WO2005110419A1 - Formulierungen mit kontrollierter wirkstofffreisetzung enthaltend vardenafil - Google Patents

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WO2005110419A1
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Peter Serno
Helmut Haning
Kerstin Pauli
Roland Heinig
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Definitions

  • the present invention relates to new pharmaceutical dosage forms with controlled release of active ingredient, which contain the PDE 5 inhibitor vardenafil and / or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and or polymorphic forms thereof as active ingredient, and their preparation.
  • the invention further relates to the use of these new pharmaceutical dosage forms as pharmaceuticals and their use for the production of pharmaceuticals for the treatment and / or prevention of diseases in humans and animals.
  • the PDE 5 inhibitor vardenafil is the compound of the formula (I) with the systematic name ⁇ 2-ethoxy-5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] phenyl ⁇ -5-methyl-7- propyl-0 imidazo [5, 1 -
  • the intracellular cGMP level is controlled by the interplay of synthesis by NO-activated guanylate cyclase on the one hand and degradation by phosphodiesterases (PDEs) on the other hand.
  • PDE 5 in the corpus cavemosum tissue of the penis is primarily responsible for controlling the 5 cGMP level important for erection.
  • the NO / cGMP system plays a crucial role in the hemodynamic process of erection. Inhibition of the cGMP-degrading enzyme PDE 5 is particularly effective in situations with " increased NO levels, especially with sexual stimulation. Because of this situation, long-lasting plasma levels of a PDE 5 inhibitor can have an effect against sexual dysfunction each time a sexual stimulation occurs Long-term exposure to a PDE 5 inhibitor can also lead to an improved therapeutic effect, a reduced fluctuation in plasma levels, a reduction in the dose to be administered and / or reduced side effects in other diseases.
  • the present invention relates to new pharmaceutical dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil, its salts, hydrates, solvates, polymorphic forms and in particular the hydrochloride trihydrate, which are characterized by a controlled release of the active ingredient.
  • Vardenafil and its production and use are described, for example, in WO 99/24433, WO 02/50076, WO 02/089808 and WO 03/011262.
  • Dosage forms with controlled release of active ingredient are basically known in the prior art. Dosage forms with controlled release of active ingredient, which contain cGMP PDE 5 inhibitors, are only little known. Although pharmaceutical formulations of PDE 5 inhibitors with controlled release are claimed in WO 00/24383, vardenafil differs from these PDE 5 inhibitors essentially on the basis of special physicochemical and pharmacokinetic properties. Particularly critical is the very low absolute oral bioavailability of vardenafil, which is subject to a much stronger first-pass effect than other cGMP PDE 5 inhibitors, e.g. Sildenafil, and the very pronounced pH dependence of the solubility of Vardenafil.
  • cGMP PDE 5 inhibitors e.g. Sildenafil
  • dosage forms with controlled release of the PDE 5 inhibitor vardenafil also suitable for the treatment of other, new indications and show significant advantages over immediate-release dosage forms of the prior art.
  • the use of the new drug forms with controlled release of active ingredients has made it possible to achieve much more constant blood levels and to prevent the occurrence of blood level peaks, which, for example, improves the therapeutic effectiveness and reduces the frequency and intensity of undesirable side effects.
  • the Using such dosage forms reduces the frequency of application and thus leads to improved acceptance and compliance in the patient.
  • the invention thus relates to new pharmaceutical dosage forms which contain vardenafil and / or and / or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and / or polymorphic forms thereof as an active ingredient, and an average release rate between 80% in 2 hours and 80% in 24 hours exhibit.
  • the active ingredient release from the dosage forms according to the invention is tested in the blade stirrer apparatus "Apparatus 2" of USP 28-NF23 (The United States Pharmaceuticals USP 28 2005).
  • 900 ml of a phosphate buffer pH 6.8 with 0.1% (m / V) sodium lauryl sulfate are used as the release medium (preparation of 1 liter of this medium: 2.747 g disodium hydrogen orthophosphate dihydrate, 0.475 g citric acid monohydrate and 10 g sodium lauryl sulfate solution 10% (m / m) are dissolved in 1000 ml with deionized water (if necessary, the pH is adjusted to 6.8 ⁇ 0.05 with sodium hydroxide or orthophosphoric acid).
  • the release is carried out using sinkers at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C. and a speed of rotation of the blade stirrer of 75 revolutions per minute (rpm).
  • Samples are taken from the release medium by a filter unit, which must ensure that accompanying substances are removed, and the amount of active substance dissolved therein is determined by HPLC with UV-VIS detection. The amount of active ingredient determined in this way is converted into mass percent of the amount of active ingredient used.
  • the mean release rate in the sense of the present invention is defined over the time until an active ingredient release of 80% is reached, while the initial release describes the percentage active ingredient release after 30 minutes.
  • the dosage forms according to the invention with controlled release of active substance preferably have an average release rate of 80% in the time interval between 3 and 20 hours (80%> in 3 hours and 80% in 20 hours).
  • the formulation has a mean release rate of 80% over a period of 3 and 18 hours and an initial release of a maximum of 65% of the active ingredient in the first 30 minutes of the release.
  • the dosage forms according to the invention with controlled release of active ingredient can be formulated in such a way that a relatively low initial release of 0 to 30% in the first 30 minutes or a relatively high initial release of 30 to 60% of the drug is achieved in the first 30 minutes of the drug release.
  • controlled release dosage forms of the present invention with an average release rate of 80% over a period of 4 to 18 hours, this has a relatively low initial release of 0 to 25% in the first 30 minutes of the release.
  • Another preferred embodiment of the pharmaceutical formulations with controlled active ingredient release has an average release rate of 80% in the period from 3 to 16 hours and is characterized by a relatively high initial release of 35 to 60% in the first 30 minutes of the drug release.
  • Dosage forms with controlled active ingredient release of this invention are all formulations in which the active ingredient release is modified in such a way that it takes place at a lower release rate than from rapidly releasing dosage forms, e.g. a conventional tablet or capsule.
  • Dosage forms with controlled release of the active substance of the present invention also contain formulations with delayed release, in which the release of the active substance is modified in such a way that the release begins at a later point in time than with a conventional rapid-release dosage form.
  • the subsequent release from a delayed-release pharmaceutical form can also take place in a controlled manner, with a reduced release rate.
  • the dosage forms according to the invention with controlled release of active substance comprise formulations with pulsatile release, in which the active substance release takes place in batches at different times or at certain locations in the gastrointestinal tract, and formulations in which different principles of the controlled release of active substance are combined.
  • the dosage forms of this invention also contain pharmaceutical formulations which contain part of the active ingredient in a quick-release form and another part of the active ingredient in a controlled-release form.
  • a particular aspect of the present invention are dosage forms with controlled release of active ingredients, which contain acids, bases, buffer substances and / or substances with pH-dependent solubility, such as enteric polymers, as additives.
  • the new formulations with controlled release behavior can be administered in different ways. Oral application is particularly preferred, but other application routes are also possible, e.g. buccal, sublingual, inhalation, ocular, transdermal or rectal administration or use in the form of an implant.
  • Solid, semi-solid or liquid formulations with controlled release behavior can be used. Fixed dosage forms are preferred.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention can contain the active substance in dissolved, suspended and / or solid, amorphous or crystalline form.
  • the active ingredient can be in various grain sizes, e.g. in unground, ground or in micronized form.
  • the dosage forms described above with controlled release of active substance are, for example, in the form of particles containing active substance such as pellets, granules, microcapsules, tablets, extrudates or active substance crystals which are coated with a diffusion-controlling membrane.
  • active substance such as pellets, granules, microcapsules, tablets, extrudates or active substance crystals which are coated with a diffusion-controlling membrane.
  • diffusion-controlled systems are preferably multiparticulate, ie they preferably consist of a large number of coated cores, such as, for example, neutral pellets, onto which a mixture of the active ingredient with a customary binder and thickener, optionally together with customary auxiliaries and carriers, as defined below, for example. is applied and then coated with a diffusion lacquer, which may contain plasticizers and other auxiliaries.
  • the diffusion-controlled systems according to the invention can also consist of homogeneous active substance-containing cores, which are produced, for example, by granulation, rotor granulation, fluidized bed agglomeration, tableting, moisture extrusion or melt extrusion, optionally with spheronization, and are coated with a diffusion lacquer which may contain plasticizers and other auxiliaries.
  • the active substance-containing particles contain auxiliary substances such as acids or buffer substances, which modify the pH and thereby help to reduce the dependence of the active substance release on the pH value of the release medium.
  • the diffusion-controlled membrane contains auxiliaries which, due to their pH-dependent solubility, contribute to the permeability of the membrane influence different pH values and thus help to minimize the pH dependence of the active ingredient release.
  • Hydroxypropyl methyl celluloses HPMC
  • polyvinyl pyrrolidone PVP
  • binders and thickeners in the production of coated neutral pellets (e.g. consisting of sucrose, microcrystalline cellulose, citric acid).
  • coated neutral pellets e.g. consisting of sucrose, microcrystalline cellulose, citric acid.
  • Other natural, synthetic or partially synthetic polymers such as methyl cellulose (MC), hydroxypropyl cellulose (HPC), other hydroxyalkyl celluloses and hydroxyalkylmethyl celluloses, carboxymethyl celluloses and their salts, polyacrylic acids, polymethacrylates, gelatin, starch or starch derivatives can also be used.
  • active ingredient pellets active ingredient-containing particles and (mini) tablets by granulation, fluidized bed agglomeration, moisture extrusion, tableting, e.g. Cellulose, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as e.g. HMPC, HPC and low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), dicalcium phosphate, lactose, PVP and sucrose are used as binders and fillers.
  • active ingredient-containing particles and (mini) tablets by granulation, fluidized bed agglomeration, moisture extrusion, tableting, e.g. Cellulose, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as e.g. HMPC, HPC and low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), dicalcium phosphate, lactose, PVP and sucrose are used as binders and fillers.
  • HMPC microcrystalline cellulose
  • L-HPC low substituted hydroxypropyl cellulose
  • dicalcium phosphate lac
  • Melt extrusion pellets are made by embedding the active ingredient in thermoplastic auxiliaries such as HPC, HPMC, ethyl cellulose, hydroxypropymethyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), PVP, vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polymethacrylates, polyvinyl alcohols (PVA), partially saponified polyvinyl acetate (PVAc), polysaccharide, and alginic acid, alginates, for example alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, and alginic acid, alginic acid, alginic acid, alginic acid, algin
  • pH modifying substances such as e.g. Acids, bases and buffer substances, incorporated in the active substance-containing core.
  • auxiliaries which modify the pH in the cores containing the active ingredient are: adipic acid, malic acid, L-arginine, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, succinic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, Glucuronic acid, glutamic acid, potassium hydrogen tartrate, maleic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trometamol, tartaric acid.
  • Citric acid, succinic acid, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate are preferably used.
  • Ethyl celluloses for example as an aqueous dispersion commercially available under the name Aquacoat ® or Surelease ®
  • polymethacrylates such as Eudragit ® NE, Eudragit ® RS and RL
  • Eudragit ® NE, Eudragit ® RS and RL are particularly suitable for producing the diffusion lacquer.
  • other materials such as cellulose acetate and cellulose acetate butyrate can be used as film-forming diffusion-controlling polymers.
  • the diffusion coating in addition to the diffusion-controlling polymer also contains excipients with pH-dependent solubility, such as enteric polymers such as cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or polymethacrylates (eg Eudragit ® L).
  • enteric polymers such as cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or polymethacrylates (eg Eudragit ® L).
  • enteric polymers such as cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • plasticizers are citric acid derivatives (for example triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate), phthalic acid derivatives (for example dimethyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate), benzoic acid and benzoic acid esters, other aromatic carboxylic acid esters (for example trimellitic acid dicarboxylic acid ester), aliphatic acid ester (aliphatic acid ester), aliphatic acid ester (aliphatic ester), aliphatic ester (aliphatic acid ester), aliphatic ester (aliphatic acid dicarboxylic acid ester), aliphatic acid ester (aliphatic ester), aliphatic acid adipate Sebacic acid esters, especially diethyl sebacate, tartaric acid esters), glycerol mono-, glycerol di- or glycerol piacetate, polyols (e.g.
  • glycerol 1, 2-propanediol, polyethylene glycol of different chain lengths
  • fatty acids and derivatives e.g. glycerol monostearates, acetylated fatty acid glycerides, castor oil, and other native oils
  • fatty alcohols e.g. cetyl alcohol, cetylstearyl alcohol
  • the type and amount of plasticizer are selected so that the above-defined release according to the invention and the required stability of the pharmaceutical forms are achieved.
  • the proportion of the plasticizer is advantageously from 0 to 50% (m / m), preferably from 0 to 35%) (m / m), particularly preferably from 0 to 25% (m / m), based on the mass of the film.
  • anti-adhesive agents can be added to the paint, e.g. Talc,
  • Magnesium stearate, glycerol monostearate and Aerosil The proportion of these anti-adhesives depends on the polymer and plasticizer or plasticizer content used and is usually 0 to 50% (m m) of the total mass of the coating film.
  • the release rate according to the invention is controlled by the paint composition and the thickness of the paint layer.
  • so-called "pore formers” can be added to the lacquer or to the particle to be coated.
  • Soluble polymers such as, for example, polyethylene glycols, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethyl celluloses (HEC), MC, carboxymethyl celluloses or their salts, dextrins, maltodextrins, cyclodextrins, dextrans or other soluble substances such as urea, salts (sodium chloride, potassium chloride, ammonium chloride, etc.), sugar (sucrose, lactose, glucose, fructose, Maltose, etc.), sugar alcohols (mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol, etc.).
  • Based on the mass of the diffusion film 0 to 50% (m / m), preferably
  • the constituents of the diffusion film are, for example enteric polymers such as cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and Hydroxypropylmethylcellulosacetatsuccinat and polymethacrylates (for example Eudragit ® L).
  • enteric polymers such as cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and Hydroxypropylmethylcellulosacetatsuccinat and polymethacrylates (for example Eudragit ® L).
  • the diffusion-controlled dosage forms described consist of 0.5 to 50% (m / m), preferably 2 to 40%> (m / m) active ingredient (calculated as vardenafil), 10 to 95% o (mm) binding agent / Filler or thermoplastic auxiliary in the case of melt extrusion pellets, and 5 to 50% (mm), preferably 5 to 40% (m / m), particularly preferably 5 to 30% (m / m) diffusion lacquer and they can contain further additives (pH-modifying substances, other common pharmaceutical auxiliary substances).
  • the diffusion varnish or the diffusion layer contains, based on the amount of varnish, 40 to 100% (mm), preferably 50 to 100% (mm), of film-forming agents (film-forming diffusion-controlling polymers and, if appropriate, enteric polymers), 0 to 50% (m / m) , preferably 0 to 35% (m / m), particularly preferably 0 to 25% plasticizer and 0 to 50% (m / m), preferably 0 to 35% (m / m), particularly preferably 0 to 20% (m / m) contains pore formers (water-soluble polymers and other water-soluble substances).
  • the paint may contain anti-adhesive, referring to 0 to 50%> (m / m) based on the film mass, and other additives (pigments, dyes, surfactants, emulsifiers, other common pharmaceutical auxiliaries).
  • a further aspect of the present invention is coated dosage forms which contain one or more swellable excipients which swell strongly when liquid penetrates through the membrane and which cause the coating to tear open due to the swelling and volume expansion. By tearing open the cover, drug release from the dosage form is made possible and is usually in a pulsatile form.
  • These formulations can contain, for example, polyvinylpyrrolidones, crospovidones, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl starch, polyethylene oxides, polymethacrylates, low-substituted hydroxypropyl methyl cellulose (L-HPC) as swellable auxiliaries.
  • Suitable coating materials are, for example, cellulose acetate, ethyl cellulose and polymethacrylates.
  • the coated, diffusion-controlled or pulsatile formulations described can be used directly and unchanged as a pharmaceutical form. However, they can also be further processed, if necessary with the addition of auxiliaries, to give the final dosage form (for example capsule, tablet, sacchet formulation).
  • various coated formulations can also be combined with one another in a pharmaceutical form, and an initial dose can be administered, for example, by combination with rapidly releasing formulation particles, for example unpainted pellets, granules or powder.
  • formulations which comprise the active ingredient in a matrix.
  • matrix formulations release the active ingredient through diffusion and / or erosion.
  • These formulations are preferably in the form of a tablet or in the form of several tablets, e.g. can be encapsulated.
  • the tablets can be coated or varnished.
  • Such matrix formulations are produced, for example, by mixing the constituents and direct tableting, or by dry or wet granulation with subsequent tableting.
  • the mass ratio of active ingredient to the total mass of the matrix formulation in these new formulations is in the range from 1: 1 to 1: 200, preferably in the range from 1: 2 to 1:40.
  • the proportion of the matrix former is preferably in the range from 10 to 70% (m / m) of the mass of the formulation.
  • Water-soluble, water-swellable or water-insoluble substances can be used as matrix formers.
  • the novel formulations preferably contain one or more water-swellable polymers.
  • medicinal preparations for the purposes of this invention which contain water-soluble, hydrogel-forming polymers, these polymers having a nominal viscosity of at least 15 cP, preferably at least 50 cP (measured as a 2% strength aqueous solution at 20 ° C.).
  • Preferred water-soluble or water-swellable matrix-forming polymers are hydroxypropylmethylcelluloses (HPMC), hydroxyethylmethylcelluloses, hydroxypropylcelluloses (HPC), hydroxyethylcelluloses, methylcelluloses (MC), ethylcelluloses, other alkylcelluloses, hydroxyalkylcelluloses and hydroxylalkylmethylcelluloses, sodium carboxamines, sodium carboxamines, sodium carboxamino cellulose Guar and locust bean gum, xanthans, polyethylene oxides, polyacrylic acids, polymethyacrylic acids, polymethacrylic acid derivatives, poly vinyl alcohols (PVA), partially saponified polyvinyl acetate (PVAc), polyvinyl pyrrolidone (PVP), agar, pectin, gum arabic, tragacanth, gelatin, starch or starch derivatives and mixtures of these substances are used.
  • HPMC hydroxypropylmethylcelluloses
  • HPC
  • HPMC HPMC
  • the matrix formulations according to the invention should preferably contain at least 10% of a hydroxypropylmethyl cellulose type whose nominal viscosity (measured as a 2% aqueous solution at 20 ° C.) is at least 15 cP, preferably at least 50 cP.
  • HPMC types with a degree of substitution of the methoxy groups of 16.5-30%, particularly preferably 19-30%, and a degree of substitution of the hydroxypropoxy groups of 4-32%, particularly preferably 4-12%, are preferably used.
  • water-insoluble substances can be used as framework builders in the matrix formulations according to the invention, for example unsaturated or saturated / hydrogenated fatty acids and their salts, esters or amides, fatty acid mono-, di- or triglycerides, waxes, ceramides, cholesterol derivatives and mixtures of these substances.
  • the formulations of the present invention may contain customary tableting aids such as colloidal silicon dioxide (Aerosil ®), magnesium stearate, talc, PVP, lactose or microcrystalline cellulose.
  • lactose and microcrystalline cellulose these are usually in an amount of 10 to 50%, in the case of Mg stearate, in an amount of 0.5 to 3%, and in the case of Aerosil, in an amount of 0.1 to 2%> based on the tablet mass.
  • substances are incorporated into the matrix which control the pH in the matrix.
  • pH-modifying auxiliaries and / or by the addition of substances which dissolve or rise out of the matrix with increasing pH and thus increase the porosity or permeability of the matrix and / or promote erosion of the matrix it is possible to achieve an almost pH-independent for these preferred embodiments of the present invention '' release.
  • auxiliaries which can be added to the matrix formulations according to the invention in order to achieve pH-independent release: adipic acid, malic acid, L-arginine, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, succinic acid, cellulose phthalates, especially cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose succinates, especially cellulose Acetate succinate and HPMCAS, citric acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, potassium hydrogen tartrate, maleic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, polymethacrylates (e.g.
  • Eudragit ® types toluenesulfonic acid, tromic acid metamol.
  • Citric acid, succinic acid, tartaric acid, HPMCAS and polymethacrylates are preferred . used. If these auxiliaries are contained in the matrix formulations according to the invention, they are typically added in a proportion of 10 to 50%> (m / m) based on the total mass of the matrix.
  • the active substance-containing matrix can also be in special geometric shapes in which the release is influenced by the special geometry and matrix surface.
  • the matrix and release surface can be checked, for example, by pressing into special formats (e.g. ring tablets) and / or by painting partial areas or applying barrier layers using a multi-layer press.
  • Formulations with different release properties can be combined, for example, in multilayer or shell-core tablets to form a pharmaceutical form.
  • multilayered tablets comprising a rapidly releasing layer or shell-core tablets with a fast-releasing shell achieve the controlled releases according to the invention with a high initial active ingredient release, while shell-core tablets with a fast-releasing core accelerate a final acceleration Release (later burst) can achieve.
  • Another embodiment of the dosage forms according to the invention with controlled release of active substance is characterized in that the active substance is embedded in a matrix consisting of one or more physiologically acceptable excipients by means of a melting process. The active ingredient is released from these so-called melt extrudates by diffusion and / or erosion.
  • formulations are preferably in the form of granules, pellets or tablets.
  • the forms obtained by 'melt extrusion, in particular pellets and granules can be further processed into other dosage forms, such as by encapsulation or tableting, optionally with addition of common pharmaceutical
  • melt extrudates according to the invention can be ground and then used in this comminuted form for the production of other dosage forms, such as, for example, matrix tablets. Further processing also includes the combination of formulations with different drug releases, such as, for example, slow-release and fast-releasing particles, into one dosage form.
  • the melt extrudates and / or the dosage forms which are produced from melt extrudates can be coated or lacquered.
  • the melt extrudates are produced by mixing the active ingredient with at least one meltable physiologically acceptable auxiliary (carrier) and, if appropriate, other customary pharmaceutical additives, melting at a temperature in the range from 50 to 250 ° C., preferably 60 to 200 ° C., injection molding or extrusion and molding.
  • the components can be mixed either before melting or during melting, or some of the components are melted and the other components of this melt are mixed.
  • the mixture of the carrier, the active ingredient and any additives present is thermoplastic after melting and can therefore be extruded.
  • Numerous methods are available for shaping the mixture, for example hot granulation, cold granulation, calendering with two shaping rollers, extrusion and deformation of the still plastic strand, for example between two belts or rollers, or rounding, for example in an air granulation unit after cutting the strand.
  • the mass ratio of active ingredient to the total mass of the melt extrudate in these new formulations is in the range from 1: 3 to 1: 200, preferably in the range from 1: 4 to 1: 100.
  • thermoplastic carriers which are preferably swellable or soluble in physiological media are: polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl esters, in particular vinyl acetate, copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, Celluloseester, cellulose ethers, in particular methylcellulose and ethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, in particular hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulosen, in particular hydroxypropylmethylcellulose, and hydroxyethylmethylcellulose, carboxymethylcelluloses, cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Cellulosesuccinate, in particular cellulose acetate succinate and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polyhydroxy alkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates,
  • thermoplastic excipients for the preparation of the invention Pharmaceutical form with controlled release of active ingredient are HPC, PVP, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers, polymethacrylates, in particular Eudragit ® L, HPMCAS, polyethylene glycols, polyethylene oxides and mixtures thereof.
  • Plasticizing auxiliaries for reducing the glass transition temperature of the mixture include, for example, propylene glycol, glycerol, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as pentaerythritol, hexanols, long-chain alcohols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene propylene glycols, silicones, phthalic acid dibutyl derivatives, (eg dimethyl phthalate dibutyl derivatives, for example dimethyl phthalate dibutyl derivatives, such as dimethyl phthalate dibutyl derivatives, such as dimethyl phthalate dibutyl derivatives, such as dimethyl phthalate dibutyl derivatives (eg dimethyl phthalate dibutyl derivatives) z phthalate), benzoic acid and benzoic acid esters, other aromatic Carbonklareester (.
  • phthalic acid dibutyl derivatives eg dimethyl phthalate dibutyl derivatives
  • B. trimellitic acid citric acid derivatives (for example, triethyl citrate, tributyl citrate, Acetyltriethyl- citrate), aliphatic dicarboxylic acid esters (eg, dialkyl adipates, sebacic acid esters, in particular diethyl sebacate, Weinchureester), glycerol mono-, di- or Glycerol triacetate, fatty acids and derivatives (e.g. glycerol monostearates, acetylated fatty acid glycerides, castor oil and other native oils, miglyol), fatty acid alcohols (e.g.
  • cetyl alcohol cetylstearyl alcohol
  • sugar sugar alcohols and sugar derivatives (e.g. erythritol, isomalt , Lactitol, mannitol, maltitol, maltodextrin, xylitol)
  • concentration of plasticizer is usually 0 to 30% (m / m), preferably 0 to 20% (m / m) based on the total mass of the melt extrudate.
  • the extrudable mixture can also contain other pharmaceutically customary additives, for example lubricants and mold release agents, lubricants and flow agents, fillers and adsorbents, stabilizers, radical scavengers, complexing agents, antioxidants, photostabilizers, blowing agents, surfactants, preservatives, Coloring, sweetening and flavoring agents.
  • other pharmaceutically customary additives for example lubricants and mold release agents, lubricants and flow agents, fillers and adsorbents, stabilizers, radical scavengers, complexing agents, antioxidants, photostabilizers, blowing agents, surfactants, preservatives, Coloring, sweetening and flavoring agents.
  • the proportion of additives can be up to 60% (m m) of the total mass of the extrudate.
  • Lubricants and mold release agents can be, for example, stearic acid and stearates, in particular aluminum, calcium and magnesium stearate, calcium behenate, sodium stearyl fumarate, talc, silicones, waxes, and mono-, di- and triglycerides, such as glycerol monostearate, glycerol distearates, glycerol dibehenate, glyceromonooleate. Glyceryl palmitostearate, in an amount from 0 to. 10% (m / m), preferably from 0.5 to 5% > (m / m), based on the total mass of the melt extrudate.
  • the flow agents used are, for example, animal and vegetable fats, preferably in hydrogenated form and with a melting point of at least 50 ° C., waxes (eg carnauba wax), mono-, di- and triglycerides (eg glycerol monostearate, glycerol distearates, glycerol dibehenate, glyceromonooleate, glyceryl palmitostearate), phosphatides , in particular lecithin, in a total amount of 0 to 30% (m / m), preferably 0 to 10% (m / m), based on the total mass of the extrudate.
  • waxes eg carnauba wax
  • mono-, di- and triglycerides eg glycerol monostearate, glycerol distearates, glycerol dibehenate, glyceromonooleate, glyceryl palmitostearate
  • Fillers include substances such as titanium dioxide, aluminum oxide, magnesium oxide, silica and silicates, stearic acid and stearates, cellulose derivatives (e.g. methyl cellulose), starch and starch derivatives, sugar, sugar alcohols and sugar derivatives, usually in a proportion of 0 to 30%> (m / m ), preferably 0 to 20% (mm), based on the total mass of the extrudate.
  • substances such as titanium dioxide, aluminum oxide, magnesium oxide, silica and silicates, stearic acid and stearates, cellulose derivatives (e.g. methyl cellulose), starch and starch derivatives, sugar, sugar alcohols and sugar derivatives, usually in a proportion of 0 to 30%> (m / m ), preferably 0 to 20% (mm), based on the total mass of the extrudate.
  • a preferred embodiment of the dosage forms according to the invention with controlled release of active ingredients are melt extrudates which contain auxiliaries with pH-modifying properties and / or pH-dependent solubility.
  • auxiliaries for example the acids, bases, buffer substances and enteric-resistant polymers described several times above
  • solid solutions can be formed in which the active substance is present in the matrix in a molecularly dispersed manner.
  • a further embodiment of the dosage forms according to the invention with controlled active ingredient release are osmotic drug release systems.
  • osmotic systems are known in the prior art.
  • the drug delivery from the drug form is generally based on an osmotic pressure as the driving force.
  • a detailed description of the osmotic systems is e.g. in Verma R.K. et. al. "Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews TM in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21 (2004) 477-520 and Santus G. et al. "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21.
  • a core which contains the active ingredient, possibly a hydrophilic polymeric swelling agent and possibly a water-soluble substance for triggering the osmosis, and possibly further pharmaceutically acceptable auxiliary substances, and a shell which consists of a water-permeable material which is impermeable to the components of the active substance-containing core and has at least one opening through which components present in the core can be released.
  • the material from which the shell of these dosage forms according to the invention with controlled active ingredient release is formed is semi-permeable, i.e. permeable to water, watery
  • the selective semi-permeable coating material is insoluble in body fluids, does not erode, is not broken down in the GI tract and is excreted unchanged, or it only shows bioerosion towards the end of the release period.
  • Typical materials for the production of the casing are known from the literature and are described, for example, in the patents US 3916899, US 3977404 and EP 0277092.
  • acylated cellulose derivatives which are substituted by acetyl groups one to three times or by acetyl groups one to two times and another acyl radical other than acetyl
  • cellulose esters which are substituted by acetyl groups one to three times or by acetyl groups one to two times and another acyl radical other than acetyl
  • ethyl cellulose also suitable as semipermeable membrane material are ethyl cellulose, copolymers of alkylene oxide and alkyglycidyl ether, polymeric epoxies, polyglycols and polylactic acid derivatives. Mixtures of per se water-insoluble acrylates, for example a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate, can be used. If necessary, the casing can also contain plasticizers, such as the plasticizing substances already mentioned above, and other additives, such as pore formers.
  • a light-protection lacquer can be applied to the semipermeable shell, which can consist, for example, of HPMC or HPC, and a suitable plasticizer (for example polyethylene glycol) and pigments (for example titanium dioxide, iron oxides).
  • a suitable plasticizer for example polyethylene glycol
  • pigments for example titanium dioxide, iron oxides.
  • the osmotic system can also be provided with a coating containing the active ingredient, from which the active ingredient is released rapidly upon contact with the release medium before the osmotically controlled release of active ingredient from the core begins.
  • Suitable as water-swellable polymers which may be contained in the core include polyethylene oxides substi having molecular weights of 100,000 to 8,000,000 (eg, Polyox ®), xanthan gum, copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, polyvinylpyrrolidones, crospovidones, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, cross-linked sodium carboxymethyl starch, low - Tuated hydroxypropylmethyl cellulose (L-HPC), poly (hydroxyalkyl methacrylate), alginates and galactomannans as well as further hydrophilic polymeric swelling agents and mixtures thereof mentioned in the patents US 3865108, US 4002173, US 4207893, EP 0052917, EP 0277092 and WO 96/40080.
  • polyethylene oxides substi having molecular weights of 100,000 to 8,000,000 eg, Polyox ®
  • xanthan gum copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate
  • water-soluble, physiologically harmless substances are suitable as osmotically active substances which can be added to the core for inducing osmosis, such as eg the water-soluble substances mentioned in the Pharmocopoeia and in "Remingtons Pharmaceutical Science”.
  • water-soluble salts of inorganic and organic acids or non-ionic organic substances with high water solubility, such as carbohydrates, especially sugar, or amino acids can be used.
  • inorganic salts such as chorides, sulfates, sulfites, carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates and dihydrogen phosphates of the alkali and alkaline earth metals, such as Sodium, lithium, potassium, calcium or magnesium
  • organic acids such as adipic acid, ascorbic acid, succinic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and their alkali or alkaline earth metal salts, acetates
  • pentoses such as arabinose, ribose or xylose
  • hexoses such as Glucose, fructose, galactose or mannose
  • disaccharides such as sucrose, maltose or lactose
  • trisaccharides such as raffinose
  • sugar alcohols such as mannitol
  • Sodium chloride and sodium bicarbonate are particularly preferably used.
  • the osmotic system can contain other pharmaceutically common additives, e.g. Lubricants and mold release agents, lubricants, binders, dyes, thickeners, protective colloids, stabilizers and surfactants.
  • the osmotic release system according to the invention is produced using standard techniques such as wet granulation or dry compacting and tableting to produce the core containing the active substance and subsequent organic coating.
  • the shell of the osmotic system has at least one outlet opening through which the active substance, possibly together with other components of the core, is released.
  • the opening can be made in the casing in various ways, for example by punching, mechanical drilling or using a laser drill.
  • the term “opening” also includes bioerodible materials which, when using this dosage form according to the invention, detach from the casing and thus lead to the formation of outlet openings in situ. The nature and manufacture of the openings are known in the prior art and are explained, for example, in the patents US ' 3485770, US 3916899, US 4063064 and US 4088864.
  • the release rate according to the invention is primarily set by the composition and thickness of the semipermeable sheath, by the type and amount of any polymeric swelling agent present and by the type and amount of any osmotic active substance present which serves to induce osmosis.
  • it can be a formulation in which the active ingredient is present as an ion exchanger complex.
  • particles of the formulation principles mentioned above can be present together in one dosage form (e.g. capsule filled with several active substance-containing matrices).
  • several of the different embodiments e.g. pellets with diffusion lacquer and matrix tablet
  • the present invention furthermore relates to the combination of formulations with different release properties, e.g. quick release and slow release, in a dosage form.
  • the pharmaceutical forms according to the invention can be coated and lacquered, e.g. to achieve light protection, to achieve taste masking or to control the place or time of the start of drug release.
  • the dosage form according to the invention with controlled release of active substance is preferably a formulation in which the maximum blood level (c n ⁇ ax ) after application is reduced in comparison with a rapidly releasing dosage form of the same dosage and in which the mean residence time (MRT) of the drug in the body is extended compared to a quick-release dosage form.
  • MRT mean residence time
  • the present invention also encompasses the use of the new pharmaceutical dosage forms for the production of medicaments which are intended for the treatment and / or prevention of diseases in humans and animals.
  • the dosage of the new dosage forms can also be creeping in, ie over a longer period (for example 2-10 days) with a progressively increasing dose.
  • the treatment with the new formulation can also be carried out on several consecutive days, for example daily or in another fixed time rhythm.
  • the new dosage forms according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in the cGMP concentration is beneficial, ie diseases which are related to cGMP-regulated processes (usually simply called 'cGMP-related diseases' in English). designated).
  • the new dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil with controlled release can be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment and / or prophylaxis of hypertension, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, cerebral ischemia, transient ischemic attacks, angina pectoris, primary pulmonary hypertension, secondary pulmonary hypertension, pulmonary arterial hypertension, portopulmonary hypertension, hepatopulmonary syndrome, caused by medications such as amphetaminal hypotension, , pulmonary hypertension with HTV, thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary hypertension in children and newborns, pulmonary hypertension (altitude sickness) caused by atmospheric hypoxia, C OPD, emphysema, chronic asthma, cystic fibrosis, cystic hypertension, right ventricular insufficiency, left ventricular insufficiency and
  • a further embodiment of the invention relates to the use of the new dosage form of the PDE 5 inhibitor vardenafil with controlled release of active ingredient for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of disorders of perception, concentration, learning and / or memory, in particular
  • the new formulations according to the invention are particularly suitable for improving perception, concentration, learning performance or memory performance after cognitive disorders, such as occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated memory losses, vascular Dementia, traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia (post-stroke dementia), post-traumatic traumatic brain injury, general concentration disorders, concentration Disorders in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS) , Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis.
  • cognitive disorders such as occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-associated learning and memory disorders, age-associated
  • the new dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil can also be used for the treatment and or prophylaxis of psoriasis, cancer, bladder disorders, nitrate-induced tolerance, preeclampsia, alopecia, pain, hearing loss, tinnitus or the renal syndrome.
  • the new formulations of the PDE 5 inhibitor vardenafil can also be used for the treatment and / or prophylaxis of eye diseases such as glaucoma, central retinal or posterior ciliary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optical neuropathy such as anterior ischemic optical neuropathy and glaucomatous degeneration and macular degeneration ,
  • the new formulations of the PDE 5 inhibitor vardenafil can also be used to prepare medicaments for the treatment and / or prophylaxis of coronary heart disease, diabetes, insulin resistance, hyperglycaemia, pancreatitis, diabetic gastroparesis, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic Gangrene, diabetic glomerulosclerosis, diabetic dermatopathy, diabetic arthropathy, diabetic cataract, for the treatment of gastric and esophageal peristalsis, osteoporosis, female infertility, premature labor, cirrhosis of the liver, acute and chronic kidney failure, cystitis and allergic bronchitis be used.
  • the new formulations of the PDE 5 inhibitor vardenafil can also be used to treat and / or prevent cardiac ischemia, to achieve or improve a "preconditioning" effect, to treat an acute myocardial infarction and to reperfusion damage, especially after a myocardial infarction, for the treatment of male infertility , Raynaud's syndrome, intermittent claudication, Peyronie's disease, for the treatment of fibrotic diseases, atherosclerosis, for the improvement of sperm motility, for the treatment of depression, leukemia (e.g.
  • chronic lymphocytic leukemia for the treatment of priapism, for Treatment of platelet adhesion and aggregation in renal ischemia, to support and promote liver regeneration after surgical liver resection or liver cancer, to inhibit the contraction of the esophageal muscles (e.g.
  • liver diseases such as liver cirrhosis
  • lupus hypertensive systemic lupus erythematosus
  • scleroderma for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, allergies, autoimmune Osteoporosis, cachexia, polycystic ovary syndrome, inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, hyperlipidemia and dyslipidemia, to promote growth and improve survival of oocytes, zygotes, embryos or fetuses, to increase the weight in premature births, to increase milk production, especially in the case of mammals, to increase milk production People, for the treatment of migraines, incontinence, acute and chronic kidney failure, glomerular disease, nephritis, tubulointerstitial diseases,
  • the use of the new formulations according to the invention increases the action of substances, such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which, in a way other than phosphodiesterase inhibitors, reduce the cGMP concentration increase.
  • substances such as EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which, in a way other than phosphodiesterase inhibitors, reduce the cGMP concentration increase.
  • the new dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil can also be used in combination with other active pharmaceutical ingredients.
  • active pharmaceutical ingredients eg simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pravastatin, itavastatin
  • CETP inhibitors eg torcetrapib, JTT-705
  • ACE inhibitors eg enalapril, captopril, benazpril , Fosinopril, quinapril, lisinopril, ramipril
  • PPARalpha agonists e.g.
  • PPARgamrna agonists e.g. rosiglitazone
  • aldose reductase inhibitors ezetimibe, platelet inhibitor, clamididiridophenin, clamidic acid inhibitor, clamidic acid inhibitor, clamidic acid inhibitor, clamidic acid inhibitor, clamidic acid inhibitor, clitoral antiperspirant drugs , Thrombin inhibitors (eg ximelagatran, melagarran, bivalirudin, Clexane), beta-blockers (eg propanolol, atenolol), diuretics (eg furomide), insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic active substances.
  • Insulin and insulin derivatives include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof. Furthermore, the new dosage forms of the PDE
  • Vardenafil in combination with sulphonylureas for example, tolbutamide, Gliben- clamid, glimepiride, glipizide or gliclazide
  • biguanide derivatives such as metformin
  • alpha-glucosidase inhibitors for example, miglitol or acarbose
  • meglitinides such as repaglinide , Nateglinide
  • active substances against obesitas e.g. orlistat, sibutramine
  • GPITb-IlIa antagonists e.g. tirofiban, abciximab
  • factor Xa inhibitors e.g.
  • DX 9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 597939 calcium antagonists (e.g. nifedipine, Amlodipine, verapamil, diltiazem), antagonists of the alphal receptors, angiotensin AII antagonists (for example candesartan, losartan, valsartan, telmisartan), other PDE 5 inhibitors (e.g. sildenafil, tadalafil) or other active ingredients for the treatment of erectile dysfunction (e.g. apomorphine).
  • calcium antagonists e.g. nifedipine, Amlodipine, verapamil, diltiazem
  • angiotensin AII antagonists for example candesartan, losartan, valsartan, telmisartan
  • other PDE 5 inhibitors e.g. sildenafil, tadalafil
  • physiologically acceptable salts of vardenafil and vardenafil can be used to produce the new formulations of the PDE 5 inhibitor vardenafil.
  • physiologically acceptable salts can be salts of vardenafil with inorganic or organic acids.
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • vardenafil and its salts can also be present as hydrates.
  • hydrates are understood to mean those compounds which contain water in the crystal. Such compounds can contain one or more, typically one to six equivalents of water. Hydrates can be prepared, for example, by crystallizing the compound in question from water or a water-containing solvent.
  • vardenafil and its salts can also be present as solvates.
  • solvates are understood to mean those compounds which contain physiologically compatible solvents in the crystal.
  • Example 1 Diffusion pellets a) Production of the active ingredient-coated pellets
  • the neutral pellets are coated with a dispersion consisting of the micronized active ingredient, HPMC, potassium hydrogen tartrate and water in a fluidized bed granulator with Wurster insert. b) painting the pellets
  • the active ingredient-loaded pellets are coated by spraying on a dispersion consisting of ethyl cellulose dispersion, HPMCAS, TEC and water in a fluidized bed system (with Wurster insert).
  • the coated pellets are then at temperatures of 40- 90 ° C annealed to improve the storage stability of the pellet formulation.
  • the coated pellets are then encapsulated.
  • the components of the single-layer matrix tablets with the exception of magnesium stearate and possibly silicon dioxide are mixed. Magnesium stearate and possibly silicon dioxide are mixed in as an aftermix.
  • the powder mixture is then directly tableted (format: around 8 mm).
  • the tablets obtained can be lacquered or coated, for example to ensure light protection or to delay or delay the release.
  • the components of the single-layer matrix tablets with the exception of magnesium stearate and possibly silicon dioxide are mixed.
  • the mixture is then dry granulated by roller compaction and tabletted after admixing silicon dioxide and magnesium stearate.
  • the tablets obtained can be lacquered or coated, for example to ensure light protection or to delay or delay the release. Examples 20 to 25: 2-layer tablets
  • the components of the quick-release layer with the exception of the post-mixing (silicon dioxide, microcrystalline cellulose (approx. 15% of the total) and magnesium stearate) are mixed and granulated by roller compaction.
  • the components of the sustained release layer are also mixed and compacted, with the exception of the post-mixing components (silicon dioxide and magnesium stearate).
  • both granules are tabletted on a 2-layer tablet press (format: around 10 mm in Examples 20 to 22 and around 9 mm in Examples 23 to 25).
  • the 2-layer tablets can be painted or coated, for example to provide light protection.
  • the active ingredient is mixed with the auxiliary materials for the extrudate.
  • This mixture is extruded in the extruder at a suitable temperature (eg 120-190 ° C).
  • Pellets are formed by cutting the extrudate strand into pieces of suitable length (approx. 2-3 mm). These melt extrusion pellets can then be rounded off.
  • the pellets can be coated with a dispersion, for example consisting of an ethyl acrylate, methyl methacrylate copolymer dispersion, HPMC, polysorbate, magnesium stearate and water in a fluidized bed granulator with Wurster insert.
  • the extrudates can be encapsulated.
  • 2-layer tablets are produced from the components of the active ingredient and osmotic layer by dry granulation and tableting (format: around 8 mm). These tablets are coated with a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol in an acetone solution. The tablets are drilled in a suitable manner. The tablets can then be overcoated, for example with a light protection lacquer. Examples 35 to 37: Osmotic Systems (Single Layer)
  • Xanthan gum, sodium chloride, sodium bicarbonate and sodium carboxymethyl starch and copovidones are mixed and then granulated with an aqueous dispersion of the active ingredient with HPMC and sodium lauryl sulfate.
  • the granules are mixed with magnesium stearate and colloidal silicon dioxide and tabletted (format: around 8 mm). These tablets are coated with a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol in an acetone solution. The tablets are drilled in a suitable manner. The tablets can then be overcoated, e.g. with a light protection varnish.
  • acetate buffer pH 4.5 according to USP (preparation of 1 liter of this buffer: 2.99 g of sodium acetate trihydrate and 14 ml of 2 N acetic acid become 1000 as release media ml dissolved in demineralized water, if necessary the pH is adjusted to 4.5 ⁇ 0.05 with sodium hydroxide or 2 N acetic acid) and phosphate buffer pH 6.8 with 0.1% (m / V) sodium lauryl sulfate (preparation of 1 Liters of this medium: 2.747 g of dinate hydrogen orthophosphate dihydrate, 0.475 g of citric acid monohydrate and 10 g of sodium lauryl sulfate solution 10% (m / m) are dissolved in 1000 ml with deionized water.
  • the pH is adjusted to 6 with sodium hydroxide or orthophosphoric acid. 8 ⁇ 0.05 set) is used. Samples are taken from the release medium by a filter unit, which must ensure that accompanying substances are removed, and the amount of active substance dissolved therein is determined by HPLC with UV-VIS detection. The amount of active ingredient determined in this way is converted into mass percent of the amount of active ingredient used.
  • both formulations are dosage forms with controlled active ingredient release, in which the release according to the invention defined above is achieved.
  • the formulation from Example 13, the release of which is shown in Fig. 2, represents a preferred embodiment of the present invention, since in this dosage form, by adding an acid, the pH dependency compared to the formulation from Example 5 without pH-modifying additives , the release of which is shown in Fig. 1, is significantly reduced.
  • the ingredients of the matrix tablets with the exception of silicon dioxide and magnesium stearate are mixed. Silicon dioxide and magnesium stearate are mixed in as a mixture. The powder mixture is then directly tableted (format: around 8 mm).
  • Comparative Examples 1 and 2 are formulations which have an average release rate of 80% in less than 2 hours (Comparative Example 1) or an average release rate of 80% in more than 24 hours (Comparative Example 2).
  • these formulations not according to the invention are not suitable for overcoming the problems of the prior art.
  • the excessively high average release rate of Comparative Example 1 does not significantly increase the exposure and duration of action compared to formulations of the prior art.
  • Comparative Examples 3 and 4 Pharmacokinetic Parameters of Vardenafil after Oral Application of a Fast-Release Tablet According to the Prior Art
  • Examples 39 to 41 Pharmacokinetic parameters of vardenafil after oral administration of formulations according to the invention with controlled release and a low initial release (dose 20 mg)
  • Examples 42 to 44 Pharmacokinetic parameters of vardenafil after oral administration of formulations according to the invention with controlled release and a high initial release (dose 30 mg)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die den PDE 5-Inhibitor Vardenafil und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und/oder polymorphe Formen davon als Wirkstoff enthalten, sowie deren Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung dieser neuen galenischen Darreichungsformen als Arzneimittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.

Description

FORMULIERUNGEN MIT KONTROLLIERTER WIRKSTOFFFREISETYUNG ENTHALTEND VARDENAFIL
Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die den PDE 5-Inhibitor Vardenafil und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und oder polymorphe Formen davon als Wirkstoff enthalten, sowie deren 5 Herstellung. Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung dieser neuen galenischen Darreichungsformen als Arzneimittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Bei dem PDE 5 -Inhibitor Vardenafil handelt es sich um die Verbindung der Formel (I) mit dem systematischen Namen {2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-propyl-0 imidazo[5 , 1 - |triazin-4(3H)-on:
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Der intrazelluläre cGMP-Spiegel wird durch das Zusammenspiel von Synthese durch NO- aktivierte Guanylatcyclase einerseits und Abbau durch Phosphodiesterasen (PDEs) andererseits kontrolliert. PDE 5 im Corpus cavemosum-Gewebe des Penis kontrolliert hauptverantwortlich den5 für die Erektion wichtigen cGMP-Spiegel.
Das NO/cGMP-System spielt eine entscheidende Rolle beim hämodynamischen Prozess der Erektion. Inhibition des cGMP -abbauenden Enzyms PDE 5 ist vor allem in Situationen mit "erhöhten NO-Spiegeln, insbesondere bei sexueller Stimulation wirksam. Aufgrund dieser Situation können lang anhaltende Plasmaspiegel eines PDE 5-Inhibitors jeweils bei Auftreten einer0 sexuellen Stimulation eine Wirkung gegen sexuelle Dysfunktion entfalten. Auch bei anderen Krankheiten kann eine lang anhaltende Exposition eines PDE 5-Inhibitors zu einem verbesserten therapeutischen Effekt, einer reduzierten Fluktuation der Plasmaspiegel, einer Herabsetzung der zu applizierenden Dosis und/oder zu verminderten Nebenwirkungen fuhren. Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Darreichungsformen des PDE 5 -Inhibitors Vardenafil, seiner Salze, Hydrate, Solvate, polymorphen Formen und insbesondere des Hydrochlorid-Trihydrats, die sich durch eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs auszeichnen.
Vardenafil und seine Herstellung und Verwendung sind zum Beispiel beschrieben in WO 99/24433, WO 02/50076, WO 02/089808 und WO 03/011262.
Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt. Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die cGMP PDE 5-Inhibitoren enthalten, sind dagegen nur wenig bekannt. Zwar werden in WO 00/24383 pharmazeutische Formulierungen von PDE 5-Inhibitoren mit kontrollierter Freisetzung bean- sprucht, von diesen PDE 5 -Inhibitoren unterscheidet sich Vardenafil jedoch wesentlich aufgrund von speziellen physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Besonders kritisch ist insbesondere die sehr geringe absolute orale Bioverfügbarkeit von Vardenafil, das einem wesentlich stärkeren first-pass-Effekt unterliegt als andere cGMP PDE 5 Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, und die sehr ausgeprägte pH-Abhängigkeit der Löslichkeit von Vardenafil.
Der bisherige Stand der Technik umfasst lediglich die Anwendung von Vardenafil als schnell freisetzende Tablette zur akuten Behandlung von erektiler Dysfunktion. Die Anwendung von Vardenafil aus Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist nicht bekannt und wurde bislang aus verschiedenen Gründen nicht in Betracht gezogen.
Einerseits erfüllten die bislang verwendeten, ausschließlich schnell freisetzenden Arzneiformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil durch ihren schnellen Wirkungseintritt und ihre begrenzte, relativ kurze Wirkdauer das bislang bestehende Zielprofil einer bedarfsorientierten Behandlung, ohne den Patienten unnötig lange der Substanz auszusetzen.
Andererseits wurde befürchtet, dass bei länger andauernder Exposition vermehrt unerwünschte Nebenwirkungen wie z.B. Rückenschmerzen auftreten könnten, wie sie vermehrt bei der Anwendung von PDE 5-Inhibitoren mit langer Eliminationshalbwertszeit beobachtet worden sind.
Es schien bislang somit nicht möglich, Vardenafil als Retardarzneiform einzusetzen, ohne die Sicherheit und Unbedenklichkeit der Arzneimitteltherapie zu beeinträchtigen.
Darüber hinaus wurde aufgrund der physicochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Vardenafil, seinen Salzen, Hydraten und Solvaten die Entwicklung und Anwendung einer Retardarzneiform von Vardenafil als nicht möglich erachtet. Die Löslichkeit von Vardenafil, seinen Salzen, Hydraten und Solvaten ist extrem pH-Wert-abhängig: z.B. beträgt die Löslichkeit von Vardenafil hydrochlorid trihydrat in 0,1 N Salzsäure 65 mg/ml (löslich), in Phosphatpuffer 0,15 M pH 4 0,87 mg/ml (sehr schwer löslich) und in Phosphatpuffer 0,15 M pH 7 0,03 mg/ml (praktisch unlöslich). Diese starke pH-Wert-Abhängigkeit stellt insbesondere für die Entwicklung von galenischen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zur oralen Anwendung ein Hindernis dar, da die Arzneiform bei der Passage durch den Gastrointestinal (GΙ)-Trakt Medien mit stark unterschiedlichen pH-Werten von ca. pH 1 bis pH 7,5 ausgesetzt ist. Um eine ausreichende Bioverfügbarkeit aus einer Retardarzneiform zu erzielen, muss die Absorption einer Substanz möglichst über den gesamten Gastrointestinal-Trakt gegeben sein. Bei Vardenafil war jedoch ein sehr enges Absorptionsfenster zu erwarten, da die Substanz in tieferen Abschnitten des GI-Traktes praktisch unlöslich ist, und somit davon ausgegangen werden musste, dass der Wirkstoff in tieferen Dünndarmabschnitten sowie im Kolon ausfällt und daher aus wesentlichen Bereichen des GI-Traktes nicht absorbiert wird. Außerdem ist bekannt, dass Vardenafil zu 85% im first-pass abgebaut wird und daher eine sehr geringe absolute orale Bioverfügbarkeit von nur 15% besitzt, die deutlich niedriger ist als die absolute orale Bioverfügbarkeit anderer cGMP PDE 5-In- hibitoren. Eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung führt in der Regel bei Substanzen, die einem sehr hohem first-pass-Effekt, unterliegen, zu einem vollständigen Verlust der oralen Bioverfügbarkeit, da durch das langsame Anfluten des Wirkstoffs die Konzentrationen im Pfortaderblut so niedrig bleiben, dass die Kapazität der metabolisierenden Leberenzyme ausreichend für einen vollständigen Abbau ist.
Aus diesen Gründen war für Vardenafil ein enges Absorptionsfenster und eine unzureichende Bio- Verfügbarkeit bei Einsatz in Darreichungsformen, die den Wirkstoff kontrolliert über einen größeren Bereich des GI-Traktes freisetzen, zu erwarten, so dass die Entwicklung einer solchen Formulierung praktisch unmöglich erschien.
Eine theoretische Möglichkeit zur Lösung des Problems der unzureichenden Bioverfügbarkeit von Substanzen mit einem engen Absorptionsfenster und bevorzugter Absorption in oberen Abschnitten des GI-Traktes, ist die Verlängerung der Verweilzeit einer Arzneiform im oberen GI- Trakt. Zahlreiche Anstrengungen wurden unternommen, um derartige Darreichungsformen für andere Wirkstoffe zu entwickeln, und inzwischen sind vielfältige Prinzipien bekannt, die eine verlängerte Magenverweilzeit bewirken sollen. Beispielsweise wird in US 6306439 der Einsatz
' quellender Systeme, die durch Quellung und Volumenausdehnung im Magen verweilen sollen, beschrieben, während EP 0415671 Systeme mit spezieller Geometrie und Größe beansprucht. Bioadhäsive Eigenschaften sollen dagegen z.B. bei den in WO 03/051304 beschriebenen Formulierungen zur Verlängerung der Transit-Zeit genutzt werden. Ein weiteres Prinzip stellen flotierende Arzneiformen mit sehr geringer Dichte dar, wie beispielsweise in US 5626876 beschrieben, aber auch Formulierungen mit hoher Dichte werden zur Verlängerung der Magenverweilzeit beansprucht, wie z.B. in EP 0526862. In der Praxis konnte aber der Erfolg solcher Systeme bislang nicht gezeigt werden. Insbesondere bei Nüchterngabe zeigen derartige Systeme nicht den gewünschten Effekt einer verlängerten Magenverweilzeit, weil die Arzneiformen durch die starken Housekeeper-Waves ohne merkbare Verzögerung aus dem Magen entleert werden. Aus diesen Gründen bestand der Wunsch nach der Entwicklung einer Arzneiformulierung für Vardenafil, seine Salze, Hydrate, Solvate und polymorphen Formen, durch die die zuvor beschriebenen Probleme des Stands der Technik überwunden werden.
Überraschenderweise ist es nun gelungen, Darreichungsformen zu entwickeln, die den Wirkstoff Vardenafil kontrolliert über einen längeren Zeitraum im gesamten Gastrointestinal-Trakt frei- setzen. Es konnten daher Arzneimittelformulierungen mit bestimmten Freisetzungsprofilen gefunden werden, durch die die oben beschriebenen Probleme des Stands der Technik überwunden werden können. Dabei ist entscheidend, dass eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% in 2 Stunden und 80% in 24 Stunden eingehalten wird.
In klinischen Studien konnte anhand von zahlreichen Formulierungen mit diesen speziellen Freisetzungsprofilen gezeigt werden, dass die Substanz bei Einsatz dieser erfindungsgemäßen Darreichungsformen auch aus tiefen Abschnitten des GLTraktes absorbiert wird.
Nachdem ursprünglich angenommen war, dass eine schnell freisetzende Formulierung mit begrenzter Expositionszeit die optimale Darreichungsform für Vardenafil zur Therapie der Erektilen Dysfunktion darstellt, wurde nun gefunden, dass eine längere Expositionsdauer deutliche Vorteile hat. Durch eine verlängerte Exposition mit Vardenafil bei Anwendung eines Arzneimittels mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist es gelungen, das Zeitfenster, in dem verbesserte sexuelle Funktionen erreicht werden können, wesentlich zu verlängern, so dass sexuelle Aktivitäten über einen verlängerten Zeitraum, z.B. bis zu 24 h nach Applikation des Vardenafil-haltigen Arzneimittels ermöglicht werden. Somit wurde eine deutlich verbesserte Flexibilität und Spontaneität im Sexualleben des Patienten erreicht und ein besserer Therapieerfolg sowie eine gesteigerte Zufriedenheit des Patienten erzielt.
'^Weiterhin sind Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung des PDE 5-Inhibitors Vardenafil auch für die Therapie von anderen, neuen Indikationen geeignet und zeigen wesentliche Vorteile gegenüber den schnell freisetzenden Arzneiformen des Stands der Technik. Durch die Anwendung der neuen Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist es gelungen, wesentlich konstantere Blutspiegel zu erzielen und das Auftreten von Blutspiegelspitzen zu verhindern, wodurch z.B. die therapeutische Wirksamkeit verbessert und die Häufigkeit und Intensität von unerwünschten Nebenwirkungen reduziert werden. Weiterhin erlaubt die Anwendung solcher Darreichungsformen eine Reduktion der Applikationsfrequenz und führt dadurch zu verbesserter Akzeptanz und Compliance beim Patienten.
In den klinischen Studien offenbarte sich erstaunlicherweise außerdem, dass, entgegen der bisherigen, auf dem Stand der Technik basierenden Erwartung, eine Verlängerung der Exposition möglich ist, ohne dass es zu einem Anstieg der Nebenwirkungen, einer Beeinträchtigung der Sicherheit und Unbedenklichkeit bei der Therapie kommt.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue galenische Darreichungsformen, die Vardenafil und/oder und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und/oder polymorphe Formen davon als Wirkstoff enthalten, und eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% in 2 Stunden und 80% in 24 Stunden aufweisen.
Zur Ermittlung der initialen Freisetzung und der mittleren Freisetzungsrate entsprechend der Definition der Erfindung wird die Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Darreichungsformen in der Blattrührer-Apparatur "Apparatur 2" des USP 28-NF23 (The United States Pharma- copoeia USP 28 2005) geprüft. Als Freisetzungsmedium werden 900 ml eines Phosphatpuffers pH 6,8 mit 0,1% (m/V) Natriumlaurylsulfat verwendet (Herstellung von 1 Liter dieses Mediums: 2,747 g Dinatriumhydrogenorthophosphat dihydrat, 0,475 g Citronensäure monohydrat und 10 g Natriumlaurylsulfat-Lösung 10% (m/m) werden zu 1000 ml mit entionisiertem Wasser gelöst. Sofern erforderlich wird der pH-Wert mit Natriumhydroxid oder ortho-Phosphorsäure auf 6,8 ± 0,05 eingestellt). Die Freisetzung wird unter Einsatz von Sinkern bei einer Temperatur von 37 ± 0,5°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Blattrührers von 75 Umdrehungen pro Minute (UpM) durchgeführt. Aus dem Freisetzungsmedium werden Proben durch eine Filtriereinheit entnommen, die gewährleisten muss, dass Begleitstoffe entfernt werden, und die darin gelöste Wirkstoffmenge durch HPLC mit UV-VIS-Detektion bestimmt. Die so bestimmte Wirkstoffmenge wird in Masse-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet. Die mittlere Freisetzungsrate im Sinne der vorliegenden Erfindung ist über die Zeit bis zum Erreichen einer Wirkstofffreisetzung von 80% definiert, während die initiale Freisetzung die prozentuale Wirkstofffreisetzung nach 30 Minuten beschreibt.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung besitzen bevorzugt eine mittlere Freisetzungsrate von 80% im Zeitintervall zwischen 3 und 20 Stunden (80%> in 3 Stunden und 80% in 20 Stunden).
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltungsform der Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung weist die Formulierung eine mittlere Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 3 und 18 Stunden und eine initiale Freisetzung von maximal 65% des Wirkstoff in den ersten 30 Minuten der Freisetzung auf.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung können so formuliert sein, dass man eine relative niedrige initiale Freisetzung von 0 bis 30% in den ersten 30 Minuten oder eine relative hohe initiale Freisetzung von 30 bis 60% des Arzneistoffs in den ersten 30 Minuten der Arzneistofffreisetzung erzielt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 4 bis 18 Stunden weist diese eine relativ niedrige initiale Freisetzung von 0 bis 25% in den ersten 30 Minuten der Freisetzung auf.
Eine andere bevorzugte Ausgestaltung der Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung besitzt eine mittlere Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 3 bis 16 Stunden und zeichnet sich durch eine relativ hohe initiale Freisetzung von 35 bis 60% in den ersten 30 Minuten der Wirkstofffreisetzung aus.
Als Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung dieser Erfindung werden alle Formulierungen bezeichnet, bei denen die Wirkstofffreisetzung so modifiziert ist, dass sie mit einer geringeren Abgaberate erfolgt als aus schnell freisetzenden Arzneiformen, wie z.B. einer konventionellen Tablette oder Kapsel.
Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung beinhalten auch Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, bei der die Abgabe des Wirkstoffs so modifiziert ist, dass die Freisetzung zu einem späteren Zeitpunkt beginnt als bei einer konventionellen schnell freisetzenden Arzneiform. Die anschließende Freisetzung aus einer verzögert freisetzenden Arzneiform kann auch kontrolliert, mit verringerter Freisetzungsrate erfolgen.
Weiterhin umfassen die erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoff- Jreisetzung Formulierungen mit pulsatiler Freisetzung, bei denen die Wirkstoffabgabe schubweise zu verschiedenen Zeitpunkten oder an bestimmten Orten des Gastro-Intestinal-Traktes erfolgt, sowie Formulierungen, bei denen verschiedene Prinzipien der kontrollierten Wirkstoffabgabe kombiniert werden.
Darüber hinaus beinhalten die Darreichungsformen dieser Erfindung auch Arzneimittelformu- lierungen, die einen Teil des Wirkstoffs in schnell freisetzender Form und einen weiteren Teil des Wirkstoffs in kontrolliert freisetzender Form enthalten. Einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung dar, die Säuren, Basen, Puffersubstanzen und/oder Substanzen mit pH-Wert-abhängiger Löslichkeit, wie z.B. magensaftresistente Polymere, als Zuschlagstoffe enthalten.
Die neuen Formulierungen mit kontrolliertem Freisetzungsverhalten können auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation, möglich sind aber auch andere Applikationswege z.B. eine buccale, sublinguale, inhalative, okulare, transdermale oder rektale Verabreichung oder die Anwendung in Form eines Implantates.
Es können feste, halbfeste oder flüssige Formulierungen mit kontrolliertem Freisetzungsverhalten eingesetzt werden. Bevorzugt sind feste Darreichungsformen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können den Wirkstoff in gelöster, suspendierter und/oder fester, amorpher oder kristalliner Form beinhalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung kann der Wirkstoff in verschiedenen Korngrößen, z.B. in ungemahlener, gemahlener oder in mikronisierter Form, eingesetzt werden.
Die zuvor beschriebenen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung liegen z.B. in Form von wirkstoffhaltigen Partikeln wie z.B. Pellets, Granulaten, Mikrokapseln, Tabletten, Extrudaten oder Wirkstoffkristallen vor, die mit einer diffusionskontrollierenden Membran überzogen sind. Diese diffusionskontrollierten Systeme sind bevorzugt multipartikulär, d.h. sie bestehen bevorzugt aus einer Vielzahl überzogener Kerne, wie z.B. aus Neutralpellets, auf die eine Mischung des Wirkstoffs mit einem üblichen Binde- und Verdickungsmittel, gegebenenfalls gemeinsam mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, wie z.B. unten definiert, aufgetragen wird und anschließend mit einem Diffusionslack, der Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann, überzogen werden. Die erfindungsgemäßen diffusionskontrollierten Systeme können außerdem aus homogenen wirkstoffhaltigen Kernen bestehen, die z.B. durch Granulation, Rotorgranulation, Wirbelschichtagglomeration, Tablettierung, Feuchtextrusion oder Schmelzextrusion ggf. mit Spheronisation hergestellt werden und mit einem Diffusionslack, der Weichmacher und andere Hilfsstoffe enthalten kann, überzogen sind. In einer bevorzugten Ausfύhrungsform dieser Erfindung enthalten die wirkstoffhaltigen Partikel Hilfsstoffe wie z.B. Säuren oder Puffersubstanzen, die den pH- Wert modifizieren und dadurch dazu beitragen, die Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung vom pH-Wert des Freisetzungsmediums zu reduzieren. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält die diffusionskontrollierte Membran Hilfsstoffe, die durch ihre pH-abhängige Löslichkeit die Permeabilität der Membran bei verschiedenen pH -Werten beeinflussen und somit helfen, die pH-Wert-Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung zu minimieren.
Als Binde- und Verdickungsmittel bei der Herstellung von beschichteten Neutralpellets (z.B. bestehend aus Saccharose, mikrokristalliner Cellulose, Citronensäure) werden bevorzugt Hydroxy- propylmethylcellulosen (HPMC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) verwendet. Ebenso können andere natürlich, synthetische oder partialsynthetische Polymere wie beispielsweise Methyl- cellulose (MC), Hydroxypropylcellulose (HPC), andere Hydroxyalkylcellulosen und Hydroxy- alkylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen und deren Salze, Polyacrylsäuren, Polymeth- acrylate, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate eingesetzt werden.
Für die Herstellung von Wirkstoffpellets, wirkstoffhaltigen Partikeln und (Mini-)Tabletten durch Granulation, Wirbelschichtagglomeration, Feuchtextrusion, Tablettierung werden z.B. Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Cellulose-Derivate, wie z.B. HMPC, HPC und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), Dicalciumphosphat, Lactose, PVP und Saccharose als Bindemittel und Füllstoffe eingesetzt.
Schmelzextrusionspellets werden durch Einbettung des Wirkstoffs in thermoplastische Hilfsstoffe wie z.B. HPC, HPMC, Ethylcellulose, Hydroxypropymethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), PVP, Vinylpyrrolidon/vinylacetat Copolymer, Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polymeth- acrylate, Polyvinylalkohole (PVA), teilverseiftes Polyvinylacetat (PVAc), Polysaccharide (z.B. Alginsäure, Alginate, Galaktomannane) Wachse, Fette und Fettsäurederivate hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden pH-Wert modifizierende Substanzen, wie z.B. Säuren, Basen und Puffersubstanzen, in den wirkstoffhaltigen Kern inkorporiert. Durch Zusatz dieser Stoffe gelingt es, die pH-Wert-Abhängigkeit der Freisetzung von Vardenafil und seinen Salzen, Hydraten, Solvaten deutlich zu reduzieren. Als Hilfsstoffe, die den pH-Wert im wirkstoffhaltigen Kernen modifizieren, kommen beispielsweise in Frage: Adipinsäure, Äpfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoe- säure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsufonsäure, Trometamol, Weinsäure. Bevorzugt werden Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Kaliumhydrogentartrat eingesetzt.
Zur Herstellung des Diffusionslackes eignen sich besonders Ethylcellulosen, z.B. als wässrige Dispersion im Handel unter dem Namen Aquacoat® oder Surelease®, und Polymethacrylate, wie z.B. Eudragit® NE, Eudragit® RS und RL. Aber auch andere Materialien wie z.B. Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat können als filmbildende diffusionskontrollierende Polymere eingesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält der Diffusionslack neben dem diffusionskontrollierenden Polymer auch noch Hilfsstoffe mit pH-abhängiger Löslichkeit, wie z.B. magensaftresistente Polymere wie Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosesuccinate, insbesondere Celluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Polymethacrylate (z.B. Eudragit® L). Durch Zusatz dieser Substanzen gelingt es, die Freisetzung von Vardenafil und seinen Salzen, Hydraten, Solvaten bei höheren pH-Werten (z.B. pH 4,5 und pH 6,8) zu beschleunigen und somit die pH- Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung zu reduzieren. Diese Substanzen mit pH-abhängiger Löslichkeit werden in einem Anteil von 0 bis 60% (m/m), bevorzugt 10 bis 50% (m/m) bezogen auf die Masse des Films zugesetzt.
Als Weichmacher werden beispielsweise Citronensäurederivate (z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), Phthal Säurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphtha- lat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellith- säureester), aliphatische Dicarbonsäureester (z.B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintπacetat, Polyole (z.B. Glycerol, 1 ,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge), Fettsäuren und Derivate (z.B. Glycerolmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol) und Fettsäurealkohole (z.B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol) verwendet. Die Art und Menge des Weichmachers werden so gewählt, dass die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Arzneiformen erzielt wird. Der Anteil des Weichmachers liegt zweckmäßig bei 0 bis 50%o (m/m), bevorzugt bei 0 bis 35%) (m/m), besonders bevorzugt bei 0 bis 25% (m/m) bezogen auf die Masse des Films.
Um ein Verkleben der überzogenen Partikel während der Herstellung und im fertigen Produkt zu verhindern, können dem Lack so genannte Antiklebemittel zugesetzt werden, wie z.B. Talkum,
Magnesiumstearat, Glycerolmonostearat und Aerosil. Der Anteil dieser Antiklebemittel istabhängig vom verwendeten Polymer und Weichmacher bzw. Weichmacheranteil und liegt üblicherweise bei 0 bis 50% (m m) des Gesamtmasse des Lackfilms.
Die erfindungsgemäße Freisetzungsrate wird durch die Lackzusammensetzung und die Dicke der Lackschicht gesteuert. Als Zusätze, die die Permeabilität des Films erhöhen, können so genannte "Porenbildner" in den Lack oder in das zu überziehende Partikel gegeben werden. Als Porenbildner werden lösliche Polymere, wie z.B. Polyethylenglycole, PVP, PVA, HPMC, HPC, Hydroxyethylcellulosen (HEC), MC, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Dextrine, Maltodextrine, Cylcodextrine, Dextrane oder andere lösliche Substanzen, wie z.B. Harnstoff, Salze (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, usw.), Zucker (Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose usw.), Zuckeralkohole (Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Lactitol, usw.) verwendet. Bezogen auf die Masse des Diffusionsfilms werden 0 bis 50% (m/m), bevorzugt 0 bis 35% (m/m), besonders bevorzugt 0 bis 20% Porenbildner eingesetzt.
Hilfsstoffe mit pH-abhängiger Löslichkeit, die Bestandteile des Diffusionsfilms sein können, sind z.B. magensaftresistente Polymere wie Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosesuccinate, insbesondere Celluloseacetat- succinat und Hydroxypropylmethylcellulosacetatsuccinat und Polymethacrylate (z.B. Eudragit® L).
Bezogen auf ihre Gesamtmasse bestehen die beschriebenen diffusionskontrollierten Arzneiformen aus 0,5 bis 50% (m/m), bevorzugt 2 bis 40%> (m/m) Wirkstoff (berechnet als Vardenafil), 10 bis 95%o (m m) Binde-/Füllmittel bzw. thermoplastischem Hilfsstoff im Falle von Schmelzextrusions- pellets, und 5 bis 50 % (m m), bevorzugt 5 bis 40% (m/m), besonders bevorzugt 5 bis 30% (m/m) Diffusionslack und sie können weitere Zuschlagstoffe (pH-Wert modifizierende Substanzen, andere pharmazeutische übliche Hilfsstoffe) enthalten.
Der Diffusionslack bzw. die Diffusionsschicht enthält bezogen auf die Lackmenge 40 bis 100%> (m m), bevorzugt 50 bis 100% (m m) Filmbildner (filmbildende diffusionskontrollierende Polymere und ggf. magensaftresistente Polymere), 0 bis 50%> (m/m), bevorzugt 0 bis 35% (m/m), besonders bevorzugt 0 bis 25% Weichmacher und 0 bis 50% (m/m), bevorzugt 0 bis 35% (m/m), besonders bevorzugt 0 bis 20% (m/m) Porenbildner (wasserlösliche Polymere und andere wasserlösliche Substanzen) enthält. Außerdem kann der Lack Antiklebemittel, überweise 0 bis 50%> (m/m) bezogen auf die Filmmasse, und andere Zuschlagstoffe (Pigmente, Farbstoffe, Tenside, Emulgatoren, andere pharmazeutische übliche Hilfsstoffe) enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind überzogene Darreichungsformen, die einen oder mehrere quellbare Hilfsstoffe enthalten, die bei Eindringen von Flüssigkeit durch die Membran stark quellen und durch die Quellung und Volumenausdehnung den Überzug zum Aufreißen bringen. Durch das Aufreißen des Überzugs wird die Arzneistofffreisetzung aus der Darreichungsform ermöglicht und erfolgt in der Regel in pulsatiler Form. Als quellbare Hilfstoffe können diese Formulierungen z.B. Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarb- oxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Polyethylenoxide, Polymethyacrylate, niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC) enthalten. Als Lackmaterialien eigenen sich z.B. Celluloseacetat, Ethylcellulose, und Polymethacrylate. Die beschriebenen überzogenen, diffusionskontrollierten oder pulsatilen Formulierungen können direkt und unverändert als Arzneiform eingesetzt werden. Sie können aber auch, ggf. unter Zusatz von Hilfsstoffen, zur endgültigen Darreichungsform (z.B. Kapsel, Tablette, Sacchetformulierung) weiterverarbeitet werden. Um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erreichen können auch verschiedene überzogene Formulierungen in einer Arzneiform miteinander kombiniert werden, und eine Verabreichung einer Initialdosis kann beispielsweise durch Kombination mit schnell freisetzenden Formulierungspartikeln, z.B. unlackierten Pellets, Granulaten oder Pulver, erfolgen.
In einer weiteren Ausführung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung werden Formulierungen verwendet, die den Wirkstoff in einer Matrix umfassen. Diese so genannten Matrixformulierungen setzen den Wirkstoff durch Diffusion und/oder Erosion frei. Bevorzugt liegen diese Formulierungen in der Form einer Tablette oder in Form von mehreren Tabletten, die z.B. verkapselt sein können, vor. Die Tabletten können überzogen oder lackiert sein. Derartige Matrix-Formulierungen werden beispielsweise durch Mischen der Bestandteile und Direkttablettierung, oder durch Trocken- oder Feuchtgranulation mit anschließender Tablettierung hergestellt.
Das Masse-Verhältnis von Wirkstoff zur Gesamtmasse der Matrixformulierung liegt bei diesen neuen Formulierungen im Bereich von 1 :1 bis 1 :200, vorzugsweise im Bereich 1:2 bis 1:40.
Der Mengenanteil des Matrixbildners liegt bevorzugt im Bereich von 10 bis 70% (m/m) der Masse der Formulierung.
Als Matrixbildner können wasserlösliche, wasserquellbare oder wasserunlösliche Substanzen eingesetzt werden. Bevorzugt enthalten die neuartigen Formulierungen ein oder mehrere wasserquellbare Polymere.
Außerdem bevorzugt sind Arzneizubereitungen im Sinne dieser Erfindung, die wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere enthalten, wobei diese Polymere eine nominale Viskosität von mindestens 15 cP, bevorzugt mindestens 50 cP (gemessen als 2%ige wässrige Lösung bei 20°C) haben.
Als wasserlösliche bzw. wasserquellbare matrixbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxy- propylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Hydroxyethylcellulosen, Methylcellulosen (MC), Ethylcellulosen, andere Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen und Hydroxyalkylmethylcellulosen, Natriumcarboxymethylcellulosen (NaCMC), Alginate, Galaktomannane, wie z.B. Guar und Johannisbrotkernmehl, Xanthane, Polyethylenoxide, Polyacrylsäuren, Polymethyacrylsäuren, Polymethacrylsäure-Derivate, Poly- vinylalkohole (PVA), teilverseiftes Polyvinylacetat (PVAc), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Agar, Pektin, Gummi arabicum, Traganth, Gelatine, Stärke oder Stärkederivate und Mischungen dieser Substanzen eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von HPMC. Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Matrixformulierungen bevorzugt mindestens 10% eines Hydroxypropylmethylcellulosetyps enthalten, dessen nominale Viskosität (gemessen als 2%>ige wässrige Lösung bei 20°C) mindestens 15 cP, bevorzugt mindestens 50 cP beträgt. Bevorzugt werden HPMC-Typen mit einem Substitutionsgrad der Methoxygruppen von 16,5-30%, besonders bevorzugt 19-30%, und einem Substitutionsgrad der Hydroxypropoxygruppen von 4-32%, besonders bevorzugt 4-12%, verwendet.
Weiterhin können wasserunlösliche Substanzen als Gerüstbildner in den erfindungsgemäßen Matrixformulierungen eingesetzt werden, z.B. ungesättigte oder gesättigte/hydrierte Fettsäuren sowie deren Salze, Ester oder Amide, Fettsäuremono-, -di- oder -triglyceride, Wachse, Ceramide, Cholesterolderivate und Mischungen dieser Substanzen. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können übliche Tablettierhilfsmittel wie z.B. hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®), Magnesiumstearat, Talkum, PVP, Lactose oder mikrokristalline Cellulose enthalten. Diese liegen im Fall von Lactose und mikrokristalliner Cellulose üblicherweise in einer Menge von 10 bis 50%, in Falle von Mg-stearat zweckmäßig in einer Menge von 0,5 bis 3% und im Falle von Aerosil zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 2%> bezogen auf die Tablettenmasse vor.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung werden Substanzen in die Matrix inkorporiert, die den pH-Wert in der Matrix kontrollieren. Durch den Zusatz solcher pH- Wert modifizierenden Hilfsstoffe und/oder durch den Zusatz von Substanzen, die sich bei steigendem pH-Wert auflösen bzw. aus der Matrix herauslösen und somit die Porosität bzw. Permeabilität der Matrix erhöhen und/oder die Erosion der Matrix fördern, gelingt es, für diese bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eine nahezu pH- Wert-unabhängige '"Freisetzung zu erzielen.
Als Hilfsstoffe, die den erfindungsgemäßen Matrixformulierungen zum Erzielen einer möglichst pH-Wert-unabhängigen Freisetzung zugesetzt werden können, kommen beispielsweise folgende Substanzen in Frage: Adipinsäure, Äpfelsäure, L-Arginin, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzol- sulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetat- phthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosesuccinate, insbesondere Cellulose- acetatsuccinat und HPMCAS, Citronensäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Kaliumhydrogentartrat, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Polymethacrylate (z.B. Eudragit®-Typen), Toluolsulfonsäure, Trometamol, Weinsäure. Bevorzugt werden Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, HPMCAS, und Polymethacrylate (z.B. Eudragit® L). eingesetzt. Sofern diese Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Matrixformulierungen enthalten sind, werden sie typischerweise in einem Anteil von 10 bis 50%> (m/m) bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix zugesetzt.
Die wirkstoffhaltige Matrix kann auch in speziellen geometrischen Formen vorliegen, bei denen durch die spezielle Geometrie und Matrixoberfläche die Freisetzung beeinflusst wird. Die Matrix- und Freisetzungsoberfläche kann beispielsweise durch Verpressen zu Sonderformaten (z.B. Ringtabletten), und/oder durch Lackieren von Teilflächen oder Aufbringen von Barriereschichten mittels einer Mehrschichtpresse kontrolliert werden.
Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften können z.B. in Mehrschichtoder Mantel-Kern-Tabletten zu einer Arzneiform vereinigt werden. So erzielt man beispielsweise durch mehrschichtige Tabletten, die eine schnell freisetzende Schicht umfassen, oder Mantel- Kern-Tabletten mit einem schnell freisetzenden Mantel die erfindungsgemäßen kontrollierten Freisetzungen mit hoher initialer Wirkstofffreisetzung, während man durch Mantel-Kern-Tabletten mit einem schnell freisetzenden Kern eine endbeschleunigte Freisetzung (später Burst) erzielen kann. Eine andere Ausgestaltungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist dadurch charakterisiert, dass der Wirkstoff durch einen Schmelzprozess in eine Matrix bestehend aus einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen eingebettet wird. Die Freisetzung des Wirkstoff aus diesen so genannten Schmelzextrudaten erfolgt durch Diffusion und/oder Erosion. Bevorzugt liegen diese Formulierungen in der Form von Granulaten, Pellets oder Tabletten vor. Die durch ' Schmelzextrusion erhaltenen Formen, insbesondere Pellets und Granulate, können zu anderen Arzneiformen weiterverarbeitet werden, wie z.B. durch Verkapselung oder Tablettierung ggf. unter Zusatz von pharmazeutisch üblichen
-Ηilfsstoffen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Schmelzextrudate vermählen werden und anschließend in dieser zerkleinerten Form zur Herstellung von anderen Darreichungsformen, wie z.B. Matrixtabletten, eingesetzt werden. Die Weiterverarbeitung umfasst auch die Kombination von Formulierungen mit unterschiedlicher Arzneistofffreisetzung, wie z.B. retardiert- und schnell freisetzende Partikel, zu einer Darreichungsform. Die Schmelzextrudate und/oder die Arzneiformen, die aus Schmelzextrudaten hergestellt werden, können überzogen oder lackiert sein. Die Herstellung der Schmelzextrudate erfolgt durch Mischen des Wirkstoff mit mindestens einem schmelzbaren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff (Träger) und gegebenenfalls weiteren üblichen pharmazeutischen Zuschlagstoffen, Aufschmelzen bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 250°C, vorzugsweise 60 bis 200°C, Spritzgießen oder Extrudieren und Ausformen. Dabei kann das Mischen der Komponenten entweder vor dem Aufschmelzen oder während des Aufschmelzens erfolgen, oder es werden ein Teil der Komponenten aufgeschmolzen und die anderen Bestandteile dieser Schmelze zugemischt. Die Mischung aus dem Trägerstoff, dem Wirkstoff und ggf. vorhandenen Zuschlagsstoffe ist nach Aufschmelzen thermoplastisch verformbar und kann daher extrudiert werden. Zur Ausformung des Gemisches bieten sich zahlreiche Methoden an, beispielsweise Heissgranulierung, Kaltgranulierung, Kalandrierung mit zwei Formwalzen, Extrusion und Verformung des noch plastischen Stranges, z.B. zwischen zwei Bändern oder Walzen, oder das Ausrunden z.B. in einer Luftgranuliereinheit nach Schneiden des Stranges.
Das Masse-Verhältnis von Wirkstoff zur Gesamtmasse des Schmelzextrudates liegt bei diesen neuen Formulierungen im Bereich von 1:3 bis 1 :200, vorzugsweise im Bereich 1 :4 bis 1 : 100.
Als thermoplastische Träger, die vorzugsweise in physiologischen Medien quellbar oder löslich sind, kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinyl- pyrrolidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolymerisate Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkylmethylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosen, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosesuccinate, insbesondere Celluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyhydroxy- alkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit®- Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polylactide Polyethylenglycole, Polyethylenoxide und Polysaccharide wie Galaktomannane und Alginsäure und deren Alkali- und Ammoniumsalze .
Bevorzugte thermoplastische Hilfsstoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungs- formen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sind HPC, PVP, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat Copolymere, Polymethyacrylate, insbesondere Eudragit® L, HPMCAS, Polyethylenglycole, Polyethylenoxide und deren Mischungen. Als weichmachende Hilfsstoffe zur Reduktion der Glasübergangstemperatur der Mischung können beispielsweise Propylenglykol, Glycerin, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Penta- erythrit, Hexanole, langkettige Alkohole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen- propylenglykole, Silicone, Phthalsäurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutyl- phthalat), Benzoesäure und Benzoesäureester, andere aromatische Carbonsäureester (z. B. Trimellithsäureester), Citronensäurederivate (z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethyl- citrat), aliphatische Dicarbonsäureester (z.B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, insbesondere Diethylsebacat, Weinsäureester), Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat, Fettsäuren und Derivate (z.B. Glycerolmonostearate, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), Fettsäurealkohole (z.B. Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol), Zucker, Zuckalkohole und Zuckerderivate (z.B. Erythritol, Isomalt, Lactitol, Mannitol, Maltitol, Maltodextrin, Xylitol) eingesetzt werden. Die Konzentration an Weichmacher liegt üblicherweise bei 0 bis 30% (m/m), vorzugsweise bei 0 bis 20% (m/m) bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates.
Die extrudierbare Mischung kann neben Wirkstoff, Träger und ggf. Weichmacher noch andere pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe enthalten, beispielsweise Schmier- und Formentrennmittel, Gleit- und Fliessmittel, Füllmittel und Adsorbentien, Stabilisatoren, Radikalfänger, Komplexbildner, Antioxidantien, Photostabilisatoren, Treibmittel, Tenside, Konservierungsmittel, Färb-, Süß- und Geschmacksstoffe.
Voraussetzung für die Eignung einer Substanz als Hilfsstoff sind ausschließlich ausreichende Temperaturbeständigkeit und physiologische Verträglichkeit.
Der Anteil der Zuschlagsstoffe kann bis zu 60% (m m) der Gesamtmasse des Extrudates betragen.
Schmier- und Formentrennmittel können beispielsweise Stearinsäure und Stearate, insbesondere Aluminium-, Calicium- und Magnesiumstearat, Calciumbehenat, Natriumstearylfumarat, Talkum, Silicone, Wachse, sowie Mono-, Di- und Triglyceride, wie z.B. Glycerolmonostearat, Glycerol- distearate, Glyceroldibehenat, Glyceromonooleat, Glycerylpalmitostearat, in einer Menge von 0 bis . 10% (m/m), bevorzugt von 0,5 bis 5%> (m/m), bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates zugesetzt werden.
Als Fliessmittel werden z.B. tierische und pflanzliche Fette, bevorzugt in hydrierter Form und mit einem Schmelzpunkt von mindestens 50°C, Wachse (z.B. Carnaubawachs), Mono-, Di- und Triglyceride (z.B. Glycerolmonostearat, Glyceroldistearate, Glyceroldibehenat, Glyceromonooleat, Glycerylpalmitostearat), Phosphatide, insbesondere Lecithin, in einer Gesamtmenge von 0 bis 30%> (m/m), vorzugsweise 0 bis 10% (m/m), bezogen auf die Gesamtmasse des Extrudates verwendet. Als Füllstoffe kommen Substanzen wie z.B. Titandioxid, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kieselsäure und Silikate, Stearinsäure und Stearate, Cellulosederivate (z.B. Methylcellulose), Stärke und Stärkederivate, Zucker, Zuckeralkohole und Zuckerderivate, üblicherweise in einem Anteil von 0 bis 30%> (m/m), bevorzugt 0 bis 20% (m m), bezogen auf die Gesamtmasse des Extrudates zum Einsatz.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sind Schmelzextrudate, die Hilfsstoffe mit pH-Wert modifizierenden Eigenschaften und/oder pH-Wert-abhängiger Löslichkeit, enthalten. Durch diese Hilfsstoffe (beispielsweise die zuvor bereits mehrfach beschriebenen Säuren, Basen, Puffersubstanzen und magensaftresistenten Polymere), gelingt es, die pH-Wert- Abhängigkeit der Freisetzung von Vardenafil und seinen Salzen, Hydraten, Solvaten zu minimieren.
Bei der Herstellung der Schmelzextrudate kann es zu Ausbildung von so genannten "festen Lösungen" kommen, in denen der Wirkstoff molekulardispers in der Matrix vorliegt.
Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sind osmotische Arzneistofffreisetzungssysteme. Grundsätzlich sind solche osmotischen Systeme im Stand der Technik bekannt. Dabei liegt der Arzneistoffabgabe aus der Arzneiform im Allgemeinen ein osmotischer Druck als treibende Kraft zugrunde. Eine ausführliche Beschreibung der osmotischen Systeme wird z.B. in Verma R.K. et. al. "Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21 (2004) 477- 520 und Santus G. et al. "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 gegeben.
Das osmotisches System als Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht bevorzugt aus:
• einem Kern, der den Wirkstoff, ggf. ein hydrophiles polymeres Quellmittel und ggf. einen wasserlöslichen Stoff zum Auslösen der Osmose sowie ggf. weitere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält und einer Hülle, die aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material besteht und mindestens eine Öffnung aufweist, durch die im Kern vorhandene Bestandteile freigesetzt werden können.
Das Material aus dem die Hülle dieser erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung gebildet wird, ist semipermeabel, d.h. durchlässig für Wasser, wässrige
Medien und biologische Flüssigkeiten und nicht bzw. sehr wenig permeabel für die Komponenten des Kerns, und geeignet zur Filmbildung. Das selektive semipermeable Hüllmaterial ist unlöslich in Körperflüssigkeiten, erodiert nicht, wird im GI-Trakt nicht abgebaut und unverändert ausgeschieden, oder es zeigt erst gegen Ende der Freisetzungszeit Bioerosion. Typische Materialen für zur Herstellung der Hülle sind literaturbekannt und z.B. in den Patenten US 3916899, US 3977404 und EP 0277092 beschrieben. Beispielsweise können acylierte Cellulosederivate (Celluloseester), die durch Acetylgruppen ein- bis dreifach oder durch Acetylgruppen ein- bis zweifach und einen weiteren von Acetyl verschiedenen Acylrest substituiert sind, verwendet werden, z.B. Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetat- phthalat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethylammo- acetat, Celluloseacetatdiethylaminoacetat Celluloseaceatethylcarbonat, Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatethyloxalat, Celluloseacetatmethylsulfonat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Cellulose- acetatpropionat, Celluloseacetatoctat, Celluloseacetatlaurat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Cellulosaeacetatbutyrat und andere Celluloseacetatderivate sowie Agaracetat und Amyloseacetat. Als semipermeables Membranmaterial eignen sich ferner Ethylcellulose, Copolymere aus Alkylenoxid und Alkyglycidylether, polymere Epoxide, Polyglykole und Polymilchsäurederivate. Außerdem können Mischungen von an sich wasserunlöslichen Acrylaten z.B. ein Copolymerisat von Acrylsäureethylester und Methacrylsäuremethylester eingesetzt werden. Sofern erforderlich kann die Hülle auch Weichmacher, wie z.B. die zuvor bereits genannten weichmachenden Substanzen, und andere Zuschlagsstoffe, wie z.B. Porenbildner, enthalten. Bei Bedarf kann auf die semipermeable Hülle ein Lichtschutzlack aufgebracht werden, der z.B. aus HPMC oder HPC, und einem geeigneten Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol) und Pigmenten (z.B. Titandioxid, Eisenoxide) bestehen kann. Um eine Initialdosis des Wirkstoffs verabreichen zu können, kann das osmotische System auch mit einem wirkstoffhaltigen Überzug versehen sein, aus dem der Wirkstoff bei Kontakt mit dem Freisetzungsmedium rasch freigesetzt wird, bevor die osmotisch kontrollierte Abgabe von Wirkstoff aus dem Kern beginnt.
Geeignet als wasserquellbare Polymere, die im Kern enthalten sein können, sind z.B. Polyethylenoxide mit Molekulargewichten von 100.000 bis 8.000.000 (z.B. Polyox®), Xanthan Gummi, Copolymere aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyvinylpyrrolidone, Crospovidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, niedrig substi- tuierte Hydroxypropylmethylcellulose (L-HPC), Poly(hydroxyalkylmethacrylat), Alginate und Galaktomannane sowie weitere in den Patentschriften US 3865108, US 4002173, US 4207893, EP 0052917, EP 0277092 und WO 96/40080 genannte hydrophile polymere Quellmittel und Mischungen daraus.
Als osmotisch aktive Substanzen, die dem Kern zur Induzierung der Osmose zugesetzt werden können, sind prinzipiell alle wasserlöslichen, physiologisch unbedenkliche Stoffe geeignet, wie z.B. die in den Pharmocopöen und in "Remingtons Pharmaceutical Science" genannten wasserlöslichen Substanzen. Insbesondere können wasserlösliche Salze von anorganischen und organischen Säuren oder nicht-ionische organische Stoffe mit hoher Wasserlöslichkeit, wie z.B. Kohlenhydrate, insbesondere Zucker, oder Aminosäuren eingesetzt werden. Im folgenden sind beispielhaft einige Substanzen genannt, die einzeln oder als Mischung zur Induzierung der Osmose in den Kern inkorporiert werden können: anorganische Salze wie Choride, Sulfate, Sulfite, Carbonate, Bicarbonate, Phosphate, Hydrogenphosphate und Dihydrogenphosphate der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie z.B. Natrium, Lithium, Kalium, Calcium oder Magnesium, organische Säuren wie Adipinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure sowie deren Alkali- oder Erdalkalisalze, Acetate, Pentosen, wie z.B. Arabinose, Ribose oder Xylose, Hexosen, wie Glucose, Fructose, Galaktose oder Mannose, Disaccharide wie Saccharose, Maltose oder Lactose, Trisaccharide, wie Raffinose, Zuckeralkohole, wie Mannitol, Sorbitol, Maltitol, Xylitol oder Inositol, und Harnstoff.
Besonders bevorzugt werden Natriumchlorid und Natriumbicarbonat verwendet. Darüber hinaus kann das osmotische System andere pharmazeutisch übliche Zuschlagstoffe, wie z.B. Schmier- und Formen trennmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Verdickungsmittel, Schutzkolloide, Stabilisatoren und Tenside enthalten.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen osmotischen Freisetzungssystems erfolgt mit Hilfe von Standardtechniken wie Feuchtgranulation oder Trockenkompaktierung und Tablettierung zur Her- Stellung des wirkstoffhaltigen Kerns und anschließende organische Lackierung.
Die Hülle des osmotischen Systems weist mindestens eine Austrittsöffnung auf, durch die der Wirkstoff, ggf. zusammen mit anderen Bestandteilen des Kerns, freigesetzt wird. Die Öffnung kann auf verschiedene Weisen in die Hülle eingebracht werden, z.B. durch Stanzen, mechanisches Bohren oder mittels eines Laserbohrers. Die Bezeichnung "Öffnung" umfasst auch bioerodierbare Materialien, die sich bei Anwendung dieser erfindungsgemäßen Darreichungsform aus der Hülle herauslösen und somit in situ zur Ausbildung von Austrittsöffnungen führen. Die Beschaffenheit und Herstellung der Öffnungen sind im Stand der Technik bekannt und z.B. in den Patenten US ' 3485770, US 3916899, US 4063064 und US 4088864 erläutert.
Die erfindungsgemäße Freisetzungsrate wird in erste Linie durch die Zusammensetzung und Dicke der semipermeablen Hülle, durch Art und Menge des ggf. vorhandenen polymeren Quellmittel und durch die Art und Menge des ggf. vorhandenen, osmotischen aktiven Stoffes, der zur Induzierung der Osmose dient, eingestellt. In einem weiteren Aspekt der Erfindung kann es sich um eine Formulierung handeln, in der der Wirkstoff als Ionenaustauscher-Komplex vorliegt.
Mehrere Partikel der oben genannten Formulierungsprinizipien können zusammen in einer Darreichungsform vorliegen (z.B. Kapsel gefüllt mit mehreren wirkstoffhaltigen Matrices). Darüber hinaus können auch mehrere der verschiedenen Ausführungsformen (z.B. Pellets mit Diffusionslack und Matrixtablette) in einer Arzneiform kombiniert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Kombination von Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungseigenschaften, z.B. schnell freisetzend und retardiert freisetzend, in einer Arzneiform.
Die erfindungsgemäßen Arzneiformen können überzogen und lackiert sein, z.B. um Lichtschutz zu erzielen, Geschmacksmaskierung zu erreichen oder den Ort bzw. Zeitpunkt des Beginns der Arzneistofffreisetzung zu kontrollieren.
Die erfindungsgemäße Darrreichungsform mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist bevorzugt eine Formulierung, bei der der maximale Blutspiegel (cnιax) nach Applikation im Vergleich zu einer schnell freisetzenden Arzneiform gleicher Dosierung reduziert ist und bei der die mittlere Verweilzeit (Mean residence time, MRT) des Arzneistoffs im Körper gegenüber einer schnell freisetzenden Arzneiform verlängert ist.
Die Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter AUC, t^^ cnιax und MRT erfolgt wie in Gibaldi M., Perrier D. "Pharmacokinetics", 2nd edition. Marcel Dekker, New York, 1982 und in Rowland M., Tozer T.N. "Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications", Lea & Febiger, Philadelphia, 1980 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der neuen galenischen Darreichungsformen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen bei Menschen und Tieren bestimmt sind.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation am Menschen eine Wirkstoffdosis von etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 50 mg zu verabreichen. Die Dosierung der neuen Darreichungsformen kann auch einschleichend, d.h. über einen längeren Zeitraum (zum Beispiel 2-10 Tage) mit progressiv steigender Dosis erfolgen. Die Behandlung mit der neuen Formulierung kann auch an mehreren aufeinander folgenden Tagen, beispielsweise täglich oder in einem anderen festen zeitlichen Rhythmus erfolgen. Die erfindungsgemäßen neuen Darreichungsformen sind geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d.h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Die neuen Darreichungsformen des PDE 5 -Inhibitors Vardenafil mit kontrollierter Freisetzung können in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bluthochdruck, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, cerebralen Ischämien, transiente ischämische Attacken, Angina pectoris, primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopul- monale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente wie Amphetamine ausgelöste pulmonale Hypertonie, "interstitial lung disease", mit HTV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz, periphere Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA), Bypass, für die Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen, für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der erektilen Dysfunktion, vorzeitiger Ejakulation, der benignen Prostatahyperplasie, der weiblichen sexuellen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Erregungsstörung eingesetzt werden. Darüber hinaus betrifft eine weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung der neuen Darreichungsform des PDE 5 -Inhibitors Vardenafil mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere
' wenn die Störung eine Folge von Demenz ist. Besonders eignen sich die erfindungsgemäßen neuen Formulierungen zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lemleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krank- heiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Him- Trauma, Schlaganfall, nach Schlaganfällen auftretender Demenz ("post stroke dementia"), post- traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrations- störungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, der Alzheimer'schen Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, der Parkinson'schen Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), der Huntington'schen Krankheit, multip- 1er Sklerose, thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV -Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.
Die neuen Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können auch zur Behandlung und oder Prophylaxe von Psoriasis, Krebs, Blasenerkrankungen, Nitrat-induzierter Toleranz, Präeklampsie, Alopecia, Schmerz, Gehörsturz, Tinnitus oder dem renalen Syndrom eingesetzt werden.
Die neuen Formulierungen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Augenerkrankungen wie Glaukom, von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischämischer optischer Neuropathie und glaukomatöser optischer Neuropathie sowie von makulärer Degeneration dienen.
Die neuen Formulierungen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können ebenfalls zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Diabetes, Insulin-Resistenz, Hyperglykämie, Pancreatitis, diabetischer Gastroparese, diabetischer Nephro- pathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischem Gangrän, diabetischer Glomerulosklerose, diabetischer Dermopathie, diabetischer Arthropathie, diabetischem Katarakt, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, von Osteoporose, weiblicher Infertilität, vorzeitigen Wehen, Leberzirrhose, akutem und chronischem Nieren- versagen, zystischer Fibröse, Bronchitis und allergischer Rhinitis verwendet werden.
Die neuen Formulierungen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardialer Ischämie, zur Erzielung oder Verbesserung eines "Preconditioning"- Effekts, zur Behandlung eines akuten Myokardinfarktes und von Reperfusionsschäden, speziell nach einem Myokardinfarkt, zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit, des Raynaud's Syndroms, von Claudicatio intermittens, der Peyronie-Krankheit, zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, von Arteriosklerose, zur Verbesserung der Spermien-Motilität, zur Behandlung von Depression, Leukämie (z.B. der chronischen lymphozytischen Leukämie), zur Behandlung von Priapismus, zur Behandlung der Plättchenadhäsion und -aggregation bei renaler Ischämie, zur Unterstützung und Förderung der Leberregeneration nach chirugischer Leberresektion oder bei Leberkrebs, zur Inhibition der Kontraktion der Ösophagusmuskulatur (z.B. bei Nussknacker- Ösophagus oder Ösophagospasmen), zur Behandlung von Achalasie, weiblicher Unfruchtbarkeit und Dysmenorrhoe, zur Behandlung von Lebererkrankungen wie z.B. Leberzirrhose, zur Behandlung von Lupus, hypertensivem systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermia, zur Behandlung von multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Allergie, Autoimmun-Erkrankungen, Osteoporose, Kachexie, polycystischem Ovarien-Syndrom, entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Hyperlipidämie und Dyslipidämie, zur Wachstumsförderung und Überlebensverbesserung von Oozyten, Zygoten, Embryos oder Föten, zur Gewichtssteigerung bei Frühgeburten, zur Steigerung der Milchproduktion bei Säugetieren, speziell beim Menschen, zur Behandlung von Migräne, Inkontinenz, akutem und chronischem Nierenversagen, der glomerulären Erkrankung, von Nephritis, Tubulointerstitial-Erkrankungen, Glomuleropathie, Haarverlust, Amnesie, Bewusstseinsstörungen, Autismus, Sprachstörungen, Lennox-Syndrom und Epilepsie eingesetzt werden.
Außerdem verstärkt die Anwendung der neuen erfindungsgemäßen Formulierungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Die neuen Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können auch in Kombination mit anderen Arzneimittel-Wirkstoffen angewendet werden. Bevorzugt sind dabei beispielsweise Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Itavastatin), CETP -Inhibitoren (z.B. Torcetrapib, JTT-705), ACE-Inhibitoren (z.B. Enalapril, Captopril, Benazepril, Cilazapril, Fosinopril, Quinapril, Lisinopril, Ramipril), PPARalpha-Agonisten (z.B. Fenofibrat, Bezafibrat, GW 590735), PPARgamrna-Agonisten (z.B. Rosiglitazon), Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Ezetimibe, Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol), Thrombin-Inhibitoren (z.B. Ximelagatran, Mela- garran, Bivalirudin, Clexane), beta-Blocker (z.B. Propanolol, Atenolol), Diuretika (z.B. Furose- mid), Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Weiterhin können die neuen Darreichungsformen des PDE
'"5 -Inhibitors Vardenafil auch in Kombination mit Sulphonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid, Gliben- clamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid), Biguanid-Derivaten (z.B. Metformin), alpha- Glucosidase-Inhibitoren (z.B. Miglitol oder Acarbose), Meglitiniden (z.B. Repaglinid, Nateglinid), Wirkstoffen gegen Obesitas (z.B. Orlistat, Sibutramin), GPITb-IlIa-Antagonisten (z.B. Tirofiban, Abciximab), Faktor Xa-Inhibitoren (z.B. DX 9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 597939), Calciumantagonisten (z.B. Nifedipin, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem), Antagonisten der alphal- Rezeptoren, Angiotensin AII-Antagonisten (z.B. Candesartan, Losartan, Valsartan, Telmisartan), anderen PDE 5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil) oder anderen Wirkstoffen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (z.B. Apomorphin) eingesetzt werden.
Zur Herstellung der neuen Formulierungen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil können neben dem Hydrochlorid-Trihydrat und dessen polymorphen, kristallinen und amorphen Formen auch andere physiologisch unbedenkliche Salze von Vardenafil sowie Vardenafil selbst verwendet werden. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze von Vardenafil mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt sind Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Die Verwendung dieser Salze und ihrer polymorphen, kristallinen und amorphen Formen sowie die Verwendung der polymorphen, kristallinen und amorphen Formen von Vardenafil zur Herstellung der neuen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung sind ebenfalls Gegenstand der vor- liegenden Erfindung.
In der erfindungsgemäßen neuen Formulierung können Vardenafil und seine Salze auch als Hydrate vorliegen. Im Rahmen der Erfindung werden unter Hydraten solche Verbindungen verstanden, die im Kristall Wasser enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise ein bis sechs Äquivalente Wasser enthalten. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.
In der neuen Formulierung der vorliegenden Erfindung können Vardenafil und seine Salze auch als Solvate vorliegen. Im Rahmen der Erfindung werden unter Solvaten solche Verbindungen verstanden, die im Kristall physiologisch verträgliche Lösungsmittel enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zu Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne sie zu begrenzen: Beispiel 1 : Diffusionspellets a) Herstellung der wirkstoffbeschichteten Pellets
Figure imgf000025_0001
2 Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil b Saccharosepellets 0 Hilfsstoff wird während des Prozesses entfernt; Menge abhängig von Ansatzgröße
Die Neutralpellets werden mit einer Dispersion bestehen aus dem mikronisierten Wirkstoff, HPMC, Kaliumhydrogentartrat und Wasser in einem Wirbelschichtgranulator mit Wurstereinsatz, beschichtet. b) Lackierung der Pellets
Figure imgf000025_0002
--8 Trockensubstanz von Aquacoat ECD 30 bHydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat Aqoat AS-LF c Hilfsstoff wird während des Prozesses entfernt; Menge abhängig von Ansatzgröße
Die Lackierung der wirkstoffbeladenen Pellets erfolgt durch Aufsprühen einer Dispersion bestehend aus Ethylcellulose-Dispersion, HPMCAS, TEC und Wasser in einer Wirbelschichtanlage (mit Wurstereinsatz). Die lackierten Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 40- 90°C getempert, um die Lagerstabilität der Pelletformulierung zu verbessern. Die lackierten Pellets werden danach verkapselt.
Beispiele 2 bis 19: einschichtige Matrixtabletten
Figure imgf000026_0001
a Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil b Typ M
Figure imgf000026_0002
3 Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil b Tablettose l00 Herstellung Beispiel 2 bis 7:
Die Bestandteile der einschichtigen Matrix-Tabletten mit Ausnahme von Magnesiumstearat und ggf. Siliciumdioxid werden gemischt. Magnesiumstearat und ggf. Siliciumdioxid werden als Nachmischung zugemischt. Anschließend werden die Pulvermischung direkttablettiert (Format: rund 8 mm). Die erhaltenen Tabletten können lackiert oder überzogen werden, beispielsweise zur Gewährleistung von Lichtschutz oder zur Verzögerung bzw. Retardierung der Freisetzung.
Figure imgf000027_0001
3 Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil b Eudragit® L 100-55
0 Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Aqoat AS-LF
Figure imgf000027_0002
! Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil
Figure imgf000028_0001
' Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil
Figure imgf000028_0002
3 Wirkstoffmenge entsprechend 10 mg Vardenafil b Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil 0 Wirkstoffmenge entsprechend 30 mg Vardenafil
Herstellung Beispiel 8 bis 19:
Die Bestandteile der einschichtigen Matrix-Tabletten mit Ausnahme von Magnesiumstearat und ggf. Siliciumdioxid werden gemischt. Anschließend wird die Mischung durch Walzenkompak- tierung trocken granuliert und nach Zumischen von Siliciumdioxid und Magnesiumstearat tablettiert. Die erhaltenen Tabletten können lackiert oder überzogen werden, beispielsweise zur Gewährleistung von Lichtschutz oder zur Verzögerung bzw. Retardierung der Freisetzung. Beispiele 20 bis 25: 2-Schichttabletten
Figure imgf000029_0001
3 Wirkstoffmenge entsprechend 10 mg Vardenafil b Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
3 Wirkstoffmenge entsprechend 5 mg Vardenafil b Wirkstoffmenge entsprechend 10 mg Vardenafil
Die Bestandteile der schnell freisetzenden Schicht mit Ausnahme der Nachmischung (Siliciumdioxid, mikrokristallinen Cellulose (ca. 15% der Gesamtmenge) sowie Magnesiumstearat) werden gemischt und durch Walzenkompaktierung granuliert. Ebenso werden die Komponenten der Retardschicht mit Ausnahme der Nachmischungskomponenten (Siliciumdioxid und Magnesiumstearat) gemischt und kompaktiert. Beide Granulate werden nach Zumischen der Nachmischung auf einer 2-Schicht-Tablettenpresse tablettiert (Format: rund 10 mm bei Beispiel 20 bis 22 und rund 9 mm bei Beispiel 23 bis 25). Die 2-Schicht-Tabletten können lackiert oder überzogen werden, beispielsweise zur Gewährung von Lichtschutz.
Beispiele 26 bis 31: Schmelzextrudate
Figure imgf000030_0002
1 Eudragit® L 100-55
Figure imgf000031_0001
'Aqoat AS-LF : Eudragit® RS PO
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen für das Extrudat gemischt. Diese Mischung wird im Extruder bei einer geeigneten Temperatur extrudiert (z.B. 120-190°C). Durch Schneiden des Extrudatstranges in Stücke geeigneter Länge (ca. 2-3 mm) werden Pellets geformt. Anschließend können diese Schmelzextrusionspellets ausgerundet werden. Die Pellets können, um ein Zusammenkleben z.B. während der Freisetzung zu verhindern, mit einer Dispersion z.B. bestehend aus einer Ethyl acrylate methyl methacrylate Copolymer-Dispersion, HPMC, Polysorbat, Magnesiumstearat und Wasser in einem Wirbelschichtgranulator mit Wurstereinsatz lackiert werden. Schließlich können die Extrudate verkapselt werden.
Beispiele 32 bis 34: Osmotische Systeme (zweischichtig)
Figure imgf000032_0001
Wirkstoffmenge entsprechend 22 mg Vardenafil; inkl. 10%> Überschuss, der nach vollständiger Freisetzung in Arzneiform verbleibt
Aus den Komponenten der Wirkstoff- und osmotischen Schicht werden durch Trockengranulation und Tablettierung 2-Schichttabletten hergestellt (Format: rund 8 mm). Diese Tabletten werden mit einer Mischung aus Celluloseacetat und Polyethylenglycol in acetonischer Lösung lackiert. Die Tabletten werden auf geeignete Weise angebohrt. Anschließend können die Tabletten noch überlackiert werden, z.B. mit einem Lichtschutzlack. Beispiele 35 bis 37: Osmotische Systeme (einschichtig)
Figure imgf000033_0001
Wirkstoffmenge entsprechend 24 mg Vardenafil; inkl. 20%> Überschuss, der nach vollständiger Freisetzung in Arzneiform verbleibt
Xanthan Gummi, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und Natriumcarboxymethylstärke und Copovidone werden gemischt und dann mit einer wässrigen Dispersion des Wirkstoffs mit HPMC und Natriumlaurylsulfat granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und kolloidalem Siliciumdioxid abgemischt und tablettiert (Format: rund 8 mm). Diese Tabletten werden mit einer Mischung aus Celluloseacetat und Polyethylenglycol in acetonischer Lösung lackiert. Die Tabletten werden auf geeignete Weise angebohrt. Anschließend können die Tabletten noch überlackiert werden, z.B. mit einem Lichtschutzlack.
Beispiel 38: Freisetzungsuntersuchungen
Die Freisetzung aus zwei erfindungsgemäßen Formulierungen (Beispiel 5 und Beispiel 13) wird in der Blattrührer- Apparatur "Apparatur 2" des USP 28-NF 23 {The United States Pharmacopoeia USP 28 2005) bei einer Temperatur von 37 ± 0,5°C und einer Rührgeschwindigkeit von 75 UpM unter Verwendung von Sinkem in Medien mit verschiedenen pH-Werten untersucht. Als Freisetzungsmedien werden jeweils 900 ml 0,1 M Salzsäure (pH ca. 1,1), Acetatpuffer pH 4,5 nach USP (Herstellung von 1 Liter dieses Puffers: 2,99 g Natriumacetat trihydrat und 14 ml 2 N Essigsäure werden zu 1000 ml mit entmineralisiertem Wasser gelöst. Sofern erforderlich wird der pH-Wert mit Natriumhydroxid oder 2 N Essigsäure auf 4,5 ± 0,05 eingestellt) und Phosphatpuffer pH 6,8 mit 0,1% (m/V) Natriumlaurylsulfat (Herstellung von 1 Liter dieses Mediums: 2,747 g Dinatπumhydrogenorthophosphat dihydrat, 0,475 g Citronensäure - monohydrat und 10 g Natriumlaurylsulfat-Lösung 10% (m/m) werden zu 1000 ml mit entionisiertem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit Natriumhydroxid oder ortho-Phosphorsäure auf 6,8 ± 0,05 eingestellt) verwendet. Aus dem Freisetzungsmedium werden Proben durch eine Filtriereinheit entnommen, die gewährleisten muss, dass Begleitstoffe entfernt werden, und die darin gelöste Wirkstoffmenge durch HPLC mit UV-VIS-Detektion bestimmt. Die so bestimmte Wirkstoffmenge wird in Masse-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet.
Die prozentuale Wirkstofffreisetzung über die Zeit ist in Abbildung 1 (Formulierung aus Beispiel 5) und Abb. 2 (Formulierungen aus Beispiel 13) dargestellt.
Die Abbildungen zeigen, dass es sich bei beiden Formulierungen um Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung handelt, bei denen die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung erzielt wird. Die Formulierung aus Beispiel 13, deren Freisetzung in Abb. 2 dargestellt ist, stellt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, da bei dieser Darreichungsform durch Zusatz einer Säure die pH-Wert-Abhängigkeit gegenüber der Formulierung aus Beispiel 5 ohne pH-Wert modifizierende Zuschlagsstoffe, deren Freisetzung in Abb. 1 dargestellt ist, deutlich reduziert wird.
Vergleichsbeispiel A und B:
Figure imgf000035_0001
1 Wirkstoffmenge entsprechend 20 mg Vardenafil > Typ L
Herstellung Vergleichsbeispiele 1 und 2:
Die Bestandteile der Matrix-Tabletten mit Ausnahme von Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden gemischt. Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden als Nachmischung zugemischt. Anschließend werden die Pulvermischung direkttablettiert (Format: rund 8 mm).
Bei den Vergleichsbeispielen 1 und 2 handelt es sich um Formulierungen, die eine mittlere Frei- setzungsrate von 80% in weniger als 2 Stunden (Vergleichsbeispiel 1) bzw. eine mittlere Freisetzungsrate von 80% in mehr als 24 Stunden (Vergleichsbeispiel 2) aufweisen. Diese nicht erfindungsgemäßen Formulierungen sind im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Darreichungsformen, die eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80%> in 2 Stunden und 80%> in 24 Stunden aufweisen, nicht geeignet, um die Probleme des Stands der Technik zu überwinden. So kann durch die zu hohe mittlere Freisetzungsrate von Vergleichsbeispiel 1 keine signifikante Verlängerung der Exposition und Wirkungsdauer im Vergleich zu Formulierungen des Stands der Technik erzielt werden. Weiterhin gelingt es nicht, durch Anwendung dieser Formulierung (Vergleichsbeispiel 1) 'konstante Blutspiegel zu erzielen und das Auftreten von Blutspiegelspitzen zu vermeiden. Dagegen führt die zu geringe mittlere Freisetzungsrate von Vergleichsbeispiel 2 zu einem gravierenden Verlust an Bioverfügbarkeit, so dass keine ausreichenden Blutspiegel erreicht werden, um die gewünschten klinischen Wirkungen zu erzielen. Vergleichsbeispiel 3 und 4: Pharmakokinetische Parameter von Vardenafil nach oraler Applikation einer schnell freisetzenden Tablette entsprechend dem Stand der Technik
Figure imgf000036_0001
Beispiel 39 bis 41: Pharmakokinetische Parameter von Vardenafil nach oraler Applikation von erfindungsgemäßen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und einer niedrigen initialen Freisetzung (Dosis 20 mg)
Figure imgf000036_0002
Beispiel 42 bis 44: Pharmakokinetische Parameter von Vardenafil nach oraler Applikation von erfindungsgemäßen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und einer hohen initialen Freisetzung (Dosis 30 mg)
Figure imgf000036_0003
Die Beispiele zeigen, dass mit Hilfe der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung die Verweilzeit von Vardenafil im Körper signifikant verlängert wird im Vergleich zur Verweilzeit, die bei Applikation von dem Stand der Technik entsprechenden, schnell freisetzenden Formulierungen (Vergleichsbeispiel 3 und 4) resultiert. Die in Beispiel 39 bis 41 aufgeführten kinetischen Parameter von Vardenafil nach Applikation von erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit einer relativ geringen initialen Freisetzung zeigen, dass mit derartigen Formulierungen nicht nur eine Verlängerung der MRT, sondern auch eine deutliche Reduktion von CmaX im Vergleich zur Applikation von schnell freisetzenden Formulierungen des Stands der Technik (Vergleichsbeispiel 3 und 4) erreicht werden kann. Diese Veränderungen der pharmakokinetischen Kenngrößen MRT und CmaX werden ohne nennenswerte Reduzierung der AUC erreicht, d.h. die Bioverfügbarkeit der Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und einer relativ geringen initialen Freisetzung ist gegenüber einer schnell freisetzenden Formulierung kaum verändert. Beispiel 42 bis 44 dagegen zeigen die pharmakokinetischen Daten nach Applikation erfindungsgemäßer Formulierungen, die eine relativ hohe initiale Freisetzung besitzen. Mit Hilfe dieser Formulierungen kann ein schnelles Anfluten zum Erreichen eines gewünschten Blutspiegels erzielt und zusätzlich die mittlere Verweilzeit des Arzneistoffs im Körper im Vergleich zu Formulierungen des Stands der Technik (Vergleichsbeispiel 3 und 4) relevant verlängert werden. Auch für diese Formulierungen gilt, dass die Veränderung des pharmakokinetischen Profils bei praktisch (dosisnormiert) unveränderter AUC (= Bioverfügbarkeit) realisiert wird.

Claims

Patentansprüche
1. Galenische Darreichungsform mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die den PDE 5-In- hibitor Vardenafil und oder pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Hydrate und/oder Solvate davon als Wirkstoff enthalten, und die eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% in 2 Stunden und 80% in 24 Stunden aufweist.
2. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 1 mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80% in 3 Stunden und 80% in 20 Stunden.
3. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2 mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80% in 3 Stunden und 80% in 18 Stunden und einer initialen Freisetzung von weniger als 65%> des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
4. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine initiale Freisetzung zwischen 0 und 30% des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
5. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch eine initiale Freisetzung zwischen 30 und 60% des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
6. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, gekennzeichnet durch eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% in 4 Stunden und 80% in 18 Stunden und durch eine initiale Freisetzung zwischen 0 und 25% des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
7. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 5, gekennzeichnet durch eine mittlere Freisetzungsrate zwischen 80% in 3 Stunden und 80% in 16 Stunden und durch eine initiale Freisetzung zwischen 35 und 60% des Wirkstoffs in den ersten 30 Minuten der Freisetzung.
--8. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur oralen Anwendung.
9. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Kern, der den Wirkstoff enthält und von einer Membran umschlossen wird, die die Freisetzung des Wirkstoffs kontrolliert.
10. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzungskontrollierende Membran ein filmbildendes Polymer und einen Weichmacher enthält.
11. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die freisetzungskontrollierende Membran ein filmbildendes Polymer und einen Porenbildner enthält.
12. Galenische Darreichungsform mindestens einem der Ansprüche 9 bis 11, gekennzeichnet dadurch, dass sie Ethylcellulose und oder Polymethacrylate als filmbildendes Polymer enthält.
13. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 9 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass der wirkstoffhaltige Kern eine pH-Wert modifizierende Substanz enthält.
14. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 9 bis 13, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der pH-Wert modifizierenden Substanz um Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Kaliumhydrogentartrat handelt.
15. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 9 bis 14, gekennzeichnet dadurch, dass die freisetzungskontrollierende Membran ein magensaftresistentes Polymer enthält.
16. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen überzogenen Kern, der einen oder mehrere quellbare Hilfsstoffe enthält, die nach Eindringen von Flüssigkeit durch Quellung und Volumenausdehnung den Überzug zum Aufreißen bringen.
17. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, dass sie den Wirkstoff in einer Matrix enthält, die den Wirkstoff durch Diffusion oder Erosion abgibt.
18. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, dass die Matrix ein wasserquellbares Polymer umfasst.
19. Galenische Darreichungform nach Anspruch 17 oder 18, gekennzeichnet dadurch, dass es sich um eine Tablette handelt.
20. Galenische Darreichungform nach mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, gekennzeichnet dadurch dass es sich bei dem wasserquellbaren Polymer um Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose handelt.
21. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 17 bis 20, gekennzeichnet dadurch, dass die Matrix eine pH- Wert modifizierende Substanz enthält.
22. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 17 bis 21 gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei der pH-Wert modifizierenden Substanz um Bernsteinsäure, Citronensäure oder Weinsäure handelt.
23. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 17 bis 22, gekennzeichnet dadurch, dass die Matrix ein magensaftresistentes Polymer enthält.
24. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 17, gekennzeichnet dadurch, dass sie ein Schmelzextrudat des Wirkstoffs, das durch Einbettung des Wirkstoffs in eine Matrix mittels eines Schmelzprozesses hergestellt wird, enthält.
25. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 24, gekennzeichnet dadurch, dass das Schmelzextrudat ein thermoplastisches Polymer umfasst.
26. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 24 oder 25, gekennzeichnet dadurch, dass das Schmelzextrudat ein thermoplastisches Polymer und einen Weichmacher enthält.
27. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 24 bis 26, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem thermoplastischen Polymer um Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylcellulose handelt.
28. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 24 bis 27, gekennzeichnet dadurch, dass das Schmelzextrudat eine pH-Wert modifizierende Substanz umfasst.
29. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 24 bis 28, gekennzeichnet dadurch, dass das Schmelzextrudat ein magensaftresistentes Polymer enthält.
30. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine osmotisches Arzneistofffreisetzungssystem handelt.
31. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 30, bestehend aus:
• einem Kern, der den Wirkstoff, ggf. ein hydrophiles polymeres Quellmittel und ggf. einen wasserlöslichen Stoff zum Auslösen der Osmose sowie ggf. weitere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält • und einer Hülle, die aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material besteht und mindestens eine Öffnung aufweist, durch die im Kern vorhandene Bestandteile freigesetzt werden können.
32. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 30 oder 31, die Polyethylenoxide, Xanthan Gummi und oder Copolymere aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat enthält.
33. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 32, die mehrere gleiche oder unterschiedliche Formulierungspartikel wie in den Ansprüchen 9 bis 32 definiert enthält.
34. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 33, die einen Teil des Wirkstoffs in schnell freisetzender Form enthält.
35. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 34, die Vardenafil und/oder Vardenafil in Form seiner Salze, Hydrate, Solvate, Hydrate der Salze und Solvate der Salze sowie der jeweils zugehörigen polymorphen, kristallinen und amorphen Formen enthält.
36. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 35, die zusätzlich mindestens einen anderen Arzneistoff enthält.
37. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 36, die 1 bis 100 mg des Wirkstoffs berechnet als Vardenafil enthält.
38. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 37, die 2 bis 50 mg des Wirkstoffs berechnet als Vardenafil enthält.
39. Galenische Darreichungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 38, die eine Matrix umfasst, die 1 bis 30%> (m/m) Vardenafil hydrochlorid trihydrat, 10 bis 65% eines wasserlöslichen Polymers mit einer nominalen Viskosität von mindestens 50 cP und 10 bis 50%) (m/m) einer organischen Säure bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix enthält.
40. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 39, die 2 bis 20% (m m) Vardenafil hydrochlorid trihydrat, 20 bis 55% eines wasserlöslichen Polymers mit einer nominalen Viskosität von mindestens 50 cP und 20 bis 40%> (m/m) einer organischen Säure bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix enthält.
41. Galenische Darreichungsform nach Anspruch 40 oder 41 in Form einer Mehrschicht- oder Mantelkern-Tablette, die eine schnell freisetzende Schicht, einen schnell freisetzenden Mantel oder schnell freisetzenden Kern umfasst.
42. Verwendung des PDE 5-Inhibitors Vardenafil, und/oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Hydrate und/oder Solvate sowie der zugehörigen polymoφhen, kristallinen und amorphen Formen zur Herstellung einer galenischen Darreichungsform wie in den Ansprüchen 1 bis 41 definiert.
43. Verwendung der galenischen Darreichungsformen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 41 zur Behandlung und/oder Prävention der erektilen Dysfunktion.
44. Verwendung der galenischen Darreichungsform nach mindesten einem der Ansprühe 1 bis 41 zur Behandlung und oder Prävention von Krankheiten, die durch Erhöhung des cGMP- Spiegels einen therapeutischen Nutzen erfahren.
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