WO2005121777A1 - 多成分系薬剤の評価方法 - Google Patents

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WO2005121777A1
WO2005121777A1 PCT/JP2005/010349 JP2005010349W WO2005121777A1 WO 2005121777 A1 WO2005121777 A1 WO 2005121777A1 JP 2005010349 W JP2005010349 W JP 2005010349W WO 2005121777 A1 WO2005121777 A1 WO 2005121777A1
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PCT/JP2005/010349
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Kouya Yano
Naoko Hattori
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Tsumura & Co.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating a multi-component drug, and more specifically, the degree of difference between each component constituting the multi-component drug is determined by three-dimensional high performance liquid chromatography (hereinafter, referred to as "3D-HPLC"). (March be abbreviated in some cases) to a multicomponent drug evaluation method using numerical values obtained by adding specific analysis means to the data measured by the above-mentioned method.
  • 3D-HPLC three-dimensional high performance liquid chromatography
  • the chromatography of a multi-component drug is measured, and an ultraviolet-visible absorption spectrum (hereinafter abbreviated as "fingerprint data") is obtained for each elution time, and evaluation criteria are obtained from the component information.
  • fingerprint data an ultraviolet-visible absorption spectrum
  • evaluation criteria are obtained from the component information.
  • JP-A-2002-214215 describes that a multi-component drug is evaluated by selecting some peaks from fingerprint data and converting the peak into a bar code.
  • JP-A-2002-214215 describes that a multi-component drug is evaluated by selecting some peaks from fingerprint data and converting the peak into a bar code.
  • the above-mentioned method has a concept of "content of specific component” or "chromatographic peak of specific component", and since the quantitative determination is performed, the chromatographic peak of specific component is chromatographed.
  • the amount of information (the number of data points) is limited to the number of peaks of a specific component. Therefore, the amount of information cannot be freely increased or decreased, and the data processing time cannot be adjusted. In some cases, an evaluation method could not be established.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies in view of the above-described circumstances. As a result, using fingerprint data of 3D-HPLC, each item of the fingerprint data is processed by a specific method, and mathematical analysis is performed. Thus, the present inventors have found a method capable of evaluating the quality, safety, efficacy, and the like of a multicomponent drug with a single numerical value, and have reached the present invention.
  • the present invention comprises at least steps (1) to (5)
  • a variable axis in the MT method is assigned to the number of the multi-component drug and the elution time or the detection wavelength, and the signal intensity is used as a characteristic amount in the MT method.
  • step (a) Using the Mahalanobis distance obtained in step (a) to determine the degree of difference of the multicomponent drug to be evaluated from a plurality of multicomponent drugs selected as a reference group.
  • the evaluation method is provided.
  • the present invention provides at least steps (1) to (8)
  • variable axis in the MT method is assigned to the number of the multi-component drug and either the elution time or the detection wavelength, and the signal intensity is set to the MT.
  • Variable axis in the MT method and assign the Mahalanobis distance obtained in step (5) as a feature value in the MT method
  • step (a) Using the Mahalanobis distance obtained in step (a) to determine the degree of difference of the multicomponent drug to be evaluated from a plurality of multicomponent drugs selected as a reference group.
  • the evaluation method is provided.
  • the present invention provides a recording medium in which a program for implementing the above-mentioned evaluation method and fingerprint data of a reference group for obtaining Z or a unit space are recorded.
  • the present invention is a method for evaluating a multi-component drug based on Mahalanobis distance obtained by mathematically analyzing fingerprint data using the MT method.
  • the method of the present invention includes steps (1) to (5), and performs a variable axis assignment once (hereinafter referred to as a variable axis assignment).
  • Method 1 of the present invention and a method including the steps (1) to (8) and performing variable axis assignment twice (hereinafter, “Method 2 of the present invention”).
  • step (1) it is necessary to obtain 3D-HPLC fingerprint data of a multicomponent drug.
  • the multi-component drug is defined as a drug containing a plurality of active chemical ingredients, and is not particularly limited, but is preferably a plant extract, a crude drug, or a vagina using these. Preparations and the like.
  • the dosage form is also not particularly limited, for example, hot water preparation, Kampo extract granules
  • a Chinese medicine extract a Chinese medicine tablet, a Chinese medicine capsule and the like.
  • 3D-HPLC used in the present invention means a spectrum of an elution component obtained at a plurality of predetermined elution times.
  • the detection wavelength in 3D-HPLC is not particularly limited, but is preferably in the range of 150 nm to 900 nm, particularly preferably in the ultraviolet-visible absorption region of 200 nm to 400 nm, and more preferably in the range of 200 nm to 400 nm. These are multiple wavelengths selected from 300 nm.
  • the fingerprint obtained in the step (1) is one in which the signal intensity of the spectrum is displayed three-dimensionally with respect to the elution time and the detection wavelength using the 3D-HPLC, for example.
  • the fingerprint data has at least the multi-component drug number (lot number), elution time, detection wavelength, and signal intensity as data.
  • Fingerprint data using 3D-HPLC can also be obtained using a commercially available device, such as a commercially available device such as the LC VP system manufactured by Shimadzu Corporation.
  • the fingerprint data obtained in the above (1) is used as the 3D-HPLC fingerprint data of another multicomponent drug of the same kind constituting the reference group. This is the step of combining with
  • 3D-HPLC fingerprint data of other similar multi-component drugs constituting the reference group can also be obtained by the above-described method.
  • the multicomponent drug to be evaluated and other multicomponent drugs of the same type constituting the reference group can be measured under the same conditions using the same column. preferable.
  • Other multi-component drugs of the same kind constituting the reference group include, for example, in the case of a Chinese herbal preparation, even if they are called with the same name, collection time, collection place, collection age, and growing season.
  • the composition of the composition may fluctuate due to geological, ecological, climatic, etc. Say.
  • the reference group is selected from a plurality of multi-component drugs, and is preferably a group of multi-component drugs manufactured by a certain company. It is also preferable that the group is a group of all multi-component drugs for which fingerprint data has been obtained.
  • a multicomponent drug falling within the range of the factors is selected as a reference group. It is also preferable. For example, the year of collection or the place of collection can be limited. It is also preferable to select a multi-component drug sold by a specific company within a certain period. In particular, if there is a certain degree of medicinal effect or there are multiple multi-component drugs to be used as a reference, It is also preferred to select them. It is also preferable to select all multi-component drugs sold under the same name from a plurality of companies. Also, one multi-component drug itself to be evaluated may be used to constitute the reference group.
  • the number of multicomponent drugs constituting the reference group is not particularly limited, but is preferably 5 or more, and more preferably 100 or more.
  • the variable axis in the MT method is assigned to the number of the multi-component drug and one of the elution time or the detection wavelength in the fingerprint data, In this step, the intensity is used as a feature value in the MT method.
  • the MT method of the present invention means a calculation method generally known as MT method in quality engineering at present.
  • MT method in quality engineering at present.
  • the “method of quality engineering” published by the Japan Standards Association (200 0 136-138, Quality Engineering Applied Lecture “Technology Development in Chemistry, Pharmacy and Biology,” Japan Standards Association (1999) 454-456 and Quality Engineering, 11 (5), 78-84 (2003) The method described above can be used.
  • MT method program software sold by the company includes PRAT for Research VI. 0 and PRAT for Development VI. 0 by Probe Co., Ltd .; TM-ANOVA of the Japan Standards Association; MTS Ver. . 2.0 for Excel, MT for windows, etc.
  • a variable axis in the MT method is assigned to at least the number of the multi-component drug and either the elution time or the detection wavelength, and the signal intensity is used as a characteristic amount in the MT method. It is necessary to
  • variable axis is not particularly limited, but the elution time is assigned to the so-called item axis (X-axis) in the MT method, and the number of the multi-component drug is assigned to the so-called number column axis (y-axis) in the MT method. It is preferable to assign signal intensities to so-called features.
  • step (4) of the method 1 of the present invention a reference point and a unit amount (hereinafter, referred to as “unit space”) are obtained from the data and the feature amounts to which the axes are allocated in step (3) using the MT method. (May be abbreviated).
  • the reference point, the unit amount and the unit space are defined in accordance with the description in the above-mentioned literature on the MT method.
  • the Mahalanobis distance (described as D 2 in the MT method) of the multicomponent drug to be evaluated from the unit space is determined by the MT method. It is a process to obtain.
  • the Mahalanobis distance (D 2 ) is defined in the same manner as described in the literature on the MT method, and the Mahalanobis distance is obtained by the method described in the literature.
  • the Mahalanobis distance of each multicomponent drug is obtained for each detection wavelength, and the number of the multicomponent drug and the detection time are obtained as the variable axes.
  • the Mahalanobis distance of each multicomponent drug is obtained for each elution time. For example, if the elution time is assigned to the item axis (X-axis), the number of the multi-component drug is assigned to the number column axis (y-axis), and the signal intensity is assigned to the characteristic amount in the MT method, To obtain the Mahalanobis distance (D 2 ).
  • the Mahalanobis distance obtained in this way it is possible to suitably determine the degree of difference between the multicomponent drug to be evaluated and the plurality of multicomponent drugs selected as the reference group. it can.
  • the second method of the present invention is an application of a method generally called a divisional synthesis method, a multi-MT method, or a multi-order MT method.
  • a divisional synthesis method a multi-MT method
  • a multi-order MT method a method generally called a divisional synthesis method, a multi-MT method, or a multi-order MT method.
  • the steps (1) to (5) are carried out in the same manner as in the method 1 of the present invention.
  • variable axis in the MT method is assigned to the number of the multi-component drug and the other force that was assigned the variable axis in the step (3), and the Mahalanobis distance Is a feature amount in the MT method.
  • step (3) the elution time is assigned to the so-called item axis (X-axis) in the MT method, and the multi-component drug number is assigned to the so-called number column axis (y-axis) in the MT method.
  • the signal intensity is assigned to the so-called feature value
  • the Mahalanobis distance for each multi-component drug number is obtained for each detection wavelength.
  • the detection wavelength is newly assigned to the item axis (X-axis), and the so-called number is assigned.
  • the method of assigning the number of the multi-component drug on the column axis (y-axis) and assigning the Mahalanobis distance obtained in the above steps (1) and (5) to the so-called feature values in the MT method It is preferred as a method.
  • Step (7) in the method 2 of the present invention is a step of obtaining a second unit space based on a data group to which axes are newly assigned, similarly to the step (4).
  • Step (8) in the method 2 of the present invention is a step of obtaining, from the second unit space obtained in the above (7), the Mahalanobis distance of the multicomponent drug to be evaluated using the MT method.
  • a plurality of multiple components selected as a reference group of the one multicomponent drug to be evaluated are referred to.
  • the degree of difference from the systematic drug can be suitably determined.
  • the use of the synthetic Mahalanobis distance is particularly preferable because the evaluation can be made in consideration of all of the elution time, the detection wavelength, and the number of the multi-component drug, so that the features of 3D-HPLC can be activated.
  • a reference group is composed of multi-component drugs manufactured or sold by a specific company under the same name, 3D-HPLC fingerprint data is obtained, and sales by another company are performed.
  • the Mahalanobis distance of the unit spatial force of one multi-component drug to be evaluated is determined, and the degree of difference between the multi-component drugs of another company and the reference group power is determined.
  • multi-component systems such as Kampo preparations can be used. It is preferable because drugs can be uniformly and objectively evaluated nationwide or internationally.
  • the fingerprint data is appropriately compressed. That is, it is preferable to arbitrarily reduce the information amount of the fingerprint data.
  • it is preferable to compress the number of data (measurement points) such as signal intensity, multi-component drug number (lot number), elution time, and detection wavelength.
  • the elution time since the time range in which the column strength of the active ingredient is also eluted may be limited, it is preferable to compress the data by selecting only the data in the elution time zone. Since the absorption spectrum of the effective component may be in a limited wavelength range also with respect to the detected wavelength, it is preferable to compress the data by selecting data only in the limited wavelength range.
  • the data can be compressed by a method of limiting the selection range of data, a method of extracting an appropriate number of data points from many data points at equal intervals, and the like.
  • the elution time is preferably limited to data from the time when the active ingredient starts to elute to the column force until the time when the elution ends.
  • a normal commercially available 3D-HPLC device has an elution time of about 0.3 to 1 second.
  • Force to obtain data such as signal intensity every time From that data, preferably, a dissolution time of about 3 seconds to 30 seconds
  • a method of collecting only data at every equally-selected seconds, particularly preferably 5 seconds to 20 seconds force A method of collecting data for each selected number of seconds at equal intervals, and the like.
  • the number of data points is preferably set to 100 to 1,000. Particularly preferably, the number is 200 to 800.
  • the detection wavelength it is preferable to select a wavelength range in which the important active ingredient has characteristic absorption.
  • the data it is preferable to limit the data to 200 nm to 400 nm only. Particularly preferably, it is limited to 200 nm to 300 nm.
  • the number of data points is 10 ⁇ : LOO It is preferable to make the number. Particularly preferably, the number is 20 to 80.
  • the wavelength 2 ⁇ ! A method of collecting only data at every fixed wavelength interval selected, particularly preferably at a certain wavelength interval selected from 5 nm to 20 nm force.
  • the above-described method for evaluating a multicomponent drug can be preferably used for quality control.
  • the Mahalanobis distance of a unit space force of a multicomponent drug to be subjected to quality control is larger than a certain value in a certain range force, the one multicomponent drug is rejected.
  • Particularly preferred is a quality control method.
  • the above-mentioned fixed range includes a force that varies depending on the type of the multi-component drug, for example, a range of 2 to: L000 is particularly preferable, and a range of 10 to: L00 is particularly preferable.
  • the above-described method for evaluating a multi-component drug can be preferably used for production of a multi-component drug.
  • the Mahalanobis distance force from the unit space is preferably manufactured so as to be equal to or less than a certain value selected from a certain range.
  • the above-mentioned certain range includes a force that varies depending on the type of the multicomponent drug, for example, a range of 2 to L000, and particularly preferably a range of 10 to 100.
  • the multi-component drug that selects the one multi-component drug as a product examples include a production method and a method for producing a multi-component drug by mixing a plurality of multi-component drugs or their raw materials so as to be a certain value or less.
  • the means can be read into a computer as a program and can be calculated.
  • a variable axis in the MT method is assigned to the number of the multi-component drug and the elution time or the detection wavelength, and the signal intensity is used as a feature value in the MT method, and the MT method is used.
  • a program for unitarily determining the degree of difference between the powers of a plurality of multicomponent drugs of one multicomponent drug can be preferably used.
  • the present invention can also be used as an information recording medium on which this program is recorded or an information transmission medium for transmission.
  • the information recording medium refers to information storage means (semiconductor memory, flexible disk, hard disk, etc.) and optical reading means (CD-ROM, DVD, etc.) which can be read and written by a general-purpose computer.
  • Computer networks LANs, WANs such as the Internet, wireless communication networks, etc.
  • communication media optical fibers, wireless lines, etc.
  • data of a reference group may be recorded on the recording medium.
  • a recording medium on which only the fingerprint data of the above (II) is recorded for each multicomponent drug, for example, for each Kampo preparation is also useful for the evaluation.
  • the amount of information (the number of data points) in which the data has little variation and the reliability is high is not limited to the number of peaks of a specific component. It can be freely increased or decreased, and can be determined by a single value that does not need to be determined by combining the numerical values of the contents of multiple components.
  • a reference group of one multi-component drug that should be easily evaluated Determine the degree of difference in power accurately, objectively, conveniently, and centrally. Can be determined.
  • Measuring device LC—VP system (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Figure 1 shows an example of a fingerprint before and after data compression.
  • the unit space and Mahalanobis distance can be calculated by the ⁇ method without any problem.
  • each detection wavelength The range from to 300 nm was set for every 11 wavelengths obtained by equally dividing each lOnm.
  • the fingerprint data obtained normally is in a format suitable for numerical analysis by the MT method.
  • the Mahalanobis distance of the reference point force flata obtained in step (4) of the Keishibukuryogan Kampo preparation manufactured by Company A was determined by the MT method according to the description in the above-mentioned literature.
  • step (1) in place of the Keishibukuryogan Kampo preparation manufactured by Company A, the other twelve listed in Table 4 were changed to "one multicomponent drug to be evaluated".
  • the Mahalanobis distance calculated for each of the Keishibukuryogan Kampo preparations in the same manner as in steps (1) to (5) above is 200 nm.
  • the Mahalanobis distance is 200 nm!
  • Table 4 shows the Mahalanobis distance at 230 nm as an example of the force obtained for each of the 11 wavelengths.
  • Example 1 the Mahalanobis distance for each multi-component drug number was obtained for each detection wavelength.However, by using the Mahalanobis distance obtained in Example 1 as a feature amount in the MT method, The combined Mahalanobis distance was obtained by the multi-order MT method as follows.
  • (D) indicates the Mano and Lanobis distances obtained in Example 1 at the multicomponent drug number i and the detection wavelength j.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, a unit space was obtained, and a combined Mahalanobis distance was calculated.
  • Fig. 2 shows the number of samples having the Mahalanobis distance on the abscissa axis of the synthetic Mahalanobis distance of 344 lots of Tsumura Keishibukuryogan (TJ-25) commonly used to obtain the unit space.
  • TJ-25 Tsumura Keishibukuryogan
  • shaft The figure which made the vertical axis
  • the average value of the Mahalanobis distance of 344 lots of TJ-25 used to obtain the unit space is always 1 from its definition.
  • Table 2 shows the synthetic Mahalanobis distance from the reference point of two Keimurabukuryogan Kampo preparations from Tsumura, which correspond to one multicomponent drug to be evaluated, and 11 Keishibukuryogan Kampo preparations other than Tsumura.
  • Figure 7 shows. [0081] [Table 7]
  • the Mahalanobis distance from the unit space of all TJ-41 and 6 samples of Hochu-ekki-to other than those manufactured by Tsumura Corporation was obtained. By using the Mahalanobis distance, it was found that the degree of difference in the reference point power of one Hochuekkito could be easily and accurately and objectively determined.
  • FIG. 3 (a) shows the fingerprint of Hochuekkito (TJ-41) with a Mahalanobis distance of 1.0.
  • Figure 3 (b) shows the fingerprint of Hochu-ekki-to with the Mahalanobis distance of 2704.
  • TJ-61 Kokujokito Kampo preparation (extract granule)
  • Measuring device LC—VP system (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • the number of data points is as follows.
  • each detection wavelength The range from to 400 nm was set for every 21 wavelengths obtained by equally dividing each lOnm.
  • the fingerprint data obtained normally is in a format suitable for numerical analysis by the MT method.
  • a unit space that is, a reference point and a unit amount were obtained.
  • the Mahalanobis distance from the reference point obtained in step (4) of the Kokujokito Kampo preparation manufactured by Company A was determined by the MT method.
  • step (1) the other nine compounds listed in Table 10 were used as "one multi-component drug to be evaluated"
  • the Mahalanobis distance was calculated for each of the Kakujokito Kampo preparations in the same manner as in steps (1) to (5) above.
  • the Mahalanobis distance was 200 nm !, and the 400 nm range was changed every 10 nm.
  • Table 10 shows the Mahalanobis distance at 280 nm as an example of the force obtained for each of the 21 wavelengths obtained by division.
  • the Mahalanobis distance for each multi-component drug number was obtained.
  • the Mahalanobis distance obtained in the 1S step (1) and the elimination step (5) was used as the feature value in the MT method.
  • the combined Mahalanobis distance was obtained by the multi-order MT method as follows.
  • (Di, j) 2 is the Mahalanobis distance obtained in step (5) at the multicomponent drug number i and detection wavelength j.
  • the unit space was calculated in the same manner as in steps (1) to (5), and the combined Mahalanobis distance was calculated.
  • Fig. 4 shows the composite Mahalanobis distance of 251 lots of Tsumura Co., Ltd.'s nuclear seiki-to (TJ 61), which was commonly used to obtain the unit space, and the number of samples with that Mahalanobis distance
  • the figure which made the 0 number on the vertical axis is shown.
  • the average Mahalanobis distance of 251 lots of TJ-61 used to obtain the unit space is always 1 by definition.
  • Table 13 shows the synthetic Mahalanobis distance from the reference point for three nuclear medicines from Tsumura Co., Ltd., which are three multi-component drugs to be evaluated. It is shown in
  • Fig. 5 (a) shows the fingerprint of Tokujojoki-to (TJ-61) with a Mahalanobis distance of 1.0.
  • Fig. 5 (b) shows a fingerprint of Toukyoujoki-to with Mahalanobis distance of 35178330.
  • the data processing time can be appropriately shortened, and the standard of one multi-component drug to be easily evaluated with one numerical value is obtained. Differences from groups can be determined. Therefore, since the degree of difference between multi-component drugs can be easily evaluated, it can be used for in-house quality control. In addition, a multi-component drug can be suitably produced using this.
  • FIG. 1 shows fingerprints of Keishibukuryogan Kampo preparation before and after data compression.
  • (a) shows the data before data compression
  • (b) shows the data after data compression.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between Mahalanobis distance and the number of 344 Keishibukuryogan Kampo preparations (TJ-25 manufactured by Tsumura Corporation).
  • FIG. 3 is a diagram showing fingerprints of Hochu-ekki-to with Mahalanobis distance of 1.0 (TJ-41 manufactured by Tsumura Corporation) and Hochu-ekki-to with Mahalanobis distance of 2704.
  • (a) shows a Mahalanobis distance of 1.0
  • (b) shows a Mahalanobis distance of 2704.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the Mahalanobis distance and the number of 251 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Kampo preparations (TJ-61 manufactured by Tsumura Corporation).
  • FIG. 5 This is a diagram showing fingerprints of No.6 Sojyu-to (TJ-61 manufactured by Tsumura Corporation) with a Mahalanobis distance of 1.0 and No.6 Sojyu-to with Mahalanobis distance of 35178330.

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Description

明 細 書
多成分系薬剤の評価方法
技術分野
[0001] 本発明は多成分系薬剤の評価方法に関し、更に詳しくは、多成分系薬剤を構成す る各成分の相違の程度を、三次元高速液体クロマトグラフィー（以下、「3D— HPLC 」と略記することがある）によって測定されたデータに、特定の解析手段を加えること によって得られた数値を用いる多成分系薬剤の評価方法に関するものである。
背景技術
[0002] 多成分系薬剤、特に漢方製剤等の天然物由来の製剤の定量的、定性的プロフィ ールは、使用する原料生薬についての、地質学的要因、生態学的要因、収集時期、 収集場所、収集年代、生育期の天候等が原因で変化する。そのため、漢方製剤等 の多成分系薬剤については、その品質、安全性、効力等の評価のために一定の判 定基準を規定し、その基準に基づいて、国家の監督機関、化学的組織、製造業者等 が評価を行っている。
[0003] しかしながら、多成分系薬剤の品質等の判定基準は、多成分系薬剤中のある特徴 的な成分の一つないしは複数を適当に選択して、その含有量等に基づいて作成す ることが一般的であった。
[0004] 例えば、月刊薬事 vol.28, No.3, 67-71 (1986) 〖こは、多成分系薬剤において 本質的成分の同定ができていない場合は、定量分析が可能、水に溶けやすい、熱 水中で分解しな ヽ、他の成分と化学反応をしな!ヽ等の物性を持った複数の成分を選 択して、それら成分の含有量を化学分析し、得られた数値を評価の基準とすることが 記載されている。
[0005] 一方、多成分系薬剤のクロマトグラフィーを測定し、各溶出時間ごとに紫外可視吸 収スペクトル (以下、「フィンガープリントデータ」と略記する）を得て、その成分情報か ら評価の基準を作成することも知られている。例えば、特開 2002— 214215号公報 には、フィンガープリントデータの中からいくつかのピークを選択し、バーコード化す ることによって多成分系薬剤を評価することが記載されている。 [0006] し力しながら、上記した方法には、「特定成分の含有量」又は「特定成分のクロマト ピーク」という概念があって、その定量を行っているため、特定成分のクロマトピークを クロマトチャート上で、他の成分のクロマトピーク力 分離したり、特定成分のピーク面 積や高さを求めるために、コンピューターによる波形処理操作が必要になり、このこと がデータの正確さを低下させる一因になっていた。すなわち、ピークの溶出時間には 厳密な意味での再現性がなぐそのためピークの波形処理にはバラツキ（dispersion) が生じていた。特に、このバラツキは、小さくブロードなピークや連続したピークを波 形処理するときに著しぐ評価方法として信頼性に欠けるものであった。更には、コン ピューターによる波形処理は、一般に膨大な時間が必要であった。
[0007] また上記した方法では、情報量 (データポイント数)が特定成分のピーク数に限定さ れるため、情報量の増減が自由にはできず、データ処理時間の調整もできないため 、最適な評価方法が確立できない場合があった。
[0008] 更に上記した方法では、複数の特定成分の含有量が複数の数値として得られるた め、それらの数値を総合して判断する必要があり、多成分系薬剤を一の数値で評価 することはできなかった。すなわち、評価すべき一の多成分系薬剤が、複数の多成分 系薬剤群から、どの程度相違しているかの程度を、一の数値で表すことができなかつ た。
[0009] そこで、ノ ツキが少なく信頼性が高ぐデータ処理時間も改善され、また、一の数 値で判定することができる多成分系薬剤の評価方法が望まれていた。
発明の開示
[0010] 本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意検討を行った結果、 3D—HPLCのフィンガー プリントデータを用い、このフィンガープリントデータの各項目を特定の方法で処理し 、数理解析を行うことで、多成分系薬剤の品質、安全性、効力等を一の数値で評価 できる方法を見出し、本発明に至った。
[0011] すなわち、本発明は、少なくとも、工程（1)ないし（5)
(1)評価すべき多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデータを
得る工程
(2)上記（1)で得られたフィンガープリントデータを、基準群を構成する他 の同種の多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデータと組み 合わせる工程
(3)前記（2)のフィンガープリントデータにっ 、て、多成分系薬剤の番号と、 溶出時間又は検出波長とに対して MT法における変数軸を割り振り、シグナ ル強度を MT法における特徴量とする工程
(4)前記（3)の特徴量から、 MT法を用いて単位空間を得る工程
(5)前記 (4)で得た単位空間から、評価すべき多成分系薬剤のマハラノビス
距離を MT法を用いて得る工程
により得られたマハラノビス距離を用い、前記評価すべき多成分系薬剤の、基準群と して選ばれた複数の多成分系薬剤からの相違の程度を判定することを特徴とする多 成分系薬剤の評価方法を提供するものである。
また本発明は、少なくとも、工程（1)ないし (8)
(1)評価すべき多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデータを
得る工程
(2)上記（1)で得られたフィンガープリントデータを、基準群を構成する他
の同種の多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデータと組み 合わせる工程
(3)前記（2)のフィンガープリントデータにっ 、て、多成分系薬剤の番号と、 溶出時間又は検出波長の何れか一方とに対して MT法における変数軸を割り 振り、シグナル強度を MT法における特徴量とする工程
(4)前記（3)の特徴量から、 MT法を用いて単位空間を得る工程
(5)前記 (4)で得た単位空間から、検出波長又は溶出時間ごとに、全ての多 成分系薬剤のマハラノビス距離を MT法を用いて得る工程
(6)多成分系薬剤の番号と、工程 (3)で変数軸を割り振らな力つた他方に対
して MT法における変数軸を割り振り、工程 (5)で得られたマハラノビス 距離を MT法における特徴量とする工程
(7)前記 (6)の特徴量から、 MT法を用いて第 2の単位空間を得る工程
(8)前記 (7)で得た第 2の単位空間から、評価すべき多成分系薬剤のマハラ ノビス距離を MT法を用いて得る工程
により得られたマハラノビス距離を用い、前記評価すべき多成分系薬剤の、基準群と して選ばれた複数の多成分系薬剤からの相違の程度を判定することを特徴とする多 成分系薬剤の評価方法を提供するものである。
[0013] また更に本発明は、上記評価方法を実施するためのプログラム及び Z又は単位空 間を得るための基準群のフィンガープリントデータが記録された記録媒体を提供する ものである。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明は、フィンガープリントデータを、 MT法を用いて数理解析して得られたマハ ラノビス距離によって、多成分系薬剤を評価する方法である。
[0015] 本発明方法には、工程（1)ないし (5)を含み、変数軸割り振りを 1回行う方法 (以下
、「本発明 1方法」という）と、工程（1)ないし (8)を含み、変数軸割り振りを 2回行う方 法 (以下、「本発明 2方法」という）がある。
[0016] 本発明 1方法を実施するにはまず、工程（1)として、多成分系薬剤の 3D— HPLC のフィンガープリントデータを得る必要がある。
[0017] ここで、多成分系薬剤とは、複数の有効化学成分を含有する薬剤と定義され、特に 限定されるものではないが、好ましくは、植物抽出物、生薬や、これらを使用する漠 方製剤等が例示される。また剤形も特に限定されず、例えば、湯剤、漢方エキス顆粒
、漢方エキス液、漢方錠剤、漢方カプセル剤等が含まれる。
本発明において用いられる 3D— HPLCとは、所定の複数の溶出時間ごとに得られ る溶出成分のスペクトルを意味する。
[0018] この 3D— HPLCに使用されるカラムとしては、通常、高速液体クロマトグラフィーに 用いられるものが使用される。
[0019] また、 3D— HPLCでの検出波長は、特に限定はないが、好ましくは 150nm〜900 nmの範囲であり、特に好ましくは 200nm〜400nmの紫外可視吸領域、更に好まし くは 200nm〜300nmから選ばれた複数の波長である。
[0020] スペクトルのシグナル強度にっ 、ては、透過率（transmittance)であっても、吸光度
(absorbance)であってもよ!/、が、吸光度が好まし！/、。 [0021] 工程（1)で得られるフィンガープリントとは、上記 3D—HPLCを用い、例えば、溶出 時間と検出波長に対して、上記スペクトルのシグナル強度が 3次元的に表示されたも のであり、例えば図 1 (a)に示したようなものである。従ってフィンガープリントデータと は、少なくとも、多成分系薬剤の番号 (ロット番号)、溶出時間、検出波長及びシグナ ル強度をデータとして有するものである。
3D— HPLCを用いたフィンガープリントデータは、巿販の装置によっても得ることが でき、かかる市販の装置としては、島津製作所社製 LC VPシステム等が挙げられる
[0022] 本発明 1方法における工程（2)は、上記（1)で得られたフィンガープリントデータを 、基準群を構成する他の同種の多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデ ータと組み合わせる工程である。
[0023] 基準群を構成する他の同種の多成分系薬剤の 3D— HPLCのフィンガープリントデ ータも上記した方法で得ることができる。測定条件等の差には特に限定はないが、評 価すべき多成分系薬剤も基準群を構成する他の同種の多成分系薬剤も、同一カラ ムを用いて同条件で測定することが好ましい。
[0024] 基準群を構成する他の同種の多成分系薬剤とは、例えば漢方製剤の場合、同じ名 称で呼ばれているものであっても、収集時期、収集場所、収集年代、生育期の天候 等が異なるため、地質学的要因、生態学的要因、気候学的要因等によって、その成 分組成に変動が生じるので、それらの要因が異なっていてもよい複数の多成分系薬 剤をいう。
[0025] 基準群は、複数の多成分系薬剤力 選ばれるが、ある一の会社が製造した多成分 系薬剤の群であることが好ましい。また、フィンガープリントデータが得られている全て の多成分系薬剤の群であることも好まし 、。
[0026] 更に、標準となる地質学的要因、生態学的要因、気候学的要因等が分力つている 場合には、その要因の範囲に入っている多成分系薬剤を基準群として選択すること も好ましい。例えば採取年を限定したり、採取場所を限定することもできる。また、一 定期間内に特定の会社から販売された多成分系薬剤を選択することも好ましい。さら に特に一定の薬効があったり、基準としたい複数の多成分系薬剤がある場合には、 それらを選択することも好ましい。また、複数の会社から同一名で販売等されている 全ての多成分系薬剤を選択することも好ましい。また、評価したい一の多成分系薬剤 自身も、基準群を構成するために用いられていてもよい。
基準群を構成する多成分系薬剤の数は特に限定はないが、 5以上が好ましぐ 100 以上が特に好ましい。
[0027] 本発明 1方法における工程（3)は、前記フィンガープリントデータのうち、多成分系 薬剤の番号と、溶出時間又は検出波長の一方とに対して、 MT法における変数軸を 割り振り、シグナル強度を MT法における特徴量とする工程である。
[0028] ここで本発明の MT法とは、現在品質工学で MT法として一般に知られている計算 手法を意味するものであるが、例えば、「品質工学の数理」日本規格協会発行 (200 0)第 136— 138頁、品質工学応用講座「化学 ·薬学，生物学の技術開発」日本規格 協会編（1999)第 454— 456頁及び品質工学， 11 (5) , 78— 84 (2003)に記載の 方法が挙げられる。
[0029] また一般に巿販されている MT法プログラムソフトも使用できる。巿販の MT法プロ グラムソフトとしては、（株）プローブ社の PRAT for Research VI. 0、 PRAT fo r Development VI. 0 ; (財）日本規格協会の TM— ANOVA; (株）オーケンの MTS Ver. 2. 0 for Excel, MT for windows等が挙げられる。
[0030] 本発明 1方法では、少なくとも、多成分系薬剤の番号と、溶出時間又は検出波長の 何れか一方とに対して MT法における変数軸を割り振り、シグナル強度を MT法にお ける特徴量とすることが必要である。
変数軸の割り振りには特に限定はないが、 MT法におけるいわゆる項目軸 (X軸）に 溶出時間を割り振り、いわゆる番号列軸 (y軸）に多成分系薬剤の番号を割り振り、 M T法における 、わゆる特徴量にシグナル強度を割り振ることが好ま 、。
[0031] ここで、上記項目軸 (X軸）と番号列軸 (y軸）は、以下のように定義される。すなわち MT法においては、下記表 1中のデータセット Xijについて、平均値 mjと標準偏差 σ j を求め、 Xijを規準化した値である xij = (Xij-m) / aから、 iと jの相関係数 rを求めて 、単位空間やマハラノビスの距離を得るが、この時、「平均値 mjと標準偏差 σ jは、項 目軸 (X軸）の値ごとに、番号列軸 (y軸）の値を変化させて求める」 t 、うように項目軸 (x軸）と番号列軸 (y軸）は定義される。
[0032] [表 1] 項目軸 （X軸） 項目 1 項目 2 · ' ' 項目 ,ί 項目 k 番号列軸 （y軸）
多成分系薬剤の番号 1 Xl l 2 " '
多成分系薬剤の番号 2 Χ ■ ·
多成分系薬剤の番号 i ϋ ■■■ 多成分系薬剤の番号 n π2 · nk
[0033] 本発明 1方法における工程 (4)は、工程 (3)で軸が割り振られたデータと特徴量か ら、 MT法を用いて、基準点と単位量 (以下、「単位空間」と略記することがある）を得 る工程である。ここで、基準点、単位量及び単位空間は、上記 MT法の文献に記載 に従い定義される。
[0034] 本発明 1方法における工程 (5)は、評価すべき多成分系薬剤の、前記単位空間か らのマハラノビス距離 (MT法にぉ ヽて D2と記載される）を MT法を用いて得る工程で ある。ここでマハラノビス距離 (D2)は、上記 MT法の文献の説明と同様に定義され、 またマハラノビス距離は、上記文献に記載の方法で求められる。
[0035] 変数軸として多成分系薬剤の番号と溶出時間を選択したときは、各検出波長ごとに 、各多成分系薬剤のマハラノビス距離が得られ、変数軸として多成分系薬剤の番号 と検出波長を選択したときは、各溶出時間ごとに各多成分系薬剤のマハラノビス距離 が得られる。例えば、項目軸 (X軸）に溶出時間を割り振り、番号列軸 (y軸）に多成分 系薬剤の番号を割り振り、 MT法における特徴量にシグナル強度を割り振った場合 には、各検出波長ごとにマハラノビス距離 (D2)が得られる。
[0036] このようにして得られたマハラノビス距離を用いて、評価すべき多成分系薬剤の、基 準群として選ばれた複数の多成分系薬剤からの相違の程度を好適に判定することが できる。
[0037] 更に本発明 2方法は、一般に分割合成法、マルチ MT法又は多階 MT法と呼ばれ ている方法の適用である。 本発明 2方法を実施するには、工程（1)ないし工程 (5)は、本発明 1方法と同様に 行われる。
[0038] 更に本発明 2方法における工程 (6)は、多成分系薬剤の番号と、工程 (3)で変数 軸を割り振らな力つた他方に対して MT法における変数軸を割り振り、マハラノビス距 離を MT法における特徴量とする工程である。
[0039] 例えば、工程（3)において、 MT法におけるいわゆる項目軸 (X軸）に溶出時間を割 り振り、いわゆる番号列軸 (y軸）に多成分系薬剤の番号を割り振り、 MT法における いわゆる特徴量にシグナル強度を割り振った場合、各検出波長ごとに、各多成分系 薬剤の番号に対するマハラノビス距離が得られるが、次いで新たに、項目軸 (X軸）に 検出波長を割り振り、いわゆる番号列軸 (y軸）に多成分系薬剤の番号を割り振り、 M T法における 、わゆる特徴量に、上記工程（1)な 、し工程 (5)で得られたマハラノビ ス距離を割り振る方法が、好ま 、方法として挙げられる。
[0040] 本発明 2方法における工程 (7)は、前記工程 (4)と同様に、新たに軸を割り振られ たデータ群に基づき、第 2の単位空間を得る工程である。
[0041] 本発明 2方法における工程 (8)は、前記（7)で得た第 2の単位空間から、評価すベ き多成分系薬剤のマハラノビス距離を MT法を用いて得る工程である。
工程 (8)で得られたマハラノビス距離 (以下「合成マハラノビス距離」と!ヽぅことがある )を用い、前記一の評価すべき多成分系薬剤の、基準群として選ばれた複数の多成 分系薬剤からの相違の程度を好適に判定することができる。
合成マハラノビス距離を用いると、溶出時間、検出波長及び多成分系薬剤の番号 のすベてを考慮した評価が可能になるので、 3D— HPLCの特長が生力せるので特 に好ましい。
[0042] 本発明の好ましい態様としては、特定の会社から同一名称で製造又は販売された 多成分系薬剤で基準群を構成させ、 3D— HPLCフィンガープリントデータを得てお き、別会社の販売した評価すべき一の多成分系薬剤の単位空間力ものマハラノビス 距離を求め、その別会社の多成分系薬剤が、基準群力 どれだけ相違しているかの 程度を判断する態様である。また、一定の基準群を選択し、その基準群力 得られた 単位空間を全国的に又は国際的に一定に定めておけば、漢方製剤等の多成分系 薬剤を、全国的に又は国際的に、一律に客観的に評価できるので好ましい。
[0043] 本発明にお 、ては、前記フィンガープリントデータを、適当に圧縮することも好まし い。すなわち、フィンガープリントデータの情報量を任意に減量することも好ましい。 本発明においては、シグナル強度、多成分系薬剤の番号 (ロット番号)、溶出時間、 検出波長等の各データ (測定点)の数を圧縮することが好ましい。特に溶出時間につ いては、有効成分力カラム力も溶出する時間範囲が限定されている場合があるので、 その溶出時間帯のデータのみを選択する等により圧縮することが好ましい。検出波 長についても有効成分の吸収スペクトルが限定された波長域にある場合があるので 、その限定された波長域のみのデータを選択すること等によって圧縮することが好ま しい。また、データの圧縮は、データの選択範囲を限定することのほ力、多くのデータ ポイントから適当な数のデータポイントを、等間隔に抜き取る方法等によってもなされ る。
[0044] 溶出時間については、有効成分がカラム力 溶出し始める時間から溶出し終わる 時間までのデータに限定することが好ま 、。
具体的には、溶出時間については、有効成分がカラムから溶出する時間範囲のデ ータのみを選択したり、また通常の市販の 3D— HPLC装置は、溶出時間約 0. 3秒 〜1秒ごとにシグナル強度等のデータが得られる力 そのデータから、好ましくは、溶 出時間約 3秒〜 30秒力 選ばれる等間隔の秒数ごとのデータだけを採取する方法、 特に好ましくは 5秒〜 20秒力 選ばれる等間隔の秒数ごとのデータを採取する方法 等が挙げられる。
[0045] 更に、通常得られる 3D— HPLCフィンガープリントデータのデータポイントの数を、
1Z4〜1Z100に減じることが好ましい。また、データポイントの数としては、 100〜1 000個とすること力好ましい。特に好ましくは、 200〜800個である。
[0046] 検出波長については、重要な有効成分が特徴的な吸収を有する波長域を選択す ることが好ましい。例えば 200nm〜400nmのデータのみに限定することが好ましい 。特に好ましくは 200nm〜300nmに限定することである。
[0047] また、通常得られる 3D— HPLCフィンガープリントデータのデータポイントの数を、
1Z2〜1Z50に減じることが好ましい。更に、データポイントの数としては、 10〜： LOO 個とすることが好ましい。特に好ましくは、 20〜80個である。具体的には、通常、 3D —HPLC装置で得られる波長 lnmオーダーごとのシグナル強度等のデータから、好 ましくは波長 2ηπ！〜 25nm力 選ばれる一定の波長間隔ごと、特に好ましくは 5nm 〜20nm力 選ばれる一定の波長間隔ごとのデータのみを採取する方法等が挙げら れる。
[0048] 上記多成分系薬剤の評価方法は、品質管理に好ましく用いることができる。この場 合、品質管理の対象となる一の多成分系薬剤の単位空間力ものマハラノビス距離が 、一定の範囲力も選ばれたある値より大きい場合に、その一の多成分系薬剤を不合 格にする品質管理方法が特に好ましい。また上記一定の範囲とは、多成分系薬剤の 種類によって異なる力 例えば 2〜： L000が好ましぐ特に好ましくは 10〜： L00の範囲 が挙げられる。
[0049] また、上記多成分系薬剤の評価方法は、多成分系薬剤の製造に好ましく用いるこ とができる。この場合、単位空間からのマハラノビス距離力 一定の範囲から選ばれ たある値以下となるように製造することが好ましい。また上記一定の範囲とは、多成分 系薬剤の種類によって異なる力 例えば 2〜： L000が好ましぐ特に好ましくは 10〜1 00の範囲が挙げられる。
[0050] 具体的には、評価すべき一の多成分系薬剤の単位空間からのマハラノビス距離が ある値以下の場合のみ、その一の多成分系薬剤を製品として選択する多成分系薬 剤の製造方法や、ある値以下となるように、複数の多成分系薬剤又はそれらの原料 を混合する多成分系薬剤の製造方法等が挙げられる。
[0051] 本発明の評価方法は、その手段をプログラムとしてコンピューターに読み込ませて 計算させることができる。
すなわち、コンピューターに、少なくとも、手段 (A)ないし (D)
(A)基準群を形成する複数の多成分系薬剤の 3D— HPLCから得られるフィ ンガープリントデータを保存する手段
(B)評価すべき多成分系薬剤の 3D— HPLC力 得られるフィンガープリン
トデータを入力し、保存された上記 (A)のフィンガープリントデータと組 み合わせ一つのデータ群とする手段 (C)上記 (B)のデータ群について、多成分系薬剤の番号と、溶出時間又は検 出波長とに対して MT法における変数軸を割り振り、シグナル強度を MT法 における特徴量として、 MT法を用いて単位空間を得る手段
(D) MT法を用いて、評価すべき多成分系薬剤の、前記単位空間からのマハラ ノビス距離を得る手段
を実行させるための、一の多成分系薬剤の複数の多成分系薬剤力 の相違の程度 を一元的に判定するプログラムが好適に使用できる。
[0052] このプログラムが記録された情報記録媒体又は伝送される情報伝送媒体としても活 用できる。ここで、情報記録媒体とは、汎用コンピュータが読み書き可能な情報格納 手段（半導体メモリ、フレキシブルディスク、ハードディスク等）、光読出手段 (CD— R OM、 DVD等)等を言い、情報伝送媒体とは、プログラム情報を搬送波として伝搬さ せて供給するためのコンピュータネットワーク（LAN、インターネット等の WAN、無線 通信ネットワーク等）、システムにおける通信媒体 (光ファイバや無線回線等)等を言う
[0053] 更に、上記記録媒体には上記プログラムの他に、基準群のデータが記録されてい てもよい。
[0054] すなわち、（I)及び (Π)
(I)上記手段 (A)及び手段 (B)を実行させるプログラム
(II)基準群を構成する複数の同種の多成分系薬剤の 3D— HPLCから得られるフィ ンガープリントデータ
が記録された情報記録媒体である。
また、各多成分系薬剤ごとに、例えば各漢方製剤ごとに、上記 (II)のフィンガープリ ントデータのみが記録された記録媒体も評価に有用である。
[0055] 本発明によると、 HPLCピークを波形処理しな 、ので、データにバラツキが少なく信 頼性が高ぐ情報量 (データポイント数)が特定成分のピーク数に限定されないため、 情報量の増減が自由にでき、また、複数の成分の含有量の数値を組み合わせて判 定する必要がなぐ一の数値で判定することができるので、簡単に評価すべき一の多 成分系薬剤の基準群力 の相違の程度を、正確に、客観的に、簡便に、一元的に判 定できる。
実施例
[0056] 以下に実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこ れらに何ら制約されるものではない。
[0057] 実 施 例 1
[工程 (1) ]及び [工程 (2) ]
株式会社ツムラ社が 1998年力も 2003年の期間に製造した桂枝茯苓丸漢方製剤 ( エキス顆粒）（以下、「TJ— 25」と略記する） 344ロット及び A社製の桂枝茯苓丸漢方 製剤について、下記の方法で測定試料を調製し、下記の条件で 3D—HPLCフィン ガープリントデータを取得した。
[0058] <測定試料の調製方法 >
各ロットのエキス顆粒 3gとメタノール lOOmLを混合し、ホモジナイザーで 100秒間 撹拌した。 2分間放置後、液面と底面の中間位置力 抽出液を採取し、プレフィルタ 一付きメンブランフィルターで濾過して測定試料を調製した。
[0059] < 3D— HPLCフィンガープリントデータ取得条件 >
測定装置 ： LC— VPシステム (島津製作所社製）
展開カラム: TSK— GEL 80TS (東ソ一社製）
移動相 ： A液 50mM 酢酸 酢酸アンモ-ゥム バッファー
B液 ァセトニトリル
グラジェント条件：リニアグラジェント
カラム温度 ：40°C
流速 ： 1. OmL/ mm
注入量 ： 30 L
検出器 ： SPD— ΜΙΟΑνρ (島津製作所社製）
測定波長 ： 200nm〜400nm
解析ソフトウェア: CLASS— VP (島津製作所社製）
[0060] 取得された 3D— HPLCフィンガープリントデータについて、表 2に示すようにデー タの圧縮を行った。 [0061] [表 2]
Figure imgf000015_0001
溶出時間 108個
データ圧縮前後のフィンガープリントの 1例を図 1に示す。これにより、問題なく ΜΤ法 で単位空間、マハラノビス距離が計算できるようになった。
[0063] [工程（3) ]
取得された 3D— HPLCフィンガープリントデータについて、表 3の右欄に示すよう に、各検出波長ごとに ΜΤ法における軸の割り振りを行った。
「各検出波長ごと」として、 200ηπ！〜 300nmの範囲を、 lOnmごとに等分割して得 られる 11波長ごととした。
[0064] [表 3] フィン力' -フ。リント 取得デ一タ 軸の 割り振り後
軸の 割り振り前
多成分系薬剤 の番号ごとに 検出波長 ごとに
項目軸（X軸） 検出波長 項目軸（X軸） 溶出時間
番号列軸（y軸） 溶出時 j 番号列軸（y軸） 多成分系薬剤の番号 特徴量 シグナル強度 特徴量 シグナル強度 [0065] これによつて、通常取得されるフィンガープリントデータ力 MT法による数値解析 に適した形式になった。
[0066] [工程 (4) ]
「品質工学の数理」日本規格協会発行 (2000)第 136— 138頁、品質工学応用講 座「化学 ·薬学，生物学の技術開発」日本規格協会編（1999)第 454— 456頁及び 品質工学， 11 (5) , 78— 84 (2003)に記載されたように、 MT法を用いて、単位空間 、すなわち基準点と単位量を得た。
計算には、（株）オーケン社の MT for windows を用いた。
[0067] [工程（5) ]
A社製の桂枝茯苓丸漢方製剤の、工程 (4)で得た基準点力ゝらのマハラノビス距離 を、上記文献の記載に従って MT法により求めた。
[0068] 次いで工程（1)において、 A社製の桂枝茯苓丸漢方製剤に代えて、表 4に記載し た他の 12個を「評価すべき一の多成分系薬剤」としたほかは、上記工程（1)ないしェ 程 (5)と同様にして、それぞれの桂枝茯苓丸漢方製剤のマハラノビス距離を計算した マハラノビス距離は、 200nmな!、し 300nmの範囲を 10nmごとに等分割して得ら れる 11波長ごとに得られた力 一例として、 230nmにおけるマハラノビス距離を表 4 に示す。
[0069] [表 4]
桂枝茯苓丸 マハラノ ビス距離
T J -25- I (ツムラ社製） 1 4. 9
T J -25-Π (ツムラ社製） 1 3. 1
A社製 227. 0
B社製 64. 0
C社製一 I 407. 7
C社製一 Π 653. 2
c社製— m 81. 3
C社製一 IV 1 1 3. 8
c社製一 V 96. 7
D社製 33. フ
E社製 28. 0
F社製 84. 0
G社製 1 476. 4
[0070] 工程（1)な 、し工程 (5)で得られた各検出波長ごとのマハラノビス距離を用いること によって、ある一の桂枝茯苓丸の基準群からの相違の程度が判定できた。これにより この評価方法が品質管理に有効であることが示された。
[0071] 実 施 例 2
実施例 1では、各検出波長ごとに、各多成分系薬剤の番号に対するマハラノビス距 離が得られたが、実施例 1で得られたマハラノビス距離を MT法における特徴量とす ることにより、以下のように多階 MT法により合成マハラノビス距離を求めた。
[0072] [工程（1)]ないし [工程（5)]
実施例 1と同様に行った。
[0073] [工程 (6)]
表 5に示すように、 MT法における軸の割り振りを行った。
[0074] [表 5] 軸の割り振り
項目軸（X軸） 検出波長
番号列軸（y軸） 多成分系薬剤の番号
特徴量 実施例 1で得られたマハラノビス距離
[0075] すなわち、データセットしては、表 6のようになる。
[0076] [表 6]
Figure imgf000018_0001
[0077] 表中、 (D )Ίま、多成分系薬剤の番号 i、検出波長 jにおける、実施例 1で得られたマ ノ、ラノビス距離である。
[0078] [工程 (7) ]及び [工程 (8) ]
実施例 1と同様にして、単位空間を求め、合成マハラノビス距離を算出した。
[0079] 図 2に、単位空間を得るために共通して使用したツムラ社製桂枝茯苓丸 (TJ— 25) の 344ロットの合成マハラノビス距離を横軸に、そのマハラノビス距離を有する試料の 個数を縦軸にして作成した図を示す。なお、単位空間を得るために使用した TJ— 25 の 344ロットのマハラノビス距離の平均値は、その定義から常に 1である。
[0080] 評価すべき一の多成分系薬剤に該当する、ツムラ社製桂枝茯苓丸 2個どツムラ社 製以外の桂枝茯苓丸漢方製剤 11個の、基準点からの合成マハラノビス距離を表 7に 示す。 [0081] [表 7]
Figure imgf000019_0001
[0082] 得られた合成マハラノビス距離を用いることによって、 344個のツムラ社製桂枝茯苓 丸漢方製剤 (TJ— 25)からの相違の程度が、一の数値で判定できた。そして例えば、 G社製や C社製- IIは、 344個の TJ— 25からなる基準群力も最も相違していること等 も明らかになった。
また、合成マハラノビス距離を用いることで、広い検出波長範囲による網羅的評価 が可能であった。
さらにこの評価方法を用い、品質の安定した桂枝茯苓丸漢方製剤が製造可能であ ることが半 I』つた。
さらにこのツムラ社製桂枝茯苓丸漢方製剤 (TJ— 25)について、 MT法の単位空間 のデータが記録された記録媒体は、評価に有用であることが判った。
[0083] 実 施 例 3
株式会社ツムラ社が 1998年力も 2003年の期間に製造した補中益気湯 (以下、「T J— 41」と略記する） 100ロットについて、実施例 2と同様の方法で測定試料を調製 し、同様の条件で 3D— HPLCフィンガープリントデータを取得し、 MT法を用いて、 単位空間、すなわち基準点と単位量を得た。
上記単位空間を得るために使用した全 TJ— 41とツムラ社製以外の補中益気湯 6試 料の単位空間からのマハラノビス距離を求めた。マハラノビス距離を用いると、一の 補中益気湯の、基準点力 の相違の程度が簡単に正確に客観的に判断できることが 判った。
[0084] 図 3 (a)にマハラノビス距離が 1. 0の補中益気湯 (TJ— 41)のフィンガープリントを 示す。また、図 3 (b)にマハラノビス距離が 2704の補中益気湯のフィンガープリントを 示す。フィンガープリントを見ただけでは、それらの相違の程度は不明であつたが、本 発明により得られたマハラノビス距離では、 1. 0と 2704というように数値が大きく相違 していることから、マハラノビス距離が、多成分系薬剤同士の相違を定量的に判断す るために有力であることが判った。
[0085] 実 施 例 4
[工程 (1) ]及び [工程 (2)]
株式会社ツムラ社が 1999年力も 2003年の期間に製造した祧核承気湯漢方製剤（ エキス顆粒）（以下、「TJ— 61」と略記する） 251ロットおよび A社製の祧核承気湯漠 方製剤について、下記の方法で測定試料を調製し、下記の条件で 3D— HPLCフィ ンガープリントデータを取得した。
[0086] <測定試料の調製方法 >
各ロットのエキス顆粒 2gとメタノール lOOmLを混合し、ホモジナイザーで 100秒撹 拌した。 2分間放置後、液面と底面の中間位置力 抽出液を採取し、プレフィルター 付きメンブランフィルターで濾過して測定試料を調製した。
[0087] < 3D— HPLCフィンガープリントデータ取得条件 >
測定装置 ： LC— VPシステム (島津製作所製）
展開カラム: TSK— GEL 80TS (東ソ一社製）
移動相 ： A液 50mM 酢酸 酢酸アンモ-ゥム バッファー
B液 ァセトニトリル グラジェント条件：リニアグラジェント
カラム温度 ：40°C
流速 ： 1. OmL/ mm
注入量 ： 30 L
検出器 ： SPD— ΜΙΟΑνρ (島津製作所製）
測定波長 ： 200nm〜400nm
解析ソフトウェア： CLASS—VP (島津製作所製）
[0088] 取得された 3D— HPLCフィンガープリントデータについて、表 8に示すようにデー タの圧縮を行った。
[0089] [表 8]
Figure imgf000021_0001
[0090] これにより、データポイント数は以下のようになった。
多成分系薬剤の番号 251個
検出波長 21個
溶出時間 145個
[0091] [工程（3)]
取得された 3D— HPLCフィンガープリントデータについて、表 9の右欄に示すよう に、各検出波長ごとに MT法における軸の割り振りを行った。
「各検出波長ごと」として、 200ηπ！〜 400nmの範囲を、 lOnmごとに等分割して得 られる 21波長ごととした。
[0092] [表 9] フィンガ一プリント取得データ 軸の割リ振リ後
軸の割り振り前
多成分系薬剤の番号ごとに 検出波長ごとに
項目軸 （ 軸） 検出波長 項目軸 （ 軸） 溶出時間
番号列軸 （ 軸） 溶出時間 番号列軸 （ 軸） 多成分系薬剤の番号 特徴量 シグナル強度 特徴量 シグナル強度
[0093] これによつて、通常取得されるフィンガープリントデータ力 MT法による数値解析 に適した形式になった。
[0094] [工程 (4)]
MT法を用いて、単位空間、すなわち基準点と単位量を得た。
計算には（株）オーケン社の MT for windowsを用いた。
[0095] [工程（5)]
A社製の祧核承気湯漢方製剤の、工程 (4)で得た基準点からのマハラノビス距離 を、 MT法により求めた。
[0096] 次いで工程（1)において、 A社製の祧核承気湯漢方製剤に代えて、表 10に記載し た他の 9個を「評価すべき一の多成分系薬剤」としたほかは、上記工程（1)ないしェ 程 (5)と同様にして、それぞれの祧核承気湯漢方製剤のマハラノビス距離を計算した マハラノビス距離は、 200nmな!、し 400nmの範囲を 10nmごとに等分割して得ら れる 21波長ごとに得られた力 一例として、 280nmにおけるマハラノビス距離を表 1 0に示す。
[0097] [表 10] 桃核承気湯 マハラノビス距離
T J - 6 1 - I (ツムラ社製） 2 1
T J一 6 1 — Π (ツムラ社製） 1 5
τ jー6 1— m (ツムラ社製） 1 7
A社製 1 0 1
B社製 1 2 8
C社製 1 3 5
D社製 8 6 9
E社製 2 9 2
F社製一 I 2 1 0 9
F社製一 Π 8 8 4
[0098] 工程（1)な 、し工程 (5)で得られた各検出波長ごとのマハラノビス距離を用いること によって、ある一の祧核承気湯の基準群からの相違の程度が判定できた。これにより この評価方法が品質管理に有効であることが示された。
[0099] [工程 (6) ]
各検出波長ごとに、各多成分系薬剤の番号に対するマハラノビス距離が得られた 1S 工程（1)な ヽし工程 (5)で得られたマハラノビス距離を MT法における特徴量と することにより、以下のように多階 MT法により合成マハラノビス距離を求めた。
表 11に示すように、 MT法における軸の割り振りを行った。
[0100] [表 11]
Figure imgf000023_0001
[0101] すなわち、データセットとしては、表 12のようになる。
[0102] [表 12] 番号列軸 （y軸） 項目軸 （X軸） 検出波長
多成分系薬剤の番号
200nm 210nm j 400nm
1 (D, ,200)2 (D, ,21o)2
2 (D2,細)2 (D2,2io)2 (D2,,)2 (D2,，
I (D.,200)2 (D1>2io)2 (D1 ; 00)2
2 5 1 (D251,20())2 (D251 ,)2
p
[0103] 表中、（Di,j)2は、多成分系薬剤の番号 i、検出波長 jにおける、工程 (5)で得られた マハラノビス距離である。
[0104] [工程（7) ]および [工程 (8) ]
工程（1)ないし工程 (5)と同様にして、単位空間を求め、合成マハラノビス距離を算 出した。
[0105] 図 4に、単位空間を得るために共通して使用したツムラ社祧核承気湯 (TJ 61)の 251ロットの合成マハラノビス距離を横軸に、そのマハラノビス距離を有する試料の個
0 数を縦軸にして作成した図を示す。なお、単位空間を得るために使用した TJ— 61の 251ロットのマハラノビス距離の平均値は、その定義から常に 1である。
評価すべき一の多成分系薬剤に該当する、ツムラ社製祧核承気湯 3個どツムラ社 製以外の祧核承気湯漢方製剤 7個の、基準点からの合成マハラノビス距離を表 13に 示す。
[0106] [表 13] 桃核承気湯 合成マハラノビス距離
T J— 6 1— I (ツムラ社製） 3 4 3 1
T J - 6 1 - Π (ツムラ社製） 3 1 9 0
T J - 6 1 - Π (ツムラ社製） 3 4 2 1
A社製 1 1 2 3 3 5
B社製 4 7 5 0 5 3
C社製 6 5 8 3 2
D社製 1 1 9 4 4 0 7 3
E社製 8 3 0 4 3 3 2
F社製一 I 3 5 1 7 8 3 3 0
F社製一 Π 2 7 8 3 1 3 4
[0107] 得られた合成マハラノビス距離を用いることによって、 251個のツムラ社製祧核承気 湯漢方製剤 (TJ— 61)からの相違の程度が、一の数値で判定できた。そして例えば、 F社製 Iや D社製は、 252個の TJ— 61からなる基準群力も最も相違していること等 も明らかとなった。
[0108] 図 5 (a)にマハラノビス距離が 1. 0の祧核承気湯 (TJ— 61)のフィンガープリントを 示す。また、図 5 (b)にマハラノビス距離が 35178330の祧核承気湯のフィンガープリ ントを示す。
産業上の利用可能性
[0109] 本発明によれば、信頼性が高ぐ情報量の増減が自由にできるためデータ処理時 間を適当に短縮でき、一の数値で簡単に評価すべき一の多成分系薬剤の基準群か らの相違を判定できる。従って、多成分系薬剤の相違の程度を容易に評価できるた め、社内での品質管理に使用できるものである。また、これを用いて好適に多成分系 薬剤が製造できるものである。
また更には、全国的又は国際的統一基準を本発明の単位空間で定義しておくこと によって、ある多成分系薬剤のその基準からの相違を判定できるものであり、安定品 質の漢方製剤等の多成分系薬剤を供給することができる。 図面の簡単な説明
圆 1]データ圧縮前後の桂枝茯苓丸漢方製剤フィンガープリントを示す図である。図 中、（a)はデータ圧縮前、（b)はデータ圧縮後のものを示す。
圆 2]344個の桂枝茯苓丸漢方製剤 (ツムラ社製 TJ— 25)のマハラノビス距離と個数 との関係を示す図である。
[図 3]マハラノビス距離が 1. 0の補中益気湯 (ツムラ社製 TJ— 41)とマハラノビス距離 が 2704の補中益気湯のフィンガープリントを示す図である。図中、（a)はマハラノビ ス距離が 1. 0、（b)はマハラノビス距離が 2704のものを示す。
圆 4]251個の祧核承気湯漢方製剤 (ツムラ社製 TJ— 61)のマハラノビス距離と個数 との関係を示す図である。
[図 5]マハラノビス距離が 1. 0の祧核承気湯 (ツムラ社製 TJ— 61)とマハラノビス距離 が 35178330の祧核承気湯のフィンガープリントを示す図である。

Claims

請求の範囲 [1] 少なくとも、工程（1)ないし (5) (1)評価すべき多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーのフィンガ 一プリントデータを得る工程 (2)上記（1)で得られたフィンガープリントデータを、基準群を構成する他 の同種の多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーのフィンガープ リントデータと組み合わせる工程 (3)前記（2)のフィンガープリントデータにっ 、て、多成分系薬剤の番号と、 溶出時間又は検出波長とに対して MT法における変数軸を割り振り、シグナ ル強度を MT法における特徴量とする工程 (4)前記（3)の特徴量から、 MT法を用いて単位空間を得る工程 (5)前記 (4)で得た単位空間から、評価すべき多成分系薬剤のマハラノビス 距離を MT法を用いて得る工程 により得られたマハラノビス距離を用い、前記評価すべき多成分系薬剤の、基準群と して選ばれた複数の多成分系薬剤からの相違の程度を判定することを特徴とする多 成分系薬剤の評価方法。 [2] 少なくとも、工程（1)ないし (8)
(1)評価すべき多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーのフィンガ 一プリントデータを得る工程
(2)上記（1)で得られたフィンガープリントデータを、基準群を構成する他
の同種の多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーのフィンガープ リントデータと組み合わせる工程
(3)前記（2)のフィンガープリントデータにっ 、て、多成分系薬剤の番号と、 溶出時間又は検出波長の何れか一方とに対して MT法における変数軸を割り 振り、シグナル強度を MT法における特徴量とする工程
(4)前記（3)の特徴量から、 MT法を用いて単位空間を得る工程
(5)前記 (4)で得た単位空間から、検出波長又は溶出時間ごとに、全ての多 成分系薬剤のマハラノビス距離を MT法を用いて得る工程 (6)多成分系薬剤の番号と、工程 (3)で変数軸を割り振らな力つた他方に対 して MT法における変数軸を割り振り、工程 (5)で得られたマハラノビス 距離を MT法における特徴量とする工程
(7)前記 (6)の特徴量から、 MT法を用いて第 2の単位空間を得る工程
(8)前記 (7)で得た第 2の単位空間から、評価すべき多成分系薬剤のマハラ ノビス距離を MT法を用いて得る工程
により得られたマハラノビス距離を用い、前記評価すべき多成分系薬剤の、基準群と して選ばれた複数の多成分系薬剤からの相違の程度を判定することを特徴とする多 成分系薬剤の評価方法。
[3] 工程（2)において、 MT法における項目軸 (X軸）に溶出時間を割り振り、 MT法に おける番号列軸 (y軸）に多成分系薬剤の番号を割り振り、特徴量をシグナル強度と する請求項 1記載の多成分系薬剤の評価方法。
[4] 工程 (6)において、 MT法における項目軸 (X軸）に検出波長を割り振り、 MT法に おける番号列軸 (y軸）に多成分系薬剤の番号を割り振り、特徴量を、工程 (5)で得ら れた各検出波長ごとのマハラノビス距離とする請求項 2記載の多成分系薬剤の評価 方法。
[5] 工程 (2)において、基準群が、ある一の会社が製造した多成分系薬剤の群である 請求項 1ないし請求項 4の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価方法。
[6] 工程（2)において、基準群が、フィンガープリントデータが得られている全ての多成 分系薬剤の群である請求項 1ないし請求項 4の何れかの請求項記載の多成分系薬 剤の評価方法。
[7] 前記フィンガープリントデータを、 MT法に適応するように圧縮する請求項 1ないし 請求項 6の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価方法。
[8] データの圧縮を、多成分系薬剤の有効成分がカラム力 溶出する時間範囲に限定 し、溶出時間 3秒〜 30秒力も選ばれる一定の秒数ごとのデータポイントを選択採取 することにより行う請求項 7記載の多成分系薬剤の評価方法。
[9] データの圧縮を、溶出時間として、 100〜 1000個のデータポイントを選択採取する ことにより行う請求項 7又は請求項 8記載の多成分系薬剤の評価方法。
[10] データの圧縮を、 200nm〜300nmの範囲から選ばれた複数の検出波長における データに限定することにより行う請求項 7ないし請求項 9の何れかの請求項記載の多 成分系薬剤の評価方法。
[11] データの圧縮を、検出波長 2ηπ！〜 25nmから選ばれる等間隔の波長ごとのデータ ポイントを選択採取することにより行う請求項 7ないし請求項 10の何れかの請求項記 載の多成分系薬剤の評価方法。
[12] データの圧縮を、検出波長として、 10〜： LOO個のデータポイントを選択採取するこ とにより行う請求項 7な 、し請求項 11の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価 方法。
[13] 多成分系薬剤が、漢方製剤である請求項 1ないし請求項 12の何れかの請求項記 載の多成分系薬剤の評価方法。
[14] 多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーのフィンガープリントデータを、 多成分系薬剤の各化学成分ごとのシグナル強度に分離しな 、で行う請求項 1な 、し 請求項 13の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価方法。
[15] 請求項 1な!、し請求項 14の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価方法を用 い、一の多成分系薬剤の単位空間からのマハラノビス距離が、所定の値より大きい場 合に、その一の多成分系薬剤を不合格にする多成分系薬剤の品質管理方法。
[16] 請求項 1な!、し請求項 14の何れかの請求項記載の多成分系薬剤の評価方法を用 い、一の多成分系薬剤の単位空間からのマハラノビス距離力 所定の値以下となるよ うに製造する多成分系薬剤の製造方法。
[17] コンピューターに、少なくとも、手段 (A)ないし (D)
(A)基準群を形成する複数の多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィーか ら得られるフィンガープリントデータを保存する手段
(B)評価すべき多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフィー力 得られるフィ ンガープリントデータを入力し、保存された上記 (A)のフィンガープリントデータと組 み合わせ一つのデータ群とする手段
(C)上記 (B)のデータ群について、多成分系薬剤の番号と、溶出時間又は検出波 長とに対して MT法における変数軸を割り振り、シグナル強度を MT法における特徴 量として、 MT法を用いて単位空間を得る手段
(D) MT法を用いて、評価すべき多成分系薬剤の、前記単位空間からのマハラノビ ス距離を得る手段
を実行させるための、一の多成分系薬剤の複数の多成分系薬剤力 の相違の程度 を一元的に判定するプログラム。
[18] 請求項 17記載のプログラムが記録されて 、る情報記録媒体。
[19] 請求項 17記載のプログラムを伝送する情報伝送媒体。
[20] (I)及び (Π)
(I)上記手段 (A)
な!、し (D)を実行させるプログラム
(II)基準群を構成する複数の同種の多成分系薬剤の三次元高速液体クロマトグラフ ィ一から得られるフィンガープリントデータ
が記録された情報記録媒体。
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