WO2005087729A1 - Derives de 5-hydroxyindol-3-carboxylate et leur utilisation - Google Patents

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WO2005087729A1
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Yanfang Zhao
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Shenyang Pharmaceutical University
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 5-hydroxyn-indol-3-carboxylate derivative and use thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, and a preparation thereof for use in the treatment and/or prevention of a virus
  • sexual infections are particularly useful in hepatitis B virus (HBV;), human immunodeficiency virus (HIV) infections.
  • HBV hepatitis B virus
  • HAV human immunodeficiency virus
  • Viral infections can cause a variety of diseases that seriously endanger human health and life. To date, more than 3,000 viruses have been discovered worldwide, and new viruses are still being discovered. According to statistics, 60-65% of epidemic infectious diseases are caused by viral infections. Due to the complexity of the interaction between the virus and the host, most antiviral drugs have a lower toxicity or antiviral effect on the human body when they are used for therapeutic purposes. This is also the reason for the slow development of antiviral drugs. As far as the current structure of antiviral drugs is concerned, the drugs available for clinical use are still scarce and far from meeting the needs of preventing and treating viral diseases. It is important to study antiviral drugs with novel antiviral mechanisms, strong antiviral activity and low toxicity.
  • the 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivative was originally studied as a novel anti-influenza virus drug.
  • Grinev AH et al. Khim-Faxm Zh, 1987, 21(1), 52; Parisheva EK et al. Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565; Mezentseva MV et al Khim Fann Zh, 1990, 24( 10), 52; Otova SA, et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52; Zotova SA et al.
  • the present invention relates to a 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivative of the formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • Is a C 6 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, the alkyl group and the cycloalkyl group may be selected from 1-2 selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen group, a cyano group, a trifluoromethyl group and a tris a substituent of a fluoromethoxy group is optionally substituted;
  • Is a -C 6 fluorenyl group which may be optionally substituted with from 1-2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, nitro, halo, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
  • X is hydrogen, halo, nitro, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy
  • Y is pendulum 3
  • z is a CH 2 -S—R 5 , —CH 2 —SR 5 , —CH 2 —SR 5 , —CH 2 —S—(CH 2 )n—(0)q—Arj,
  • p is between 0 and 4 An integer, q is 0 or 1. When n and p are 0, q is 0. When n and p are integers between 1-4, q is 0 or 1;
  • R 3 and the same or different, each independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, Crdo alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl and C 2 -C 1 () alkynyl, which may be 1-3 identical or different optional substitutions;
  • the heterocyclic group and the heteroaryl group may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 8 ;
  • R 5 is a Cr o alkyl group, a C 3 -C 1 () cycloalkyl group, a C 2 -C 1 () alkenyl group, a C 2 -C 1 () alkynyl group, which may be 1-3 identical or different R 9 optional replacement;
  • An represents a 5-10 membered heteroaryl group containing 2-3 heteroatoms selected from N, 0 or S, and may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 9 ;
  • Ar 2 represents a C 6 -C 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 5-10 membered heterocyclic group, wherein the heteroaryl group and the heterocyclic group may have 1 to 3 selected from N, 0 or a hetero atom of S, and Ar 2 may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 9 ;
  • R 8 represents -C4 alkyl, C r C 4 alkoxy, halo, hydroxy, nitrile, carboxyl, ester, nitro;
  • R 9 represents CC 6 alkyl, dC 6 alkoxy, hydroxy, optionally a hydroxy, amino or halogenated -Cs decyl or dC 6 alkoxy group, a CC 6 alkylthio group, a free, salt-forming, esterified and amidated carboxyl group, a halogenated, dC 6 alkyl acyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a CC 6 mercaptoamide group or an amine group substituted by a mono or di(-C 6 alkyl group);
  • the invention further relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • R 2 is C r C 6 alkyl
  • X is hydrogen, halogenated
  • ⁇ is _CH 2 - S-R 5 , , a CH 2 -S—(CH 2 )n—(O)q— ⁇ ,
  • p is an integer between 0 and 4
  • q is
  • R 3 and the same or different, each independently selected from hydrogen, -doalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, which may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 8 ;
  • Ar 2 represents a C 6 -C 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may have 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar 2 may be 1 - Three identical or different R 9 are optionally substituted.
  • the present invention preferably relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • R 2 is dC 4 alkyl
  • X is hydrogen, halogenated
  • Y is -NR 3 R4;
  • z is a CHfS—CHyn—C q—Ari , a CH 2 —S—(CH 2 )p—(O)q—Ar 2 ,
  • n is an integer between 1 and 4
  • p is an integer between 0 and 4
  • q is 0 or 1, when p is 0, q is 0;
  • R 8 is optionally substituted
  • heterocyclic and heteroaryl groups may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 8 ;
  • An, Ar 2 represents a C 6 -C 1() aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may have 1 to 2 hetero atoms selected from N, 0 or S, and An, Ar 2 may be optionally substituted by 1-3 identical or different R 9 .
  • the invention preferably also relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • R 2 is dC 4 alkyl
  • X is hydrogen, halogenated
  • Y is -NR 3 R4;
  • z is a CH 2 - S_(CH 2 )n—(0)q—Arn , a CH 2 — S—(CH 2 )p—(0)q—Ar 2 ,
  • n is an integer between 1 and 4
  • p is an integer between 0 and 4
  • q is 0 or 1, when p is 0 When q is 0;
  • R 3 and FU are the same or different and are each independently selected from CrC 6 alkyl. 3 7 cycloalkyl;
  • R 3 and together with the nitrogen atom to which they are attached form a mercapto group, a 5-6 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group, the heterocyclic group and the heteroaryl group being in addition to the nitrogen atom bonded to and , may contain 1-4 heteroatoms selected from N, 0 and S, and the heterocyclic group and heteroaryl group may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 8 ;
  • Ar 2 represents a phenyl group, a substituted phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may have 1 to 2 hetero atoms selected from N, 0 or S, and An, Ar 2 It may be optionally substituted by 1-3 identical or different R 9 .
  • the present invention particularly preferably relates to a compound of the formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • Ri is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl;
  • R 2 is C r C 4 alkyl
  • X is hydrogen, halogenated
  • Y is 3 ;
  • Z is a CH 2 - S - (CH 2 )p - (0) q - Ar 2 , a CH 2 - S - (CH 2 ) p - (0) q - Ar 2 , p is between 0 _ 2 Integer, q is 0 or 1, when p is 0, q is 0;
  • R 3 and the same or different, each independently selected from -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cyclodecyl;
  • Ar 2 represents a phenyl group, a substituted phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may have 1 to 2 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar 2 may be 1-3
  • R 9 is optionally substituted.
  • the invention particularly preferably relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • Ri is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl;
  • 'X is hydrogen, halogenated
  • Y is -NR3R4
  • ⁇ is a CH 2 - S - (CH 2 ) p - (0) q - Ar 2 , a CH 2 - S - (CH 2 ) p - (0) q - Ar 2 , p is between 0-2 Integer, q is 0;
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each independently selected from C r C 4 alkyl;
  • Ax 2 represents a phenyl group or a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 9 .
  • the invention preferably also relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • Z is a CH 2 - S — (CH 2 )p—(O)q—Ar 2 , a CH 2 _S (CH 2 )p—(0)q—Ar 2 .
  • the invention particularly preferably relates to a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof, wherein Z is a CH2 - S- ( C ) P—( 0 )q— ⁇ 3 ⁇ 4, —CH 2 —S—(CH 2 )p-(0)q-Ar 2 —A 3 ⁇ 4 represents a phenyl group or a substituted phenyl group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein The heteroaryl group and the heterocyclic group may have 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and Ar 2 may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 9 , and Ar 2 is preferably phenyl or A phenyl group substituted by 1-3.
  • Preferred according to the invention is a compound of formula I, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof,
  • X is a hydrogen atom and a bromine atom.
  • the invention further relates to a compound of the formula II, or a racemate or an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt and/or hydrate thereof, as defined in the preparation of a hepatitis B virus for the treatment and/or prophylaxis Infection, application of human immunodeficiency virus infection drugs,
  • alkyl and cyclodecyl groups may be selected from 1-2, selected from the group consisting of hydroxyl, nitro, halogen, cyano, trifluoromethyl And a substituent of the trifluoromethoxy group is optionally substituted;
  • X is hydrogen, halo, nitro, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy
  • Y is -NR 3 R4, -S(CH 2 ) m R 8 , m is an integer between 1 and 4;
  • ⁇ is a CH 2 - S-R 5 , — CH 2 -SR 5 , , a CH 2 - S—(CH 2 )n—(0)q— ,
  • R 3 and the same or different, each independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, d-do alkyl, C 3 -C 7 cyclodecyl, C 2 -C 10 alkenyl and C 2 -C 1Q alkynyl, which may be 1-3 identical or different optional substitutions;
  • a 5-10 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group which may be in addition to the nitrogen atom to which the bond is attached Containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, the heterocyclyl optionally including 1 or 2 carbon-carbon double or triple bonds, in addition to R 3 and the attached nitrogen atom,
  • the cyclic group and the heteroaryl group may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 8 ;
  • R 5 is -doindolyl, C 3 -Cn)cyclodecyl, C 2 -C 1Q alkenyl, C 2 -C 1Q alkynyl, which may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different;
  • Ar 2 represents a C 6 -C 1() aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 5-10 membered heterocyclic group, wherein the heteroaryl group and The heterocyclic group may have 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and An, Ar 2 may be optionally substituted by 1 to 3 identical or different R 9 ;
  • R 8 represents -C 4 alkyl, -C 4 alkoxy, halo, hydroxy, nitrile, carboxy, ester, nitro;
  • R 9 represents C r C 6 fluorenyl, C r C 6 decyloxy, Hydroxy, optionally hydroxy, amino or halo-C 6 fluorenyl or -C 6 alkoxy, dC 6 alkylthio, free, salt-forming, esterified and amidated carboxyl, halogenated, C r C 6 alkyl acyl, nitro, cyano, amino, C r C 6 alkylamido or an amine substituted by mono or di(-C 6 alkyl).
  • the 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivative of the above formula I or formula II of the present invention may form a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid according to some usual methods in the art to which the present invention pertains.
  • the acid may include a mineral acid or an organic acid, and a salt formed with the following acids is particularly preferred: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid , acetic acid, propionic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid or p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms which may be enantiomers or diastereomers.
  • the present invention relates to both enantiomers and diastereomers, as well as to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into stereoisomeric individual components according to methods known per se.
  • the invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs are derivatives of the compounds of formula I or II which may themselves have weak or even no activity, but after administration, under physiological conditions (for example by metabolism, solvolysis or otherwise) The way) is converted to the corresponding biologically active form.
  • halo as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo;
  • alkyl means a straight or branched fluorenyl;
  • cycloalkyl means a substituted Or an unsubstituted cycloalkyl group;
  • alkenyl means a straight or branched alkenyl group;
  • alkynyl means a straight or branched alkynyl group;
  • aryl means a hydrogen removed from an aromatic hydrocarbon.
  • An organic group derived from an atom such as a phenyl group or a naphthyl group; a 5-10 membered heteroaryl group includes a hetero atom containing one or more selected from the group consisting of N, fluorene and S, wherein a cyclic system of each heteroaryl group may be used.
  • the cyclic system is aromatic, containing a total of 5-10 atoms, such as imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, (1, 2, 3)- and (1, 2, 4)-triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, benzothienyl, a benzofuranyl group, a benzimidazolyl group, a benzothiazolyl group, a fluorenyl group, a quinolyl group or the like; a 5-10 membered heterocyclic group includes one or more hetero atoms selected from N, 0 and S, each of which The heteroaryl ring system may be monocyclic or polycyclic, but non-aromatic, the cyclic system contains a total of 5-10 atoms, such as imid
  • Particular compounds of the invention may have asymmetric centers and therefore exist in different enantiomers and diastereomers.
  • the present invention relates to all optical isomers, racemates and mixtures thereof of the compounds of the invention.
  • “Blancher” means a mixture containing equal amounts of a pair of enantiomers.
  • the 5-hydroxyindole-3-carboxylate compound of the above formula I or formula II according to the present invention has an antiviral action, particularly against HBV, HIV and influenza viruses, it can be used as a preparation therapy. And/or a drug for preventing viral infection, particularly an infection caused by viruses such as HBV, HIV, influenza A virus, influenza B virus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, rhinovirus, and adenovirus.
  • the compound according to the present invention can be used as an active ingredient for the preparation of a therapeutic and/or prophylactic human immunodeficiency syndrome, hepatitis B, acute viral respiratory infection and influenza, and the present invention also provides a method of treating or preventing the above-mentioned diseases, including administering a disease A patient having or susceptible to the disease has a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 5-hydroxyindole-3-carboxylate ester of the above formula I or formula II
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient refers to any diluent, adjuvant and/or carrier that can be used in the pharmaceutical field.
  • the compounds of the invention may be used in combination with other active ingredients as long as they do not produce other adverse effects, such as allergic reactions.
  • compositions of the present invention may be formulated in a number of dosage forms containing some excipients commonly used in the pharmaceutical arts; for example, oral preparations (e.g., tablets, capsules, solutions or suspensions); injectable preparations (e.g. Injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders, ready to use by adding water for injection before injection; topical preparations (eg ointments or solutions).
  • oral preparations e.g., tablets, capsules, solutions or suspensions
  • injectable preparations e.g. Injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders, ready to use by adding water for injection before injection
  • topical preparations eg ointments or solutions.
  • the carrier used in the pharmaceutical composition of the present invention is a common type available in the pharmaceutical field, and includes: a binder for an oral preparation, a lubricant, a disintegrant, a solubilizer, a diluent, a stabilizer, a suspending agent, and a non-pigment. , flavoring agents, etc.; preservatives, solubilizers, stabilizers, etc. for injectable preparations; bases, diluents, lubricants, preservatives, etc. for topical preparations.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). If certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric coated tablets.
  • the clinical dose of the 5-light-based indole-3-carboxylate compound of the above formula I or formula II for a patient can be based on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredient in vivo, their metabolism and excretion rate
  • the patient's age, sex, and disease period are appropriately adjusted, but the daily dose for adults should generally be 10-500 mg, preferably 50-300 mg. Therefore, when the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into a unit dosage form, in view of the above effective dose, each unit preparation should contain 10-500 mg of the 5-hydroxyindole-3-carboxylate compound of the above formula I or II, It is preferably 50-300 mg.
  • These preparations may be administered several times (preferably one to six times) at regular intervals, as directed by a physician or pharmacist.
  • Y is - ⁇ , wherein R 3 , which are the same or different, are each selected from the group consisting of hydrogen, amino, Crdo fluorenyl, C 3 -C 7 cyclodecyl, C 2 -C 1Q alkenyl and C 2 -doalkynyl, which may be optionally substituted by 1 to 3; or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-10 membered heterocyclic group, said heterocyclic ring
  • the base may contain, in addition to the nitrogen atom attached to R4, from 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, the heterocyclic group optionally including 1 or 2 carbons in addition to the nitrogen atom to which it is attached a carbon double bond or a hydrazone bond, the heterocyclic group may be optionally substituted by 1 to 3;
  • Q is R 5 , —(CH 2 )n-(0)q-Ar l —
  • the substituent X is hydrogen, fluorine, chlorine, an iodine atom, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group and a trifluoromethoxy group;
  • the substituent of the compound in Scheme A is defined.
  • Chloroacetoacetate can be purchased as a commercial product, which is reacted under basic conditions at room temperature to obtain compound B-1, and then refluxed with a substituted amine in 1,2-dichloroethane. h, compound B-2 is obtained and refluxed with p-benzoquinone in 1 2-dichloroethane for 6-12 h, and compound B-3 is cooled and precipitated, and then subjected to Maimicli reaction to obtain compound B-4 of formula I or formula II.
  • Compound Cl can be prepared according to the synthesis method provided by Route A and Route B.
  • Compound C-1 is reacted with sodium perborate (NaB0 3 ) as an oxidant in glacial acetic acid at 40 ° C to 60 ° C by changing the oxidant.
  • sodium perborate NaB0 3
  • monooxide C-2 and double oxide C-3 can be obtained, and then Mannich reaction can be carried out to obtain compounds C-4 and C-5 of formula I or formula II.
  • Y is - ⁇ -S(CH 2 )mR 8
  • m is The integers between 1-4, and Z are as defined in the formula I in claim 1 and the compound of formula II in claim 18, R 3 , R 4 and together with the nitrogen atom to which they are attached form a fluorenyl group or a 5-10 membered hetero
  • An aryl group which, in addition to R 3 and a bonded nitrogen atom, may contain from 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S, which may be 1-3 identical or different R 8 is optionally substituted; the other substituents are as defined in the formula I in claim 1 or the compound of formula II in claim 18.
  • Compound D-1 can be obtained by the synthesis method provided by Schemes A, B and C, and compound D-1 is reacted with compound HNR 3 R4 or HS(CH 2 )m, and the organic solvent used for the reaction is ethanol-water (1) : 1) Solvent, reaction temperature is 60-80 ⁇ , reaction time is 4-12 h, reaction is completed, concentrated reaction solution, dichloromethane extraction, combined, dried, evaporated to dryness, recrystallized from ethanol or methanol or column chromatography , Compound D-2 of Formula I or Formula II is obtained. Detailed ways:
  • the nuclear magnetic resonance spectrum of the compound was determined by Bruker ARX-300, and the mass spectrum was determined by Agilent 1100 LC/MSD; the reagents used were either analytically pure or chemically pure.
  • thiols or thiophenols are commercially available; other thiols or thiophenols are prepared as follows:
  • R 5 -Br + H 2 - 24 see Li; R 5 -S - ⁇ - NH 2 .HBr R _ SH
  • R 5 isothiourea hydrobromide (0.1 mol), sodium hydroxide (0.22 mol) was added to 200 mL of ethanol, and 50 ml of water was added thereto, and the reaction was stirred at room temperature for 16-24 h, the reaction was completed, filtered, and the filtrate was evaporated to ethanol. Add appropriate amount of water, acidify to pH 2-3 with dilute hydrochloric acid, separate layer, extract with ether, wash with water, dry, and distill under reduced pressure to obtain R 5 SH.
  • Ar represents a C 6 -C 1Q aryl group, a 5-10 membered heteroaryl group or a 5-10 membered heterocyclic group, wherein the heteroaryl group and the heterocyclic group may have 1 to 3 selected from N, A hetero atom of 0 or S, and Ar may be optionally substituted by 1-3 identical or different.
  • Concentrated hydrochloric acid (0.24 mol) was added to 20 g of crushed ice, was added dropwise with stirring ArNH 2 (0.1 mol), cooled to 0 ° C, the reaction mixture was added dropwise to 20mL aqueous NaNO 2 (0.11 m O l), and Keep the reaction temperature below 4 °C.
  • Potassium xanthate (0.12 mol), potassium hydroxide (0.37 mol) was dissolved in 150 mL of water, and the temperature was raised to 40 Torr.
  • the diazonium salt solution prepared above was added dropwise, and after the addition, the reaction was carried out at 40 to 45 ° C. h, cooled, extracted with ether, washed with water, dried, evaporated and evaporated.
  • Ar-0-(CH 2 )pS H > can be used directly in the next reaction.
  • Step A Preparation of 3-hydrocarbylamino-2-butenoate (A-1) Install the gas generating device, add 300 mL of 50% sodium hydroxide solution to the three-necked flask, and add methylamine solution or ethylamine aqueous solution (1.4 mol) dropwise to the slightest heat to introduce the methylamine or ethylamine gas. In the acetoacetate (1.3 mol), the reaction was exothermic, stirred, and the reaction solution was cooled in a water bath. The reaction temperature was maintained at 35-40 ° C. After the completion of the aeration, the mixture was stirred at room temperature for 17 h.
  • A-1 Install the gas generating device, add 300 mL of 50% sodium hydroxide solution to the three-necked flask, and add methylamine solution or ethylamine aqueous solution (1.4 mol) dropwise to the slightest heat to introduce the methylamine or ethylamine gas. In the acetoa
  • the 3-hydrocarbylamino-2-butenoic acid ester can be directly used without a gas generating device.
  • the hydrocarbyl-substituted amine was dropped into acetoacetate and prepared according to the above method.
  • Step B Preparation of 1-hydrocarbyl-2-methyl-5-hydroxyindole-3-carboxylate (A-2)
  • Phenylhydrazine (0.096 mol) was dissolved in 100 mL of 1,2-dichloroacetamidine, heated to 60 ° C, stirred until dissolved completely, and the compound Al was added dropwise, and the reaction was refluxed for 8 h. After cooling to room temperature, it was allowed to stand overnight, and the solid was precipitated, suction filtered, washed with cold acetone, dried, and recrystallized from acetone to give compound A-2, yield: 40-60%.
  • Step D Preparation of 1-hydrocarbyl-2-bromomethyl-5-acetoxy-6-bromoindole-3-carboxylate (A-4)
  • Compound A-3 (0.04 mol) was added to tetrachloro In 50 mL of carbon, heat and reflux until the solid is completely dissolved.
  • Add a catalytic amount of benzoyl peroxide add 5.1 mL (0.1 mol) of dry bromine to the reaction droplets under reflux with heating, drop, reflux for 5 h, complete the reaction, let stand, cool, suction, wash, methanol wash
  • the compound V was obtained in a yield of 65%-85%.
  • Step E Preparation of 1-hydrocarbyl-2-(substituted thiomethyl)-5-hydroxy-6-bromo-1H-indole-3-carboxylate (A-5) In 40 mL of methanol, hydrogen peroxide was added.
  • Step H 1-Hydroxy-4-[(fatty amino)methyl]-2-(substituted thiomethyl)-5-hydroxy-6-bromo-1H-indole-3-carboxylate (A- 6)
  • the obtained oily substance is dissolved in acetone 30 mL, and an appropriate amount of diethyl ether is added dropwise, and the mixture is allowed to stand for crystallizing, filtered, washed with a small amount of acetone, and washed with diethyl ether to give A-6, yield 40 ⁇ 70%;
  • Step B Preparation of 3-hydrocarbylamino (amino)-4-substituted thio-2-butenoate (B-2)
  • Step C Preparation of 1-hydrocarbyl-2-substituted thiomethyl-5-hydroxy-6-substituted (hydro)-1H-indole-3-carboxylate (B-3)
  • Compound B-2 0.1 mol 100 mL of 1,2-dichloroethane solution was dropped into a solution of substituted p-benzoquinone (0.11 mol) in 60 mL of 1,2-dichloroethane. The solution was kept slightly boiling during the dropwise addition.
  • Step D 1-Methyl-4-[(Amino)methyl]-2-(substituted thiomethyl)-5-hydroxy-6-substituted(hydro)-1H-indole-3-carboxylic acid Preparation of ester (B-4)
  • step H the compound B-3 is reacted with a suitable fatty amine, 37% formaldehyde solution
  • Step A Preparation of 1-hydrocarbyl-2-substituted thiomethyl-5-hydroxy-6-substituted (hydrogen)-1H-indole-3-carboxylate (C-l)
  • the preparation of the compound C-1 can be carried out in accordance with the synthetic method for the preparation of the general methods 1 and 2.
  • Step B Preparation of 1-hydrocarbyl-2-substituted sulfinylmethyl-5-hydroxy-6-substituted (hydrogen H-indole-3-carboxylate (C-2)
  • Step C Preparation of 1-hydrocarbyl-2-substituted sulfonylmethyl-5-hydroxy-6-substituted (hydrogen)-1H-indole-3-carboxylate (C-3)
  • Step D 1-hydrocarbyl-4-substituted aminemethyl-2-substituted sulfinylmethyl (substituted sulfonylmethyl)-5-hydroxy-6-substituted (fi)-lH-indole-3 -Preparation of ethyl carboxylate (C-4 or C-5)
  • the title compound C-4 or C-5 is obtained by reacting the compound C-2 or C-3 with a suitable fatty amine, 37% formaldehyde solution according to the procedure of Preparation 1 Step H.
  • Compound D-l can be obtained by the usual method 1, 2 or 3.
  • the ability of the sample to inhibit hepatitis B virus DNA replication and HBsAg and HBeAg was determined by using 2.2.15 cells as the hepatitis B virus vector.
  • Cell line 2.2.15 cells
  • sample processing The sample was dissolved in DMSO to prepare an appropriate concentration, and each sample was diluted 3 times with the culture solution for a total of 8 dilutions.
  • Test method 2.2.15 cell type 96-well culture plate, 36 hours later, add the sample and positive control drug according to the above dilution, and set the cell control well at the same time. After 96 hours, replace the sample culture solution with different dilution concentration. Cell supernatant and 2.2.15 cells were collected on the 8th day of the seed plate. The secretion of HBsAg and HBeAg in the supernatant was detected by RIA method. The degree of HBV DNA replication in the cells was detected by dot blot method, and IC 5Q and SI were calculated respectively.
  • Example 19 37.04 - - - - 13 2.85
  • Example 52 64.15 4.79 13.39 - , - 3.51 18.27
  • Example 55 21.56 - - - - 2.2 9.7
  • Example 57 51.53 - - - - 17 3.03
  • Example 58 >500 - - - - 57.6 >8.7
  • Example 64 24.69 - - - - 0.76 32.48
  • Example 71 38.32 18.36 2.09 - 23.88 1.60
  • Example 72 106.83 - - 15.41 6.9 15.41 6.9
  • Example 77 74.07 - - - - 18.09 4.09
  • Example 79 17.12 6.30 2.72 - - 4.47
  • the HIV-1 protease cleaves the fluorescently labeled substrate in the optimal reaction conditions and reaction system, and detects the fluorescence intensity in the enzyme reaction product to reflect the enzyme activity. Adding a sample to the reaction system can be used to screen for inhibitors of the enzyme.
  • HIV-1 protease Store at -85 °C.
  • Sample treatment The sample is dissolved in DMSO or double distilled water to form an appropriate concentration before use, and diluted 5 times, each with 5 dilutions.
  • Positive control drug indinavir, supplied by GlaxoSmithKline.
  • Substrate Provided by MP company.
  • Test method After the sample is diluted, the reaction buffer containing the fluorescently labeled substrate is added, and the genetic engineering target enzyme is added, and the cells are incubated under the optimal reaction conditions, and the fluorescence value is measured by a FLUO star Galaxy fluorometer.
  • MDCK (hamster kidney) cells were used as viral hosts to determine the extent of inhibition of MDCK cells caused by influenza A virus.
  • Virus strain A type 3 virus 90-15 strains.
  • Sample treatment The sample is dissolved in DMSO to a suitable concentration before use, and the culture medium is diluted twice with a total of 8 dilutions.
  • ribavirin produced by Hubei Keyi Pharmaceutical Factory.
  • Test Method MDCK cells in 96-well culture plate, 24 hours after infection A / anti Ji / 90-15 strain 10-3, 3 hours adsorption, the virus solution was discarded, according to the above samples and dilutions were added positive control, while Cell control wells and virus control wells were set, and the degree of cytopathic effect (CPE) was observed for 30 hours, and the half-inhibitory concentration (IC 50 ) of the sample against influenza virus type A was calculated by Reed-Muench method.
  • CPE degree of cytopathic effect

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Description

5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类衍生物及其用途 技术领域:
本发明涉及一种新的 5-羟基 n引哚 -3-羧酸酯类衍生物及其用途， 以及以该化合物为 活性成分的药物组合物，以及其在制备用于治疗和 /或预防病毒性感染特别是乙型肝炎 病毒 (HBV；)、 人免疫缺陷病毒 (HIV)感染药物中的用途。 背景技术:
病毒感染可引起多种疾病， 严重危害人类的健康和生命。 迄今全世界已发现的病 毒超过 3000种， 而且新的病毒仍不断被发现。 据统计， 60-65%的流行性传染病由病 毒感染引起。 由于病毒与宿主相互作用的复杂性， 因此大多数抗病毒药物在发挥治疗 作用时， 对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。 这也是抗病毒药物发展较慢的原因。 就目前的抗病毒药物品种结构而言， 可供临床使用的药物仍十分匮乏， 远远不能满足 预防和治疗病毒性疾病的需要。 研究具有新型抗病毒机制、 抗病毒活性强且毒性低的 抗病毒药物具有重要意义。
5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类衍生物起始是作为新型抗流感病毒药物进行研究的。 Grinev A.H., et al. Khim-Faxm Zh, 1987, 21(1), 52； Parisheva E.K. et al. Khim Farm Zh, 1988, 22(5), 565； Mezentseva M. V. et al Khim Fann Zh, 1990, 24(10), 52； Otova S.A., et al. Khim Farm Zh, 1992, 26(1), 52； Zotova S.A. et al. Khim Farm Zh, 1995, 29(1), 51等文 献报道了一些 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中 一些化合物具有抗流感病毒活性， 并且具有诱导干扰素产生， 增强人体免疫力的药理 作用。
1993年， 由前苏联 VNIK FI公司开发的该类结构衍生物一 1-甲基 -4- [(二甲胺基) 甲基] -2- (苯基硫甲基）-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐 (Arbidol, PCT IntAppl. WO 9008135 (RUSS), 1990-6-26)在俄罗斯上市， 用于治疗和预防甲、 乙型流感和急性 病毒性呼吸道感染。
为了研制出新型高效的抗病毒药物， 本发明人对 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类化合物进 行了广泛研究， 对多个结构位点进行修饰和改造， 合成了一系列结构新颖的 5-羟基吲 哚 -3-羧酸酯类衍生物。体外抗病毒活性筛选试验表明， 该类化合物具有抗流感病毒活 性， 并且意外地发现该类化合物具有良好的抗 HBV活性和抗 HIV活性， 从而对该类 化合物进行了较为深入的研究， 完成了本发明。 发明内容:
本发明涉及通式 I的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类衍生物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的盐和 /或水合物，
Figure imgf000003_0001
其中
为11、 C C6烷基、 C3-C7环烷基， 所述烷基和环烷基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
为 -C6垸基， 所述烧基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲 基和三氟甲氧基的取代基任选取代 ; ·
X为氢、 卤代、 硝基、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为擺3 ;
0 0 0
z 为一 CH2-S—R5、 — CH2-S-R5、 — CH2-S-R5、 — CH2-S— (CH2)n— (0)q— Arj、
— CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 ^ — CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 ^ n、 p为 0-4之间的整数， q为 0或 1， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 n、 p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1 ;
R3和 相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、 Crdo烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C10 烯基和 C2-C1()炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 R3和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 除了 3和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳 双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
R5为 Cr o烷基、 C3-C1()环烷基、 C2-C1()烯基、 C2-C1()炔基， 它们可以被 1-3个相 同或不同的 R9任选取代；
当 n=0时， An代表含有 2-3个选自 N、 0或 S的杂原子的 5-10元杂芳基， 并且 可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代；
当 n=l-4时， 代表 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述 杂芳基和杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 可以被 1-3个相 同或不同的 任选取代；
Ar2代表 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述杂芳基和杂环 基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9 任选取代；
R8代表 -C4烷基、 CrC4烷氧基、 卤代、 羟基、 腈基、 羧基、 酯基、 硝基； R9代表 C C6烷基、 d-C6烷氧基、 羟基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 -Cs垸基 或 d-C6烷氧基、 C C6烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、 d-C6 烷基酰基、 硝基、 氰基、氨基、 C C6垸基酰胺基或被单或二 ( -C6烷基)取代的胺基； 限制条件为：
当 Z为一 CH2_S - R5， γ为二甲胺基， 为甲基， 为乙基， X为溴时， R5不是 环己垸基； 当 Z为— C — s— (c )n— (0)q— Ari， n=0， q=0， Y为二甲胺基， 为甲基， R2为 乙基， X为溴时， Aii不是 2-苯并 [d]噻唑基;
当 Z为一 CH2- S— (CH2)n— (0)q— ， η=1， q=0， Y为二甲胺基， 为甲基， R2为 乙基， X为溴时， 不是苯基； O
当 z为一 c ——(c )p— )q— ^2， p=o， q=o, Y为二甲胺基， 为甲基， 为 乙基， X为溴时， Ar2不是苯基。
本发明还涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上 可接受的盐和 /或水合物，
其中
为11、 -C6烷基、 C3-C7环烷基；
R2为 CrC6烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 -Ν ;
π
Ζ 为 _CH2- S—R5 、
Figure imgf000005_0001
、 一 CH2-S—(CH2)n— (O)q— Α 、
—
Figure imgf000005_0002
> n、 p为 0-4之间的整数， q为
0或 1， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 n、 p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1 ;
R3和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 -do烷基、 C3-C7环烷基， 它们可以 被 1-3个相同或不同的 R8任选取代；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 R3和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 任选取代；
R5为 d- o烷基、 C3-C1Q环烷基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代； 当 n=0时， An代表含有 2个选自 N、 0或 S的杂原子的 5-10元杂芳基， 并且 An 可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代；
当 n=l-4时， 代表 C6- o芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ari可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代；
Ar2代表 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
本发明优选涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学 上可接受的盐和 /或水合物，
其中
为 -C4烷基、 C3-C7环烷基；
R2为 d-C4烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 -NR3R4;
0
z 为 一CHfS—CHyn—C q—Ari 、 一 CH2-S— (CH2)p— (O)q— Ar2 、
-CH2-S-0(CH2)p-(0)q-Ar2， n为 1-4之间的整数， p为 0-4之间的整数, q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
和 相同或不同， 分别独立地选自 C!-Cs垸基、 C3-C7环烷基， 它们可以被 1-3 个相同或不同的 R8任选取代；
或 和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
An、 Ar2代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2个选 N、 0或 S的杂原子， 并且 An、 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。 本发明优选还涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药 学上可接受的盐和 /或水合物，
其中
为。1 4烷基、 C3-C7环烷基；
R2为 d-C4烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 -NR3R4;
0
z 为 一 CH2- S_(CH2)n— (0)q—Arn 、 一 CH2- S— (CH2)p— (0)q— Ar2 、
-CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2， n为 1-4之间的整数， p为 0-4之间的整数, q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
R3和 FU相同或不同， 分别独立地选自 CrC6烷基、 。3 7环烷基；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-6元杂环基或 5-6元杂芳基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0和 S 的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
An、 Ar2代表苯基、 取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 An、 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
本发明特别优选涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其 药学上可接受的盐和 /或水合物，
其中
Ri为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基；
R2为 CrC4烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 3 ;
Z为一 CH2- S— (CH2)p— (0)q— Ar2、 一 CH2- S— (CH2)p— (0)q— Ar2， p为 0_2之间的整数， q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
R3和 相同或不同， 分别独立地选自 -C6烷基、 C3-C7环垸基；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、
1-哌啶基、 1-吡咯烷基、 1H-1, 2, 4-三氮唑 -1-基、 1-咪唑基、 2-甲基小咪唑基和 1H-四 氮唑 -1 -基；
Ar2代表苯基、 取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2个选 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。 本发明特别优选涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其 药学上可接受的盐和 /或水合物，
Ri为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基；
为 CrC4烷基；
' X为氢、 卤代；
Y为 -NR3R4;
0 0 n
Ζ为一 CH2- S—(CH2)p— (0)q—Ar2、 一 CH2- S— (CH2)p— (0)q— Ar2， p为 0-2之间的整数， q为 0;
R3和 R4相同或不同， 分别独立地选自 CrC4烷基；
或 1 3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌啶基、 1-吡咯垸基、 2, 4-三氮唑 -1-基、 1-咪唑基、 2-甲基 -1-咪唑基和 1H-四 氮唑 -1-基；
Ax2代表苯基或被 1-3个相同或不同的 R9任选取代的苯基。
本发明优选还涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药 学上可接受的盐和 /或水合物，
其中
Z为一 CH2- S— (CH2)p— (O)q— Ar2、 一 CH2_S (CH2)p— (0)q— Ar2。
本发明特别优选涉及定义如下的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其 药学上可接受的盐和 /或水合物， 其中 Z为一 CH2— S— (C )P— (0)q— Α¾、 — CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 ? A¾代表苯基或 取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基和杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代， Ar2优选苯基或被 1-3个卤代的苯基。
本发明优选的权利要求 1的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学 上可接受的盐和 /或水合物，
其中，
X为氢、 溴原子。
本发明非常特别优选的下列通式 I衍生物， 包括其消旋体或旋光异构体， 及其药 学上可接受的盐和 /或水合物-
1_甲基 _4- [(二甲胺基)甲基] -2- [(苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 3);
1_甲基 _4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 5);
1-环丙基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 14);
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(5-甲氧基苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 25);
1_环丙基 _4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 52);
μ甲基 _4_ [(二甲胺基)甲基 ]_2_[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 55);
μ甲基 [(4-吗啉基)甲基] -2-[(2-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 57);
1_甲基 _4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 58);
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(3-氯苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 59);
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 64);
1-环丙基 -4-[(4-甲基 -1-哌嗪基)甲基] -2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯二盐酸盐 (实施例 67);
1-甲基 -4-[(1-吡咯垸基)甲基] -2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 71);
i_甲基 _4_[(1_吡咯烷基)甲基 ]_2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 72);
1-甲基 -4-[(1-哌啶基)甲基] -2-[(3-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 77);
1-环丙基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰基甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 79);
1-甲基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 80);
1-甲基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 81);
1-甲基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 82);
1-环丙基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯（实施例 83);
1-甲基 -4-[(1-吡咯垸基)甲基] _2_[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] _5_羟基 -6-溴 -1H-吲哚 _3_羧 酸乙酯 (实施例 84);
μ环丙基 _4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 85);
μ甲基 _4-[(1-哌啶基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 86);
i -甲基 _4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 87);
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 91);
1-甲基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 92);
i_甲基 _4_[(1_咪唑基)甲基]—2-[(2-苯并 [d]咪唑基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 94);
1 -甲基 -4-[(2-甲基- 1 -咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 100);
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 104)；
1-甲基 -4-(1-咪唑基)甲基 -2- (苯基亚磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实 施例 116);
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲 哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 117);
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-轻基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 119);
甲基 _4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 122);
i_甲基 _4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(2-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 125);
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基亚磺酰甲基 )-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 126)
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基）甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 128);
μ环丙基 _4_[(1_咪唑基)甲基 ]_2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 130);
i_甲基 _4_[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 133);
i -甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(3-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯（实施例 134);
1-甲基 -4-[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 135);
1-环丙基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(2， 6-二氯苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 137);
1-环丙基 _4_[(2_甲基小咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯（实施例 138);
1_甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 142);
1_甲基 _4_[(1H_1, 2, 4-三氮唑小基)甲基 -2- (苯基亚磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 146);
1-甲基 -4-[(lH-l, 2， 4-三氮唑 -1-基)甲基 -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 149);
μ甲基 _4- (胍基甲基) -2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 151);
1 -甲基 -4- (胍基甲基) -2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯（实施例 152); - μ甲基 _4- (胍基甲基) -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 153);
1-环丙基 -4- (胍基甲基) -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 154);
1-甲基 -4-[(2-氨基乙硫基)甲基] -2-[(2-吡啶基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 158);
μ环丙基 _4_[(1_咪唑基)甲基] -2-[(2-呋喃甲基)磧酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 162);
1-甲基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 163)
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-甲基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 164);
' 1-环丙基 -4-[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴- 1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 165); "
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯 (实施例 166);
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯 (实施例 168);
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施 例 173);
1-甲基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2- [(苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 176);
μ甲基 _4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 177);
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 178);
μ甲基 _4-[(2-甲基咪唑基)甲基] -2-[(1-金刚烷基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-B引哚 -3- 羧酸乙酯 (实施例 179);
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 180);
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐 (实施例 182);
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 183);
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 184);
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 185);
1-环丙基 -4-[(lH-l, 2, 4-三氮唑 -1-基）甲基] -2-[(2-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 186);
i_甲基 ^-[(li^, 2, 4-三氮唑 -1-基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施例 187);
1-环丙基 -4- (胍基甲基) -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (实施 例 188);
1—甲基 _4- (胍基甲基) -2- [(苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯 (实施例 189)。
本发明还涉及定义如下的通式 II化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上 可接受的盐和 /或水合物， 在制备用于治疗和 /或预防乙型肝炎病毒感染、 人免疫缺陷 病毒感染药物中的应用，
Figure imgf000011_0001
其中.
为11、 CrC6垸基、 C3-C7环烷基， 所述烷基和环垸基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
为 CrC6烷基， 所述垸基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲 基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
X为氢、 卤代、 硝基、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为 -NR3R4、 -S(CH2)mR8, m为 1-4之间的整数；
ί?
ζ 为一 CH2- S—R5 、 — CH2-S-R5 、
Figure imgf000011_0002
、 一 CH2- S— (CH2)n— (0)q— 、
— CH2-S—(CH2)p—(0)q— Ar2、 一 CH2- S—(CH2)p— (0)q—Ar2， n、 p为 0-4之间的整数， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1 ;
R3和 相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、 d-do烷基、 C3-C7环垸基、 C2-C10 烯基和 C2-C1Q炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代；
或 和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 除了 R3和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳 双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
R5为 -do垸基、 C3-Cn)环垸基、 C2-C1Q烯基、 C2-C1Q炔基， 它们可以被 1-3个相 同或不同的 任选取代；
An、 Ar2代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述杂芳基和 杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 An、 Ar2可以被 1-3个相同或 不同的 R9任选取代；
R8代表 -C4烷基、 -C4烷氧基、 卤代、 羟基、 腈基、 羧基、 酯基、 硝基； R9代表 CrC6垸基、 CrC6垸氧基、 羟基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 -C6垸基 或 -C6烷氧基、 d-C6烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、 CrC6 烷基酰基、硝基、 氰基、 氨基、 CrC6烷基酰胺基或被单或二 ( -C6烷基)取代的胺基。
而且， 按照本发明所属领域的一些通常方法， 本发明的上式 I或式 II的 5-羟基吲 哚 -3-羧酸酯类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机 酸， 与下列酸形成的盐是特别优选的： 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 甲苯磺酸、 苯磺酸、 萘二磺酸、 乙酸、 丙酸、 乳酸、 三氟乙酸、 马来酸、 柠檬酸、 富 马酸、 洒石酸、 苯磺酸、、 苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在， 这些立体异构形式可以是对映体或非 对映体。 本发明既涉及对映体或非对映体， 也涉及它们各自的混合物， 象非对映体一 样， 可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外， 本发明还包括本发明化合物的前药。 依据本发明， 前药是通式 I或 II化合 物的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性， 但是在给药后， 在生理 条件下 (例如通过代谢、 溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出， 本发明所用的术语"卤代"是指氟代、氯代、溴代或碘代； "烷基" 是指直链或支链的垸基； "环烷基"是指取代或未取代的环烷基； "烯基"是指直链或支 链的烯基； "炔基 "是指直链或支链的炔基； "芳基"是指除去芳烃中的一个氢原子而得 的有机基团， 如苯基、 萘基； 5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自 N、 ◦和 S的杂 原子， 其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的， 环状体系是芳香性的， 一共 含有 5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、（1, 2, 3)-和 (1, 2, 4)- 三唑基、 吡嗪基、 四唑基、 呋喃基、 噻吩基、 异噁唑基、 噁唑基、 吡唑基、 吡咯基、 噻唑基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 吲哚基、 喹啉基等； 5-10元杂环基包括含有一个或多个选自 N、 0和 S的杂原子， 其中每个杂芳基的环状 体系可以是单环或多环的， 但是是非芳香性的，环状体系一共含有 5-10个原子，可以 任选包括 1或 2个碳碳双键或碳碳叁键， 可以举出例如吡咯烷基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 噻唑啉基等。
本发明的特定化合物可具有不对称的中心， 因此以不同的对映体和非对映体的形 式存在。 本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体、 消旋体及其混合物。 "消旋体" 是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
由于按照本发明的上式 I或式 II的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类化合物具有抗病毒作 用， 特别是抗 HBV、 HIV和流感病毒的活性， 因此， 它可以用作制备治疗和 /或预防 病毒性感染的药物，特别是由下述病毒如 HBV、 HIV、 甲型流感病毒、乙型流感病毒、 呼吸道合胞病毒、 副流感病毒、 鼻病毒和腺病毒等引起的感染。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和 /或预防人免疫缺陷综合症、 乙型肝炎、急性病毒性呼吸道感染和流感，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法， 包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物， 该组合物含有上式 I或式 II的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类化 合物或其药学上可接受的盐作为活性成分， 以及药学上可接受的赋型剂。 所述药学上 可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和 /或载体。本发明的化合 物可以与其他活性成分组合使用， 只要它们不产生其他不利的作用， 例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型， 其中含有药学领域中常用的一些赋形 剂； 例如， 口服制剂 (如片剂， 胶囊剂， 溶液或混悬液)； 可注射的制剂 (如可注射的溶 液或混悬液， 或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射用水可立即使用)； 局部制 剂 (例如软膏或溶液)。 ·
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型， 包括： 口服制剂 用的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳定剂、 悬浮剂、 无色素、 矫味剂 等； 可注射制剂用的防腐剂、 加溶剂、 稳定剂等； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑 剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式 (例如静脉内、皮下、腹膜内或局部) 给药， 如果某些药物在胃部条件下是不稳定的， 可将其配制成肠衣片剂。
而且， 上式 I或式 II的 5-轻基吲哚 -3-羧酸酯类化合物用于患者的临床剂量可以根 据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、 性别、 疾病期来进行适当调整， 不过成人的每日剂量一般应当为 10-500mg， 优选为 50-300mg。 因此， 当本发明的药物组合物被制成单位剂型时， 考虑到上述有效剂量， 每单位制剂应当含有 10-500mg上式 I或 II的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类化合物， 优选为 50-300mg。 按照医生或药师的指导， 这些制剂可以以一定间隔分若干次给药 (优选为 一至六次)。
下面合成路线 A-D描述了本发明的式 I或式 II化合物的制备， 所有的原料都是通 过这些示意图中描述的方法、 通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者 可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似 的方法制备的， 这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。 这些示意图中应用的 全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式 I或式 II化合物， 在路线 A中， Y为 -Ν ， 其中， R3、 相 同或不同，分别选自氢、氨基、 Crdo垸基、 C3-C7环垸基， C2-C1Q烯基和 C2-do炔基， 它们可以被 1-3个 任选取代； 或者 、 与和它们所连接的氮原子一起形成 5-10 元杂环基， 所述杂环基除了与 和 R4连接的氮原子外， 可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 除了 和 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳 双键或叁键， 所述杂环基可以被 1-3个 任选取代； Q为 R5、 — (CH2)n-(0)q-Arl — (CH2)P-(0)q-Ar2 , n、 p为 0-4之间的整数， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 n、 p为 1-4 之间的整数时， q为 0或 1 ; 取代基 、 R2、 R5、 Ατ Π Ατ2如发明内容部分所定义。
Figure imgf000013_0001
路线 A
将 Ri取代的胺或氨气加入或通入至乙酰乙酸酯中，加热反应生成化合物 3-取代胺 基 -2-丁烯酸酯 (A-l)， 化合物 A-1与对苯醌在 1 2-二氯乙垸中回流加成得到化合物 1- 烃基取代 -2-甲基 -5-羟基吲哚 -3-羧酸酯 (A-2)， 经乙酰氯酰化， 得到 1-烃基取代 -2-甲基 -5-乙酰氧基吲哚 -3-羧酸酯 (A-3)， 在过氧化苯甲酰催化下， A-3与液溴在四氯化碳中， 加热回流， 得到 1-取代 -5-乙酰氧基 -6-溴 -2-溴甲基 -1H-吲垛 -3-羧酸酯 (A-4)， 在碱性条 件下， 与合适的 发生取代反应， 得到化合物 A-5， 再与甲醛及 R3R4NH发生 Mannich反应， 生成式 I或式 II的化合物 A-6
按照本发明的式 I或式 II化合物， 在路线 B中， 取代基 X为氢、氟、氯、碘原子、 硝基、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基； 其它取代基同路线 A中化合物取代基所定义。
Figure imgf000014_0001
路线 B
氯代乙酰乙酸酯可以作为商品购得， 将其与 在碱性条件下、 室温反应即得 到化合物 B-1 ,然后再与取代的胺在 1, 2-二氯乙烷回流反应 12-24 h，得到化合物 B-2 再与对苯醌在 1 2-二氯乙烷中回流反应 6-12 h， 冷却析出化合物 B-3， 再经 Maimicli 反应得到式 I或式 II的化合物 B-4
按照本发明的式 I或式 II化合物， 在路线 C中， 取代基 X R Ar2如权利要 求 1和权利要求 18中所定义； Q R3和 R4如路线 A中化合物取代基所定义。
Figure imgf000014_0002
. 路线 C '
化合物 C-l可按照路线 A和路线 B所提供的合成方法制得， 化合物 C-1在冰乙酸 中以过硼酸钠 (NaB03)为氧化剂， 40°C~60°C反应，通过改变氧化剂的配比和反应时间， 可得到单氧化物 C-2和双氧化物 C-3， 再进行 Mannich反应即制得式 I或式 II的化合 物 C-4和 C-5
按照本发明的式 I或式 II化合物， 在路线 D中， Y为 -Ν -S(CH2)mR8, m为 1-4之间的整数， 、 和 Z如权利要求 1中式 I及权利要求 18中式 II化合物所定义， R3、 R4和与和它们所连接的氮原子一起形成胍基或 5-10元杂芳基， 所述杂芳基除了 与 R3和 连接的氮原子外， 可以含有 1-4个选自 N、 0和 S的杂原子， 所述杂芳基 可以被 1-3个相同或不同的 R8任选取代；其他取代基如权利要求 1中式 I或权利要求 18中式 II化合物所定义。
Figure imgf000015_0001
D-1 D-2
路线 D
化合物 D-1可按照路线 A、 B和 C所提供的合成方法制得， 将化合物 D-1与化合 物 HNR3R4或 HS(CH2)m 反应， 反应使用的有机溶剂为乙醇-水 (1 : 1)溶剂， 反应温 度为 60-80Ό， 反应时间为 4-12 h，反应毕，浓缩反应液，二氯甲烷提取，合并，干燥， 蒸干， 以乙醇或甲醇重结晶或经柱层析， 得到式 I或式 II的化合物 D-2。 具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。 化合物的核磁共振氢谱用 Bruker ARX-300测定， 质谱用 Agilent 1100 LC/MSD测定； 所用试剂均为分析纯或化学纯。
硫醇或硫酚中间体的制备
部分硫醇或硫酚可在市场上购得； 其他硫醇或硫酚的制备方法如下：
方法 1 : R5SH的制备
S NH
R5-Br + H2 -丽 2 4瞧； R5-S-^-NH2 .HBr R _SH
2 H20 5
将 R5Br(0.1mol)、 硫脲 (0.2mol)、 40%氢溴酸 (0.3mol)加至乙酸 700 mL中， 加热回 流 3 h， 反应毕， 冷却至室温， 析出固体， 过滤， 干燥即得 R5异硫脲氢溴酸盐， 收率 40-60%。
将 R5异硫脲氢溴酸盐 (0.1 mol)、 氢氧化钠 (0.22 mol)加至 200mL乙醇中， 并加入 50ml水， 室温搅拌反应 16-24 h， 反应毕， 过滤， 滤液蒸去乙醇， 加入适量水， 稀盐 酸酸化至 pH2-3， 分层， 乙醚提取， 水洗， 干燥， 减压蒸馏得 R5SH。
方法 2: ArSH的制备
^ S
Ar-NH2≡^ ArN≡N+Cr C~^s AxS-^-OC2H5 ^ ArSH
HC1 其中， Ar代表 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述杂芳基 和杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar可以被 1-3个相同或不同 的 任选取代。 将浓盐酸 (0.24 mol)加至碎冰 20 g中， 搅拌下滴加 ArNH2(0.1 mol)， 冷却至 0°C， 向反应液中滴加 NaNO2(0.11 mOl)的 20mL水溶液， 保持反应温度低于 4°C。将黄原酸 钾 (0.12 mol),氢氧化钾 (0.37 mol)溶于 150 mL水中， 并升温至 40Ό，将上述制备的重 氮盐溶液滴入， 加毕后， 40~45°C反应 0.5 h， 冷却， 乙醚提取， 水洗， 干燥， 蒸去乙 醚， 残余物减压蒸馏得 ArSH。
方法 3: HS_(CH2)p— (O)q— 的制备 为 M之间的整数， q为 0或 1)
Cl(CH2)POH τ
Ar-OH » Ar-0-(CH2)P-OH CH3COSK
CH3S02C1 Ar— (0)q— (CH2)P-0S02CH3.
Ar— (CH2)p-OH ~ I Ar-(O)— (CH2)P-S-C-CH3 ^ Ar— (0)q—(CH2)P— SH
将取代酚 ArOH(0.1 mol)、 C1(C¾)POH(0.2 mol)和无水碳酸钾 (0.2 mol)加至 N， N- 二甲基甲酰胺 150 mL中， 110°C反应 6-10 h， 反应毕， 蒸去溶剂， 加入适量水， 二氯 甲烷提取， 稀氢氧化钠溶液洗涤， 水洗至中性， 千燥， 蒸干溶剂， 得 ArO(C¾)POH， 可直接用于下一步反应。
ArO(CH2)POH或 Ar (CH2)POH(0.1 mol)、 吡啶 (0.2 mol)加入至二氯甲垸 150中， 冰 盐浴冷却至 -5°C， 向溶液中滴加甲磺酰氯 (0.11 mol)的二氯甲烷溶液， 控制滴加速度， 保持反应温度低于 10°C。加毕， 5-10反应 12-18 h。将反应液倾入 100 mL水中， 分出 有机层， 水洗至中性， 干燥， 蒸干， 得 ArO(C¾)POH或 Ar (CH2)POH的甲磺酸酯， 可直接用于下一步反应。
将 ArO(CH2)POH或 Ar (CH2)POH的甲磺酸酯 (0.1 mol),硫代乙酸钾 (0.13 mol)加入 无水乙醇 200 mL中， 50~60°C反应 6-12 h， 反应毕， 加入适量水， 二氯甲垸提取， 水
0
洗， 干燥， 蒸干， 得 Ar— (G)q— (C¾)P— α¾， 可直接用于下一步反应。
0
当 q为 0时， Ar- (C¾)P_S - _CH3的水解反应用氢氧化钾的甲醇溶液即可：
o
将 Ar- (C )P—S - CH3 (0 1 mol)溶于甲醇中， 冷却至 0~5°C， 向反应液中滴入氢氧化 钾 (0.11 mol)的甲醇溶液， 控制反应温度低于 5°C， 滴毕， 0~5°C搅拌反应， TLC检测 反应终点。 反应毕， 将反应液倾入适量水中， 乙酸乙酯提取， 水洗， 干燥， 蒸干即得
Ar-(CH2)p-SH j 可直接用于下一步反应。 当 q为 1时，
Figure imgf000016_0001
：
0
将 Ar-0(CH2)P—S - - CH3 (0 1 mol)的无水乙醚溶液滴加至氢化锂铝 (0.1 mol)的乙醚 悬浮液中， 控制滴加速度保持反应温度为 20-25 °C。 滴毕后， 搅拌反应 0.5-4 h， 反应 毕， 向反应溶液中滴加 1 mol/L盐酸溶液， 分出有机层， 水洗， 干燥， 蒸干， 得
Ar-0-(CH2)p-SH > 可直接用于下一步反应。
制备通法 1(路线 A):
步骤 A: 3-烃基胺基 -2-丁烯酸酯 (A-1)的制备 安装气体发生装置， 在三颈瓶中加入 50%氢氧化钠溶液 300 mL， 在搅拌微热下， 滴加甲胺溶液或乙胺水溶液 (1.4 mol), 将发生的甲胺或乙胺气体导入乙酰乙酸酯 (1.3 mol)中， 反应放热， 搅拌， 水浴冷却反应液， 反应温度维持在 35-40 °C， 通气完毕后， 室温搅拌 17 h。 向反应液中加入乙醚 300 mL， 分出有机层， 有机层水洗至 pH为 8， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸干， 得 3-甲胺基 (乙胺基) -2-丁烯酸酯， 收率 70~90%， 所得 浓缩液直接用于下步反应。
对于烃基为 C3~C6垸基、 C3-C7环烷基及取代的垸基、环垸基的 3-烃基胺基 -2-丁烯 酸酯，不需气体发生装置，可直接将烃基取代的胺滴入乙酰乙酸酯中，按照上法制备。
步骤 B: 1-烃基 -2-甲基 -5-羟基 吲哚 -3-羧酸酯 (A-2)的制备
将对苯醌 (0.096 mol)溶于 1, 2-二氯乙垸 100 mL中，加热至 60°C，搅拌至溶解完全， 滴加化合物 A-l， 滴毕， 回流反应 8 h， 将反应液自然冷却至室温， 放置过夜， 析出固 体， 抽滤， 冷丙酮洗， 干燥， 丙酮重结晶得化合物 A-2, 收率： 40~60 %。
步骤 C: 1-烃基 -2-甲基 -5-乙酰氧基 -1H-吲哚 -3-羧酸酯 (A-3)
将化合物 A-2 (0.05 mol)加入到丙酮 80 mL中，加入吡啶 10 mL (0.1 mol),搅拌至 全溶， 滴加乙酰氯 5.5 mL (0.075 mol)， 控制反应温度低于 30°C， 滴毕， 室温搅拌反应 4 , 搅拌下将反应液倾入冰水中， 放置过夜， 析出固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得化合 物 A-3， 收率 75-90%。
步骤 D: 1-烃基 -2-溴甲基 - 5-乙酰氧基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸酯 (A-4)的制备 将化合物 A-3 (0.04 mol)加入到四氯化碳 50 mL中， 加热回流至固体全溶。 加入 催化量的过氧化苯甲酰， 加热回流下向反应液滴加干燥的溴 5.1 mL (0.1 mol), 滴毕， 回流 5 h， 反应毕，静置，冷却，抽滤，水洗， 甲醇洗，得化合物 V， 收率为 65%-85%。
步骤 E: 1-烃基 -2- (取代的硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸酯 (A-5)的制备 在甲醇 40mL中， 加入氢氧化钾 5 g (0.09 mol)和取代的硫酚或硫醇（0.03 mol)， 室温搅拌 2 h后， 分次加入化合物 A-4(0.03 mol), 室温搅拌 6-8 h， 稀盐酸中和反应液 至中性， 析出大量固体， 抽滤， 水洗， 甲醇洗， 乙酸乙酯洗， 乙醇重结晶， 得白色固 体， 干燥得化合物 A-5， 收率： 60%-90%。
步骤 H: 1-烃基 -4- [(脂肪胺基)甲基] -2- (取代的硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 酯 (A-6)的制备
将脂肪胺（0.032 mol)、 37%甲醛溶液 1.1 mL (0.014 mol)和化合物 A-5 (0.013 mol) 依次加入冰醋酸 50 mL中， 于 50-55Ό反应 6~8 h， 减压蒸除醋酸， 将浓缩液倒入水 20 mL中， 加入 20%氢氧化钠溶液调 pH至 10， 二氯甲烷提取水层， 合并有机层， 无 水硫酸镁干燥， 蒸干， 得油状物。
将所得油状物溶于丙酮 30 mL中， 滴加适量乙醚， 静置析晶， 过滤， 以少量丙酮 洗.、 乙醚洗， 得 A-6， 收率为 40〜70%；
或将油状物溶于丙酮 30 mL中， 滴加盐酸乙醇溶液至 pH 1-2， 滴加少量乙醚至混 浊， 静置， 过夜， 析晶得 A-6盐酸盐， 收率为 40~70%。
按照制备通法 1， 分别制得实施例 1-32化合物 (见表一)。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
81
Figure imgf000020_0001
T0C000/S00ZN3/X3d 6Z..80/S00Z OAV
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
制备通法 2(路线 B)
步骤 A: 取代的硫基乙酰乙酸酯 (B-l)的制备
将氢氧化钠 4.7g(0.12 mol)溶于无水乙醇 80 mL中， 滴加 QiSH 0.ll mol), 室温搅 拌 l h， 滴加氯代乙酰乙酸酯 (0.1 mol)， 室温反应 6 h， 反应毕， 浓缩反应液， 乙醚提 取， 10%碳酸钠溶液洗， 干燥， 蒸干， 得芳硫基乙酰乙酸酯， 收率 60-80%
步骤 B: 3-烃胺基 (氨基 )-4-取代的硫基 -2-丁烯酸酯 (B-2)的制备
安装气体发生装置， 将氨气或甲胺气体或乙胺气体 (约 0.14 mol)通入化合物 B-l(0.07 mol)的 1, 2-二氯乙烷 150 mL溶液中 (若为 C3-C4胺，则直接滴入即可)， 50-6CTC 下反应 12-24 h， 反应毕， 水洗， 干燥， 蒸干， 得到 3-烃胺基 (氨基 )-4-取代的硫基 -2- 丁烯酸酯， 收率 65-85%
步骤 C: 1-烃基 -2-取代硫甲基 -5-羟基 -6-取代 (氢) -1H-吲哚 -3-羧酸酯 (B-3)的制备 将化合物 B-2(0.1mol)的 100 mL 1, 2-二氯乙烷溶液滴入取代的对苯醌 (0.11 mol)的 60 mL 1,2-二氯乙烷溶液中， 滴加过程中保持溶液微沸， 滴毕， 回流反应 6-12 h， 反应 毕， 冷却析晶， 抽滤， 干燥， 得到 1-烃基 -2-取代硫甲基 -5-羟基 -6-取代 (氢) -1H-吲哚 -3- 羧酸酯 (B-3)， 收率 40-70%
步骤 D: 1-甲基 -4- [(脂肪胺基)甲基] -2- (取代的硫甲基) -5-羟基 -6-取代 (氢) -1H-吲哚 -3-羧酸酯 (B-4)的制备
按照制备通法 1步骤 H操作， 化合物 B-3与适合的脂肪胺、 37%甲醛溶液反应制
Figure imgf000023_0001
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T0C000/S00ZN3/X3d 6Z..80/S00Z OAV
Figure imgf000024_0001
实施例
化学名称 结构式 1H—NMR数据 (300 Ηζ) δ (ppm) 序号
乙酯盐酸盐 6.73 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.42 (s, 1
H), 7.57 (s, 1 H). 9.43 (brs, 1 H). 制备通法 3:
步骤 A: 1-烃基 -2-取代的硫甲基 -5-羟基 -6-取代 (氢) -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (C-l)的制 备
化合物 C-1的制备可按照制备通法 1和 2的合成方法制备得到。
步骤 B: 1-烃基 -2-取代的亚磺酰甲基 -5-羟基 -6-取代 (氢 H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (C-2) 的制备
在冰乙酸 50 mL 中， 加入化合物 C-l(0.01 mol)和过硼酸钠四水合物 (NaBO3.4H2O)1.85g(0.012 mol), 搅拌， 将反应液升温至 40-60°C， 反应 l-2 h， 薄层色 谱监测反应时间。 反应毕， 蒸干， 加入水 25 mL， 用 NaOH(10%)溶液调 pH值至 10， 二氯甲烷提取， 合并提取液， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 加入乙醚， 析出 固体， 以乙醚 /丙酮重结晶， 得化合物 C-2, 收率 60-80 %。
步骤 C: 1-烃基 -2-取代的磺酰甲基 -5-羟基 -6-取代 (氢) -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯 (C-3)的 制备
在冰乙酸 50 mL 中， 加入化合物 C-l(0.01 mol)和过硼酸钠四水合物
(NaB03.4H20)3.85 g(0.025 mol), 搅拌， 将反应液升温至 40-60°C， 反应 24-36 h， 薄层 色谱监测反应时间。反应毕，蒸干，加入水 25 mL，用 NaOH(10%)溶液调 pH值至 10， 二氯甲烷提取， 合并提取液， 饱和氯化钠水溶液洗， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 蒸干， 甲醇重结晶， 得化合物 C-3, 收率 50-80 %。
步骤 D: 1-烃基 -4-取代的胺甲基 -2-取代的亚磺酰甲基 (取代的磺酰甲基) -5-羟基 -6- 取代 (fi)-lH-吲哚 -3-羧酸乙酯 (C-4或 C-5)的制备
按照制备通法 1步骤 H操作， 化合物 C-2或 C-3与适合的脂肪胺、 37%甲醛溶液 反应制备得到目标产物 C-4或 C-5。
按照制备通法 3， 分别制得实施例 48-87化合物 (见表三、 表四)。
实施例
化学名称 结构式 1H-NMR数据 (300 Hz) S (ppm) 序号
1-甲基 -4-[(二甲胺
(DMSO): 1.32 (t, 3 H), 2.28 (m, 9 基)]甲基 -2-[(3-甲
H), 4.10 (d, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 基苯基)亚磺酰甲
48 4.66 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 7.22
(m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.71 (s, 1
-1^吲 -3-羧酸
H).
乙酯
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
LZ
Figure imgf000029_0001
l0C000/S00ZM3/X3d 6Z..80/S00Z ΟΛ\
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
制备通法 4:
化合物 D-l的制备：
化合物 D-l可按照制备通法 1， 2或 3制得。
化合物 D-2的制备
将化合物 D-l(0.02 mol)加至乙醇： 水 (1 : l)80mL中， 加入 HNR3R4(胍、 芳香胺或 含氮芳杂环)或 HS(CH2)m (0.05 mol)，将反应液升温至 80°C， 反应 6-8 h，减压浓縮， 二氯甲垸提取， 合并， 干燥， 蒸干， 以适合溶剂重结晶， 或者以硅胶柱层析分离， 得 到化合物 D-2， 收率： 50-80%。
按照制备通法 4， 分别制得实施例 88 194化合物 (见表五、 表六)。 οε
Figure imgf000032_0001
T0C000/S00ZN3/X3d 6Z..80/S00Z OAV
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
T0e000/S00ZN3/X3d 6Z..80/S00J OAV ςζ
Figure imgf000037_0001
T0f000/S00ZM3/X3d 6Z.Z,80/S00Z O 9ε
Figure imgf000038_0001
l0C000/S00ZN3/X3d 6Z..80/S00J ΟΛ\
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
实施例 ¾ - NMR 数据（300 Hz) δ 化学名称 结构式
序号 (PPm)
1-环丙基 -4- (胍基 ΗΝγΝΗ2 (CDC13): 0.91 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 甲基: )-2-[(4-甲氧基 H), 1.38 (t, 3 H), 2.84 (m, 1 H),
174 苯基)磺酰甲基] -5- 3.87 (s, 3 H), 4.14 (q, 2 H), 4.60 羟基 -1H-吲哚 -3-羧 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.89 (m, 3 酸乙酯 H), 7.41 (m, 3 H).
Figure imgf000044_0001
1-甲基 -4-[(2-甲基
-1-咪唑基） 甲
基] -2- [(苯并 [d]咪
181 唑 -2-、基）硫 甲 556.4, 554.4[M+H]
-ii-5吲 -3-發酸
乙酯盐酸盐
1-环丙基 -4-[(2-甲
基 -1-咪唑基）甲
基 ]-2-[(4-噻唑甲
182 基)亚磺酰甲基] -5- 579.1, 577.1 [M+H] 羟基 -6-溴 -1H-吲
哚 -3-羧酸乙酯二
盐酸盐
1-环丙基 -4-[(2-甲
基 -1-咪唑基）甲
基] -2-[(2-氟苯甲
183 590.2, 588.3 [M+H] 基)亚磺酰甲基] -5- 羟基 -6-溴 -1H-吲
哚 -3-羧酸乙酯
Figure imgf000045_0001
1-甲基 -4-[(2-甲基
-1-咪唑基） 甲
基] -2-[(4-氟苯甲
184 564.3, 562.3 [M+H] 基)亚磺酰甲基] -5- 羟基 -6-溴 吲
哚 -3-羧酸乙酯
1-甲基 -4-[(2-甲基
-1-咪唑基） 甲
基] -2-[(4-氟苯甲
185 580.4, 578.4[M+H] 基)磺酰甲基] -5-羟
基 、 ~~ fT
-6-溴 吲哚 CH, 0
-3-羧酸乙酯
1- 环 丙 基
-4-[(lH-l, 2, 4-三
氮 唑 -1-基） 甲 HO. J¾.
186 基] -2-[(2-氟苯甲 JL 八
583.1, 581.1 [M+H] 基;)硫甲基 ]-5-羟基
-6-溴 -1H-吲垛 -3- B A ¾
羧酸乙酯
1-甲基 -4-[(lH-l,
2, 4-三氮唑 -1-基）
甲基] -2-[(4-氟苯 。
187 535.5, 533.4[M+H] 甲基)硫甲基 ]-5-羟
基 -6-溴 -1H-吲哚
-3-羧酸乙酯
Figure imgf000046_0001
其他化合物 195-205选择制备通法 1-4中适合的方法制备。
实施例
化学名称 结构式 MS m/z 序号
Figure imgf000047_0001
1-甲基 -4-[(l-吡咯
垸基)甲基] -2- (苯
204 乙 基 磺 酰 甲 565.2, 563.2 [M+H] 基) -5-羟基 -6-溴
-1H-吲哚 -3-羧酸
乙酯
1-环丙基 -4-[(4-吗
啉基)甲基] -2-[ 5- 甲基 _4-咪唑甲
205 基）亚磺酰甲 581.3, 579.3[M+H]
-1H-吲哚 -3-羧酸
乙酯
本发明产物的药理研究
下面， 对按照本发明的上式 I或式 II的 5-羟基吲哚 -3-羧酸酯类衍生物进行了体外 抗乙型肝炎病毒活性筛选和抗 HIV-1蛋白酶活性筛选。
一、 体外抗乙型肝炎病毒活性筛选
以 2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行 DNA复制和 产生 HBsAg、 HBeAg的能力。
测试材料和方法：
1、 细胞株： 2.2.15细胞；
2、 样品处理： 将样品溶于 DMSO配成适当浓度， 各样品用培养液作 3倍稀释， 共 8个稀释度。
3、 阳性对照药： 拉米夫定 (3TC)， 由葛兰素威康公司生产。
4、 主要试剂： 乙肝病毒 e抗原及 s抗原放免检测试剂盒， 北京北方生物技术研究 所提供； a32PdCTP, 中国福瑞生物工程有限公司提供。
5、 测试方法： 2.2.15细胞种 96孔培养板， 36小时后按以上稀释度分别加入样品 及阳性对照药，同时设细胞对照孔， 96小时后分别更换含不同稀释浓度的样品培养液， 于种板第 8天分别收集细胞上清及 2.2.15细胞， 采用 RIA法检测细胞上清中 HBsAg、 HBeAg的分泌量， 点杂交方法检测细胞中 HBV DNA复制程度， 分别计算 IC5Q及 SI。
测试结果如表 7。
化合物体外抗乙型肝炎病毒活性筛选结果
HBsAg HBeAg DNA复制
TC50
化合物 IC50 ICso ICso
(ug/ml) SI SI SI
(ug/ml) (ug/ml) (ug/ml)
实施例 17 62.50 - - - - 17.82 3.5 实施例 19 37.04 - - - - 13 2.85 实施例 52 64.15 4.79 13.39 - , - 3.51 18.27 实施例 55 21.56 - - - - 2.2 9.7 实施例 57 51.53 - - - - 17 3.03 实施例 58 >500 - - - - 57.6 >8.7 实施例 59 288.68 - - - - 26.64 10.8 实施例 64 24.69 - - - - 0.76 32.48 实施例 67 34.35 - - - - 5.4 6.35 实施例 71 38.32 18.36 2.09 - 23.88 1.60 实施例 72 106.83 - - 15.41 6.9 15.41 6.9 实施例 77 74.07 - - - - 18.09 4.09 实施例 79 17.12 6.30 2.72 - - 4.47 3.83 实施例 80 <0.91 - - - - 0.27 3.37 实施例 81 35.61 - - - - 0.715 49.8 实施例 82 14.25 7.83 1.82 - - 6.10 2.34 实施例 83 35.61 18.31 1.94 - - 6.38 5.58 实施例 84 24.69 - - - - 0.58 42.57 实施例 85 14.26 - - - - 1.52 9.38 实施例 86 7.13 - - - - 0.64 11.14 实施例 87 21.39 - - - - 0.53 40.35 实施例 94 53.42 7.37 7.25 - - - - 实施例 116 8.12 - - - - 2.56 3.17 实施例 117 55.56 - - - - 11.4 4.87 实施例 119 21.11 - - - - 3.6 5.8 实施例 122 48.1 11.37 4.23 - - 13.61 3.54 实施例 125 48.1 - - - - 8.76 5.49 实施例 126 35.61 - - - - 6.36 5.60 实施例 128 53.42 7.23 7.39 8.06 6.63 - - 实施例 130 24.69 - - - - 5.94 4.16 实施例 133 40.0 - ― ― -- 6.37 6.28 实施例 134 53.42 - - - - 3.8 19.1 实施例 135 53.42 - - - - 2.4 22.3 实施例 137 160.2 - - - - 35.48 4.51 实施例 138 18.52 - - - - 5 3.74 实施例 142 106.83 - - - - 23.78 4.49 实施例 146 40.0 - - - - 13.08 3.06 实施例 149 95.45 - - - - 3.41 27.99 实施例 151 64.15 - - - - 1.8 35.6 实施例 152 192.45 - - - - 10.2 18.8 实施例 153 125 62.16 2.01 - - 29.30 4.27 实施例 154 18.52 - - - - 5.2 3.63 实施例 158 125 - - - - 26.84 4.66 实施例 162 128.30 - ― 51.72 2.48 实施例 163 21.39 - - - - 0.68 31.45 实施例 164 17.7 - - - - 2.0 8.9 实施例 165 7.76 - - - - 3.14 2.47 实施例 166 53.42 - - - - 7.53 7.09 实施例 168 35.61 - - - - 7.04 5.06 实施例 173 24.69 - - - - 5.04 4.90 实施例 175 35.61 2.45 14.53 - - 4.65 7.66 实施例 177 106.83 31.46 3.39 - - 15.89 6.72 实施例 179 10.69 1.88 5.69 1.91 5.60 - - 实施例 180 51.36 - - - - 3.56 14.43 实施例 181 21.38 1.55 13.79 - - - - 实施例 182 64.15 4.66 13.77 7.69 8.34 - - 实施例 183 37.04 - - - - 3.45 10.74 实施例 184 53.42 - - - - 0.94 56.83 实施例 185 12.35 - - - - 1.30 9.5 实施例 189 258.69 12.52 20.66 27.96 9.25 12.37 20.91
3TC 1600 - - - - 228.0 7.0 二、 样品抗 HIV-1蛋白酶活性筛选
HIV-1 蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧光标记底物切开， 检测酶反应 产物中荧光强度来反应酶活性。 在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
测试材料和方法
1、 HIV-1蛋白酶： -85°C保存。
2、 样品处理： 样品临用前溶于 DMSO或双蒸水配成适当浓度， 5倍稀释， 各 5 个稀释度。
3、 阳性对照药： 印地那韦 (indinavir), 葛兰素公司提供。
4、 底物： MP公司提供。
5、测试方法： 样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲液中， 并加入基因工 程靶酶， 在最佳反应条件下孵育， 用 FLUO star Galaxy荧光仪测定荧光值。
测定结果见表 8。
Figure imgf000050_0001
三、 抗流感病毒活性筛选
以 MDCK (地鼠肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制流感病毒甲型引起 MDCK细胞 病变程度。
测试材料和方法-
1. 病毒株： 甲 3型病毒 90-15株。
2. 样品处理： 样品临用前溶于 DMSO配成适当浓度， 检测时用培养液作 2倍稀释， 共 8个稀释度。
3. 阳性对照药： 利巴韦林 (RBV), 由湖北科益制药厂生产。
4. 测试方法： MDCK细胞种 96孔培养板， 24小时后感染 A/济防 /90-15株 10—3， 吸附 3小时， 弃病毒液， 按以上稀释度加入样品及阳性对照药， 同时设细胞对照孔和病 毒对照孔， 30小时观察细胞病变程度 (CPE)，用 Reed-Muench法分别计算样品对流 感病毒甲型的半数抑制浓度 (IC50)。
测定结果见表 9:
化合物体外抗流感病毒活性筛选结果
Figure imgf000051_0001

Claims

权 利 要 求
1、 通式 I的化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的盐和 /或水 合物，
Figure imgf000052_0001
其中
为11、 CrC6烷基、 C3-C7环烷基， 所述烷基和环烷基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
R2为 CrC6垸基， 所述烷基可以 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲 基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
X为氢、 卤代、 硝基、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为撒3 ;
n
Z 为一 CH2- S— R5、 — CH2-S-R5、
Figure imgf000052_0002
、 一 CH2-S— (CH2)n— (0)q— Α 、 o oX /0
— CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 ^ — CH2¾^(CH2)p— (O)q— Ar2， n、 p为 0-4之间的整数， q为 0或 1， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 n、 p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1 ;
! 3和 相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、 Crdo烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C10 婦基和 C2-C1Q炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 R8任选取代；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 和 R4连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 除了 R3和 P 所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳 双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
R5为 d-do垸基、 C3-C1()环垸基、 C2-do烯基、 C2-C1Q炔基， 它们可以被 1-3个相 同或不同的 任选取代；
当 n=0时， Ar 表含有 2-3个选自 N、 0或 S的杂原子的 5-10元杂芳基， 并且 Ari可以被 1 -3个相同或不同的 R9任选取代；
当 n=l-4时， 代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述 杂芳基和杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 可以被 1-3个相 同或不同的 R9任选取代；
Ar2代表 C6-C1G芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述杂芳基和杂环 基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 任选取代；
R8代表 d-C4烷基、 C C4烷氧基、 卤代、 羟基、 腈基、 羧基、 酯基、 硝基； R9代表 d-C6垸基、 d-C6烷氧基、 羟基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 -C6烷基 或 - 烷氧基、 -C6烧硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、 d-C6 烷基酰基、硝基、 氰基、 氨基、 CrC6烷基酰胺基或被单或二 (d-C6烷基)取代的胺基; 限制条件为：
当 Z为一 C - S - R5， γ为二甲胺基， 为甲基， R2为乙基， X为溴时， R5不是 环己烷基；
当 z为一 S_(CH2)n— (G)q— Αη， η=0, q=0, Υ为二甲胺基， 为甲基， R2为 乙基， X为溴时， 不是 2-苯并 [d]噻唑基；
当 Z为— CH2— s— (CH2)n— (Q)q— ， n=l , q=0， Y为二甲胺基， 为甲基， R2为 乙基， X为溴时，
Figure imgf000053_0001
不是苯基；
0
当 z为一 eH2^~(eH2)p— (G)q— p=0， q=0, Y为二甲胺基， 为甲基， R2为 乙基， X为溴时， Ar2不是苯基。
2、权利要求 1的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
为11、 -C6垸基、 C3-C7环烷基；
R2为 CrC6烷基；
X为氢、 卤代；
Y为撒3 ；
π o
z 为 一 CH2-S—R5 、 — CH2-S-R5 、 — CH2-S— (CH2)n— (O)q— Ar! 、
O O n
II
—CH2- S—(CH2)p— (0)q_Ar2、 一 CH2- S_(CH2)p— (0)q—Ar2， n、 p为 0-4之间的整数， q为 0或 1 , 当 n、 p为 0时， q为 0， 当 n、 p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1;
3和 相同或不同， 分别独立地选自氢、 d-do烷基、 C3-C7环垸基， 它们可以 被 1-3个相同或不同的 任选取代；
或 和 P 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外， 可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 R8任选取代；
R5为 -Qo烷基、 C3-C1()环烷基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 任选取代； 当 n=0时， Ar 表含有 2个选自 N、 0或 S的杂原子的 5-10元杂芳基， 并且 An 可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代；
当 n=l-4时， 代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代； Ar2代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
3、权利要求 2的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， ^其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
为 CrC4垸基、 C3-C7环垸基；
为 Ci - C4焼基； X为氢、 卤代；
Y为 -Ν ;
ο
ζ 为 — CH2- S—(CH2)n— (O)q— Αη 、 — CH2-— (CH2)p— (O)q— Ar2 、
-CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 j n为 1_4之间的整数， p为 0-4之间的整数, q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
和 相同或不同， 分别独立地选自 CrC6烷基、 C3-C7环烷基， 它们可以被 1-3 个相同或不同的 任选取代；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基， 所述杂环基和杂芳基除了与 R3和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1〜3个相同或不同的 R8任选取代；
An、 Ar2代表 C6-C1()芳基、 5-10元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2个选 g N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar^ Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
4、权利要求 3的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
！^为^-^烷基、 C3-C7环垸基；
为 d-C4烷基；
X为氢、 卤代；
Y为
0
Z 为 一 CH2_S_(CH2)n— (0)q—Ari 、 — CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 、
— CH2-S-(CH2)p-(0)q-Ar2 ? n为 i_4之间的整数， p为 0-4之间的整数, q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
！^和！^相同或不同， 分别独立地选自 CrC6烷基、 C3-C7环烷基；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-6元杂环基或 5-6元杂芳基， 所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0和 S 的杂原子， 所述杂环基和杂芳基可以被 1~3个相同或不同的 任选取代；
An、 Ar2代表苯基、 取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2 个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 An、 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
5、权利要求 4的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
Ri为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基；
^为 ^^烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 -NR3R ; 为一 CH2- S— (CH2)p— (O)q— Ar2、 一 CH2- S— (C¾)p— (O)q— Ar2， p为 0-2之间的整数， q为 0或 1， 当 p为 0时， q为 0;
和 相同或不同， 分别选自 CrC6垸基、 C3-C7环烷基；
或 ¾和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌啶基、 1-吡咯垸基、 1H-1, 2, 4-三氮唑小基、 1-咪唑基、 2-甲基小咪唑基和 1H-四 氮唑 -1-基；
Ar2代表苯基、 取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基可以含有 1-2个选 g N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
6、权利要求 5的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
Ri为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基；
为 d- 烷基；
X为氢、 卤代；
Y为 -NR3R4;
0 0
II \\ /}->
Z为一 CH2- S—(CH2)p— (0)q— Ar2、 一 CH2- S— (CH2)p— (O)q— Ar2， p为 0-2之间的整数， q为。；
！^和！^相同或不同， 分别独立地选自 - 垸基；
或 和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 4-吗啉基、 4-甲基 -1-哌嗪基、 1-哌啶基、 1-吡咯烷基、 1H-1, 2, 4-三氮唑小基、 1-咪唑基、 2-甲基 -1-咪唑基和 1H-四 氮唑 -1-基；
Ar2代表苯基或被 1-3个相同或不同的 任选取代的苯基。
7、权利要求 1的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
Z为一 CH2- S— (CH2)p—(0)q—Ar2、 一 CH2- S (CH2)p— (0)q—Ar2。
8、权利要求 7的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
Ar2代表苯基或取代的苯基或 5-6元杂芳基， 其中， 所述杂芳基和杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 Ar2可以被 1-3个相同或不同的 R9任选取代。
9、权利要求 8的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的 盐和 /或水合物，
其中
Ar2代表苯基或被 1-3个卤代的苯基。
10、 权利要求 1的通式 I化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受 的盐和 /或水合物， 其中，
X为氢、 溴原子。
11、 下列通式 I衍生物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接受的盐和 /或 水合物：
1-甲基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2- [(苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1_甲基 [(二甲胺基)甲基] _2_[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯；
1-环丙基 -4-[(1-吡咯垸基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(5-甲氧基苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
：[_环丙基 4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1-甲基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
μ甲基 _4_[(4-吗啉基)甲基] -2-[(2-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 _4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(3-氯苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
μ甲基 _4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(4-甲基 -1-哌嗪基)甲基] -2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴
-1H-吲哚 -3-羧酸乙酯二盐酸盐；
1-甲基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1-甲基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-甲基 -4-[(1-哌啶基)甲基] -2-[(3-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -1H-吲哚 -3-羧酸乙
- 酯；
μ环丙基 _4_ [(二甲胺基)甲基 ]_2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰基甲基 ]-5-轻基 -6-溴 -1H- Π引哚 -3-羧酸乙酯；
1-甲基 -4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 _4- [(二甲胺基)甲基] -2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1_甲基 _4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； 1-环丙基 -4-[(l-吡咯垸基)甲基] -2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲 哚 -3-羧酸乙酯；
μ甲基 _4_[(1 -吡咯烷基)甲基] _2_[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-吡咯烷基)甲基] -2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基] -5-羟基 吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-甲基 -4-[(1-哌啶基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 -4-[(4-吗啉基)甲基] -2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； μ甲基 _4_[(1_咪唑基)甲基] 2_[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯；
丄_甲基 _4-[(1-咪唑基)甲'基] -2-[(2-苯并 [d]咪唑基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 -4-[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； i_甲基 _4-(1-咪唑基)甲基 -2- (苯基亚磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； 1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
1—甲基 _4_[(1_咪唑基)甲基 ]_2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
μ甲基 _4_[(1_咪唑基)甲基 ]_2-[(2-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-B引哚 -3-羧酸 乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基亚磺酰甲基 )-5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
μ环丙基 _4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1—甲基 _4_[(2_甲基小咪唑基)甲基 ]_2-[(3, 4-二氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(3-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 _4_[(2_甲基小咪唑基)甲基] -2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(2, 6-二氯苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； ，
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲 哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
μ甲基 _4-[(lH-l, 2, 4-三氮唑 -1-基)甲基 -2- (苯基亚磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-甲基 -4-[(lH-l, 2, 4-三氮唑 -1-基)甲基 -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯；
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲噪 -3-羧酸乙酯； 1-环丙基 -4- (胍基甲基) -2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯；
1-甲基 -4-[(2-氨基乙硫基)甲基] -2-[(2-吡啶基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(2-呋喃甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 -4-[(1-咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1—环丙基 _4_[(1_咪唑基)甲基 ]_2_[(4_甲基苯基)磺酰甲基 ]_5_羟基 -吲哚 _3-羧酸乙 酯；
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲 哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸 乙酯；
1-甲基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧 酸乙酯；
1-甲基 -4- (胍基甲基) -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； 1-甲基 _4_[(1_咪唑基)甲基 ]_2- [(苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； 1 -甲基 -4-[(1 -咪唑基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 - 1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2- (苯甲基磺酰甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯；
1_甲基 _4_[(2_甲基咪唑基)甲基 ]_2_[(1_金刚烷基)磧酰甲基 ]_5_羟基 _6-溴 -1H-吲哚 -3- 羧酸乙酯； ，
1-甲基 _4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯； 1-环丙基 -4-[(2-甲基 -1-咪唑基)甲基] -2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯盐酸盐；
1-环丙基 -4-[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-甲基 -4-[(2-甲基小咪唑基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲 哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 -4_[(2_甲基 -1_咪唑基)甲基 ]_2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基] -5-羟基 -6-溴 吲哚 -3-羧酸乙酯；
1-环丙基 -4-[(lH-l, 2, 4-三氮唑 -1-基)甲基] -2-[(2-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 _4-[(lH-l, 2, 4-三氮唑 -1-基)甲基] -2-[(4-氟苯甲基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H- 吲哚 -3-羧酸乙酯； .
μ环丙基—4- (胍基甲基) -2- (苯甲基硫甲基) -5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙酯；
1_甲基 _4- (胍基甲基) -2- [(苯并 [d]咪唑 -2-基)硫甲基 ]-5-羟基 -6-溴 -1H-吲哚 -3-羧酸乙 酯。
12、一种药用组合物， 包含权利要求 1-11中任何一项的化合物或其消旋体或旋光 异构体或其药学上可接受的盐和 /或水合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
13、权利要求 1-11中任何一项的化合物或其消旋体或旋光异构体或其药学上可接 受的盐和 /或水合物在制备用于治疗和 /或预防病毒性感染的药物中的应用。
14、 权利要求 13的用途， 其中所述的病毒为乙型肝炎病毒。
15、 权利要求 13的用途， 其中所述的病毒为人免疫缺陷病毒。
16、 权利要求 13的用途， 其中所述病毒为流感病毒。
17、 通式 II的化合物， 或其消旋体或旋光异构体， 或其药学上可接变的盐和 /或水 合物，在制备用于治疗和 /或预防乙型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染药物中的应 用，
Figure imgf000059_0001
其中
为11、 CrC6烷基、 C3-C7环烷基， 所述烷基和环烷基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
为 -C6垸基， 所述烷基可以被 1-2个选自羟基、 硝基、 卤代、 氰基、 三氟甲 基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
X为氢、 卤代、 硝基、 氰基、 三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为 -NR3R4、 -S(CH2)mR8， m为 1-4之间的整数；
n
Z 为一 CH2-S— R5、 — CH2-S-R5、
Figure imgf000059_0002
、 一 CH2-S— (CH2)n— (O)q— 、 — CH2- S— (CH2)p— (O)q— Ar2、 一 CH2- S—(CH2)p—(0)q— Ar2， n、 p为 0-4之间的整数， 当 n、 p为 0时， q为 0， 当^ p为 1-4之间的整数时， q为 0或 1 ;
和 R4相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、 Crdo垸基、 C3-C7环垸基、 C2-C10 烯基和 C2-C1Q炔基， 它们可以被 1-3个相同或不同的 R8任选取代；
或 R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、 5-10元杂环基或 5-10元杂芳 基，所述杂环基和杂芳基除了与 和 连接的氮原子外，可以含有 1-4个选自 N、 0 和 S的杂原子， 除了 和 FU所连接的氮原子外， 所述杂环基任选包括 1或 2个碳碳 双键或叁键， 所述杂环基和杂芳基可以被 1〜3个相同或不同的 R8任选取代；
为 Crdo烷基、 C3-C1G环烷基、 C2-C1Q烯基、 C2-dQ炔基， 它们可以被 1-3个相 同或不同的 任选取代；
Ar2代表 C6-C1Q芳基、 5-10元杂芳基或 5-10元杂环基， 其中， 所述杂芳基和 杂环基可以含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子， 并且 An、 Ar2可以被 1-3个相同或 不同的 任选取代；
代表 Q- 烷基、 CrC4垸氧基、 卤代、 羟基、 腈基、 羧基、 酯基、 硝基； R9代表 -C6烷基、 CrC6烷氧基、 羟基、 任选被羟基、 氨基或卤代的 CrC6烷基 或 CrC6烷氧基、 C C6烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、 C C6 烷基酰基、 硝基、 氰基、 氨基、 -C6垸基酰胺基或被单或二 ( -C6烷基)取代的胺基。
18、 权利要求 17的通式 II化合物在制备用于治疗和 /或预防乙型肝炎病毒感染药物中 的应用。
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