WO2005085174A1 - 光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類およびその製造方法 - Google Patents

光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類およびその製造方法 Download PDF

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WO2005085174A1
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optically active
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aryl group
asymmetric carbon
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Akihiro Ishii
Masatomi Kanai
Yokusu Kuriyama
Manabu Yasumoto
Kenjin Inomiya
Takashi Ootsuka
Katsuhide Suto
Koji Ueda
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Central Glass Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines, which are candidate intermediate compounds for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and to a method for producing the same.
  • the optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines which are the object of the present invention, are important intermediate candidate compounds for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • a thrombin inhibitor having a partial skeleton of racemic 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines is under development (Patent Document 1), but if an optical isomer is present, one of the required optics is required.
  • optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines targeted in the present invention are novel substances, and thus no production method has been reported.
  • N- (4-methoxyphenyl) _N_ (2,2-difluoroethylidene) amine and an aryl lithium are reacted with each other to obtain racemic 1-noryl phenol.
  • a method for synthesizing a protected paramethoxyphenyl (PMP) of 2-fluorosubstituted ethylamines Patent Document 1
  • a desilyl fluorination reaction of alkenyltrimethylsilanes to obtain racemic 1-aryl
  • Method for synthesizing acetyl-protected 2-fluoro-substituted ethylamines (Non-Patent Document 1) and Formula (3) [17]
  • Patent document 1 International publication 02/50056 pamphlet
  • Non-patent Document 1 J. Chem. So, Chem. Commun., (UK), 2001, pp. 233 — 234
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., (USA), 1977, Vol. 42, No. 14, pp. 2436 2439
  • An object of the present invention is to provide an industrial method for producing optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines, which are candidate intermediate compounds for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • the general formula [1] is to provide an industrial method for producing optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines, which are candidate intermediate compounds for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • optically active secondary amine or its salt represented by the general formula [4] is obtained by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • optically active secondary amine represented by the general formula [1] has the general formula [7]
  • the optically active secondary amine may be obtained by a method (fourth method) comprising deriving a diastereomer mixture of the optically active secondary amine into a salt and recrystallization purification.
  • optically active secondary amine represented by the general formula [3] has the general formula [11]
  • Ar represents an aryl group
  • * represents an asymmetric carbon
  • a wavy line represents an E-form or a Z-form.
  • optically active imine can be asymmetrically reduced using a nodide-reducing agent to give a compound of the general formula [13]
  • Ar represents an aryl group
  • * represents an asymmetric carbon
  • a wavy line represents a mixture of diastereomers
  • the optically active secondary amine may be obtained by a method (fifth method) comprising derivatizing the diastereomer mixture of the optically active secondary amine into a salt and recrystallization purification.
  • optically active secondary amine represented by the general formula [5] has the general formula [14]
  • Ar represents an aryl group
  • * represents an asymmetric carbon
  • a wavy line represents an E-form or a Z-form.
  • optically active imine is subjected to asymmetric reduction using a di- or ilide-reducing agent to give a compound of the general formula [16]
  • Ar represents an aryl group
  • * represents an asymmetric carbon
  • a wavy line represents a mixture of diastereomers
  • the optically active secondary amine may be obtained by a method (sixth method) comprising derivatizing and recrystallizing the diastereomer mixture of the optically active secondary amine to a salt.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 are merely racemic synthesis methods and cannot be applied to the synthesis of the optically active substance of interest in the present invention.
  • Non-Patent Document 2 as shown in Scheme 1, the hydrogenolysis proceeds with high regioselectivity due to the difference between the substitution force at the ⁇ -position and the '′ -position between the S-methyl group and the trifluoromethyl group, It was revealed that the method can be applied to the synthesis of optically active 1_phenyl-2,2,2_trifluoroethylamine.
  • Non-patent Document 2 does not disclose a method for purifying an optically active secondary amine represented by the formula [17] at all, and carries out hydrogenolysis as a diastereomer mixture. 2,2,2_Trifluoroethylamine could not be obtained with high optical purity. Therefore, in order to purify to high optical purity, it was necessary to further perform optical resolution using optically active tartaric acid, and this was not an industrial production method at all.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that hydrogenolysis proceeds with very high regioselectivity even between a difluoromethyl group or a monofluoromethyl group and a methyl group. I made it.
  • the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [13] can be purified to a high diastereomer excess by recrystallization and purification by inducing a salt.
  • the present purification method was found to be effective as a method for purifying a diastereomer mixture of an optically active secondary amine (difluoro compound) represented by the general formula [16].
  • the present inventors have found novel optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines, have found a useful method for producing them, and further obtained by the method.
  • the present invention has been completed by finding a novel intermediate compound.
  • the production method of the present invention has very high selectivity for the reaction and hardly produces by-produced impurities which are difficult to separate. Therefore, the production method of the present invention is extremely suitable for industrial production with high chemical purity and high optical purity. This is an effective method.
  • the optically active 1-aryl-2 fluoro-substituted ethylamines which are the target compounds of the present invention, can be produced, for example, by the seventh method which is a combination of the first method and the fourth method. That is, the seventh method comprises four steps of (1) dehydration condensation, (2) asymmetric reduction, (3) salt purification, and (4) hydrolysis (see Scheme 3).
  • the dehydration condensation in the first step is the dehydration condensation of a fluorosubstituted methyl aryl ketone represented by the general formula [7] and an optically active 1 phenylethylamine represented by the formula [8] in the presence of an acid catalyst.
  • Ar of the fluoro-substituted methyl aryl ketone represented by the general formula [7] includes a phenyl group, a phenyl group substituted by a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (fluorine, chlorine, A phenyl group substituted with a lower haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and a lower haloalkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
  • Terrorist ring nitrogen-containing aromatic hetero ring substituted by lower haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, nitrogen-containing aromatic hetero ring substituted by lower alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, carbon
  • the optically active 1 represented by the formula [8] 1 The absolute configuration of the asymmetric carbon of 1-phenylethylamine can be either an R-form or an S-form, and is represented by the desired general formula [2]. The optical activity may be appropriately selected depending on the absolute configuration of the 1-ary 2-ru 2-substituted ethylamines.
  • optical purity of the optically active 1-phenylethylamine represented by the formula [8] is not particularly limited, but is 95. If you use more than / 0 enantiomeric excess (ee) it is usually 97. / 0 ee or more is preferred tool especially 99. / oe. e. or more is more preferable.
  • the amount of the optically active 1-phenylethylamine represented by the formula [8] is not particularly limited, but is based on 1 mol of the fluoro-substituted methylarylketone represented by the general formula [7]. It is usually preferred to use 0.8 mol or more, preferably 0.9 to 10 mol force S, and particularly preferably 1.0 to 5 mol.
  • Examples of the acid catalyst include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-tonoleenesulfonic acid (PTS), and pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS), organic acids such as 10-camphorsulfonic acid, ion exchange resins such as Amberlyst H-15, Dowex 50W-X8, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride, titanium tetrachloride, etc. Inorganic acids. Among them, p-toluenesulfonic acid (PTS), sulfuric acid and zinc chloride are preferred, and p-toluenesulfonic acid (PTS) and zinc chloride are more preferred.
  • the amount of the acid catalyst to be used is not particularly limited, but is usually 0.0001 0 as long as the catalyst amount is used per 1 mol of the fluoro-substituted methylaryl ketone represented by the general formula [7]. .9 Monoreca preferred, especially preferred over 0.005 0.7 monoreca.
  • this reaction is a dehydration condensation of a fluoro-substituted methyl aryl ketone and optically active 1-phenylethylamine
  • a reaction solvent that is not miscible with water and has a specific gravity lower than that of water and azeotropes with water
  • removes water generated using a Dean 'Stark tube under reflux conditions or uses synthetic zeolite (trade name: Molecular Water produced using a desiccant such as sieves), phosphoric anhydride, anhydrous magnesium sulfate, or anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene are preferred, and toluene and xylene are more preferred. These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent to be used is not particularly limited, but it is preferable to use at least OIL (liter) per 1 mol of the fluoro-substituted methylaryl ketone represented by the general formula [7].
  • OIL liter
  • the temperature condition is 25-250 ° C, and usually 50-200 ° C is preferable.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours. Since the reaction time varies depending on the starting material substrate and the reaction conditions, the progress of the reaction is tracked by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR to determine the starting material substrate. It is preferable that the time when almost disappears is the end point.
  • the post-treatment is not particularly limited, but after the reaction is completed, a usual post-treatment operation is performed to obtain a desired crude optically active imine product represented by the general formula [9].
  • Can be In particular, unreacted optically active 1-phenylethylamine is selectively obtained by washing the reaction-terminated liquid or the desired organic layer containing the optically active imine represented by the general formula [9] with an aqueous solution of sodium chloride. Can be removed.
  • the crude product can be obtained with high chemical purity by performing purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography, if necessary. Further, the reaction completed solution can be directly used for asymmetric reduction in the next step without performing any post-treatment operation.
  • the geometric isomerism in the double bond of the optically active imine includes E-form and Z-form, and the formation ratio varies depending on the starting material substrate and the reaction conditions.
  • E-isomer and Z-isomer can be used as a raw material substrate.
  • the asymmetric reduction in the second step is carried out by asymmetric hydrogenation of the optically active imine represented by the general formula [9] in the presence of a Group VIII (Group 8-10) transition metal catalyst, or a hydride reduction.
  • Asymmetric reduction using an agent See Method 5 or 6).
  • the absolute configuration of the newly asymmetrically induced asymmetric carbon of the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] includes an R-form and an S-form, and the raw material substrate The production ratio varies depending on the reaction conditions.
  • the combinations of the absolute configurations by two asymmetric carbons include the RR, SR, RS, and SS configurations (the absolute configuration shown before the diphen is newly added). It represents the absolute configuration of the chiral carbon induced by asymmetry, and the absolute configuration shown after the hyphen represents the absolute configuration derived from the optically active 1-phenylethylamine represented by the formula [8]).
  • Group VIII transition metal catalyst examples include platinum catalysts such as platinum oxide, platinum Z activated carbon and platinum black; nickel catalysts such as reduced nickel, Raney nickel and Raney nickel with platinum; cobalt catalysts such as Raney cobalt; ruthenium oxide; ruthenium Ruthenium catalysts such as activated carbon, rhodium / activated carbon, rhodium / alumina, rhodium catalysts such as rhodium-platinum oxide, iridium catalysts such as iridium black, palladium / activated carbon, palladium hydroxide, palladium black, palladium / barium sulfate, palladium / Strontium carbonate, palladium / carbonic acid noredium, noradium / calcium carbonate-lead diacetate, noradium / barium sulfate-quinoline, palladium / alumina, palladium sponge, palladium chloride, palladium acetate, palladium ace
  • platinum catalysts nickel catalysts, ruthenium catalysts, rhodium catalysts and palladium catalysts are preferred, and platinum Z activated carbon, Raney nickele, ruthenium / activated carbon, rhodium Z activated carbon and palladium / activated carbon are more preferred.
  • These Group VIII transition metal catalysts can be used alone or in combination.
  • the supported amount is 0.1 to 50% by weight, usually 0.5 to 30% by weight, and particularly preferably 120 to 20% by weight. % Is more preferred. It can also be used in water or mineral oil to enhance handling safety or to prevent oxidation of metal surfaces.
  • the amount of the Group VIII transition metal catalyst to be used is not particularly limited, but is usually in terms of metal, as long as the catalyst is used per 1 mol of the optically active imine represented by the general formula [9]. 0.0 0001-0.1 Monoreca S is preferred, and 0.00005-0.05 is more preferable than Monoreca S.
  • the amount of hydrogen used is not particularly limited, but may be an optically active imine represented by the general formula [9].
  • the reaction is usually carried out under a hydrogen atmosphere, and it is usually used in a large excess if it is used in an amount of 0.8 mol or more per mol.
  • the hydrogen pressure of the hydrogen atmosphere and at 5MPa or less, usually rather preferably is 0. 01- 3 MPa, preferably from particular 0. 05- 2 MPa force S Le, 0
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene.
  • ethers such as 1,4-dioxane
  • ester such as ethyl acetate, n-butyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol
  • alcohols such as n-pentanol, n-hexanol, cyclohexanol,
  • toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, cyclohexanol, n-heptanol, n-otatanol and Water is preferred especially methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butano, n-pentano, n_hexanol, cyclohexanol, n_heptanol, n-octanol and Water is more preferred.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent to be used is not particularly limited. However, it is usually 0.05-20L if at least OIL is used per 1 mol of the optically active imine represented by the general formula [9]. Force S preferred, In particular, 0.1-10 L is more preferable.
  • the temperature condition is _60- + 100 ° C, usually _40- + 75 ° C, particularly -20- + 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours. However, since the reaction time varies depending on the starting material substrate and the reaction conditions, the progress of the reaction is tracked by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR. It is preferred that the time when the raw material substrate almost disappears is the end point.
  • the post-treatment is not particularly limited, but after completion of the reaction, a usual post-treatment operation is carried out to obtain the desired diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10].
  • a crude product can be obtained.
  • the crude product can be obtained with high chemical purity by performing purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography, if necessary.
  • BH-NMe, 9_BBN NaBH, NaBH-CeCl, LiBH, Zn (BH), Ca (BH)
  • Examples include boron hydrides such as BH, Sia BH, catechol borane, IpcBH, and Ipc BH, and silicon hydrides such as EtSiH, PhMeSiH, PhSiH, and PhSiH-Mo (CO).
  • Bu is a butyl group
  • Ph is a phenyl group
  • Me is a methyl group
  • THF is a tetrahydrofuran
  • 9-BBN 9-borabicyclo [3,3,1] nonane
  • Ac is an acetyl group
  • Sia is Sia.
  • Minore Et is ethyl
  • Thx is texyl
  • Ipc is isopinocampheyl.
  • LiAlH, LiAlH (O-tert-Bu), NaAlH (OCH CH OCH), diborane, 9_BBN, NaBH, LiBH and NaBH CN are preferred.
  • A1H (OCH CH OCH), diborane, NaBH, LiBH and NaBH CN are more preferred.
  • These hydride reducing agents can be used in the presence of various inorganic salts.
  • the amount of the hydride reducing agent used is not particularly limited, but it is usually 0. 25 mol or more with respect to the optically active imine represented by the general formula [9]. 10 mol is preferred, and 0-4-7 mol is more preferred.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, methylene chloride, chlorophonolem, 1,2-dichloroethane, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-one
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, i-one
  • alcohols such as propanol, n-butanol, n-pentanole, n-hexanol, cyclohexanol, n-heptanol, and n-octanol.
  • n-heptane, toluene, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, methanol, ethanol, n-propanol and i_propanol are preferred, and toluene, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, Methanol, ethanol and topropanol are more preferred.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, but is usually 0. 05-OIL or more per mole of the optically active imine represented by the general formula [9]. 20L force S is preferred, especially 0.1-10L is more preferred.
  • the temperature condition is one 100- + 100 ° C, and usually one-80- + 80 ° C is preferable, and especially one 60- + 60 ° C force is more preferable than S.
  • the reaction time is 0.1 to 120 hours, and depends on the raw material substrate and the reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, and NMR. It is preferable that the time when the raw material substrate almost disappears is the end point.
  • the post-treatment is not particularly limited, but after the reaction is completed, a usual post-treatment operation is carried out to obtain a desired diastereomer mixture of an optically active secondary amine represented by the general formula [10]. You can get things.
  • the crude product can be obtained with high chemical purity by performing purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography, if necessary.
  • the salt purification in the third step will be described in detail. In the salt purification in the third step, the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] is converted into a salt, and the salt is purified by recrystallization.
  • Examples of the acid include an inorganic acid and an organic acid.
  • Examples of the inorganic acid include carbonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, boric acid, perchloric acid and the like. Among them, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and hydrobromic acid are preferred, and hydrochloric acid and hydrobromic acid are more preferred.
  • Examples of the organic acid include acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid, octanoic acid, phenylacetic acid, and 3_phenylene.
  • Aliphatic carboxylic acids such as propionic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, fluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, bromoacetic acid, odoacetic acid, 2 clopropionic acid, 3 clopropionic acid, etc.
  • Unsaturated carboxylic acids such as haloalkyl carboxylic acids, acrylic acid, crotonic acid, citraconic acid, maleic acid, fumaric acid, cis or trans cinnamic acid, benzoic acid, o—, m or p toluic acid, o—, m Or p-fluorobenzoic acid, ⁇ -, m or p-chlorobenzoic acid, o—, m or p-bromobenzoic acid, o-1, m or p-eodobenzoic acid, o—, m Or p-hydroxybenzoic acid, o—, m or p-anisic acid, ⁇ -, m or p-aminobenzoic acid, o—, m or p—nitrobenzoic acid, o—, m or p_ Cyanobenzoic acid, o-, m or p-benzenedicarboxylic acid (phthalic acid,
  • cyclohexanecarboxylic acid maleic acid, fumaric acid, o_, m_ or ⁇ _bromobenzoic acid, o_, m_ or ⁇ -nittobenzoic acid, ⁇ -, m- or p-benzenedicarboxylic acid (phthalic acid) Acid, isophthalic acid, terephthalic acid), 1- or 2-naphthoic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Preference is given to oxalic, succinic and citric acids, especially o-, m- or p-benzenedicarboxylic acids (phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid), benzenesulfonic acid, p-toluenesulphonic acid and oxalic acid Is more preferred.
  • the amount of the acid to be used is not particularly limited, but it is usually determined that at least 0.3 mol of the acid is used per 1 mol of the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10]. 0.4 to 10 monoreca S is preferable, and particularly preferable to 0.55 monoreca S.
  • the method for preparing the salt may be appropriately determined according to the combination of the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] and the acid, and is usually determined by adding the optically active secondary amine to the recrystallization solvent. It can be prepared by directly mixing and mixing the diastereomer mixture and the acid, or by preparing respective solutions in advance and mixing the solutions. Crystal precipitation can be performed directly from the prepared salt solution, or the prepared salt solution can be concentrated once and then dissolved again in the recrystallization solvent to perform the precipitation.
  • the recrystallization solvent is not particularly limited as long as it does not react with a diastereomer mixture of an optically active secondary amine represented by the general formula [10], an acid or a salt prepared therefrom.
  • the ratio may be determined as appropriate based on the diastereomer excess before, or the target diastereomer excess after purification and the recovery rate.
  • recrystallization solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether and 1,4-dioxane, acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone Ketones such as ethyl acetate, n-butyl acetate, etc., nitriles such as acetonitrile, propionitrile, alcohols such as methanol, ethanol, n_propanol,
  • n-hexane, n-heptane, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, n -propanol and i-propanol are preferred.
  • N- hexane, n -heptane, toluene, tetrahydrofuran, acetone, methanol, ethanol, n_propanol and i_ Propanol is more preferred.
  • These recrystallization solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the recrystallization solvent to be used is not particularly limited as long as the salt before purification can be completely or partially dissolved when heated, but it may be a diastereomer excess before purification or a target.
  • the ratio may be appropriately determined depending on the diastereomer excess after purification, the recovery, and the like. If OIL or more is used per mol of the salt of the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] before purification, 0.05 to 50 L force S is usually preferable, and especially 0. .1 25L force S preferred, 0
  • the combination of the absolute configuration of the diastereomeric mixture of the optically active secondary amines represented by the general formula [10] represented by the general formula [10] with two asymmetric carbons is not particularly limited.
  • the R—R form or the S—S form can be efficiently purified by salt, it is advantageous to subject the diastereomer mixture containing more combinations of these absolute configurations to salt purification.
  • the diastereomer excess (de) of the mixture of the diastereomers of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] to be subjected to salt purification is not particularly limited, but it is preferable to use 5% de or more. Usually, 10% de or more is preferred, and especially 15% de or more is more preferred.
  • the ability to precipitate crystals smoothly and efficiently can be achieved by adding seed crystals.
  • the diastereomer excess of the seed crystal is not particularly limited, but it is preferable to use 95% de.e. or more, usually 97% de.e. or more, particularly preferably 99% de.e. or more.
  • the amount of the seed crystal used may be 0.0005 mol or more based on 1 mol of the salt of the optically active secondary amine diastereomer mixture represented by the general formula [10] before purification. f 0001-0.1 Monoreca S is preferred, especially 0.0005-0.05 Monoreka S is more preferred.
  • the temperature condition can be appropriately determined depending on the boiling point and the freezing point of the recrystallization solvent to be used.
  • the salt before purification is dissolved at room temperature (25 ° C) to a temperature near the boiling point of the recrystallization solvent, It is preferred that the temperature be gradually lowered to sufficiently precipitate crystals at -20 to + 20 ° C. It is usually preferable to add the seed crystal during the cooling.
  • the diastereomer excess of the precipitated crystals is usually improved. Therefore, by collecting the precipitated crystals by filtration or the like, it is possible to obtain a salt having a high diastereomer excess.
  • the diastereomer excess of the mother liquor may be improved depending on the combination of the diastereomer mixture of the optically active secondary amine represented by the general formula [10] and the acid.
  • the precipitated crystals are removed by filtration or the like.
  • a solution containing a salt with a high diastereomer excess can be obtained.
  • the salt obtained by recrystallization purification can be used as it is, or a free base obtained by neutralization can be used.
  • a free base obtained by neutralization can be used as a method of neutralization, the free base can be efficiently recovered by neutralizing with an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide / potassium hydroxide and extracting with an organic solvent.
  • the hydrogenolysis in the fourth step is carried out by hydrolyzing the optically active secondary amine represented by the general formula [1] or a salt thereof in the presence of a Group VIII transition metal catalyst.
  • the optically active secondary amine represented by the general formula [1] is converted from the R—R form and the R—S form of the optically active secondary amine represented by the general formula [1].
  • the R-form of 2-fluorosubstituted ethylamines or salts thereof can be obtained without impairing optical purity.
  • the S form can be obtained without impairing the optical purity.
  • reaction conditions for the hydrogenolysis in the fourth step the reaction conditions for asymmetric hydrogenation in the presence of a Group VIII transition metal catalyst in the asymmetric reduction in the second step can be similarly employed.
  • the optically active imine represented by the general formula [9] is added to the optically active secondary amine represented by the general formula [1] or a salt thereof, and further, the optically active secondary amine represented by the general formula [10] is added.
  • the diastereomeric mixture of formula (2) is replaced with an optically active 1-aryl-12-fluoro-substituted ethylamine or a salt thereof represented by the general formula [2].
  • the same description eg, the group VIII transition metal catalyst, the amount of the group VIII transition metal catalyst used, the amount of hydrogen used, the hydrogen pressure in the hydrogen atmosphere, the reaction solvent, the amount of the reaction solvent used, and the reaction time
  • the reaction conditions for the hydrolysis of the fourth step and the reaction conditions for the asymmetric hydrogenation in the presence of a Group VIII transition metal catalyst in the asymmetric reduction of the second step differ greatly. There are conditions, addition of acid and post-treatment, and these items are described in detail below.
  • the temperature condition of the hydrogenolysis is 10 to 200 ° C, usually 20 to 150 ° C, more preferably 30 to 100 ° C.
  • Examples of the acid catalyst include the inorganic acids and organic acids described in the salt purification in the third step.
  • the amount of the acid catalyst to be used is not particularly limited, but is usually not less than 0.8 mol per 1 mol of the optically active secondary amine represented by the general formula [1] or a salt thereof. Is preferably 0.920 monoreca S, more preferably 1.0-15 monoreca S.
  • the post-treatment is not particularly limited, but after the completion of the reaction, a usual post-treatment operation is carried out to obtain the desired optically active 1-aryl-12-fluoro-substituted ethyl represented by the general formula [2].
  • a crude product of an amine or a salt thereof can be obtained.
  • the optically active 1-aryl-12-fluoro Substituted ethylamines are obtained as their salts.
  • the obtained salt can be purified by recrystallization.
  • the salt is neutralized with an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and extracted with an organic solvent to efficiently recover the free base of optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an organic solvent to efficiently recover the free base of optically active 1-aryl-12-fluorosubstituted ethylamines.
  • the crude product can be obtained with high chemical purity by performing purification operations such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, and column chromatography, if necessary.
  • optically active 1-aryl-12-fluoro-substituted ethylamines represented by the general formula [2] which can be produced by the present invention include (R or S ) -i-phenyl-2-monofluoroethylamine, (R or S) — 1— [1, — (2, _, 3, _ or 4, —methyl) phenyl] —2-Monofluoroethylamine, (R or S ) —1 —, — (2, _, 3, _ or 4, 4-ethyl) phenyl —2—Monofluoroethylamine, (R or S) — 1— [1, — (2,1,3,1 or 4,4-fluorinated) phenyl] —2—Monofluoroethyl Amin, (R or S) — 1— (2′—, 3′—or 4, —black) phenyl) —2—monofluoroe
  • reaction-terminated liquid is washed once with 30 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and further washed six times with 40 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the collected organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried under vacuum.
  • reaction-terminated liquid 10 ml of 1N-hydrochloric acid aqueous solution is added to decompose the remaining excess sodium borohydride, and 30 ml of 1N-sodium hydroxide aqueous solution is added to make the mixture alkaline, and extracted twice with 50 ml of toluene. The layer was washed once with 30 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, dried in vacuo, and
  • reaction-terminated liquid is filtered through a membrane filter, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), extracted once with toluene (20 ml), and the collected organic layer is washed with saturated saline (7 ml). Once, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, dried in vacuo, and
  • the gas chromatography purity of the crude product was 99.2%. From the 1 H-NMR spectrum and 19 F-NMR spectrum of the crude product, the stereochemistry of the double bond of the optically active imine was determined to be the E-form at a composition ratio of> 20: 1. The iH-NMR spectrum and the 19 F-NMR spectrum are shown below.

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Abstract

　本発明は、一般式［１］ 【化５９】 ［式中、Ａｒはアリール基を表し、ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンまたはその塩をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に加水素分解することを含む、一般式［２］ 【化６０】 ［式中、Ａｒはアリール基を表し、ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類またはその塩を製造する方法に関する。

Description

明 細 書
光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類およびその製造方 法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬および農薬の重要中間体候補化合物となる光学活性 1ーァリール一 2 —フルォロ置換ェチルァミン類、およびその製造方法に関する。 発明の背景
[0002] 本発明で対象とする光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類は、医 薬および農薬の重要中間体候補化合物となる。例えば、ラセミの 1ーァリール一 2—フ ルォロ置換ェチルアミン類を部分骨格とするトロンビン阻害剤が開発中であるが（特 許文献 1)、光学異性体が存在する場合には必要とする一方の光学活性体で医薬品 の開発を進めるというキラルドラッグの考え方が定着してきており、この様な観点から 、本発明で対象とする光学活性 1ーァリール一 2_フルォロ置換ェチルァミン類および その製造方法は特に重要である。
[0003] 本発明で対象とする光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルアミン類は新規 物質であり、よってその製造方法も報告されていない。
[0004] 本発明に関連する従来技術として、（1) N— (4ーメトキシフエ二ル) _N_ (2， 2—ジフル ォロェチリデン)ァミンとァリールリチウム類を反応させることにより、ラセミの 1ーァリー ノレ一 2—フルォロ置換ェチルァミン類のパラメトキシフエ二ル（PMP)保護体を合成す る方法（特許文献 1)、（2)アルケニルトリメチルシラン類の脱シリルフッ素化反応によ り、ラセミの 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類のァセチル保護体を合成す る方法 (非特許文献 1)と（3)式 [17]
[化 1]
* *
CF3 C6H5 [ 】 [式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級ァミンの塩酸塩をパラジウム 触媒の存在下に加水素分解することにより、式 [18]
[化 2]
Figure imgf000003_0001
[0006] [式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1一フヱニルー 2， 2, 2—トリフルォ ロェチルァミンの塩酸塩を合成する方法（非特許文献 2)が報告されてレ、る。
特許文献 1 :国際公開 02/50056号パンフレット
非特許文献 1 :J. Chem. So ， Chem. Commun. , (英国）， 2001年， pp. 233 — 234
非特許文献 2 :J. Org. Chem. , (米国）， 1977年，第 42卷，第 14号， pp. 2436 2439
発明の概要
[0007] 本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体候補化合物となる光学活性 1ーァ リール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類の工業的な製造方法を提供することにある。 本発明に依れば、一般式 [1]
[化 3]
["
Figure imgf000003_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性二級アミンまたはその塩を VIII族の遷移金属触媒の存在下に加 水素分解することから成る、一般式 [2]
[化 4]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性 1ーァリール 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製 造する方法 (第 1方法)が提供される。
[0008] 上記の第 1方法は、一般式 [3]
[化 5]
[3]
Figure imgf000004_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミ ンまたはその塩をパラジウム触媒の存在下に加水素分解することから成る、一般式 [ 4]
[化 6]
Figure imgf000004_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1ーァリー ノレ 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製造する方法（第 2方法）であつ てもよい。
[0009] また、上記の第 1方法は、一般式 [5]
[化 7]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミ ンまたはその塩をパラジウム触媒の存在下に加水素分解することから成る、一般式 [ 6]
[化 8]
Figure imgf000005_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1ーァリー ノレ 2 フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製造する方法（第 3方法）であつ てもよい。
一般式 [1]で示される光学活性二級アミンは、一般式 [7]
[化 9]
Figure imgf000005_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採る]で示されるフルォロ置換 メチルァリールケトンと式 [8]
[化 10]
Figure imgf000005_0004
[8]
[式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1 フエニルェチルァミンを酸触媒 の存在下に脱水縮合することにより、一般式 [9]
[化 11]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表し、 波線は E体または Z体を表す]で示される光学活性ィミンに変換することと、 該光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式 [10]
[化 12]
Figure imgf000006_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表し、 波線はジァステレオマーの混合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステ レオマー混合物に変換することと、
[0012] 該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法（第 4方法）により得られる光学活性二級ァミンであってもよい。
[0013] 一般式 [3]で示される光学活性二級アミンは、一般式 [11]
[化 13]
Figure imgf000006_0003
[HI
[式中、 Arはァリール基を表す]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8] で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンを酸触媒の存在下に脱水縮合すること により、一般式 [12]
[化 14]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミンに変換することと、
該光学活性イミンを、ノ、イドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式 [1 3]
[化 15]
Figure imgf000007_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線はジァステレオマーの混 合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物に変換するこ とと、
[0015] 該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法（第 5方法）により得られる光学活性二級ァミンであってもよい。
[0016] 一般式 [5]で示される光学活性二級アミンは、一般式 [14]
[化 16]
Figure imgf000007_0003
[式中、 Arはァリール基を表す]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8] で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンを酸触媒の存在下に脱水縮合すること により、一般式 [15]
Figure imgf000008_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミンに変換することと、
該光学活性イミンを、ノ、イドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式 [1 6]
[化 18]
Figure imgf000008_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線はジァステレオマーの混 合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物に変換するこ とと、
[0018] 該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法（第 6方法）により得られる光学活性二級ァミンであってもよい。
詳細な説明
[0019] 特許文献 1および非特許文献 1の方法は、あくまでもラセミ体の合成法であり、本発 明で対象とする光学活性体の合成には適用することが出来なかった。
また非特許文献 2では、スキーム 1に示す様に、 ひ位およびひ'位の置換基力 Sメチル 基かトリフルォロメチル基かの違いにより、加水素分解が高い位置選択性で進行し、 光学活性 1_フエ二ルー 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの合成に適用できることが 明らかにされた。
[化 19] スキーム 1
'
Figure imgf000009_0001
[0020] し力 ながら、ジフルォロメチル基またはモノフルォロメチル基と、メチル基の間にお レ、ても、この様な高い位置選択性で加水素分解が進行するか否かについては全く報 告されていなかった。
[0021] また非特許文献 2で開示された合成方法を同様に採用することにより、一般式 [7]で 示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8]で示される光学活性 1 フエニル ェチルァミンから、本発明で対象とする光学活性 1ーァリール 2—フルォロ置換ェチ ルァミン類が高い化学純度で且つ高い光学純度で工業的に製造できるか否かにつ いても全く不明であった。特に非特許文献 2では、式 [17]で示される光学活性二級 ァミンの精製方法が全く開示されておらず、ジァステレオマー混合物のままで加水素 分解を実施しているため、光学活性 1_フエ二ルー 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミン を高い光学純度で得ることが出来なかった。そこで高い光学純度に精製するには、 更に光学活性な酒石酸を用いて光学分割する必要があり、全く工業的な製造方法 ではなかった。
[0022] この様に光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルアミン類を高い化学純度で且 つ高い光学純度で工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
[0023] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、ジフルォロメチル基またはモノフルォロメチル 基と、メチル基の間においても、非常に高い位置選択性で加水素分解が進行するこ とを明らかにした。
[0024] また本発明に非特許文献 2で開示された合成方法を同様に採用しても、特に一般式
[11]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトン（モノフルォロメチルァリールケトン )を原料基質とした場合、一般式 [12]で示される光学活性イミンカ ¾体と Z体の混合 物として得られ、これに起因して不斉還元で得られる一般式 [13]で示される光学活 性二級ァミンのジァステレオ選択性が低ぐ一般式 [4]で示される光学活性 1ーァリー ノレ一 2—フルォロ置換ェチルアミン類を高い光学純度で得ることが出来ず、精製方法 を確立する必要があった。精製方法を詳細に検討した結果、一般式 [13]で示される 光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製すること により高いジァステレオマー過剰率に精製できることを明らかにした。また本精製方 法力 一般式 [16]で示される光学活性二級アミン（ジフルォロ体）のジァステレオマ 一混合物の精製方法としても有効であることを明らかにした。
[0025] また一般式 [3]で示される光学活性二級アミン (モノフルォロ体）の加水素分解では、 遊離塩基のままで反応を行うと相当量の不純物の副生を伴レ、、フッ素原子が脱離基 として働き、アジリジン中間体を経由して炭素骨格が直鎖状に転位した 2—ァリールェ チルァミン類が副生したものと推測された（スキーム 2)。
[化 20] スキーム 2
Figure imgf000010_0001
[0026] 加水素分解条件を詳細に検討した結果、精製工程で得られた塩を直接、反応に供 するか、または遊離塩基に酸を添加して反応を行えば、上記の副反応が殆ど起こら ず、一般式 [4]で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類が 高い化学純度で得られることを明らかにした。また本反応条件が、一般式 [5]で示さ れる光学活性二級アミン (ジフルォロ体）の反応条件としても有効であることを明らか にした。
[0027] 本発明者らは、上記の様に、新規な光学活性 1ーァリール一 2 -フルォロ置換ェチルァ ミン類を見出し、それらを製造するための有用な方法を見出し、さらに該方法におい て得られる新規な中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
[0028] 本発明の製造方法は、反応の選択性が非常に高ぐ分離の難しい不純物を殆ど副 生しないことから、高い化学純度で且つ高い光学純度で工業的に製造するための極 めて有効な方法である。
[0029] 本発明の目的化合物である光学活性 1ーァリール 2 フルォロ置換ェチルァミン類 は、例えば、上記の第 1方法と第 4方法との組み合わせである第 7方法によって製造 できる。すなわち、第 7方法は、（1)脱水縮合、（2)不斉還元、（3)塩精製、（4)加水 素分解の四工程からなる（スキーム 3参照）。
[化 21] スキーム 3
Figure imgf000011_0001
[0030] 初めに第一工程の脱水縮合について詳細に説明する。第一工程の脱水縮合は、 一般式 [7]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8]で示される光学活性 1 フエニルェチルァミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することによりなる。
[0031] 一般式 [7]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンの Arとしては、フエニル基 、炭素数 1から 4の低級アルキル基が置換したフエ二ル基、ハロゲン原子（フッ素、塩 素、臭素）が置換したフエニル基、炭素数 1から 4の低級ハロアルキル基が置換したフ ェニル基、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基が置換したフエ二ル基、炭素数 1から 4 の低級ハロアルコキシ基が置換したフヱニル基、炭素数 1から 4の低級アルキルァミノ 基が置換したフヱニル基、炭素数 1から 4の低級アルキルチオ基が置換したフヱニル 基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基 、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意 の組み合わせで複数置換したフヱニル基、ナフチル基、炭素数 1から 4の低級アルキ ル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル 基、炭素数 1から 4の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数 1から 4の 低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数 1から 4の低級ハロアルコキシ基が 置換したナフチル基、炭素数 1から 4の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基 、炭素数 1から 4の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル 基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基 、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置 換したナフチル基、含酸素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級アルキル基が置 換した含酸素芳香族へテロ環、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸 素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族 ヘテロ環、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族へテロ環、炭 素数 1から 4の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族へテロ環、炭素数 1か ら 4の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低 級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族へテロ環、上記の低級アルキル基、ハロ ゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級ァ ルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含 酸素芳香族へテロ環、含窒素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級アルキル基が 置換した含窒素芳香族へテロ環、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素）が置換した含 窒素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香 族へテロ環、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族へテロ環、 炭素数 1から 4の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族へテロ環、炭素数 1 力 4の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の 低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族へテロ環、上記の低級アルキル基、ハ ロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級 アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した 含窒素芳香族へテロ環、含硫黄芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級アルキル基 が置換した含硫黄芳香族へテロ環、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素）が置換した 含硫黄芳香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳 香族へテロ環、炭素数 1から 4の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族へテロ 環、炭素数 1から 4の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族へテロ環、炭素 数 1から 4の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族へテロ環、炭素数 1から 4 の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族へテロ環、上記の低級アルキル基、 ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低 級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換し た含硫黄芳香族へテロ環等が挙げられる。ここで示したフルォロ置換メチルァリール ケトンの中には新規物質も含まれる力 J. Fluorine Chem. , (フィンランド）， 2001 年，第 112卷， p. 357 362等を参考にして、ァリール基 (Ar)の異なる原料基質を 用いることにより、同様に製造することができる。
[0032] 式 [8]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンの不斉炭素の絶対配置として は、 R体または S体の両方が採れ、 目的とする一般式 [2]で示される光学活性 1ーァリ 一ルー 2—フルォロ置換ェチルァミン類の絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。
[0033] 式 [8]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンの光学純度としては、特に制限 はないが、 95。/0ェナンチォマー過剰率（e. e. )以上を使用すればよぐ通常は 97。/0 e. e.以上が好ましぐ特に 99。/oe. e.以上がより好ましい。
[0034] 式 [8]で示される光学活性 1-フエニルェチルァミンの使用量としては、特に制限は ないが、一般式 [7]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトン 1モルに対して 0. 8 モル以上を使用すればよぐ通常は 0· 9— 10モル力 S好ましく、特に 1. 0— 5モルがよ り好ましい。
[0035] 酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ト リフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トノレエンスルホン酸（PTS)、ピリ ジニゥム p—トルエンスルホネート（PPTS)、 10—カンファースルホン酸等の有機酸、 A mberlyst H - 15、 Dowex 50W - X8等のイオン交換樹脂、塩酸、臭化水素酸、硫 酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも p—トルェ ンスルホン酸（PTS)、硫酸および塩化亜鉛が好ましぐ特に p_トルエンスルホン酸（ PTS)および塩ィ匕亜鉛がより好ましい。
[0036] 酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [7]で示されるフルォロ置換 メチルァリールケトン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は 0. 001 0. 9 モノレカ好ましく、特に 0. 005 0. 7モノレカより好ましレヽ。
[0037] 本反応は、フルォロ置換メチルァリールケトンと光学活性 1—フエニルェチルァミン の脱水縮合であるため、酸性条件下に生成する水を除きながら反応を行うことが好ま しい。例えば、水と混和せず、水よりも比重が小さぐ水と共沸する反応溶媒を用いて 還流条件下でディーン 'スターク管を用いて生成する水を除くか、合成ゼォライト（商 品名：モレキュラーシーブス）、無水リン酸、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウ ム等の乾燥剤を用いて生成する水を除く。
[0038] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系が好ましぐ特にトルエンおよびキシレンがより好ましい。これらの 反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
[0039] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はなレ、が、一般式 [7]で示されるフルォロ置 換メチルァリールケトン 1モルに対して 0. OIL (リットル)以上を使用すればよぐ通常 ίま 0. 05 20L力 S好ましく、特に 0. 1— 10Lカより好ましレヽ。
[0040] 温度条件としては、 25— 250°Cであり、通常は 50— 200°Cが好ましぐ特に 75 1
50°Cがより好ましい。
[0041] 反応時間としては、 0. 1一 72時間である力 原料基質および反応条件により異なる ため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応 の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
[0042] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことに より、 目的とする一般式 [9]で示される光学活性ィミンの粗生成物を得ることができる 。特に未反応の光学活性 1一フエニルェチルァミンは、反応終了液または目的とする 一般式 [9]で示される光学活性イミンを含む有機層を塩ィヒアンモニゥムの水溶液で 洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、 蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度 で得ること力 Sできる。また後処理操作を一切行わずに反応終了液を次工程の不斉還 元に直接用レ、ることもできる。光学活性ィミンの二重結合における幾何異性としては 、 E体および Z体が存在し、原料基質および反応条件によりその生成比は異なる。次 工程の不斉還元には、 E体および Z体の両方を原料基質として供することができる。
[0043] 次に第二工程の不斉還元について詳細に説明する。第二工程の不斉還元は、一 般式 [9]で示される光学活性イミンを、 VIII族（8—10族）の遷移金属触媒の存在下 に不斉水素化することにより、またはハイドライド還元剤を用いて不斉還元することに よりなる（第 5又は第 6方法参照）。
[0044] 目的とする一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物 の新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置としては、 R体および S体が存在し、 原料基質および反応条件によりその生成比は異なる。二つの不斉炭素による絶対配 置の組み合わせとしては、 R— R体、 S—R体、 R— S体および S— S体が存在する（ノヽィ フンの前に示した絶対配置は新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置を表し、 ハイフンの後に示した絶対配置は式 [8]で示される光学活性 1一フエニルェチルアミ ンに由来する絶対配置を表す)。
[0045] 初めに VIII族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化する方法について詳細に説 明する。
[0046] VIII族の遷移金属触媒としては、酸化白金、白金 Z活性炭、白金黒等の白金触媒 、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネー コバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム/活性炭等のルテニウム触 媒、ロジウム/活性炭、ロジウム/アルミナ、ロジウム—酸化白金等のロジウム触媒、ィ リジゥム黒等のイリジウム触媒、パラジウム/活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム 黒、パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸ストロンチウム、パラジウム/炭酸力 ノレシゥム、ノ ラジウム/炭酸カルシウム-二酢酸鉛、ノ ラジウム/硫酸バリウム-キノリ ン、パラジウム/アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パ ラジウムァセチルァセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジウム、 ジクロロ [ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン]パラジウム、ジクロロ [ビス（ジフエニルホス フイノ）ェタン]パラジウム、ジクロロ [1 , 3_ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン]パラジ ゥム、ジクロロ [1 , 4—ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン]パラジウム、ジクロロ（1 , 5—シ クロォクタジェン）パラジウム、ジクロロ [ビス（ベンゾニトリル）]パラジウム、ジクロロ [ビ ス（ァセトニトリル）]パラジウム、酢酸 [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジウム等のパ ラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケノレ触媒、ルテニウム触媒 、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましぐ特に白金 Z活性炭、ラネーニッケノレ 、ルテニウム/活性炭、ロジウム Z活性炭およびパラジウム/活性炭がより好ましい。 これらの VIII族の遷移金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。遷 移金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、 0. 1一 50 重量％であり、通常は 0. 5— 30重量％が好ましぐ特に 1一 20重量％がより好ましい 。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水また は鉱油中で保存したものを用いることもできる。
[0047] VIII族の遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [9]で示さ れる光学活性イミン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は金属換算で 0. 0 0001一 0. 1モノレカ S好ましく、特に 0. 00005— 0. 05モノレカ Sより好ましレ、。
[0048] 水素の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [9]で示される光学活性イミン
1モルに対して 0. 8モル以上を使用すればよぐ通常は反応を水素雰囲気下で行い 、大過剰用いる。
[0049] 水素雰囲気の水素圧としては、 5MPa以下であり、通常は 0. 01— 3MPaが好まし く、特に 0. 05— 2MPa力 Sより好ましレ、0
[0050] 反応溶媒としては、 n—ペンタン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂 肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳 香族炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテ ノレ、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル系 、メタノーノレ、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブタノール、 n-ペン タノール、 n—へキサノール、シクロへキサノール、 n—ヘプタノール、 n—ォクタノール 等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸 ェチル、メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n—ブタノール、 n —ペンタノール、 n—へキサノーノレ、シクロへキサノール、 n—へプタノール、 n—オタタノ ールおよび水が好ましぐ特にメタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノ 一ノレ、 n—ブタノ一ノレ、 n—ペンタノ一ノレ、 n_へキサノーノレ、シクロへキサノーノレ、 n_へ プタノール、 n—ォクタノールおよび水がより好ましレ、。これらの反応溶媒は単独また は組み合わせて用いることができる。
[0051] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [9]で示される光学活性ィ ミン 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 05 20L力 S好ましく、 特に 0. 1— 10Lがより好ましい。
[0052] 温度条件としては、 _60— + 100°Cであり、通常は _40— + 75°Cが好ましぐ特に -20— + 50°Cがより好ましレヽ。
[0053] 反応時間としては、 0. 1一 120時間であるが、原料基質および反応条件により異な るため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反 応の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
[0054] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことに より、 目的とする一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合 物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、 再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得 ること力 Sできる。
[0055] 次にハイドライド還元剤を用いて不斉還元する方法について詳細に説明する。
[0056] ハイドライド還元剤としては、（i_Bu) A1H、（i_Bu) Al、 [2, 6_ (tert_Bu) _4_
MePh]Al (i-Bu) 、 LiAlH、 LiAlH (OMe) 、 LiAlH (O-tert-Bu) 、 NaAlH (O
CH CH OCH )等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、 BH 'THF、 BH - SMe
、 BH -NMe、 9_BBN、 NaBH、 NaBH—CeCl、 LiBH、 Zn (BH ) 、 Ca (BH )
、 Lin-BuBH、 NaBH (OMe) 、 NaBH (OAc) 、 NaBH CN、 Et NBH、 Me N
BH (OAc) 、 (n-Bu) NBH CN, (n— Bu) NBH (OAc) 、Li (sec_Bu) BH、 K (s ec-Bu) BH、 LiSia BH、 KSia BH、 LiEt BH、 KPh BH、 (Ph P) CuBH、 Thx
BH、 Sia BH、カテコールボラン、 IpcBH、 Ipc BH等のホウ素ハイドライド系、 Et S iH、 PhMe SiH、 Ph SiH、 PhSiH -Mo (CO)等のケィ素ハイドライド系等が挙げ られる。ここで、 Buはブチル基、 Phはフエ二ノレ基、 Meはメチル基、 THFはテトラヒド 口フラン、 9— BBNは 9—ボラビシクロ [3， 3, 1]ノナン、 Acはァセチル基、 Siaはサイァ ミノレ基、 Etはェチル基、 Thxはテキシル基、 Ipcは isopinocampheyl基をそれぞれ 表す。その中でも LiAlH、 LiAlH (O-tert-Bu) 、 NaAlH (OCH CH OCH ) 、 ジボラン、 9_BBN、 NaBH、 LiBHおよび NaBH CNが好ましぐ特に LiAlH、 Na
A1H (OCH CH OCH ) 、ジボラン、 NaBH、 LiBHおよび NaBH CNがより好ま しい。これらのハイドライド還元剤は各種の無機塩の存在下に用いることもできる。 [0057] ハイドライド還元剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [9]で示される光 学活性ィミンに対して 0· 25モル以上を使用すればよぐ通常は 0· 3— 10モルが好 ましぐ特に 0· 4— 7モルがより好ましい。
[0058] 反応溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂 肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳 香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパ ノーノレ、 n—ブタノーノレ、 n—ペンタノ一ノレ、 n_へキサノーノレ、シクロへキサノーノレ、 n_ ヘプタノール、 n—ォクタノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でも n—へ プタン、トルエン、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチル メチルエーテル、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノールおよび i_プロパノールが好 ましぐ特にトルエン、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、メタノール、ェ タノールおよびトプロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み 合わせて用いることができる。
[0059] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [9]で示される光学活性ィ ミン 1モルに対して 0· OIL以上を使用すればよぐ通常は 0· 05— 20L力 S好ましく、 特に 0. 1— 10Lがより好ましい。
[0060] 温度条件としては、一 100— + 100°Cであり、通常は一 80— + 80°Cが好ましぐ特 に一 60— + 60°C力 Sより好ましレ、。
[0061] 反応時間としては、 0. 1一 120時間である力 原料基質および反応条件により異な るため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反 応の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことによ り、 目的とする一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合 物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、 再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得 ること力 Sできる。 [0062] 次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、一般式 [ 10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結 晶精製することによりなる。
[0063] 酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。
[0064] 無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホ ゥ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、硝酸および臭化水素酸が 好ましぐ特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。
[0065] 有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、へキサ ン酸、ヘプタン酸、シクロへキサンカルボン酸、オクタン酸、フヱニル酢酸、 3_フエ二 ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロ口酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロ口酢酸、 フルォロ酢酸、ジフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸、ブロモ酢酸、ョード酢酸、 2_クロ口 プロピオン酸、 3_クロ口プロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、ク 口トン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、 cisまたは trans ケィ皮酸等の不飽和 カルボン酸類、安息香酸、 o—， m または p トルィル酸、 o—， m または p フルォロ 安息香酸、 ο-, m または p クロ口安息香酸、 o—， m または p ブロモ安息香酸、 o 一， m または p ョード安息香酸、 o—， m または p—ヒドロキシ安息香酸、 o—， m ま たは p—ァニス酸、 ο-, m または p—アミノ安息香酸、 o—， m または p—二トロ安息香 酸、 o—， m または p_シァノ安息香酸、 o—， m または p—ベンゼンジカルボン酸（フタ ル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、 a ~, —または γ—ピコリン酸、 2, 6—ピリジンジ カルボン酸、 1 または 2—ナフトェ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、ク ロロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエン スルホン酸、 ρ—フヱノールスルホン酸等のスルホン酸類、その他の有機酸としては、 ギ酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シァノ酢酸、クェン酸、 グリコーノレ酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、ォキサ口酢酸、メルカプト酢 酸、フエノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。その中でもシクロへキサンカルボン 酸、マレイン酸、フマル酸、 o_, m_または ρ_ブロモ安息香酸、 o_, m_または ρ—ニト 口安息香酸、 ο-, m—または p—ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレ フタル酸）、 1—または 2—ナフトェ酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、シ ユウ酸、コハク酸およびクェン酸が好ましぐ特に o—， m—または p—ベンゼンジカルボ ン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸およびシユウ酸がより好ましい。
[0066] 酸の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [ 10]で示される光学活性二級ァ ミンのジァステレオマー混合物 1モルに対して 0. 3モル以上を使用すればよぐ通常 fま 0. 4 10モノレカ S好ましく、特に 0. 5 5モノレカ Sより好ましレヽ。
[0067] 塩の調製方法としては、一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオ マー混合物と酸の組み合わせにより適宜決めればよぐ通常は再結晶溶媒に光学活 性二級ァミンのジァステレオマー混合物と酸を直接カ卩えて混合することにより、または それぞれの溶液を予め準備して溶液同士を混合することにより調製することができる 。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液 を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解して力 行うこともできる。
[0068] 再結晶溶媒としては、一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマ 一混合物、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はな いが、精製前のジァステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジァステレオマ 一過剰率および回収率等により適宜決めればよい。
[0069] 再結晶溶媒としては、 n—ペンタン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の 脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケ トン等のケトン系、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル系、ァセトニトリル、プロ ピオ二トリル等の二トリル系、メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノール、 i_プロパノー ノレ、 n—ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも n—へキサン、 n —ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、 アセトン、メチルェチルケトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール、 n —プロパノールおよび i一プロパノールが好ましぐ特に n_へキサン、 n—ヘプタン、トル ェン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノーノレ、エタノール、 n_プロパノールおよび i_ プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いる こと力 Sできる。
[0070] 再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解す る範囲であれば特に制限はないが、精製前のジァステレオマー過剰率、または目標 とする精製後のジァステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。 一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物の精製前の 塩 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 05— 50L力 S好ましく、特 に 0. 1 25L力 Sより好ましレ、0
[0071] 塩精製に供される一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー 混合物の二つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、特に制限はない が、 R— R体、 S—R体、 R— S体および S— S体が存在する。その中でも R— R体または S _S体が効率良く塩精製できるため、これらの絶対配置の組み合わせをより多く含む ジァステレオマー混合物を塩精製に供することが有利である。
[0072] 塩精製に供される一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー 混合物のジァステレオマー過剰率（d. e. )としては、特に制限はなレ、が、 5%d. e. 以上を使用すればよぐ通常は 10%d. e.以上が好ましぐ特に 15%d. e.以上がよ り好ましい。
[0073] 本精製においては、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出さ せること力 Sできる。種結晶のジァステレオマー過剰率としては、特に制限はなレ、が、 9 5%d. e.以上を使用すればよぐ通常は 97%d. e.以上が好ましぐ特に 99%d. e .以上がより好ましい。
[0074] 種結晶の使用量としては、一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステ レオマー混合物の精製前の塩 1モルに対して 0. 00005モル以上を使用すればよく 、通常 fま 0. 0001— 0. 1モノレカ S好ましく、特に 0. 0005— 0. 05モノレカ Sより好ましレ、。
[0075] 温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めること ができ、通常は室温 (25°C)から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解 し、徐々に降温し、—20— + 20°Cで充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶 の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。 [0076] 本精製では、通常は析出した結晶のジァステレオマー過剰率が向上するため、析 出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジァステレオマー過剰率の塩を得る こと力 Sできる。また一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混 合物と酸の組み合わせによっては、母液のジァステレオマー過剰率が向上する場合 もあり、この場合には析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジァステレオ マー過剰率の塩を含む溶液を得ることができる。さらにこれらの精製操作を繰り返す ことにより、さらに高いジァステレオマー過剰率の塩に精製できる。
[0077] 第四工程の加水素分解には、再結晶精製で得られた塩をそのままで、または中和 により得られた遊離塩基を用いることができる。中和の方法としては、水酸化ナトリウ ムゃ水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより 、遊離塩基を効率良く回収することができる。
[0078] 最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解 は、一般式 [1]で示される光学活性二級アミンまたはその塩を VIII族の遷移金属触 媒の存在下に加水素分解することによりなる。
[0079] 本反応では、一般式 [1]で示される光学活性二級アミンまたはその塩の R— R体お よび R— S体からは、一般式 [2]で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェ チルァミン類またはその塩の R体を、光学純度を損なうことなく得ることができる。一方 で S— R体および S_S体からは、 S体を、光学純度を損なうことなく得ることができる。
[0080] 第四工程の加水素分解の反応条件は、第二工程の不斉還元における VIII族の遷 移金属触媒の存在下に不斉水素化する反応条件を同様に採用することができる。こ の場合に、一般式 [9]で示される光学活性イミンを、一般式 [1]で示される光学活性 二級アミンまたはその塩に、さらに一般式 [10]で示される光学活性二級ァミンのジァ ステレオマー混合物を、一般式 [2]で示される光学活性 1_ァリール一 2—フルォロ置 換ェチルァミン類またはその塩に読み替えて行う。よって同様の記載 (例えば、 VIII 族の遷移金属触媒、 VIII族の遷移金属触媒の使用量、水素の使用量、水素雰囲気 の水素圧、反応溶媒、反応溶媒の使用量、反応時間）は省略する。第四工程の加水 素分解の反応条件と第二工程の不斉還元における VIII族の遷移金属触媒の存在 下に不斉水素化する反応条件の間で大きく異なり、且つ重要な項目としては、温度 条件、酸の添加および後処理があり、これらの項目について以下に詳細に説明する
[0081] 加水素分解の温度条件は、不斉還元における VIII族の遷移金属触媒の存在下に 不斉水素化する反応条件よりも高い温度条件で行う方がより効率的で且つ実用的で ある。加水素分解の温度条件としては、 10— 200°Cであり、通常は 20— 150°Cが好 ましぐ特に 30— 100°Cがより好ましい。
[0082] 加水素分解は、酸を添加して反応を行うことにより、副反応が殆ど起こらず、高い選 択性で良好に進行する。
[0083] 酸触媒としては、第三工程の塩精製で記載した無機酸および有機酸が挙げられる
[0084] 酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式 [1]で示される光学活性二 級ァミンまたはその塩 1モルに対して 0. 8モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 9 20モノレカ S好ましく、特に 1· 0— 15モノレカ Sより好ましレヽ。
[0085] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことに より、 目的とする一般式 [2]で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチル アミン類またはその塩の粗生成物を得ることができる。加水素分解の原料基質として 、第三工程の塩精製で得られた塩を用いた場合、または遊離塩基に酸を添加して反 応を行った場合には、光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類がその 塩として得られる。得られた塩は、再結晶により精製することもできる。該塩は水酸化 ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出するこ とにより、光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類の遊離塩基を効率 良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得ることがで きる。
[0086] 本発明により製造できる一般式 [2]で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置 換ェチルァミン類の代表例としては、（Rまたは S)—i—フエ二ルー 2—モノフルォロェチ ノレアミン、 （Rまたは S)— 1— [1，—（2，_, 3，_または 4，—メチル）フエ二ル]— 2—モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— ，—（2，_, 3，_または 4，—ェチル）フエニル] —2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，一， 3，一または 4，—フルォ 口）フエ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— (2 '—， 3'—また は 4，—クロ口）フエニル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1，—（2，— , 3，_または 4， _トリフルォロメチル）フエニル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまた は S) -1-[ 1 ' - (2'- 3 '—または 4 '—ペンタフルォロェチル）フエニル] _2_モノフル ォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— ，—（2，_, 3，_または 4，—メトキシ）フエエル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，_， 3，_または 4，—エトキシ） フエ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，_， 3，_または 4 ，—トリフルォロメトキシ）フエ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1 '- (2 ' - 3 '—または 4，—ペンタフルォロエトキシ）フエ二ノレ]— 2—モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，_， 3，_または 4，—メチルァミノ）フエ二ル]— 2—モノ フルォロェチルァミン、 （Rまたは —丄— ，— ，—， 3，_または 4，—ジメチルァミノ） フエ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，一， 3，一または 4 ，—メチルチオ）フエニル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1 '— (2 '— , 3，一または 4，—ェチルチオ）フエ二ル]— 2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) —1—フエ二ルー 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— (2 '—， 3 '—または 4'—メチル）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)— 1— (2 '—， 3， —または 4，—ェチル）フエニル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1 ' - ( 2'—， 3 ' _または 4'_フルォロ）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_ 1— (2 '—， 3 '—または 4'—クロ口）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまた は S) -1-[ 1 ' _ (2 '—， 3 '—または 4 '—トリフルォロメチル）フエニル ]_2—ジフルォロェ チノレアミン、（Rまたは S)— 1— [1，—（2，_， 3，_または 4，—ペンタフルォロェチル）フエ 二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _l_[l ' _ (2，_， 3 ' _または 4，—メト キシ）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) _l_[l ' _(2' _, 3'_また は 4 '—エトキシ）フエニル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1 '— (2，— , 3，_または 4，_トリフルォロメトキシ）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまた は S) -1-[ 1 ' - (2'- 3 '—または 4 '—ペンタフルォロエトキシ）フエニル] _2—ジフノレ ォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— ，—（2，_, 3，_または 4，—メチルァミノ）フエ二 ノレ] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[(2 ， 3，一または 4 ジメチル ァミノ）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [(2 '—， 3 '—または 4 ，—メチルチオ）フエニル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1 '— (2 '— , 3，—または 4，—ェチルチオ）フエ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1 -(1'—ナフチル)—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— (2 '—ナフチル) - 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l，_(2，_， 3，_, 4，_， 5'- 6，_， 7，—または 8，—メチル）ナフチル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1-[2 ，_(1'_， 3'_, 4'_, 5'_， 6'_, 7 '_または 8 '—メチル）ナフチノレ] _2_モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l，_(2，_， 3，_, 4，_， 5，_， 6，_, 7，_または8，_ ェチル）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2'_(l'_, 3'- , 4'- 5'- 6'- 7 '_または 8 '—ェチル）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン 、（Rまたは S)_l_[l，_(2，—， 3，—， 4，—， 5'- 6，—， 7，—または 8， _フルォロ）ナフ チル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2'_(l '—， 3 '—， 4'- 5'_ , 6，一， 7 '_または 8' _フルォロ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[l'-(2'- 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8 クロ口）ナフチル] -2-モ ノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2，-(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7 ま たは 8 '—クロ口）ナフチル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 1，—（2， - 3'-, 4'- 5'-, 6'- 7'—または 8'—トリフルォロメチル）ナフチル]—2—モノフル ォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8 ，一トリフルォロメチル）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l ， _ (2 '—， 3'—， 4'一， 5'—， 6 '—， 7'—または 8'—ペンタフルォロェチル）ナフチノレ]一 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_, 4，_， 5'- 6，_， 7，—または 8，—ペンタフルォロェチノレ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（R または S)_l_[l，_(2，_， 3，_， 4，_, 5，_， 6，_, 7，_または 8，—メトキシ）ナフチル ]_2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_， 4，_, 5，_， 6' -, 7，_または 8，—メトキシ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l -[1'-(2'- 3，_， 4，_, 5'- 6，_， 7，_または8，_ェトキシ）ナフチル]_2_モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S)_i_[2，_(l'_, 3，_， 4'_, 5，_， 6，_, 7'_また は 8 ' エトキシ）ナフチル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) 1— [ 1 '— (2 ' - 3'- 4'- 5'- 6'- 7，一または 8，—トリフルォロメトキシ）ナフチル]—2—モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2'_(l '—， 3 '—， 4'- 5 '—， 6 '—， 7 '—また は 8' _トリフルォロメトキシ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l -[1'-(2'- 3'_， 4'- 5'- 6'_， 7 '_または 8' _ペンタフルォロエトキシ）ナフチ ノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_, 4，_, 5，_， 6 '- 7'—または 8，—ペンタフルォロエトキシ）ナフチノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン 、（Rまたは S)_l_[l，_(2，—， 3，—， 4，—， 5'- 6，—， 7，—または 8，—メチルァミノ） ナフチノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_, 4，_, 5，_， 6，_, 7，_または 8， _メチルァミノ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、（ Rまたは S)_l_[l，_(2，_, 3，_， 4，_, 5'- 6，_， 7，_または 8，—ジメチルァミノ） ナフチノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_, 4，_, 5，一， 6，一， 7，一または 8，—ジメチルァミノ）ナフチル] _2_モノフルォロェチルァミン、 (Rまたは S)-l-[l，_(2 ， 3 ， 4 ， 5 ， 6 ， 7，—または 8 メチルチオ）ナ フチル ]_2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2'_(l'—， 3'—， 4'一， 5' 一， 6 '—， 7 '_または 8'—メチルチオ）ナフチノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rま たは S)— 1 [1 '一（2 '—， 3 '—， 4 '一， 5 '—， 6 '—， 7 '—または 8'—ェチルチオ）ナフチ ノレ]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（1 '一， 3，一， 4'- 5，一， 6 '一， 7'—または 8'—ェチルチオ）ナフチル] _2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1- ( 1，—ナフチル)—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1- (2 '—ナフチ ノレ )_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[l，_(2 '—， 3，一， 4'- 5，一， 6， -, 7 '—または 8 '—メチル）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[ 2'-(1'- 3'_， 4'_, 5'_， 6'- 7 '_または 8 '—メチル）ナフチノレ]— 2—ジフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l，_(2，_， 3，_, 4，_， 5，_， 6，_, 7，_または8，_ ェチル）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2'_(l'_, 3'_， 4'- 5'- 6'- 7 '_または 8 '—ェチル）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（R または S)_l_[l，_(2，_， 3，_， 4，_, 5，_， 6，_, 7，_または 8， _フルォロ）ナフチ ノレ ]_2—ジフルォロェチルァミン、 (Rまたは S)_l_[2'_(l'_, 3，_， 4，—， 5，_， 6， 一， 7'_または 8'_フルォロ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l -[1，-(2，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8，-クロ口）ナフチル] -2-ジフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8' —クロ口）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[l'_(2'_, 3'_， 4'- 5'- 6'- 7 '_または 8' _トリフルォロメチル）ナフチル ]_2—ジフルォロェチ ノレアミン、 （Rまたは S)_l_[2，_(l，—， 3，—， 4，—， 5'- 6，—， 7，—または 8，_トリフ ルォロメチル）ナフチル]—2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[1' -(2'- 3 '—， 4 '一， 5 '—， 6 '—， 7 '_または 8' _ペンタフルォロェチル）ナフチル ]_2—ジフル ォロェチルァミン、（Rまたは S)_i_[2，_(l，—， 3，—， 4，—， 5，—， 6，—， 7，—または 8 ，—ペンタフルォロェチル）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[ 1，_(2，_， 3，_， 4，_, 5，_， 6，_, 7，_または 8，—メトキシ）ナフチル ]_2—ジフルォ ロェチルァミン、 (Rまたは S)_i_[2，_(l，—， 3，—， 4，—， 5，—， 6，—， 7，_または 8， —メトキシ）ナフチル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [1，_(2 ， 3，一 , 4'_, 5'_, 6'_, 7 '_または 8' _エトキシ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 (Rまたは S)-l-[2，-(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8，-エトキシ）ナフ チル] -2-ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[l，-(2，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6'- 7 '_または 8' _トリフルォロメトキシ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （R または S)-l-[2，-(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8，-トリフルォロメトキ シ）ナフチノレ ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l'_(2'—， 3'—， 4'- , 5 ， 6
'- 7'—または 8 '—ペンタフルォロエトキシ）ナフチノレ ]_2—ジフルォロェチルァミン、 (Rまたは S)_l_[2，_(l，—， 3，—， 4，—， 5'- 6，—， 7，—または 8， _ペンタフルォロ エトキシ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l，_(2，_， 3，_ , 4'- 5'- 6'- 7，_または 8，—メチルァミノ）ナフチル]—2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)_l_[2，_(l，_， 3，_, 4，_， 5'- 6，_， 7，_または 8，—メチルァミノ )ナフチノレ]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l'_(2'_， 3'_， 4'_, 5 '一， 6，一， 7，一または 8，—ジメチルァミノ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（R または S)_l_[2，_(l，_， 3，_， 4，_, 5，_， 6，_, 7，_または 8，—ジメチルァミノ）ナ フチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l'_(2 '—， 3 '—， 4 '一， 5'_ , 6，一， 7，一または 8，—メチルチオ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2，_(l，一， 3，一， 4，一， 5，一， 6，一， 7，一または 8，ーメチルチオ）ナフチル]一 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[l，_(2，_， 3，_, 4，_， 5，_, 6，_, 7， —または 8'—ェチルチオ）ナフチル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[ 2'-(1'- 3'- 4'- 5'- 6'- 7 '_または 8'—ェチルチオ）ナフチル ]_2—ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは s)_l_(2'_フリル） _2_モノフルォロェチルァミン、（ Rまたは S)— 1— (3 '—フリル)—2—モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[2' - ( 3，_， 4，_または 5，—メチル）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_
[3'-(2'- 4，_または 5，—メチル）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2'-(3'- 4'_または 5 '—ェチル）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（ Rまたは S) -1-[3' -(2'- 4'—または 5 '—ェチル）フリル] _2_モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一または 5，-フルォロ）フリル] -2-モノフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，-(2，一， 4，一または 5，-フルォロ）フリル] -2- モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一または 5，-クロ口）フリル ]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，一， 4，一または 5，—クロ口） フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，一， 4，一または 5，— トリフルォロメチル）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3，一（2， 一， 4 '_または 5' _トリフルォロメチル）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまた は S) _1_ [2 ' _ (3 '—， 4 '—または 5 '—ペンタフルォロェチル）フリル] _2_モノフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，-(2，一， 4，一または 5，-ペンタフルォロェチル） フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，_, 4，_または 5，— メトキシ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[3，_(2，_, 4，_ま たは 5 '—メトキシ）フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[2'— (3 '— , 4，_または 5，—エトキシ）フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3 '-(2'- 4，_または 5，—エトキシ）フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S )-1-[2'-(3'- 4，_または 5， _トリフルォロメトキシ）フリル] _2_モノフルォロェチ ノレアミン、 （Rまたは S)— 1— [3，—（2，_, 4，_または 5，—トリフルォロメトキシ）フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，一， 4，一または 5，—ペンタフ ルォロエトキシ）フリル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3 '— (2'—， 4，—または 5 '—ペンタフルォロエトキシ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rま たは S) _1_[2 ' _ (3 ' _， 4 '—または 5 '—メチノレアミノ）フリル] _2_モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，_， 4，_または 5，—メチルァミノ）フリル]— 2—モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[2，_ (3，_, 4，_または 5，—ジメチルァミノ）フリ ノレ]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，_， 4，_または 5，—ジメ チルァミノ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2' _ (3，_， 4' _ または 5' _メチルチオ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_ (2'- 4，_または 5，—メチルチオ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S )-1-[2' - (3'- 4'—または 5 '—ェチルチオ）フリル] _2_モノフルォロェチルァミン 、 （Rまたは S) _l_[3，_ (2，_, 4，_または 5，—ェチルチオ）フリル] _2_モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)—l— (2，一フリル)— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -l- (3，一フリル) -2-ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -l-[2，- (3，一， 4，- または 5，ーメチル）フリル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，- (2，一 , 4，一または 5，ーメチル）フリル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -l-[2，- (3，一， 4，一または 5，—ェチル）フリル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) _l_
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[2'- (3 ' - 4，一， 5，一または 6，ーメチル）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（ Rまたは S) _l_[3，_ (2，_, 4，_， 5，_または 6，—メチル）ピリジル] _2_モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [4，—（2，—または 3 '—メチル）ピリジル]—2—モノフノレ ォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[2，_ (3，_, 4，_， 5，_または 6，—ェチル）ピリジ ノレ]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，_， 4，_, 5，_または 6， —ェチル）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) _l_[4，—（2，—また は 3 '—ェチル）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，— , 4，—， 5，_または 6，—フルォロ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S )— 1— [3，—（2，一， 4，一， 5，一または 6，―フルォロ）ピリジル]—2—モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S) -1-[4 '— (2 '—または 3 '—フルォロ）ピリジル]—2—モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，_ (3 ， 4 ， 5，—または 6，―クロ口）ピリジル]—2 —モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _l_[3，_ (2，_， 4，_, 5，_または 6，_クロ 口）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[4，—（2，—または 3，_ クロ口）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2'— (3 '_, 4'—， 5，—または 6，—トリフルォロメチル）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _l_[3'_ (2' _, 4'- 5 ' _または 6 ' _トリフルォロメチル）ピリジル] _2_モノフル ォロェチルァミン、（Rまたは S) -1-[4'- (2 '—または 3 '—トリフルォロメチル）ピリジ ノレ]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，_， 4，_, 5，_または 6， —ペンタフルォロェチル）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [ 3'- (2' - 4'- 5 ' _または 6 ' _ペンタフルォロェチル）ピリジル] _2_モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)― 1— [4，―（2，—または 3 '—ペンタフルォロェチル）ピリジル ]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，一， 4，一， 5，一または 6，— メトキシ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)— 1— [3'— (2'—， 4'— , 5，一または 6，ーメトキシ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)—
1— [4，一（2，—または 3，—メトキシ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _l_[2，_ (3，一， 4，一， 5，一または 6， _エトキシ）ピリジル] _2_モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S) -l-[3，- (2 ， 4 ， 5，一または 6 エトキシ）ピリジル] -2-モ ノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)― 1— [4 '― (2 '—または 3 '—エトキシ）ピリジル] -
2-モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，- (3，一， 4，一， 5，一または 6，-トリ フルォロメトキシ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3 ' _ (2 '- 4' _, 5'_または 6 ' _トリフルォロメトキシ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)― 1— [4 '― (2，—または 3，—トリフルォロメトキシ）ピリジル]—2—モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[2，_ (3，_, 4，_， 5，_または 6， _ペンタフル ォロエトキシ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，_ (2，_， 4'- 5 '—または 6，—ペンタフルォロエトキシ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)― 1— [4 ' - (2'—または 3，—ペンタフルォロエトキシ）ピリジル]—2—モ ノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一または 6，-メチルァ ミノ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2 '—， 4 '一， 5' —または 6 '—メチルァミノ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[ 4'-(2'—または 3 'ーメチルァミノ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3，_, 4，_， 5，_または 6，—ジメチルァミノ）ピリジル] _2_モノフルォロ ェチルァミン、（1¾または3)_1_[3，_(2，_， 4，_, 5，_または 6，—ジメチルァミノ）ピリ ジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [4， _ (2，—または 3 '—ジメチ ルァミノ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2'— (3'_, 4'— , 5，_または 6，—メチルチオ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_ 1-[3'-(2'- 4'_， 5 '_または 6'—メチルチオ）ピリジル] _2_モノフルォロェチル ァミン、（Rまたは S) _1_ [4 '-(2'—または 3 '—メチルチオ）ピリジル] _2_モノフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)_i_[2，_(3，_， 4，_， 5，_または 6，—ェチルチオ）ピリ ジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2'—， 4'一， 5'_または 6，—ェチルチオ）ピリジル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1-[4，—（2， —または 3 '—ェチルチオ）ピリジル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _1_ ( 2，—ピリジル)—2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)— 1— (3 '—ピリジル)—2—ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S)—l— (4，一ピリジル)—2—ジフルォロェチルァミン、 （ Rまたは S)_l_[2，_(3，一， 4，一， 5，一または 6，—メチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェ チノレアミン、（Rまたは S)-l-[3，-(2，一， 4，一， 5，一または 6，ーメチル）ピリジル] -2- ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _1_[4 ' _ (2 '—または 3 '—メチル）ピリジノレ ]_2 -ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一または 6，-ェチル )ピリジル] _2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2，_， 4'_, 5'_また は 6 '—ェチル）ピリジル] _2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _1_[4 ' _ (2， _ま たは 3 '—ェチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _1_[2， _ (3 ' _ , 4，_， 5，_または 6， _フルォロ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1-[3'-(2'- 4'_, 5 '_または 6' _フルォロ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)_l_[4，—（2，—または 3，_フルォロ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチル ァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3，_， 4，_, 5，_または 6，_クロ口）ピリジル ]_2—ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，-(2，一， 4，一， 5，一または 6，-クロ口）ピリジ ノレ]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [4，一（2，—または 3 '—クロ口）ピリ ジル] -2-ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一または 6 ，—トリフルォロメチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3，_ (2'- 4 '一， 5'_または 6'_トリフルォロメチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)— 1— [4 '-(2'—または 3，—トリフルォロメチル）ピリジル]—2—ジフノレ ォロェチルァミン、（Rまたは S)_i_[2，_(3，_, 4，_， 5，_または 6， _ペンタフルォロ ェチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2'_， 4'- 5 '—または 6' _ペンタフルォロェチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまた は S) -1-[4 '-(2'—または 3 '—ペンタフルォロェチル）ピリジル ]_2—ジフルォロェチ ノレアミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3，_, 4，_, 5，_または6，_メトキシ）ピリジル]_2_ ジフルォロェチルァミン、 または3)_1_[3，_(2，_, 4，_， 5，_または 6，—メトキシ） ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[4，-(2，-または 3 メトキ シ）ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一ま たは 6 '—エトキシ）ピリジル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2， 一， 4，一， 5，一または 6，-エトキシ）ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S )-1-[4，_(2，—または 3 エトキシ）ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまた は S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一または 6，-トリフルォロメトキシ）ピリジル] -2-ジフル ォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，-(2，一， 4，一， 5，一または 6，-トリフルォロメト キシ）ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[4，_(2，—または 3 トリフルォロメトキシ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3 '一， 4 '一， 5 '_または 6' _ペンタフルォロエトキシ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァ ミン、（Rまたは S)_l_[3，_(2，_, 4，_， 5，_または 6， _ペンタフルォロエトキシ）ピリ ジル]—2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[4'- (2 '—または 3，—ペンタフ ルォロエトキシ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（ または3)_1_[2'_(3'_ , 4'- 5 '—または 6 '—メチルァミノ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3，_(2，_, 4，_， 5，_または 6，—メチルァミノ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチ ノレアミン、（Rまたは S) _1_ [4 '-(2'—または 3，—メチルァミノ）ピリジル ]_2—ジフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一， 5，一または 6，-ジメチルァミノ）ピ リジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2 '—， 4'- 5'_または 6，ージメチルァミノ）ピリジル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[4，_(2 ，一または 3，—ジメチルァミノ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l -[2'-(3'- 4，一， 5，一または 6，—メチルチオ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)_l_[3，_(2，_， 4，_, 5，_または 6，—メチルチオ）ピリジル ]_2—ジ フルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[4 '-(2'—または 3 '—メチルチオ）ピリジル] _2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3，_, 4，_， 5，_または 6，—ェ チルチオ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[3'_(2'_, 4'- , 5，_または 6，—ェチルチオ）ピリジル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l -[4'-(2'—または 3，—ェチルチオ）ピリジル] _2—ジフルォロェチルァミン、（Rまた は S) -1- (2 '—チェニル)—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1- (3 '—チ ェニル )—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，一， 4，一または 5， —メチル）チェ二ル]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3'_(2'—， 4， —または 5 '—メチル）チェ二ル]— 2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)_l_[2， -(3'- 4'—または 5 '—ェチル）チェニル] _2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3 '— (2 '—， 4 '—または 5 '—ェチル）チェニル]—2—モノフルォロェチルァミン 、（Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一または 5，-フルォロ）チェニル] -2-モノフルォロ ェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，_(2 ， 4，—または 5 フルォロ）チェニル] -2- モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)-l-[2，-(3，一， 4，一または 5，-クロ口）チェ 二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3'— (2，一， 4'—または 5'—ク ロロ）チェ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、 （Rまたは S)— 1— [2，—（3，—， 4，—ま たは 5' _トリフルォロメチル）チェニル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_ 1-[3'-(2'- 4'—または 5 '—トリフルォロメチル）チェニル] _2_モノフルォロェチ ノレアミン、（Rまたは S)_l_[2，_(3，_, 4，_または 5， _ペンタフルォロェチル）チェ 二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，_, 4，_または 5，— ペンタフルォロェチノレ）チェ二ノレ]— 2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[ 2，—（3，_， 4，_または 5，—メトキシ）チェ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまた は S) _1_[3， - (2'- 4'—または 5 '—メトキシ）チェニル] _2_モノフルォロェチルァ ミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，一， 4，一または 5，—エトキシ）チェ二ル]— 2—モノフル ォロェチルァミン、（Rまたは S) -l-[3，- (2，一， 4，一または 5，-エトキシ）チェニル] —2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，_， 4，_または 5，—トリフル ォロメトキシ）チェニル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3 ' _ (2'_， 4，—または 5 '—トリフルォロメトキシ）チェニル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （Rまた は S) -1-[2' _ (3， _, 4，—または 5 '—ペンタフルォロエトキシ）チェニル] _2_モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[3，_ (2，_, 4，_または 5，_ペンタフルォロエト キシ）チェ二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，_, 4，_ま たは 5 '—メチルァミノ）チェニル] _2_モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3 ，_ (2，_， 4，_または 5，—メチルァミノ）チェニル] _2_モノフルォロェチルァミン、 （R または S) _1_[2 ' _ (3 ' _， 4 '—または 5 '—ジメチルァミノ）チェニル] _2_モノフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，- (2，_, 4，_または 5
ジメチルァミノ）チェニル]—2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3， 一， 4，一または 5，ーメチルチオ）チェニル] -2-モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S )-1-[3 ' - (2'- 4，一または 5，—メチルチオ）チェ二ル]— 2_モノフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)-l-[2，- (3，一， 4，一または 5，-ェチルチオ）チェニル] -2-モノフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _l_[3'_ (2 '—， 4 '_または 5 '—ェチルチオ）チェ 二ル]— 2—モノフルォロェチルァミン、（Rまたは S) -1- (2 '—チェニル）—2—ジフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)_l_ (3'_チェニル）_2—ジフルォロェチルァミン、 （Rま たは S) _1_[2 ' _ (3 '—， 4 '一または 5 '—メチル）チェニル] _2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)_l_[3，_ (2，_， 4，_または 5，—メチル）チェ二ル]— 2—ジフルォロェ チノレアミン、（Rまたは S)_l_[2，_ (3，_， 4，_または 5，—ェチル）チェ二ル]— 2—ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[3，_ (2，_, 4，_または 5，—ェチル）チェニル] _2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_ (3，_, 4，_または 5，_フルォロ） チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[3，—（2，—， 4，—または 5， —フルォロ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2' _ (3'_， 4' —または 5' _クロ口）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) _l_[3'_ ( 2'—， 4' _または 5'_クロ口）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l _[2 ' _ (3 '—， 4 '—または 5 '—トリフルォロメチル）チェニル ]_2—ジフルォロェチルァ ミン、（Rまたは S)-l-[3，- (2，一， 4，一または 5，-トリフルォロメチル）チェニル] -2- ジフルォロェチルァミン、 または3) _1_[2，_(3，_, 4，_または 5， _ペンタフルォ ロェチル）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) _l_[3'_ (2' _, 4'- または 5' _ペンタフルォロェチル）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 （Rまたは S) -1-[2' _ (3， _, 4， _または 5 '—メトキシ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、 (Rまたは S)— 1— [3 ' - (2' - 4'—または 5 '—メトキシ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチ ノレアミン、（Rまたは S)— 1— [2，—（3，_, 4，_または 5，—エトキシ）チェ二ル]— 2—ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) _i_[3，_ (2，_, 4，_または 5，_エトキシ）チェニル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_ (3，_, 4，_または 5，_トリフル ォロメトキシ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3 '— (2，_， 4 ，—または 5 '—トリフルォロメトキシ）チェニル ]_2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) _1_[2， - (3 ' -, 4， _または 5 '—ペンタフルォロエトキシ）チェニル ]_2—ジフルォ ロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[3，- (2，一， 4，一または 5，-ペンタフルォロエトキシ )チェニル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)-l-[2，_ (3 ， 4，—または 5 ，ーメチルァミノ）チェニル]—2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3'— (2'— , 4，一または 5，ーメチルァミノ）チェニル] -2-ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S) - 1-[2' -(3 ' - 4'—または 5 '—ジメチルァミノ）チェニル] _2—ジフルォロェチルアミ ン、（Rまたは S)-l-[3，- (2，一， 4，一または 5，-ジメチルァミノ）チェニル] -2-ジフ ルォロェチルァミン、（Rまたは S) -l-[2，- (3，一， 4，一または 5，ーメチルチオ）チェ 二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3，—（2，_， 4，_または 5，—メチ ルチオ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)_l_[2，_ (3，_， 4，_ま たは 5 '—ェチルチオ）チェ二ル]— 2—ジフルォロェチルァミン、（Rまたは S)— 1— [3 ' - (2'- 4'—または 5 '—ェチルチオ）チェニル] _2—ジフルォロェチルァミン等が挙げ られる。
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。 [実施例 1] 脱水縮合- 1 (モノフルォロ体）
トノレェン 39mlに、モノフノレ才ロメチノレフェニノレケトン 5. 35g(38. 73mmol、 1. 00 eq)、 （S)_l_フエニノレエチノレアミン 5. 16g(42. 58mmol、 1. 10eq)と塩ィ匕亜ロゝ 0 . 16g(l. 17mmol、 0. 03eq)をカロえ、カロ熱還流下、 20時間撹拌し、畐 lj生する水を ディーン 'スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し 、 99%以上であった。反応終了液を 1N-水酸化ナトリウム水溶液 30mlで 1回洗浄 し、さらに飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 40mlで 6回洗浄し、回収有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 22]
Figure imgf000037_0001
[0089] で示される光学活性ィミンの粗生成物 8. 91gを得た。粗生成物の有機物回収率は 95%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 85. 9%であった。粗生成 物の1 H—NMRスペクトルと19 F—NMRスペクトルより、光学活性ィミンの二重結合の 立体化学は E体と Z体の混合物であり、その組成比は E体: Z体 =3: 1と決定された。 H—NMRスペクトルと19 F—NMRスペクトルを下に示す。
iH—NMR (基準物質： TMS,重溶媒： CDC1)、 δ ppm:E体
3 Zl.43 (d, 6. 4Hz,
3H), 4. 56 (q, 6.4Hz， 1H), 5. 12 (d, 47. 2Hz, 2H) , 7. 00—7. 60 (Ar-H, 10H), Z体 /1. 58 (d, 6. 6Hz， 3H)， 5. 01 (q, 6. 6Hz， 1H)， 5. 31 (dd, 12. 3Hz, 46. 1Hz, 1H), 5. 43 (dd, 12. 3Hz, 46. 1Hz, 1H), 7. 00—7. 60 (Ar— H, 10H),
19F_NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm:E体/ 206. 98 (t, 47. 2
6 6 3
Hz, IF), Z体/ 208. 31 (t, 46. 1Hz, IF).
[0090] [実施例 2] 不斉還元および塩精製一 1 (モノフルォロ体）
メタノーノレ 37mlに、実施例 1で製造した光学活性ィミンの粗生成物 8. 91g(36. 92mmolとする、 1. OOeq)をカロえ、 _20°Cで、 素ィ匕ホウ素ナトリウム 1.40g(37. 01mmol、 1. OOeq)を 30分間かけて徐々に加え、室温で 12時間撹拌した。反応の 変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 99%以上であった。反応終了液に、 1N—塩酸水溶液 10mlをカ卩えて残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 30mlを加えてアルカリ性にしてトルエン 50mlで 2回抽 出し、回収有機層を飽和食塩水 30mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 23]
Figure imgf000038_0001
で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物の粗生成物 8. 10gを得 た。粗生成物の有機物回収率は 90%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーよ り、ジァステレオマー過剰率は 20. 7%d. e. (S_S体 >R_S体）であった。 i—プロパ ノール 50mlと n—ヘプタン 120mlの混合溶液に、光学活性二級ァミンのジァステレ 才マー 合物の粗生成物 8. 10g (33. 29mmolとする、 1. OOeq)と p_トノレエンスノレ ホン酸 '一水和物 6. 33g (33. 28mmol、 1. OOeq)をカロえ、加熱溶解し、攪拌しな がら終夜をかけて室温まで降温した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式 [化 24]
Figure imgf000038_0002
• pCH3C6H4S03H で示される光学活性二級ァミンの p—トルエンスルホン酸塩（1回目再結晶品） 5. 72g を得た。 1回目再結晶品を後述する手法により同様に遊離塩基に誘導し、そのガスク 口マトグラフィ一より、ジァステレオマー過剰率は 83. 2%d. e. (S—S体 >R_S体）で あった。さらに 1回目再結晶品 5. 72gを i_プロパノール 70mlと n_ヘプタン 50mlの 混合溶液から同様に再結晶精製することにより、上記の光学活性二級ァミンの p—ト ルエンスルホン酸塩（2回目再結晶品） 4. 90gを得た。 2回目再結晶品 42mgを 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1mlで中和し、酢酸ェチル 2mlで 1回抽出し、回収有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、遊離塩基を得た。本遊 離塩基のガスクロマトグラフィーより、ジァステレオマー過剰率は 98. 3%d. e. (S-S 体〉 R— S体）であった。不斉還元および塩精製のトータル収率は 32%であった。光 学活性二級ァミンの P—トルエンスルホン酸塩（S—S体）の1 H—NMRスペクトルを下に 示す。
iH—NMR (基準物質： TMS,重溶媒：（CD ) SO), δ ppm:l. 58 (d, 6. 4Hz, 3
H), 2. 28 (s, 3H), 4. 22 (q, 6.4Hz， IH), 4. 59 (dt, 17. 5Hz, 5. 5Hz, IH) , 4. 83(ddd, 5. 5Hz, 10. 5Hz, 46. 1Hz, IH), 4. 87(ddd, 5. 5Hz, 10. 5H z, 46. lHz， 1H)， 7. 11 (Ar-H, 2H) , 7. 37—7. 54(Ar— H, 12H), 9. 54 (br , IH), 9. 77 (br, IH).
また、下記式
[化 25]
Figure imgf000039_0001
[0093] で示される光学活性二級アミン（S_S体、遊離塩基）の1 H—NMRスぺクトノレと19 F—N MRスペクトルを下に示す。
iH—NMR (基準物質： TMS,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm:l. 37 (d, 6. 7Hz, 3H)，
1. 82 (br, IH), 3. 81 (q, 6. 7Hz, 1H)， 4. 04(ddd, 4. 4Hz, 6. 8Hz, 16. 5H z, IH), 4.47(ddd, 6. 8Hz, 9. 0Hz, 47. 5Hz, 1H)， 4. 53(ddd, 4. 4Hz， 9. 0Hz, 47. 5Hz, 1H)， 7. 10—7.40 (Ar-H, 10H),
19F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CDC1 )、 δ ppm:206. 59 (dt, 16. 5Hz, 4
7. 5Hz, IF).
[0094] [実施例 3] 加水素分解 1 (モノフルォロ体）
メタノーノレ 2mlに、実施例 2で製造した光学活性二級ァミンの p—トルエンスルホン 酸塩（2回目再結晶品） 415. 5mg (l . 00mmol、 1. OOeq)と 5wt% Pd/C (50wt % wet) 8. 3mg (Pdとして 0. 21mg、 0. 0019mmol、 0. 0019eq)をカロえ、水素圧 を 0. 5MPaに設定し、 60°Cで 12時間撹拌した。反応の変換率は、 一 NMRにより 決定し、 85. 1 %であった。また、加水素分解の位置選択性は、 — NMRにより決定 し、 94 : 6であった。反応終了液をメンブレンフィルターで濾過し、濾液を減圧下濃縮 し、残渣に、 1N—水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加えてアルカリ性にしてトルエン 20 mlで 1回抽出し、回収有機層を飽和食塩水 7mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 26]
Figure imgf000040_0001
[0095] で示される光学活性 1—ァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類の粗生成物 75. 4 mgを得た。粗生成物の有機物回収率は 54%であった。粗生成物は、ガスクロマトグ ラフィー分析に不安定であった。光学純度は殆ど低下することなぐ上記式で示され る光学活性 1—ァリーノレ _2_フルォロ置換ェチルアミン類を与えた。 ^—NMRスぺク トルと19 F—NMRスペクトルを下に示す。
H—NMR (基準物質： TMS,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm: l . 74 (br, 2H) , 4. 21-
4. 57 (3H分の複雑なピークノヽ°ターン）， 7. 15-7. 50 (Ar— H, 5H) ,
19F_NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm : 208. 36 (dt, 14. 1Hz, 4
7. 3Hz, IF) .
[0096] [実施例 4] 脱水縮合一 2 (ジフルォロ体）
トノレェン 30mlに、ジフノレ才ロメチノレフェニノレゲトン 4. 68g (29. 98mmol、 1. 00e q)、 （S)_l—フエニノレエチノレアミン 4. 00g (33. 01mmol、 1. 10eq)と塩ィ匕亜 0. 12g (0. 88mmol、 0. 03eq)を加え、加熱還流下、 44時間撹拌し、副生する水をデ ィーン .スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 9 9%以上であった。反応終了液を 5wt%水酸化ナトリウム水溶液 10mlで 1回洗浄し 、さらに飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 20mlで 3回洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 27]
Figure imgf000041_0001
[0097] で示される光学活性ィミンの粗生成物 7. 66gを得た。粗生成物の有機物回収率は
99%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 99. 2%であった。粗生成 物の1 H—NMRスペクトルと19 F—NMRスペクトルより、光学活性ィミンの二重結合の 立体化学は > 20 : 1の組成比で E体と決定された。 iH—NMRスペクトルと19 F—NMR スペクトルを下に示す。
iH—NMR (基準物質： TMS,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm: E体 Zl. 42 (d, 6. 6Hz,
3H) , 4. 58 (q, 6. 6Hz， 1H) , 6. 21 (t, 55. 3Hz, 1H) , 7. 10—7. 55 (Ar~H， 10H) ,
19F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CDC1 )、 δ ppm : E体 /43. 94 (dd, 9. 4H z, 55. 3Hz， 2F) .
[0098] [実施例 5] 不斉還元および塩精製一 2 (ジフルォロ体）
メタノーノレ 30mlに、実施例 4で製造した光学活性ィミンの粗生成物 7. 66g (29. 54mmolとする、 1. OOeq)をカロえ、水冷下、水素ィ匕ホウ素ナトリウム 1. 13g (29. 87 mmol、 1. Oleq)を 30分間かけて徐々に加え、室温で 3日間撹拌した。反応の変換 率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 99%以上であった。反応終了液に、 10wt %塩酸水溶液 30mlを加えて残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 30mlを加えてアルカリ性にしてトルエン 50mlで 3回抽 出し、回収有機層を飽和食塩水 50mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 28]
Figure imgf000042_0001
[0099] で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物の粗生成物 5. 68gを得 た。粗生成物の有機物回収率は 74%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純 度は 81 · 8%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーより、ジァステレオマー過剰 率は 58. 0%d. e. (S— S体〉 R— S体）であった。
[0100] i一プロパノール 3mlと n—へブタン 3mlの混合溶液に、光学活性二級ァミンのジァ ステレオマー混合物の粗生成物 1072. Omg (ガスクロマトグラフィー純度が 81 · 8% なので 3. 36mmolとする、 1. OOeq)とフタノレ酸 557. 9mg (3. 36mmol、 1. OOeq) を加え、加熱溶解し、攪拌しながら 16時間かけて室温まで降温した。析出した結晶を 濾過し、真空乾燥し、下記式
[化 29]
Figure imgf000042_0002
[0101] で示される光学活性二級ァミンのフタル酸塩（1回目再結晶品） 879. Omgを得た。
塩精製の回収率は 61 Q/oであった。光学活性二級ァミンのフタル酸塩（S—S体）の1 H —NMRスペクトルを下に示す。
H—NMR (基準物質： TMS,重溶媒：（CD ) SO) , δ ppm: l . 27 (d, 6. 5Hz, 3
3 2
H) , 3. 33 (br, 3H) , 3. 79 (q, 6. 5Hz, IH) , 3. 91 (dt, 4. 5Hz, 12. 3Hz, IH ) , 6. 15 (dt, 4. 5Hz, 56. 0Hz, IH) , 7. 15-7. 40 (Ar~H, 10H) , 7. 52-7. 74 (Ar— H, 4H) .
IN—水酸化ナトリウム水溶液 2. 5ml (2. 50mmol、 2. 50eq)に、 1回目再結晶品 4 27. 4mg (l . 00mmol、 1. OOeq)をカロえ、室温で 30分間 禅しな力 Sら中禾口し、トノレ ェン 10mlで 2回抽出し、回収有機層を水 10mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 30]
Figure imgf000043_0001
[0102] で示される光学活性二級アミン (S— S体、遊離塩基）の精製品 225. 7mgを得た。回 収率は 86%であった。本遊離塩基のガスクロマトグラフィーより、ジァステレオマー過 剰率は 99. 0%d. e. (S— S体 >R_S体）であった。光学活性二級アミン（S— S体、遊 離塩基）の1 H-NMRスペクトルを下に示す。
iH—NMR (基準物質： TMS,重溶媒： CDC1 )、 δ ppm: l . 36 (d, 6. 5Hz, 3H)，
3
1. 80 (br, IH) , 3. 88 (q, 6. 5Hz, 1H)， 3. 94 (dt, 4. 4Hz， 12. 1Hz, IH) , 5 . 88 (dt, 4. 4Hz， 56. 5Hz, IH) , 7. 10—7. 45 (Ar-H, 10H) .
[0103] [実施例 6] 加水素分解一 2 (ジフルォロ体）
メタノーノレ 2mlに、実施例 5で製造した光学活性二級アミン (S— S体、遊離塩基） 2 25. 7mg (0. 86mmol、 1. OOeq)と 5wt% Pd/C (50wt% wet) 8. 6mg (Pdとし TO. 22mg、 0. 0020mmol、 0. 0023eq)をカロえ、水素圧を 0. 5MPaに設定し、 6 0°Cで 24時間撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 99% 以上であった。また、加水素分解の位置選択性は、ガスクロマトグラフィーにより決定 し、 99 : 1であった。反応終了液をメンブレンフィルターで濾過し、濾液を減圧下濃縮 し、真空乾燥し、下記式
[化 31]
Figure imgf000043_0002
で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類の粗生成物 132. 5mgを得た。粗生成物の有機物回収率は 84%であった。光学純度は殆ど低下する ことなく、上記式で示される光学活性 1—ァリール一 2—フルォロ置換ェチルアミン類を 与えた。 H—NMRスペクトルと19 F—NMRスペクトルを下に示す。
_NMR (基準物質: TMS,重溶媒： CDC1)、 δ ppm:l.71 (br,
3
2H), 4. 15(ddd, 4.5Hz, 9.6Hz, 12.9Hz, 1H), 5.74 (dt, 4.5Hz, 56.5 Hz, 1H), 7.25-7.45 (Ar-H, 5H) , 19F_NMR (基準物質： C F，重溶媒： CD
6 6
CI), δ ppm:34.52(ddd, 12.9Hz， 56.5Hz, 277.6Hz， IF), 37.68(ddd
3
, 9.6Hz， 56.5Hz, 277.6Hz， IF).

Claims

請求の範囲
一般式 [1]
[化 32]
Figure imgf000045_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性二級アミンまたはその塩を VIII族の遷移金属触媒の存在下に加 水素分解することから成る、一般式 [2]
[化 33]
Figure imgf000045_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製 造する方法。
一般式 [3]
[化 34]
Figure imgf000045_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミ ンまたはその塩をパラジウム触媒の存在下に加水素分解することから成る、一般式 [ 4]
[化 35]
Figure imgf000046_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1-ァリ' ノレ 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製造する方法。
[3] 一般式 [5]
[化 36]
Figure imgf000046_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミ ンまたはその塩をパラジウム触媒の存在下に加水素分解することから成る、一般式 [ 6]
[化 37]
Ar
CF2H NH。 [6]
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1-ァリ' ノレ 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩を製造する方法。
[4] 一般式 [1]で示される光学活性二級ァミンが、一般式 [7]
[化 38]
Figure imgf000046_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採る]で示されるフルォロ置換 メチルァリールケトンと式 [8]
[化 39]
Figure imgf000047_0001
[式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンを酸触媒 の存在下に脱水縮合することにより、一般式 [9]
[化 40]
Figure imgf000047_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表し、 波線は E体または Z体を表す]で示される光学活性ィミンに変換することと、 該光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式 [10]
[化 41]
Figure imgf000047_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表し、 波線はジァステレオマーの混合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステ レオマー混合物に変換することと、
該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法により得られる光学活性二級ァミンである、請求項 1に記載した製造 方法。
一般式 [3]で示される光学活性二級ァミンが、一般式 [11]
[化 42]
Figure imgf000047_0004
[式中、 Arはァリール基を表す]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8]
[化 43]
Figure imgf000048_0001
[式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンを酸触媒 の存在下に脱水縮合することにより、一般式 [12]
[化 44]
Figure imgf000048_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミンに変換することと、
該光学活性イミンを、ノ、イドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式 [1 3]
[化 45]
Figure imgf000048_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線はジァステレオマーの混 合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物に変換するこ とと、
該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法により得られる光学活性二級ァミンである、請求項 2に記載した製造 方法。
一般式 [5]で示される光学活性二級ァミンが、一般式 [14]
[化 46]
Figure imgf000049_0001
[ 4]
[式中、 Arはァリール基を表す]で示されるフルォロ置換メチルァリールケトンと式 [8]
[化 47]
Figure imgf000049_0002
[式中、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンを酸触媒 の存在下に脱水縮合することにより、一般式 [15]
[化 48]
Figure imgf000049_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミンに変換することと、
該光学活性イミンを、ハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式 [1 6]
[化 49]
Figure imgf000049_0004
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線はジァステレオマーの混 合物を表す]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物に変換するこ とと、
該光学活性二級ァミンのジァステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製するこ とから成る方法により得られる光学活性二級ァミンである、請求項 3に記載した製造 方法。
[7] 一般式 [9]
[化 50]
Figure imgf000050_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表し、 波線は E体または Z体を表す]で示される光学活性ィミン。
一般式 [1]
[化 51]
Figure imgf000050_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性二級アミンまたはその塩。
一般式 [12]
[化 52]
Figure imgf000050_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミン。 一般式 [3]
[化 53]
Figure imgf000051_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級ァ ンまたはその塩。
一般式 [15]
[化 54]
Figure imgf000051_0002
[151
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表し、波線は E体または Z体を表す] で示される光学活性ィミン。
[12] 一般式 [5]
[化 55]
[5】
Figure imgf000051_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミ ンまたはその塩。
[13] 一般式 [2]
[化 56]
Figure imgf000052_0001
[式中、 Arはァリール基を表し、 nは 1または 2の整数を採り、 *は不斉炭素を表す] で示される光学活性 1ーァリール一 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩。
[14] 一般式 [4]
[化 57]
Figure imgf000052_0002
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1-ァリー ノレ— 2—フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩。
[15] 一般式 [6]
[化 58]
Figure imgf000052_0003
[式中、 Arはァリール基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1ーァリー ノレ一 2_フルォロ置換ェチルァミン類またはその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050056A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5550780A (en) * 1979-04-26 1980-10-30 Merrell Toraude Et Compagnie Alpha-halomethyl amines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002050056A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KATO K. ET AL: "Enzymatic resolution of 2,2,2,-trifluoro-1-arylethylamine derivatives by Pseudomonas fluorescens lipase in organic solvents.", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS B: ENZYMATIC., vol. 30, 3 August 2004 (2004-08-03), pages 61 - 68, XP002989158 *
PIRKLE W.H. ET AL: "Design of Chiral Derivatizing Agents for the Chromatographic Resolution of Optical Isomers. Asymetric Synthesis of Some Chiral Fluoroalkylated Amines.", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 42, no. 14, 1977, pages 2436 - 2439, XP002989157 *
See also references of EP1721887A4 *
TOROK B. ET AL: "Synthesis of Chiral Trifluoromethylated Amines by Palladium-Catalyzed Diasteroselective Hydrogenation-Hydrogenolysis.", ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS., vol. 345, no. 1+2, 2003, pages 165 - 168, XP002989156 *

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