JP4910148B2 - 光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法および光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法および光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法に関する。
光学活性α−フルオロメチルアミン類は医薬，農薬分野における重要な合成中間体である。ラセミ体のα−フルオロメチルアミン類の製造法としては，次に示す方法が挙げられる。（１）SF4/HFの存在下，アミノアルコール類のヒドロキシ基の選択的フッ素化法（非特許文献１）（２）Et4N+F-/HFの存在下，アセトニトリル中，電気酸化法を用いたアルキルベンゼン類のフッ素化法（非特許文献２）（３）アジリジン化合物とHF/ピリジンによるアジリジンのフッ素化−開環する方法（非特許文献３，４）（４）フルオロアセトニトリルから誘導したα−フルオロメチルアミン類の合成法（非特許文献５）（５）Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いたイミンの求電子的フッ素化する方法（非特許文献６）（６）アミノアルコール類をＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロベンジルアミンで処理することにより脱酸素−フッ素化する方法（非特許文献７）一方，光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法においては，（７）α−フルオロアセトフェノンとp−アニシジンとで形成するイミンを光学活性りん酸触媒を用いたエチル Hantzsch エステルによる不斉還的アミノ化する方法（非特許文献８）（８）塩基存在下，（Ｒ）−（tert−ブタンスルフィニル）イミン化合物とフルオロメチルフェニルスルホンと反応し，フルオロアミン誘導体を脱スルホニル化することにより光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体を製造する方法（非特許文献９）などが報告されている。しかしながら，前記（７）の方法では含フッ素置換基を有するイミン化合物を入手する必要がある。さらに，前記（８）の方法ではジアステレオ選択的な反応を用いるので化学量論量の光学活性不斉補助基が必要である。エナンチオ選択的フルオロメチル化反応の報告例は依然としてなく，従来法において工業的に光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体を供給に問題がある。従って，工業的スケールで効率良く製造し得る一般式（４）に示される光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法が望まれていた。
J.Org.Chem.,40,3808(1975) Tetrahedron Lett.,43,3799(1977) J.Fluorine Chem.,16,526(1980) J.Chem.Res.Synop.,6,210(1980) J.Org.Chem.,51,2835(1986) Org.Lett.,8,4767(2006) Synlett,11,1744(2006) J.Am.Chem.Soc.,128,84(2006) Org.Lett.,8,1693(2006)
本発明は，上記課題を解決するためになされたものであり，その目的は，工業的スケールで効率良く光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体を製造できる光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法および光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法を提供することである。
本発明者らは，上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果，溶媒中，塩基存在下，光学活性な相間移動触媒を用いて下記一般式（１）のα−アミドスルホン類と下記一般式（２）フルオロビススルホニルメタン類を反応させて，下記一般式（３）に示されるα−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体を高い光学純度で得ることを見出した。さらに，下記一般式（３）を光学純度を低下することなく脱スルホニル化し，下記一般式（４）に示されるα−フルオロメチルアミン誘導体を得ることを見出し，本発明を完成するに至った。
すなわち，本発明は下記の（１）〜（６）に関するものである。

（１）溶媒中，塩基と光学活性な相間移動触媒存在下，一般式（１）
（式中，Ｒ１は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ2は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ３は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。）
で表せるα−アミドスルホン化合物を一般式（２）
（式中，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ独立に，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。さらに，Ｒ４およびＲ５が一体となって，環状構造の一部を形成してもよい。）で示されるフルオロビススルホニルメタン類との不斉マンニッヒ型反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５は前記定義に同じ。）
で示される光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法。
（２）一般式（３）で表される光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体を溶媒中，還元剤として金属の存在下，脱スルホニル化させることを特徴とする一般式（４）（式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。）で示される光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法。

（３）前記塩基は，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ジメチルアミノピリジン，キヌクリジン，ＤＢＵ，ＤＡＢＣＯもしくは一般式（５）
（Ｘ）ｎＭ （５）
（式中，Ｍは，希土類を含む遷移金属，リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウムから選ばれた元素，ｎは，Ｍの原子価と同数の整数を表す。Ｘはアルコシド，フルオリド，カルボネートのマイナスイオンを表す。）
で表される無機塩から選ばれる少なくとも１種類の塩基であることを特徴とする。

（４）前記光学活性な相間移動触媒は，一般式（６）または（７）で表される光学活性４級アンモニウム塩類から選ばれる少なくとも１種類の塩であることを特徴とする。

（式中，Ｒ６は水素，置換もしくは未置換のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。もしくはＯＲ１０で表されるＲ１０はアルキル基を示す。Ｒ７は，エチル基もしくはビニル基を示す。Ｒ８は，水素，アルキル基，アリール基またはアシル基を示す。Ｒ９は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基またはトリフルオロメチル基を示す。ｍは０〜２の整数を表す。Ｘは，ハロゲン原子，ＩＯ４，ＣｌＯ４，ＯＴｆまたはＨＳＯ４を示す。）

（５）前記溶媒が，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタン，ジクロロエタン，トルエン，テトラヒドロフラン，ヘキサン，ベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする。

（６）前記金属は，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムから選ばれる少なくとも１種類の元素であることを特徴とする。
従来，前記一般式（４）で示される光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法は，還元的アミノ化，またはジアステレオ選択的フルオロメチル化反応に限られている。そのため，入手が容易でない基質を製造するか，光学活性不斉補助基を用いる点が問題であった。また，エナンチオ選択的フルオロメチル化反応はほとんど報告例がない。従来法と比較して，本発明における光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法は，塩基，光学活性な相間移動触媒存在下，前記一般式（１）と（２）とを反応して前記一般式（３）を得た後，脱スルホニル化することにより前記一般式（４）に示されるα−フルオロメチルアミン誘導体を高い光学純度で得ることが可能であり，工業的に利用価値が高い。
以下，本発明を詳細に説明する。本発明は塩基，光学活性な相間移動触媒存在下，前記一般式（１）と（２）とを反応して前記一般式（３）を得た後，脱スルホニル化することにより前記一般式（４）に示されるα−フルオロメチルアミン誘導体を高い光学純度で得ることを特徴とする製造法である。

前記一般式（１）中のアルキル基は，前記一般式（１）中のアルキル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルキル基または炭素数が３〜２０のシクロアルキル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルキル基または炭素数が３〜１０のシクロアルキル基がさらに好ましい。アルキル基はハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアルケニル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルケニル基または炭素数が３〜２０のシクロアルケニル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルケニル基または炭素数が３〜１０のシクロアルケニル基がさらに好ましい。アルケニル基の例としては，ビニル基，１−プロペニル基，１−ブテニル基，１−ヘキセニル基，シクロヘキセニル基，アリル基などが挙げられる。アルケニル基はハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。

前記一般式（１）中のアルキニル基は，例としてエチニル基，フェニルエチニル基，２−プロピニル基等が挙げられる。

前記一般式（１）中のアリール基は炭素数が６〜２０のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。アリール基はアルキル基，ハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，アシル基，アルコキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアルコキシ基は炭素数が１〜２０のアルコキシ基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルコキシ基がさらに好ましい。アルコキシ基の場合も上記のアルキル基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアリールオキシ基は炭素数が１〜２０のアリールオキシ基が好ましく，炭素数が１〜１０のアリールオキシ基がさらに好ましい。アリールオキシ基の場合も上記のアリール基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアシル基は炭素数が１〜２０のアシル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアシル基がさらに好ましい。特に制限するわけではないが，例としてホルミル基，アセチル基，マロニル基，ベンゾイル基，シンナモイル基等が挙げられる。

前記一般式（１）中のアルコキシカルボニル基は炭素数が２〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましく，炭素数が２〜１０のアルコキシカルボニル基がさらに好ましい。アルコキシカルボニル基の場合も上記のアルコキシ基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のアリールオキシカルボニル基は炭素数が７〜２０のアリールオキシカルボニル基が好ましく，炭素数が７〜１５のアリールオキシカルボニル基がさらに好ましい。アリールオキシカルボニル基の場合も上記のアリールオキシ基の場合と同様の置換基により置換されていてもよい。

前記一般式（１）中のＲ３はフェニル基，ｐ−トリル基が挙げられるが特に制限するわけではない。

前記一般式（２）中のアルキル基は，置換基を有していても良く，直鎖または分岐した炭素数が１〜２０のアルキル基または炭素数が３〜２０のシクロアルキル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアルキル基または炭素数が３〜１０のシクロアルキル基がさらに好ましい。

前記一般式（２）中のアリール基は炭素数が６〜２０の置換または無置換のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。

前記一般式（２）中のＲ４およびＲ５を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。

前記一般式（３）で示される光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体としては，tert−ブチル ２−フルオロ−１−フェニル−２,２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル ２−フルオロ−１−ナフチル−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル １−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル １−（3−クロロフェニル）−２−フルオロ−２,２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート, tert−ブチル １−（2−クロロフェニル）−２−フルオロ−２,２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル ２−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル ２−フルオロ−１−（フラン−２−イル）−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，
tert−ブチル １−フルオロ−４−フェニル−１，１−ビス（フェニルスルホニル）ブタ−２−イルカルバメート，tert−ブチル １−フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル）ノナン−２−イルカルバメート， tert−ブチル１−フルオロ−３−メチル−１，１−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート，tert−ブチル１−シクロヘキシル−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチルカルバメート，tert−ブチル１−フルオロ−３，３−ジメチル−１，１−ビス（フェニルスルホニル）ブタン−２−イルカルバメート,エチル２−（tert−ブトキシカルボニル）-3-フルオロ−３，３−ビス（フェニルスルホニル）プロパノエートなどが挙げられる。

前記一般式（４）で示されるα−フルオロメチルアミン誘導体では，tert−ブチル２−フルオロ−１−フェニルエチルカルバメート，tert−ブチル２−フルオロ−１−（ナフタレン−２イル）エチルカルバメート，tert−ブチル１−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチルカルバメート，tert−ブチル１−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチルカルバメート，tert−ブチル１−（２−クロロフェニル）−２−フルオロ−エチルカルバメート，tert−ブチル２−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エチルカルバメート， tert−ブチル２−フルオロ−１−（フラン−２−イル）エチルカルバメート，tert−ブチル１−フルオロノナン−２−イルカルバメート，tert−ブチル１−フルオロ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメート，tert−ブチル１−フルオロ−３−メチルブタン−２−イルカルバメート，tert−ブチル１−シクロヘキシル−２−フルオロエチルカルバメート，tert−ブチル１−フルオロ−３，３−ジメチルブタン−２−イルカルバメート，エチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロプロパノエートなどが挙げられる。

前記塩基触媒として特に制限するわけではないが，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ジメチルアミノピリジン，キヌクリジン，ＤＢＵ，ＤＡＢＣＯなどを用いることができる。なお，前記一般式（５）塩基も，特に制限するわけではないが，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム，水酸化セシウム等が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。

前記光学活性な相間移動触媒として，特に制限するわけではないが，光学活性４級アンモニウム塩，光学活性チオニウム塩，光学活性オキソニオウム塩，光学活性ホスホニウム塩などが挙げられる。好ましくは，キナアルカロイドの４級アンモニウム塩が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。

前記還元剤としての金属は，特に制限するわけではないが，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムなどから選ばれる少なくとも１種類の元素が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。

前記一般式（６），（７）中のアルキル基は炭素数が１〜２０の枝分かれがあっても良いアルキル基が好ましく，炭素数が１〜８の枝分かれがあっても良いアルキル基がさらに好ましい。
前記一般式（６），（７）中のアリール基は炭素数が６〜２０の置換または無置換のアリール基が好ましく，炭素数が６〜１０のアリール基がさらに好ましい。

前記一般式（６），（７）中のアシル基は炭素数が１〜２０のアシル基が好ましく，炭素数が１〜１０のアシル基がさらに好ましい。特に制限するわけではないが，例としてホルミル基，アセチル基，マロニル基，ベンゾイル基，シンナモイル基等が挙げられる。

本発明の反応は，溶媒として低極性有機溶媒としては，ヘプタン，ヘキサン，キシレン，トルエン，クロロホルム，ジクロロメタン，ジイソプロピルエーテルが好ましく，クロロホルム，ジクロロメタン，トルエン，ベンゼンが好ましい。非プロトン性溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル，ヘキサメチルリン酸トリアミドが好ましく，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフランがさらに好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。

反応温度は特に限定されるものではないが，通常−８０℃〜１２０℃であり，より好ましくは室温付近である。反応器は大気開放型の反応器，またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下，または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常1日〜7日で反応は完結する。

反応後，前記一般式（３）で示されるα−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
前記一般式（４）で示されるα−フルオロメチルアミン誘導体は，一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。

以下，実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
一般的方法：α−アミドスルホンの不斉マンニッヒ型反応
α−アミドスルホン１(0.35 mmol)をCH2Cl2に溶かし，相間移動触媒としてN-benzyl qunidinium chloride (0.018 mmol)とCsOH・H2O (0.42 mmol)を加えた。溶液は，-80℃に冷却したのちfluoro(phenylsulfonyl)methane 2 (0.37 mmol)を加えて，18時間激しく撹拌した。反応後，飽和NH4Cl水溶液にて処理し，酢酸エチルで抽出（2×5 mL）を行った。有機層はMgSO4で乾燥後，ろ過，濃縮した。残渣は，カラムクロマトグラフィーにて精製し，目的とする化合物３を得た。

General procedure for the enantioselective fluoromethylation of α-amido sulfones 2 with 1: (S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-phenyl-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3a)
To a mixture of α-amido sulfone 2a (121.6 mg, 0.35 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) and CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL), fluorobis(phenylsulfonyl)methane (1)(118.5 mg, 0.38 mmol) was added in one portion at -80 °C. The reaction mixture was then vigorously stirred at the same temperature. After 1d, the reaction was quenched with saturated NH4Cl, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 5 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (acetone/n-hexane = 1/5). Product 3a was obtained in 92% yield, 96% ee as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 5.62 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.08-7.64 (m, 12H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -128.3 (d, J = 9.2 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 55.4 (d, J = 23.9 Hz), 80.7, 113.4 (d, J = 270.1 Hz), 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.7, 130.1, 131.0, 133.1, 134.4, 134.8, 135.0, 135.6, 153.9; IR (KBr) 3436, 3066, 2979, 2932, 1725, 1583, 1497, 1449, 1339, 1314, 1235, 1163, 1077, 1005, 898, 861, 751, 685, 601, 587, 556, 527 cm-1; MS (ESI, m/z); 542.0 (M+Na+), 558.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.2 mL/min, λ = 254 nm, τmin = 144 min, τmaj = 150 min); [α] D 25 = -39.6 (c = 1.0 , CHCl3) , 96% ee. The absolute configuration of 3awas determined to be (S) after chemical derivatization to the known (S)-2-fluoro-1-phenylethanaminium chloride (5a) (see, p-S-14).
The absolute configuration of 3b-e was tentatively assigned as (S) by comparing the optical rotation with that of 3a.

(S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-(3-chlorophenyl)-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3b)
Reaction of 2b (133.5 mg, 0.35 mmol), 1 (115.5 mg, 0.37 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (15.8 mg, 0.035 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) at -80°C gave 3b(191.1 mg, 98%, 97% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.50 (s, 9H), 5.60 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.64 (m, 5H), 7.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -129.2 (d, J = 10.4 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.4, 54.9 (d, J = 23.9 Hz), 80.9, 113.0 (d, J = 270.6 Hz), 126.0, 126.1, 128.0, 128.1, 128.3, 128.5, 129.1, 129.8, 129.9, 130.8, 130.9, 133.9, 134.7, 135.1, 135.4, 135.4; IR (KBr) 3426, 3380, 3068, 2981, 2930, 1730, 1596, 1583, 1504, 1449, 1393, 1337, 1239, 1169, 1077, 1038, 1005, 930, 883, 858, 827, 787, 751, 729, 684 cm-1; MS (ESI, m/z) = 576.0 (M+Na+), 592.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95:5, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 27.4 min, τmin = 31.1 min); [α] D 25 = -53.1 (c = 1.0 , CHCl3) , 97% ee.

(S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-(4-chlorophenyl)-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3c)
Reaction of 2c (133.5 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) at -80°C gave 3c( 182.4 mg, 94%, 87% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 5.83 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 4H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.68-7.78 (m, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -129.0 (d, J = 10.4 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 55.0 (d, J = 23.9 Hz), 80.9, 113.2 (d, J = 271.2 Hz), 128.1, 128.4, 128.8, 129.2, 129.3, 130.0, 130.6, 130.9, 131.9, 134.5, 134.6, 134.7, 135.1, 135.5, 153.8; IR (KBr) 3430, 3080, 2972, 2920, 1718, 1507, 1449, 1339, 1235, 1163, 1077, 1013, 911, 819, 754, 719, 684 cm-1; MS (ESI, m/z) = 575.9 (M+Na+), 592.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 31.3 min, τmin = 38.2 min); [α] D 25= -27.2 (c = 1.0 , CH3OH) , 92% ee.

(S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-(4-methoxyphenyl)-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3d)
Reaction of 2d (132.1 mg, 0.35 mmol) with 1 (118.5 mg, 0.37 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at -80°C gave 3d(169.8 mg, 88%, 95% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 5.81 (t, J = 10.4, 11.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H),6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21-7.61 (m, 7H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -128.2 (d, J = 11.4 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 55.0 (d, J = 21.1 Hz), 55.2, 80.6, 113.4, 113.6 (d, J = 269.8 Hz), 128.2, 128.7, 129.0, 129.1, 130.0, 130.9, 134.3, 134.9, 135.0, 135.8, 153.8, 159.4; IR (KBr) 3391, 3062, 2985, 2950, 2913, 2840, 1715, 1612, 1583, 1514, 1496, 1447, 1349, 1310, 1298, 1252, 1159, 1077, 1033, 1004, 907, 856, 827, 816, 783, 761, 719, 683, 648 cm-1; MS (ESI, m/z) = 572.1 (M+Na+), 588.1 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 24.8 min, τmin = 28.0 min); [α] D 25 = -60.6 (c = 1.0 , CHCl3) , 95% ee.
(S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-naphthyl-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3e)
Reaction of 2e (139.1 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.37 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at-80°C gave 3e (191.3 mg, 96%, 90% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.51 (s, 9H), 5.83 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.32 (m, 3H), 7.39-7.80 (m, 10H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -128.6 (d, J = 10.4 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.4, 55.4 (d, J = 23.9 Hz), 80.6, 116.3 (d, J = 271.0 Hz), 125.0, 125.1, 125.9, 126.2, 127.0, 127.4, 127.8, 128.6, 129.6, 130.5, 131.0, 132.5, 132.9, 134.0, 134.9, 135.0, 135.3, 153.8; IR (KBr) 3391, 3062, 3981, 2913, 1712, 1582, 1494, 1447, 1350, 1322, 1237, 1162, 1076, 1007, 860, 813, 758, 718, 683, 631 cm-1; MS (ESI, m/z) = 592.0 (M+Na+), 608.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 90/10, flow rate 1.0 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 20.6 min, τmin = 25.6 min); [α] D 25 = -99.1 (c = 1.0 , CHCl3), 90% ee.

tert-Butyl 2-fluoro-1-(furan-2-yl)-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3f)
Reaction of 2f (118.1 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at -80°C gave 3f(144.8 mg, 81%, 93% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 5.69 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21-6.44 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.32-7.76 (m, 8H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -130.7 (d, J = 9.6 Hz, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.4, 50.9 (d, J = 25.5 Hz), 80.8, 109.6, 110.2, 110.6, 112.3 (d, J = 270.0 Hz), 128.5, 128.7, 130.2, 130.8, 130.9, 134.6, 135.0, 135.2; IR (KBr) 3430, 3068, 2979, 2931, 1503, 1726, 1583, 1503, 1449, 1239, 1162, 1076, 1008, 951, 894, 861, 814, 753, 685 cm-1; MS (ESI, m/z) =532.0 (M+Na+), 547.9 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmin= 65.6 min, τmaj = 83.1 min); [α] D 25 = +20.9 (c = 1.0 , CHCl3), 91% ee.

tert-butyl 1-fluoro-4-phenyl-1,1-bis(phenylsulfonyl)butan-2-ylcarbamate (3g)
Reaction of 2g (131.3 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at -80°C gave 3g(161.9 mg, 85%, 90% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz, mixture of rotamers) δ 1.06 (s, 9/4H), 1.42 (s, 27/4H), 2.29-3.14(m, 4H), 4.06 (t, J = 10.8 Hz, 1/4H), 4.32 (t, J = 10.6 Hz, 3/4), 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 1/4H), 5.42 (d, J = 10.7 Hz, 3/4), 2.08-7.78 (m, 13H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1/2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 3/2); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz, mixture of rotamers) δ -134.9 (s, 3/4F), -136.3 (s, 1/4F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz, mixture of rotamers) δ 28.0, 28.4, 31.6 (d, J = 18.4 Hz), 32.3, 52.7 (d, J = 18.0 Hz), 53.6 (d, J = 16.3 Hz), 79.8, 80.4, 113.0 (d, J = 267.0 Hz), 125.9, 126.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.8, 129.0, 129.4, 130.5, 130.9, 131.1, 133.5, 133.9, 134.9, 135.0, 135.4, 135.6, 139.5, 139.8, 140.0, 154.8; IR (KBr) 3418, 3063, 2983, 2931, 1716, 1583, 1516, 1449, 1353, 1314, 1267, 1251, 1167, 1080, 1042, 1022, 864, 753, 728, 699, 606, 575, 523 cm-1; MS (ESI, m/z) = 570.1 (M+Na+), 587.1 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 92.5/7.5, flow rate 0.3 mL/min, λ = 254 nm, τmin= 32.6 min, τmaj = 44.5 min); [α] D 25 = +53.8 (c = 1.0, CHCl3) , 90% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-1,1-bis(phenylsulfonyl)nonan-2-ylcarbamate (3h)
Reaction of 2h (129.3 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at-80°C gave 3h (180.3 mg, 95%, 95% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz, mixture of rotamers) δ 0.80-0.96 (m, 3H), 1.22-1.34 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.64-2.60 (m, 2H), 4.27-4.52(m, 1H), 5.10 (d, J= 10.2 Hz, 1/5H), 5.36 (d, J = 10.8 Hz, 4/5H), 7.51 (dt, J = 1.6, 8.0Hz. 4H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 4H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz, mixture of rotamers) δ -133.4 (s, 4/5F), -134.2 (s, 1/5F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz, mixture of rotamers) δ 14.2, 22.7, 28.1, 28.3, 29.0, 29.2, 30.2, 30.6, 31.8, 53.7 (d, J = 18.4 Hz), 79.8, 80.3, 113.5 (d, J = 267.8), 128.5, 128.8, 130.5, 130.6, 134.7, 134.8, 135.1, 135.3, 154.9; IR (KBr) 3423, 3074, 2928, 2858, 1713, 1583, 1516, 1450, 1338, 1253, 1169, 1080, 1050, 998, 860, 754, 730, 714 cm-1; MS (ESI, m/z) = 564.1 (M+Na+), 580.1 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 92.5/7.5, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 15.5 min, τmin = 17.1 min); [α] D 25 = +48.5 (c = 0.82 , CHCl3) , 95% ee.

tert-Butyl 1-cyclohexyl-2-fluoro-2,2-bis(phenylsulfonyl)ethylcarbamate (3i)
Reaction of 2i (123.7 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) at -80°C, the temperature was gradually warmed to -40°C over 2h. After stirring for 22 h at -40°C, the resulting mixture gave 3i(146.6 mg, 80%, 98% ee) as a white solid by column chromatography (acetone/n-hexane = 1/5) on silica gel. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.89-2.17 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 4.35(ddd, J = 5.8, 6.2 , 11.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.45-7.97 (m, 10H) ; 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -132.7 (s, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 25.9, 26.1, 26.2, 28.3, 28.4, 32.9, 33.0, 57.2 (d, J = 21.1 Hz), 79.9, 114.7 (d, J= 271.39 Hz), 128.6, 130.61, 130.64, 130.76, 130.79, 134.4, 134.7, 135.0, 135.8, 154.8; IR (KBr) 3430, 3057, 2979, 2941, 2860, 1715, 1489, 1446, 1372, 1345, 1318, 1242, 1170, 1153, 1078, 1002, 959, 859, 794, 760, 728, 712, 688 cm-1; MS (ESI, m/z) = 548.1 (M+Na+), 565.1 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 92.5/7.5, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 17.9 min, τmin = 21.1 min); [α] D 25 = -4.80 (c = 1.0 , CHCl3) , 98% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-3-methyl-,1,1-bis(phenylsulfonyl)butan-2-ylcarbamate (3j)
Reaction of 2j (109.6 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at-80°C, the temperature was gradually warmed to -40°C over 2h. After stirring for 24 h at -40°C, the resulting mixture gave 3j (157.8 mg, 93%, 99% ee) as a white solid by column chromatography (acetone/n-hexane = 1/5) on silica gel. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.84 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.38-2.57 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 5.8, 6.0, 11.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43-7.78 (m, 6H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -132.3 (s, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 18.8, 22.4 (d, J = 5.2 Hz), 28.5, 30.0, 58.0 (d, J = 21.2 Hz), 80.2, 114.8 (d, J= 271.8 Hz), 128.66, 128.70, 130.65, 130.68, 130.89, 130.91, 134.5, 134.8, 135.1, 135.8 ; IR (KBr) 3441, 3068, 2976, 2933, 2877, 1721, 1583, 1499, 1449, 1393, 1348, 1314, 1235, 1163, 1078, 999, 916, 862, 753, 725, 686, 604, 560 cm-1; MS (ESI, m/z) = 508.1 (M+Na+), 524.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an OD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.2 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 42.8 min, τmin = 46.2 min); [α] D 25 = +13.1 (c = 0.5 , CH3OH) , 99% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-3,3-dimethyl-,1,1-bis(phenylsulfonyl)butan-2-ylcarbamate (3k)
Reaction of 2k (114.6 mg, 0.35 mmol), 1 (118.5 mg, 0.38 mmol), CsOH・H2O (70.5 mg, 0.42 mmol), N-benzyl quinidinium chloride (7.9 mg, 0.018 mmol) in CH2Cl2(1.0 mL) at-80°C, the temperature was gradually warmed to -40°C over 2h. After stirring for 22 h, the resulting mixture gave 3k (121.8 mg, 70%, 96% ee) as a white solid by column chromatography (acetone/n-hexane = 1/5) on silica gel. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.77 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.48-7.78 (m, 6H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H);19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -133.0 (s, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 27.6 (d, J= 4.4 Hz), 28.5, 59.2 (d, J = 22.0 Hz), 80.1, 116.2 (d, J = 279.0 Hz), 128.4, 128.9, 131.3, 131.6, 133.2, 134.7, 135.0, 136.5, 154.8; IR (KBr) 3441, 3072, 2982, 1720, 1583, 1497, 1450, 1341, 1320, 1238, 1166, 1107, 1080, 1060, 997, 931, 906, 862, 765, 754, 712, 685 cm-1; MS (ESI, m/z) = 522.1 (M+Na+), 538.1 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.50 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 17.5 min, τmin = 19.6 min); [α] D 25 = -64.4 (c = 1.0 , CHCl3) , 96% ee.

Typical Procedure for the Reductive Desulfonylation of 3: (S)-tert-Butyl 2-fluoro-1phenylethylcarbamate (4a)
Method A using Mg: Under N2 atmosphere, a flask containing Mg (145.8 mg, 6.0 mmol) was heated for drying. The flask was cooled at 0 °C, and then MeOH (0.28 mL) and 3a (96% ee, 103.7 mg, 0.20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl aq. and extracted with CH2Cl2 for three times. The combined organic phase was washed with brine, dried over MgSO4and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc/n-hexane = 1/10) to give 4a(40.2 mg) in 84% yield, 95% ee.
Method B using Na/Hg amalgam: Na/Hg amalgam (3 wt.% Na in Hg, net sodium content 1.86 mmol) was added to a test tube containing 3a (92% ee, 119.3 mg, 0.23 mmol) and Na2HPO4(263.7 mg, 1.86 mmol) in 3.0 mL of anhydrous MeOH at -20 °C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at -20 to -10 °C for 1h. The liquid phase was filtered through a pack of Celite, and washed with MeOH. The filtrate was concentrated under vacuum. Brine (10 mL) was added to the residue and it was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc/n-hexane = 1/10). Product 4a was obtained in 92% yield, 92% ee. A white solid, 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 4.55 (ddd, J = 5.0, 9.3, 47.1 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 4.2, 9.2, 47.5 Hz, 1H), 4.68-5.22 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 5H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -223.4 - -226.0 (m, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 54.9 (br.d), 79.9, 85.0 (d, J = 175.1 Hz), 126.5, 127.7, 128.5, 138.0, 154.8; IR (KBr) 3383, 2981, 1687, 1524, 1458, 1391, 1368, 1318, 1281, 1255, 1173, 1057, 1015, 920, 867, 839, 781, 756.0, 700.0 cm-1; MS (ESI, m/z) = 262.0 (M+Na+), 278.0 (M+K+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.25 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 30.1 min, τmin = 32.1min); [α] D 25 = +43.1 (c = 0.40 , CHCl3) , 95% ee.

(S)-tert-Butyl 1-(3-chlorophenyl)-2-fluoroethylcarbamate (4b)
Using the procedure A, reaction of 3b (97% ee, 110.8 mg, 0.20 mmol) with Mg (145.9 mg, 6.0 mmol) in MeOH (2.8 mL) gave 4b (44.9 mg, 82%, 96% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 4.54 (ddd, J= 4.8, 9.3, 46.8 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J= 4.0, 9.4, 47.3 Hz, 1H), 4.78-5.02 (m, 1H), 5.06-5.28 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -225.2 - -226.5 (m, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 54.5 (br. d), 80.3, 84.9 (d, J = 175.6 Hz), 124.8, 126.8, 127.9, 12.8, 134.4, 140.3, 155; IR (KBr) 3380, 2982, 1684, 1525, 1370, 1345, 1275, 1252, 1168, 1055, 1022, 878, 849, 789, 750, 714, 697 cm-1; MS (ESI, m/z) = 296.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.30 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 22.8 min, τmin = 25.6 min); [α] D 25 = +51.9 (c = 0.40 , CHCl3) , 96% ee.

(S)-tert-Butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-fluoroethylcarbamate (4c)
Using the procedure A, reaction of 3c (87% ee, 110.8 mg, 0.20 mmol) with Mg (145.9 mg, 6.0 mmol) in MeOH (2.8 mL) gave 4c (48.1 mg, 88%, 83% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 4.52 (ddd, J= 4.8, 9.3, 46.9 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J= 4.0, 9.5, 47.5 Hz, 1H), 4.75-5.02 (m, 1H), 5.03-5.30 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -225.2 - -226.4 (m, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 54.0 (br. d), 80.2, 84.9 (d, J = 175.1), 128.0, 128.7, 133.6, 136.7, 154.8; IR (KBr) 3384, 2980, 1685, 1521, 1367, 1280, 1173, 1056, 1027, 869, 827 cm-1; MS (ESI, m/z) = 296.0 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.30 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 25.4 min, τmin = 28.8 min); [α] D 25 = +47.8 (c = 0.40 , CHCl3) , 83% ee.

(S)-tert-Butyl 2-fluoro 1-(4-methoxyphenyl) ethylcarbamate (4d)
Using the procedure A, reaction of 3d (95% ee, 109.9 mg, 0.20 mmol) with Mg (145.9 mg, 6.0 mmol) in MeOH (2.8 mL) gave 4d (43.1 mg, 80%, 93% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 3,78 (s, 3H), 4.52 (ddd, J =5.0, 9.4, 47.3 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 4.2, 9.2, 47.5 Hz, 1H), 4.74-4.98 (m, 1H), 5.00-5.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -224.0 - -225.8 (m, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 54.3 (br. d), 55.3, 79.9, 85.0 (d, J = 175.2 Hz), 114.0, 127.8, 130.2, 130.3, 154.8, 158.9; IR(KBr) 3382, 2979, 2834, 1685, 1517, 1368, 1249, 1173, 1011, 875, 821 cm-1; MS (ESI, m/z) = 292.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an AD-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.50 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 32.6 min, τmin = 35.5 min); [α] D 25 = +58.0 (c = 0.20, CHCl3) , 93% ee.

(S)-tert-Butyl 2-fluoro-1-(naphthalene-3-yl) ethylcarbamate (4e)
Using the procedure A, reaction of 3e (90% ee, 113.9 mg, 0.20 mmol) with Mg (145.9 mg, 6.0 mmol) in MeOH (2.8 mL) gave 4e (49.4 mg, 85%, 89% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 4.53-5.42 (m, 4H), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.72-7.88 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -224.2 - -225.5 (m, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 54.7 (br. d), 80.1, 85.0 (d, J = 175.5 Hz), 124.5, 125.6, 125.9, 126.1, 127.4, 127.7, 128.4, 132.7, 133.0, 135.46, 135.54, 154.9; IR (KBr) 3384, 2976, 2925, 1685, 1518, 1457, 1334, 1284, 1169, 1056, 1012, 825, 747 cm-1; MS (ESI, m/z) = 312.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an OJ-H column (n-hexane/i-PrOH = 99/1, flow rate 0.10 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 85.0 min, τmin = 94.4 min); [α] D 25 = +63.0 (c = 0.60, CHCl3), 89% ee.

tert-Butyl 2-fluoro-1-(furan-2-yl) ethylcarbamate (4f)
Using the procedure A, reaction of 3f (93% ee, 101.9 mg, 0.20 mmol) with Mg (145.9 mg, 6.0 mmol) in MeOH (2.8 mL) gave 4f (37.1 mg, 81%, 92% ee) as a pale yellow oil. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 4.69 (ddd, J = 4.4, 9.2, 47.3 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 4.2, 9.5, 46.9 Hz, 1H), 4.87-5.16 (m, 2H), 6.25-6.36 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -227.0 (dt, J = 22.9, 45.9, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ28.5, 49.2 (br. d), 80.2, 83.2 (d, J = 174.8 Hz), 107.2, 110.3, 142.1, 150.8, 154.7; IR (neat) 3430, 3333, 2979, 2932, 1704, 1505, 1367, 1252, 1169, 1054, 1011, 861, 740 cm-1; MS (ESI, m/z) = 252.0 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an OJ-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.30 mL/min, λ = 210 nm, τmaj = 19.2 min, τmin = 23.7 min); [α] D 25 = +44.6 (c = 0.43 , CHCl3) , 92% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-4-phenylbutan-2-ylcarbamate (4g)
Using the procedure A, reaction of 3g (90% ee, 80.0 mg, 0.146 mmol) with Mg (106.5 mg, 4.4 mmol) in MeOH (2.0 mL) gave 4g (33.8 mg, 87%, 90% ee) as a white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 2.6, 8.0 Hz, 2H), 4.41 (dd, J= 3.4, 47.4 Hz, 2H), 4.56-4.80 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 5H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -224.2 (dt, J= 27.4, 47.0, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 28.5, 32.4, 32.9, 33.0, 50.5 (d, J 19.6 Hz), 79.6, 85.0 (d, J = 170.4 Hz, 1H), 125.8, 128.1, 128.2, 141.0, 155.1; IR (KBr) 3369, 2970, 2928, 2862, 1686, 1523, 1455, 1246, 1170, 755, 702 cm-1; MS (ESI, m/z) = 290.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by HPLC using an OJ-H column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.50 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 11.6 min, τmin = 13.2 min); [α] D 25 = -5.8 (c = 0.16, CHCl3), 89% ee.

tert-Butyl 1-fluorononan-2-ylcarbamate (4h)
Using the procedure A, reaction of 3h (95% ee, 135.4 mg, 0.25 mmol) with Mg (182.3 mg, 7.5 mmol) in MeOH (3.5 mL) gave 4b (54.5 mg, 83 %, 96% ee) as a colorless oil. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.62 (m, 12H), 1.45 (s, 9H), 3.55-3.90 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 3.2, 47.4, 2H), 4.48-4.68 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -231.2 (dt, J = 27.4, 50.0, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 14.3, 22.8, 26.1, 28.5, 29.3, 29.5, 31.2, 31.9, 50.6 (br. d), 79.5, 85.0 (d, J = 170.0 Hz), 155.1; IR (neat) 3451, 3341, 2928, 2858, 1695, 1519, 1457, 1391, 1366, 1247, 1173, 1057, 1014 cm-1; MS (ESI, m/z) = 284.2 (M+Na+); The ee of the product was determined by GC analysis (CHIRADEX G-TA , 110 °C isothermal) τmaj = 178.1 min, τmin = 179.8 min); [α]D 25 = -15.0 (c = 0.91 , CHCl3), 96% ee.

tert-Butyl 1-cyclohexyl-2-fluoroethylcarbamate (4i)
Using the procedure A, reaction of 3i (98% ee, 131.4 mg, 0.25 mmol) with Mg (182.3 mg, 7.5 mmol) in MeOH (3.5 mL) gave 4i (53.3 mg, 87 %, 98% ee) as a white solid.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.97-1.90 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 3.38 (m, 1H), 4.39 (ddd, J = 3.4, 9.3, 47.8 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 42.8, 9.4, 47.1 Hz, 1H), 4.57-4.75 (m, 3H), 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -246.08 (dt, J= 29.9, 47.0, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 26.2, 26.4, 28.5, 29.3, 29.9, 38.8, 55.2 (d, J= 18.4 Hz), 79.4, 83.5 (d, J = 169.5 Hz), 155.3; IR (KBr) 3335, 2968, 2931, 2853, 1677, 1527, 1453, 1366, 1295, 1253, 1177, 1052, 985, 889, 634 cm-1; MS (ESI, m/z) = 268.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by GC analysis (CHIRADEX G-TA , 130 °C isothermal) τmaj = 54.1 min, τmin = 55.3 min; [α] D 25 = -17.3 (c = 0.40 , CHCl3) , 98% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-3-methylbutan-2-ylcarbamate (4j)
Using the procedure A, reaction of 3j (99% ee, 121.4 mg, 0.25 mmol) with Mg (182.3 mg, 7.5 mmol) in MeOH (3.5 mL) gave 4j (38.4 mg, 75%, 99%ee) as white solid. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.96 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.73-1.97 (m, 1H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.39 (ddd, J = 3.6, 9.4, 47.7 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 3.6, 9.4, 46.9 Hz, 1H), 4.57-4.76 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -231.1 (dt, J= 27.6, 47.0, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ 18.9, 19.7, 28.5, 29.4 (d, J = 3.6 Hz), 55.9 (d, J = 18.8 Hz), 79.5, 83.8 (d, J = 169.6 Hz), 155.4; IR (KBr) 3340, 2968, 2925, 1699, 1541, 1457, 1366, 1251, 1174, 1072, 867 cm-1; MS (ESI, m/z) = 228.1 (M+Na+); The ee of the product was determined by GC analysis (CP-CHIRASIL-DEX CB, 110 °C isothermal) τmaj = 21.4 min, τmin = 22.9 min; [α] D 25 = -25.1 (c = 0.33 , CHCl3) , 99% ee.

tert-Butyl 1-fluoro-3,3-dimethylbutan-2-ylcarbamate (4k)
Using the procedure A, reaction of 3k (96% ee, 90.0 mg, 0.18 mmol) with Mg (131.2 mg, 5.4 mmol) in MeOH (2.5 mL) gave 4k (10.3 mg, 26 %) as a white solid and recovered 65% of starting material (58.3 mg). 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 0.97 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.40-3.72 (m, 1H), 4.33-4.87 (m, 3H); 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -228.42 (dt, J = 29.7, 47.0, 1F); 13C NMR (CDCl3, 50.3 MHz) δ27.1, 28.6, 34.2, 58.1 (d, J = 17.6 Hz), 79.4, 83.4 (d, J = 170.0 Hz), 155.5; IR (KBr) 3319, 2969, 1700, 1543, 1478, 1367, 1281, 1251, 1176, 1064, 678 cm-1; MS (ESI, m/z ) = 242.05 (M+Na+); The ee of the product was determined by GC analysis (CP-CHIRASIL-DEX CB, 110 °C isothermal) τmaj = 11.7 min, τmin = 14.0 min; [α] D 25 = -20.7 (c = 0.36 , CHCl3), 99% ee.

Determination of Absolute Stereochemistry of 4a:
(S)-2-Fluoro-1-phenylethanaminium chloride (5a)
The absolute configuration of 4a was established to (S) by deprotection under HCl/dioxane
treatment to yield the known (S)-2-fluoro-1-phenylethanaminium chloride (5a).
1173414601859_33
Procedure is as follows: A solution of HCl/dioxane (2.8 M) was added to a solution of 4a (92% ee, 40.0 mg, 0.17 mmol) in MeOH (2.0 mL) at rt. After stirring at the temperature for 1h, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the mixture and the resulting precipitate was filtered off and washed with ether to provide pure fluoromethylamine hydrochloride 5a (28.3 mg, 95%) as colorless crystals. 1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ 4.42-4.80 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 5H); 19F NMR (CD3OD, 188 MHz) δ -221.78 (dt, J = 17.1, 44.1, 1F); MS (ESI, m/z) = 140.0 (M+-35); [α]D 25 = -27.1 (c = 0.57, CH3OH), 92% ee. The absolute configuration of 4b-e was tentatively assigned as (S) by comparing the optical rotation with that of 4a.
本発明の光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造法は医農薬産業に利用可能である。

Claims (6)

  1. 溶媒中，塩基と光学活性な相間移動触媒存在下，一般式（１）


    （式中，Ｒ１は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ２は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ３は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。）
    で表されるα−アミドスルホン化合物を一般式（２）


    （式中，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ独立に，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。さらに，Ｒ４およびＲ５が一体となって，環状構造の一部を形成してもよい。）で示されるフルオロビススルホニルメタン類と不斉マンニッヒ型反応させることを特徴とする一般式（３）


    （式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５は前記定義に同じ。）
    で示される光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法。
  2. 一般式（３）

    （式中，Ｒ １ は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ ２ は，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，アシル基，アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を示す。Ｒ ４ ，Ｒ ５ はそれぞれ独立に，置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基またはアリール基を示す。さらに，Ｒ ４ およびＲ ５ が一体となって，環状構造の一部を形成してもよい。）で表される光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体を溶媒中，還元剤として金属の存在下，脱スルホニル化させることを特徴とする一般式（４）

    （式中，Ｒ１，Ｒ２は前記定義に同じ。）で示される光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法。
  3. 前記塩基は，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ジメチルアミノピリジン，キヌクリジン，ＤＢＵ，ＤＡＢＣＯもしくは一般式（５）
    （Ｘ）ｎＭ （５）
    （式中，Ｍは，希土類を含む遷移金属，リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウムから選ばれた元素，ｎは，Ｍの原子価と同数の整数を表す。Ｘはアルコシド，フルオリド，カルボネートのマイナスイオンを表す。）
    で表される無機塩から選ばれる少なくとも１種類の塩基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法。
  4. 前記光学活性な相間移動触媒は，一般式（６）または（７）

    （式中，Ｒ ６ は水素，置換もしくは未置換のアルキル基もしくはアルコキシ基を示す。もしくはＯＲ １０ で表されるＲ １０ はアルキル基を示す。Ｒ ７ は，エチル基もしくはビニル基を示す。Ｒ ８ は，水素，アルキル基，アリール基またはアシル基を示す。Ｒ ９ は，水素，置換もしくは未置換のアルキル基またはトリフルオロメチル基を示す。ｍは０〜２の整数を表す。Ｘは，ハロゲン原子，ＩＯ ４ ，ＣｌＯ ４ ，ＯＴｆまたはＨＳＯ ４ を示す。）
    で表される光学活性４級アンモニウム塩類から選ばれる少なくとも１種類の塩であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性α−フルオロビス（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法。
  5. 前記溶媒が，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタン，ジクロロエタン，トルエン，テトラヒドロフラン，ヘキサン，ベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項２に記載の光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法。
  6. 前記金属は，希土類を含む遷移金属リチウム，ナトリウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，スズ，インジウム，サマリウムから選ばれる少なくとも１種類の元素であることを特徴とする請求項２に記載の光学活性α−フルオロメチルアミン誘導体の製造方法。
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