3 receptor activity. It is about.
  • the present invention also relates to a novel urea derivative useful as an active ingredient of a serotonin 5-HT3 receptor agonist having the above characteristics.
  • Non-Patent Document 3 Patent Document 1, and Patent Document 2
  • metocloblamide suppresses mild vomiting by antagonizing dopamine D2 receptors, but it cannot suppress vomiting caused by anticancer drugs such as cisbratin at normal doses.
  • a compound having a benzamide structure has unfavorable side effects (eg, sedation, ataxia, diarrhea, and inability to sit still) because it has a dopamine blocking action and a central nerve inhibitory action.
  • Serotonin 5-HT3 receptor antagonistic activity The inhibitory effect of cisplatin emesis due to a large dose of metoclopramide is considered to be due to serotonin 5-HT3 receptor antagonistic activity [Non-Patent Document 4], and various serotonin-5HT3 antagonists have been developed. These serotonin 5-HT3 receptor antagonistic compounds have proven to be effective in suppressing nausea and vomiting as side effects associated with cancer drugs such as cisbratine and radiation therapy. It is used for. Serotonin 5-HT3 receptor antagonists used in clinical practice include antiemetics such as ondansetron, a ratatam derivative, granasetron, an indole derivative, and tropisetron [Non-patent document 5, Patent document 3, and Patent document 4].
  • antiemetics such as ondansetron, a ratatam derivative, granasetron, an indole derivative, and tropisetron
  • Serotonin 5 HT3 receptors are abundant in vagal afferents in the intestinal tract-Euron, and are involved in the regulation of sensory and reflex responses to intestinal stimulation and have a significant effect on intestinal motility. Giving. Several serotonin 5-HT3 receptor antagonists, which are ratatam derivatives, are considered to be useful in the treatment of gastrointestinal disorders associated with upper intestinal motility [Patent Document 10], and serotonin 5—a benzamide derivative. HT3 receptor antagonist [Patent Document 11] is said to be useful for the treatment of gastrointestinal motility disorders.
  • serotonin 5-HT3 receptor antagonist [Patent Document 10 and Patent Document 12], which is an amide derivative having an azani ring system, is said to be useful in the treatment of irritable bowel syndrome (IBS).
  • IBS irritable bowel syndrome
  • these serotonin 5-HT3 receptor antagonists have the problem of causing constipation as a side effect.
  • the IBS therapeutic drug “alo setron” [Patent Document 13], which is a ratatam derivative, was recovered in November 2000 after the serious side effects of ischemic colitis and constipation were revealed. Since then, it has been re-approved with strict use restrictions only for female IBS patients with diarrhea.
  • Patent Document 16 discloses N- (4 amino-5 chloro-2-methoxyphenol) 4 benzylpiperazine 1 carboxamide, which is a urea derivative of aline.
  • this publication discloses that the substance has tranquilizing activity, the substance has a selective action on serotonin 5-HT3 receptor, and the substance has an antiemetic action or gastrointestinal action. There is no suggestion or teaching in this publication about having
  • Non-patent Document 8 N — (3, 5 trifluoromethylphenyl) -4-methylbiperazine-1-carboxyamide is known to have anticonvulsant activity [Non-patent Document 9].
  • these publications do not suggest or teach that the urea derivatives have a selective action on the serotonin 5-HT3 receptor, and these compounds have antiemetic or gastrointestinal properties. There is no disclosure even if it has an action.
  • Non-Patent Document 1 Merck Index, 10th edition, 6019 (1983)
  • Non-Patent Document 2 N. Engl. J. Med., 305, 905 (1981)
  • Non-Patent Document 3 Ann. Rep. Med. Chem., 38, 89 (2003)
  • Patent Document 1 U.S. Pat.No. 4,207,327, P2
  • Patent Document 2 JP-A-60-123485, P4
  • Non-Patent Document 4 Br. J. Pharmacol ,. 88, 497 (1986)
  • Non-Patent Document 5 Drugs of the Future, 14 (9), 875 (1989)
  • Patent Document 3 European Patent 201165, P3
  • Patent Document 4 European Patent No. 226226, P2
  • Patent Document 5 JP-A-58-978, P2
  • Patent Document 6 Trends in Pharmaceutical Sciences, 8, 44 (1987)
  • Patent Document 6 JP-A-59-36675, P17
  • Patent Document 7 JP-A-61-275276, P11
  • Patent Document 8 JP-A-62-252764, P10
  • Patent Document 9 JP-A-1-31729, P4, 5
  • Non-Patent Document 7 Eur. J. Pharmcol., 151, 159 (1988)
  • Patent Document 10 European Patent No. 189002, P4
  • Patent Document 11 European Patent 36269, P2
  • Patent Document 12 European Patent 377967 Specification, P8
  • Patent Document 13 JP-A-1-151578, P6
  • Patent Document 14 JP-A-6-345744, P2
  • Patent Document 15 International Publication No.92Z10494, P10
  • Patent Document 16 Belgian Patent No. 866057, P3
  • Non-Patent Document 8 J. Med. Chem., 12, 551 (1969)
  • Non-Patent Document 9 Indian J. Chem., Sect B., 24B (9), 934 (1985)
  • an object of the present invention is to provide serotonin 5 -HT3 receptor antagonistic action in addition to serotonin 5 -HT3 receptor activating action, and serotonin 5 -HT3 receptor antagonistic action that has reduced side effects derived from conventional serotonin 5-HT3 receptor antagonistic action.
  • a compound represented by the following general formula 1 or a physiologically acceptable salt thereof is a serotonin 5-HT3 receptor antagonist. It has been found to be useful as a serotonin 5-HT3 receptor agonist that has both serotonin 5-HT3 receptor activity and reduced side effects derived from conventional serotonin 5-HT3 receptor antagonism. .
  • the present inventors have a novel quaternary salt compound represented by the general formula 3 or a physiologically acceptable salt power thereof, and have the above-mentioned characteristics, and does not affect the central nervous system.
  • the present inventors have found that it is useful as an active ingredient of a serotonin 5-HT3 receptor agonist having a specific action only on the peripheral nervous system. The present invention has been completed based on the above findings.
  • R 5 may be the same or different, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, or a lower alkoxy group , A carboxyl group, a carbamoyl group, or a -tro group, R 2 and R 4 represent a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted or unsubstituted amino group, which may be the same or different, and R 6 represents , A hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, R 7 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, Or a
  • R 8 and R 9 represent a halogen atom, a hydroxyl group, or a substituted or unsubstituted amino group which may be the same or different, and R 1Q represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower group; A alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and R 11 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted lower alkenyl group]
  • a serotonin 5-HT3 receptor agonist comprising a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the serotonin 5-HT3 receptor agonist represented by the above general formula (1) or general formula (2) has a serotonin 5-HT3 receptor antagonistic action and a serotonin 5-HT3 receptor active action. It is useful as a serotonin 5-HT3 receptor agonist with reduced side effects derived from 5-HT3 receptor antagonism.
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are the same or different and may be a hydrogen atom, halo A hydrogen atom, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, or a substituted or unsubstituted amino group; R 12 , R 13 , Any force of R 14 , R 15 , and R 16 may be bonded together to form a cyclic structure (the cyclic structure is a force that is a 5- to 7-membered cyclic structure consisting only of carbon atoms or carbon R 17 is hydrogen, which is a 5- to 7-membered cyclic structure consisting of atoms and 1 or 2 heteroatoms, and may have 1 or 2 or more identical or different substituents on the ring) An atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group,
  • the present invention provides a serotonin 5-HT3 receptor agonist containing the compound represented by the general formula (3) as an active ingredient.
  • This serotonin 5-HT3 receptor agonist has both serotonin 5-HT3 receptor antagonism and serotonin 5-HT3 receptor activity, reducing side effects derived from conventional serotonin 5-HT3 receptor antagonism. It is useful as a serotonin 5-HT3 receptor agonist.
  • this serotonin 5-HT3 receptor agonist has no effect on the central nervous system and has a specific effect only on the peripheral nervous system, so side effects are reduced, and this serotonin 5-HT3 receptor agonist It is extremely useful.
  • a therapeutic and Z or prophylactic method comprising the step of administering a therapeutic and Z or prophylactically effective amount of the above serotonin 5 HT3 receptor agonist to a mammal, including a human, is also provided by the present invention.
  • diseases involving serotonin 5-HT3 receptor include vomiting, gastrointestinal motility disorders, irritable bowel syndrome, headache, neuralgia, Examples include anxiety symptoms, depression, psychosis, diarrhea, and constipation.
  • the HT3 receptor agonist has a serotonin 5-HT3 receptor antagonistic action and a serotonin 5-HT3 receptor activation action, and is useful as a potent serotonin 5-HT3 receptor agonist with reduced side effects.
  • the serotonin 5-HT3 receptor agonist provided by the present invention is a known urea derivative having a similar structure (N phenyl 4-methylbiperazine 1-carboxyamide, N- (4,5 dichlorophenyl) 4-Methylbiperazine 1-Carboxamide, N— (3,5 trifluoromethylphenol) —4-Methylbiperazine 1-Carboxamide, N— (3-Fluorophenyl) 4-Methylpiperazine 1— Carboxamide, N- (5 chloro-2-methoxyphenyl) 1 (4-tert butyloxycarborubiperazine) 1 Carboxamide) has a characteristic that serotonin 5-HT3 receptor binding affinity is stronger.
  • an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group as a group or a part of the group may be any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof. You may do it.
  • the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the lower alkyl group means an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the halogen atom may be any of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the lower alkyl group represented by R 10 , R U , R 12 , R 13 , R ", R 15 , R 16 , R", R 18 , or R 19 is substituted with one or more hydrogen atoms of the alkyl group. May be.
  • the substituent include a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, and a cyan group.
  • the lower alkenyl group represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 1Q , R U , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , or R 19 is an alkenyl group.
  • One or more hydrogen atoms may be substituted. Examples of the substituent include a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, a powerful rubamoyl group, an amino group, and a cyan group.
  • R 16 includes, for example, a linear or branched lower alkyl group, a linear or branched lower alkylcarbonyl group, and a linear or branched lower alkyl group.
  • a lower alkyl group represented by R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, an n pentyl group (amyl); Group), i pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, or 2-hydroxy An ethyl group.
  • the lower alkenyl group represented by R 5 is preferably a buyl group, a allyl group, a homoallyl group, a methallyl group, or a crotyl group.
  • R 1 the substituted or unsubstituted amino group represented by R 5 is preferably an amino group, an acylamino group, or an alkylamino group.
  • the acyl group refers to any carboxylic acid such as aliphatic saturated carboxylic acid, aliphatic unsaturated carboxylic acid, saturated or unsaturated carbocyclic carboxylic acid, heterocyclic carboxylic acid, hydroxycarboxylic acid, or alkoxycarboxylic acid.
  • Examples include aroyl group such as naphthoyl group, furoyl group, nicotinyl group, and iheteroaroyl group such as nicotinyl group.
  • the acyl amino group may be mono-substituted or di-substituted, and in the above examples, alkyl has the same meaning as the lower alkyl group.
  • the alkylamino group may be mono-substituted or di-substituted.
  • the lower alkoxy group is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n propoxy group, or an i propoxy group.
  • the halogen atom represented by R 2 or R 4 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or a fluorine atom.
  • the substituted or unsubstituted amino group is preferably an amino group similar to the above amino group.
  • the lower alkyl group represented by R 6 is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group, and the lower alkenyl group is preferably an alkenyl group similar to the above lower alkyl group.
  • the lower alkyl group represented by R 7 is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group.
  • the lower alkenyl group is preferably an alkenyl group similar to the above lower alkenyl group.
  • n and n are the same or different and represent an integer of 2 or 3.
  • halogen atoms represented by RR 4 or R 5 cytotoxicity is generally reported for compounds containing 3 or more halogen atoms.
  • the number of halogen atoms represented by the substituent for which the group force of R 5 force is also selected is preferably 1 or 2.
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, and a hydroxyl group
  • R 2 and R 4 are each independently selected from a chlorine atom or a methyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is methyl.
  • m and n are the same or different and are preferably 2 or 3.
  • the halogen atom represented by R 8 or R 9 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Preferred examples of the substituted or unsubstituted amino group represented by R 8 or R 9 include an amino group, an acylamino group, and a lower alkylamino group.
  • the acyl group has the same meaning as described above.
  • the acylamino group may be mono- or di-substituted!
  • Lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n -butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl (amyl), i-pentyl, neopentyl, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, or 2-hydroxyethyl group. May be mono- or di-substituted.
  • the lower alkyl group represented by R 1Q is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group, and the lower alkenyl group is preferably a buyl group, an allyl group, a homoallyl group, a methallyl group, or a crotyl group.
  • the lower alkyl group represented by R 11 is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group, and the lower alkenyl group is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group. .
  • R 8 or R 9 are both a chlorine atom, a fluorine atom, or a methyl group
  • R 1Q is a hydrogen atom
  • R 11 is a methyl group or 2- Hydroxyethyl group.
  • the halogen atom represented by R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , or R 16 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or a fluorine atom.
  • the lower alkoxy group is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, or an isopropoxy group.
  • the lower alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or an n-pentyl group (amyl group).
  • the unsubstituted lower alkenyl group is preferably a vinyl group, a allyl group, a homoallyl group, a methallyl group, or a crotyl group.
  • Preferred examples of the substituted or unsubstituted amino group include an amino group, an acylamino group, and a lower alkylamino group, where the acyl group has the same meaning as described above.
  • the acylamino group may be mono-substituted or di-substituted.
  • the lower alkyl group is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group.
  • the lower alkylamino group may be mono-substituted or di-substituted.
  • the cyclic structure is preferably a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, an indanyl group, or a 3,4-methylenedioxyphenyl group.
  • the lower alkyl group represented by R 17 is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group, and the lower alkyl group is preferably an alkenyl group similar to the above lower alkenyl group. Can be mentioned.
  • the lower alkyl group represented by R 18 or R 19 is preferably an alkyl group similar to the above lower alkyl group, and the lower alkyl group preferably includes an alkenyl group similar to the above lower alkyl group.
  • physiologically acceptable ion species represented by X— include halogen ions.
  • a chlorine ion, a bromine ion, or a fluorine ion is mentioned.
  • M and n are the same or different and are preferably integers of 1 to 3.
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, It is a methoxy group, a trifluoromethyl group, or a methyl group, and R17 is a hydrogen atom.
  • R 18 and R 19 are each independently a methyl group, an n-propyl group, a cyclopropylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a allyl group, or a benzyl group.
  • X— is a chlorine ion, a bromine ion, or an iodine ion.
  • m and n are the same or different and are preferably 2 or 3.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by various methods, but in general, it can be produced by two typical methods shown below.
  • the conversion from the compound represented by the general formula (4) to the compound represented by the general formula (6) involves converting a chlorinating agent such as thiol chloride from 0 ° C to 150 ° C for 1 hour to 12 hours. This can be done easily by allowing time to act.
  • the compound power represented by the general formula (6) is also converted into the compound represented by the general formula (9) by adding sodium azide to the compound represented by the general formula (7) in a solvent such as acetone.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (9) and the compound represented by the general formula (10) usually proceeds rapidly at a temperature of 0 to 120 ° C in a solvent such as dichloromethane under anhydrous conditions. .
  • the reaction between the compound represented by the general formula (11) and the compound represented by the general formula (12) is usually carried out at 0 to 120 ° C in a solvent such as dichloromethane in the presence of an alkylamine base such as triethylamine. Proceeds quickly with temperature.
  • the compound represented by the general formula (3) can be produced by the following method.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (3) are serotonin 5-HT3 receptors having serotonin 5-HT3 receptor antagonism as well as serotonin 5-HT3 receptor antagonism. It is useful as an active ingredient of an agonist (the action of a serotonin 5-HT3 receptor agonist having the above characteristics may be referred to as a serotonin 5-HT3 receptor partial activity action). Therefore, the serotonin 5-HT3 receptor agonist of the present invention can be used as a medicament for treatment and Z or prevention of a disease involving serotonin 5-HT3 receptor.
  • Serotonin 5-HT3 receptor-related diseases include, for example, anticancer drugs such as cisplatin and vomiting caused by radiation, nausea or vomiting of motion sickness such as motion sickness, gastrointestinal motility disorder, irritable bowel syndrome, headache , Neuralgia, anxiety symptoms, depression, or psychosis.
  • the compound of general formula (3) has a characteristic that it does not pass through the blood-brain barrier because it is a quaternary salt, has no effect on the central nervous system, and has a terminal nerve. It is useful as an active ingredient of serotonin 5-HT3 receptor agonists that have specific effects only on the system.
  • the serotonin 5-HT3 receptor agonist of the present invention can avoid constipation, which is a side effect of serotonin 5-HT3 receptor antagonist, and can also be used as a medicine for treatment and Z or prevention of gastrointestinal motility regulation. it can.
  • the compounds represented by the general formulas (1) and (2) include the active ingredient of the serotonin 5-HT3 receptor agonist of the present invention in the form of a free base or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a free base or a physiologically acceptable salt thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) can be used in the form of an appropriate acid addition salt.
  • Such salts may include physiologically acceptable non-toxic salts, preferably hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide.
  • Acids such as hydroiodic acid, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, inorganic acid salts such as carbonates, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, Carboxylic acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, malic acid and other carboxylic acid salts, aspartic acid, glutamic acid and other acidic amino acid salts, methanesulfonic acid, P toluenesulfone Examples thereof include organic acid salts such as acids.
  • the compound represented by the general formula (3) of the present invention is a cation salt represented by X- in the general formula (3), preferably a salt of a halogen anion such as chlorine, bromine or iodine. Be administered
  • the active ingredient of the serotonin 5-HT3 receptor agonist of the present invention is not limited thereto.
  • the serotonin 5-HT3 receptor agonist of the present invention is a compound represented by the above general formula (1) or general formula (2) or a physiologically acceptable salt thereof, or the above general formula (3 ) Is preferably provided as a pharmaceutical composition containing, as necessary, one or more pharmaceutical additives.
  • the pharmaceutical composition is administered by any route of administration, such as oral or parenteral (eg, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, infusion, transmucosal or transdermal administration, rectal administration, or inhalation). It can be administered to humans or non-human mammals.
  • the above pharmaceutical composition can be prepared as a composition in an appropriate form according to the administration route. More specifically, examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, or syrups, and the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes intravenous administration. Or injections for intramuscular administration, infusions for intravenous administration, rectal administration agents, oily suppositories, aqueous suppositories, patches for transmucosal or transdermal administration, or inhalants . These various pharmaceutical compositions are produced by conventional methods using one or more additives for pharmaceutical preparation such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, or coloring agents that are usually used. can do.
  • additives for pharmaceutical preparation such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, or coloring agents that are usually used. can do.
  • non-toxic excipients examples include lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin, and carbonic acid.
  • Calcium, calcium citrate, dextrin, etc. can be mentioned, and examples of the binder include dimethylcellulose, polyvinyl alcoholone, polyvinylinoatenole, methinoresenorelose, ethinoresenololose, gum arabic, hydroxypropylcellulose
  • the lubricant examples include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated oil, and the like.
  • buffering agents, pH adjusters, or stabilizers can be added as necessary.
  • the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition varies depending on the form of the pharmaceutical composition, but is usually 0.05 to 50% by mass, preferably 0.1 to 20%, based on the total mass of the composition. It is about mass%.
  • the dosage should be determined appropriately depending on the individual case, taking into account the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom severity, etc. Normally 0.5 to 1000 mg per adult, preferably 1 to 300 mg, and dose the above dose once or several times a day Can be given.
  • Example 1 ⁇ — (2-Methylphenol) 4-Methylbiperazine 1 1 Carboxamide Triphosgene (1.469 g, 4.95 mmol) in 1-methylbiperazine (1.5 g, A solution of 15 mmol) of black mouth form (10 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. A solution of orthotoluidine (1.071 g, 10 mmol) in black mouth form (10 ml) was added dropwise to the resulting suspension of acid chloride, and triethylamine (1.518 g, 15 mmol) was added, followed by refluxing for 12 hours. The reaction solution was added to water to precipitate a diphenylurea derivative, which was filtered off.
  • the aqueous layer was sufficiently acidified with 10% hydrochloric acid and washed with dichloromethane.
  • the aqueous layer was made sufficiently basic with 20% aqueous potassium carbonate solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with a small amount of water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained mixture was recrystallized from ethyl acetate Zn-hexane to obtain colorless needle crystals. Melting point 148 149 ° C.
  • Example 8 1-aryl 1-methyl-4 (3,5 dimethyl-phenylcarbamoyl) piperazinum iodide
  • N- (3,5 dimethylphenol) -4-methylbiperazine obtained in Example 3 1-strength Norevoxamide (0.165 g, 0.67 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was stirred with ice cooling and allylozide.
  • a solution of (0.562 g, 3.35 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized with methanol and Z acetone to give colorless needle crystals. Melting point 235-236 ° C.
  • Example 10 1-Aryl-1-methyl-4- (3,5 dichloro-phenylcarbamoyl) piperazinum iodide
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using N- (3,5 dichroyl phenyl) -4-methylbiperazine 1-strength lupoxyamide obtained in Example 6. Melting point 219-220 ° C.
  • Example 15 1, 1 Dimethyl 4- (3-chlorophenol-carbamoyl) piperadium iodide
  • Example 15 The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using N- (3-chlorophenyl) 4-methylbiperazine 1-carboxyamide obtained in Example 15 (a). Melting point 229-230 ° C. JH-NMR (CD OD): 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 ( 4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (IH, m), 7.02-7.05 (IH, m), 7.22-7.30 (IH, m), 7.55 (IH, s).
  • Example 18 1-Aryl-1-methyl-4 mono (3 chlorophenol-carbamoyl) homopiperazinum iodide
  • N- (3-clohexylphenyl) 4-methylhomopiperazine 1-carboxamide was obtained in the same manner as in Example 7 using 3-cloguchibenzoic acid and 1-methylhomopiperazine. Melting point 1 17—118. C.
  • Example 19 1, 1-Dimethyl-4- (2-Methoxy-5 Chromium-Fuel Carbamoyl) Piperazinum iodide a) Using 5-chlorobenzoic acid 2-methoxybenzoic acid and 1-methylbiperazine in the same manner as in Example 6 to obtain N- (5-cyclobiotic 2-methoxyphenol) 4-methylbiperazine mono-1-carboxyamide It was. Melting point 80-82 ° C.
  • Example 21 1— (2 Hydroxyethyl) 1—Methyl 4— (2—Methoxy-1, 5 Chlorophthalate, Carbamoyl) piperazi-umodoide
  • Example 22 1-aryl- 1-methyl-4 (2-methoxy-5-cyclocarbamine) homopiperazinum iodide
  • Example 23 1,1 dimethyl 4- (3 bromophenol carbamoyl) piperazine museide
  • Example 23 The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using N- (3 bromophenol) -4-methylbiperazine 1-strength lupoxyamide obtained in Example 23 (a). Melting point 220—223 ° C
  • Example 26 1-aryl 1-methyl-4 mono (3 bromophenol carbamoyl) homopiperazinum iodide
  • Example 27 1, 1 Dimethyl-4 mono (3-fluoro-carbcarbamoyl) piperage mud
  • N- (3-Fluorophenol) 4-methylbiperazine 1-carboxyamide was obtained in the same manner as in Example 6 by using 3 fluorobenzoic acid and 1-methylbiperazine. Melting point 122-123. C.
  • Example 28 1, 1 Dimethyl-4- (3,5 Difluoro-phenol-carbamoyl) pipera dinyumumide
  • Amberlite IRA-400 resin 100 ml
  • IN sodium hydroxide aqueous solution 200 ml
  • 1N aqueous hydrochloric acid solution 200 ml was added, and the mixture was allowed to stand for 1 hour, filtered on a glass filter, and washed with distilled water until the pH of the filtrate became neutral to obtain an ion exchanger.
  • Test Example 1 Serotonin 5-HT3 receptor binding affinity
  • the strength of serotonin 5-HT3 receptor binding of N- (5 chloro-2-methoxyphenol) (4 tert butyl oxycarboxylbiperazine) 1 1 carboxy amide (E) The results are shown in Table 1.
  • the test compounds of the present invention are indicated by example numbers.
  • Test Example 2 Serotonin 5- 3 receptor partial activity test
  • a longitudinal muscle specimen of approximately 30 mm was prepared from the ileum of a Hartley male or female guinea pig (325 ⁇ 25 g). 10 ml of mixed gas (95% 0, 5% CO) with Kreps solution (pH 7.4, 32 ° C) under ventilation
  • the specimen was suspended in a filled Magnus tube, lg tension was applied, and the contractile response was measured isometrically.
  • the active effect of the test compound on serotonin 5-HT3 receptor is compared to the contraction obtained by giving serotonin 5-HT2.6 M to the specimen and the contraction obtained at 50% or more within 5 minutes. It was expressed as a relative value by and expressed as a percentage of the maximum contraction.
  • the antagonistic effect of the test compound on serotonin 5-HT3 receptor was determined from the rate of contraction inhibition obtained by giving serotonin 5-HT to the specimen. [0079] [Table 2]
  • Test Example 3 Antiemetic effect in cisplatin-induced vomiting in dogs
  • the compounds of the present invention are 1 (2 hydroxyethyl) 1 1-methyl 4- (3,5 dichloro 1-phenylcarbamoyl) piperazi-umbromide (Example 30).
  • a known benzoxazole derivative (F) is administered, vomiting occurs 90 minutes or earlier. Is expressed.
  • the benzoxazole derivative with serotonin 5- ⁇ 3 receptor activity is a low-molecular high-fat-soluble substance that easily crosses the blood-brain barrier and stimulates the final medullary cortex including the vomiting center. Conceivable.
  • the compound of the present invention had serotonin 5-3 receptor activity, no vomiting was observed at the initial administration stage, and thus it was clarified that the compound of the present invention had no effect on the center. This was thought to be due to the fact that the compound of the present invention, which is a quaternary salt, does not cross the brain blood barrier.
  • Serotonin containing a compound represented by the above general formula (1) or general formula (2) or a physiologically acceptable salt thereof, or a compound represented by the above general formula (3) as an active ingredient 5 — ⁇ 3 receptor agonist is a potent serotonin 5 ⁇ ⁇ 3 receptor with serotonin 5 ⁇ 3 receptor antagonistic action and serotonin 5- ⁇ 3 receptor activation action, and has reduced side effects and is a potent serotonin 5 ⁇ ⁇ 3 receptor agonist

Description

セロトニン 5— HT3受容体作動薬
技術分野
[0001] 本発明は、第四級塩を含む尿素誘導体を有効成分として含み、セロトニン 5— HT3 受容体拮抗作用とセロトニン 5—HT3受容体活性作用とを併せ持つセロトニン 5—H T3受容体作動薬に関するものである。また、上記の特徴を有するセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の有効成分として有用な新規な尿素誘導体に関する。
背景技術
[0002] 嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者や放射線療法の患者において高頻度に 認められる深刻な副作用であり、十分な癌治療を行うためには補助療法として嘔吐 の管理を行なうことが極めて重要である。 1960年代の半ばに制吐剤又は消化管機 能亢進剤として開発されたアミド誘導体である 4 -ァミノ 5 クロ口— N— [ (2 ジェ チルァミノ)ェチル ]—2—メトキシベンズアミド [一般名「メトク口ブラミド」：例えば非特 許文献 1]を大量に静脈内投与することにより癌治療に起因する嘔吐を有効に抑制 できることが報告され [非特許文献 2]、癌治療においてもある程度の嘔吐管理が行 えるようになった。それ以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体および複素環式カル ボン酸アミド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されて 、る [例えば非特許 文献 3、特許文献 1、及び特許文献 2]。もっとも、メトクロブラミドはドーパミン D2受容 体に対する拮抗作用により軽症の嘔吐を抑制するが、通常用量ではシスブラチンな どの抗癌剤による嘔吐を抑制することはできない。また、ベンズアミド構造を有するィ匕 合物は、ドーパミン遮断作用及び中枢神経抑制作用を有するために、好ましくない 副作用（例えば鎮静、失調反応、下痢、及び静座不能)を有している。
[0003] メトクロプラミドの大量投与によるシスプラチン嘔吐の抑制作用は、セロトニン 5— H T3受容体拮抗作用によるものと考えられており [非特許文献 4]、種々のセロトニン 5 HT3拮抗薬が開発された。これらのセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用を有する 化合物は、シスブラチンなどの制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔 吐の抑制に有効であることが明ら力となり、いくつかの薬剤は臨床に用いられている。 臨床で用いられているセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬としては、ラタタム誘導体で あるオンダンセトロン（ondansetron)、インドール誘導体であるダラ-セトロン（granisetr on)、及びトロピセトロン (tropisetron)などの制吐薬が挙げられる [非特許文献 5、特 許文献 3、及び特許文献 4]。
[0004] 1970年代の後半にセロトニン 5— HT3受容体に対して選択的な拮抗作用を有す るべンゾエート誘導体である MDL— 72222 [特許文献 5及び非特許文献 6]及びァ ミド誘導体である ICS 205- 930 [特許文献 6及び非特許文献 6]が見出されて。そ れ以来、 ヽくつかの安息香酸アミド誘導体及び複素環式カルボン酸アミド誘導体で あるセロトニン 5—HT3受容体拮抗剤が提案されている [例えば特許文献 7及び特許 文献 8。 ]。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐、片頭痛、及び不整脈等に有効 であるば力りでなぐ分裂病や不安神経症、あるいはアルコール、ニコチン、及び麻 薬等の依存症等 [特許文献 9、非特許文献 7]に対しても有効であるとの報告がある。
[0005] セロトニン 5— HT3受容体は、腸管内の迷走神経求心性-ユーロンに多く存在して おり、腸管内刺激に対する感覚調整や反射反応の調整に関与して腸管運動性に大 きく影響を与えている。ラタタム誘導体であるいくつかのセロトニン 5—HT3受容体拮 抗薬は、上部腸運動性に付随する胃腸障害の治療において有用であるとされており [特許文献 10]、ベンズアミド誘導体であるセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬 [特許文 献 11]は胃腸運動性障害の治療に有用であるとされている。また、ァザニ環系を有 するアミド誘導体であるセロトニン 5— HT3受容体拮抗薬 [特許文献 10及び特許文 献 12]は、過敏性腸症候群 (IBS)の治療において有用であるとされている。しかしな がら、これらのセロトニン 5—HT3受容体拮抗薬には、副作用として便秘症状を引き 起こすという問題がある。例えば、ラタタム誘導体である IBS治療薬「ァロセトロン」 (alo setron) [特許文献 13]は、重篤な虚血性大腸炎と便秘の副作用が明らかとなり 2000 年 11月に市場回収された。その後、下痢優位の女性 IBS患者に限った厳しい使用 制限で再承認されている。
[0006] 消化管機能調整薬としての開発が検討されているベンゾォキサゾール誘導体がセ ロトニン 5— HT3受容体拮抗作用を有することが見いだされている [特許文献 14]。 また、アルキレンジォキシ基により 2、 3—位が二置換された安息香酸骨格を有するァ ミド誘導体が、セロトニン 5— HT3受容体拮抗薬として開示されている [特許文献 15] 。上述のようにいくつかのセロトニン 5—HT3受容体拮抗作用を有する制吐薬および 消化管機能調整薬が報告さているが、これらの化合物はいずれも尿素官能基を有す る化合物ではない。
[0007] 一方、ァ-リンの尿素誘導体である N—（4 アミノー 5 クロロー 2—メトキシフエ- ル） 4 ベンジルピペラジン 1 カルボキシアミドが特許文献 16に開示されてい る。この刊行物には上記物質が精神安定活性を有することが開示されているものの、 上記物質がセロトニン 5— HT3受容体に対する選択的作用を有することや、上記物 質が制吐作用又は消化管作用を有することについてこの刊行物には何ら示唆ないし 教示がない。
[0008] また、尿素誘導体である N— (4、 5 ジクロ口フエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミドが降圧作用を有することが知られており [非特許文献 8]、 N— (3 、 5 トリフルォロメチルフエニル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミドが抗 けいれん作用を有することが知られている [非特許文献 9]。し力しながら、これらの刊 行物には、上記尿素誘導体がセロトニン 5— HT3受容体に対する選択的作用を有 することは示唆ないし教示されておらず、これらの化合物が制吐作用又は消化管作 用を有することにつ ヽても開示がな 、。
非特許文献 1 : Merck Index,第 10版， 6019 (1983)
非特許文献 2 : N. Engl. J. Med., 305, 905 (1981)
非特許文献 3 : Ann. Rep. Med. Chem., 38, 89 (2003)
特許文献 1 :米国特許第 4207327号明細書、 P2
特許文献 2 :特開昭 60— 123485号公報、 P4
非特許文献 4: Br. J. Pharmacol,. 88, 497 (1986)
非特許文献 5 : Drugs of the Future, 14 (9), 875 (1989)
特許文献 3 :欧州特許 201165号明細書、 P3
特許文献 4:欧州特許 226226号明細書、 P2
特許文献 5 :特開昭 58— 978号公報、 P2
非特許文献 6 : Trends in Pharmaceutical Sciences, 8, 44 (1987) 特許文献 6 :特開昭 59— 36675号公報、 P17
特許文献 7 :特開昭 61— 275276号公報、 P11
特許文献 8 :特開昭 62— 252764号公報、 P10
特許文献 9 :特開平 1—31729号公報、 P4、 5
非特許文献 7 : Eur. J. Pharmcol., 151, 159 (1988)
特許文献 10：欧州特許 189002号明細書、 P4
特許文献 11 :欧州特許 36269号明細書、 P2
特許文献 12：欧州特許 377967号明細書、 P8
特許文献 13 :特開平 1—151578号、 P6
特許文献 14:特開平 6— 345744号、 P2
特許文献 15 :国際公開第 92Z10494号、 P10
特許文献 16：ベルギー特許第 866057号明細書、 P3
非特許文献 8 : J. Med. Chem., 12, 551 (1969)
非特許文献 9 : Indian J. Chem., Sect B.， 24B(9), 934(1985)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
既存の制吐薬、ァザニ環系薬剤やべンズアミド系薬剤にみられるように、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、薬効と副作用との 分離という面では必ずしも充分とは言えない。また、消化管機能調整薬としてセロト- ン 5— HT3受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢は抑制する ものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。
そこで、本発明の課題は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に加えてセロトニン 5 —HT3受容体活性作用をも併せ持ち、従来のセロトニン 5—HT3受容体拮抗作用 に由来する副作用を軽減したセロトニン 5— HT3受容体作動薬を提供することにある 。また、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用 を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬を提供することも本発明の課題である。 さらに、上記の特徴を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として有 用な新規ィ匕合物を提供することも本発明の課題である。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、下記の一般式 1 で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩がセロトニン 5— HT3受容体拮 抗作用とセロトニン 5—HT3受容体活性作用とを併せ持ち、従来のセロトニン 5—HT 3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロトニン 5— HT3受容体作動薬と して有用であることを見出した。また、本発明者らは、一般式 3で表される新規な四級 塩ィ匕合物又は生理学的に許容されるその塩力 上記の特徴を有するとともに、中枢 神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセ ロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明 は上記の知見を基にして完成された。
[0011] すなわち、本発明により、一般式（1)：
Figure imgf000007_0001
[式中、
Figure imgf000007_0002
及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、置換若しくは無 置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、 水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カル バモイル基、又は-トロ基を示し、 R2及び R4は、同一又は異なっていてもよぐハロゲ ン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R6は、水素原子、置換 若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を 示し、 R7は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換 の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のァラルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって 1から 3の整数を示す]で表される化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。
[0012] また、本発明により、一般式 (2)：
Figure imgf000008_0001
2
[式中、 R8及び R9は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置 換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R1Qは、水素原子、置換若しくは無置換の低級ァ ルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R11は、水素原子、 置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル 基を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含 むセロトニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。
上記一般式（1)又は一般式（2)で表わされるセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、 セロトニン 5— HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5— HT3受容体活性作用とを併せ 持ち、従来のセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロ トニン 5— HT3受容体作動薬として有用である。
[0013] さらに、本発明により、上記一般式（1)及び一般式 (2)で表わされる化合物又はそ の塩が提供される（ただし、一般式（1)において R2及び R4が同時に塩素原子である 場合、又は一般式（1)において 、 R2、
Figure imgf000008_0002
R4、及び R5が同時に塩素原子である場 合を除き、一般式 (2)において R8及び R9が同時に塩素原子である場合を除く)。
[0014] また、別の観点力もは、本発明により、一般式 (3)：
[化 3]
Figure imgf000008_0003
3
[式中、 R12、 R13、 R14、 R15、及び R16は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロ ゲン原子、低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 置換若しくは無置換の低級ァ ルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミ ノ基を示し、 R12、 R13、 R14、 R15、及び R16のいずれ力 2つの基が互いに結合して環状 構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる 5ないし 7員の環状構造 である力 又は炭素原子とヘテロ原子 1又は 2個とからなる 5ないし 7員の環状構造で あり、環上には 1又は 2以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、 R17は、水 素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級 ァルケ-ル基を示し、 R18及び R19は、同一又は異なっていてもよぐ置換若しくは無置 換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はァラルキル基を示し、 X—は生理学的 に許容されるァ-オン種を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す ]で表される化合物が提供される。
[0015] さらに本発明により、上記一般式 (3)で表される化合物を有効成分として含むセロト ニン 5— HT3受容体作動薬が提供される。このセロトニン 5— HT3受容体作動薬は 、セロトニン 5 - HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5 - HT3受容体活性作用とを併せ 持ち、従来のセロトニン 5— HT3受容体拮抗作用に由来する副作用を軽減したセロ トニン 5—HT3受容体作動薬として有用である。また、このセロトニン 5—HT3受容体 作動薬は、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末梢神経系に対してのみ特異的に 作用を有するので副作用が軽減されたセロトニン 5— HT3受容体作動薬として極め て有用である。
[0016] 別の観点からは、上記のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の製造のための上記一 般式（1)又は一般式 (2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あ るいは一般式 (3)で表される化合物の使用が本発明により提供される。
また、セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための 医薬としての上記のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の使用、及びセロトニン 5— H T3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防方法であって、上記のセロトニン 5 HT3受容体作動薬の治療及び Z又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法も本発明により提供される。セロトニン 5—HT3受容体が関与 する疾患としては、例えば、嘔吐、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、 不安症状、うつ病、精神病、下痢、及び便秘などが挙げられる。
発明の効果
[0017] 上記一般式（1)又は一般式 (2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるそ の塩、あるいは上記一般式（3)で表される化合物を有効成分として含むセロトニン 5 —HT3受容体作動薬は、セロトニン 5—HT3受容体拮抗作用とセロトニン 5—HT3 受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン 5— HT3受容 体作動薬として有用である。本発明により提供されるセロトニン 5— HT3受容体作動 薬は、類似構造を有する公知の尿素誘導体である（N フエ二ルー 4ーメチルビペラ ジン一 1—カルボキシアミド、 N— (4、 5 ジクロロフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド、 N— (3、 5 トリフルォロメチルフエ-ル）—4—メチルビペラジ ン一 1—カルボキシアミド、 N— (3—フルオロフェ -ル） 4—メチルピペラジン一 1— カルボキシアミド、 N— (5 クロロー 2—メトキシフエ-ル）一（4—tert ブチルォキシ カルボ-ルビペラジン） 1 カルボキシアミド）よりもセロトニン 5—HT3受容体結合 親和性が強 、と 、う特徴がある。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本明細書にぉ 、て、基または基の一部としてのアルキル基、ァルケ-ル基、又はァ ラルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであつ てもよい。低級アルキル基とは炭素数 1ないし 5のアルキル基を意味し、低級アルケ -ル基とは炭素数 2ないし 5のァルケ-ル基を意味する。また、本明細書において、 ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれであってもよい。
[0019] 一般式（1)から（3)において、
Figure imgf000010_0001
R10、 RU、 R12、 R13、 R"、 R15、 R16 、 R"、 R18、又は R19が示す低級アルキル基は、アルキル基の 1以上の水素原子が置 換されていてもよい。その置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルバモ ィル基、アミノ基、及びシァノ基からなる群から選択される基が挙げられる。
Figure imgf000010_0002
R5 、 R6、 R7、 R1Q、 RU、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、又は R19が示す低級ァルケ-ル 基は、アルケニル基の 1以上の水素原子が置換されていてもよい。その置換基として は、例えば、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、アミノ基、及びシァノ基力 な る群から選択される基が挙げられる。
Figure imgf000010_0003
R12、 R13、 R14、 R15 、又は R16が示すアミノ基の置換基としては、例えば、直鎖若しくは分岐の低級アルキ ル基、直鎖若しくは分岐の低級アルキルカルボニル基、及び直鎖若しくは分岐の低 級ァルケ-ル基力 なる群力 選択される基が挙げられる。
[0020] 一般式（1)において、
Figure imgf000011_0001
又は R5が示す低級アルキル基として、好ましくは、メ チル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 t— ブチル基、 n ペンチル基（ァミル基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピ ル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基が挙げ られる。また、
Figure imgf000011_0002
又は R5が示す低級ァルケ-ル基として、好ましくは、ビュル基、 ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が挙げられる。また、 R1
Figure imgf000011_0003
又 は R5が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ 基又はアルキルアミノ基が挙げられる。ァシル基とは、脂肪族飽和カルボン酸、脂肪 族不飽和カルボン酸、飽和若しくは不飽和の炭素環式カルボン酸、複素環式カルボ ン酸、ヒドロキシカルボン酸、又はアルコキシカルボン酸など任意のカルボン酸から誘 導されたァシル基であり、より具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基 、ブチリル基、バレリル基、 i バレリル基、ビバロイル基などの低級アルカノィル基、 ベンゾィル基、トルオイル基、ナフトイル基などのァロイル基、フロイル基、ニコチノィ ル基、 i ニコチノィル基などのへテロアロイル基などが挙げられる。ァシルアミノ基は モノ置換又はジ置換のいずれでもよぐまた、上記の例示においてアルキルは上記 低級アルキル基と同様の意味を有する。また、アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置 換のいずれでもよい。低級アルコキシ基として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、又は i プロポキシ基が挙げられる。
[0021] R2又は R4が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ 素原子が挙げられる。また、置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、上記ァ ミノ基と同様のァミノ基が挙げられる。 R6が示す低級アルキル基として、好ましくは、上 記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル基として、 好ましくは、上記低級ァルケ-ル基と同様のアルケニル基が挙げられる。 R7が示す低 級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げら れ、また、低級ァルケ-ル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同様のアル ケ-ル基が挙げられる。 m及び nは、同一又は異なって 2又は 3の整数を示す。 、 R R4、又は R5が示すハロゲン原子については、ハロゲン原子を 3つ以上含む化 合物については一般に細胞毒性が報告されていることから、
Figure imgf000012_0001
及び R5 力 なる群力も選ばれる置換基が示すハロゲン原子の数は 1又は 2であることが好ま しい。
[0022] 一般式（1)において、より好ましくは、
Figure imgf000012_0002
及び R5は水素原子、メチル基、及び 水酸基からなる群から選ばれ、 R2及び R4は、それぞれ独立に、塩素原子又はメチル 基から選ばれれ、 R6は水素原子であり、 R7はメチル基又は 2 ヒドロキシェチル基で ある。 m及び nは、同一又は異なって 2又は 3が好ましい。
ただし、本発明により提供される新規ィ匕合物としての一般式（1)の化合物では、 R2 及び R4が同時に塩素原子である場合、又は一般式（1)において 、 R2、
Figure imgf000012_0003
R4、及 び R5が同時に塩素原子である場合は除かれる。
[0023] 一般式（2)にお 、て、 R8又は R9が示すハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子 又は臭素原子が挙げられる。 R8又は R9が示す置換若しくは無置換のアミノ基として、 好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ基、又は低級アルキルアミノ基が挙げられる。ァシ ル基は上記に説明したものと同義である。ァシルアミノ基はモノ置換又はジ置換の!/ヽ ずれであってもよい。低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基 、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基（ァミル 基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1,2—ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピ ルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基などであり、この場合のアルキルアミノ基は モノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。 R1Qが示す低級アルキル基として、好 ましくは、上記の低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基 として、好ましくは、ビュル基、ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、又はクロチル基が 挙げられる。 R11が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同 様のアルキル基が挙げられ、低級アルケニル基として、好ましくは、上記低級アルケ -ル基と同様のァルケ-ル基が挙げられる。 [0024] 一般式 (2)において、より好ましくは、 R8又は R9は、ともに塩素原子、フッ素原子、 又はメチル基であり、 R1Qは水素原子であり、 R11はメチル基又は 2—ヒドロキシェチル 基である。
ただし、本発明により提供される新規ィ匕合物としての一般式 (2)の化合物では、 R8 及び R9が同時に塩素原子である場合は除く。
[0025] 一般式（3)にお 、て、 R12、 R13、 R14、 R15、又は R16が示すハロゲン原子として、好ま しくは、塩素原子、臭素原子、又はフッ素原子が挙げられる。また、低級アルコキシ基 として、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、又はイソプロポキシ基 が挙げられる。また、低級アルキル基として、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル 基（ァミル基）、 i ペンチル基、ネオペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブ チル基、 1,1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、シクロプロピル基、 シクロプロピルメチル基、又は 2—ヒドロキシェチル基が挙げられる。また、無置換の 低級ァルケ-ル基として、好ましくは、ビニル基、ァリル基、ホモアリル基、メタリル基、 又はクロチル基が挙げられる。
[0026] 置換若しくは無置換のアミノ基として、好ましくは、アミノ基、ァシルァミノ基、又は低 級アルキルアミノ基が挙げられ、ここで、ァシル基とは上記に説明したものと同義であ る。ァシルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、低級アルキ ル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられる。低 級アルキルアミノ基はモノ置換又はジ置換のいずれであってもよい。また、環状構造 として好ましくは、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基、 インダニル基、又は 3, 4—メチレンジォキシフエ-ル基などが挙げられる。
[0027] R17が示す低級アルキル基として、好ましくは、上記低級アルキル基と同様のアルキ ル基が挙げられ、低級ァルケ-ル基として、好ましくは、上記低級アルケニル基と同 様のアルケニル基が挙げられる。 R18又は R19が示す低級アルキル基として、好ましく は、上記低級アルキル基と同様のアルキル基が挙げられ、低級ァルケ-ル基として、 好ましくは、上記低級ァルケ-ル基と同様のアルケニル基が挙げられる。 X—で表示さ れる生理学的に許容されるァ-オン種としては、例えばハロゲンイオンを挙げることが でき、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、又はフッ素イオンが挙げられる。また、 m 及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数が好ましい。
[0028] 一般式（3)にお 、て、より好ましくは、 R12、 R13、 R14、 R15、及び R16は、それぞれ独立 に、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メトキシ基、トリフルォロメチル基、 又はメチル基であり、 R17は水素原子である。 R18及び R19は、それぞれ独立に、メチ ル基、 n—プロピル基、シクロプロピルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、ァリル基、 又はべンジル基である。 X—は、塩素イオン、臭素イオン、又はヨウ素イオンである。 m 及び nは、同一又は異なって 2又は 3が好ましい。
[0029] 一般式（1)で表わされる化合物は種々の方法によって製造することができるが、一 般的には、以下に示す代表的な 2つの方法により製造できる。
[化 4]
Figure imgf000014_0001
10
Figure imgf000014_0002
12
Figure imgf000014_0003
[0030] 一般式（9) [式中、
Figure imgf000014_0004
及び R5は上記の定義と同義である]で表される 化合物を一般式（10) [式中、 R6、 R7、 m、及び nは上記のものと同義である]で表され るァミン 1当量から 10当量と反応させることにより目的とする一般式（1)の化合物を得 ることがでさる。
あるいは、一般式（11) [式中、
Figure imgf000015_0001
R4、 R5、及び R6は上記の定義と同義で ある]で表される化合物を一般式（12) [式中、 R m、及び nは上記の定義と同義で ある]で表される酸クロリド 1当量から 10当量と反応させることにより一般式（1)の化合 物を得ることができる。同様にして一般式 (2)で表される化合物を製造することができ る。
[0031] 一般式 (4)で表される化合物から一般式 (6)で表される化合物への変換は、チォニ ルクロライド等のクロル化剤を 0°Cから 150°Cで 1時間から 12時間作用させることによ り容易に行うことができる。また、一般式 (6)で表される化合物力も一般式 (9)で表さ れる化合物への変換は、一般式（7)で表される化合物にアセトン等の溶媒中でアジ 化ナトリウムを 0から 150°Cで 1時間から 12時間作用させることにより一般式 (8)で表 される化合物に変換し、さらに一般式 (8)で表される化合物をトルエン等の溶媒中で 50から 150°Cの加熱下に 1時間から 24時間反応させることにより容易に行うことがで きる。一般式（9)で表される化合物と一般式（10)で表される化合物との反応は、通 常、無水条件下ジクロロメタン等の溶媒中、 0から 120°Cの温度で速やかに進行する 。一般式（11)で表される化合物と一般式（12)で表される化合物との反応は、通常、 トリェチルァミン等のアルキルアミン塩基存在下にジクロロメタン等の溶媒中で 0から 1 20°Cの温度で速やかに進行する。
[0032] 一般式 (3)で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
[化 5]
Figure imgf000015_0002
13 3 すなわち、一般式（1)で表される化合物と同様の方法で得ることができる一般式（1 3) [式中、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 m、及び nは上記の定義と同義である]で 表される化合物に一般式（14) [式中、 R19は上記定義と同義であり、 Xはハロゲン原 子を示す]で表される化合物を反応させることにより、目的の化合物（3)で表される化 合物を得ることができる。例えば、一般式（13)で表される化合物と一般式（14)で表 される化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中で 0から 80°Cの温度下に 1から 5時間反 応させることにより容易に一般式（3)で表される化合物を得ることができる。
[0033] 一般式（1)から（3)の化合物で表される化合物は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗 作用に加え、セロトニン 5— HT3受容体活性作用をも合わせ持つセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の有効成分として有用である（上記特徴を有するセロトニン 5— HT3 受容体作動薬の作用をセロトニン 5— HT3受容体部分活性作用と呼ぶ場合もある） 。従って、本発明のセロトニン 5—HT3受容体作動薬は、セロトニン 5—HT3受容体 が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための医薬として使用することができる。 セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患としては、例えば、シスブラチン等の制癌 剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃腸運動 障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、又は精神病等が挙げら れる。また、一般式（3)の化合物は、上記の特徴を有するほか、四級塩であることか ら脳血液関門を通過しないという特徴があり、中枢神経系に作用を及ぼさず、かつ末 梢神経系に対してのみ特異的に作用を有するセロトニン 5— HT3受容体作動薬の 有効成分として有用である。より具体的には、腸管の末梢迷走神経系に対して特異 的に作用を有しており、特に抗癌剤投与時及び放射線照射時に起因する嘔吐の治 療及び Z又は予防において、中枢神経系に対する副作用がなく悪心や嘔吐の症状 を抑える制吐薬として有用である。さらに、本発明のセロトニン 5—HT3受容体作動 薬は、セロトニン 5— HT3受容体拮抗薬の副作用である便秘を回避でき、消化管運 動調整の治療及び Z又は予防のための医薬としても使用できる。
[0034] 一般式（1)および (2)で表わされる化合物は、遊離塩基の形態、又は生理学的に 許容されるその塩の形態で本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分と して使用することができる。例えば、一般式（1)又は（2)で表わされる化合物は、適当 な酸付加塩の形で使用することも可能である。そのような塩としては、生理学的に許 容される非毒性塩を挙げらることができ、好適には、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩 、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフロロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、 クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン 酸、ぎ酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸 塩、メタンスルホン酸、 P トルエンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。また、 本発明の一般式（3)で表わされる化合物は、一般式（3)における X—で表されるァ- オン種の塩、好ましくは塩素、臭素、ヨウ等のハロゲン陰イオンの塩として投与される
[0035] 本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分として、好ましくは、
N- (2 メチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミド；
N— (3 メチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミド；
N— (2—ヒドロキシフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド； N— (5—クロ口一 2 ヒドロキシフエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシァ ミド；
N— (2 メチルフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (3 メチルフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (2—ヒドロキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (5—クロ口一 2 ヒドロキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキ シアミド；
N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）—4—メチルホモピぺラジン— 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4 プロピルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5—ジクロロフエニル） 4—シクロプロピルメチルホモピぺラジン一 1—カル ボキシアミド；
N— (3, 5 ジクロロフエニル） 4— (2 ヒドロキシェチル）ホモピぺラジン一 1—力 ノレボキシアミド；
[0036] N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4 ァリルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミド； N— (3, 5 ジブロモフエニル） 4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミド； N— (3， 5—ジブロモフエニル）—4一プロピルホモピぺラジン— 1—カルボキシアミド
N- (3, 5—ジブロモフエ-ル) -4ーシクロプロピルホモメチルピペラジン一 1一カル ボキシアミド；
N— (3, 5—ジブロモフエ-ル) -4一（2—ヒドロキシェチル）ホモピぺラジン一 1—力 ノレボキシアミド；
N— (3， 5—ジブロモフエ-ル) -4ーァリルホモピぺラジン一 1一カルボキシアミド； N— (3, 5—ジブロモフエ-ル) - 4一ベンジルホモピぺラジン一 1一カルボキシアミド
N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） -4—メチルビペラジン一 -カノレボキシアミド；
N— (3, 5 ジクロ口フエニル） - -4ーメチルビペラジン一: 力ノレボキシアミド；
N- (3， 5 ジクロ口フエニル） - - 4一プロピルピぺラジン - 一力/レポキシアミド;
N— (3， 5 ジクロ口フエニル） - -4ーシクロプロピルメチルピペラジン- -力ノレボキ シァミド；
N— (3, 5ージクロ口フエ-ル）一4— (2—ヒドロキシェチル）ピペラジン- -カノレボ キシアミド;
N- (3, 5 -ジクロ口フエ二ノレ） - -4ーァリルピぺラジン一 1 カノレボキシアミド；
N— (3， 5 ジブロモフエ-ル） _ 4一メチルビペラジン一 -- 一力ノレボキシアミド；
N— (3, 5 ジブロモフエ-ル） - 4一プロピルピぺラジン - 1一力/レポキシアミド;
N— (3, 5 ジブロモフエ二ノレ） - 4一シクロプロピルメチルピペラジン - カノレボキ シアミド；
N—（3, 5 - ジブロモフエ-ル）一4— (2—ヒドロキシェチノレ）ピぺラジン- -カノレボ キシアミド;
N -（3， 5 ジブロモフエニル) -4ーァリ /レビペラジン一 1一力/レポキシアミド；
N -（3, 5 ジブロモフエ二ノレ) - 4―ベンジルピペラジン一 1一カルボキシアミド；
N -（3, 5 ジフルオロフェニル）ー4ーメチルピペラジン一 1一カルボキシアミド；
N -（3, 5 -ジフルオロフェニル）一 4—プロピルピぺラジン一 1一カルボキシアミド；
N—（3, 5 ジフルオロフェニル）一4—シクロプロピルメチルビペラジン一 1—カルボ キシアミド；
N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）—4— (2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1—カル ボキシアミド；
N— (3, 5—ジフルオロフェ -ル）—4—ァリルピペラジン— 1—カルボキシアミド； N— (3, 5—ジフルオロフェ -ル） 4—ベンジルピペラジン一 1—カルボキシアミド； 1—ァリル— 1—メチル—4— (3, 5—ジメチルフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；
1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジメチルフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダ イド；
1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジメチルフエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥム ョーダイド；
1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダ イド；
1ーェチルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム 3—ダイド、；
1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥ ム ョーダイド；
1—ァリル一 1—メチル 4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；
1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥム ョーダイド；
1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジニゥム クロライド；
1一（2 ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 4一 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ピペラジニゥム ブロマイド；
1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥ ム ブロマイド；
1—シクロプロピルメチル—1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル） ピペラジニゥム ブロマイド；
1—ベンジル一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥ ム ブロマイド；
1, 1—ジメチルー 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム ョ ーダイド；
1—ァリル一 1—メチル 4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジュ ゥム ョーダイド；
[0039] 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 （3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥム ョーダイド；
1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥム クロライド；
1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口フエ-ルカルバモイル )ホモピぺラジュゥム ブロマイド；
1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5—ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジ ニゥム ブロマイド；
1—シクロプロピルメチル—1—メチル—4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル） ホモピペラジ -ゥム ブロマイド；
1—ベンジル一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロフエ-ルカルバモイル）ホモピぺラジ ニゥム ブロマイド；
1, 1—ジメチノレ一 4— (3—クロ口フエ-ノレ力ルバモイル）ホモピペラジ -ゥム ョーダ イド；
1 ァリル一 1 メチル 4— (3 クロ口フエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム 3—ダイド、；
1— (2—ヒドロキシェチル）—1—メチル—4— (3—クロ口フエ-ルカルバモイル）ピぺ ラジニゥム ョーダイド；
1 ァリル一 1 メチル 4— (3 クロ口フエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム 3—ダイド、；
[0040] 1, 1—ジメチルー 4— (2—メトキシ一 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム 3—ダイド、；
1 ァリル一 1 メチル 4— (2 メトキシ 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ピペラ ジニゥム ョーダイド；
1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (2—メトキシ一 5 クロ口フエ-ルカル バモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド；
1 ァリル一 1 メチル 4— (2 メトキシ 5 クロ口フエ-ルカルバモイル）ホモピ ペラジニゥム ョーダイド；
1, 1—ジメチルー 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド； 1—ァリノレ一 1—メチノレ一 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョー ダイド；
1— (2—ヒドロキシェチル）—1—メチル—4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ピ ペラジニゥム ョーダイド；
1 ァリル— 1—メチルー 4— (3—ブロモフエ-ルカルバモイル）ホモピペラジ -ゥム 3—ダイド、；
1, 1 ジメチルー 4 （3 フルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイ ド、；
1—ァリル— 1—メチル—4— (3—フルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョ ーダイド；
1一（2 ヒドロキシェチル）ーメチルー 4一（3 フルオロフェ-ルカルバモイル）ピぺ ラジニゥム ョーダイド；
1, 1 ジメチルー 4ー（3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョー ダイド；
1—ァリル— 1—メチル—4— (3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥ ム ョーダイド；
1一（2 ヒドロキシェチル）ーメチルー 4 (3, 5 ジフルオロフェ-ルカルバモイル） ピペラジ -ゥム ョーダイド；
などが挙げられるが、本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬の有効成分はこれ らに限定されることはない。 [0042] 本発明のセロトニン 5— HT3受容体作動薬は、上記の一般式（1)又は一般式 (2) で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいは上記の一般式（3) で表される化合物を有効成分として含み、必要に応じて 1又は 2種以上の製剤用添 加物を含む医薬組成物として提供されることが好ましい。上記の医薬組成物は、経 口又は非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、点滴、経粘膜又は経 皮投与、直腸内投与、あるいは吸入など）のいずれかの投与経路で、ヒト又はヒト以 外の哺乳類動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、投与経路に応じた 適当な形態の組成物として調製することができる。より具体的には、経口投与に適す る医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、又はシロップ剤など が挙げられ、非経口剤に適する医薬組成物としては、静脈内投与又は筋肉内投与 用の注射剤、静脈内投与用の点滴剤、直腸内投与剤、油脂性座剤、水性座剤、経 粘膜投与又は経皮投与用の貼付剤、又は吸入剤などが挙げられる。これらの各種の 医薬組成物は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、又は着色剤 などの製剤用添加物を 1種又は 2種以上用いて常法により製造することができる。
[0043] 使用可能な無毒製の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソ ルビット、結晶セルロースなどを挙げることができ、崩壊剤としては、例えば、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリン などを挙げることができ、結合剤としては、例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルァ ノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、アラビアゴム、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドンなどを挙げることができ、滑沢剤と しては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化油 などを挙げることができる。注射剤では、必要により、緩衝剤、 pH調整剤、又は安定 ィ匕剤などを添加することができる。
[0044] 医薬組成物中の有効成分の含有量は医薬組成物の形態に応じて異なるが、通常 は組成物の全質量に対して 0. 05から 50質量％、好ましくは 0. 1から 20質量％程 度である。投与量は患者の年令、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮 して、個々の場合に応じて適宜決定される力 通常は成人 1日当たり 0. 5から 1000 mg、好ましくは 1から 300mgであり、上記の投与量を 1日 1回または数回に分けて投 与することができる。
実施例
[0045] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、下記の説明は単なる実 施例であって本発明を限定するものではなぐ本発明の範囲を逸脱しな 、範囲で種 々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。なお、実施例中の NMRデー タは 300MHz NMRを用い、 TMSを基準とした時の δ値を示した。
実施例 1 :Ν— (2—メチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 カルボキシアミド トリホスゲン（1.469 g, 4.95 mmol)のクロ口ホルム（10 ml)溶液を氷冷攪拌しながら 1—メチルビペラジン（1.5 g, 15 mmol)のクロ口ホルム (10 ml)溶液を滴下し、室温 で 1時間攪拌した。得られた酸塩ィ匕物の懸濁液にオルトトルィジン（1.071 g, 10 mmol )のクロ口ホルム（10 ml)溶液を滴下し、トリェチルァミン（1.518 g, 15 mmol)を加え 1 2時間還流した。反応液を水に加えジフ ニル尿素誘導体を析出させ、ろ別した。次 いで、水層を 10%塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。水層を 20%炭酸 カリウム水溶液で十分に塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を少量の水 で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物を酢酸 ェチル Zn—へキサンから再結晶して無色針状結晶を得た。融点 148 149°C。 1H-NMR (CDC1 ): 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J =
3
5 Hz), 6.11 (1H, brs), 7.01-7.63 (4H, m).
[0046] 実施例 2 :N— (3—メチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド メタトルイジンを用い、実施例 1と同様にして、標記化合物を得た。融点 88— 89°C。 JH-NMR (CDC1 ) : 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J
3
= 5 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.08-7.27 (4H, m).
[0047] 実施例 3 :N (3, 5 ジメチルフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 カルボキシァ ミド、
3, 5 ジメチルァ-リンを用い、実施例 1と同様にして、標記化合物を得た。融点 8 1— 82。C。
JH-NMR (CDC1 ) : 2.32 and 2.33 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5 Hz), 3.44 (4H, t, J = 5
3
Hz), 6.31 (1H, brs), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s). [0048] 実施例 4 :N— (2 ヒドロキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミ ド、
2 ァミノフエノールを用い、実施例 1と同様にして標記化合物を得た。融点 144— 146。C。
1H-NMR (DMSO-d )： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5 Hz), 6.
6
74-7.40 (4H, m), 7.96 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
[0049] 実施例 5 :N— (5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ-ノレ） 4—メチノレビペラジン一 1—力 ノレボキシアミド
4 クロ口一 2 ァミノフエノールを用 、、実施例 1と同様にして標記化合物を得た。 融点 134— 135°C。
JH-NMR (DMSO-d )： 2.19 (3H, s), 2.31 (4H, t, J = 5 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5 Hz), 6.
6
80-6.89 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 3 Hz), 7.87 (1H, brs).
[0050] 実施例 6 :N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミ ド、
3, 5 ジクロロ安息香酸 (3.82 g, 20 mmol)にチォユルク口ライド（24.48 g, 205 mm ol)を加え 6時間還流した。反応終了後、過剰のチォユルク口ライドを留去し、デシケ ータにて一夜乾燥した。得られた酸塩化物は、そのまま次の反応に用いた。アジィ匕 ナトリウム（1.78g, 35.6 mmol)のアセトン（15 ml)懸濁液を氷冷攪拌しながら塩化 3, 5 ジクロロベンゾィル (3.87 g, 18.48 mmol)のアセトン（15 ml)溶液を滴下し、氷冷 中で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取し、減圧下にて乾燥し 酸アジド体を得た。得られた 3, 5 ジクロロベンゾィルアジド（0.54g, 2.5 mmol)のトル ェン（5 ml)溶液を 60— 70°Cで窒素の発生が止まるまで加熱した。発泡終了後、 1— メチルビペラジン（0.275 g, 2.75 mmol)のトルエン（3 ml)溶液を加え 5分間攪拌した 。反応液に水を加え、水層を 10%塩酸で十分に酸性にし、ジクロロメタンで洗った。 次いで、水層を 20%炭酸カリウム水溶液で十分に塩基性とし、ジクロロメタンで抽出 した。有機層を少量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した 。得られた混合物をエーテル Zn—へキサン力 再結晶し精製して無色プリズム結晶 を得た。融点 184— 185°C。 Ή-NMR (CDCl ) : 2.32 (3H, s), 2.43 (4H, t , J = 5 Hz), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 6.5
3
0 (1H, brs), 7.00 (1H, s), 7.31-7.32 (2H, s).
[0051] 実施例 7 :N— (3, 5 ジクロロフエ-ル）一 4— (2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1 一力ノレボキシアミド
1ーピペラジンエタノールを用い、実施例 6と同様にして標記化合物を得た。融点 9 5— 96。C。
JH-NMR (CDCl ) : 2.55-2.62 (6H, m), 3.50 (4H, t , J = 5 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5Hz),
3
6.36 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, s).
[0052] 実施例 8 : 1—ァリル 1ーメチルー 4 (3, 5 ジメチルーフエ-ルカルバモイル）ピ ペラジニゥム ョーダイド
実施例 3で得られた N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ノレボキシアミド（0.165 g, 0.67 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しな がらァリルョージド（0.562 g, 3.35 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。 室温で 3時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール Zアセトン力 再結晶して無 色針状結晶を得た。融点 235— 236°C。
JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 (
3
4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (1H, m), 6.99 (2H, s), 7.03 (1H, s).
[0053] 実施例 9 : 1, 1 ジメチルー 4— (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュ ゥム ョーダイド
実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ノレボキシアミド（0.193 g, 0.67 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しな 力 Sらョウイ匕メチノレ (0.472 g, 3.35 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。 室温で 3時間攪拌し、析出した結晶をろ取しメタノール Zアセトン力 再結晶して無 色針状結晶を得た。融点 208— 209°C。
1H-NMR (CD OD) : 3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.08 (1H, t,
3
J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
[0054] 実施例 10 : 1—ァリル—1ーメチルー 4— (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル）ピ ペラジニゥム ョーダイド 実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ルポキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 219— 220°C。 1H-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 (
3
4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
[0055] 実施例 11 : 1— (2—ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル 力ルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド
実施例 7で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル） -4- (2 ヒドロキシェチル）ピ ペラジン 1 カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融 点 194— 196。C。
JH-NMR (CD OD) : 3.31 (3H, s), 3.56—3.67 (6H, m), 3.88—3.95 (4H, m), 4.06 (2H,
3
brs), 7.07 (1H, t, J = 2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 2 Hz).
[0056] 実施例 12 : 1—プロピル— 1—メチル—4— (3, 5 ジクロロ—フエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥム ブロマイド
実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ルボキシアミド (0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌し、プロ ピルブロマイド（0.42 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下した。 60°C で 12時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール Zエーテル力も再結晶して無 色針状結晶を得た。融点 249— 250°C。
1H-NMR (CD OD) : 1.05 (3H, t , J = 7 Hz), 1.81—1.89 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.40—3.
3
52 (2H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.75-3.84 and 3.99-4.04 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.46 (2H, s).
[0057] 実施例 13 : 1—シクロプロピルメチルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロローフエ-ルカ ルバモイル）ピペラジ -ゥム ブロマイド
実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ノレボキシアミド（0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しなが らシクロプロピノレメチノレブロマイド（0.465 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶 液を滴下し、 12時間加熱還流した。析出した結晶をろ取しメタノール Zジクロロメタン から再結晶して無色針状結晶を得た。融点 218— 219°C。
1H-NMR (CD OD) : 0.48-0.53 and 0.83-0.90 (4H, m), 1.22-1.27 (1H, m), 3.28 (3H),
3
3.42 (2H, d, J = 7 Hz), 3.57 (4H, brs), 3.76—3.80 and 4.03—4.08 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s).
[0058] 実施例 14 : 1一べンジルー 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロローフエ-ルカルバモイル )ピペラジ-ゥム ブロマイド
実施例 6で得られた N— (3, 5 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ノレボキシアミド（0.2 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を氷冷攪拌しなが らベンジルブロマイド（0.589 g, 3.45 mmol)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液を滴下し、 室温で 12時間攪拌した。析出した結晶をろ取しメタノール Zテトラヒドロフランカも再 結晶して無色針状結晶を得た。融点 242— 244°C。
JH-NMR (CD OD) : 3.13 (3H, s), 3.45—3.78 (6H, m), 4.16-4.21 (2H, m), 4.68 (2H, s
3
) 7.08 (1H, s), 7.47 (2H, s) 7.55-7.61 (5H, m).
[0059] 実施例 15 : 1 , 1 ジメチルー 4— (3—クロローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥム ョーダイド
a) 3—クロ口安息香酸を用い、実施例 6と同様にして、 N— (3—クロ口フエ-ル） 4 —メチルビペラジン— 1 カルボキシアミドを得た。融点 104— 105°C。
JH-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.35 (
3
1H, brs), 6.98-7.26 (4H, m).
b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシ アミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 209— 211°C。
1H-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.95—7.04 (2
3
H, m), 7.75 (1H, d, J= 2 Hz).
[0060] 実施例 16 ; 1—ァリル—1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカルバモイル）ピペラ ジニゥム ョーダイド
実施例 15 (a)で得られた N— (3 クロ口フエニル） 4—メチルビペラジン一 1—カル ボキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 229— 230°C。 JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.54 (4H, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03—4.15 ( 4H, m), 5.75-5.80 (2H, m), 6.09—6.15 (IH, m), 7.02-7.05 (IH, m), 7.22-7.30 (IH, m), 7.55 (IH, s).
[0061] 実施例 17 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカル バモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド
a) 3 クロ口安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い、実施例 6と同様にして、 N - (3—クロ口フエニル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—カルボキシアミ ドを得た。
JH-NMR (CDCl ) : 2.55-2.62 (6H, m), 3.51—3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J= 5 Hz), 6.4
3
1 (IH, brs), 7.00-7.03 (IH, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.46 (IH, s).
b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエ-ル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—カルボキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 169— 1 70。C。
JH-NMR (CD OD) : 3.31 (3H, s), 3.56—3.67 (6H, m), 3.88—3.95 (4H, m), 4.06 (2H, b
3
rs), 7.01-7.28 (3H, m), 7.55 (IH, s).
[0062] 実施例 18 : 1—ァリル—1ーメチルー 4一（3 クロローフエ-ルカルバモイル）ホモピ ペラジニゥム ョーダイド
a) 3 クロ口安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い、実施例 7と同様にして N— ( 3 クロ口フエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボキシアミドを得た。融点 1 17— 118。C。
1H-NMR (CDCl ) : 1.96-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59—2.69 (4H, m), 3.56—3.68 (4
3
H, m), 6.33 (IH, brs), 6.98—7.01 (IH, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.51 (IH, s).
b) (a)で得られた N— (3—クロ口フエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボ キシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 185— 186°C。
1H-NMR (CD OD) : 2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.58—3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J =
3
6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08—6.16 (IH, m), 7.01-7.05 (IH, m ), 7.21-7.33 (12, m), 7.57 (IH, t, J = 2 Hz).
[0063] 実施例 19 : 1, 1—ジメチルー 4— (2—メトキシ— 5 クロ口—フエ-ルカルバモイル） ピペラジニゥム ョーダイド a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様に して N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシ アミドを得た。融点 80— 82°C。
1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5 Hz), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.82 (
3
3H, s), 6.73-6.91 (3H, m), 7.09 (IH, brs), 8.24 (IH, d, J = 3 Hz).
b) (a)で得られた N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1 —カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 208— 210 。C。
JH-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (4H, brs)
3
, 6.95-7.04 (2H, m), 7.75 (IH, d, J = 2 Hz).
[0064] 実施例 20 : 1—ァリル—1ーメチルー 4— (2—メトキシー5 クロローフエ-ルカルバ モイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド
実施例 19 (a)で得られた N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルビペラ ジン— 1 カルボキシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 22 4— 225。C。
JH-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.51—3.52 (4H, m), 3.81—3.85 (2H, m), 3.87 (3H, s
3
), 4.02-4.05 (2H, m) 4.15 (2H, d, J = 7 Hz), 5.75-5.80 (2H, m), 6.08—6.17 (IH, m), 7.07-7.07 (2H, m), 7.75 (IH, s).
[0065] 実施例 21 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (2—メトキシ一 5 クロ口一 フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド
a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い、実施例 6と同 様にして N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4— (2 ヒドロキシェチル）ピペラ ジン— 1 カルボキシアミドを得た。融点 87— 88°C。
1H-NMR (CDCl ) : 2.54-2.62 (6H, m), 3.51—3.54 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 3.8
3
7 (3H, s), 6.73 (IH, d, J = 8 Hz), 6.92 (IH, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.10 (IH, brs), 8.2 2 (IH, d, J = 3 Hz).
b) (a)で得られた N— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4— (2 ヒドロキシェチル )ピぺラジン 1 カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。 融点 149— 150°C。
1H-NMR (CD OD) : 3.32 (3H, s), 3.56—3.74 (6H, m), 3.87 (3H, s), 3.91—3.94 (4H,
3
m), 4.06 (2H, brs), 6.95-7.06 (3H, m), 7.76 (IH, s).
[0066] 実施例 22 1—ァリル— 1—メチル—4— (2—メトキシ— 5 クロ口—フエ-ルカルバ モイノレ）ホモピペラジニゥム ョーダイド
a) 5 クロ口一 2—メトキシ安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い、実施例 6と同 様にして N— (5—クロ口一 2—メトキシフエニル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—力 ノレボキシアミドを得た。融点 90 - 91°C。
'H-NMR (CDCl ) : 1.97-2.01 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.59—2.69 (4H, m), 3.57—3.69 (4
3
H, m), 3.86 (3H, s), 6.72 (IH, d, J = 8 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 8 and 3 Hz), 7.07 (IH , brs), 8.27 (IH, d, J = 3 Hz).
b) (a)で得られた N— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 4—メチルホモピぺラジン - 1 -カルボキシアミドを用 、実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 169— 171。C。
JH-NMR (CD OD) : 2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.78—3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J =
3
6 Hz), 3.88 (3H, s) 3.91-4.13 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (IH, m), 6.95 -7.06 (2H, m) 7.84 (IH, d, J = 2 Hz).
[0067] 実施例 23 : 1, 1 ジメチルー 4— (3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥ ム ョーダイド
a) 3—ブロモ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3 ブロモフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1 カルボキシアミドを得た。融点 108 — 109。C。
1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t, J = 5 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5 Hz), 6.37 (
3
IH, brs), 7.12-7.27 (3H, m), 7.60 (IH, brs).
b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシ アミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 215— 218°C。
JH-NMR (CD OD) : 3.26 (6H, s), 3.52 (4H, t, J = 5 Hz), 3.89 (4H, brs), 7.17-7.34 (3
3
H, m), 7.69 (IH, s). [0068] 実施例 24 : 1—ァリル 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ピペラ ジニゥム ョーダイド
実施例 23 (a)で得られた N— (3 ブロモフエ-ル）ー4ーメチルビペラジン 1一力 ルポキシアミドを用い、実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 220— 223°C
1H-NMR (CD OD) : 3.18 (3H, s), 3.50—3.54 (4H, m), 3.76—3.85 (2H, m), 4.02-4.07 (
3
2H, m) 4.15 (2H, d, J= 7 Hz), 5.74—5.80 (2H, m), 6.08—6.17 (1H, m), 7.18-7.20 (2H , m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.70 (1H, s).
[0069] 実施例 25 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカル バモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイド
a) 3 ブロモ安息香酸と 1—ピぺラジンエタノールを用い実施例 6と同様にして N— ( 3 ブロモフエ-ル）一 4一 （2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一カルボキシアミド を得た。融点 110—112°C。
JH-NMR (CDCl ) : 2.52-2.61 (6H, m), 3.50—3.53 (4H, m), 3.66 (2H, t, J = 5 Hz), 6.4
3
4 (1H, brs), 7.10-7.28 (3H, m), 7.59 (1H, s).
b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン —1—カルボキシアミドを用い実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 163— 164。C。
JH-NMR (CD OD) : 3.31 (3H, s), 3.56—3.67 (6H, m), 3.88—3.95 (4H, m), 4.06 (2H, b
3
rs), 7.17-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, s).
[0070] 実施例 26 : 1—ァリル 1ーメチルー 4一（3 ブロモーフエ-ルカルバモイル）ホモピ ペラジニゥム ョーダイド
a) 3 ブロモ安息香酸と 1—メチルホモピぺラジンを用い実施例 6と同様にして N— ( 3 ブロモフエ-ル）ー4 メチルホモピぺラジン 1 カルボキシアミドを得た。融点 123— 124。C。
1H-NMR (CDCl ) : 1.97-2.00 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.60—2.65 (4H, m), 3.56—3.68 (4
3
H, m), 6.29 (1H, brs), 7.12-7.30 (3H, m), 7.64 (1H, s).
b) (a)で得られた N— (3—ブロモフエ-ル） 4—メチルホモピぺラジン一 1—カルボ キシアミドを用い実施例 8と同様にして標記化合物を得た。融点 172— 174°C。
1H-NMR (CD OD) : 2.34 (2H, brs), 3.14 (3H, s), 3.58—3.63 (4H, m), 3.68 (2H, t, J =
3
6 Hz), 3.89-4.14 (4H, m), 5.73-5.78 (2H, m), 6.08-6.16 (1H, m), 7.17-7.37 (3H, m ), 7.72 (1H, brs).
[0071] 実施例 27 : 1, 1 ジメチルー 4一（3 フルオローフエ-ルカルバモイル）ピぺラジュ ゥム ョーダイド
a) 3 フルォロ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3 —フルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミドを得た。融点 122 — 123。C。
JH-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39
3
(1H, brs), 6.72-6.80 (1H, m), 6.97-7.32 (3H, m).
b) (a)で得られた N— (3—フルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—カルボキ シアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 193— 195°C。
JH-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.54 (4H, t , J = 5 Hz), 3.92 (4H, brs), 6.72-6.79 (
3
1H, m), 7.13-7.34 (3H, m).
[0072] 実施例 28 : 1, 1 ジメチルー 4— (3, 5 ジフルオローフエ-ルカルバモイル）ピペラ ジニゥム ョーダイド
a) 3, 5 ジフルォロ安息香酸と 1—メチルビペラジンを用い、実施例 6と同様にして N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミドを得 た。融点 150— 151°C。
1H-NMR (CDCl ) : 2.33 (3H, s), 2.44 (4H, t , J = 5 Hz), 3.51 (4H, t , J = 5 Hz), 6.39
3
-6.48 (2H, m), 6.95—6.99 (2H, m).
b) (a)で得られた N— (3, 5 ジフルオロフェ -ル） 4—メチルビペラジン一 1—力 ルポキシアミドを用い、実施例 9と同様にして標記化合物を得た。融点 225— 228°C
1H-NMR (CD OD) : 3.27 (6H, s), 3.53 (4H, t , J = 5 Hz), 3.90 (4H, brs), 6.55—6.61 (
3
1H, m), 7.09-7.13 (2H, m).
[0073] 実施例 29 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル 力ルバモイル）ピぺラジュゥム クロライド
強塩基性イオン交換榭脂である Amberlite IRA— 400榭脂（100 ml)に IN水酸 化ナトリウム水溶液 (200 ml)を加え 30分放置後、ガラスフィルター上でろ過し、蒸留 水で水洗いした。次いで 1N塩酸水溶液 (200 ml)を加え 1時間放置後、ガラスフィル ター上でろ過し、蒸留水でろ液の pHが中性になるまで水洗いし、イオン交換体を得 た。得られたイオン交換体を用い、実施例 11で得られた 1— (2—ヒドロキシェチル） —1—メチノレ一 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ノレ力ルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダ イドをイオン交換クロマトグラフィー (メタノール:水 = 10 : 1)により標記化合物を得た。 融点 154— 156°C。
[0074] 実施例 30 : 1— (2 ヒドロキシェチル） 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ル 力ルバモイル）ピペラジ -ゥム ブロマイド
1N臭化水素酸水溶液を用い、実施例 29と同様にして標記化合物を得た。融点 1 59— 161。C。
[0075] 試験例 1：セロトニン 5— HT3受容体結合親和性
本発明の尿素誘導体及び公知の尿素誘導体のうち代表的化合物である N フ -ル一 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシアミド（A)、 N— (4、 5 ジクロロフエ二 ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミド（B)、 N— (3、 5 トリフルォロメチ ルフエ-ル）—4—メチルビペラジン— 1—カルボキシアミド（C)、 N— (3—フルオロフ ェ -ル） 4ーメチノレビペラジン 1一力ノレボキシアミド（D)、 N—（5 クロロー 2—メト キシフエ-ル）一 （4一 tert ブチルォキシカルボ-ルビペラジン）一 1一カルボキシ アミド (E)のセロトニン 5— HT3受容体結合親和性を以下の方法により測定し、結果 を表 1に示した。本発明の試験化合物は実施例番号で示した。
[0076] Boessらの方法（Neuropharmacology, 36, 637-647, 1997)に従って HEK—293細 胞より得られた膜画分を用い、セロトニン 5—HT3受容体に選択的なリガンド [3H]— GR65630[3—（5—メチル—1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (1—メチル 1 H—インドール— 3—ィル）—1—プロパノン]を用いて、該 GR— 65630特異的結合 に対する本試験化合物の阻害作用を指標にして検討した。セロトニン 5— HT3受容 体への結合阻害試験の結果を表 1に示す。表に示した結果から明らかなように、本発 明化合物は、類似構造を有する公知の尿素誘導体と比べてセロトニン 5— HT3受容 体に対して強力な結合作用を有する。
[0077] [表 1] セロ トニン 5— H T 3受容体結合親和性
化合物 ί μ Μ における
[3H] G R 6 5 6 3 0の結合阻害率 実施例 5の化合物 8 1
実施例 6の化合物 1 0 1
実施例 9の化合物 1 0 4
実施例 1 0の化合物 1 0 5
実施例 1 1の化合物 1 0 4
実施例 1 2の化合物 9 8
実施例 1 3の化合物 9 8
実施例 1 4の化合物 9 6
実施例 1 9の化合物 9 4
実施例 2 0の化合物 9 2
実施例 2 1の化合物 9 8
A 1 '
B 2 2
C 2 '
D 2 8
%%%%%%%%%%%%% %%
E 5 '
[0078] 試験例 2：セロトニン 5— ΗΤ3受容体部分活性作用試験
本発明の化合物である 1一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 4一（3, 5—ジク ロロ—フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ョーダイドのセロトニン 5— ΗΤ3受容 体拮抗作用及びセロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を Butlerらの方法（Br. J. Phar macol, 94, 397-412, 1988)に従って測定し、結果を表 2に示した。
Hartley系雄又は雌性モルモット（325 ± 25g)の回腸より約 30mmの縦走筋標本を 作成した。混合ガス（95%0、 5%CO )通気下クレプス液 (pH7. 4、 32°C) 10mlを
2 2
満たしたマグヌス管に標本を懸垂し、 lgの張力を負荷し、等尺性に収縮反応を測定 した。試験化合物のセロトニン 5— HT3受容体に対する活性作用は、標本にセロト- ン 5—HT2. 6 Mを与えることにより得られた収縮と 5分以内に 50%又はそれ以上 で得られる収縮との比較による相対値で示し、最大収縮の百分率で示した。試験化 合物のセロトニン 5—HT3受容体に対する拮抗作用は、標本にセロトニン 5—HTを 与えることにより得られる収縮の抑制率から求めた。 [0079] [表 2]
セロ ト.ニン 5— Η Τ 3受容体活性作用試験
活性作用 拮抗作用
Figure imgf000035_0001
[0080] 本発明化合物である 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4 (3, 5 ジクロ口 —フエ-ルカルバモイル）ピぺラジュゥムョーダイドは、セロトニン 5— ΗΤ3受容体拮 抗作用に加え、セロトニン 5—ΗΤ3受容体活性作用を合わせ持つ優れたセロトニン 5 —ΗΤ3受容体作動薬であることが確認された。従って本発明化合物は、セロトニン 5 ΗΤ3受容体部分活性作用を有する受容体作動薬として有効であり、これらの作用 に基づく医薬として有用である。
[0081] 試験例 3：犬でのシスプラチン誘発嘔吐における制吐作用
本発明の化合物である 1一（2 ヒドロキシェチル） 1ーメチルー 4一（3, 5 ジク ロロ フエ-ルカルバモイル）ピペラジ -ゥム ブロマイド、及び公知のセロトニン 5— ΗΤ3受容体部分活性薬のうち本発明の新規尿素誘導体に類似した化学構造を有 するベンゾォキサゾール誘導体（国際公開第 OOZ31073号)である 5 クロ口 2— (1 ホモピぺラジュル） 7 メチルベンゾォキサゾール（F)を用いて、ビーグル犬 のシスブラチン誘発嘔吐に対する作用を以下の方法により測定した。結果を表 3に示 す。本発明の化合物は実施例番号で示した。
[0082] 試験前日より 16時間絶食させたビーグル犬（1群 2頭）に固形飼料 300gを与え、 3 0分後、シスブラチンを 3mg/kgの用量で静脈内投与した。試験化合物はシスプラチ ン投与の 30分前に静脈内投与し、嘔吐の発現頻度及び発現時間を 6時間にわたつ て観察した。
[表 3] シスブラチン誘猶區吐における制吐作用 化^ ¾S¥ 用量 （mg/kg) ,±1U数
0 - 2 1〜3 6 0 (分)
Control 2 9 9 6
2 2 1 1 2 0 F 3 0. 5 8 6 7 9
4 0. 5 1 4 1 5 8 8 難例 3 0 5 0. 5 0 1 6 5
6 0. 5 0
[0083] 上記試験結果から明らかなように、本発明の化合物である 1一（2 ヒドロキシェチ ル）一 1—メチル 4— (3, 5 ジクロロ一フエ-ルカルバモイル）ピペラジ-ゥムブロ マイド (実施例 30)は、ィヌのシスブラチン誘発性嘔吐を有効に抑制していた。シスプ ラチンによる嘔吐は 90分後より発現する（日薬理誌， 108, 233-242, 1996)とされてい る力 公知のベンゾォキサゾール誘導体 (F)を投与した場合には 90分以前から嘔吐 が発現している。これは、セロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を有するベンゾォキサ ゾール誘導体が低分子の高脂溶性物質であるため容易に脳血液関門を通過し、嘔 吐中枢を含む延髄最後野が刺激された結果と考えられる。一方、本発明の化合物は セロトニン 5— ΗΤ3受容体活性作用を有するにもかかわらず投与初期段階において まったく嘔吐が認めらなかったことから、中枢に対して作用を及ぼさないことが明らか となった。これは、四級塩である本発明の化合物が脳血液関門を通過しないことによ るものと考えられた。
産業上の利用可能性
[0084] 上記一般式（1)又は一般式（2)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるそ の塩、あるいは上記一般式（3)で表される化合物を有効成分として含むセロトニン 5 —ΗΤ3受容体作動薬は、セロトニン 5—ΗΤ3受容体拮抗作用とセロトニン 5—ΗΤ3 受容体活性作用とを併せ持ち、副作用の軽減された強力なセロトニン 5— ΗΤ3受容 体作動薬としてセロトニン 5— ΗΤ3受容体が関与する疾患、例えば、シスブラチン等 の制癌剤や放射線照射に起因する嘔吐、乗物酔い等の動揺病の悪心又は嘔吐、胃 腸運動障害、過敏性腸症候群、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、下痢、及 び便秘などの治療及び z又は予防のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000038_0001
[式中、
Figure imgf000038_0002
及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、置換若しくは無 置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、ハロゲン原子、 水酸基、置換若しくは無置換のアミノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カル バモイル基、又は-トロ基を示し、 R2及び R4は、同一又は異なっていてもよぐハロゲ ン原子、水酸基、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R6は、水素原子、置換 若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル基を 示し、 R7は、水素原子、置換若しくは無置換の低級アルキル基、置換若しくは無置換 の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のァラルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって 1から 3の整数を示す]で表される化合物又は生理学的に許容さ れるその塩を有効成分として含むセロトニン 5— HT3受容体作動薬。
一般式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000038_0003
2
[式中、 R8及び R9は、同一又は異なっていてもよぐハロゲン原子、水酸基、又は置 換若しくは無置換のアミノ基を示し、 R1Qは、水素原子、置換若しくは無置換の低級ァ ルキル基、又は置換若しくは無置換の低級ァルケ-ル基を示し、 R11は、水素原子、 置換若しくは無置換の低級アルキル基、又は置換若しくは無置換の低級アルケニル 基を示す]で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含 むセロトニン 5— HT3受容体作動薬。
[3] 請求項 1に記載の一般式（1)で表される化合物又はその塩 (ただし、 R2及び R4が同 時に塩素原子である場合、
Figure imgf000039_0001
及び R5が同時に塩素原子である 場合を除く)。
[4] 請求項 2に記載の一般式 (2)で表される化合物又はその塩 (ただし、 R8及び R9が同 時に塩素原子である場合を除く)。
[5] 一般式 (3) :
Figure imgf000039_0002
[式中、 R12、 R13、 R14、 R15、及び R16は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロ ゲン原子、低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 置換若しくは無置換の低級ァ ルキル基、置換若しくは無置換の低級アルケニル基、又は置換若しくは無置換のアミ ノ基を示し、 R12、 R13、 R14、 R15、及び R16のいずれ力 2つの基が互いに結合して環状 構造を形成してもよく（該環状構造は炭素原子のみからなる 5ないし 7員の環状構造 である力 又は炭素原子とヘテロ原子 1又は 2個とからなる 5ないし 7員の環状構造で あり、環上には 1又は 2以上の同一又は異なる置換基を有していてもよい）、 R17は、水 素原子、置換若しくは無置換の低級のアルキル基、又は置換若しくは無置換の低級 ァルケ-ル基を示し、 R18及び R19は、同一又は異なっていてもよぐ置換若しくは無置 換の低級アルキル基、低級アルケニル基、又はァラルキル基を示し、 X—は生理学的 に許容されるァ-オン種を示し、 m及び nは、同一又は異なって 1から 3の整数を示す ]で表される化合物。
[6] 請求項 5に記載の一般式 (3)で表される化合物を有効成分として含む
[7] セロトニン 5— HT3受容体が関与する疾患の治療及び Z又は予防のための医薬で あって、請求項 1、 2、又は 6のいずれか 1項に記載のセロトニン 5— HT3受容体作動 薬を含む医薬。
[8] 制吐剤である請求項 7に記載の医薬。
[9] 制癌剤投与及び Z又は放射線照射を含む癌治療に起因する嘔吐の治療及び Z又 は予防のために用いる請求項 8に記載の医薬。
PCT/JP2005/016489 2004-09-09 2005-09-08 セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬 WO2006028161A1 (ja)

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