WO2006018954A1 - ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法 Download PDF

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Seiji Yoshikawa
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    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a dibromofluorobenzene derivative.
  • the present invention also relates to a monobromofluorobenzene derivative.
  • thrombosis One approach to antithrombosis is to inhibit the enzyme activity to thrombin.
  • compounds having an antagonistic action on the thrombin receptor are expected to exert excellent effects in the treatment and prevention of diseases involving thrombin, such as thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis.
  • diseases involving thrombin such as thrombosis, vascular restenosis, deep vein thrombosis.
  • infectious diseases pulmonary embolism, cerebral infarction, heart disease, disseminated intravascular coagulation syndrome, hypertension, inflammatory diseases, rheumatism, asthma, glomerulonephritis, osteoporosis, neurological diseases, malignant tumors, etc. You can expect it to be. Therefore, a thrombin receptor antagonist that satisfies the points of pharmacological activity, receptor specificity for thrombin receptor, safety, dosage, oral utility, etc. is desired.
  • Patent Document 1 represents 2-iminopyrrolidine derivatives and salts thereof, for example, the following general formula (A1)
  • R A is a C alkyl group
  • R D is a C alkoxy group
  • R e is
  • Patent Document 1 describes that a fluorine-containing cyclic benzamidine derivative (A2) represented by the following formula can be an important intermediate in the production of the compound A1, and further, As a method for producing the fluorinated cyclic benzamidine derivative (A2), a method using a dibromofluorobenzene derivative (A3) is described (Example 7 of Patent Document 1).
  • Patent Document 1 WO 02/085855
  • the product was generated and the purification became complicated.
  • the iso-dibu-molyb form in which the 4th and 6th positions of the benzene ring are brominated is a by-product of the tribromo form in which the 4th, 5th and 6th positions are brominated.
  • the target dibromo compound (compound A3) could not be obtained with high selectivity.
  • the present invention provides a useful method for producing a dibromofluorobenzene derivative.
  • the task is to do.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • the present invention includes the following.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • step 1 Comprising the step of reacting product (I) with a brominating agent in a solvent (step 1)
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • R a and R b independently represent a protecting group for a hydroxyl group, or R a and R b together with each other represent a protecting group (provided that R a force methyl group and R b force 3 ⁇ 4 -. heptyl diphenyl unless enyl silyl group) 0) compound represented by the.
  • a specific dibromofluorobenzene derivative can be produced from a readily available raw material compound with high yield and high functional group position selectivity.
  • the production method of (II)) includes a step (step 1) of reacting the compound (I) represented by the general formula (I) with a brominating agent in a solvent.
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group.
  • C alkyl group means any hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 16 carbon atoms.
  • a monovalent group derived by removing one is a straight-chain or branched alkyl group having 16 carbon atoms.
  • C alkyl group examples include, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1 propyl group, a 2 Propyl group, 2-methyl-1 propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1 butyl group, 2 butyl group, 1 pentyl group, 2 pentyl group, 3 pentyl group, 2-methyl-1 butyl group, 3-methyl-1 butyl group Group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2 dimethyl-1 propyl group, 1 monohexyl group, 2 hexyl group, 3 monohexyl group, 2-methyl-1 pentyl group, 3— Methyl-1 pentyl group, 4-methyl 1 pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 3-methyl-2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3-pentyl group, 3-methyl-3 pentyl group, 2, 3 dimethyl — 1-butyl group,
  • a methyl group or an ethyl group is preferred, and an ethyl group is more preferred.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the bromination reaction.
  • examples thereof include water or water-soluble lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; dioxane, 1,2-dimethoxy ester.
  • Ethers such as methane and tetrahydrofuran; halogenated solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane;
  • Lower fatty acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid
  • Organic solvents such as acetonitrile, carbon disulfide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide;
  • Examples thereof include inorganic acids such as sulfuric acid, aqueous sulfuric acid, and aqueous halogen hydrofluoric acid, and aqueous solutions thereof. Of these, acetic acid is preferred as the solvent.
  • brominating agent examples include bromine (Br), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-
  • Examples include bromocaprolatatam, N-bromosuccinimide, phenyltrimethylammotrib oral amide, pyridi-mumbromide perbromide, pyrrolidone hydrotribromide, and the like. Of these, bromine or N-bromosuccinimide is preferable, and bromine is more preferable.
  • the molar ratio of the brominating agent used to the compound represented by the general formula (I) is preferably It is 1.0-10, More preferably, it is 1.1-3.0, More preferably, it is 1.1-1.5.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 6 to 24 hours, more preferably 10 to 20 hours.
  • the compound (I), which is the starting material compound in the step 1, is obtained by reacting the compound (III) represented by the formula (III) with an alkylating agent in a solvent in the presence of a base. Can be obtained (step 2).
  • the alkylating agent is, for example, or a halogen atom such as R 2 X (X represents a halogen atom such as an iodine atom, a bromine atom, or a chlorine atom.
  • R 1 and R 2 are as defined above).
  • An alkyl etc. are mentioned.
  • alkyl iodide is preferable among alkyl halides in which alkyl halide is preferred.
  • the alkylating agent used is preferably methyl iodide or iodinated chill, more preferably iodinated chill.
  • the base is preferably sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydride and the like. More preferably, it is potassium carbonate.
  • any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), ketones such as acetone, -tolyls such as acetonitrile, and halogenated solvents such as methyl chloride can be used.
  • the base is preferably used in an amount of 2 equivalents or more, more preferably about 2 to 4 equivalents, relative to the compound (III).
  • the reaction temperature in the alkyl group is preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably about 12 to 24 hours.
  • the compound (III) which is the starting material-compound of Step 2 is obtained by reacting the compound (IV) represented by the formula (IV) with a peracid in a solvent in the presence of a base. (Step 3).
  • Examples of the peracid include peracetic acid, hydrogen peroxide, and metabenzoic perbenzoic acid.
  • peroxy hydrogen water is preferred.
  • the peracid is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to compound (IV).
  • the base for example, sodium carbonate, barium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and the like can be used.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents relative to compound (VI).
  • reaction solvent for example, ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, -tolyl such as acetonitrile, alcohols such as tertiary butyl alcohol, water, and the like can be used. These solvents can be used singly or in combination.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • Hexamethylenetetramine is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents based on compound (V).
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • the process for producing the dibromofluorobenzene derivative (compound ( ⁇ )) according to the present invention comprises:
  • R 1 and R 2 each independently represent a C alkyl group
  • the compound (III) may be a compound represented by the following general formula ( ⁇ -1) in which a hydroxyl group is protected with and Rb .
  • R a carbyl group and R b captyl diphenyl silyl group is excluded.
  • hydroxyl-protecting groups Ra and Rb are not particularly limited, and can be used without particular limitation as long as they are generally used as a hydroxyl-protecting group.
  • a trimethylsilyl group a triethylsilyl group, an isopropyldimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a methyldiisopropylpropyl group, a methyldi-1-butylsilyl group, a triisopropylpropyl group, a diphenyl-
  • An alkylsilyl group such as a rumethylsilyl group, diphenyl-butylbutylsilyl group, diphenylisoprovirsilyl group or phenyldiisoprovirsilyl group;
  • C alkylcarbonyl groups such as a acetyl group and a propiol group
  • C such as methoxy carbo group, ethoxy carbo group, t-butoxy carbo ol group, etc.
  • alkyloxycarbonyl groups such as methoxymethyl group and ethoxymethyl group
  • alkoxy-alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl group
  • alkoxyethyl group such as an ethoxyethyl group
  • Substituted benzyl groups such as benzyl group, 4 methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, trobenzyl group, etc.
  • a full-color polyol group a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrovinyl group, a benzyloxymethyl group, a formyl group, and the like.
  • an alkylsilyl group or a substituted benzyl group is preferable, and a t-butyldimethylsilyl group or a benzyl group is more preferable.
  • R a and R b together represent a protecting group
  • R a and R b together with two oxygen atoms bonded to the benzene ring are alkylene diio
  • An example is when a xyl group is formed.
  • alkylenedioxy group is a divalent group represented by O—R—O— (wherein R is an alkylene group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms). is there.
  • R is an alkylene group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylenedioxy group include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, tetramethylenedioxy, O—CH (CH) —O, and one O—C (CH) —O.
  • the protecting group can be protected and deprotected by a conventional method.
  • These compounds represented by the general formulas (I) to (III-1) are 2-iminopyrrolidine derivatives useful as thrombin receptor antagonists (Patent Document 1), for example, A1)
  • room temperature means in the range of 20-30 ° C, preferably about 25 ° C.
  • bromoiodyl (58.0 mL, 0.72 mol) was added to a solution of 5 bromo-3 fluorobenzene 1,2 diol (37.5 g, 0.18 mol) in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF) (375 mL).
  • potassium carbonate (62.6 g, 0.45 mol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 50 ° C for 16.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water (1.0 L) was added, and the mixture was extracted once with ethyl acetate (1.0 L) and twice with ethyl acetate (500 mL).
  • the organic layer was washed with water (400 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) once, 2N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) once, water (400 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. did.
  • the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure, and the residue was filtered.
  • the filtrate was purified by silica gel column chromatography (hexane, ethyl acetate) to obtain 52.0 g (yield: quant) of the title compound.
  • compound ( ⁇ ) By employing (V) as an intermediate, compound ( ⁇ ) can be synthesized with good yield.
  • compound (V) By employing (V) as an intermediate, compound ( ⁇ ) can be synthesized with good yield.
  • the raw material-compound (V) is easily available, and further, since a complicated purification step is not required in each step, the target compound can be obtained quickly and simply, etc. (described in WO02 Z85855) This manufacturing method is industrially superior.

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Description

ジブロモフルォロベンゼン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ジブロモフルォロベンゼン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、モノブロモフルォロベンゼン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 抗血栓症に対するアプローチの一つとして、トロンビンへの酵素活性を阻害する方 法が挙げられる。最近、トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、トロンビ ンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待さ れており、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心 疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球 体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等の治療や予防に有効であると期待するこ とができる。それゆえ、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、 投与量、経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤が望まれて 、る。
[0003] 既に、 2—ィミノピロリジン誘導体およびその塩力 優れたトロンビン受容体阻害活 性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることが見出されている (特許文献 D o特許文献 1は、 2—ィミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、たとえば、下記一 般式 (A1)
Figure imgf000003_0001
で表される化合物（式中、 RAは C アルキル基を、 RDは C アルコキシ基を、 Reは
1 - 6 1 -6
5— 14員へテロ環式基をそれぞれ示す。）またはその塩に関する製造方法が記載さ れている。
前記特許文献 1には、前記化合物 A1の製造において、下記式で表される含フッ素 環状べンズアミジン誘導体 (A2)が重要な中間体となりうることが記載され、さらに該 含フッ素環状べンズアミジン誘導体 (A2)の製造方法として、ジブロモフルォロベンゼ ン誘導体 (A3)を用いる方法が記載されて 、る（特許文献 1の実施例 7等)。
Figure imgf000004_0001
(A 3 ) (A 2 )
[0005] そして、該ジブロモフルォロベンゼン誘導体 (A3)の製造方法として、例えば、下記 の方法が開示されている（特許文献 1の実施例 7等)。なお、本明細書において特に 断りがない場合「Et」はェチル基を示す。
Figure imgf000004_0002
(A 4 ) (A 5 ) (A 3 ) 特許文献 1 : WO 02/085855
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、前記化合物 (A4)を出発原料とし、化合物 (A5)を経てジブロモフル ォロベンゼン誘導体 (A3)を製造する方法は、 (A5)力も (A3)を得る際に副生成物 が発生し、精製が煩雑になるという問題があった。たとえば、化合物 A5のブロモ化反 応においては、ベンゼン環の 4位と 6位がブロモ化された iso-ジブ口モ体ゃ 4位、 5位 および 6位がブロモ化されたトリブロモ体が副生し、目的とするジブロモ体 (上記化合 物 A3)を高選択的に得ることができな力つた。
[0008] このため、入手容易な原料化合物を用い、通し収率および官能基位置選択性の高 V、、ジブロモフルォロベンゼン誘導体 (ィ匕合物 A3)の簡便な製造方法が望まれて!/ヽ た。
すなわち、本発明は、ジブロモフルォロベンゼン誘導体の有用な製造方法を提供 することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物を臭素化することにより、高い位置選択性で目的とするジブロモフルォロベンゼン 誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は下記を含む。
[0010] 〔1〕 下記一般式 (I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物 (I)を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程 (工程 1)を含む、下記一般式 (II)
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され るジブロモフルォロベンゼン誘導体 (化合物 (Π) )の製造方法。
〔2〕前記ブロモ化剤が臭素である、〔1〕に記載の方法。
〔3〕 下記式 (III)
Figure imgf000006_0001
で表される化合物 (III)を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、下 記一般式 (I)
Figure imgf000006_0002
( D
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される前記
1 -6
化合物 (I)を得る工程 (工程 2)をさらに含む、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕前記アルキル化剤がハロゲンィ匕アルキルである、〔3〕に記載の方法。
〔5〕 下記式 (IV)
Figure imgf000006_0003
で表される化合物 (iv)を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて、下記式 (III)
Figure imgf000006_0004
で表される前記化合物 (ΠΙ)を得る工程（工程 3)をさらに含む、〔3〕または〔4〕に記載 の方法。
〔6〕 前記過酸が過酸化水素水である〔5〕に記載の方法。
〔7〕 下記式 (V)
Figure imgf000007_0001
で表される化合物 (V)を、溶媒中、へキサメチレンテトラミンと反応させて、下記式 (I V)
Figure imgf000007_0002
で表される前記化合物 (IV)を得る工程（工程 4)をさらに含む、〔5〕または〔6〕に記載 の方法。
〔8〕 前記式 (I)または (Π)の R1および R2力 ともにェチル基である、〔1〕または〔3〕に 記載の方法。
〔9〕 下記一般式 (I)
Figure imgf000007_0003
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物。
〔10〕 前記 R1および R2力 ともにェチル基である、〔9〕に記載の化合物。
〔11〕 下記式 (III)
Figure imgf000007_0004
で表される化合物 (ΠΙ)。
〔12〕 下記一般式 (m— l)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Raおよび Rbは、それぞれ独立して、水酸基の保護基を意味するカゝまたは、 Ra および Rbは互いに一緒になつて保護基を意味する（ただし、 Ra力メチル基かつ Rb力 ¾ —プチルジフエニルシリル基である場合を除く。 )0 )で表される化合物。
発明の効果
[0011] 本発明によれば、入手容易な原料化合物から、高い通し収率、高い官能基位置選 択性をもって特定のジブロモフルォロベンゼン誘導体を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 工程 1
Figure imgf000008_0002
(り (II)
[0013] 本発明に係る前記一般式 (Π)で表されるジブロモフルォロベンゼン誘導体 (化合物
(II) )の製造方法は、前記一般式 (I)で表される化合物 (I)を、溶媒中、ブロモ化剤と 反応させる工程 (工程 1)を含む。
[0014] 式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。
1 -6
「C アルキル基」とは、炭素数 1 6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を
1 -6
1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1 6個の直鎖状または分枝鎖状の アルキル基を意味する。
[0015] C アルキル基として具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2 プロピル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ブチル 基、 2 ブチル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 一へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチ ルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4 ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル 基、 2, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 3, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 2, 2 ジメチ ルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基、 2, 3 ジメチル 2 ブチル基等があげられる。
[0016] これらのうちでは、メチル基またはェチル基が好ましぐェチル基がさらに好ましい。
[0017] 前記溶媒としては、ブロモ化反応を阻害しな 、溶媒であれば何でも良 、が、例えば 、水あるいはメタノール、エタノール、プロパノール等の水溶性低級アルコール類； ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類； 塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化溶 媒類；
酢酸、トリフルォロ酢酸等の低級脂肪酸類；
ァセトニトリル、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機 溶媒；
硫酸、硫酸水溶液、ハロゲンィ匕水素酸水溶液等の無機酸とその水溶液等が挙げら れる。これらのうち、溶媒として好ましくは酢酸である。
[0018] これらの溶媒は、 1種単独でまたは複数を組み合わせて使用することができる。
[0019] 前記ブロモ化剤としては、臭素（Br )、 1,3-ジブロモ- 5,5-ジメチルヒダントイン、 N-
2
ブロモカプロラタタム、 N-ブロモこはく酸イミド、フエ-ルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口 ミド、ピリジ-ゥムブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミド等が挙げられる。この うち、好ましくは臭素または N ブロモこはく酸イミドであり、さらに好ましくは臭素であ る。
[0020] 使用するブロモ化剤の一般式 (I)で表される化合物に対するモル比は、好ましくは 1.0〜10であり、さらに好ましくは 1. 1〜3.0、より好ましくは 1. 1〜1. 5である。
[0021] 反応温度は、好ましくは 0°C〜100°Cである。反応時間は、好ましくは 6〜24時間、 さらに好ましくは 10〜20時間である。
[0022] このような工程 1を用いると、所望の位置がジブロモ化されたィ匕合物を、高い位置選 択性で、し力も高収率で得ることができる。
工程 2
Figure imgf000010_0001
(HI) (I)
[0023] 前記工程 1の原料ィ匕合物である化合物 (I)は、前記式 (III)で表される化合物 (III) を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて得ることができる（工程 2)。
[0024] 前記アルキル化剤としては、 または R2X(Xはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子 等のハロゲン原子を示す。 R1および R2は前記と同意義である。）等のハロゲンィ匕アル キル等が挙げられる。
このうち、ハロゲン化アルキルが好ましぐハロゲン化アルキルのうちではヨウ化アル キルが好ましい。用いるアルキル化剤は、好ましくはヨウ化メチル又はヨウ化工チルで あり、さらに好ましくはヨウ化工チルである。
[0025] 前記塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウ ム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、より好ましくは炭酸カリウムである。
[0026] アルキルィ匕における溶媒としては、該反応を阻害しな!、もので任意の溶媒を用いる ことができる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（ DMF)等のアミド類、アセトン等のケトン類、ァセトニトリル等の-トリル類、塩化メチレ ン等のハロゲンィ匕溶媒を用いることができる。
[0027] これら溶媒は 1種単独でまたは 2種以上を組み合わせて用いることができる。
前記アルキル化剤は、前記化合物 (III)に対して好ましくは 2当量以上、さらに好まし くは 2〜6当量程度用いる。
前記塩基は、前記化合物 (III)に対して好ましくは 2当量以上、さらに好ましくは 2〜 4当量程度用いる。
[0028] アルキルィ匕における反応温度は、好ましくは 0°C〜100°Cである。反応時間は、好 ましくは 12〜24時間程度である。
[0029] XJ¾3
Figure imgf000011_0001
[0030] 前記工程 2の原料ィ匕合物である化合物 (III)は、前記式 (IV)で表される化合物 (IV )を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて得ることができる（工程 3)。
[0031] 前記過酸としては、過酢酸、過酸化水素水、メタクロ口過安息香酸等が挙げられる。
これらのうち、過酸ィ匕水素水が好ましい。
前記過酸は、化合物 (IV)に対して、好ましくは 1〜3当量用いる。
[0032] 塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕セシウム等を用いることができる。この場合、塩基 は、化合物 (VI)に対して、好ましくは 1〜2当量用いる。
[0033] 反応溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、 ァセトニトリル等の-トリル類、第三ブチルアルコール等のアルコール類または水等を 用いることができる。これらの溶媒は、 1種単独でまたは複数を組み合わせて使用す ることがでさる。
[0034] 反応温度は好ましくは 0°C〜100°Cである。反応時間は好ましくは 30分〜 24時間 程度である。
[0035] XJ¾4
Figure imgf000012_0001
[0036] 前記工程 3の原料ィ匕合物である化合物 (IV)は、前記式 (V)で表される化合物 (V) を、溶媒中、へキサメチレンテトラミンと反応させて得ることができる（工程 4)。
[0037] へキサメチレンテトラミンは、化合物 (V)に対して、好ましくは 1〜5当量用いる。
[0038] へキサメチルテトラミンを用いるホルミルィ匕の場合、溶媒としては、トリフルォロ酢酸（ TFA)または酢酸等が好ましぐさらに好ましくはトリフルォロ酢酸である。
反応温度は、好ましくは 0°C〜150°Cである。反応時間は好ましくは 30分〜 24時間 程度である。
[0039] 本発明に係るジブロモフルォロベンゼン誘導体 (化合物 (Π) )の製造方法は、
(1)前記工程 1
(2)前記工程 1および工程 2
(3)前記工程 1、工程 2および工程 3、または
(4)前記工程 1、工程 2、工程 3および工程 4
のいずれかを含む。
[0040] これら工程 1〜工程 4は、いずれも反応収率が高ぐ特に特定の位置にブロモ基が 導入された化合物を原料ィ匕合物として用いることにより、高い位置選択性で所望の 位置がブロモ化されたジブ口モ体を得ることができる。また、原料ィ匕合物 (V)は入手 容易であり、し力も各工程において複雑な精製工程を要しないことから、本製造方法 は工業的にも優れている。
[0041] 本発明に係る下記化合物 (I)および (ΠΙ)は、新規化合物である。
Figure imgf000012_0002
[0042] 式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示し、 C アルキル基と
1 -6 1 -6
しては、 R1および R2力 好ましくはともに C アルキル基、さらに好ましくはともにメチ
1 -3
ル基またはェチル基であり、特に好ましくはともにェチル基である。
[0043] また、前記化合物 (III)は、水酸基が および Rbで保護された、下記一般式 (ΠΙ— 1)で表される化合物であってもよ 、。
Figure imgf000013_0001
[0044] 式中、 Raおよび Rbは、それぞれ独立して水酸基の保護基を意味するカゝまたは、 Ra および Rbは互いに一緒になつて保護基を意味する。
ただし、 Raカ^チル基で、 Rbカ^ープチルジフエ-ルシリル基である場合を除く。
[0045] 水酸基の保護基 Raおよび Rbとしては、特に限定されず、一般に水酸基の保護基と して使用される基であれば特に限定なく用いることができる。
このような保護基としては、たとえば、プロテクティブ.グループス'イン'オーガニック 'シンセシス、第 3版、 T. W.グリーンおよび G. M.ワッツ、ジョン'ヮイリ一'アンド'サ ンズ 'インク (Protective Groups m urganic Synthesis^ Tneodora W. Gre ene、 Peter G. M. Wuts (Third Editionゝ John Wiley & SSons, Inc. )等に 挙げられた水酸基の保護基を用いることができる。
[0046] 具体的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、イソプロピルジメチ ルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロビルシリル基、メチルジ- 1- ブチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジフヱ-ルメチルシリル基、ジフヱ-ルブ チルシリル基、ジフエ-ルイソプロビルシリル基またはフエ-ルジイソプロビルシリル基 等のアルキルシリル基；
ァセチル基、プロピオ-ル基等の C アルキルカルボニル基；
1 -6
メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基等の C
1 -6 アルキル ォキシカルボ-ル基； メトキシメチル基、エトキシメチル基等のアルコキシメチル基； 2—メトキシエトキシメ チル基等のアルコキシィ匕アルコキシメチル基；
1 エトキシェチル基等のアルコキシェチル基；
ベンジル基、 4 メチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 トロベンジル基等 の置換ベンジル基；等が挙げられ、
その他、フヱ-ルカルポ-ル基、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、ベ ンジルォキシメチル基、ホルミル基等も挙げられる。
これらのうちでは、好ましくはアルキルシリル基または置換べンジル基であり、さらに 好ましくは t-ブチルジメチルシリル基またはべンジル基である。
[0047] Raと Rbとが一緒になつて保護基を意味する場合、たとえば、 Raと Rbとが、ベンゼン環 に結合している 2つの酸素原子と一緒になつてアルキレンジォキシ基を形成する場 合が挙げられる。
ここで「アルキレンジォキシ基」とは、 O— R— O— (Rは炭素原子数が好ましくは 1 〜6、より好ましくは 1〜4のアルキレン基）で表される 2価の基である。アルキレンジォ キシ基としては、たとえば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、トリメチレンジォキシ 、テトラメチレンジォキシ、 O— CH (CH )— O 、 一 O— C (CH ) — O 等が挙
3 3 2
げられる。
[0048] 前記保護基は、常法により保護および脱保護することができる。
[0049] 前記一般式 (I)ないし (III— 1)で表される、これらの化合物は、トロンビン受容体拮 抗剤として有用な 2—ィミノピロリジン誘導体 (特許文献 1)、たとえば下記式 (A1)
Figure imgf000014_0001
で表される（化合物（式中、 RAは C アルキル基を、 RBは C アルコキシ基を、 Reは
1-6 1-6
5— 14員へテロ環式基をそれぞれ示す。）またはその塩を製造する際の中間体とし て有用である。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書 に組み入れられる。
実施例
[0051] 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制 限されるものではない。本明細書において、室温とは 20〜30°Cの範囲で、好ましく は約 25°Cを意味する。
[0052] 〔実施例 1〕
5 -ブロモ 3 フルォロ 2 ヒビロキ_シベンズアルデヒド
Figure imgf000015_0001
[0053] 窒素雰囲気下、 4—ブロモ—2 フルオロフェノール (100 g, 0.52 mol)のトリフルォ 口酢酸（TFA) (400 mL)溶液にへキサメチレンテトラミン（HMT) (146.8 g, 1.05 mol) を 3分割して 20分間かけて加えた後、室温で 20分間撹拌した。反応混合物を 90 でで 13時間撹拌した後、室温まで冷却し水 (600 mL)、 50%硫酸水溶液 (300 mL) を順次室温で加えて室温で 2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸ェチル (1 L)で 3回抽出し、有機層を 1N塩酸水溶液 (1 L)で 4回、飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し、残さをトルエンで 2回共沸した。残さにエタノール（20 mL)を加え、懸濁液を濾取して得られた固形物 をエタノール（10 mL)で 2回洗浄して標記化合物 49.6 g (収率： 43%)を得た。
[0054] 〔実施例 2〕
Figure imgf000015_0002
1N水酸化ナトリウム水溶液 (230 mL, 0.23 mol)に 5 ブロモ 3 フルオロー 2— ヒドロキシベンズアルデヒド（45.0 g, 0.21 mol)を室温で加え、 6%過酸化水素水（225 mL)を室温で 5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で 2時間撹拌した後、飽 和チォ硫酸ナトリウム水溶液（150 mL)を室温で加え、酢酸ェチル (450 mL)で 3回 抽出し、有機層を 1N塩酸水溶液 (150 mL)、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル濾過した。得られた濾液から溶媒を減 圧留去し標記化合物 39.0 g (収率： 92%)を得た。
[0056] 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ： 6.89 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 2
3
Hz).
[0057] 〔実施例 3〕
5 ブロモ一： L t 2 ジエト _キシ 3 フルォロベンゼン
Figure imgf000016_0001
[0058] 窒素雰囲気下、 5 ブロモー 3 フルォロベンゼン 1, 2 ジオール（37.5 g, 0.18 mol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF) (375 mL)溶液にヨウ化工チル（58.0 mL, 0. 72 mol)と炭酸カリウム（62.6 g, 0.45 mol)を順次カ卩え、室温で 30分間撹拌した後、 50 °Cで 16.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（1.0 L)を加え、酢酸 ェチル（1.0 L)で 1回、酢酸ェチル (500 mL)で 2回抽出した。有機層に水（1.0 L) を加えて、セライト濾過し、濾液を分層後、有機層を水 (1.0 L)、 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (200 mL)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン、酢酸ェチル）にて精製して標記化合物 41.7 g (収率： 87%)を得た。
[0059] JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ： 6.88 (1Η, dd, J = 10, 2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2, 2
3
Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 (3H , t, J = 7 Hz).
[0060] 〔実施例 4〕
1^2-ジブロモ 4t 5—ジエトキシ— 3—フルォロベンゼン
Figure imgf000017_0001
[0061] 5—ブロモ— 1, 2—ジエトキシ— 3—フルォロベンゼン（40.0 g, 0.15 mol)の酢酸（2 00 mL)溶液に室温にて酢酸ナトリウム（16.2 g, 0.20 mol)と臭素（31.6 g, 0.20 mol) を順次カ卩え、 50 °Cで 1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液 (400 mL)と水（400 mL)を順次カ卩えた。この混合物をヘプタン (800 mL)で 1回、ヘプタン（400 mL)で 3回抽出した。有機層を水（400 mL)、 2N水 酸化ナトリウム水溶液 (200 mL)で 1回、 2N水酸化ナトリウム水溶液（100 mL)で 1 回、水（400 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒 を減圧留去し、残さを濾過した後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン、酢酸ェチル）にて精製し標記化合物 52.0g (収率： quant)で得た。
産業上の利用可能性
[0062] 以上のように本発明では、上記の、化合物 (I)、化合物 (III)、化合物 (IV)、化合物
(V)を中間体として採用することにより、化合物 (Π)を収率よく合成することができる。 すなわち、特定の位置にブロモ基が導入された化合物を原料ィ匕合物として用いるこ とにより、従来法 (WO02Z85855に記載）と比べ高い位置選択性で所望の位置が ブロモ化されたジブ口モ体を得ることができる。
原料ィ匕合物 (V)は入手容易であり、さらに、各工程において複雑な精製工程を要 しないことから、迅速かつ簡便に目的化合物を得ることができる等、従来法 (WO02 Z85855に記載）と比較して、本製造方法は工業的に優れている。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I)
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物 (I)を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程 (工程 1)を含む、下記一般式 (II)
Figure imgf000018_0002
(式中、 R1および R2は、それぞれ前記式 (I)の R1および R2と同意義である。）で表され るジブロモフルォロベンゼン誘導体 (化合物 (Π) )の製造方法。
[2] 前記ブロモ化剤が臭素である、請求項 1記載の方法。
[3] 下記式 (III)
Figure imgf000018_0003
で表される化合物 (III)を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、下 記一般式 (I)
Figure imgf000018_0004
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される前記
1 -6
化合物 (I)を得る工程（工程 2)をさらに含む、請求項 1または 2に記載の方法。
前記アルキル化剤がハロゲンィ匕アルキルである、請求項 3に記載の方法。
下記式 (IV)
Figure imgf000019_0001
で表される化合物 (IV)を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて、下記式 (III)
Figure imgf000019_0002
で表される前記化合物 (ΠΙ)を得る工程（工程 3)をさらに含む、
載の方法。
前記過酸が過酸化水素水である請求項 5に記載の方法。
下記式 (V)
Figure imgf000019_0003
で表される化合物 (V)を、溶媒中、 、キサメチレンテトラミンと反応させて、下記式 (I
V)
0 H C
Figure imgf000019_0004
( I V) で表される前記化合物 (IV)を得る工程（工程 4)をさらに含む、請求項 5または 6に記 載の方法。
[8] 前記一般式 (I)および (Π)における R1および R2力 ともにェチル基である、請求項 1 または 3に記載の方法。
[9] 下記一般式 (I)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1および R2は、それぞれ独立して C アルキル基を示す。 )で表される化合
1 -6
物。
前記 R1および R2が、ともにェチル基である、請求項 9に記載の化合物。 下記式 (III)
Figure imgf000020_0002
で表される化合物 (ΠΙ)。
下記一般式 (ΠΙ— 1)
Figure imgf000020_0003
(式中、 Raおよび Rbは、それぞれ独立して水酸基の保護基を意味するカゝまたは、 Ra および Rbは互いに一緒になつて保護基を意味する（ただし、 Ra力メチル基かつ Rb力 ¾ —プチルジフエニルシリル基である場合を除く。 )。 )で表される化合物。
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