WO2005110993A1 - Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents

Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDF

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WO2005110993A1
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compound
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synthesis process
ivabradine
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Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
Jean-Claude Souvie
Daniel Brigot
Stéphane Horvath
Marie-Noëlle Auguste
Gérard Damien
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Les Laboratoires Servier
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    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E01—CONSTRUCTION OF ROADS, RAILWAYS, OR BRIDGES
    • E01C—CONSTRUCTION OF, OR SURFACES FOR, ROADS, SPORTS GROUNDS, OR THE LIKE; MACHINES OR AUXILIARY TOOLS FOR CONSTRUCTION OR REPAIR
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    • E01C11/16—Reinforcements
    • E01C11/165—Reinforcements particularly for bituminous or rubber- or plastic-bound pavings
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of ivabradine of formula (I):
  • Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular, and in heart failure.
  • This method has the disadvantage of leading to ivabradine hydrochloride with a very low yield, less than 17% over all 3 stages.
  • the Applicant has presently developed an industrial synthesis process, making it possible to obtain the salts of ivabradine in a single step from a salt of the compound of formula (II), with a very good yield. More specifically, the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I), its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and its hydrates,
  • R t and R 2 which may be identical or different, each represent a linear or branched alkoxy (Ci-C 8 ) group, or together with the carbon atom carrying them form a 1,3-dioxane ring, 1, 3-dioxolane or 1,3-dioxepane,
  • HX represents a pharmaceutically acceptable acid
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, nitric, citric, ascorbic, oxalic acids.
  • methanesulfonic, benzenesulfonic and camphoric are examples of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, nitric, citric, ascorbic, oxalic acids.
  • methanesulfonic benzenesulfonic and camphoric.
  • This process allows direct access to the addition salts of ivabradine, and in particular to its hydrochloride, in a single step from the corresponding salt of the amine of formula (II), with excellent purity and a very high purity. good performance.
  • the catalysts that can be used for the hydrogenation reaction of the compound of formula (V) mention may be made, without limitation, of palladium, platinum, nickel, ruthenium and rhodium, as well as their derivatives, especially in the supported or in the form of oxides.
  • the catalyst for the hydrogenation reaction of the compound of formula (V) is preferably palladium on carbon.
  • the temperature of the hydrogenation reaction of the compound of formula (V) is preferably between 20 and 100 ° C, more preferably between 40 and 80 ° C, even more preferably between 45 and 65 ° C.
  • the hydrogen pressure during the hydrogenation reaction of the compound of formula (V) is preferably between 1 and 220 bar, more preferably between 1 and 100 bar, more preferably between 1 and 30 bar.
  • the hydrogenation reaction of the compound of formula (V) is preferably carried out in a non-acidic solvent.
  • non-acidic solvents mention may be made, without limitation, of acetates, alcohols, preferentially ethanol, methanol or isopropanol, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane and xylene.
  • the intermediate compound of formula (VI) is not isolated, and the reactiomial crude is engaged as such in the reductive amination reaction.
  • catalysts that can be used for the reductive amination reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII)
  • the catalyst of the reductive amination reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) is preferably palladium on carbon.
  • the temperature of the reductive amination reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) is preferably between 30 and 120 ° C., more preferably between 40 and 100 ° C., still more preferably between 60 and 100 ° C. 95 ° C.
  • the hydrogen pressure during the reductive amination reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) is preferably between 1 and 220 bar, more preferably between 1 and 100 bar, even more preferentially between 10 and 60 bars.
  • the compounds of formulas (V) and (VI) preferably used are the compounds of formulas (Va) and (Via), in particular cases of compounds of formulas (V) and (VI) for which R and R 2 together with the carbon atom carrying them a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ring.
  • the compounds of formula (Va), a particular case of compounds of formulas (V) for which R 1 and R 2 together with the carbon atom carrying them a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1 ring, 3-dioxepane, as well as the compounds of formula (VI), are novel products, useful as synthesis intermediates in the chemical or pharmaceutical industry, in particular in the synthesis of ivabradine and its acid addition salts. pharmaceutically acceptable, and are therefore an integral part of the present invention.
  • the preferred process according to the invention is the process using as synthesis intermediate the compound of formula (VIIa), a particular case of the compounds of formula (VII) for which HX represents hydrochloric acid, thus leading to the hydrochloride of ivabradine of formula (la).
  • the method according to the present invention leads to ivabradine hydrochloride in a crystalline form, the ⁇ form, which is well defined, perfectly reproducible and which has in particular interesting characteristics of filtration, drying, stability and ease of formulation.
  • This ⁇ crystalline form is novel and constitutes another aspect of the present invention.
  • ⁇ crystalline form of ivabradine hydrochloride is characterized by the following X-ray powder diffraction pattern, measured on a PANalytical X'Pert Pro diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg angle 2 theta, expressed in degrees), of line height (expressed in counts), line area (expressed in counts x degrees), line width at half height ("FWHM", expressed in degrees), and distance inter-reticular d (expressed in ⁇ ):
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle the alpha crystalline form of ivabradine hydrochloride with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, oral suspensions.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
  • Ivabradine hydrochloride is thus obtained with a yield of 85% and a chemical purity greater than 99%.

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Abstract

Procédé de synthèse de l’ivabradine de formule (I) : de ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates. Forme cristalline α du chlorhydrate de l’ivabradine. Médicaments.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE ET DE SES SELS D'ADDITION A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse industrielle de l'ivabradine de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
ou 3- {3-[ {[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trién-7-yl]méthyl} (méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one,
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine par réaction du composé de formule (II) :
Figure imgf000003_0001
avec le composé de formule (III)
Figure imgf000003_0002
pour conduire au composé de formule (IV)
Figure imgf000003_0003
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.
Cette méthode a l'inconvénient de ne conduire au chlorhydrate de l'ivabradine qu'avec un rendement très faible, inférieur à 17 % sur l'ensemble des 3 étapes.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de l'ivabradine et de ses sels, et plus particulièrement de son chlorhydrate, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse industrielle performant, comportant un nombre minimal d'étapes, et permettant l'obtention de l'ivabradine et de ses sels, et plus particulièrement son chlorhydrate, avec un rendement satisfaisant.
La Demanderesse a présentement mis au point un procédé de synthèse industrielle, permettant l'obtention des sels de l'ivabradine en une seule étape à partir d'un sel du composé de formule (II), avec un très bon rendement. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (V) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Rt et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Ci-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
à une réaction d'hydrogénation catalytique,
puis que l'on soumet le composé de formule (VI) ainsi obtenu :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle i et R sont tels que définis précédemment,
à une réaction avec le composé de formule (VII)
Figure imgf000004_0003
dans laquelle HX représente un acide pharmaceutiquement acceptable,
en présence d'hydrogène et d'un catalyseur,
pour conduire directement, après filtration du catalyseur et isolement, au sel d'addition de l'ivabradine à l'acide HX, que l'on soumet éventuellement, lorsqu'on souhaite accéder à l'ivabradine libre, à l'action d'une base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, nitrique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique.
Ce procédé permet d'accéder directement aux sels d'addition de l'ivabradine, et en particulier à son chlorhydrate, en une seule étape à partir du sel correspondant de l'aminé de formule (II), avec une excellente pureté et un très bon rendement.
Parmi les catalyseurs utilisables pour la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V), on peut citer à titre non limitatif le palladium, le platine, le nickel, le ruthénium, le rhodium, ainsi que leurs dérivés, notamment sous forme supportée ou sous forme d'oxydes. Le catalyseur de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est préférentiellement le palladium sur charbon.
La température de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est préférentiellement comprise entre 20 et 100°C, plus préférentiellement entre 40 et 80°C, encore plus préférentiellement entre 45 et 65°C.
La pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est préférentiellement comprise entre 1 et 220 bars, plus préférentiellement entre 1 et 100 bars, encore plus préférentiellement entre 1 et 30 bars. La réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est préférentiellement effectuée dans un solvant non acide.
Parmi les solvants non acides préférés, on citera à titre non limitatif les acétates, les alcools, préférentiellement l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, le tétrahydrofurane, le toluène, le dichlorométhane et le xylène.
De façon avantageuse, le composé intermédiaire de formule (VI) n'est pas isolé, et le brut réactiomiel est engagé tel quel dans la réaction d'amination réductrice.
Parmi les catalyseurs utilisables pour la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII), on peut citer à titre non limitatif le palladium, le platine, le nickel, le ruthénium, le rhodium, ainsi que leurs dérivés, notamment sous forme supportée ou sous forme d'oxydes.
Le catalyseur de la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est préférentiellement le palladium sur charbon.
La température de la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est préférentiellement comprise entre 30 et 120°C, plus préférentiellement entre 40 et 100°C, encore plus préférentiellement entre 60 et 95°C.
La pression d'hydrogène lors de la réaction d'amination réductrice entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est préférentiellement comprise entre 1 et 220 bars, plus préférentiellement entre 1 et 100 bars, encore plus préférentiellement entre 10 et 60 bars.
Dans le procédé selon l'invention, les composés de formules (V) et (VI) préférentiellement utilisés sont les composés de formules (Va) et (Via), cas particuliers des composés de formules (V) et (VI) pour lesquels R\ et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane. Les composés de formule (Va), cas particulier des composés de formules (V) pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3- dioxolane ou 1,3-dioxépane, ainsi que les composés de formule (VI), sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
Le procédé préféré selon l'invention est le procédé utilisant comme intermédiaire de synthèse le composé de formule (Vlla), cas particulier des composés de formule (VII) pour lequel HX représente l'acide chlorhydrique, conduisant ainsi au chlorhydrate de l'ivabradine de formule (la).
Dans ce cas, le procédé selon la présente invention conduit au chlorhydrate de l'ivabradine sous une forme cristalline, la forme α, qui est bien définie, parfaitement reproductible et qui présente notamment des caractéristiques intéressantes de filtration, de séchage, de stabilité et de facilité de formulation.
Cette forme cristalline α est nouvelle et constitue un autre aspect de la présente invention.
La forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine est caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :
Figure imgf000008_0001
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes :
- Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator,
- Tension 45 KV, intensité 40mA,
- Montage θ-θ, - Filtre Kβ (Ni), fente de soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad, angle fixe des fentes de divergence : 1/8°,
- Masque : 10 mm,
- Fente anti-diffusion : 1/4°, - Mode de mesure : continu de 3° à 30°, avec une incrémentation de 0,017°, Temps de mesure par pas : 19,7 s,
- Temps total : 4 min 32 s,
- Vitesse de mesure : 0,108 °/s,
- Température de mesure : ambiante.
EXEMPLE 1 : Forme cristalline alpha du chlorhydrate de 3-{3-[{[(7S)-3,4- diméthoxybicyclo[4,2.0]octa-l?3,5-trîén-7-yl]mêthyI}(méthyl)aιnino] propyl}-7,8-dîméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2 r-3-benzazêpm-2-one
Dans un autoclave, charger 5,5 kg de 3-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)éthyl]-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, 27,5 1 d'éthanol et 550 g de palladium sur charbon. Purger à l'azote puis à l'hydrogène, chauffer à 55°C, puis hydrogéner à cette température sous une pression de 5 bars jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Ramener ensuite à température ambiante, puis décompresser l'autoclave. Ajouter ensuite 4 kg du chlorhydrate de la (7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- trién-7-yl]-N-méthylméthanamine, 11 1 d'ethanol, 5,5 1 d'eau et 1 kg de palladium sur charbon.
Purger à l'azote puis à l'hydrogène, chauffer à 85°C, puis hydrogéner à cette température sous une pression de 30 bars jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Revenir ensuite à température ambiante, purger l'autoclave, puis filtrer le mélange réactionnel, distiller les solvants puis isoler le chlorhydrate d'ivabradine par cristallisation dans un mélange toluène/ l-méthyl-2-pyrrolidinone.
Le chlorhydrate d'ivabradine est ainsi obtenu avec un rendement de 85 % et une pureté chimique supérieure à 99 %.
Diagramme de diffraction X sur poudre :
Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme α du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base:
Composé de l'exemple 1 5,39 g
Amidon de maïs 20 g
Silice colloïdale anhydre 0,2 g
Mannitol 63,91 g
PVP 10 g
Stéarate de magnésium 0,5 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I)
Figure imgf000012_0001
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl} -7,8-diméthoxy- 1 ,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one,
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (V) :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle RÎ et R , identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Ci-Cs) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
à une réaction d'hydrogénation catalytique,
puis que l'on soumet le composé de formule (VI) ainsi obtenu
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment,
à une réaction avec le composé de formule (VII) :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle HX représente un acide pharmaceutiquement acceptable,
en présence d'hydrogène et d'un catalyseur,
pour conduire directement, après filtration du catalyseur et isolement, au sel d'addition de l'ivabradine à l'acide HX, que l'on soumet éventuellement, lorsqu'on souhaite accéder à l'ivabradine libre, à l'action d'une base.
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, dans lequel le catalyseur de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est le palladium sur charbon.
3. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel la pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est comprise entre 1 et 220 bars.
4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la température de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est comprise entre 20 et lOO°C.
5. Procédé de synthèse selon la revendication 4, dans lequel la température de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (V) est comprise entre 40 et 80°C.
6. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le composé intermédiaire de formule (VI) n'est pas isolé.
7. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel le catalyseur de la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est le palladium sur charbon.
8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel la pression d'hydrogène lors de la réaction entre le composé de formule (VI) et le composé de formule (VII) est comprise entre 1 et 220 bars.
9. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel la température de la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est comprise entre 30 et 120°C.
10. Procédé de synthèse selon la revendication 9, dans lequel la température de la réaction entre les composés de formule (VI) et (VII) est comprise entre 40 et 100°C.
11. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il utilise les composés de formules (Va) et (Via), cas particuliers des composés de formules (V) et (VI) pour lesquels R\ et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxéρane.
12. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il utilise l'intermédiaire de formule (Vlla), cas particulier des composés de formule (VII) pour lequel HX représente l'acide chlorhydrique, conduisant ainsi au chlorhydrate de l'ivabradine.
13. Composé de formule (Va) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R1 et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
14. Composé de formule (VI) :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy ( -Cs) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
15. Forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (la) :
Figure imgf000015_0003
caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :
Figure imgf000016_0001
16. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 15, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
17. Utilisation de la forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 15, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants.
18. Utilisation de la forme cristalline α du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 15, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
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