WO2006016575A1

WO2006016575A1 - 高透水性中空糸膜型血液浄化器及びその製造方法

Info

Publication number: WO2006016575A1
Application number: PCT/JP2005/014568
Authority: WO
Inventors: Kimihiro Mabuchi; Hideyuki Yokota; Noriko Monden; Shinya Koyama; Noriaki Kato; Yuuki Hatakeyama; Takashi Sunohara; Toshiaki Masuda
Original assignee: Toyo Boseki Kabushiki Kaisha; Nipro Corporation
Priority date: 2004-08-10
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2006-02-16
Also published as: EP1797916A4; RU2007107948A; EP1797916A1; US20080000830A1; CN101043911A; RU2389513C2; BRPI0514298A; JPWO2006016575A1; JP4848278B2

Abstract

　本発明は、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が２５～５０質量％、外表面の開孔率が８～２５％、偏肉度が０．６以上、膜厚が１０～６０μｍ、バースト圧が０．５～２ＭＰａの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０～２０００ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して０．２質量％以上７質量％以下とした状態で放射線照射されたことを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器及びその製造方法に関する。

Description

高透水性中空糸膜型血液浄化器及びその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に適した高透水性能を有する医療用高透水性中空糸型血液浄化器及びその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 腎不全治療などにおける血液浄ィ匕療法においては、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材としてはセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器ある!、は血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から、透析器分野での重要度が高い。

[0003] 中空糸膜を用いた透析モジュールは、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、タレァチュンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなぐ分子量数千の中分子量から分子量 1〜2万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄ィ匕膜に要求されている。特に、分子量 11700の β 2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわ力つており、除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くすることによって、膜の透水率を上げる改善を施すことが好ましい。

[0004] ところが、この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると、人体にとって異物である親水性高分子の長期透析の間の体内蓄積が増えることにより副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、そのため糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。

[0005] 血液リークを抑制する手段としては、芯剤中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル力吐出後の紡糸原液の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている (例えば、特許文献 1参照)。すなわち、これは透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響するため、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。

[0006] 更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすると、膜の外表面の親水性高分子の含有率が多くなる。その結果、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まることによって、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がり、さらには膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士がくっつき（固着し)、モジュール組み立て性が悪ィ匕する等の課題を引き起こす。

[0007] 上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている (例えば、特許文献 2参照)。すなわち、この方法は、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を 5〜25質量％に関するものである。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要がある。この洗浄には多大の処理時間を要し、経済的に不利である。例えば、上記特許文献の実施例では、 60°Cの温水によるシャワー洗浄および 110°Cの熱水での洗浄がそれぞれ 1時間ずつ掛けて行われている。

また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましい。しかし、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に、組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなる。従って、該湿潤操作の折の空気の追い出し性 (プライミング性）が低下すると言う課題の発生に繋がる。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性ィ匕合物を配合する方法が開示されている（例えば、特許文献 3、 4参照)。しかし、該方法によると、適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやす、ため、モジュールの保存安定性等に悪影響を及ぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジユールに固定する際、接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。

[0008] 上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を 25%以上にする方法が開示されている（例えば、特許文献 5参照 )。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましいが、開孔率が高いため膜強度が低くなり、その結果、前記した血液リークの課題に繋がる。また、膜の外表面の開孔率ゃ孔面積を特定値ィ匕する方法が開示されている (例えば、特許文献 6参照 )。しかし、該方法は、透水率が低いという課題を有している。

[0009] 特許文献 7には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜からの溶出が lOppm以下とする技術が開示されている。しかし、該技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビ-リルピロリドンの含有率、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する記載はなぐ特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関して明示する記載はない。

[0010] 中空糸膜型血液浄化器は医療用具であるため、雑菌の増殖を防ぐために滅菌処理を施すことが好ましい。滅菌を不完全に実施すれば上述のエンドトキシンなどに関する問題につながる。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌、 γ線等の放射線、あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法によれば、被処理物を包装状態のまま処理することができるとともに、滅菌効果に優れているため好ましい。

[0011] し力しながら、血液浄化器用の中空糸膜の固定に使用される接着剤等は、放射線や電子線の照射により劣化するため、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を湿潤状態とすることにより、 γ線照射による中空糸膜の劣化を抑える方法が知られている (例えば特許文献 8参照)。し力しながら、該方法によると、中空糸膜を湿潤状態に保持する必要があるため、血液浄化器の重量は当然大きくなり、輸送や取り扱い性が不便であり、特に寒冷地では、厳寒期に血液浄化器内に充填された水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、滅菌水の準備など高コストィ匕の要因を有している。しかも、中空糸膜をバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態とするため、包装後滅菌するまでのわずかな時間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、さらに高コスト化、あるいは安全性の問題につながるので好ましくな、。

[0012] 上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態で γ線照射する方法が知られている（例えば特許文献 9参照)。し力しながら、該方法によると、中空糸膜が保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しぐまた保護剤の γ線照射による劣化の問題や、保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間がかかる等の問題があった。

[0013] 上記した課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が 5質量％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が 40%以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が知られている（例えば特許文献 10参照)。該方法は上記した課題は解決されており、かつ人工腎臓装置製造承認基準における透析膜の溶出物試験に従って測定された波長 220 350 における紫外線吸光度は、基準値の 0. 1以下を満足している。しかし、特許文献 10に記載の方法は、滅菌時のみの分解 '劣化に注目したものであって、長期保存安定性にっ、ては言及されてヽな、。

[0014] また、中空糸膜の含水率が 10質量％以下の状態で γ線照射を行うことによって、膜素材の不溶ィ匕成分が 10質量％以下であることを達成する方法が開示されている（例えば特許文献 11参照)。該特許文献には、 40%エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積 lm²あたりの親水性高分子の量が 2. Omg/m²以下であることが達成できることが言及されている。しかし、特許文献 11では、滅菌時のみの分解'劣化に注目したものであって、長期保存安定性にっヽては言及されてヽなヽ

[0015] また、医療用具の基材の酸素による劣化を回避する方法として、酸素不透過の材料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知られており、血液浄化器についても開示されている（例えば特許文献 12、 13、 14参照)。

[0016] 上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献 12では臭気の発生が、特許文献 13では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献 14では基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出物量の増大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されている力中空糸膜の水分や雰囲気の湿度の重要性に関しては言及されていない。

さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記載されている力湿度の透過性に関しては言及されてヽなヽ。

[0017] 特許文献 15、 16には、中空糸膜型血液浄化器内を不活性ガス雰囲気とすることにより親水性高分子の溶出が少ない、充填液を用いない中空糸膜型血液浄化器が開示されている。しかし、滅菌時の酸素濃度が高いため、あるいは雰囲気の湿度の重要性に関して検討していないため、放射線滅菌によって過酸ィ匕水素に代表される過酸化物が発生し、長期保存安定性に欠ける点で問題があった。

[0018] 特許文献 1 :特開 2000— 107577号公報

特許文献 2：特開 2000 - 254222号公報

特許文献 3：特開 2001— 190934号公報

特許文献 4：特許第 3193262号公報

特許文献 5：特開 2001— 38170号公報特許文献 6：特開 2000 - 140589号公報

特許文献 7：特開 2001— 170171号公報

特許文献 8：特公昭 55 - 23620号公報

特許文献 9：特開平 8— 168524号公報

特許文献 10：特開 2000— 288085号公報

特許文献 11：特開 2001— 205057号公報

特許文献 12：特開昭 62— 74364号公報

特許文献 13：特開昭 62— 204754号公報

特許文献 14:W098Z58842号公報

特許文献 15：特開 2001— 170167号公報

特許文献 16：特開 2003 - 245526号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0019] 本発明は、安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に適した高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器及びその製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0020] 本発明は、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が 25〜50質量％、外表面の開孔率が 8〜25%、偏肉度が 0. 6以上、膜厚力 0〜60 m、バースト圧が 0. 5〜2MPaの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が 150〜20 00mlZm²ZhrZmmHgであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を 0. 001%以上 0. 1%以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して 0. 2質量％以上 7質量％以下とした状態で放射線照射されたことを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器に関する。

本発明はまた、上記のように放射線照射することを含んでなる、高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法に関する。発明の効果

[0021] 本発明の中空糸型血液浄化器は、安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に適した高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。

発明を実施するための最良の形態

[0022] 本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材としては、例えば、再生セノレロース、セノレロースアセテート、セノレローストリアセテートなどのセノレロース系榭脂、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系榭脂、ポリアクリロ二トリル、ポリメチルメタタリレート、エチレンビュルアルコール共重合体などが挙げられる。なかでも、透水性が 150mLZm²ZhrZmmHg以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系榭脂ゃポリスルホン系樹脂が好ましい。また、膜厚を薄くすることが容易なため、セノレロース系榭脂ではセノレロースジアセテートゃセノレローストリアセテート力ポリスルホン系榭脂ではポリエーテルスルホンが特に好まし、。

[0023] 本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されないが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成し得るものが好ましく用いられる。具体的には、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等を挙げることができる。安全性や経済性の観点から、ポリビニルビ口リドンを用いることが好まし、。

[0024] 本発明において、疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の含有率は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であればよぐ疎水性高分子力 ¾0〜99質量％、親水性高分子が 1〜20質量％の比率であることが好ましい。疎水性高分子に対する親水性高分子の含有率が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該含有率は、 2質量％以上がより好ましい。一方、該含有率が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大するため、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が lOppmを超える場合がある。したがって、より好ましくは 18質量％以下、さらに好ましくは 15質量％以下、特に好ましくは 12質量％以下、最も好ましくは 9質量％以下である。 [0025] 本発明にお、て、前記した親水性高分子の中空糸膜からの溶出量が lOppm以下であることが好ましい。該溶出量が lOppmを超えた場合、この溶出する親水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こることがある。該特性を満足させる方法は限定されず、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の含有率を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は 8ppm以下、さらに好ましくは 6ppm以下、特に好ましくは 4ppm以下である。また、生体に対する安全性の点からは、親水性高分子の溶出量はゼロであることが好ましいが、親水性高分子の溶出量をゼロにすると血液接触面の親水性の度合いが低下し、血液適合性が低くなる可能性がある。従って、親水性高分子の溶出量は、 0. lppm程度の溶出は許容範囲と思われる。

[0026] 好ましい実施態様では、親水性高分子を架橋することにより不溶化する。架橋方法や架橋度合い等は限定されない。架橋方法としては、例えば、 γ線、電子線、熱による架橋、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、 γ線や電子線による架橋が好ましい。本発明では、モジユールに脱気した RO水を液密に充填、密封し、 10kGy〜60kGyの γ線を照射するのが好ましい。 γ線照射量が少なすぎると架橋が不十分になり溶出物量が増えることがあるため、 15kGy以上の γ線を照射するのが好ましい。 γ線照射量が多すぎると、疎水性高分子、親水性高分子、ハウジングケース、ウレタン榭脂が分解'劣化する可能性があるため、 50kGy以下がより好ましい。さらに好ましくは 40kGy以下、特に好ましくは 30kGy以下である。ここで、脱気した RO水とは、室温〜 50°Cに加温し、 500〜 — 750mmHgに減圧した状態で 15分〜 2時間撹拌した RO水を意味する。脱気されていない水を用いると、水中の溶存酸素により膜構成材料が酸ィ匕劣化し溶出物が増えることがある。

[0027] 本発明にお、て、不溶ィ匕は、架橋後の膜をジメチルホルムアミドに浸漬したときの溶解性に関する。すなわち、架橋後の膜 1. Ogを取り、 100mlのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察して判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を 500mLZmi nで 5分間流した後、血液側流路に同じように純水を 200mLZminで 5分間流す。最後に血液側カゝら透析液側に膜を透過するように 200mLZminの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールから中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不溶成分測定用サンプルとする。乾燥血液浄化器の場合も、同様の洗浄処理を行、測定用サンプルとする。

[0028] 本発明にお、ては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率力 S25〜50質量％である。外表面の親水性高分子の含有率が低すぎると、膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の含有率が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄ィ匕療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このブライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられる。疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親水疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、より好ましい親水性高分子の含有率は 27質量％以上、さらに好ましくは 30質量％以上である。外表面の親水性高分子の含有率が高すぎると、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こしたり、または膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪ィ匕する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、より好ましい含有率は 47質量％以下、さらに好ましくは 45質量％以下である。

[0029] 中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率を上記した範囲にする方法としては、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の含有率を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等が挙げられる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜方法としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等を最適化することが挙げられる。また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。

[0030] エアギャップ部は、外気を遮断するための部材で囲むのが好ましい。エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成によって調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン Zポリビニルピロリドン Zジメチルァセトアミドブ RO水 = 10〜25ZO. 5〜12. 5/52. 5〜89. 5/0 〜10. 0の範囲にある紡糸原液を、 30〜60°Cのノズル力ら吐出し、 100〜1000mm のエアギャップを通過させ、濃度 0〜70質量％、温度 50〜80°Cの外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は 0. 01-0. 3kg/kg乾燥空気となる。エアギヤップ部の湿度をこのような範囲に調整することにより、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能である。

[0031] 内部凝固液としては、 0〜80質量％のジメチルァセトアミド（DMAc)水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、中空糸膜内表面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は 15質量％以上、さらに好ましくは 25質量％以上、特に好ましくは 30質量％以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすぐ分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は 70質量％以下、さらに好ましくは 60質量％以下、特に好ましくは 50質量％以下である。

[0032] 外部凝固液は 0〜50質量％の DMAc水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは 40質量％以下、さらに好ましくは 30質量％以下、特に好ましくは 25質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要が生じ、そのため廃液処理のためのコストが増大する可能性がある。従って、外部凝固液濃度の下限は、より好ましくは 3質量％以上、さらに好ましくは 5質量％以上である。

[0033] 本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に、実質的に延伸を掛けないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように、紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度 Z凝固浴第一ローラー速度の比

(ドラフト比）は 0. 7〜1. 8が好ましい範囲である。ドラフト比が低すぎると、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがある。従って、ドラフト比は 0. 8 以上がより好ましぐ 0. 9以上がさらに好ましぐ 0. 95以上が特に好ましい。ドラフト比が大きすぎる場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは 1. 7以下、さらに好ましくは 1. 6以下、特に好ましくは 1. 5以下、最も好ましくは 1. 4以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより、細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防止できる。その結果、経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。

水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま総に巻き取り、 3, 000-20, 000 本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、 70〜130°Cの熱水、または室温〜 50°C、 10〜40vol%のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に、中空糸膜束を浸漬して処理するのが好まし、。

(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の RO水に浸漬し、 70〜90°Cで 15〜60 分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を、 RO水を更新しながら 3、 4回繰り返して洗浄処理を行う。

(2)加圧容器内の過剰の RO水に浸漬した中空糸膜束を、 121°Cで 2時間程度処理する方法をとることちでさる。

(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、 (1)と同様の操作を繰り返すのが好ましい。

(4)遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から 40°C〜90°Cの洗浄水をシャワー状に吹きつけながら、トータル時間として 30分〜 5時間遠心洗浄することも好まし、洗浄方法である。

前記洗浄方法を 2つ以上組み合わせて行ってもょ、。 V、ずれの方法にぉ、ても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋力 Sることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在率の適正化を行、、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。

[0035] なお、上記した親水性高分子の中空糸膜表面最表層の含有率は、後述のごとく E SCA法で測定し算出したものであり、中空糸膜表面の最表層部分 (表層力の深さ数 A〜数十 A)の含有率の絶対値を求めたものである。通常、 ESCA法 (最表層）では中空糸膜表面より深さが 10 100A)程度までの親水性高分子 (PVP)含量を測定可能である。

[0036] 本発明のもう 1つの特徴は、血液浄化器に収納される中空糸膜のバースト圧が 0. 5 MPa以上であり、該血液浄化器の透水率が 150mlZm²ZhrZmmHg以上である。バースト圧が低すぎると、後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる。また、透水率が低すぎると、透析効率が低下する。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりすることが有効だが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は 200mlZm²ZhrZmmHg以上、さらに好ましくは 300mlZm²ZhrZmmHg 以上、特に好ましくは 400mlZm²ZhrZmmHg以上、最も好ましくは 500mlZm² ZhrZmmHg以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、 2000mlZm²ZhrZmmHg以下が好ましい。より好ましくは 1800mlZm²ZhrZmmHg以下、さらに好ましくは 1500mlZm²ZhrZmmHg 以下、特に好ましくは 1300mlZm²ZhrZmmHg以下、特に好ましくは lOOOmlZ m²ZhrZmmHg以下である。

[0037] 本発明者らは、血液浄化器への使用に適した中空糸膜の物理的性質を検討した。

通常、血液浄化器は、製品となる最終段階で、中空糸膜やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは、不良品として廃棄されあるいはその欠陥が修復される。このリークテストのエア圧力は、血液透析器の保証耐圧 (通常 500mmHg)の数倍であることが多い。し力しながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄ィ匕膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程 (主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸膜の切断やピンホールを発生させ、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。

[0038] 本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにして力もの中空糸膜の耐圧性能の指標であって、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂 (バースト)したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので、 0. 5 MPa以上が好ましぐ 0. 55MPa以上がさらに好ましぐ 0. 6MPa以上が特に好ましい。バースト圧が 0. 5MPa未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがつて、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は 2. OMPa以下が好ましい。より好ましくは、 1. 7MPa以下、さらに好ましくは 1. 5MPa以下、特に好ましくは 1. 3 MPa以下、特に好ましくは 1. OMPa以下である。

[0039] 本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができな、と、う知見に基づいて見出したものである。すなわち、長期透析における血液リークの安全性を確保するには、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥による欠点を含めた評価方法の確立につ!、て鋭意検討した結果、本発明を完成したものである。

[0040] 本発明における偏肉度とは、血液浄化器中の 100本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。本発明では、 100本の中空糸の最小の偏肉度は 0. 6以上であることを特徴とする。 100本の中空糸に 1本でも偏肉度 0. 6未満の中空糸が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなぐ 100本中の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは 0. 7以上、さらに好ましくは 0. 8以上、特に好ましくは 0. 85 以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすぐ前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。

[0041] 中空糸膜の膜厚は 10 m以上 60 m以下である。膜厚が大きすぎると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。膜厚は薄い方が物質透過性が高まり、 55 m以下がより好ましぐ 50 m以下がさらに好ましぐ特に好ましくは 47 m以下である。また、膜厚が小さすぎると、膜強度が低ぐ偏肉度を 0. 6以上としても、バースト圧が低くなることがある。そのため、膜厚は 20 m以上がより好ましぐさらに好ましくは 25 μ m以上、特に好ましくは 30 μ m以上、最も好ましくは 35 μ m以上である。

[0042] 本発明における中空糸膜は、血液浄ィ匕用中空糸膜として好適に使用でき、特に血液透析や血液透析濾過、血液濾過など、腎不全患者の治療に適した中空糸膜として好適である。

[0043] このような血液浄化器に用いる中空糸膜の製造方法としては、前記した組成の疎水性高分子と親水性高分子との配合物を、該配合物を溶解する溶媒に溶解した溶液を用い、乾湿式法により好ましく製造される。前記したバースト圧を 0. 5MPa以上にするためには、前記したごとく中空糸膜の偏肉度を 0. 6以上にすることが有効である。該偏肉度を 0. 6以上にするためには、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチユーブインオリフィス型ノズルが用いられる。スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることにより、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的には、スリット幅の最大値と最小値の比を 1. 00以上 1. 11以下とし、最大値と最小値の差を 10 m以下とすることが好ましぐ 7 m以下とすることがより好ましぐさらに好ましくは 5 m以下、特に好ましくは 3 μ m以下である。また、ノズル温度を最適化する。ノズル温度は 20〜100°Cが好ましい。ノズル温度が低すぎると、室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は 30°C以上がより好ましぐ 35°C以上がさらに好ましぐ 40°C以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が高すぎると、紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定せず、または親水性高分子の熱劣化 '分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは 90°C 以下、さらに好ましくは 80°C以下、特に好ましくは 70°C以下である。

[0044] さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールを糸且み立てる際、中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面カ卩ェされたものを使用するのが好ましい。また、使用するガイドは、中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避けるため、表面が梨地力卩ェされたものやローレットカ卩ェされたものであることが好ま、。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなぐ中空糸膜との接触面力例えば、梨地加工されたフィルムを巻いた中空糸膜束をモジュール容器に挿入し、そのフィルムのみモジュール容器力も抜き取る方法を用いるのが好ましい。

[0045] 中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる方法や、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径を有するフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましい。具体的には、均一溶解した紡糸原液を、溶解タンク力もノズルまで導く間に設けられた孔径 10〜50 mの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも 1回行えばよいが、ろ過処理を何段階かに分けて行うの力ろ過効率およびフィルター寿命を延ばすために好ましい。フィルターの孔径は 10〜45 μ mがより好ましく、 10〜40 m力 Sさらに好ましく、 10〜35 m力 Sよりさらに好ましい。フィルタ一孔径が小さすぎると背圧が上昇し、紡糸原液の吐出の定量性が落ちることがある。

また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよる力静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を一 100〜一 750mmHgに減圧した後、タンク内を密閉し 5分〜 30分間静置する。この操作を数回繰り返し、脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。ト一タルの処理時間は 5分〜 5時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。

[0046] また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が 8〜25%であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が 0. 3〜1. 0 m²であることが前記した特性を付与するために有効であり好ま、。開孔率ゃ平均孔面積が小さすぎる場合には、透水率が低下する可能性がある。また、膜を乾燥させる際、膜外表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪ィ匕する等の課題を引き起こす場合がある。そのため、開孔率は 9%以上がより好ましぐ 10%以上がさらに好ましい。また、平均孔面積は 0. 4 m²以上がより好ましぐ 0. 5 m²以上がさらに好ましぐ 0. 6 m²以上がよりさらに好ましい。逆に開孔率ゃ平均孔面積が大きすぎる場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は 23%以下がより好ましぐ 20%以下がさらに好ましぐ 17%以下が特に好ましぐ最も好ましくは 15%以下である。また、平均孔面積は 0. 95 m²以下がより好ましぐ 0. 90 m²以下がさらに好ましい。

[0047] 膜中の疎水性高分子に対する親水性高分子の含有率を上記範囲にコントロールする具体的手段として、例えば、紡糸原液中の疎水性高分子と親水性高分子の組成比を95 : 5〜67 : 33にしたり、外部凝固液の条件を 5〜40質量％に調製したり、製膜後に熱水洗浄やアルコール洗浄を施すことにより達成することが可能である。

[0048] 本発明においては、前記した中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率の最適化とバースト圧との最適化について、別個の技術として鋭意検討を進め本発明に至ったものである力驚くべきことに、一見無関係に見える両技術を同時に実行することによって、下記のような予想外の相乗効果があることを見出し本発明に至つたものである。すなわち、近年、血液透析療法においては、従来用いられてきた拡散の効果を主眼にぉ、た血液透析療法に濾過の効果を加え、低分子タンパク領域までの除去を目的とした血液濾過透析療法が考案され、注目^^めている。血液濾過透析療法においては、ポンプ負荷などにより血液と透析液との間でより高い圧力差を生じさせることにより、血液と透析液との間で強制的に液置換を行う。したがって、中空糸膜には従来にない耐圧性が求められる。そのため、従来では特に問題とされな力つた潜在的な膜の欠陥が、本療法では顕在化する可能性が考えられる。そこで、バースト圧を一定値以上にすることにより膜の欠陥を予め検知でき、製品として十分に血液濾過透析療法に対応可能な安全性を確保できることを見出した。また、血液濾過透析療法では、先述のように血液と透析液との間で大量の液置換を行う。すなわち、モジュール血液入口部では血液から透析液の方向へ順濾過が生じ、血液出口部では透析液力も血液の方向へ逆濾過による透析液の逆流入が生じる。このとき、中空糸膜中の膜素材由来の溶出物や透析液中に含まれるエンドトキシン等が血液中に混入した場合、アナフィラキシー様反応など重篤な症状を呈する危険性が指摘されている。本発明の中空糸膜は、外表面の親水性高分子量を特定の範囲にし、また膜面開孔率、開孔面積を特定の範囲にすることにより、透水率が高い (すなわち膜孔径が大きく空隙率の高い）中空糸膜においても、血液ろ過や血液透析ろ過使用時にリークを起こさず、血液中への異物の混入を抑制するという溶質除去性と安全性を高、次元で両立させたものである。

[0049] 我々は鋭意検討した結果、上記したような特性を有する中空糸膜を得ることが出来た。しかしながら、実際にこれらの中空糸膜を使用した血液浄化器を放射線滅菌すると、極端に糸強度が低下し、溶出物が増大し、ひいては長期にわたる保存安定性に問題が残ることが判明した。

[0050] 放射線滅菌による糸強度の低下は、中空糸膜を構成する高分子の主鎖が切断されることにより生じる現象であることが、ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィーの観察により明らかになった。さらに詳細に検討した結果、中空糸膜を装填した血液浄化器を、放射線滅菌を施す際に酸素濃度が大きく影響することが示唆された。酸素濃度が高い状態では、膜を構成する疎水性高分子、親水性高分子ともに切断が観察された。不活性ガスにより酸素濃度を 10%以下とすることによって疎水性高分子の主鎖の切断は抑制できた力親水性高分子の主鎖の切断は抑制することができな力つた

。さらに酸素濃度を 0. 1%以下とすることにより、親水性高分子の主鎖の切断も抑制することが出来、同時に滅菌後の中空糸膜型血液浄化器力ゝらの溶出物の低減も可能となることがわ力つた。ここでの溶出物の測定は、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた紫外吸光度、および透析型人工腎臓装置製造承認基準における回路の溶出物試験、および長期保存安定性を確認する目的で過酸化物を代表する過酸化水素濃度の測定に準じて実施した。その結果、酸素濃度を 0. 1%以下とすることにより、主鎖の切断に基づく膜強度の低下、ひいてはバースト圧の低下および透析型人工腎臓装置製造承認基準試験の各項目をクリアすることがわ力つた。しかしながら、これらの中で過酸ィ匕水素の溶出量が安定しないという課題が残り、さらに検討をすすめた結果、 1つの方法として、酸素濃度をさらに下げていくと過酸ィ匕物量を低下できることが判明した。従って、酸素濃度をさらに下げていくことが好ましい実施態様であることが分力つた。酸素濃度を低減させる手段としてはアルゴン、窒素といつた不活性ガスに上手に置換する方法、この方法では限界がある場合、さらに密閉された系内で脱酸素剤を用いる方法により、酸素濃度の低減を可能とすることができた。脱酸素剤を封入してから系内の酸素と脱酸素剤が反応するには化学反応を伴う必要があるため、時間を要する。化学反応は、系内の酸素濃度が高い場合には確率的に速く進行するが、酸素濃度が低減してきて力は確率的に遅延していく。本発明で提案しているような酸素濃度に至らしめるためには、室温で 10時間以上、より好ましくは 18時間以上、さらに好ましくは 24時間以上放置することが好ましい。また、生産性や雑菌の繁殖抑制を考慮すれば、 72時間以内に放射線照射をすることが好ましい。過酸ィ匕物量を低減させるため、酸素濃度を極限まで低下させることは好ましいことではある。しかし、生産の効率化、ひいては生産コストの低減のため、脱酸素時間を選定し、酸素濃度が 0. 001%以上であれば生産可能かつ過酸ィ匕物レベルの安定ィ匕が達成できることが判った。放射線照射を実施する際の酸素濃度は 0. 001%以上 0 . 1%以下が好ましぐさらに好ましくは溶出物の安定性も加味して 0. 003%以上 0. 05%以下である。

[0051] 酸素濃度の低減以外に放射線滅菌実施時の過酸化物量を抑制する手段として、中空糸膜および Zまたは雰囲気における水分の影響を排除することを見出した。まず、血液浄化器を組み立てる際に封止する榭脂、例えばウレタン榭脂との接着性を確保するため、中空糸膜の含水率は 7質量％以下が好ましい。生産性を確保するには 6質量％以下がより好ましぐ 5質量％以下がさらに好ましい。中空糸膜を実質的に観察できる常温常圧下では、平衡水分率は 2質量％前後であった。この 2質量％以上の中空糸膜の含水率領域では、この中空糸膜の水分がフリーラジカルの発生を抑制するためと思われるが、過酸ィ匕物の発生を抑制することができた。しかし、接着性及び過酸ィヒ物の抑制のために乾燥終焉含水率を 2質量％以上 7質量％以下にコントロールすることは重量管理等により可能ではあるものの、生産性の向上という面では改良の余地が残されているため、さらに鋭意検討を実施した。その結果、中空糸膜そのものの含水率は 2質量％未満であっても、放射線照射時の中空糸膜周辺の雰囲気力 25°Cでの相対湿度として 40%RHよりおおきければ過酸化物の量を抑制できることを見出した。この明確な作用機構はわ力もないが、空気中の水分が放射線と反応し、直接放射線が膜を構成する高分子を攻撃できないため、過酸化物の生成量が低下したものと考えられる。放射線滅菌を実施時の水分は、放射線照射によるフリーラジカル攻撃のバッファーになるものと推測することができる。以上のような条件を好ましく採用することにより、中空糸膜の含水率が 2質量％未満であっても過酸ィ匕物の発生量を安定して低減させることが出来る。よって、含水率は実質的には 0質量％でも滅菌可能と考えられるが、実質的な乾燥状態という点で 0.2質量％以上が好ましい実施態様であり、生産性の向上、ランニングコストの低減などから 0.5質量％以上がより好ましぐ 1質量％以上がさらに好ましい実施態様である。

[0052] 放射線滅菌実施時の中空糸膜周辺の雰囲気が、 25°Cでの相対湿度が 40%RHより大きいと、過酸ィヒ水素に代表されるような過酸ィヒ物の発生量が抑制できることは先述したが、このような状況を簡易的に達成できる手段についても鋭意検討を実施した。その結果、まず、脱酸素の系を確保し、中空糸膜周辺の湿度をコントロールするためには、血液浄化器を安定して包装できる包装袋が有効であった。すなわち、放射線照射を行った後に血液浄化器を包装袋内に密封する態様も本発明に包含されるが、放射線照射は、血液浄化器を包装袋内に密封した状態で行われることが好ましい包装袋に用いる包装材としては、酸素透過度、及び Z又は水蒸気透過度が低いものが好ましぐ少なくとも酸素透過度が lcm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)以下、及び水蒸気透過度が 5g/(m²'24hr'atm)(40°C、 90%RH)以下を満たすものであれば、本発明の目的にとって好ましい。酸素濃度の低減のためには、上記した不活性ガスによる置換や脱酸素剤の使用が好ましい。さらに、本発明で用い得る脱酸素剤としては、脱酸素機能と共に水分を放出する機能を有したものを用いるのが好ましい。例えば、脱酸素機能を発現する機能剤としては、汎用の脱酸素剤として用いられる亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜ニチオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、ァスコルビン酸および/またはその塩、ソルボース、グルコース、リグ-ン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシァ-ソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属紛等があげられ、これらの中から適宜選択できる。また、金属粉主剤の脱酸素剤としては、酸化触媒として、必要に応じ、塩ィ匕ナトリウム、塩化カリゥム、塩化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ョゥ化鉄等の金属ハロゲンィ匕合物等の 1種または 2種以上カ卩えてもょ、。水分を放出する機能を付与する方法としては、水分放出型の脱酸素剤 (例えば、三菱瓦斯化学社製エージレス (R) Z-200PT)や、水分を含浸させたゼォライト粉末などの多孔質担体を同梱する方法を好ましく採用できる。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フイラ一を加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状の何れでもよぐまた、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性榭脂中に分散させたシート状またはフィルム状脱酸素剤であってもよ!、。また、血液浄化器と水分放出機能を有する脱酸素剤を共に前記条件を満たす包装材で密封した後、中空糸膜周辺雰囲気の湿度を適正とする目的で、脱酸素時間の延長、保管温度の上昇などの適正化を図ることも可能である。

[0053] 以上のように鋭意検討した結果、中空糸膜の含水率 0.2質量％以上 7質量％以下で、好ましくは中空糸膜周辺の湿度を 40%RHより大とすることにより、過酸化水素を代表する過酸ィ匕物を有利に低減させることが可能である。

[0054] 過酸化水素に代表される過酸化物は、血液浄化器の長期にわたる保存安定性に影響を及ぼす。血液浄化器内の過酸ィ匕物は、時間とともにフリーラジカルを伴ったィ匕学反応により膜を構成する高分子を攻撃しながら、その化学反応を拡大していく。よつて放射線滅菌直後の中空糸膜から抽出される過酸ィ匕水素量が低、ことは、うまでもないが、放射線滅菌実施から 3ヶ月経過した時の中空糸から抽出される過酸ィ匕水素量が lOppm以下であることが、半年、 1年、そして一般的に血液浄化器の保証期間とされる 3年の安定性を十分に確保するために好ましヽ。保証をより安全に行うためには 8ppm以下が好ましく、 5ppm以下がさらに好まし、。

本発明者らの検討によれば、放射線照射から 3ヶ月経過した時の中空糸膜から抽出される過酸化水素量が lOppmであれば、包装袋から血液浄化器を取り出さない限り、その後少なくとも 3年間は中空糸膜の劣化分解が抑制され (従って、過酸化水素の溶出量が増加しな、）ことを経験的に確認して、る。

[0055] 上記したように鋭意検討した製造方法を適宜組み合わせることにより、安全性、生体適合性、長期保存安定性を確保した血液浄化器を提供することができる。

実施例

[0056] 以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。

[0057] 1.透水率

透析器の血液出口部回路 (圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し全濾過回路とした。 37°Cに保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、 37°C恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出したろ液質量を lZlOOgまで測定する。膜間圧力差 (TMP)は

TMP= (Pi + Po) /2

[ここで Piは透析器入り口側圧力、 Poは透析器出口側圧力である。 ]で表される。 TMP を 4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性 (mLZhrZmmHg )を算出した。このとき TMPと濾過流量の相関係数は 0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、 TMPは lOOmmHg以下の範囲で測定した。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率力も算出した。

UFR(H) =UFR(D) /A

[ここで UFR(H)は中空糸膜の透水率 (mLZm²ZhrZmmHg)、 UFR(D)は透析器の透水率 (mL/hrZmmHg)、 Aは透析器の膜面積 (m²)である。 ]

[0058] 2.膜面積の計算

透析器の膜面積は、中空糸膜の内径基準として求めた。

Α=η Χ π X d X L

[ここで、 nは透析器内の中空糸膜本数、 πは円周率、 dは中空糸膜の内径 (m)、 Lは透析器内の中空糸膜の有効長 (m)である。 ]

[0059] 3.バースト圧

約 10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をした。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み 1分間に 0.5MPaの割合で加圧した。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂 (バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。

[0060] 4.偏肉度

中空糸 100本の断面を 200倍の投影機で観察した。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面にっ、て、最も厚、部分と最も薄、部分の厚さを測定した。

偏肉度 =最薄部厚さ Z最厚部厚さ

なお、偏肉度 = 1で膜厚が完璧に均一となる。

[0061] 5.親水性高分子の溶出量

親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。

透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。

すなわち、中空糸膜 lgに純水 100mlを加え、 70°Cで 1時間抽出した。得られた抽出液 2. 5mlに、 0. 2モノレクェン酸水溶液 1. 25ml, 0. 006規定のヨウ素水溶液 0. 5 mlをカ卩えよく混合し、室温で 10分間放置した後に 470nmでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビュルピロリドンを用いて上記方法に従、求めた検量線にて行つた。

湿潤血液浄化器の場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を 500mLZ minで 5分間通液し、ついで血液側流路に 200mLZminで通液した。その後血液側力透析液側に 200mLZminでろ過をかけながら 3分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。

6.親水性高分子の外表面における含有率

親水性高分子の疎水性高分子に対する含有率は、 X線光電子分光法 (ESCA法）で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。

中空糸膜 1本を試料台に貼り付けて X線光電子分光法 (ESCA法)で測定を行った。測定条件は次に示す通りである。

測定装置：アルバック'フアイ ESCA5800

励起 X線： MgK a線

X線出力： 14kV, 25mA

光電子脱出角度: 45°

分析径： 400 πι φ

パスエネルギー： 29. 35eV

分解能： 0. 125eV/step

真空度:約 10^_7Pa以下

窒素の測定値 (N)と硫黄の測定値 (S)から、次の式により表面での PVP含有率を算出した。

< PVP添加 PES (ポリエーテルスルホン）膜の場合〉

PVP含有率 (Hpvp) [質量％]

= 100 X (N X 111) / (N X 111 + S X 232)

< PVP添加 PSf (ポリスルホン）膜の場合 >

PVP含有率 (Hpvp) [質量％] = 100 X (N X 111) / (N X 111 + S X 442)

[0063] 7.膜中の親水性高分子の含有率

親水性高分子として PVPを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、 80°Cで 48時間乾燥させ、その lOmgを CHNコーダ一（ャナコ分析工業社製、 MT— 6型)で分析し、窒素含有量から PVPの含有率を下記式で計算し求めた。

PVPの含有率 (質量％)=窒素含有量 (質量％) X 111/14

[0064] 8.中空糸膜外表面の開孔率

中空糸膜外表面を 10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真 (SEM写真)を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えば Image Pro Plus (Media Cybernetics,Inc.)を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調'フィルタ操作を実施した。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積 (A)、および測定範囲内の孔の面積の累計 (B)を求めて開孔率（％) =BZAX 100で求めた。これを 10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、力ゥント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。

[0065] 9.中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積

前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを 10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。

[0066] 10.中空糸膜の膜厚み

倍率 200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径 (A)および外径 (B)を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、 30視野 90個の中空糸の膜厚の平均を算出した。

膜厚 = (B— A) Z2

[0067] 11.エンドトキシン濃度

エンドトキシン濃度 200EUZLの透析液をモジュールの透析液入り口より流速 500 mlZminで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度 15mlZminで 2時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルス ESIIテストヮコー (和光純薬工業社製)を用い、取扱説明書に記載の方法 (ゲル化転倒法）に従って分析を行った。

[0068] 12.血液リークテスト

生理食塩水にてプライミングしたモジュールを用いて、クェン酸を添加して凝固を抑制した 37°Cの牛血液を、血液浄化器に 200mLZminで送液し、 20mLZminの割合で血液をろ過した。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とした。 60分後に血液浄ィ匕器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察した。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに 30本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジユール数を調べた。

[0069] 13. 中空糸膜の固着性

中空糸約 10,000本を束ね、 30mm φ〜35mm φのモジュールケースに装てんし、 2液系ポリウレタン榭脂にて封止してモジュールを作成した。各水準 30本リークテストを実施し、ウレタン榭脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。

[0070] 14.包装袋内の酸素濃度の測定

測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ (GLサイエンス製モレキュラーシーヴ 13X-S メッシュ 60/80)を充填したものを使用し、キャリアガスにはアルゴンガスを、検出器には熱伝導方式を用い、カラム温度 60°Cで分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。

[0071] 15. 中空糸膜の含水率の測定

測定は絶乾法を採用した。秤量瓶を使用し、サンプルを代表する約 lg程度の中空糸膜の重量を小数点以下 4桁まで正確に測定した。その後、 105°C X 3時間絶乾し、ついで室温まで十分に冷却した後、絶乾後の中空糸膜の重量を小数点以下 4桁まで正確に測定した。含水率は以下の式により算出した。

含水率 (質量％) = ( (絶乾前の重量一絶乾後の重量) Z絶乾後の重量） X 100 [0072] 16.相対湿度の測定本発明における相対湿度は、室温 (25°C)における水蒸気分圧 (p)と室温 (25°C) における飽和水蒸気圧 (P)を用いて、相対湿度（％RH) =pZP X 100の式で表される。測定は、温湿度測定器 (おんどとり (R)RH型、 T&D社製)のセンサーを包装袋内に挿入し、シールし、連続測定を行い求めた。

[0073] 17.透析型人工腎臓承認基準における回路の溶出物試験

測定中空糸膜型血液浄化器に、血液側に初期洗浄液として生理食塩水（大塚製薬社製)を流量 lOOmLZminで流し、血液浄化器内満水後、 15秒間の洗浄液（25 mL)をサンプリングした。また、洗浄開始後 5分経過後の溶出物量を確認するため、洗浄開始 5分後から 15秒間（25mL)の洗浄液をサンプリングした。これらのサンプル力 10mLを取り出し、 2. 0 X 10^_3mol/l過マンガン酸カリウム水溶液 20mL、希塩酸 lmLを加えて 3分間煮沸した。室温まで冷却し、ヨウ化カリウム水溶液 lmLをカ卩え、よく攪拌後 10分間放置し、 1. 0 X 10^_2mol/lチォ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した。別途、血液浄化器を通さなカゝつた水について、測定サンプルと同様の操作を実施した。血液浄化器を通さな、水の滴定に要したチォ硫酸ナトリウム水溶液量と、サンプルの滴定に要したチォ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量 (過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とした。

[0074] 18.過酸化水素溶出量

透析型人工腎臓装置製造承認基準による UV(220— 350nm)吸光度測定法において記載した方法で抽出した抽出液 2. 6mLに、塩ィ匕アンモ-ゥム緩衝液 (pH8.6) 0 . 2mLとモル比で当量混合した TiClの塩化水素溶液と 4一（2—ピリジルァゾ）レゾル

4

シノールの Na塩水溶液との混合液を 0. 4mMに調製した発色試薬 0. 2mLを加え、 5 0°Cで 5分間加温後、室温に冷却し、 508nmの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線にて定量した。

[0075] 19.包装袋材質の酸素透過度の測定

酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製 OX-TORAN100)を用いて 2 0°C、 90%RHの条件で測定した。

[0076] 20.包装袋材質の水蒸気透過度の測定

水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製 PARMATRAN-W)を用いて 40°C、 90%RHの条件で測定した。

[0077] (実施例 1)

ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（R)5200P) 17質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（R)K- 90) 2.5質量⁰ /₀、ジメチルァセトアミド（D MAc) 77.5質量％、 RO水 3質量％を50でで均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を—500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しな V、ように直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を 15 m、 15 mの 2段の焼結フィルターに順に通した後、 8 0°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め 700mm Hgで 30分間脱気処理した 60質量％DMAc水溶液を用いて吐出し、紡糸管により外気と遮断された 400mmの乾式部を通過後、 60°Cの 20質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま総に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均 60 mであり、最大 61 μ m、最小 m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.03、製膜溶液のドラフト比は 1.06、乾式部の絶対湿度は 0.18kgZkg乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。

[0078] 該中空糸膜約 10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地力卩ェされたポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 80°Cの熱水中で 30分間 X 4回洗浄した。洗浄終了後、 40°Cの窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。得られた中空糸膜の内径は 198.5 m、膜厚は 28.5 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 4.3質量％であった。

[0079] このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行つた。その結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められな力つた。

[0080] 該血液浄化器内に予め脱気処理した RO水を充填し 25kGyの γ線を照射して架橋処理を行った。 γ線照射後の血液浄化器力中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 8ppmであり、問題ないレベルであった。

[0081] 該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mm Aq以下のリークテスト合格品を、以後の試験に用いた。また、血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されな力つた

。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mLZmin、ろ過速度 lOmLZminで血液浄ィ匕器に流したが、血球リークはみられな力つた。中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題な、レベルであった。

[0082] また、該血液浄化器を、エージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯化学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m² · 24hr-atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m² · 24 hr'atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、 12時間室温で放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.5質量％、中空糸周辺の相対湿度は 60%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.05%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 7ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 2mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 3ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0083] (比較例 1)

実施例 1と同じ製膜溶液を、フィルターを通過させないこと、および洗浄しないこと以外は実施例 1と同様にして、湿潤中空糸膜束を得た。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に RO水を充填し 25kGyの吸収線量で Ί線を照射して架橋処理を行った。得られた中空糸膜の内径は 199 μ m 、膜厚は 28 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 9. 6質量％であった。 γ線照射後の血液浄化器から中空糸膜を取り出し、顕微鏡にて観察したところ、未溶解成分の混入と思われる瘤状の欠陥が観察されたものがあった。該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mm Aq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール 30本中、 3本に血球リークがみられた。偏肉度、バースト圧が低いことから薄膜部の強度不足及び Z又は欠陥があったものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸内側に透過したエンドトキシンが観察された。この原因としては、洗浄を行わな力つたため、中空糸膜外表面の PVP含有率が増加し、エンドトキシンが通過し易くなつたものと思われる。 [0084] また、該血液浄化器を、エージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯化学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m² · 24hr-atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m² · 24 hr'atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、 12hr室温で放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.8質量％、中空糸周辺の相対湿度は 70%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.08%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜力もの溶出物は 8ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 3mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 3ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0085] (比較例 2)

ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル (R)5200P) 16質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン (R)K-90) 6質量⁰ /₀、 DMAc75質量⁰ /₀、水 3質量 %を 50°Cで溶解した。っヽで真空ポンプを用いて系内を 500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しなヽように直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液を 100 m のフィルターに通した後、 60°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として、予め 700mmHgで 2時間脱気処理した 30質量％DMAc水溶液を用いて同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmの乾式部を通過後、濃度 10質量 %、 60°Cの DMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均 100 μ mであり、最大 110 μ m、最小 90 μ m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.22、ドラフト比は 2.41、乾式部の絶対湿度は 0.12kgZkg乾燥空気であった。得られた中空糸膜は 40°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ空気中で 50°Cで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は 197.8 m、膜厚は 29.2 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 7.4質量％であった。

[0086] このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に純水を充填した状態で、 25kGyの吸収線量で γ線を照射して架橋処理を行った。 γ線照射後の血液浄化器力中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 Ρ VP溶出量は 12ppmであった。中空糸膜の洗浄不十分が考えられた。該血液浄化器に、 O. lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のモジユールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール 30本中、 2 本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び Zまたは破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側力も中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面 PVP量が多ぐ開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなつたものと推測する。また、放射線滅菌前の PVP溶出量が大き力つたため、以降の滅菌処理は実施しな力つた。その他の分析結果を表 1に示した。

[0087] (実施例 2)

ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（R)4800P) 18質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（R)K- 90) 3.5質量⁰ /₀、 DMAc73.5質量⁰ /₀、水 5 質量％を50でで溶解した。っヽで真空ポンプを用いて系内を 700mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し 10 分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 15 m、 15 mの 2段のフィルターに通した後、 70°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め— 700mmHgで 2時間脱気処理した 50質量％0\1^水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 300mmのエアギヤップ部を通過後、 60°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズノレスリット幅は、平均 45 μ mであり、最大 45.5 μ m、最小 44.5 μ m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.02、ドラフト比は 1.06、乾式部の絶対湿度は 0.12kgZkg乾燥空気であった。凝固浴力引き揚げられた中空糸膜は 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。

[0088] 該中空糸膜約 10,000本の束の周りに実施例 1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、 30°Cの 40vol%イソプロパノール水溶液で 30分 X 2回浸漬洗浄した後、水に置換し、 60°Cの窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は 198 m、膜厚は 29 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 7.3 質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は、親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。 γ線未照射の血液浄化器カゝら中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 6ppmと良好であった。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなカゝつた。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられな力つた。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側力中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。

[0089] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯化学社製)とともに、酸素透過度が 0.5cm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.2質量％、中空糸周辺の相対湿度は 60%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.03%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 8ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 2mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 2ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0090] (比較例 3)

ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（R)7800P) 22質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（R)K-30) 9質量⁰ /₀、 DMAc66質量⁰ /₀、水 3質量 %を 50°Cで溶解し、っ、で真空ポンプを用いて系内を—350mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しなヽように直ぐに系内を密閉し 30分間放置した。この操作を 2回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 30 m、 30 mの 2段のフィルターに通した後、 50°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した 50質量 %DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 300mmのエアギャップ部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均 45 mであり、最大 45.5 m、最小 44.5 m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.02、ドラフト比は 1.06、乾式部の絶対湿度は 0.07kgZkg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は 40°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた 10,000本の中空糸膜束は洗浄を行わず、そのまま空気雰囲気中で 40°Cで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は 199.5 m、膜厚は 29.0 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 7.7質量％でめつに。

[0091] 乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着榭脂が中空糸膜間にうまく入らず、血液浄化器を組み立てることが出来な力た。分析結果を表 1に示した。

[0092] (比較例 4)

実施例 1と同じ製膜溶液を、 30 m、 15 mの 2段のフィルターに通した後、中空形成剤として予め減圧脱気した 60質量 %DMAc水溶液を用いて 80°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 400mmの長さの乾式部を通過後、 70°Cの RO水からなる凝固浴中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 62 μ m、最小 58 ^ m,スリット幅の最大値、最小値の比は 1.07、ドラフト比は 1.06、乾式部の絶対湿度は 0.23kgZkg乾燥空気であった。凝固浴より引き揚げた中空糸膜を、次いで温度 60 °Cの水洗浴に 45秒間浸漬した後巻き上げ、 70°Cの乾熱オーブンで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は 200 m、膜厚は 31 μ mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 6.3質量％であった。

[0093] このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、エアリークテストを行った。その結果、モジュール接着部力も気泡が発生するものがみられた。中空糸同士の固着に起因する接着不良を起こしたものと思われる。架橋処理を行っていない血液浄化器力も中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 1 2ppmであった。中空糸膜の洗浄不足と親水性高分子が未架橋であることが原因と考えられた。該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられな力つた。また、エンドトキシン通過テストの結果、ろ液中ェンドトキシン濃度は 10EU/Lであり、若干高いレベルであった。また、放射線滅菌前の P VP溶出量が大き力つたり、エンドトキシン透過の問題がみられたため、以降の滅菌処理は実施しなカゝつた。得られた血液浄化器の分析結果を表 1に示した。

[0094] (比較例 5)

ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル（R)5200P) 17質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン（R)K- 90) 7.5質量⁰ /₀、 DMAc72.5質量⁰ /₀、水 3 質量％を 50°Cで溶解し、っ、で真空ポンプを用いて系内を 500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しな!ヽように直ぐに系内を密閉し 30分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を、フィルターに通さずに、 50°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した 75質量 %DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギャップ部を通過後、 70°C水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均 60 mであり、最大 64 m、最小 56 /ζ πι、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.14、ドラフト比は 1.06、乾式部の絶対湿度は 0.17kgZkg乾燥空気であった。得られた中空糸膜を水洗し溶媒を除去した後、約 10,000本の束に巻き上げた。ついで、 30質量％、 50°Cのグリセリン水溶液に 1時間浸漬した後、 80°Cで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は 197 ;ζ πι、膜厚はであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 6.1質量 %であった。

[0095] このようにして得られた中空糸膜束は、膜表面にグリセリンを付着させているため中空糸同士の固着はみられなかったが、組立てた血液浄化器は、端部ウレタンオリゴマ一量が多く十分な安全性を保障できるものではな力つた。該血液浄化器に、水を充填した状態で 25kGyの吸収線量で γ線を照射した。 γ線照射後の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 13ppmであった。中空糸膜の洗浄不足および充填液に含まれるグリセリンの影響により親水性高分子の架橋が阻害されたものと考えられた。該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは、モジュール 30本中、 4本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることが原因と思われた。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは非常に高いレベルであった。外表面開孔率および孔面積が大きいことが原因と考えられた。また、放射線滅菌前の PVP溶出量が大き力つたり、エンドトキシンの透過が大きいため、以降の滅菌処理は実施しなかった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0096] (実施例 3)

ポリスルホン（ァモコネ土製 P- 3500) 18質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製 K- 60) 9質量％、 DMAc68質量％、水 5質量％を50でで溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を— 300mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 15 m、 15 mの 2段のフィルターに通した後、 40°C に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め減圧脱気した 35質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのェァギャップ部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.03、ドラフト比は 1.01、乾式部の絶対湿度は 0.07kgZkg乾燥空気であった。凝固浴力引き揚げられた中空糸膜は 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約 10,000 本の束を純水に浸漬し、 121°C X I時間オートクレープにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例 1と同様のポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後

、 45°Cの窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは、表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は 201 μ m、膜厚は 43 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 8.8質量％であった。

[0097] 得られた中空糸膜でモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められな力つた。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に RO水を充填し、 25kG yの吸収線量で Ί線を照射し架橋処理を行った。 Ύ線照射後の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 7ppmであり問題ないレべルであった。該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器力中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 lOmL/min で血液浄化器に流した力血球リークはみられな力つた。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題な、レベルであった。

[0098] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯化学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 3.1質量％、中空糸周辺の相対湿度は 70%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.05%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 6ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 2mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 4ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0099] (実施例 4)

ポリスルホン（ァモコネ土製 P- 1700) 17質量⁰ /₀、ポリビュルピロリドン（BASF社製 K- 60) 5質量％、 DMAc68質量％、水 5質量％を50でで溶解した。ついで真空ポンプを用いて系内を— 400mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しな V、ように直ぐに系内を密閉し 30分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 15 m、 15 m、 15 μ mの 3段のフィルターに通した後、 40°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、減圧脱気された 35質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600 mmのエアギャップ部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノス、ノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリツト幅の最大値、最小値の比は 1.03、ドラフト比は 1.01、乾式部の絶対湿度は 0.12kgZ kg乾燥空気であった。凝固浴力も引き揚げられた中空糸膜は、 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ、溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約 10 ,000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、 45°Cの窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは、表面が鏡面カロェされたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は 201 μ m、膜厚は 46 mであった。中空糸膜中の親水性高分子の含有率を測定したところ、 5.2質量％であった。

[0100] 得られた中空糸膜を用いて評価用モジュールを組立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められな力つた。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に RO水を充填し、 25kGyの吸収線量で γ線を照射し架橋処理を行った。 y線照射後の血液浄ィ匕器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量 7ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、 O.lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が 30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されな力つた。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 lOmL/minで血液浄化器に流した力血球リークはみられな力つた。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルでめつに。

[0101] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯ィ匕学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.9質量％、中空糸周辺の相対湿度は 70%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.05%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 4ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり lmLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 6ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0102] (実施例 5)

実施例 1と同様にして中空糸膜を得、血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められな力つた。該血液浄ィ匕器は、親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。 γ線未照射の血液浄化器から中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 6ρρ mと良好であった。また血液浄化器カゝら中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されな力つた。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルでめつに。

[0103] また、該血液浄化器を酸素透過度が 0.5cm³/(m² · 24hr-atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr'atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 3.7質量％、中空糸膜周辺の相対湿度は 45%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.08%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 7ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 4mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 7ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0104] (実施例 6)

実施例 1と同様の紡糸原液、紡糸条件にて中空糸膜束を得た。得られた中空糸膜束を用いて実施例 1と同様の血液浄化器を組立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められな力つた。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。 y線未照射の血液浄化器力も中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 6ppmと良好であつた。また血液浄化器から中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されな力つた。牛血液を用いた血液リークテストでは、血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題な、レベルであった。

[0105] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯ィ匕学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 0.3質量％、中空糸膜周辺の相対湿度は 80%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.04%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜力もの溶出物は 6ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 2mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 4ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0106] (比較例 6)

[0107] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z-200PT (三菱瓦斯ィ匕学社製)とともに，酸素透過度が 0.5cm³/(m²'24hr'atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 3g/(m²'24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.2質量％、中空糸周辺の相対湿度は 35%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.03%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 15ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 6mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 13ppmであった。酸素濃度が大き力たためにフリーラジカルの攻撃を受けたものと推定される。その他の分析結果を表 1に示した。

[0108] (比較例 7)

[0109] また、該血液浄化器をタモツ (R) (王子タック株式会社製)とともに，酸素透過度が 0.

5cmV(m²-24hr-atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度力 ¾g/(m²'24hr*atm) (40°C 、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 1.6質量％、中空糸周辺の相対湿度は 30%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 0.12%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 18ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 7 mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸化水素の溶出量は 22ppmであった。その他の分析結果を表 1に示した。

[0110] (比較例 8)

[0111] また、該血液浄化器をエージレス (R) Z- 200PT (三菱瓦斯ィ匕学社製)とともに，酸素透過度が 10cm³/(m² · 24hr · atm) (20°C、 90%RH)でかつ水蒸気透過度が 15g/(m² · 24hr •atm) (40°C、 90%RH)の包装袋内に入れ、窒素ガスにて置換後密封し、室温で 36hr 放置した後、 25kGyの γ線により血液浄化器の滅菌を行った。その際の中空糸膜自重に対する含水率は 2.2質量％、中空糸周辺の相対湿度は 50%RH (25°C)、包装袋内の酸素濃度は 16.2%であった。得られた血液浄化器を評価した結果、中空糸膜からの溶出物は 226ppmであり、過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面積 lm²あたり 15mLであり、また、血液浄化器を 25°C、 50%RHで 3ヶ月間保存した際の過酸ィ匕水素の溶出量は 51 lppmであった。これは系内の酸素濃度が低減されていないために起こった現象であると推察され、包装袋を実施例 2のような密閉系とし、脱酸素剤封入時間を 8hrとした場合にも同様の結果が観察された。その他の分析結果を ¾klにした。

[0112] [表 1]

実施実施実施実施実施比較比較比較比較比較比較比較比較例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 7 例 8 透永率 ( ml/iin² * hr · mmHg) } 510 342 602 290 339 343 498 D26 - し 2 329 336 498 パ一スト圧 (MPa) 0.6 0.6 0.7 0.6 0.6 0.6 0.2 0.3 0.7 0.2 0.6 0.6 0.6 偏肉度 0.73 0.90 0,88 0.90 0.92 0.47 0.41 ― 0.72 0.43 0.90 0.91 0,74 血液リ一クモジュール（本） 0 0 0 0 0 0 3 2 - 0 4 0 0 0

PVP溶出量（ppm) 8 6 7 7 6 6 8 12 14 12 13 6 6 6 外表面 PVF含有率（質量％ ) 33 27 29 32 27 27 51 52 57 44 48 27 27 34 滅菌前

外表面開孔率（％) 21 19 13 24 19 19 19 32 5 21 27 19 19 20 外表面平均孔面積（ zm²) 0.6 0.5 0.8 0.9 0.5 0.5 0.5 1,2 0.2 0.2 0.4 0.5 0.5 0.7 固着数（本） 0 0 0 0 0 0 11 0 30 3 0 0 0 0 膜中 PVP (質量％) 4.3 7.3 8.8 5.2 7.3 7,3 9.6 7.4 7.7 6.3 6.1 7.3 7,3 42 エンドトキシン透過 ND ND MD ND ND X X ― X X ND ND ND 不 ί容成分有 m 有有 im 無有有被 M 有 fit lJ£ 透水率（ml/(m²*hr'mmHg)) 508 328 588 288 337 326 502 ― 一 ― ― 331 307 501 バースト圧（MPa) 0.6 0.6 0.7 0.6 0,6 0.6 0.2 ― ― ― 0.6 0.5 0.6

PVP溶出量（wjm) 7 8 6 4 7 6 8 - - ― 15 18 7 滅菌後

外表面 PVP含有率（質量％) 33 27 29 32 27 27 51 一 ― 27 27 32 遢マンガン酸力リウム消費量（ml/in 2 2 2 1 4 2 3 ― 一 6 7 15

3力月後過酸化水素溶出量（ppm) 3 2 4 6 7 4 3 ― ― - ― 13 22 511

産業上の利用可能性

本発明の血液浄化器は、安全性や性能の安定性が高ぐ慢性腎不全の治療に適した高透水性能を有している。また、本発明の血液浄化器は、ドライ状態で使用できるため、軽ぐ凍結の心配がなぐ取扱いが容易で高性能な血液浄化器として好適である。同時に、人体から見れば異物である溶出物を抑えることができ、医療用具として安全であるため、血液浄化器用として好適である。

Claims

請求の範囲

[1] 親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が 25〜50質量％、外表面の開孔率が 8〜25%、偏肉度が 0. 6以上、膜厚が 10〜60 m、バースト圧が 0. 5〜2MPaの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が 150〜2000mlZm² ZhrZmmHgであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を 0. 001%以上 0. 1% 以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して 0. 2質量％以上 7質量％以下とした状態で放射線照射されたことを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[2] 前記放射線照射は、該血液浄化器を包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項 1に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[3] 前記血液浄化器内の雰囲気および Zまたは中空糸膜の周辺雰囲気は、不活性ガスであることを特徴とする請求項 1または 2に記載の高透水性中空糸膜型血液浄ィ匕

[4] 前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れて力も 10時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項 1〜3のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[5] 脱酸素剤は、水分を放出する機能を有することを特徴とする請求項 4に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[6] 前記放射線照射は、 25°Cにおける相対湿度が 40%RHより大きい包装袋内雰囲気下で行われることを特徴とする請求項 1〜5のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[7] 放射線照射後の血液浄化器の初期洗浄液 10mL中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる 2.0 X 10— ³mol/L過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が、中空糸膜内表面 lm²あたり 5mL以下であることを特徴とする請求項 1〜6のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[8] 放射線照射力も 3ヶ月経過後の、血液浄化器力も取り出した中空糸膜から抽出される過酸ィ匕水素量が lOppm以下であることを特徴とする請求項 1〜7のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[9] 前記包装袋の酸素透過度は、 lcm³/ (m²-24hr-atm) (20°C、 90%RH)以下であることを特徴とする請求項 1〜8のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[10] 前記包装袋の水蒸気透過度は、 5g/ (m²-24hr-atm) (40°C、 90%RH)以下であることを特徴とする請求項 1〜9のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[11] 疎水性高分子と親水性高分子の合計量に対する親水性高分子の含有率が 1〜20 質量％であることを特徴とする請求項 1〜10のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[12] 疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項 1〜： L 1のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[13] 親水性高分子がポリビュルピロリドンであることを特徴とする請求項 1〜12のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[14] 親水性高分子は架橋され不溶化していることを特徴とする請求項 1〜13のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。

[15] 親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が 25〜50質量％、外表面の開孔率が 8〜25%、偏肉度が 0. 6以上、膜厚が 10〜60 m、バースト圧が 0. 5〜2MPaの中空糸膜が収納されてなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が 150〜2000mlZm² ZhrZmmHgであり、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を 0. 001%以上 0. 1% 以下とし、含水率を中空糸膜の自重に対して 0. 2質量％以上 7質量％以下とした状態で放射線照射することを含んでなる、高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

[16] 前記放射線照射は、該血液浄化器を包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項 15に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

[17] 前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れて力も 10時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項 15または 16に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

[18] 前記放射線照射は、 25°Cにおける相対湿度が 40%RHより大きい包装袋内の雰囲気下で行われることを特徴とする請求項 15〜17のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

[19] 放射線照射力 3ヶ月経過後の、血液浄化器力取り出した中空糸膜から抽出される過酸ィ匕水素量が lOppm以下であることを特徴とする請求項 15〜18のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。

[20] 疎水性高分子と親水性高分子の合計量に対する親水性高分子の含有率が 1〜20 質量％であることを特徴とする請求項 15〜19のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器の製造方法。