WO2007042656A1 - Forme cristalline delta du chlorhydrate de l ' ivabradine , son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent - Google Patents

Forme cristalline delta du chlorhydrate de l ' ivabradine , son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent Download PDF

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ivabradine
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Marie-Nöelle AUGUSTE
Gérard Damien
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Definitions

  • the present invention relates to the crystalline form ⁇ ivabradine hydrochloride of formula (I), its method of preparation and the pharmaceutical compositions that contain it.
  • Patent EP 0534 859 describes a process for the synthesis of ivabradine and its hydrochloride. However, this document does not specify the conditions for obtaining ivabradine in a form having these characteristics in a reproducible manner.
  • the Applicant has currently found that a particular salt of ivabradine, the hydrochloride, can be obtained in a well-defined crystalline form, and having interesting characteristics of stability and processability.
  • the present invention relates to the ⁇ crystalline form of ivabradine hydrochloride, characterized by the following X-ray powder diffraction pattern, measured on a PANalytical X'Pert Pro diffractometer with an X'Celerator detector, and expressed in terms of line position (Bragg 2 theta angle, expressed in degrees), line height (in counts), line area (in counts x degrees), line width at half height ("FWHM", expressed in degrees) and inter-reticular distance d (expressed in A):
  • the invention also extends to a process for the preparation of the crystalline form ⁇ of ivabradine hydrochloride, characterized in that it is preheated with racetonitrile or a mixture of acetonitrile and water, the hydrochloride of ivabradine, the resulting solution is allowed to cool to room temperature and left at this temperature until complete crystallization, then the crystals formed are collected.
  • ivabradine hydrochloride obtained by any process, for example the ivabradine hydrochloride obtained by the preparation process described in patent EP 0534 859.
  • the solution can be advantageously seeded during the cooling step.
  • Acetonitrile or the mixture of acetonitrile and water is advantageously preheated to a temperature between 60 ° C and the reflux temperature, more preferably at a temperature between 65 and 75 ° C. •
  • the dilution is preferably greater than 15 ml / g, more preferably between 50 and 100 ml / g.
  • the invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle the crystalline form ⁇ of ivabradine hydrochloride with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. This dosage ranges from 1 to 500 mg per day in one or more doses.
  • the water content of the product obtained, determined by coulometry, is 2.8%.

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Abstract

Forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I); caractérisée par son diagramme de diffraction X sur poudre. Médicaments.

Description

FORME CRISTALLINE δ DU CHLORHYDRATE DE
LTVABRADINE, SON PROCEDE DE PREPARATION,
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
La présente invention concerne la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I), son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
Figure imgf000002_0001
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.
Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente pureté. Il était également important de pouvoir le synthétiser selon un procédé facilement transposable à l'échelle industrielle, et notamment sous une forme permettant une filtration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière ou de taux d'oxygène. Le brevet EP 0534 859 décrit un procédé de synthèse de l'ivabradme et de son chlorhydrate. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de l'ivabradine sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible.
La demanderesse a présentement trouvé qu'un sel particulier de l'ivabradine, le chlorhydrate, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, et présentant des caractéristiques intéressantes de stabilité et de processabilité.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A) :
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on préchauffe de racétonitrile ou un mélange d'acétonitrile et d'eau, on ajoute le chlorhydrate d'ivabradine, on laisse refroidir la solution obtenue à température ambiante et laisse à cette température jusqu'à cristallisation complète, puis on recueille les cristaux formés.
• Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par n'importe quel procédé, par exemple le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0534 859.
La solution peut être avantageusement ensemencée pendant l'étape de refroidissement.
L'acétonitrile ou le mélange d'acétonitrile et d'eau est avantageusement préchauffé à une température comprise entre 60°C et la température de reflux, plus préférentiellement à une température comprise entre 65 et 75°C. • La dilution est préférentiellement supérieure à 15 ml/g, plus préférentiellement comprise entre 50 et 100 ml/g.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour
F administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes :
- Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, chambre régulée en température,
- Tension 45 KV, intensité 4OmA, - Montage θ-θ,
- Filtre nickel (K/3),
Fente de Soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad,
- Fentes de divergence automatique : longueur irradiée de 10 mm,
- Masque : 10 mm, - Fente anti-diffusion : 1/2°,
- Mode de mesure : continu de 3° à 30°, avec une incrémentation de 0,017°,
- Temps de mesure par pas : 19,7 s, - Temps total : 4 min 32 s,
- Vitesse de mesure : 0,108 7s.
- Température de mesure : ambiante.
EXEMPLE 1 ; Forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine
160 ml d'acétonitrile sont préchauffés à 70°C, puis 2 g du chlorhydrate de l'ivabradine obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0534 859 sont ajoutés par portions sous agitation, jusqu'à dissolution complète. La solution est ensuite stockée à température ambiante pendant 2 jours. Les cristaux sont retirés par filtration sous vide et sont étalés sur un plateau de cristallisation.
La teneur en eau du produit obtenu, déterminée par coulométrie, est de 2,8%.
Diagramme de diffraction X sur poudre :
Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme δ du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base:
Composé de l'exemple 1 5,39 g
Amidon de maïs 20 g
Silice colloïdale anhydre 0,2 g
Mannitol 63,91 g
PVP 10 g
Stéarate de magnésium 0,5 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I) :
Figure imgf000008_0001
caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Â) :
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
2. Procédé de préparation de la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on préchauffe de l'acétonitrile ou un mélange d'acétonitrile et d'eau, on ajoute le chlorhydrate d'ivabradine, on laisse refroidir la solution obtenue à température ambiante et laisse à cette température jusqu'à cristallisation complète, puis on recueille les cristaux formés.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la solution du chlorhydrate de l'ivabradine est ensemencée pendant l'étape de refroidissement.
4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
5. Utilisation de la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants.
6. Utilisation de la forme cristalline δ du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
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