WO2005117062A2 - Verfahren und vorrichtung zur massenspektroskopischen untersuchung von analyten - Google Patents

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Siegmar GÄB
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    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02—Details
    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/161—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission using photoionisation, e.g. by laser
    • H01J49/162—Direct photo-ionisation, e.g. single photon or multi-photon ionisation

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for mass spectroscopic examination of at least one analyte, in which an analyte to be examined is photoionized and the mass of the ions generated is determined in a mass spectrometer.
  • Such methods are generally known and are e.g. used for trace analysis in environmental areas, biology, medicine, pharmacy, in the field of polymer research, synthetic chemistry as well as for process monitoring and quality assurance.
  • the method can be used wherever information about the type and composition of one or more analytes is desired.
  • analyte is understood here in connection with the present description as the substance or a mixture of substances present in any phase (solid, liquid, gaseous) whose composition and / or structure is to be investigated.
  • mass spectroscopic examinations are carried out, for example, in such a way that, for example, a molecular beam of the analyte is ionized in the gaseous phase, for example, in order to subsequently detect the ions formed using a mass spectrometer.
  • a vacuum must prevail in the mass spectrometer. For this reason, the investigation itself is usually carried out entirely under vacuum conditions, which sometimes involves considerable outlay on equipment.
  • the ionization of a gas sample is carried out as an analyte by means of single-photon ionization.
  • the photon energy (PE) must be greater than the ionization potential (IP) of the analyte.
  • the ionization potential is between 8 eV and 12 eV.
  • the photon energy must be below approximately 150 nm, ie in vacuum UV (VUV).
  • VUV vacuum UV
  • Such photon energies are typically provided by noble gas discharge lamps. These are commercially available, but have only a relatively low photon flux density and are used, for example, when space requirements play a role.
  • the selectivity in single-photon ionization lies only in the suppression of substances with an ionization potential which is higher than the photon energy of the radiation used. For this reason, mass spectra of an analyte are often superimposed by substances, in particular auxiliary substances, which are present in a sample together with the analyte in order to facilitate the transfer into the gas phase or the ionization. Accordingly, it can be the typical matrix materials known to the person skilled in the art or so-called “dopants”.
  • Solvent (matrix) and analyte i.e. the eluate of the separation method are first evaporated by heating at atmospheric pressure. Suitable additional gas flows are used for a quantitative conversion into the gas phase. Then the matrix molecules in large excess are ionized with the aid of a corona discharge. The primary ions formed react with the analyte, which is thereby ionized.
  • the most important process in the formation of positively charged analyte ions is the proton transfer reaction, negative analyte ions are most often obtained by deprotonation.
  • the aforementioned methods are based in part on chemical ionization processes and are therefore subject to kinetic and thermodynamic control.
  • Non-polar substances are difficult for efficient ionization accessible.
  • the selectivity of the aforementioned ionization processes comes from the kinetic and thermodynamic control in the reaction space. This is accompanied by competition for primary charge carriers in the reaction space. In the presence of an analyte component in large excess, deficit components can possibly be completely suppressed, ie the ion yield is dependent on the matrix composition and quantification of the analyte is very difficult under these circumstances.
  • VUV photons typically 10 eV
  • Selectivity towards the analyte molecules is achieved in that only substances with an ionization potential below the photon energy used can be primarily ionized.
  • VUV vacuum violet
  • the object of the invention is to carry out mass spectrometric examinations of analytes in even the smallest concentrations and to provide a device with which the method can be carried out and which establishes a connection between an ionization stage and a mass spectrometric analyzer, in particular with the analyte being taken from an upstream separation stage.
  • the analyte should be ionized as selectively as possible and with great efficiency.
  • analyte to be examined is ionized at normal atmospheric ambient pressure by means of laser light, in particular by means of resonant multiphoton ionization.
  • atmospheric ambient pressure is understood to mean a pressure of approx. 1 atm or approx. 1000 mbar or approx. 760 Torr or the pressure in the lower troposphere, in contrast to the information on “atmopheric pressure” described in the aforementioned literature.
  • the advantage of working in this pressure range is that on the one hand there is a high particle density in the ionization volume and thus even the smallest traces of substances in an analyte can be detected with high signal yields.
  • the analyte is advantageously present in the ionization volume at room temperature.
  • At least 2 photons are used for ionization (e.g. two identical or two photons of different wavelengths). So there is a multiphoton ionization (MPI). Atmospheric pressure prevails in the ionization volume, the ions generated being transferred to a mass spectrometer.
  • MPI multiphoton ionization
  • the wavelength of the first photon is preferably resonant with an electronically excited, photostable state in the analyte.
  • the lifetime of the analyte after the absorption of the first photon is so long that a second photon can be absorbed before returning to the ground state (or dissociation).
  • the method according to the invention is selective towards analytes which absorb in the energy range of the first photon. Is this wavelength e.g. at 248 nm, and if no other wavelength is also radiated, the process becomes selective towards aromatics. In the wavelength range mentioned by way of example, these often have a) very stable transitions and b) the absorption of a further photon from the electronically excited state is sufficient to exceed the ionization potential
  • Wavelengths can also be mixed: e.g. 308 nm for excitation and 193 nm for ionization etc.
  • the selectivity is high and can be selected by choosing the wavelength of the first exciting photon. Traces of substances that resonantly absorb at the excitation wavelength can be searched for in an analyte.
  • resonant multiphoton ionization has boundary conditions that are not possible with classical multiphoton ionization in a molecular beam.
  • the ionization volume can be several orders of magnitude larger, for example at least 1 cm 3 compared to max. 1 mm 3 in the molecular beam, this preferably also depending on an optional ion optics, via which the ions can be focused into the entrance opening of a mass spectrometer.
  • the process according to the invention is extremely sensitive to molecular beam processes since, in addition to the large ionization volume, there is no density falling with 1 / r 2, which is usual for molecular beams.
  • This advantage of the method according to the invention can preferably be used if the space in the ion source viewed by the mass spectrometer has the same order of magnitude as the ionization volume. This in turn succeeds advantageously with orthogonal time-of-flight mass spectrometers or multipole instruments.
  • a mass-selective detector is preferably used, which has a resolution in the range of 10,000.
  • the generation of the low-fragment spectra, as occurs in the method according to the invention (for example with ionization laser power density of approximately 1 GW / cm 2 ), provides analytically relevant data.
  • an analyte is fed into an ionization volume which is arranged in an ionization chamber which is coupled to a mass spectrometer and is under atmospheric pressure.
  • the analyte to be examined can be supplied directly in gaseous form, e.g. as a gas sample from a supply opening or capillaries.
  • the analyte can be fed into the ionization volume as an eluate of a chromatographic or electrophoretic separation stage, e.g. simply from a gas chromatography stage.
  • the analyte is transferred from the liquid eluate of a chromatographic separation stage into the ionization chamber.
  • the liquid eluate is evaporated using a laser beam, in particular an infrared laser, which is preferably operated in a pulsed manner.
  • the arrangement is chosen so that the eluate expands into the ionization volume and is ionized there in the gas / vapor and / or aerosol phase.
  • the eluate forms a composition of analyte and a matrix that is typical of the chromatographic step.
  • the method according to the invention leads to a significant improvement in the overall transmission of the analyte and thus to a significantly increased sensitivity in comparison to conventional methods. It is crucial that the individual components of the system (evaporation level, ionization level and mass spectrometer) are consistently coordinated.
  • the ionization chamber here preferably represents an interface between a chromatographic / electrophoretic and a mass spectrometric stage, whereby according to the invention the analyte, if necessary (e.g. for LC, CE), can be converted in its matrix (eluent) into the gas phase at 1 atm total pressure.
  • the analyte can be selectively analyzed by resonance-enhanced two-photon absorption using one or more e.g. pulsed UV laser can be ionized and the ionized analyte can be transferred to a mass spectrometer with as little loss as possible.
  • a pulsed infrared laser system to evaporate the matrix material of the separation stage (e.g. LC, CE) leads to an increased concentration of the analyte in the ionization volume compared to continuous operation.
  • the evaporation energy coupled into the matrix can be precisely adjusted via the IR laser power density.
  • the repetition rate from a few pulses per minute to the tenths of a second can also be adapted to the requirements of the separation stage.
  • Operating the interface at atmospheric pressure leads to a very rapid cooling of the vaporized material to room temperature, since the mean free path under these conditions is significantly less than 10 "6 m. This ensures a gentle, pulsed transfer of the analyte into the gas phase.
  • the analyte is selectively ionized by stepwise excitation with e.g. pulsed UV laser light. Both single and two-color excitations are used.
  • the following advantages result from this: a) the analyte is ionized directly by two-photon absorption. There is no competitive situation of the charge carriers as with chemical ionization. The irradiated photon density is always so great that this situation can be excluded with certainty.
  • the UV photon energy is e.g. in the range between min. 3.5 eV (350 nm) and max. 6.4 eV (193 nm). In this area, the matrix materials typically used for the chromatographic separation stage are almost transparent, so that photoexcitation of these materials can almost be excluded.
  • c) A high selectivity of the ionization process is achieved through the gradual ionization of the analyte. It only succeeds if
  • the second step from the excited state leads directly to ionization.
  • the wavelength used for ionization depends on the position of the ionization potential of the analyte and requires special attention if rapid intramolecular relaxation processes are to be expected after absorption of the first photon, eg radiation-free ones Singlet-tripplet transitions. As a rule, however, ionization can be achieved with a second photon of the same wavelength.
  • the power densities used for efficient two-photon ionization are in the range of 10 5 - 10 7 W cm "2. These are provided, for example, by very compact, highly repetitive excimeriasers.
  • the ionization volume under these conditions is> 1 cm 3 and thus optimal to the Expansion volume of the IR laser evaporation step is set e)
  • the degree of fragmentation for the elucidation of structural elements in the analyte can be controlled by the photon flow or the laser power densities used The degree of fragmentation can be changed within a wide range by up to a factor of 100. In addition to the established “in source” and “post source” CID (collision induced decomposition) methods, this provides a further, completely independent method for generating fragment ions for structure elucidation.
  • Figure 1 is a schematic representation of an ionization chamber according to the invention with an upstream separation stage and a downstream mass spectrometer;
  • Figure 3 the ionization chamber with transition to a fluent mass spectrometer with alternative analyte supply
  • Figure 4-6 obtained mass spectra for different analytes; Table 1: Analytes examined;
  • FIG. 1 the overall structure of an apparatus according to the invention is shown schematically.
  • the heavily framed part in FIG. 1 is the essential object of the invention, the ionization chamber 1 or the interface between separation stage 2 and mass spectrometer 3. It forms a unit together with the laser systems.
  • the ionization chamber 1 can be flushed with a buffer gas 4.
  • a drop of eluate 6 is first formed, which in addition to a matrix material comprises the analyte to be examined.
  • this drop of owl 6 is desorbed by means of a pulsed IR laser beam 7, which illuminates the end of the column 5. evaporated.
  • the eluate 6 and thus the analyte expand into the ionization volume of approx. 1 cubic centimeter and cool down to room temperature.
  • Figure 2c shows the resonant two-photon ionization of the vaporized analyte, e.g. by means of a UV pulse.
  • the desorption step is omitted when the interface is coupled to a gas chromatography column.
  • the gas emerging from the column is directly ionized.
  • any type of provision of an analyte can be used
  • FIG. 3 an alternative ionization chamber 1 is shown in FIG. 3, in which the analyte is injected into the ionization chamber 1 in a solution in conjunction with an auxiliary gas.
  • the transition to the time-of-flight spectrometer is shown in more detail. In the form shown, this transition can also be used for any other type of supply of the analyte.
  • analyte ions After the analyte ions have been generated, they are literally sucked into the mass spectrometer by the prevailing pressure conditions. For this an opening e.g. in the form of a skimmer between the ionization chamber, which is under atmospheric pressure, and the mass spectrometer, which is under vacuum.
  • Ion optics can preferably be used.
  • Electrodes with a special shape can be used for this purpose.
  • an orthogonal time-of-flight mass spectrometer which deflects the ions perpendicular to the direction of suction by means of a preferably pulsed electric field. This can be done in a differential pump stage.
  • An ion reflector can be used in the time-of-flight mass spectrometer to compensate for the speed dispersion of the ions and to increase the resolution.
  • the pulses for controlling the electrical fields for guiding and / or deflecting the ions are synchronized in time with the laser pulses for evaporation and or ionization of the analyte.
  • FIG. 3 A MicroMass QTOF Ultima was used for mass-selective ion detection.
  • the device is factory-equipped with a Z-Spray inlet stage, consisting of one Housing with connection flanges for connection to the MS and for receiving an APCI or ESI source, the "ion block" that forms the inlet opening to the MS and the corona needle.
  • the housing of the Z-Spray inlet stage has been redesigned. Compared to the original version, additional openings for laser beam entry and exit were provided. Additional electrodes for manipulating potential fields were also installed in the source.
  • the analytes were first dissolved in a suitable solvent and transferred into the gas phase by controlled injection using a syringe pump through the heated APCI source.
  • the corona needle was not mounted in these experiments.
  • Table 1 provides an overview of the analytes and solvents used.
  • PAH's e.g. Fluoranthene (see Table 1, No. 1), as well as three polymer building blocks (see Table 1, No. 2 - 4). In addition to halogen atoms of different numbers (see Table 1, No. 2 and 3), they also contained covalently bound metal atoms (see Table 1, No. 4).
  • the polymer building blocks were synthesis products, the identity and yield of which are to be determined.
  • the mass spectra show the high potential of the method according to the invention. Above all, the comparison of the mass spectra according to the invention shown in FIG. 5 with results from the field desorption (FD) MS from the MPI for Polymer Research in Mainz, which is currently considered to be “state-of-the-art” for these materials, is impressive for the polymer module No. 5. The analysis time should also be emphasized, which is approximately 45 minutes for FD MS but only 5 minutes for the method according to the invention.
  • FD field desorption
  • a further increase in sensitivity is expected from the synchronization of the laser pulse frequency with the digital data acquisition system of the mass spectrometer.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur massenspektroskopischen Untersuchung wenigstens eines Analyten bei dem ein zu untersuchender Analyt photoionisiert und die Masse der erzeugten lonen in einem Massenspektrometer bestimmt wird, wobei der zu untersuchende Analyt bei normalem atmosphärischem Umgebungsdruck mittels Laserlicht über, insbesondere resonante, Mehrphotonen-Ionisation ionisiert wird. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Vorrichtung, die eine lonisationskammer umfasst in der unter normalen atmosphärischen Umgebungsdurck ein zu suntersuchender Analyt durch resonante Mehrphotonenionisation ionisierbar und in ein Massenspektrometer überführbar ist wobei diese Vorrichtung als Interface zwischen einer Vorrichtung zu chromatografischen oder elektrophoretischen Trennung von Analyten und einem Massenspektrometer einsetzbar ist.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur massenspektroskopischen Untersuchung von Analyten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur massenspektroskopischen Untersuchung wenigstens eines Analyten, bei dem ein zu untersuchender Analyt photoionisiert und die Masse der erzeugten Ionen in einem Massenspektrometer bestimmt wird.
Derartige Verfahren sind allgemein bekannt und werden z.B. eingesetzt zur Spurenanalyse im Umweltbereich, Biologie, Medizin, Pharmazie, im Bereich der Polymerforschung, Synthesechemie sowie auch zur Prozessüberwachung und Qualitätssicherung. Das Verfahren kann letzendlich überall dort eingesetzt werden, wo eine Information über die Art und Zusammensetzung eines oder mehrerer Analyten gewünscht ist.
Der Begriff Analyt wird hier im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung verstanden als derjenige in einer beliebigen Phase (fest, flüssig, gasförmig) vorliegende Stoff oder ein Stoffgemisch, dessen Zusammensetzung und/oder Struktur untersucht werden soll.
Bekanntermaßen werden massenspektroskopische Untersuchungen z.B. derart durchgeführt, dass z.B. ein molekularer Strahl des Analyten in der z.B. gasförmigen Phase ionisiert wird, um anschließend die entstandenen Ionen mit einem Massenspektrometer zu detektieren. Aufgrund apparativer Vorgaben des Massenspektrometers und hier insbesondere des verwendeten Detektors muss im Massenspektrometer ein Vakuum vorherrschen. Aus diesem Grund erfolgt die Untersuchung an sich üblicherweise vollständig unter Vakuumbedingungen, was mitunter einen erheblichen apparativen Aufwand mit sich bringt. Durch die aufgrund der Vakuumbedingungen ebenso vorgegebenen geringen Teilchendichten resultiert die Problematik, dass Analyten, die nur in geringsten Spuren bzw. Konzentrationen vorliegen entweder gar nicht, nur unzuverlässig oder nicht in akzeptablen Zeiträumen gemessen werden können, da die Signalausbeute sehr gering ist.
Aus diesem Grund ist man dazu übergegangen, die Ionisation des Analyten unter höheren Druckbedingungen durchzuführen und die erzeugten Ionen über ein Interface zwischen einer ersten Niederdruckstufe und einer Hochvakuumstufe in ein Massenspektrometer zu überführen, wobei in letzterem die nötigen Vakuumbedingungen eingehalten werden.
Das Dokument US 2003/0075679 von Syage beschreibt ein Verfahren und eine Apparatur, bei dem die Ionisation einer Gasprobe mit sogenannten „atmospheric pressure"-Bedingungen durchgeführt wird, wobei die Offenbarung dieses Dokumentes unter „atmospheric pressure" einen Druck versteht, der etwa 100 mal größer ist als der Druck im Massenspektrometer, jedoch 10 Torr nicht überschreitet. Durch diese Druckvergrößerung kann bereits die Signalausbeute verbessert werden.
In dem bekannten Dokument wird die Ionisation einer Gasprobe als Analyt mittels der Einphotonenionisation durchgeführt. Damit die Einphotonenionisation gelingt, muss die Photonenenergie (PE) größer sein als das lonisierungspotential (IP) des Analyten. Für nahezu alle relevanten organisch-chemischen Verbindungen (ausgenommen z.B. Alkalimetalle) liegt das lonisationspotential zwischen 8eV und 12 eV.
Die Photonenenergie muss dementsprechend unter etwa 150 nm liegen, d.h. im Vakuum-UV (VUV). Derartige Photonenenergien werden typischerweise von Edelgas-Entladungslampen bereitgestellt. Diese sind kommerziell erhältlich, weisen jedoch nur eine relativ geringe Photonenflussdichte auf und werden z.B. eingesetzt, wenn Platzbedarf eine Rolle spielt. Ebenso kann man frequenzvervielfachte Laserstrahlung zur Einphotonenionisation einsetzen, beispielsweise Laserstrahlung mit einer Wellenlänge von 355 nm von einem Nd:Yag/3 = 118 nm = 10.8 eV.
Die Selektivität bei der Einphotonenionisation liegt nur in der Unterdrückung von Substanzen mit einem lonisationspotential, welches höher ist als die Photonenergie der verwendeten Strahlung. Aus diesem Grund werden Massenspektren eines Analyten oftmals überlagert durch Substanzen, insbesondere Hilfsubstanzen, die zusammen mit dem Analyten in einer Probe vorliegen, um die Übertragung in die Gasphase oder die Ionisation zu erleichern. Dementsprechend kann es sich um die typischen dem Fachmann bekannten Matrixmaterialien oder sogenannte „Dopants" handeln.
Bekannt ist es eine Kopplung von chromatographischen/elektrophoretischen Trennsystemen und massenspektrometrischen Systemen zur Untersuchung von Analyten herzustellen, die z.B. als Eluat einer Trennmethode vorliegen.
Die zurzeit etablierten und wichtigsten Techniken der Kopplung der o.g. Trennsysteme können wie folgt charakterisiert werden:
1) APCI -Atmospheric Pressure Chemical Ionization
Lösungsmittel (Matrix) und Analyt, d.h. das Eluat der Trennmethode, werden zunächst durch Erhitzen bei Atmosphärendruck verdampft. Geeignete zusätzliche Gasströme werden für eine quantitative Überführung in die Gasphase eingesetzt. Anschließend erfolgt die Ionisation der im großen Überschuss vorliegenden Matrixmoleküle mit Hilfe einer Coronaentladung. Die gebildeten Primärionen reagieren mit dem Analyten der hierdurch ionisiert wird. Der wichtigste Prozess in der Bildung positiv geladener Analytionen ist die Protonentransferreaktion, negative Analytionen werden am häufigsten durch Deprotonierung erhalten.
2) ESI - Electrospray Ionization In diesem Verfahren werden Lösungsmittel und Analytmoleküle aus der flüssigen Phase elektrostatisch aufgeladen und unter Ausbildung eines „Sprays" bei Atmosphärendruck in kleinste Tröpfchen überführt. Durch Verdampfungsprozesse schrumpfen diese Tröpfchen bis zu einem Punkt, an dem sie durch die hohe Ladungsträgerkonzentration durch elektrostatische Kräfte auseinandergerissen werden. Während dieses Prozesses findet der Transfer von Ladung auf die Analytmoleküle statt; die häufigsten Reaktionen sind wiederum Protonierung bzw. Deprotonierung des Analyten, aber auch die Anlagerung von Matrixionen wie z.B. Na+ oder NH4\
3) APPI - Atmospheric Pressure Photo Ionisation
Mit den beiden vorgenannten Verfahren können nur polare Analytmoleküle effizient ionisiert werden. In jüngerer Zeit ist ein drittes Verfahren der Ionisation bei Atmosphärendruck angewandt worden. Dieses Verfahren basiert auf der direkten Photoionisation der Analytmoleküle mit geeigneter VUV-Strahlung (i.d.R. 10 eV Photonen, λ = 124 nm). Die Energie der eingestrahlten Photonen wird so gewählt, dass diese unterhalb der lonisierungsenergie der Matrixmoleküle aber oberhalb der lonisierungsenergie der Analytmoleküle liegt. Somit werden auch unpolare Substanzen der massenspektrometrischen Analyse zugänglich. Bei der APPI werden die durch Absorption direkt gebildeten Radikalkationen M,+, aber auch Protonierungs- bzw. Deprotonierungsschritte und Elektronenanlagerung beobachtet. Es wird zurzeit intensiv an der Aufklärung dieser zunächst unerwarteten Mechanismen gearbeitet. Dabei spielen Umlagerungsreaktionen elektronisch hoch angeregter Matrixmoleküle sowie Clusterbildung gefolgt von Photoionisation der Reaktionsprodukte und anschließenden lonenmolekülreaktionen mit dem Analyten eine wesentliche Rolle.
Die vorgenannten Verfahren basieren zum Teil auf chemischen lonisationsprozessen und unterliegen damit kinetischer und thermodynamischer Kontrolle. Unpolare Substanzen sind einer effizienten Ionisation nur schwer zugänglich. Die Selektivität der vorgenannten lonisationsverfahren stammt aus der kinetischen und thermodynamischen Kontrolle im Reaktionsraum. Damit einher geht eine Konkurrenz um primäre Ladungsträger im Reaktionsraum. Bei Anwesenheit einer Analytkomponente im großen Überschuss können Unterschusskomponenten u.U. vollständig unterdrückt werden, d.h. die lonenausbeute wird von der Matrixzusammensetzung abhängig und eine Quantifizierung des Analyten wird unter diesen Umständen stark erschwert.
Die genannte Methode der Einphotonenionisation umgeht diesen Kontrollmechanismus durch die direkte Bildung von Analytionen mittels Absorption von VUV-Photonen (typ. 10 eV). Eine Selektivität gegenüber den Analytmolekülen wird dadurch erreicht, dass nur Substanzen mit einem lonisierungspotential unterhalb der eingesetzten Photonenenergie primär ionisiert werden können. Aufgrund der stark ansteigenden Absorptionsquerschnitte der meisten organischen Verbindungen im vakuumvioletten (VUV) Wellenlängenbereich können aber Interferenzen durch unerwartete Photoreaktionen der Matrixmoleküle auftreten.
Darüber hinaus kann bei den vorgenannten Verfahren eine unkontrollierte Fragmentation des Analyten auftreten, was die Deutung der erhaltenen Spektren erschwert.
Aufgabe der Erfindung ist es, massenspektroskopische Untersuchungen auch von Analyten in geringsten Konzentrationen durchzuführen und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit der das Verfahren durchführbar ist und die eine Verbindung zwischen einer lonisationsstufe und einem massenspektrometrischen Analysator herstellt, insbesondere wobei der Analyt einer vorgeschalteten Trennstufe entnommen wird.
Weiterhin ist es Aufgabe, den Analyten möglichst effizient und schonend in die Gasphase zu überführen, möglichst verlustfrei von der lonisationsstufe und/oder der chromatographischen/elektrophoretischen Trennstufe in das Hochvakuumgebiet (z.B. p < 10"8 atm) des Massenspektrometers zu transportieren. Hierbei soll der Analyt möglichst selektiv und mit großer Effizienz ionisiert werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass der zu untersuchende Analyt bei normalem atmosphärischem Umgebungsdruck mittels Laserlicht über insbesondere resonante Mehrphotonenionisation ionisiert wird.
Hierbei wird unter atmosphärischem Umgebungsdruck ein Druck von ca. 1 atm bzw. ca. 1000 mbar bzw. ca. 760 Torr bzw. der Druck in der unteren Troposphäre verstanden im Gegensatz zu den in der vorgenannten Literatur beschriebenen Angaben zum „atmopheric pressure".
Der Vorteil in diesem Druckbereich zu arbeiten ist es, dass zum einen im lonisationsvolumen eine hohe Teilchendichte vorliegt und so auch geringste Spuren von Substanzen in einem Analyten mit hohen Signalausbeuten nachgewiesen werden können. Darüber hinaus liegt der Analyt im lonisationsvolumen vorteilhafterweise bei Raumtemperatur vor.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden mindestens 2 Photonen zur Ionisation eingesetzt (z.B. zwei gleiche oder auch zwei Photonen unterschiedlicher Wellenlänge). Es liegt also eine Mehrphotonen-Ionisation (MPI) vor. Im lonisationsvolumen herrscht Atmosphärendruck, wobei die erzeugten Ionen in ein Massenspektrometer überführt werden.
Bevorzugt ist die Wellenlänge des ersten Photons resonant mit einem elektronisch angeregten, photostabilen Zustand im Analyten. In diesem Fall ist die Lebensdauer des Analyten nach Absorption des ersten Photons so groß, dass ein zweites Photon vor Rückkehr in den Grundzustand (oder Dissoziation) absorbiert werden kann. Um insbesondere resonante Mehrphotonenionisation durchzuführen werden Laser eingesetzt, um den nötigen Mindestphotonenfluss von etwa 105 W/cm2 zur Verfügung zu stellen. Bevorzugt wird mit gepulsten Lasern gearbeitet. Z.B. können Energien von 20 mJ eingesetzt werden bei 10 ns Pulsdauer = 2χ106 W. Diese Leistung ist bevorzugt auf ein lonisationsvolumen von etwa 1 cm2 „verteilt".
Bei der resonanten Mehrphotonenionisation ist das erfindungsgemäße Verfahren selektiv gegenüber Analyten, die im Energiebereich des ersten Photons absorbieren. Liegt diese Wellenlänge z.B. bei 248 nm, und wird keine andere Wellenlänge zusätzlich eingestrahlt, so wird das Verfahren selektiv gegenüber Aromaten. Diese haben in dem beispielhaft genannten Wellenlängenbereich häufig a) sehr stabile Übergänge und b) reicht die Absorption eines weiteren Photons von dem elektronisch angeregten Zustand aus zur Überschreitung des lonisationspotentials
Ebenso können Wellenlängen gemischt werden: Z.B. 308 nm zur Anregung und 193 nm zur Ionisation usw.
Aufgrund der resonanten Anregung ist die Selektivität hoch und kann über die Wahl der Wellenlänge des ersten anregenden Photons gewählt werden. So können geziehlt in einem Analyten Spuren von Substanzen gesucht werden, die auf der Anregungswellenlänge resonant absorbieren.
Die resonante Mehrphotonenionisation hat bei atmosphärischem Umgebungsdruck Randbedingungen, die bei der klassischen Mehrphotonenionisation in einem Molekularstrahl nicht möglich sind.
So kann das lonisationsvolumen um mehrere Größenordnungen größer sein, z.B. mindestens 1 cm3 gegenüber max. 1 mm3 im Molekularstrahl, wobei dies bevorzugt noch von einer fakultativ einsetzbaren lonenoptik abhängt, über die die Ionen in die Eingangsöffnung eines Massenspektrometers fokussiert werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegenüber Molekularstrahlverfahren außerordentlich empfindlich, da zusätzlich zum großen lonisationsvolumen keine für Molekularstrahlen übliche mit 1/r2 abfallende Dichte auftritt. Diesen Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahren kann man bevorzugt nutzen, wenn der vom Massenspektrometer eingesehene Raum in der lonenquelle die gleiche Größenordnung wie das lonisationsvolumen hat. Das wiederum gelingt vorteilhaft mit orthogonalen Flugzeit-Massenspektrometern bzw. Mehrpol- Instrumenten.
Bevorzugt wird ein massenselektiver Detektor benutzt, der ein Auflösungsvermögen im Bereich 10000 hat. So liefert die Erzeugung der fragmentarmen Spektren, wie sie bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (z.B. mit lonisations-Laserleistungsdichte etwa 1 GW/cm2) auftreten, analytischen relevante Daten.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann es vorgesehen sein, dass ein Analyt in ein lonisationsvolumen zugeführt wird, welches in einer an ein Massenspektrometer angekoppelten unter Atmosphärendruck stehenden lonisationkammer angeordnet ist.
Hierbei kann der zu untersuchende Analyt direkt gasförmig zugeführt werden, z.B. als Gasprobe aus einer Zufuhröffnung oder Kapillaren. Ebenso kann der Analyt als Eluat einer chromatographischen oder elektrophoretischen Trennstufe in das lonisationsvolumen zugeführt werden, z.B. einfacherweise aus einer Gas- Chromatographie-Stufe.
In einer bevorzugten Weiterbildung wird der Analyt aus dem flüssigen Eluat einer chromatographischen Trennstufe in die Ionisationskammer überführt. Hierzu wird das flüssige Eluat mit einem Laserstrahl, insbesondere einem Infrarot-Laser, der bevorzugt gepulst betrieben wird, verdampft. Die Anordnung wird dabei so gewählt, dass das Eluat in das lonisationsvolumen expandiert und dort in der Gas- /Dampf- und/oder Aerosolphase ionisiert wird. Bei dieser Anordnung bildet das Eluat eine Komposition aus Analyt und einer Matrix, die für den chromatografischen Schritt typisch ist. Bei sämtlichen Möglichkeiten, einen Analyten in das lonisationsvolumen zuzuführen kann es vorgesehen sein, dass die Ionisationskammer mit einem Puffergas gespült wird, um ungewünschte Überlagerungen in den Massenspektren durch Verunreinigungen zu vermeiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren, bzw. die Vorrichtung führt im Vergleich zu klassischen Verfahren zu einer deutlichen Verbesserung der Gesamttransmission des Analyten und damit zu einer deutlich gesteigerten Empfindlichkeit. Entscheidend ist, dass die einzelnen Komponenten des Systems (Verdampfungsstufe, lonisationsstufe und Massenspektrometer) konsequent aufeinander abgestimmt sind.
Die Ionisationskammer stellt hier bevorzugt ein Interface dar zwischen einer chromatographischen / elektrophoretischen und einer massenspektrometischen Stufe, wobei erfindungsgemäß der Analyt, falls erforderlich (z.B. bei LC, CE), in seiner Matrix (Laufmittel) in die Gasphase bei 1 atm Gesamtdruck überführt werden kann. Der Analyt kann selektiv durch resonanzverstärkte Zweiphotonenabsorption mit Hilfe eines oder mehrerer z.B. gepulster UV-Laser ionisiert werden und der ionisierte Analyt kann möglichst verlustfrei in ein Massenspektrometer überführt werden.
Die Verwendung eines gepulsten Infrarotlasersystems zur Verdampfung des Matrixmaterials der Trennstufe (z.B. LC, CE) führt im Vergleich zum kontinuierlichen Betrieb zu einer erhöhten Konzentration des Analyten im lonisierungsvolumen.
Die in die Matrix eingekoppelte Verdampfungsenergie ist über die IR-Laser- leistungsdichte präzise einstellbar. Ebenso kann die Repetitionsrate von wenigen Pulsen pro Minute bis in den Zehntelsekundenbereich an die Anforderungen der Trennstufe angepasst werden. Der Betrieb des Interfaces bei Atmosphärendruck führt zu einer sehr schnellen Abkühlung des verdampften Materials auf Raumtemperatur, da die mittlere freie Weglänge unter diesen Bedingungen deutlich weniger als 10"6 m beträgt. Somit ist ein schonender, gepulster Transfer des Analyten in die Gasphase gewährleistet.
Die Ionisation des Analyten erfolgt selektiv durch stufenweise Anregung mit z.B. gepulstem UV Laserlicht. Es werden sowohl Ein- als auch Zweifarbenanregungen eingesetzt. Daraus ergeben sich folgenden Vorteile: a) der Analyt wird direkt durch Zweiphotonenabsorption ionisiert. Eine Konkurrenzsituation der Ladungsträger wie bei chemischer Ionisation findet nicht statt. Die eingestrahlte Photonendichte ist stets so groß, dass diese Situation mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. b) Die UV Photonenergie liegt z.B. im Bereich zwischen min. 3.5 eV (350 nm) und max. 6.4 eV (193 nm). In diesem Bereich sind die für die chromatographische Trennstufe typischen eingesetzten Matrixmaterialien nahezu transparent, so dass eine Photoanregung dieser Materialien nahezu ausgeschlossen werden kann. c) Eine hohe Selektivität des lonisierungsprozesses wird durch die stufenweise Ionisation des Analyten erreicht. Sie gelingt nur, wenn
- im ersten Schritt eine starke Absorption mit relativ langlebigen elektronischen Zuständen vorliegt. Z.B zeigen nahezu alle aromatischen Systeme dieses Verhalten für ihren S0 - Si Übergang im Wellenlängenbereich 350 - 250 nm.
- der zweite Schritt aus dem angeregten Zustand direkt zur Ionisation führt. Die zur Ionisation eingesetzte Wellenlänge hängt von der Lage des lonisierungspotentials des Analyten ab und erfordert besondere Beachtung wenn schnelle intramolekulare Relaxationsprozesse nach Absorption des ersten Photons zu erwarten sind, z.B. strahlungslose Singlett-Tripplet Übergänge. In der Regel gelingt aber die Ionisation schon mit einem zweiten Photon der gleichen Wellenlänge. d) Die zur effizienten Zweiphotonenionisation eingesetzten Leistungsdichten liegen im Bereich von 105 - 107 W cm"2. Diese werden z.B. von sehr kompakten, hochrepetierenden Excimeriasern zur Verfügung gestellt. Das lonisationsvolumen ist unter diesen Bedingungen > 1 cm3 und damit optimal auf das Expansionsvolumen des IR-Laserverdampfungsschrittes eingestellt. e) Der Fragmentierungsgrad zur Aufklärung von Strukturelementen im Analyten kann durch den Photonenfluss bzw. die eingesetzten Laserleistungsdichten gesteuert werden. Unter den vorgenannten Bedingungen wird in der Regel nur die Bildung von Molekülionen beobachtet. Die Änderung der Fokussierung des Laserstrahls um bis zu einen Faktor 100 erlaubt eine Änderung des Fragmentierungsgrades in weiten Grenzen. Damit ist neben den etablierten „in source" und „post source" CID (collision induced decomposition) Verfahren eine weitere, völlig unabhängige Methode zur Erzeugung von Fragmentionen zur Strukturaufklärung gegeben.
Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist den nachfolgenden Abbildungen dargestellt. Es zeigen:
Figur 1 : eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Ionisationskammer mit vorgeschalteter Trennstufe und nachgeschaltetem Massenspektrometer;
Figur 2a)-c): die zeitliche Abfolge für die gepulste Erzeugung von Ionen;
Figur 3: die Ionisationskammer mit Übergang zu einem Fluzeitmassenspektrometer mit alternativer Analytzuführung;
Figur 4-6: erhaltene Massenspektren für unterschiedliche Analyten; Tabelle 1 : untersuchte Analyten;
In Figur 1 ist schematisch der Gesamtaufbau einer erfindungsgemäßen Apparatur gezeigt. Der stark umrandete Teil in der Figur 1 ist der wesentliche Gegenstand der Erfindung, die Ionisationskammer 1 bzw. das Interface zwischen Trennstufe 2 und Massenspektrometer 3. Sie bildet zusammen mit den Lasersystemen eine Einheit. In der Ionisationskammer 1 herrscht ein Druck von ca. 1 atm, also Normaldruck. Hierbei kann die Ionisationskammer 1 mit einem Puffergas 4 gespült sein.
In den Figuren 2 a)-c) ist der zeitliche Ablauf für die gepulste Erzeugung von Ionen nach der gepulsten Laserverdampfung gezeigt. Nicht gezeigt sind die zusätzlichen Gasflüsse/pulse zur Spülung des lonisationsvolumens.
Bezogen auf die Figur 2a) wird zunächst am Ende der chromatographischen Säule 5 ein Tropfen Eluat 6 gebildet, der neben einem Matrixmaterial den zu untersuchenden Analyten umfasst.
Wie in Figur 2b) dargestellt wird dieser Eulattropfen 6 mittels eines gepulsten IR- Laserstrahles 7, der das Ende der Säule 5 beleuchtet, desorbiert, d.h. verdampft. Hierbei expandiert das Eluat 6 und damit der Analyt in das lonisationsvolumen von ca. 1 Kubikzentimeter und kühlt hierbei auf Raumteperatur ab.
In Figur 2c) ist die resonante zwei-Photonenionisation des verdampften Analyten dargestellt, z.B. mittels eines UV-Pulses.
Bei der Kopplung des Interfaces mit einer Gas-Chromatographie-Säule entfällt der Desorptionsschitt. Hier wird das aus der Säule austretende Gas direkt ionisiert.
In Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jede Art der Bereitstellung eines Analyten zum Einsatz kommen
In Figur 3 ist dementsprechend eine alternative Ionisationskammer 1 dargestellt, bei der der Analyt in einer Lösung in Verbindung mit einem Hilfsgas in die Ionisationskammer 1 eingespritzt wird. In dieser Anwendung ist der Übergang zum Flugzeitspektrometer näher dargestellt. Dieser Übergang kann in der dargestellten Form auch bei jeder anderen Art der Bereitstellung des Analyten eingesetzt werden.
Nach der Erzeugung der Analyt-Ionen werden diese durch die herrschenden Druckverhältnisse regelrecht in das Massenspektrometer hereingesaugt. Hierfür kann eine Öffnung z.B. in Form eines Skimmers zwischen der unter Atmosphärendruck stehenden Ionisationskammer und dem unter Vakuum stehenden Massenspektrometer eingesetzt werden.
Bevorzugt kann eine lonenoptik eingesetzt werden. Um die erzeugten Ionen z.B. durch elektrische und/oder magnetische Felder in die Verbindungsöffnung zu leiten, was zu einer Erhöhung des Ausbeute beiträgt. Hierfür können auf positives Potential gelegte Elektroden eingesetzt werden, die speziell ausgeformt sind.
Aufgrund der durch den Saugeffekt gegebenen Geschwindigkeitkomponente der Ionen in Saugrichtung durch die Öffnung zwischen lonenkammer und Massenspektrometer ist es besonders vorteilhaft ein orthogonales Flugzeitmassenspektrometer zu verwenden, welches durch ein bevorzugt gepulstes elektrisches Feld die Ionen senkrecht zur Einsaugrichtung ablenkt. Dies kann in einer differentiellen Pumpstufe erfolgen. Im Flugzeitmassenspektrometer kann ein lonenreflektor zum Einsatz kommen, um die Geschwindigkeits- Dispersion der Ionen zu kompensieren und die Auflösung zu erhöhen.
In einer bevorzugten Weiterbildung sind die Pulse zur Ansteuerung der elektrischen Felder zur Führung und/oder Ablenkung der Ionen zeitlich synchronisiert mit den Laser-Pulsen zur Verdampfung und oder Ionisierung des Analyten.
Zur Validierung des lonisierungsverfahrens, wurde die resonante Zweiphotonenionisation bei Atmosphärendruck durchgeführt. Der Aufbau ist schematisch in der genannten Figur 3 gezeigt. Zum massenselektiven lonennachweis wurde ein MicroMass QTOF Ultima verwendet. Das Gerät ist werksseitig mit einer Z-Spray Einlassstufe ausgerüstet, bestehend aus einem Gehäuse mit Anschlussflanschen zur Verbindung mit dem MS sowie zur Aufnahme einer APCI oder ESI Quelle, dem „ionblock", der die Einlassöffnung zum MS bildet sowie der Coronanadel.
Das Gehäuse der Z-Spray Einlassstufe wurde neu konstruiert. Gegenüber der Originalausführung wurden zusätzliche Öffnungen für Laserstrahlein- und austritt vorgesehen. Ebenso wurden zusätzliche Elektroden zur Manipulation von Potentialfeldern in der Quelle angebracht.
Die Analyten wurden zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und durch kontrollierte Einspritzung mit Hilfe einer Spritzenpumpe durch die geheizte APCI Quelle in die Gasphase überführt. Die Coronanadel war in diesen Experimenten nicht montiert.
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die untersuchten Analyten und verwendeten Lösungsmittel.
Nach dem Einschalten des UV Lasers (Lambda Physik Optex, KrF*, λ = 248 nm, 100 Hz) wurden lonensignale erhalten, die nach Optimierung der Lage des Laserstrahls sowie der lonenquellenpotentiale zu den in Abbildung 4, 5 und 6 exemplarisch gezeigten Massenspektren führten.
In den Untersuchungen wurden PAH's, z.B. Fluoranthen (s. Tabelle 1 , Nr. 1), sowie drei Polymerbausteine (s. Tabelle 1 , Nr. 2 - 4) eingesetzt. Neben Halogenatomen unterschiedlicher Anzahl (s. Tabelle 1 , Nr. 2 und 3) enthielten diese auch kovalent gebundene Metallatome (s. Tabelle 1 , Nr. 4). Bei den Polymerbausteinen handelte es sich um Syntheseprodukte, deren Identität und Ausbeute festgestellt werden soll.
Die Massenspektren zeigen das hohe Potential der erfindungsgemäßen Methode. Vor allem der in Abbildung 5 dargestellte Vergleich der erfindungsgemäßen Massenspektren mit Ergebnissen aus der zurzeit als „state-of-the-art" für diese Materialien geltenden Felddesorptions (FD) MS vom MPI für Polymerforschung in Mainz für den Polymerbaustein Nr. 5 ist beeindruckend. Hervorzuheben ist auch die Analysenzeit, die etwa 45 min für FD MS aber nur 5 min für das erfindungsgemäße Verfahren beträgt.
Es wurde eine außerordentlich große Empfindlichkeit und niedrige Nachweisgrenze des Prototyp-Systems festgestellt. Insbesondere die Installation einer zusätzlichen Repellerplatte hatte zu einer starken Empfindlichkeitszunahme geführt. Selbst bei kontinuierlicher Injektion (900 μl min"1) von einer 5 nano- molaren Lösung von Fluoranthen (Nr. 1) in einem Methanol/Wassergemisch wurden noch deutliche lonensignale bei einer Integrationszeit von 1 s erhalten. Die in dieser Zeit injizierte Menge entspricht etwa 100 fmol.
Durch weitere Optimierung, wie z.B. der Synchronisation der Laserpulsfrequenz mit dem digitalen Datenaufnahmesystem des Massenspektrometers wird eine weitere Steigerung der Empfindlichkeit erwartet.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur massenspektroskopischen Untersuchung wenigstens eines Analyten bei dem ein zu untersuchender Analyt photoionisiert und die Masse der erzeugten Ionen in einem Massenspektrometer bestimmt wird, dadurch gekennzeichnet, dass der zu untersuchende Analyt bei normalem atmosphärischem Umgebungsdruck mittels Laserlicht über, insbesondere resonante, Mehrphotonen-Ionisation ionisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Analyt in ein lonisationsvolumen zugeführt wird, welches in einer an ein Massenspektrometer angekoppelten unter Atmosphärendruck stehenden Ionisationskammer angeordnet ist.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionisationskammer mit einem Puffergas gespült wird.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Analyt als Eluat einer chromatographischen oder elektrophoretischen Trennstufe in das lonisationsvolumen zugeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein flüssiges Eluat einer Trennstufe mittels eines Lasers, insbesondere Infrarotlasers verdampft wird, insbesondere wobei das Eluat in das lonisationsvolumen expandiert.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionisation eines Analyten selektiv durch Anregung mit, insbesondere gepulstem, UV-Laserlicht erfolgt, insbesondere wobei die Ionisation aus dem angeregten Zustand mit einem Photon derselben oder anderer Wellenlänge erfolgt.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Fragmentation des Analyten durch Änderung der Laserintensität beeinflusst wird.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Massenbestimmung des ionisierten Analyten ein Flugzeitmassenspektrometer, insbesondere ein orthogonales Flugzeit- Massenspektrometer eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erzeugten Ionen mittels einer lonenoptik in den Massenspektrometereingang fokussiert werden.
10. Vorrichtung, insbesondere zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Ionisationskammer umfasst in der unter normalem atmosphärischen Umgebungsdurck ein zu untersuchender Analyt durch resonante Mehrphotonenionisation ionisierbar und in ein Massenspektrometer überführbar ist.
11.Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Interface zwischen einer Vorrichtung zur chromatografischen oder elektrophoretischen Trennung von Analyten und einem Massenspektrometer einsetzbar ist.
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