CN108038345A - 一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，特别涉及一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法。本发明提供了一种可以定量评价药物制剂之间溶出度相似程度的方法，该方法通过计算两种药物溶出曲线实验数据差值矩阵的马式距离，其距离的大小可用来评价两种药物溶出曲线的相似程度，值越小，则表明两种制剂溶出曲线相似程度越高。本发明提供的一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法在评价两种制剂溶出曲线的相似程度时，通过差值矩阵的协方差矩阵来表征每组实验数据组内的差异，并将这种差异的影响带入到最后计算结果中，可以更加全面的反映整个实验过程，而不仅仅用均值来代表每点的实验数据。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，特别涉及一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法。
背景技术
固体药物制剂的体外溶出度数据是评价一种药物制剂不同品种、不同厂家产品、不同批次间质量的重要数据。在各国药典中对不同的制剂均有不同的要求标准。体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度呈现一定的相关性，往往是从其体外溶出度数据也可估计其药物动力学和药物生物利用度的特性。美国FDA对某些药品认为可以用体外溶出度试验代替体内生物利用度试验。其条件是体外溶出度与体内生物利用度相关：①标示药量的溶出百分率与体内吸收百分率相关。②溶出速率和量与药代动力学参数tmax,cmax,Ka,AUC相关。③溶出速率和量与药理作用相关。④平均体外溶出度与平均驻留时间相关。体外溶出度与体内生物利用度试验比较具有简便、可控、准确、易重复的特点。因此FDA在1999年的口服固体药品生物利用度和生物等效性研究指南中推荐使用相似因子法评价其溶出度，以确定仿制品与对照药品的溶出度差异，并认定试验药品的相似因子f2>50为等效。
夏锦辉等发表的题为“固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析”的论文公开了应用f2因子法来评价不同批次药物制剂的溶出曲线间相似程度。该法虽有计算简单，无需拟合模型参数，可直接对溶出数据进行计算等优点，但该方法是计算的基础数据点，实则是每一取样点平行几次测定的平均值，以均值代替整体实验数据，容易组内数据的差异性，从而使结果出现较大偏差。
发明内容
为了克服现有技术中评价药物制剂间溶出度相似程度的方法存在的不足，本发明提供了一种可以定量评价药物制剂之间溶出度相似程度的方法，该方法通过计算两种药物溶出曲线实验数据差值矩阵的马式距离，其距离的大小可用来评价两种药物溶出曲线的相似程度，值越小，则表明两种制剂溶出曲线相似程度越高。其中用差值矩阵的协方差矩阵来表征组内数据的差异性。
本发明提供了一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，包括以下步骤：
S1将供试品制剂的溶出曲线数据整理成供试品溶出曲线矩阵α，见式1，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S2将参比制剂的溶出曲线数据整理成参比溶出曲线矩阵β，见式2，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S3将两溶出曲线的每一个试验数据点作差，得到差值矩阵γ，
S4向量μ中的每一维度表示矩阵γ中每一行数据的平均值，见式4，
S5设Σ为矩阵γ的协方差矩阵，则按式5计算矩阵γ的马式距离D，
Zero＝(0,0,0,0,0,0)′ 式6。
其中，D值的大小反映了两组制剂溶出曲线相似程度的大小，D值越小，则两组制剂的溶出曲线相似程度越高。
与现有技术相比，本发明提供的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法的有益效果包括：在评价两种制剂溶出曲线的相似程度时，通过差值矩阵的协方差矩阵来表征每组实验数据组内的差异，并将这种差异的影响带入到最后计算结果中，更加全面的反映整个实验过程，而不仅仅用均值来代表每点的实验数据。
附图说明
图1为供试品1的溶出曲线数据波动程度。
图2为供试品2的溶出曲线数据波动程度。
图3为本发明原理模式图。
具体实施方式
实施例一、一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法
S1将供试品制剂的溶出曲线数据整理成供试品溶出曲线矩阵α，见式1，矩阵中的每一
行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S2将参比制剂的溶出曲线数据整理成参比溶出曲线矩阵β，见式2，矩阵中的每一行代表
每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S3将两溶出曲线的每一个试验数据点作差，得到差值矩阵γ，
S4向量μ中的每一维度表示矩阵γ中每一行数据的平均值，见式4，
S5设Σ为矩阵γ的协方差矩阵，设矩阵Zero为1行6列的零阵，计算零阵到矩阵γ的马式
距离D，见式5、式6，
Zero＝(0,0,0,0,0,0)′ 式6。
实施例二、本发明与f2因子法计算结果对比
分别用f2值法与本发明实施例一提供的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法计算两组供试品制剂与参比制剂的溶出曲线的相似程度，试验数据来自盐酸帕罗西汀缓释片，三批次批号分别为(20140901、20140902、20140903)。其中以20140901批为参比，另两批作为供试品进行试验。试验取6个取样点，每个取样点平行测定6次，计算出每组取样点的均值与相对标准偏差，见表1。用两种方法分别计算，得出计算结果见表2。
表1两种供试品制剂与参比制剂的溶出实验数据
表2f2法与本法计算结果比较
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | 4h | 6h | f2 | D | |
| 参比制剂 | 3.96 | 7.66 | 28.03 | 51.14 | 70.24 | 95.68 | 100.0 | |
| 供试品制剂1 | 3.17 | 8.69 | 30.77 | 52.89 | 71.01 | 93.50 | 85.1 | 4.74+e5 |
| 供试品制剂2 | 4.27 | 11.05 | 32.99 | 53.14 | 72.65 | 93.66 | 84.5 | 4.81+e7 |
由表2可知，用f2值法计算，两种供试品与参比制剂的溶出曲线间的相似因子几乎相同，但由于供试品制剂2每一取样点平行测定数据的相对标准偏差较大，其数据波动大小见图1、图2，在应用零阵法计算时，就体现出差异性，D2要比D1高两个数量级，说明供试品1与参比制剂的相似程度更高。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1将供试品制剂的溶出曲线数据整理成供试品溶出曲线矩阵α，见式1，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S2将参比制剂的溶出曲线数据整理成参比溶出曲线矩阵β，见式2，矩阵中的每一行代表每一溶出时间点平行的溶出试验数据，每一列表示溶出曲线的每一取样时间点，
S3将两溶出曲线的每一个试验数据点作差，得到差值矩阵γ，
S4向量μ中的每一维度表示矩阵γ中每一行数据的平均值，见式4，
S5设Σ为矩阵γ的协方差矩阵，设矩阵Zero为1行6列的零阵，计算零阵到矩阵γ的马式距离D，见式5、式6，
Zero＝(0,0,0,0,0,0)′ 式6。
2.根据权利要求1所述的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于：
所述步骤S1中的溶出曲线包括普通制剂的药物溶出曲线和缓控释制剂的药物释放曲线。
3.根据权利要求1所述的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于：
所述步骤S1和步骤S2中的制剂为固体制剂、液体制剂或特殊制剂。
4.根据权利要求3所述的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于，
所述固体制剂为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或膜剂。
5.根据权利要求3所述的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于：
所述液体制剂为注射剂、软胶囊、软膏剂、栓剂或气雾剂。
6.根据权利要求3所述的采用零阵法评价药物制剂溶出度相似程度的方法，其特征在于：
所述特殊制剂为微囊剂、微球剂或脂质体剂。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101639471A (zh) * | 2009-08-21 | 2010-02-03 | 天津中医药大学 | 一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置 |
| CN1965233B (zh) * | 2004-06-07 | 2013-03-13 | 株式会社津村 | 多成分药剂的评价方法 |
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2017
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| 张海龙; 严全鸿; 朱海健; 潘卫三; 梁超峰; 王霆: "多变量置信区间法和模型依赖法在溶出曲线相似性比较中的应用", 《药学进展》 * |
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