WO2005082855A1 - 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２） - Google Patents

新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２） Download PDF

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Tomohiro Matsushima
Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine derivative and pyrimidine derivative or a salt thereof or a hydrate thereof having a hepatocyte growth factor receptor inhibitory action, an antitumor action, an angiogenesis inhibitory action, a cancer metastasis inhibitory action, and the like.
  • HGFR Hepatocyte growth factor receptor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGFR is also expressed on vascular endothelial cells, and it has been reported that HGF stimulates HGFR and promotes the proliferation and migration of vascular endothelial cells, thereby being involved in tumor angiogenesis (non-patented). Reference 2).
  • a compound having an HGFR inhibitory effect is expected to be useful as an anti-B-severe agent, an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.
  • Patent Literatures 1, 2 and 3 disclose low molecular weight compounds having an HGFR inhibitory action.
  • the compound described in Patent Document 1 is an indolinone derivative
  • the compound described in Patent Document 2 is quinoline and quinazoline.
  • Derivatives, the compounds described in Patent Document 3 are imidazole derivatives, and the compounds described in these Patent Documents have clearly different structures from the pyridine and pyrimidine derivatives according to the present invention.
  • Patent Document 4 discloses a pyridine and pyrimidine derivative having a similar structure to the compound according to the present invention. However, Patent Document 4 does not disclose the compound according to the present invention, nor does it disclose the HGFR inhibitory activity of the compound disclosed in Patent Document 4.
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 2Z0 9 6 3 6 1 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 03ZO 0 0.60 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 03ZO8706 No. 6 Pan fret
  • Patent Document 4 International Publication No. 0 2Z3 2 8 7 2 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
  • Non-patent document 2 Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)
  • Patent document 3 British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
  • Patent document 4 Cancer Sci., 94, 321-327 (2003) )
  • An object of the present invention is to search for a compound exhibiting an antitumor effect, an angiogenesis inhibitory effect or a cancer metastasis inhibitory effect by suppressing abnormal growth, morphological change and hyperactivity of HGFR-mediated cells in vivo. To find out.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, succeeded in synthesizing a novel pyridine derivative and pyrimidine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present inventors have found that these compounds, their salts or hydrates thereof have excellent HG F RP and harmful effects and exhibit an antitumor effect, an angiogenesis inhibitory effect or a cancer metastasis inhibitory effect.
  • 13 ⁇ 4 113 Oyobishaku 1113 may have a substituent selected from substituent group a or substituent group b
  • ⁇ 1 represents a single bond or a —6 alkylene group.
  • T 3 is hydrogen, C 6 alkyl group, C 3 - 6 alkenyl, C 3- 6 alkyl group.
  • Cycloalkyl group, Ce An aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group or a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R T1 represents a hydrogen atom or a —6 alkyl group. ) A group represented by.
  • each group described in the substituent group b may have a substituent selected from the following substituent group c.
  • Halogen atom a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, Shiano group, Okiso group, one alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 -.
  • R 1 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, triflate Ruo Russia methyl group, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - s alkynyl group, C - 6 alkoxy group, amino group, mono- 6 alkylamino group, di-Ji 6 alkylamino group, wherein one CO- R 12 (wherein, R 12 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, -. 6 alkyl group, Bok 6 means an alkoxy group, an amino group, a monoalkyl 6 group or a dialkylamino group.)
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R sb is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring and a bond is generated from the nitrogen atom) or wherein one NR lla R llb (wherein, R lla and R l lb, means the same meanings as defined) means a group represented by the group represented by.
  • R 9b may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • V 1 and V 2 are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • W is a single bond or a compound of the formula C (R W1 ) (R W2 ) 1 (wherein R W1 and R W2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C- 6 alkyl group or Ci- 6 Means an alkoxy group.)
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfier group, a sulfonyl group, or a group represented by the formula: N (R Y ) 1 (where R Y represents a hydrogen atom or a C ⁇ s alkyl group). means. Or a salt or hydrate thereof.
  • R 1 force The compound according to [1] or a salt thereof, which is a C_s alkyl group which may have a substituent selected from substituent group a or substituent group b according to [1]. Or their hydrates.
  • R 1 is a C 6 alkyl group which may have a substituent selected from Substituent Group d below, or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • Amino group mono one - 6 alkylamino group and a di ⁇ 6 alkylamino group.
  • R 1 force A substituent selected from the substituent group a or the substituent group b according to the above [1]
  • the compound according to [1] which is a 3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group or a formula NR Z — (wherein, R z is a hydrogen atom or C 6 A compound represented by [1] or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the groups represented by the formulas (II) and (III) may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 1 is a azetidine-11-yl group, a pyrrolidine-1-1-yl group, a piperidine-1-1-yl group, a azepan-1-1-yl group, a pyrazine-1-1-yl group, a diazepan-1-1T-l group,
  • the compound according to [1] which is a morpholine-14-yl group, a thiomorpholine-14-yl group or a 1,1-dioxothiomorpholine-14-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e
  • Halogen atom a hydroxyl group, a mercapto group, Shiano group, a formyl group, Okiso group, alkyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 2 _ 6 alkoxy group, an amino group, a mono primary alkyl amino group, di C 6 alkylamino group, Azechijiniru group, pyrosulfate lysinyl group, a piperidinyl group, piperazine - group, Jiazepaniru group and Shikiichi T 4 one T 5 (wherein, T 4 refers to a carbonyl group or a sulfonyl Le group.
  • T 5 shows an amino group, a mono primary alkyl amino group, di C 6 alkylamino group, Azechijiniru group, pyrosulfate lysinyl group, a piperidinyl group, piperazine - group, Jiazepaniru group and Shi
  • Cycloalkyl group means a Azechijuru group, a pyrrolidinyl group, Pi Perijiniru group, hydroxyl group, C 6 alkoxy group, amino group, mono- Arukirua amino group or di-alkylamino group. The group represented by).
  • Each group included in Substituent Group e represents a hydroxyl group, C - 6 alkyl group, di one - 6 ⁇ alkylamino group may have a Azechijuru group or pyrrolidinyl group.
  • R 1 is azetidine-11-yl, pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl, piperazine-11-yl, diazepan-11-yl or morpholy
  • each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e ′.
  • each group described in the substituent group e ′ is a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group
  • R 1 is a azetidine-11-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, or a piberidin-1-yl group, or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the azetidine-11-yl group may have a substituent selected from the following substituent group e ′ '', and the pyrrolidine-11-yl group and the piperidine-11-yl group are as follows. It has a substituent selected from substituent group e ′′,
  • R 1 is a compound represented by the formula — NR l la R l lb (wherein, R lla and R 1 Ib are as described in the above [1] R 11la and R llb have the same meaning.
  • R 1 is a group represented by the formula: NR llc R 11 (i (where R lc represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R lld represents a C 6 alkyl group or a formula
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group or a formula NR Z1 —
  • R Z1 is a hydrogen atom or C i- means an alkyl group.
  • R 11 d may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 1 is wherein one NR l le R llf (wherein, R l le represents hydrogen or 5 Al kills radical
  • R LLF is C -. 6 alkyl group, pyrrolidine one 3- I group, piperazinyl lysine one 3-I group, means a piperidine one 4 one I group or tetrahydropyran one 4-I le group.
  • R 1 W is a substituted according to the above [6] The compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof, which may have a substituent selected from group e.)
  • R 1 is a group represented by the formula: NR llg R l lh (where R llg represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R l lh is an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine-1 3 — ⁇
  • R l lh is the following substituent group e Or a salt or a hydrate of the compound or the salt thereof, which may have a substituent selected from '').
  • each group described in the substituent group e may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 1 is a group represented by the formula: —N (CH 3 ) R llj (wherein, R 111 is an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine-13-yl group or a pyridin-14-yl) Wherein the compound has a substituent selected from the following substituent group e ′ ′′ ′): The compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Formula is a group represented by [1] - [16] The compound according to any one of [16], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • W is one C (R W1) (R W2) i (wherein, R W1 and R W2 are the same meaning as R W1 and R W2 according to [1].)
  • Expression in And V 2 is The compound according to any one of [1] to [19], which is an oxygen atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 9b is the best thing. ⁇ alkylamino group, mono- C 3 one 10 cycloalkylamino group, mono- C 6 - 10 Ariruamino group, heterocyclic Amino group into Teroarirua amino group or mono- 4-10 membered non-aromatic mono one 5-10 membered [ The compound according to any one of 1] to [21], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 9b may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 9b is a mono one C ® 0 cycloalkylamino group or a mono- C 6 one 10 ⁇ arylamino group [1] to [21] of any one compound or a salt thereof was or is of those described Hydrate.
  • R 9b may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a hepatocellular growth factor receptor inhibitor comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • An angiogenesis inhibitor comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • An antitumor agent comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a cancer conversion comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Transfer inhibitor
  • [30] A method for preventing or treating a disease in which a hepatocyte growth factor receptor inhibitory effect is effective by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [31] A method for preventing or treating a disease for which angiogenesis inhibitory effect is effective by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [32] A method for preventing or treating a tumor by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [34] A method for preventing or treating cancer metastasis by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the tumor is a knee cancer, a stomach cancer, a colon cancer, a breast cancer, a prostate cancer, a lung cancer, a kidney cancer, a brain tumor, or an ovarian cancer.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all geometric isomers that occur in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, stereoisomers, isomers such as tautomers, and mixtures of isomers.
  • the present invention is not limited to the description of the formula, and may be either or both isomers or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form. However, the present invention is not limited to either, and includes both. In addition, there is a case where a crystal polymorph exists, but the present invention is not limited thereto. Any one of the crystal forms may be single or a mixture of crystal forms.
  • the compounds according to the present invention include anhydrides and hydrates.
  • salts includes, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic or basic amino acids, and among others, pharmacologically acceptable salts Preferred salts are those which are acceptable.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and toluene: And salts with sulfonic acid and the like.
  • the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, an aluminum salt and an ammonium salt.
  • the salt with an organic base include salts with getylamine, diethanolamine, medalmine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferred examples of the salt with acid ⁇ amino acid include, for example, aspartic acid, glutamine And salts with acids and the like.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • C i ⁇ alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group (n 1-propyl group, 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-12-propyl group (t-butyl group), 1-butyl group ( n-butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2,2-dimethyl-11-propyl group, 1-1hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl Chinole 1-pentinole, 3-methylino 1-pentinole, 4-methylinole 1-
  • the "C 2 _ 6 alkenyl group” 1 have a double bond, 2 to carbon atoms refers to six straight or branched alkenyl group, specific examples, Eteyuru group (Bulle Group), 1-propenyl group, 2-probenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentyl group, hexenyl group, etc. It is.
  • the - "C 3 6 alkenyl group” 1 have a double bond, carbon number of 3 refers to six straight or branched alkenyl group, specific examples include 2-propenyl Nyl group (aryl group), 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl And the like.
  • C 2_ 6 alkynyl group triple bond to one Yes, 2 to carbon atoms refers to six straight or branched alkynyl group, as specific examples, Echuru group, 1 one prop -Yl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butulyl, 3-butynyl, pentynyl, hexyl and the like.
  • C 3 plausible S alkynyl group means a straight or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms having one triple bond, and specific examples thereof include a 2-propynyl group. , 2-butulyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexinole group and the like.
  • c alkylene group means a divalent group derived by further removing one hydrogen atom from the above defined “c _ 6 alkyl group”, specific examples include a methylene group, 1, 2 —Ethylene group, 1,1-ethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • the “cycloalkyl group” means a monocyclic or bicyclic saturated S aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cycloalkyl group.
  • heptyl group bicyclo [2.2.1] heptyl group (norpornyl group), bicyclo [3. 3.0] octyl group, bicyclo [3.2.1] octinole Group, bicyclo mouth [2.2.2] octyl group, bicyclo [4.3.0] nonyl group, bicyclo [3.3.1] nonyl group, bicyclo [4.4.0] decyl group (decalyl group) And bicyclo [3.3.2] decyl groups.
  • Aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl, and indul. Group, azreninole group, heptarel group and the like. PT / JP2005 / 003704
  • Heteroatom j means a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • a 5- to 10-membered heteroaryl group j is an aromatic group having 5 to 10 ring-forming atoms and containing 1 to 5 heteroatoms in the ring-forming atoms. And specific examples thereof include a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a furazanyl group, Thiadiazolyl, oxaziazolyl, pyridyl, virazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, puryl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridyl, quinoxalinyl, cinnolinyl Group,
  • Preferable examples of the "5- to 10-membered heteroaryl group” include a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, an isotizazolyl group, a pyridyl group and a pyrimidinyl group.
  • I can give it.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain one or two double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl, sulfinyl or sulfonyl groups,
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic When a nitrogen atom is contained in a molecule, a bond may come out from the nitrogen atom.
  • Specific examples include an aziridinyl group, an azetidyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, an azepanyl group, an azocanyl group, a piperazinyl group, a diazepanyl group, a diazoforce group, a diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, and thiomorpholinyl group.
  • Nyl group 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxilael group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyrael group, dioxanyl group, tetrahydrochelyl group, tetrahydrothiopyrael group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl And the like.
  • Preferred examples of the “3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piberidiel, azepael, piperazinyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, Examples thereof include a 1,1-dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrovinylil group.
  • the number of atoms constituting the ring is 4 to 10,
  • the ring may contain one or two double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sunolefonyl groups,
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic.When a nitrogen atom is contained in the atoms constituting the ring, a bond may be generated from the nitrogen atom.
  • Specific examples include a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a azepanyl group, an azocanyl group, a pyraduryl group, a diazepanyl group, a diazocanyl group, a diazabicyclo [2.2.1] heptyl group, a morpholinyl group, and thiomonoreolinyl.
  • 1,1,1-dioxothiomorpholinyl oxetanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrovinylyl, dioxanyl, tetrahydrophenyl, tetrahydrothienyl
  • Examples include a piraninole group, an oxazolidininole group, and a thiazolidinyl group.
  • Preferable examples of the “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, piperazinyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1 Examples include a dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrovinylyl group.
  • Cycloalkyl. — 6 alkyl group means a group in which any hydrogen atom in the above defined rc — 6 alkyl group ”is substituted with“ c 3 — i. Cycloalkyl group ”as defined above; Specific examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclooctylmethyl group, a cyclononylmethyl group, a cyclodecylmethyl group, and a bicyclo [2. 2.1] heptylmethyl group (norbornylmethyl group), bicyclo [4.4.0] decylmethyl group (decalylmethyl group) and the like.
  • Aryl 6 alkyl group means any hydrogen atom in the 6 alkyl group j defined above, and r Ce ⁇ as defined above.
  • Aryl group '' examples of which include a benzyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, a phenethyl group, a 1-naphthinoleet / re group, and a 2-naphthylethyl group.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl C—s alkyl group” is a group in which any hydrogen atom in the above-defined “ 6- alkyl group” is replaced by the above-defined “5- to 10-membered heteroaryl group”.
  • specific examples include a furylmethyl group, a chenylmethyl group, a pyrrolinolemethyl group, an imidazolylmethyl group, a triazolylmethyl group, a tetrazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, and an oxazolylmethyl group.
  • Isooxazolylmethyl group isothiazolylmethyl group, furazanylmethyl group, thiaziazolylmethyl group, oxadiazolylmethyl group, pyridylmethyl group, virazylmethyl group, pyridazinylmethyl group, pyrimidinylmethyl Group, triazinylmethyl group, furylethyl group, chenylethyl group, pyrrolylethyl group, imidazolylethyl Group, triazolylethyl group, tetrazolylethyl group, thiazolylethyl group, Lazolylethyl group, oxazolylethyl group, isoxoxazolylethyl group / iso group, isothiazolylethyl group, flazanylethyl group, thiadiazolylethyl group, oxazia zolinoleletyl group, pyridyleth
  • Preferable examples of the "5- to 10-membered heteroaryl 6 alkyl group” include a furyl methizole group, a chenylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, an oxazolylmethyl group, and an isooxazolylmethyl group.
  • Examples include a zolylethyl group, an isothiazolylethyl group, a pyridylethyl group, and a pyrimidyl-ruethyl group.
  • Preferable examples of the "3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C 6 alkyl group” include azetidielmethyl group, pyrrolidylmethyl group, piperidinylmethyl group, azepanyl meth / yl group, and piperazinolemethyi.
  • the "di- 6 alkoxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-mentioned “di- 6 alkyl group", and specifically, a methoxy group, an ethoxy group,
  • Ji ⁇ - 6 alkylthio group is a means that a group at the terminal sulfur atom bonded to the above defined "0 Bok 6 alkyl group", specific examples include a methylthio group, Echiruchi O group, 1 Monopropylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-1-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t-butylthio group), 1-butylthio group ( ⁇ -butylthio group), 2-butylthio group (s-butylthio group), 1-pentylthio group, .2-pentylthio group, 3-pentylthio group, 2-methyl-11-butylthio group, 3 —Methyl 1-butylthio, 2-methyl-2-butylthio, 3-methyl-2-butylthio, 2,2-dimethyl-1-propylthio
  • C 3 _ S Arukeniruokishi group means that a terminal group obtained by adding oxygen to of the above defined “C 3 _ 6 alkenyl group", specifically, for example, 2- Purobe El Oxy group (aryloxy group), 2-butenyloxy group, 3-butyroxy group, pentenyloxy group, hexenyloxy group and the like.
  • C 3 6 alkenylthio group represents a group obtained terminus sulfur atom is bonded to the above defined “C 3 _ e alkenyl group”
  • specific examples include, as a specific example, 2 Examples thereof include a 1-propenylthio group (arylthio group), a 2-butenylthio group, a 3-butenylthio group, a pentenylthio group, and a hexenylthio group.
  • C 3- 6 Arukiniruokishi group means that a terminal group obtained by adding oxygen to of the above defined “C 3 _ 6 Arukieru group", specific examples include 2-Puropiniruo alkoxy group, Examples thereof include a 2-butyroxy group, a 3-butynyloxy group, a pentynyloxy group, and a hexyloxy group.
  • C 3 _ 6 alkynylthio group the definition - represents a group of end to sulfur atom is bonded to "C 3 6 alkynyl group", and includes, for specific example, 2-propynylthio group, Examples thereof include a 2-butynylthio group, a 3-pentynylthio group, a pentynylthio group, and a hexynylthio group.
  • C 3 -. I cycloalkoxy group and the above defined - means that group obtained by adding oxygen to the terminal bound of "C 3 1 0 cycloalkyl group”
  • specific examples include, consequent opening up port Examples include a oxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclootatyloxy group.
  • the ". C cycloalkylthio group” the above defined “Ji 3 - mean that adding sulfur to the terminal of the 1 0 cycloalkyl group J is a group attached, as a specific example, cyclopropyl propylthio group, a cycloalkyl Petit Lucio Group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, cycloheptylthio group, cyclooctylthio group and the like.
  • C 6 -. I Ariruokishi group refers to the definition - means that group obtained by adding oxygen to the terminal bound of "c 6 1 0 Ariru group", specific examples include phenoxy group, 1 one naphthoxy Group, 2-naphthoxy group, induroxy group, azulenyloxy group, heptare-loxy group and the like.
  • C 6 1 Q 7 Riruchio group the definition - represents a group of end to sulfur atom is bonded to "C 6 1 0 Ariru group”, specific examples include phenylene Lucio group And 1-naphthylthio group, 2-naphthylthio group, indenylthio group, azulenylthio group, heptalenylthio group and the like.
  • the “5- to 10-membered heteroaryloxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined “5- to 10-membered heteroaryl group _!”.
  • the “5- to 10-membered heteroarylthio group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined “5- to 10-membered heteroaryl group”, and specific examples thereof include: Furylthio, chlorothio, pyrrolylthio, imidazolylthio, triazolylthio, thiazolylthio, bilazolylthio, oxazolylthio, isoxoazolylthio, isothiazolylthio, frazarylthio, thiadiazolylthio, Oxadiazolylthio group, pyridylthio group, pyrazinylthio group, pyridazinylthio group, pyrimidinylthio group, triazinylthio group and the like.
  • Juroxy pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, azepanyloxy, azocanyloxy, piperazinyloxy, diazepa-noroxy, diazocanyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy , 1,1-Dioxothiomorpholinyloxy group, oxetanyloxy group, tetrahydrofuryloxy group, tetrahydrobiranyloxy group, tetrahydroxy cheloxy group, tetrahydrothiopyranyloxy group And so on.
  • To a 10-membered non-aromatic heterocyclic thio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group”; Specific examples include azetidinylthio, pyrrolidylthio, piperidinylthio, azepanylthio, azocanylthio, piperazinylthio, diazepanylthio, diazepanylthio, 5 003704 An azocanylthio group, an oxetanylthio group, a tetrahydrofurylthio group, a tetrahydrovinylilthio group, a tetrahydrochenylthio group, a tetrahydrothiopyranylthio group, and the like.
  • “Mono-C- 6 alkylamino group” refers to a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined "0 ⁇ 6 alkyl group”. Specific examples include a methylamino group and a methylamino group.
  • Ethylamino group 1-propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-11-propylamino group (i-butynoleamino group), 2-methyl-12- Propylamino group (t-butylamino group), 1-butylamino group (n-butylamino group), 2-butylamino group (s-butylamino group), 1- ⁇ -phenylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-Methyl-1-butylamino group, 3-Methyl-1-butylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 2,2-Dimethinole 1-propylamine Amino group, 1-hexylamino group, 2-xy / reamino group, 3- ⁇ -xylamino group, 2-methyl-11-pentylamino
  • Cycloalkylamino group means one hydrogen atom in an amino group as defined above.
  • Cycloalkyl group '' means, for example, cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group, cycloheptylamino group, cyclooctylamino group. Group.
  • Mono-5 to 10-membered heteroarylamino group J '' refers to a group in which one hydrogen atom in an amino group has been substituted with the above-defined ⁇ 5- to 10-membered heteroaryl group ''.
  • Examples thereof include an azolylamino group, a furazanylamino group, a thiadiazolylamino group, an oxadiazolylamino group, a pyridylamino group, a pyrazinylamino group, a pyridazinylamino group, a pyrimidyl-lamino group, and a triazinylamino group.
  • the “mono-5-10 membered heteroarylamino group” include a furamino group, a cheninoleamino group, a pyrrolylamino group, an imidazolylamino group, a thiazolylamino group, a vilazolylamino group, and an oxazolylamino group. And an isooxazolylamino group, an isothiazolylamino group, a pyridylamino group and a pyrimidinylamino group.
  • “Mono-4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group” refers to the substitution of one hydrogen atom in an amino group with a "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” as defined above. Examples thereof include azetidylamino, pyrrolidinylamino, piperidinylamino, azepanylamino, azocanylamino, piperazinylamino, diazepaeramino, and diazo power. Nilamino group, morpholinylamino group, thiomorpholinylamino group, 1, 1-dioxothiomorpholinylamino group, oxeta
  • -A lumino group a tetrahydrofurylamino group, a tetrahydrovilanylamino group, a tetrahydrophenylamino group, a tetrahydrothioviranylamino group and the like.
  • the “mono-4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group” include pyrrolidinylamino group, piperidinylamino group, azepanylamino group, piperazinylamino group, diazepanylamino group, morpholinylamino Examples include a mino group, a thiomorpholinamino group, and a tetrahydrofurylamino group.
  • Di- 6 alkylamino group means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the same or different “dialkyl group” as defined above.
  • R 1 is, C 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 one 6 alkynyl group, C 3 - 10, a cycloalkyl group, C 6 -. 10 Ariru group, C ⁇ 6 alkoxy groups, 5-10 membered Heteroaryl group, 3 to: L 0 membered non-aromatic heterocyclic group or formula NR lla R l lb (wherein 11 & 1 1113 are the same or different and are a hydrogen atom, C— 6 alkyl group, C 3 one 6 alkenyl group, c 3 - 6 alkynyl, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ari group, 6 alkoxy group, heteroaryl group, or a 4-10 membered to 5- to 10-membered It means a non-aromatic heterocyclic group, provided that 11 & p ⁇ 1 1113 may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent
  • R 1 has a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b: You may do it.
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b: 6 alkyl group, from the following substituent group a or the following substituent group b: A 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of the formula: NR l la R llb (wherein R 1 la and R llb are the above R lla and R l (meaning synonymous with lb ). (However, Rlla and Rllb may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b.) Good.)
  • R 1 include a Cis s alkyl group which may have a substituent selected from the following substituent group d;
  • a represents an integer of 1 to 4.
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group or a formula NR Z —
  • R z is a hydrogen atom or C 6 (Meaning an alkyl group) means a group represented by the following formula (wherein the groups represented by the above formulas (II) and (III) are the following substituent group a or it may have a substituent group selected from the location substituent group b.) or Shiki NR LLC R lld (wherein, R l lc represents hydrogen or C ⁇ s alkyl group. R lld is , A C-s alkyl group or formula
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonole group or a formula — NR Z1 — (wherein, R Z1 is a hydrogen atom Or means a C 6 alkyl group.) Means a group represented by.) Means a group represented by. 704
  • the However may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b. ).
  • R 1 include an alkyl group, an azetidine-11-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, a piperidine-11-yl group, a azepan-1-11-yl group, a piperazine-11-yl group, and a diazepanyl-1.
  • R LLF is, s alkyl group, pyrrolidine one 3-Inore group, piperidine one 3-I group, piperidine one 4 one I le A substituent or a tetrahydropyran-41-yl group, provided that R lff may have a substituent selected from the following substituent group e.
  • R lff may have a substituent selected from the following substituent group e.
  • Each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e.) .
  • R 1 include azetidine-l-yl, pyrrolidine-l-yl, piperidine-l-yl, piperazine-l-yl, diazepan-l-l-yl, and morpholine-l-yl.
  • R LLG is hydrogen
  • R l lh is n-propyl group, n-butyl group, pyrrolidine-13-yl group, pyridin-13- ⁇ fR group, pyridin-14-yl Or a tetrahydropyran-41-yl group, provided that R lh may have a substituent selected from the following substituent group e ′′).
  • R LLG is hydrogen
  • R l lh is n-propyl group, n-butyl group, pyrrolidine-13-yl group, pyridin-13- ⁇ fR group, pyridin-14-yl Or a tetrahydropyran-41-yl group, provided that R lh may have a substituent selected from the following substituent group e ′′).
  • R 1 include azetidine-11-yl, pyrrolidine-11-yl or pyridin-11-yl (provided that the azetidine-11-yl group is The group e ′ , may have a substituent selected from the group consisting of: a pyrrolidine-11-yl group and a pyrididine-11-yl group are selected from the following substituent group e ′ ′′ Or a formula—N (CH 3 ) R llj (wherein R 111 is an n-propyl group, an n-butyl group) JP2005 / 003704 means a tyl group, a pyrrolidine-13-yl group or a pyridin-14-yl group. However, has a substituent selected from the following substituent group e ′ ′′ ′).
  • the substituent group a means a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group and an oxo group.
  • Substituent group b is, C - 6 alkyl group, C 2 - 6 Aruke - le group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, heteroaryl 5 to 0-membered groups, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, C - 6 alkoxy group, C 3 - theta Arukeniruokishi group, C 3 - 6 Arukiniruokishi group. .
  • Cycloalkoxy group C 6 - 10 Ariruo alkoxy group, heteroarylamino O alkoxy group to 5-10 membered, 4-10 membered heterocycle O key sheet group to a non-aromatic, CI- 6 alkylthio group, ⁇ 3 _ 6 Aruke two thio group, C 3 - 6 alkynylthio, C 3 - 10 cycloalkylthio group, C 6 -.
  • T 1 represents a single bond or — Means a 6-alkylene group.
  • T 3 is hydrogen, C 6 alkyl group, C 3 _ 6 alkenyl - le group, C 3 _ 6 alkynyl, C 3 _ 10 cycloalkyl, C 6 - 10 Ariru group, heteroaryl group 5-10 membered Or 4 to 10 membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R T1 represents a hydrogen atom or a —6 alkyl group.
  • Substituent group c is a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, Shiano group, Okiso group, - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl - le group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 1 0 cyclo alkyl group, C 6 - 1 0 Ariru group, Teroariru group to 5-1 0-membered,. 3 to; L 0-membered non-aromatic terrorist cyclic group, C i-6 alkoxy group and a C - 6 I alkylthio group Group.
  • Substituent group d means a group consisting of an amino group, a mono-C- 6 alkylamino group and a di-C-s alkylamino group.
  • Substituent group e is a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, Shiano group, a formyl group, Okiso group, alkyl group, C 3 _ 1 0 cycloalkyl group, - 6 alkoxy group, amino group, mono- alkylamino group, di 6
  • T 5 is — 6 alkyl group, It means cycloalkyl group, azetiduryl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, hydroxyl group, C- 6 alkoxy group, amino group, monoalkylamino group or dialkylamino group. ) Means a group consisting of a group represented by.
  • Each group included in Substituent Group e represents a hydroxyl group, alkyl group, G 6 ⁇ alkylamino group may have a Azechijiniru group or pyrrolidinyl group.
  • Substituent group e ' is a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, an azetidinyl group, It means a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and a piperazinole group.
  • each group described in the substituent group e ′ may have a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group, a azetidyl group, or a pyrrolidinyl group.
  • each group described in the substituent group e may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • Substituent groups e ′ ,, ′ are dimethylamino, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, dimethylaminomethyl, azetidine-1-ylmethyl, pyrrolidine-1f-methyl, and pyridin-11-ylmethyl. Means a group.
  • Substituent groups e and '' 'mean a dimethylamino group, a dimethylamino group, a dimethylaminoethyl group, a dimethylaminopropyl group and a 1-methylazetidine-3-yl group.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, triflate Ruo Russia methyl group, 6 alkyl group, C 2 one 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C ⁇ 6 alkoxy group, an amino group, a mono - C 6 alkylamino group, di - 6 alkylamino group, wherein one CO- R 12 (wherein, R 12 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, alkyl group, C - 6 alkoxy group, amino group, mono- C -. which 6 means an alkylamino group or a di-one 6 alkylamino group), a group represented by 3704
  • R 4, R 5, R 6 and R 7 are hydrogen atom, a halogen atom, ⁇ one 6 alkyl group, C 6 alkoxy group or a triflate Ruo Russia methyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a halogen atom and a C- 6 alkyl group.
  • RR 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a methyl group.
  • R 4 , RR 6 and R 7 may be any of 1) when all are hydrogen atoms, 2) when all are substituents other than hydrogen atoms, 3) when they are hydrogen atoms or substituents other than hydrogen atoms Preferably, 2 to 4 of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group.
  • a preferred example of R 8 is a hydrogen atom.
  • R sb is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring and a bond is generated from the nitrogen atom) or
  • NR lla R l lb (wherein, R lla and R l lb have the same meaning as defined above) means a group represented by the group represented by the formula.
  • R 9 b may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • V 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • V 1 include an oxygen atom.
  • V 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R W is the single bond or the formula one C (R W1) (R W2 ) i (wherein, R W1 and R W2 are the same - or different, a hydrogen atom, a halogen atom, Ji 1 _ 6 Arukiru group or ⁇ 1 — Means a 6- alkoxy group.)
  • W include a group represented by the formula: CH 2 —.
  • W is
  • W is a group represented by the formula: CH 2 —, and V 2 is an oxygen atom.
  • R W is a group represented by the formula C (R W1 ) (R 2 ) 1 (wherein R W1 and R W2 have the same meanings as defined above), and V 2 is an oxygen If it is an atom, R 9b
  • R 9b are mono- Ji 3 -10 cycloalkylamino or mono one C 6 - 10 Ariruamino group (wherein, R 9b, said substituent group a or the above substituent It may have a substituent selected from group b.).
  • R 9 b is mono one C 3 _ 10 cycloalkyl ⁇ amino group or a mono- C 6 - 10 Ariruamino group (wherein, R 9b is a substituent selected from Substituent Group f May be included.).
  • Halogen atom trifluoromethyl group, cyano group,. 1 _ 6 alkir base. 1 - 6 alkoxy group.
  • R 9fa include a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, and a phenylamino group (where R 9b has a substituent selected from the above-mentioned substituent group f). May be done.)
  • R 12 has the same meaning as defined above.
  • X include a group represented by the formula (1) CH2 or a nitrogen atom. It is.
  • ⁇ represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, a sulfol group, or a group represented by the formula: N (R y ) 1 (where R Y represents a hydrogen atom or an alkyl group) I do.
  • Preferable examples of Y include an oxygen atom or a group represented by the formula —NH— More preferable examples of Y include an oxygen atom.
  • the compound according to the present invention represented by the general formula (I) preferably includes a compound represented by the following formula (I-11).
  • R 1 and X are the same as each meaning of R 1 and X in the general formula (I).
  • R 4G , R 5Q and R 6D are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a 6 alkyl group.
  • R 6 ° are preferably R 4 °, R 5 t) and R so are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group;
  • R 4 °, R 5 ° and R 6 ° are R 4 G and R 5 are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, and R 6 ° is a hydrogen atom.
  • R 90 is mono one - 6 alkylamino group, mono- ⁇ 3 _ 10 cycloalkyl amino group, mono- C 6 - 10 Ariruamino group, mono- 5 to 0-membered hetero arylamino group or mono one 4-1 0-membered non It means an aromatic heterocyclic amino group.
  • R 9 G may have a substituent selected from the following substituent group f.
  • a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, a Ci- 6 alkyl group and a 16 alkoxy group is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, a Ci- 6 alkyl group and a 16 alkoxy group.
  • R 90 is mono- ⁇ 3 - 10 cycloalkylamino group or a mono- C 6 _ 10 Ariruamino group (wherein, R 9 ° has a selection Bareru substituents from the group of substituents f May be.)
  • R 9 ° include a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, and a phenylamino group (where R 9G represents a substituent selected from the above-mentioned substituent group f). May be included.)
  • each embodiment of the above R 1 , R 4 °, R 5 Q , R 60 R 9 °, W 1 D and X in the compound is selected, and these are optionally selected. Combined compounds can be mentioned.
  • the compound according to the present invention has an HGFR tyrosine kinase inhibitory activity (Pharmacological Test Examples 1 and 3) and inhibits the growth of human cancer cells based on HGFR activation (Pharmacological Test Example 2). Further, the compound according to the present invention inhibits the migration of human cancer cells (Pharmacological Test Example 4). Furthermore, the compound according to the present invention inhibits the proliferation of vascular endothelial cells via HGF-HGFR signal (Pharmacological Test Example 7).
  • the compound according to the present invention which has an excellent HGFR inhibitory activity, is an antitumor agent for various tumors such as knee cancer, stomach cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor and ovarian cancer, Best mode for carrying out the invention, which is useful as an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor
  • the compound of the present invention can be produced by the methods described below. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to these.
  • Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or the formula one N (R Y1) - (wherein, R Y1 represents hydrogen or an alkyl group -..)
  • Means L 1 is a leaving . group and to agree taste
  • R lf 1 means an alkyl group or a benzyl group
  • R 1 Q 2 is -.. 6 alkyl group, that means the benzyl group or 2- (trimethylsilyl)
  • Echiru group R 8 ° is , 6 means an alkyl group, P means a protecting group for an amino group, and other symbols have the same meanings as defined above.
  • 4- (1-tropicolinic acid ester), 4- (cyclopentanoic acid ester), 6- (chloropirimidine-14-potassium esternole) and the like can be mentioned.
  • 4-Tropicolinic acid ester and 4-chloropicolinic acid ester can be obtained by the esterification reaction of commercially available 4-nitropicolinic acid and 4-monopicolinic acid (see Production Example 11).
  • 6-chloropyrimidine-14-carboxylates 6-chloropyrimidine-14-carboxylate methyl ester is available from Ukr.Kihm.Zh., 1982, Vol. 48, p 67 (CAS No. 66 27-22-1).
  • 6-clopyrimidine-4-potenolenate estenolate is described in J. Hetero c y c l. Chem., 1,
  • compound (Id) examples include commercially available products such as 2-amino-4-monopyridine and 4-amino-6-pyrimidine.
  • compound (Id) is to be produced by using compound (la) as a starting material and passing through the following steps 1A-1>, 1A-2> and 1A-3> You can also.
  • Examples of the compound (If) include commercially available products such as p-methylaminophenol sulfate and] ⁇ -methyl-1,4-phenylenediamine dihydrochloride.
  • Compound (1e) can be obtained by protecting the group represented by formula R 8 ° NH— in compound (If).
  • a general amino group protection reaction can be used.
  • Compound (le) can be obtained by reaction with mate, benzyl / lechlorohonolemate, dibutyltin carbonate, trifluoroacetic anhydride, etc.
  • Examples of the compound (lg) include acetaminophen, N— ( (Hydroxyphenyl) formamide, 4- (N-t-butoxycarbonylamino) phenol,
  • the compound (lh) for example, 4-nitrophenol, 2-chloro-4--2-trophenol, 2-fluoro-412-trophenol, 3-fluoro-412-trophenol, 3-methylino-412-trophenol, 4-1
  • Commercial products such as Nitrotifenol, 4-Troaniline, 2-Methoxy 4-Troaniline are available.
  • Examples of the compound (1i) include 4-aminophenol, 4-amino-3-chlorophenole hydrochloride, 4-amino-2,5-dimethinolephenol / re,
  • This step is a step of obtaining a compound (Ib) from the compound (Ia).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of rearranging the compound (lb) into the compound (1c).
  • the compound (lc) can be obtained by reacting the compound (lb) with an alcohol represented by the formula 1 G2 -OH in the presence of diphenylphosphoryl azide and triethylamine.
  • R 102 include t-butyl, benzyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl and the like.
  • the solvent in addition to t-butanol and benzyl alcohol, N, N-dimethinolephonolemamide, N-methinolepyrrolidone, tonoleene and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (1d) from the compound (1c) by a weakened rubamate reaction.
  • Conditions generally used for amino group deprotection reactions specifically, for example, deprotection reactions using acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, deprotection reactions using inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, A deprotection reaction using tetrabutylammonium fluoride or the like can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • a compound (1j), (1n) s (lk), (11) or (1m) is obtained by a coupling reaction with (1i).
  • the solvent N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 2-ethoxyxetanol, benzene, and the like can be used.
  • a base or an acid may be added to the reaction system. Specifically, for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, etc.
  • An inorganic base or an acid such as pyridine hydrochloride or hydrochloric acid can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (In) by deprotecting the compound (1j).
  • the conditions usually used for a deprotection reaction of an amino group can be used. Specific examples include a deprotection reaction using an acid such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, a deprotection reaction using an inorganic base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, a deprotection reaction using tetrabutylammonium fluoride, etc. Can be applied.
  • R 4 , R 5 , R 6 , 7 or 1 ⁇ 1 [) is not a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, palladium carbon
  • a deprotection reaction by a catalytic hydrogenation reaction using palladium hydroxide or the like as a catalyst can also be used.
  • the solvent methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the nitro group of compound (11) is reduced to obtain compound (lm).
  • Conditions generally used for a reduction reaction from a nitro group to an amino group specifically, for example, reduction with ammonium monochloride or iron monoacetic acid can be applied.
  • R 4 , R 5 , R s , R 7, and R 1 Q are not chlorine, bromine, or iodine, catalytic hydrogenation using palladium hydroxide or palladium carbon as a catalyst may be used. it can.
  • the solvent methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is 3704
  • This step is a step of obtaining a compound (In) by alkylating the compound (lm). Hydrogen atoms can be converted to di-- 6- alkyl groups by reductive amination with aldehydes or ketones. At this time, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used as a reducing agent, and methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like can be used as a solvent.
  • a method described in Tetrahedron, 47 (16), 2683 (1991), in which this is reduced with sodium borohydride or the like via a benzotriazole derivative can be used.
  • a benzotriazole-1-ylmethylaniline derivative obtained by reacting a compound (lm) with 1- (hydroxymethyl) -11H-benzotriazole is reduced with sodium borohydride. by, R 8. Is a methyl group, thereby obtaining a compound (In).
  • one 1 one Irumechirua diphosphate derivative, as a solvent, an alcohol or Anorekonore and N r N-dimethyl formamidine de such as methanol or ethanol, acetic acid, a mixed solvent of water can be used as a solvent.
  • the reaction temperature ranges from 15 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • a solvent such as alcohol such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol or ethanol, or a mixed solvent of alcohol and N, N-dimethylformamide can be used.
  • the reaction temperature ranges from 15 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • a compound (1 j) is obtained by alkylating the compound (I k).
  • This step is a step of protecting the amino group of compound (1o) to give compound (Is).
  • a general amino group protection reaction can be used. Specifically, for example, a reaction with ethyl chlorohonolemate, methinole chlorohonolemate, benzinole chlorohonolemate, di-tert-butyl dicarbonate, trifluoroacetic anhydride and the like can be used.
  • a base may be added to the reaction system, and an organic base such as pyridine, triethylamine, or diisopropylethylamine, or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydrogencarbonate can be used.
  • As the solvent tetrahydrofuran, acetone, water, dioxane and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • Step 1 A—1 3> The same method as in Step 1 A—1 3> can be used.
  • Step 1 B-6> the amino group of compound (1r) is protected to obtain compound (lp).
  • PT / JP2005 / 003704. The same method as in Step 1 B-6> can be used.
  • Step 1A—11> the same method as in Step 1A—11> can be used.
  • Step 1A-1B a step of obtaining compound (1t) from compound (lps) (compound (lps) means compound (lp) and compound (1s) described in [Production method 1-1B]) It is.
  • the same method as in Step 1A-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (lu) from the compound (1t).
  • the same method as in Steps 1A-1> can be used.
  • deprotection reaction using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid deprotection reaction using an inorganic base such as sodium hydroxide or hydroxylase, deprotection using tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • Compound (1n) can be obtained by appropriately performing a reaction, a deprotection reaction by a catalytic hydrogenation reaction using palladium carbon, palladium hydroxide, or the like as a catalyst, or the like.
  • Step 1A-5> compound (1 V) is deprotected to obtain compound (In).
  • the method described in Step 1A-5> can be used.
  • Step 1A-5> the compound (Iw) is deprotected to obtain the compound (In).
  • the method described in Step 1A-5> can be used.
  • Examples of the compound (2a) include commercially available products such as 4,6-dichloropyrimidine, 2-chloro-4-212 pyridine, and 2,4-dichloropyridine.
  • Ma Compound (2a) can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • L 1 is preferably a substituent having a higher reactivity than L 2 .
  • L 1 is nitro group
  • L 2 is equivalent to a combination of a chlorine atom this.
  • the same method as in Step 1A-4> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (2c) by reducing the nitro group of the compound (2b).
  • the conditions generally used for a reduction reaction from a nitro group to an amino group can be used. Specifically, for example, reduction with ammonium monochloride or iron-acetic acid can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol ⁇ /, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of protecting the amino group of compound (2c) to obtain compound (2d) ′.
  • the same method as in Step 1 B-6> can be used. '
  • This step is a step of alkylating compound (2d) to obtain compound (2e).
  • the same method as in Step 1A—1 3> can be used.
  • Step 2e the amino group of compound (2) is protected to obtain compound (2e).
  • the same method as in Step 1 B-6> can be used.
  • Step 2—10> the compound ( 2C ) is alkylated to obtain the compound (2f).
  • the same method as in Step 1 A—1 2> can be used.
  • the leaving group L 2 of the compound (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f) is converted into an amino group, and the compound (11), ( lm), (lk), (1j) or (In).
  • This step can be performed in a sealed tube using, for example, ammonia-ethanol dissolution.
  • the reaction temperature is the temperature of heating to reflux, and the reaction time is from 10 minutes to 100 hours.
  • W 1 is a single bond, and formula C (R W1 ) (R W2 ) 1 (wherein R W1 and R W2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 6 alkyl group or 16 means an alkoxy group.) Or a group represented by the formula —NH— group.)
  • R 9 is - 6 alkyl group, C 2 one 6 alkenyl, C 2 one 6 alkynyl groups, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 one 10 Ariru groups, C 3 one 10 cycloalkyl C 6 alkyl groups, C 6 —.
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • Means Other symbols have the same meaning as defined above. ) [Production Method 3- A] formula (XI) among the intermediate represented, intermediate group V 2 is a sulfur atom, but the formula one NH-, R 9 is R 9 a (3 a ) Manufacturing method
  • R 9 a is Ji s alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl C 3 one 10 cycloalkyl group, ⁇ 6-1 10 Ariru group, C 3 one 10 cycloalkylalkyl group , C 6 —Alkyl 6 alkyl group, 5 10 tail group 3 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, limited to those having a bond coming from a ring-forming carbon atom) ), A 5 10-membered heteroarylalkyl group, a 310-membered non-aromatic heterocyclic 6- alkyl group (where R 9a is a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b) it may have. as the substituents in R 9 a, if it contains hydroxyl groups or primary or secondary amino groups, these groups may be protected with a suitable protecting group.) Other symbols have the same meaning
  • the compound (l mn) (the compound (l mn) means the compound (lm) and the compound (In) described in the above [Production method 1_A].
  • This is the step of obtaining (3a).
  • An acid such as camphorsulfonic acid can be added to the reaction system.
  • Solvents include toluene-methanol mixed solvent, toluene-ethanol mixed solvent, acetonitrile, N, N-dimethylformamide 4-de, tetrahydrofuran, etc. can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours. If hydroxyl groups in R 9 a, is primary amino / group or secondary amino group is protected, in any step up to the subsequent final product, it is possible to perform these deprotection as appropriate.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 100 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3b) from the compound (l w).
  • the same method as in Step 3A-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining compound (3a) by deprotecting compound (3b).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • This step is a step of obtaining an acyl perea derivative (3f) from the compound (Imn). is there.
  • the solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • Hydroxyl group in R 9 a when the primary or secondary amino group is protected, in any step up to the final product after than, Ru can make these deprotection as appropriate.
  • the solvent 1,2-dichloroethane or the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 1 hour to 100 hours.
  • This step is a step of obtaining an acyl peria derivative (3 g) from the compound (lw).
  • the same method as in Step 3 B-1) can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (3f) by deprotecting the compound (3 g).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • R 103 represents an alkyl group or a benzyl group
  • R 9b is a 3 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring, and Or a group represented by the formula: NR lla R l lb (where 11! 1 and 1 1113 have the same meanings as defined above)
  • R 9 b may have a substituent selected from the substituent group a or the above-mentioned substituent group b. as the substituents in R 9b, hydroxyl or primary if Ku is secondary When an amino group is contained, these groups may be protected with an appropriate protecting group.
  • Other symbols have the same meanings as defined above.
  • Examples of the compound (3k) include commercially available products such as benzyl malonate and monobenzyl 2-fluoromalonate.
  • Compounds (31) include, for example, ethyl-maloyurc-mouth ride, Four
  • Each of the above compounds can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • I ⁇ equivalent to (3 k) the formula R 9 b - by condensation reaction between Amin or a salt thereof are H, to obtain a compound (3 m).
  • a general condensation reaction of carboxylic acid and amine can be used. Specifically, for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like is used as a solvent, and carboninoresimidazolone, dicyclohexyl / recanolevozimid, 1-ethyl / lactone (3- (3) —Dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride, (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate and the like can be used. An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • compound (3 1) and the formula R 9 b - by Chijimigohan J3 ⁇ 4 of Amin or a salt thereof represented by H to give compound I ⁇ was (3m).
  • the solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like can be used.
  • An organic base such as triethylamine can be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3n) from the compound (3m).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base lithium hydroxide or the like can be used.
  • R 1 C) 3 is a benzyl group and does not contain a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc. as a substituent on R 9 b , contact using palladium carbon, palladium hydroxide, etc. as a catalyst
  • a hydrogenation reaction or the like can also be used.
  • solvent For example, methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3o) by a condensation reaction between the compound (lmn) and the compound (3n).
  • condensing agents include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H-1,2,3,1-benzotriazole-11-yloxy) (tri (dimethinoleamino)) phosphonium hexafluorofosphate, etc. Can be used. An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3r) from the compound (3q).
  • the same method as in Step 1A-1> can be used.
  • This step is a step of rearranging the compound (3r) to the compound (3p).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-2> can be used.
  • This process converts the leaving group L 2 of the compound (3 s) to Amino group is a compound (3 o) obtaining step.
  • the same method as in Step 2 1 1> can be used.
  • Step 3D-1> compound (3t) is obtained from compound (lmn).
  • Compound (1 mn) N- (Kurorokaruponiru) Isoshianeto or reacted with phenyl Isoshia sulfonates formate, followed formula R 9 b - a method of Ru reacted with Amin represented by H is used.
  • a base such as diisopropylamine or triethylamine may be used.
  • 'Solvents include dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3u) from the compound (lw).
  • the same method as in ⁇ Step 3D-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (3t) by deprotecting the compound (3u).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • JP2005 / 003704 when the groups denoted by R 9 b have an amino group or a hydroxyl group as a substituent, or Y 1 and if the group represented by the formula _NH the Re Izu before this step The protection reaction can be appropriately performed in this step, and the deprotection reaction can be appropriately performed in any step after this step.
  • Production method 4 Production method 3—An alternative method for synthesizing various intermediates in C
  • Step 4 1 1> Step 4 4> ⁇ Step 4-7> ⁇ Step 4 1 0>
  • This step is a step of obtaining a compound (4b), (4d), (4f) or (4h) from the compound (4a), (4c), (4e) or (4g), respectively. It is.
  • the same method as in Step 1A-1> can be used.
  • step 4-5> and step 4-8> the protecting group for the pyridine 2-amino group or carboxyl group is removed.
  • 03704 Deprotect under unprotected conditions.
  • step 4b) (4d (4f) or (4h) is condensed with an amine represented by the formula R 9b —H or a salt thereof to give compound (3o (3p ), (3q) or (3 s)
  • an amine represented by the formula R 9b —H or a salt thereof to give compound (3o (3p ), (3q) or (3 s)
  • step 3C-1> The same method as in step 3C-1> can be used.
  • R W3 represents a hydrogen atom or a 6- alkyl group. Other symbols have the same meanings as defined above.
  • Compound (5a) can be prepared by using WOO 2/328 72 (Production method 16, Production example 316-1 or Production example) from an amine represented by the formula R W3 —NH and phenyl chloroformate or phenyl chlorothionoformate. Org. Chem., 2000 65 (according to the method described in 196623). It can be manufactured. As the amine represented by the formula R W3 —NH , a commercially available product can be used.
  • Compound (5 b) has the formula R 9 a - can be obtained by reaction with such C (- ⁇ ) with a carboxylic acid represented by the primary OH chloride Chioniru.
  • This step is a step of obtaining a compound (5c) from the compound (5a) by acylation using the compound (5b).
  • the solvent include tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, and benzene.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (5f) or (5 g) by reacting the compound (lmn) or (lw) with the compound (5c), respectively.
  • Solvents include N, N-dimethyl / levonolemamide, dimethinoles / levoxide, N-methinolepyrrolidone
  • Tetrahydrofuran and the like can be used.
  • reaction temperature ranges from 0 ° C to the temperature of the reflux heating, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • R 9 a has an amino group or a hydroxyl group as a substituent, or Y 1 and if the group of the formula one NH- is either the front of the step In this step, the protection reaction can be appropriately performed, and in any of the subsequent steps, the deprotection reaction can be appropriately performed.
  • Compound (6a) can be obtained by a peria formation reaction between an amine represented by the formula R W3 —NH and an amine represented by the formula R 9b —H. Synthesis, 118 (1997).
  • As the amine represented by the formula R W3 —NH and the amine represented by the formula R 9b —H commercially available products can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (6b) from the compound (6a).
  • Phenyl chloroformate or phenyl chlorothionoformate is used as a reagent.
  • the solvent tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, and benzene can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (6c) or (6d) by reacting the compound (lmn) or (lw) with the compound (6b), respectively.
  • 'A a solvent, N, N-dimethylformamide,,: ,, N-methinolepyrrolidone
  • Tetrahydrofuran and the like can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the temperature of the heating and reflux, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (6c) by deprotecting the compound (6d).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • R la is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, a nitrogen atom is always contained in the atoms constituting the ring, and a bond is generated from the nitrogen atom.) Or a group represented by the formula: NR lla R lb (wherein R lla and R 1 lb have the same meanings as defined above) (R la is the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent) It may have a substituent selected from group b. When a substituent in R la includes a hydroxyl group or a primary or secondary amino group, these groups are protected by an appropriate protecting group. And other symbols have the same meaning as defined above.)
  • a method can be used in which (I n) is converted to a rubbamate or thiobamate derivative and then reacted with an amine.
  • a compound (11), (lm), (lk), (1j) or (In) is reacted with a thiolbamate derivative, a thiocarbamate derivative, an isocyanate derivative, or an isothiosinate derivative, and the corresponding perylene derivative is reacted. It can also be converted to a thioperia derivative.
  • a solvent chlorophonolem, tonolene, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethinolefo / rem amide, dimethylsulfoxide, chlorobenzene, and the like can be used. Further, a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • Bases can also be used, and specifically, for example, organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, and inorganic bases such as carbon dioxide lime, cesium carbonate, sodium hydride, and sodium hydroxide can be used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like
  • inorganic bases such as carbon dioxide lime, cesium carbonate, sodium hydride, and sodium hydroxide can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like can be used.
  • the ester portion of the compound obtained by reacting the compound (11), (lk) or (1j) with an amine having an ester is converted into lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide in aqueous ethanol. After hydrolyzing the ester with a base such as this, it can be converted to an amide derivative using a condensing agent.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like can be used as a solvent.
  • This step is a step of obtaining a compound (7b) by reducing the compound (7a).
  • This step is a step of obtaining a compound (7d) by alkylating the compound (7c).
  • Step 1A-5> Can be performed in the same manner as in Step 1A-5>.
  • This step is a step of obtaining a compound (7e) by alkylating the compound (7b).
  • Steps 1A-1> can be performed in the same manner.
  • R lb is, C WINCH 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group
  • Cycloalkyl group, c 6 one 10 Ariru group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - i.
  • R 1 b is a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b
  • these groups may be protected with an appropriate protecting group.
  • Means Other symbols have the same meaning as defined above. )
  • the compound (7f), (7g), (7h), (7i) was obtained from the compound (11), (Um), (lk), (1j) or (In), respectively.
  • the step of obtaining (7 j). Specifically, compounds (11), (lm), (1k), (1j) or (1n) are reacted with carboxylic acid halides, carboxylic acid anhydrides, thiocarboxylic acid halides and the like. Or the compound (11), (lm), (lk), (1j) or (In) and a carboxylic acid, for example, (1H-1,2,3-benzotriazole).
  • Compounds (7f), (7 g), (7 g), (7-g), (7-g) can be obtained by reacting in the presence of a condensing agent such as phosphonium hexafluorophosphate. h), (7 i) or (7 j).
  • a condensing agent such as phosphonium hexafluorophosphate. h
  • 7 i phosphonium hexafluorophosphate. h
  • 7 i phosphonium hexafluorophosphate. h)
  • 7 j phosphonium hexafluorophosphate.
  • Lawson's reagent Org. Synth., 1990, VII, 372, J. Org. Chem., 1990, 55 ( 14), 4484
  • tetrahydrofuran chloropho / REM, tonoleene, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethyl / reformamide, dimethylsulfoxide, and benzene
  • Bases can also be used, and specifically, for example, organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as lithium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • Step 7 Similar to the method described in 7A-1>, commonly used oxidation, reduction, ester formation, amide formation, protection group introduction reaction, deprotection reaction, hydrolysis reaction, etc. Can be appropriately performed in an appropriate subsequent step.
  • This step is a step of obtaining a compound (7g) by reducing the compound (7f).
  • Step 1A-1-11> can be performed.
  • compound (7i) is obtained by alkylating compound (7h).
  • This step is a step of obtaining a compound (7j) by deprotecting the compound (7i). Step 1 A—5>.
  • This step is a step of obtaining a compound (7j) by alkylating the compound (7g).
  • R lc is an alkoxy group (R lc may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • R le may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • R le may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • R le A hydroxyl group or a primary or secondary amino group is included, these groups may be protected with an appropriate protecting group.
  • Other symbols have the same meanings as defined above.
  • the compounds (7k), (71), (7m), (7n) are converted from the compounds U1), (lm), (1k), (1j) or (1n), respectively. Or (7o).
  • Compound (7k), by reacting compound (11), (lm), (1k), (1j) or (1n) with chlorocarbonate, chlorocarbonate, dialkyldicarbonate, etc. (7 1), (7m), (7 n) or (7 o) can be obtained.
  • a base can also be used, and an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, and an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide can be used.
  • the solvent include tetrahydrofuran, chlorophonorem, dichloroethane, N, N-dimethyl / levonolemamide, dimethinoresnorolefoxide, and benzene. Further, a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the oxidation reaction and the reduction reaction generally used are performed in the same manner as in the above-mentioned [Production method 7-A], step 7A-1>.
  • a reaction, an ester forming reaction, an amide forming reaction, a protecting group introducing reaction, a deprotecting reaction, a hydrolysis reaction, and the like can be appropriately performed in appropriate steps thereafter.
  • This step is a step of obtaining a compound (71) by reducing the compound (7k).
  • This step is a step of protecting the amino group of compound (71) to obtain compound (7m).
  • This step is a step of obtaining a compound (7n) by alkylating the compound (7m).
  • Process 7 C-9> compound (7 ⁇ ) is obtained by deprotection of compound (7ii). It can be performed in the same manner as ⁇ Step 1 ⁇ — 5>.
  • This step is a step of obtaining a compound (71) by alkylating the compound (71).
  • Y 2 represents a sulfiel group or a sulfoel group. Other symbols have the same meanings as defined above.
  • Step 8—I> the compound (I-A) of the present invention is obtained from the compound (8a), that is, the above intermediate (XI).
  • R 1 or R 9 b does not contain a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • Y 1 is a group other than a group represented by the formula—NH—
  • Compound (8a) is converted to a rubbamate or a thiol bamate derivative by using a compound represented by C 1 (wherein, Ar has the same meaning as defined above). After that, the compound (I-A) of the present invention can be obtained by reacting with amine. Alternatively, the compound (8a) can be reacted with a thiolbamate derivative, a thiocarbamate derivative, an isocyanate derivative, or an isothiosinate derivative to convert the compound (8a) into the compound (IA) of the present invention.
  • chloroform, toluene, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethinolesulfoxide, cyclobenzene, and the like can be used.
  • a mixed solvent of these solvents and water can be used.
  • Bases can also be used. Specifically, for example, organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, and inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, and sodium hydroxide can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (8a) can be reacted with a carboxylic acid halide, carboxylic anhydride, thiocarboxylic acid, a logenide, etc. to obtain a compound (I-A) of the present invention.
  • a carboxylic acid for example, (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate
  • the compound (IA) of the present invention can be obtained by reacting in the presence of an agent.
  • Solvents include tetrahydrofuran, chloroform, toluene, N-methylpyrrolidone, N, JNT-dimethylformamide
  • reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (8A) can be reacted with chlorocarbonate, chlorocarbonate thioester, dialkyl dicarbonate, etc. to obtain the compound (I-A) of the present invention.
  • Bases can also be used, and organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide can be used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide
  • the solvent tetrahydrofuran, chlorohonolem, dichloroethane, N, N-dimethinolefo / remamide, dimethylsulfoxide, and benzene can be used. Further, a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to
  • R 1 or R 9 b contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group, or when Y 1 is a group represented by the formula —NH—
  • This step is a step of obtaining the compound (I-A) of the present invention from the compound (8b), that is, the intermediate (XII).
  • the compound (8-A) of the present invention can be obtained by reacting the compound (8b) with acylisothiocynate.
  • An acid such as camphorsulfonic acid can be added to the reaction system.
  • the solvent a mixed solvent of toluene and methanol, a mixed solvent of toluene and ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (8A) of the present invention can be obtained by reacting the compound (8b) with acyl isocyanate.
  • As the solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the temperature of heating to reflux, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (I-A) of the present invention can be obtained by a condensation reaction between the compound (8b) and the compound (3n).
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) porposimide hydrochloride, (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium Kisphorophosphate can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • As the solvent tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • I -A can be obtained.
  • the solvent N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • R ⁇ R 9 b or R 1 When the compound (8b) and the compound (3k) are subjected to a condensation reaction when the compound does not contain an alkoxycarbonyl group, R 1 of the obtained compound is obtained.
  • the compound (IA) of the present invention can be obtained by deprotecting 3 and then performing a condensation reaction with amine or a salt thereof.
  • 2,3-Benzotriazole-11-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • a general condensation reaction between a carboxylic acid and an amine can be used.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like is used as a solvent
  • carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) is used as a condensing agent.
  • Carposimid hydrochloride (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate, etc. can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • R 1 or R 9 b contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • Y 1 is a group represented by the formula: NH—
  • the compound (IA) of the present invention can be obtained by carrying out the above reaction after protecting these substituents as necessary and then performing deprotection appropriately.
  • step 7 A-1> in order to perform the substituent conversion on R 1 or R 9b , generally, similarly to the method described in the above-mentioned [Production method 7-A], step 7 A-1>, The oxidation reaction, reduction reaction, ester formation reaction, amide formation reaction, protection reaction, deprotection reaction, hydrolysis reaction, etc., which are used, can also be performed appropriately.
  • This step is a step of oxidizing the compound (IB) of the present invention to the compound UC) of the present invention.
  • Hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate, 3-chloroperbenzoic acid, etc. can be used as the oxidizing agent, and methanol, water, dichloromethane, chloroform, etc. can be used as the solvent.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • L 3 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • X 1Q1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 1 () b represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 -. 6 (. wherein, R 12 is, which means the same meanings as defined) alkynyl group, or a group of the formula one CO- R 12 means a group represented by R 1 Q d means a C 6 alkyl group.
  • R 1 Q e represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1Q i, R 1 Qg and R l Qh is also the same or different and each is hydrogen atom means an alkyl group, R 1.
  • the sum of the carbon numbers of R 1 () g and R 1C) h is 0 or more and 4 or less.
  • R lt) k represents an alkynole group. Other symbols have the same meaning as defined above. )
  • the 5-position of the compound (9a) is converted to a chloro, brominated or iodinated compound to obtain a compound (9b).
  • halogenated iris IJ such as iodine, N-iodosuccinimide, bromine, N-promosuccinimide, and N-chlorosuccinimide can be used.
  • the solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 48 hours.
  • This process converts the X 1Q 1 compound (9 b) in Shiano group is obtained Ru step compound (9 c).
  • L 3 and X 1 When performing cyanation, L 3 and X 1 .
  • the combination of 1, X 1 Q 1 is preferably an iodine atom or a bromine atom when the L 3 is chlorine atom, L 3 is X 101 When the bromine atom is preferably iodine atom.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 10 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9d) from the compound (9c).
  • a method of hydrolyzing with an inorganic base such as carbonated lithium and aqueous hydrogen peroxide can be used. Dimethyl sulfoxide or the like can be used as a solvent.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 10 hours. Further, a method of heating to reflux in a solvent such as toluene or tetrahydrofuran in the presence of potassium trimethylsilanolate described in TetrahedronLett., 41, 3747 (2000) can also be used. Reaction times range from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9e) from the compound (9b).
  • a method of reacting (1-ethoxyethoxy) tributyltin or the like in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) can be used.
  • a salt such as lithium chloride may be added to the reaction solution.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include Tetrahedron, 53 (14), and 515 (1997).
  • This step is a step of obtaining a compound (9f) from the compound (9b).
  • Jikurorobi scan - the presence of a palladium catalyst such as (bird whistle Le phosphine) palladium (II), carbon monoxide and the formula R 1 (3 d -.
  • the alcohol represented by OH it is possible to use the method of reacting in the reaction solution
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine may be added, as a solvent, an alcohol represented by the formula R 10a —OH, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl / levenolemamide, N-methinolepyrrolidone, Dimethyl sulfoxide or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references supplementing the above method include TetrahaedronLett., 25 (51), 5939 (1994).
  • This step is a step of obtaining a compound (9 g) from the compound (9 b).
  • the compound (9 g ) can be obtained by reacting the compound (9b) with an acetylene derivative in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • An organic base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide may be added to the reaction system. Further, monovalent copper halide may be allowed to coexist.
  • reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9h) from the compound (9b).
  • the compound (9h) can be obtained by reacting the compound (9b) with a trialkylvinyltin derivative in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II). Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include Tetrahedron, 53 (14), and 515 (19997).
  • Step 9-8> This step is a step of obtaining a compound (9k) from the compound (9b).
  • Ju, 67 (8), 2329 (1994) palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and the presence of sodium formate.
  • palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • a method of reacting carbon monoxide can be used.
  • tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9m) from the compound (9b).
  • J. Org. Chem., 66 (20), 605 (2001) in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), alkylmagnesium halide and zinc chloride.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), alkylmagnesium halide and zinc chloride.
  • a method of reacting the reagent prepared from (II) can be used.
  • As a solvent tetrahydrofuran or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • a method of reacting tetraalkyltin in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) described in 09-2412 (1996) can also be used.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) described in 09-2412 (1996)
  • the solvent toluene or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • step 9-1 1> karakaku step 9-1 9> is carried out from the various intermediates described in [Production method 1] to [Production method 8], at the pyridine 5-position (R 10 ).
  • the present invention can be appropriately applied to a substituent conversion reaction.
  • the “leaving group” is not particularly limited as long as it is a group generally known as a leaving group in organic synthesis, and specifically, for example, halogen such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom Atom; nitro group; methanesulfonyloxy group, tri 2005/003704 // ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ And alkanoyloxy groups such as acetoxy group and trif / reoloacetoxy group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group that is generally known as a protecting group for an amino group in organic synthesis, and specific examples thereof include a formyl group, an acetyl group, and a chloroacetyl group.
  • Substituted or unsubstituted acyl groups such as dichloroacetyl group, propionyl group, phenylacetyl group, phenoxyacetyl group, phenylacetyl group; alkoxycarbonyl groups such as t-butoxycarboyl group; benzyloxycarponyl group Substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl groups such as 4-, 2- and 2-butoxybenzyloxycarbonyl groups; substituted or unsubstituted alkyl groups such as methyl, t-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and the like.
  • a trityl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-dibenzyl group, a diphenyl group For example, a trityl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-dibenzyl group, a diphenyl group.
  • a substituted benzyl group such as a methyl group; an alkylcarbonyloxyalkyl group such as a bivaloyloxymethyl group; an alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group; for example, a trimethylsilylmethoxymethyl group or trimethylsilylethoxymethyl
  • alkylsilylalkoxyalkyl groups such as t-butyldimethylsilylmethoxymethyl group and t-butyldimethylsilylethoxymethyl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a group generally known as a protecting group for a hydroxyl group in organic synthesis, and specific examples include a trimethylsilyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
  • Alkylsilyl group for example, alkoxymethyl group such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; tetrahydrobiranyl group; for example, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxy
  • a substituted or unsubstituted benzyl group such as a benzyl group, a 2-benzyl-2-benzyl group, a 4-l-benzyl group, and a trityl group
  • an alkenyl group such as an aryl group; a formyl group and an acetyl group
  • an acyl group for example, alkoxymethyl group such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; tetrahydrobiranyl group; for example, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2,4-dimethoxy
  • a substituted or unsubstituted benzyl group such as a benzyl group,
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • the carboxyl-protecting group may be any group which is generally known as a carboxyl-protecting group in organic synthesis, and is not particularly limited. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, and a t-group.
  • Substituted or unsubstituted alkyl groups such as butyl group, 2-iodoethyl group, 2,2,2-trikethyl group; alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group and i-butoxymethyl group
  • An acyloxymethyl group such as, for example, a ptyryloxymethyl group, a bivaloyloxymethyl group; an alkoxycarbonyloxyl group such as a 1-methoxycarboxyloxyl group, a 1-ethoxycarbo / rheoxyl group;
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used. .
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting materials and various reagents in the production of the compound of the present invention form salts or hydrates or solvates. All of them vary depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and are not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used also varies depending on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • PT / JP2005 / 003704 When the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form (free form), the compound (I) may be formed into a salt or a hydrate thereof by a conventional method. Can be converted according to
  • the compound (I) according to the present invention When the compound (I) according to the present invention is obtained as a salt or a hydrate of the compound (I), it can be converted into a free form of the compound (I) according to a conventional method.
  • the compound (I) according to the present invention and various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention can be obtained by a conventional separation means, for example, recrystallization, diastereomeric salt method. It can be purified and isolated by using an enzymatic resolution method and various types of chromatography (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, usually, a compound prepared by mixing the compound of the present invention and an appropriate additive is used. However, the above does not preclude the use of the compound of the present invention as a medicament as a drug.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, which are generally used in medicine.
  • examples include isotonic dandruffs, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like. If desired, these can be used in appropriate combination.
  • excipients examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and aluminum metasilicate.
  • lactose sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and aluminum metasilicate.
  • magnesium phosphate calcium hydrogen phosphate, etc.
  • binders examples include polyvinyl alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose / rerose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl methy / resenorelose, hydroxypropinolecellulose, strength / repoxymethy 7 sodium cenorellose, polyvinyl alcohol Norepyrrolidone, macro gonore, etc.
  • examples of the above lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearinole fumanolate, talc, polyethylene glycol / le, and colloidal silica.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-replacement hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, Examples include remelose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch, and the like.
  • coloring agents include iron trioxide, yellow tri-iron oxide, carmine, caramel, and / 3-force. Rotin, titanium oxide, tanolek, sodium riboflavin phosphate, yellow aluminum lake, etc., which are permitted to be added to pharmaceutical products,
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon skin powder, and the like.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, and triethanolamine.
  • suspending agent examples include the weakness of the above-mentioned surfactants, such as polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / hydroxylidone, methinoresenorelose, hydroxymethylinoresenolerose, hydroxyxetyl cellulose, and hydridol. And hydrophilic polymers such as roxypropylcellulose.
  • surfactants such as polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / hydroxylidone, methinoresenorelose, hydroxymethylinoresenolerose, hydroxyxetyl cellulose, and hydridol.
  • hydrophilic polymers such as roxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include pudose, sodium chloride, mannitol, sorbitol, and the like.
  • buffer examples include volatile solvents such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • Examples of the absorption enhancer include those generally used in medicine.
  • Examples of the above preparation include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches and inhalants.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches and inhalants.
  • external preparations such as suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms and lotions, or injections.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the above additives. These surfaces may be coated if necessary.
  • the above-mentioned external preparations include, among the above-mentioned additives, excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulation is made by appropriately combining a stabilizer or an absorption enhancer.
  • injections are, among the above-mentioned additives, particularly emulsifiers, surfactants, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers. Are formulated in appropriate combinations.
  • the amount of use depends on symptoms and age, but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 mg to 10 g (preferably 1 mg to 10 g). mg to 2 g), for external preparations, 0.1 mg to 10 g (preferably 0.1 mg to 2 g), for injections, 0.1 mg to 10 g (preferably 0.1 mg) lmg to 2 g) once daily or in 2 to 4 divided doses.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Production Examples and Examples. However, these are merely examples, and the compounds of the present invention are not limited to the following specific examples in any case.
  • YMCSIL-60-6040023OW was used as silica gel for purification.
  • oxalyl chloride (3.51 mL, 40.2 mmol) was added to a suspension of fenylacetamide (1.81 g, 13.4 raraol) in 1,2-dichloroethane (150 mL) at room temperature. ⁇ ⁇ After cooling the reaction solution to room temperature, concentrate under reduced pressure Then, n-hexane (26.8 mL) was added thereto, and the mixture was sonicated. This supernatant (yellow solution portion) was used as the title reagent in the subsequent reactions.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the title compound (8.02 g, quantitative) as pale brown crystals.
  • N- (2,4-Difluorophenyl) malonic acid methyl ester (1.14 g) was dissolved in ethanol (10 ml), lithium hydroxide monohydrate (417 mg) was added, and the mixture was stirred for 3 hours and 30 minutes.
  • 1N Hydrochloric acid (20 ml) was added to the reaction solution, and ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) under salting out, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended by adding getyl ether-hexane (1: 1). The solid was collected by filtration and dried under aeration to give the title compound (LOlg, 94.5%). Obtained as a pale purple solid.
  • N- (4-Fluorobenzyl) oxalamidoethyl ester (1.85 g ) is dissolved in methanol (20 ml) —water (5 tnl), lithium hydroxide monohydrate (671 mg) is added, and the mixture is added at room temperature for 30 minutes. Stirred. After adding 2 N hydrochloric acid (10 ml) to the reaction solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was sequentially washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid (1.5 ⁇ ), extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure to obtain crude ⁇ - (4-fluorophenyl) difluoromalonic acid acid (116 mg) as a white powder.
  • reaction solution was ice-cooled, water (20 mL), 5N sodium hydroxide aqueous solution (2.0 mL) and water (10.0 mL) were added, and the mixture was stirred in a water bath for 1 hour.
  • the insolubles were separated by filtration, washed with tetrahydrofuran, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (9.2 g, 72.3%) as a pale yellow oil.
  • the reaction solution was ice-cooled, water (0.11 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.11 mL) and water (0.55 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred in an ice bath for 1 hour. After filtering off the insoluble matter and washing the filtrate with tetrahydrofuran, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (1.63 g, 26.3%) as a yellow oil.
  • 2-Amino-4 mono-pyridine (8.00 g) is dissolved in N-methylpyrrolidone (65 ml), and 2-funoleol-4-12-trophenenole (19.55 g), N, N-diisopropylpyrethylamine (43.36 ml) are dissolved. And stirred at 160 ° C for 41 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was partitioned between ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) and a 2N aqueous solution of sodium hydroxide. The organic layer was washed successively with water and saturated saline.
  • 2-Amino-4- (2-fluoro-4-1-trophenoxy) pyridine (2.71 g) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (2-27 ml) and chloroformate were dissolved in an ice-water bath. (2. 05 ml) was added dropwise at room temperature.
  • 2-Amino-4-1 (2-fluoro-4-ditrophenoxy) pyridine (249 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5ral) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.21 ml) and phenyl chloroformate (0.19 ml) were cooled in an ice-water bath. After dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this reaction was added a 2 M dimethylamine-methanol solution (4.0 ml), and the mixture was stirred for 2 days.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent (1028 mg) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethanol (20 ml) —N, N-dimethylformamide (5 ml) —water (5 ml), and electrolytic iron powder (500 tng) and ammonium chloride ( 1.0 g) and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the insoluble matter was filtered through celite, and ethyl acetate.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound (937 mg, 47%) was obtained as white crystals by purifying the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure by silica gel column chromatography (Fuji Silysia II, eluent; ethyl acetate to ethyl acetate: methanol: 5). As obtained.
  • 2-Amino-4- (2-furo / leoroh-412-trophenoxy) pyridine (124, 6 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (2.5 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.105ral) and chloroformate are cooled in an ice water bath. After phenyl (0.094 ml) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 ral), 4-hydroxypiperidine (253 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel column chromatography (eluent: ethyl acetate). After concentration of the target fraction under reduced pressure, crystallization was added to the residue by addition of getyl ether (10 ml), the mixture was diluted with hexane (50 ml), collected by filtration, and dried by aeration to give the title compound (298 rag, 41% ) Was obtained as white crystals.
  • reaction solution was cooled to room temperature, it was partitioned between ethyl acetate and a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • Organic layer saturated carbonic acid
  • the organic layer was washed sequentially with an aqueous solution of sodium hydrogen, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was sequentially washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia II, eluent; ethyl acetate). The solvent was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the title compound (245 mg, 75.5%) as a yellow solid.
  • Lu-l-oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.07 g, 2.42 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • Ethyl acetate (150 ml) was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel gel chromatography (Fuji Silysia NH, eluent; hexane: ethyl acetate 2-1: 1-ethyl acetate), and expressed as a yellow oil.
  • a crude product of the compound (548 mg) was obtained.
  • Boc-iso-pecotinic acid (93.5 mg, 0.408 mmol), triethylamine (0.0853 mL, 0.612 ramol), benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino ) Phosphonium hexaf / leo mouth phosphate (180 mg, 0.408 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 32.5 hours.
  • Ethyl acetate (50 ml), tetrahydrofuran (50 mL), and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (50 raL) were added to the reaction solution, and the mixture was partitioned.
  • the organic layer was washed successively with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (30 mL) and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Electrolyte iron powder (50 ml) in a solution of 94 mg) of 1- (3-ethylpyraminopropyl) — 3- [4- (2-methyl-412-trophinoxy) pyridin-1-yl] 44 2 mg), Anmoniumu chloride (847 rag), water (10 ml) was added and was stirred on heating for 1 hour at 90 ° C. After the reaction solution was cooled to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethynole acetate (100 ml) was added to the residue, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2-Amino-4_ (4-amino-13-chloro phenoxy) pyridine (707 mg) disclosed in WOO 2/3 2 8772 is dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine is cooled in an ice water bath. (0.523ml), phenyl chloroformate ( (0.47 ml) was added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature with stirring. After 6 hours, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • 2-amino-4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine (471 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (lOral) under a nitrogen atmosphere, and cooled in an ice-water bath.
  • Triethylamine (0.348 ml) and phenyl chloroformate (0.313 ml) were added dropwise, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred at room temperature.
  • piperidine (2 ml), and the mixture was further stirred for one day.
  • the reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2_Amino-4- (4-amino-13-chlorophenoxy) pyridine (236 mg) disclosed in WOO 2/32872 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.21 ml) is cooled in an ice water bath. Then, chloroformate formate (0.188 ml) was added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature, followed by stirring at room temperature. N, N-dimethylformamide (2 ml) and N, N-getylamine (0.5 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for one day. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentrating the fraction containing the target compound was suspended in Jethyl ester-hexane (1: 1), and the solvent was distilled off. Facial title compound by drying under reduced pressure the residue 2 1.5 mg, 36%) as a white powder.
  • 2-amino-4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine (23emg) disclosed in WOO 2/3 28 72 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.21) is cooled in an ice water bath. ml) and phenyl chloroformate (0.188 ml) were added dropwise, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. N, N-dimethylformamide (2 ml) and 1-methylbiperazine (0.555 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for one day. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • Triethylamine (0.523 ml), 1- (t-butoxycarbonyl) piperidine-14-carboxylic acid (573 mg), (1H—1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) [tri ( Dimethylamino)] phosphonium hexafluorophosphate (1106 mg) was added, and the mixture was further stirred. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound (146 mg, 46%) was prepared from 2-amino-4- (4-amino-3-cloguchi phenoxy) pyridine (236 mg) and cyclopropylamine by a method according to Production Example 53 disclosed in WOO 2/32872. Obtained as a light brown powder.
  • 2-amino-41- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine 250 mg was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) under a nitrogen atmosphere, and cooled in an ice-water bath.
  • Triethylamine (0.185 ml) and chlorothioformate (0.184 ml) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • To the reaction mixture was added trietezureamine (0.074 ml) and feninole clothiothioformate (0.073 ml) under cooling with an ice water bath, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Triethylamine (0-222 mL) and phenyl chloroformate (0.200 mL) were added, and the mixture was stirred for 40 minutes. Further Trietinole (0.111 raL) and phenyl chloroformate (0.100 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, add N, N-dimethylformamide (10 raL) and 3- (1-methylpiperazine-141-yl) propylamine (2.32 mL, 15.9 mraol) to the residue, and add Stir for 2 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (20 mL).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound (691 rag, 1.65 ramol, 51.9%) was obtained as a colorless powder.
  • N, N-Dimethylformamide (6.0 mL) and piperidine (1.5 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, N, N-dimethylformamide (4.0 mL), and piperidine (1.0 m L) was added, followed by stirring at room temperature for 36 hours.
  • the reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate-1: 1-1: 2-ethyl acetate-ethyl acetate: methanol: 10: 1). .
  • the solid obtained by concentrating the target fraction was suspended in getyl ether.
  • the solid was collected by filtration and dried under aeration to give the compound (462 rag, 1.33 ramol, 41.9%) as a pale yellow solid.
  • 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) pyridine-12-ylamine 750 mg, 3.18 tmol was dissolved in tetrahydrofuran (30 niL), and triethylamine (0.444 mL, 4.77 mmol) was added. This was cooled on ice, phenyl chloroformate (0.399 raL, 4.77 mraol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Under ice-cooling, triethylamine ((L 222 mL) and chloroformate (0.200 mL) were added and stirred for 40 minutes.
  • Triethylamine (CL 111 mL) and chloroformate (0.100 mL) were further added.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and N, N-dimethylformamide (10 mL), azetidine hydrochloride (1.49 g, 15.9 mmol), and triethylamine (2.66 raL, 19.1 mtnol) were added to the residue.
  • the reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate (50 mL), water (20 mL), and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium chloride.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and N, N-dimethylformamide (10 mL) and 3-((dimethylamino) propylamine (2.49 mL, 15.9 mmol) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • Ethyl acetate (50 mL), water (20 mL), and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was partitioned.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporation of the solvent was dried under reduced pressure to give the title compound (645 mg, 1.65 mmol, 51.8%) as a pale-yellow solid.
  • the reaction was partitioned acetate Echiru (60 m L) and water (60 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol ( 20 mL), and electrolytic iron powder 05 mg, 9.04 mmol), ammonium chloride (967 mg, 18.1 mmol) and water (5 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • N- (4-Funoleolopheninole) malonic acid (221 mg, 1.12 mmol) s triethynoleamine (0.156 mL, 1.12 mmol)
  • benzotriazolone 1-inoleoxy tris (dimethylamino) phosphonimide 1 (496 mg, 1.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL). The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 1,4-diaminobenzene (1.081 g) is dissolved in tetrahydrofuran (50ral) with stirring, and while cooling with an ice water bath, triethylamine (2.01 ml) and benzil formate (1.71ral) are used. Was added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature. After 7 hours, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 6-Amino-4 monopyrimidine (259 rag) is dissolved in 2-ethoxyethanose (10 ml), benzyl N- (4-aminophenyl) potassium rubbamate (533 mg) and 2 N hydrochloric acid (2 ml) are added to the mixture at 120 ° C. The mixture was stirred. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Benzyl N- [4- (6-aminovirimidine-141-ylamino) phenyl] force Rubamate (313 mg ) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.78 ml) is dissolved in an ice-water bath. After dropping phenyl formate (0.35 ml), the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture were added pyrrolidine (1.0 ml) and N, N-dimethylformamide (2 ml), and the mixture was further stirred at room temperature. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • Benzyl N- ⁇ 4- [6-[(pyrrolidine-1-ylcarbonyl) aminopyrimidine-14-inoleamino] phenyl ⁇ capillate (210 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) / methanol (5 ml), and nitrogen was added. Under an atmosphere, 10% palladium carbon (200 rag) was added, and the system was replaced with hydrogen and stirred for 5 hours. After purging the system with nitrogen, the catalyst was filtered and washed with tetrahydrofuran and ethanol in that order. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and hexane monoethyl acetate was added to the residue to precipitate crystals.
  • Benzinole N— [4- (2-Aminobiridin-1-41-ylamino) phenyl] carbamate (321 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.803 ml) was cooled under ice-water bath cooling. After phenyl (0.36 ml) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, pyrrolidine (0.8 ml) and N, N-dimethylformamide (2 ml) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for one minute. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue (950 mg) obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in dimethyl sulfoxide (5.0 ml), and a 5N aqueous sodium hydroxide solution (l-0 ml) was added to bring the temperature to 100 ° C. And stirred for 30 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.

Abstract

　下記一般式で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。　（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９ｂは、３～１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。Ｖ１は、酸素原子などを意味する。Ｖ２は、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｗは、式−ＣＨ２−で表される基などを意味する。Ｘは、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子などを意味する。Ｙは、酸素原子などを意味する。）

Description

明糸田書
新規ピリジン誘導体およびピリ ミジン誘導体 （2) ' 技術分野，
本発明は、 肝細胞増殖因子受容体阻害作用、 抗腫瘍作用、 血管新生阻害作用、 癌転移抑制作用などを有する新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もし くはその塩またはそれらの水和物に関する。
背景技術
膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 卵巣癌など種 々の腫瘍において、 肝細胞増殖因子受容体 （He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r ；以下、 「HGFR」 と略す） の過剰発現 が報告されている （非特許文献 1)。 これら腫瘍細胞に発現した HGFRは、 恒 常的に、 または肝細胞増殖因子 （He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r ；以下、 「HGF」 と略す） に刺激されて、 細胞內領域のチロシンキナー ゼ自己リン酸化を起こすため、 癌悪性化 （異常増殖、 浸潤または転移能亢進） に 関与しているものと考えられている。
また、 HGFRは、 血管内皮細胞にも発現しており、 HGFがHGFRを刺激 し、 血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、 腫瘍血管新生に関与するこ とが報告されている （非特許文献 2)。
さらに、 HGF拮抗ペプチドである NK4が、 HGF— HGFRシグナルを遮 断することにより、 癌細胞の浸潤を抑制し、 腫瘍血管新生を阻害することが報告 されている （非特許文献 3、 4)。
したがって、 HGFR阻害作用を有する化合物は、 抗 B重瘍剤、 血管新生阻害剤 または癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
HGFR阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として、 特許文献 1、 2および 3がある。 しかしながら、 特許文献 1に記載されている化合物はインド リノン誘導体、 特許文献 2に記載されている化合物はキノリンおよぴキナゾリン 誘導体、 特許文献 3に記載されている化合物はイミダゾール誘導体であり、 これ らの特許文献に記載の化合物は、 本発明に係るピリジンおよびピリミジン誘導体 とは明らかに構造が異なる。
一方、 本発明に係る化合物に構造が類似するピリジンおよびピリミジン誘導体 が、 特許文献 4に開示されている。 し力 しながら、 特許文献 4には、 本発明に係 る化合物は記載されておらず、 また、 特許文献 4に開示された化 "^物の HG F R 阻害作用についても開示されていない。
特許文献 1 ：国際公開第 0 2Z0 9 6 3 6 1号パンフレツト
特許文献 2 ：国際公開第 03ZO 0 0 6 6 0号パンフレツト
特許文献 3 ：国際公開第 03ZO 8 7 0 2 6号パンフレツト
特許文献 4 ：国際公開第 0 2Z3 2 8 7 2号パンフレット
非特許文献 1 ： Oncology Reports, 5, 1013 - 1024 (1998)
非特許文献 2 ： Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995) 特許文献 3 ： British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001) 特許文献 4 ： Cancer Sci. , 94, 321-327 (2003)
発明の開示
本発明の目的は、 生体内における HGFRを介した細胞の異常増殖、 形態変化 および運動能亢進を抑制することにより抗腫瘍作用、 血管新生阻害作用または癌 転移抑制作用を示すィヒ合物を探索し見出すことにある。
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 （I ) で表 される新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれ らの水和物を合成することに成功するとともに、 これらの化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物が優れた HG F RP且害作用を有し、 かつ抗腫瘍作用、 血管 新生阻害作用または癌転移抑制作用を示すことを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は
[1] 一般式 2005/003704
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は、 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2_6アルキニル基 、 C3_10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 6アルコキシ基、 5〜； L 0 員へテロァリール基、 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基または式一 NRl l aRl l b (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 同一または異なって、 水素原子、 じ 6アルキル 基、 C3_6アルケニル基、 C3_6アルキニル基、 Cg— i。シクロアルキル基、 C6— 。ァリール基、 じ 6アルコキシ基、 5〜 1 0員へテロアリール基または 4〜： L 0 員非芳香族へテロ環式基を意味する。 ただし、 1¾113ぉょび尺1113は、 下記置換基 群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 a ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 。シクロアル キル基、 C6— i。ァリール基、 5〜； L 0員へテロァリール基、 3〜； L 0員非芳香族 ヘテロ環式基、 6アルコキシ基、 C3_6アルケニルォキシ基、 C 3— 6アルキニ ルォキシ基、 C3— 10シクロアルコキシ基、 。6-10ァリールォキシ基、 5〜1 0 員へテロァリールォキシ基、 4~1 0員非芳香族へテロ環ォキシ基、 C — 6アル キルチオ基、 C3— 6アルケニルチオ基、 C3— 6アルキニルチオ基、 C3— 10シクロ アルキルチオ基、 C 6 。ァリールチオ基、 5〜 1 0員へテロアリールチオ基、 4 〜1 0員非芳香族へテロ環チォ基および式一 T^— T2— T3
(式中、 Τ1は、 単結合または — 6アルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式—c (=o) 一 o— で表される基、 式一 o— c (=o) 一で表される基、 式一 so2— o—で表される 基、 式一 O— S02—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C ( = 0 ) 一 NRT1—で表される基、 式一 NRT1— C ( = 0) 一で表される基、 式一 SO 2— NRT1—で表される基または式一 NRT1— S02—で表される基を意味する。
T3は、 水素原子、 C 6アルキル基、 C 3— 6アルケニル基、 C 3— 6アルキ-ル 基、 。シクロアルキル基、 Ce 。ァリール基、 5〜1 0員へテロアリール 基または 4〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、 水素原子または — 6アルキル基を意味する。） で表される基。
ただし、 置換基群 bに記載の各基は、 下記置換基群 cから選ばれる置換基を有 していてもよい。
[置換基群 c]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 一 6 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 。シクロアルキル 基、 C6— i。ァリール基、 5〜： L 0員へテロァリール基、 3〜1 0員非芳香族へテ 口環式基、 アルコキシ基および Ci— 6アルキルチオ基。） で表される基を意 味する。
ただし、 R 1は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。
R2および R3は、 水素原子を意味する。
R4、 R5、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 アルキル基、 C2— 6アルケニル 基、 C2— sアルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー 6アルキル アミノ基、 ジーじ 6アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水素 原子、 水酸基、 — 6アルキル基、 。卜 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノーじ 6 アルキルアミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。） で表される基 を意味する。 R8は、 水素原子または アルキル基を意味する。
Rsbは、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る） または 式一NRl l aRl l b (式中、 Rl l aおよび Rl lbは、 上記定義と同意義を意味する ) で表される基で表される基を意味する。
ただし、 R9bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。
V1および V2は、 同一または異なって、 酸素原子または硫黄原子を意味する。 Wは、 単結合または式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 同 一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 C — 6アルキル基または Ci— 6アル コキシ基を意味する。） で表される基を意味する。
Xは、 式一 C (R10) = (式中、 R1。は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 式一 CO— R 12 (式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で 表される基または窒素原子を意味する。
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホニル基または式一 N (RY ) 一 （式中、 RYは、 水素原子または C^sアルキル基を意味する。） で表される 基を意味する。） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[2] R1力 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基 を有していてもよい C _ sアルキル基である [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[3] R1が、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい C 6アル キル基である [1]記載のィ匕合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d]
アミノ基、 モノ一 — 6アルキルアミノ基およびジー〇 6アルキルアミノ基。
[4] R1力 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基である [ 1 ]記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
[5] が、 式
Figure imgf000008_0001
(式中、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基または
Figure imgf000008_0002
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 NRZ— （式中、 Rzは、 水素原子または C 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基である [1]記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、 上記式 （I I) および式 （I I I) で表される基は、 上記 [1]に記載 の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。
[6] R1が、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ァゼパン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 ジァゼパン一 1 Tル基、 モルホリン一 4—ィル基、 チオモルホリン一 4一ィル基または 1, 1 ージォキソチオモルホリン一 4ーィル基である [1]記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
ただし、 上記各基は、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい
[置換基群 e]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基、 ォキソ基、 6アルキル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C2_6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ 一 アルキルアミノ基、 ジー C 6アルキルアミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロ リジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジ-ル基、 ジァゼパニル基および式一 T4一 T5 (式中、 Τ4は、 カルボニル基またはスルホ二ル基を意味する。 Τ5は、 一
6アルキル基、 Cg-i。シクロアルキル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキルァ ミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。 ）で表される基。
ただし、 置換基群 eに記載の各基は、 水酸基、 C — 6アルキル基、 ジ一 — 6ァ ルキルアミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[7] R1が、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 ジァゼパン一 1一ィル基またはモルホリ ン一 4—ィル基である [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 ただし、 上記各基は、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有していてもよ い。
[置換基群 e' ]
メチル基、 ェチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピ ぺリジニル基およびピぺラジニル基。
ただし、 置換基群 e' に記載の各基は、 水酸基、 メチル基、 ジメチルァミノ基
、 ァゼチジュル基またはピロリジ-ル基を有していてもよい。
[8] R1が、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基またはピベリジ ンー 1ーィル基である [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 ただし、 ァゼチジン一 1一ィル基は、 下記置換基群 e''' から選ばれる置換基 を有していてもよく、 ピロリジン一 1ーィル基おょぴピペリジン一 1一ィル基は 、 下記置換基群 e''， から選ばれる置換基を有する。
[置換基群 e"' ]
ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジ-ル基、 ジメチ ノレアミノメチノレ基、 ァゼチジン一 1ーィルメチル基、 ピロリジン一 1一イノレメチ ル基およびピぺリジン一 1—ィルメチル基。
[9] R1が、 式— NRl laRl lb (式中、 Rl l aおよび R1 Ibは、 上記 [1]に記載 の Rl l aおよび Rl l bと同意義を意味する。） で表される基である [1]記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[10] R1が、 式一 NRllcR11(i (式中、 Rllcは、 水素原子または アル キル基を意味する。 Rl l dは、 C卜 6アルキル基または式
Figure imgf000010_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルホニル基または式一 NRZ1— （式中、 RZ1は、 水素原子または C i— eアルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味す る。 ただし、 R 11 dは上記 [ 1 ]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[1 1] R1が、 式一 NRl leRl l f (式中、 Rl leは、 水素原子または 5アル キル基を意味する。 Rl l fは、 C — 6アルキル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺ リジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4— ィル基を意味する。 ただし、 R1 Wは、 上記 [6]に記載の置換基群 eから選ばれ る置換基を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[1 2] R1が、 式一 NRl l gRl lh (式中、 Rl l gは、 水素原子またはメチル基 を意味する。 Rl lhは、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 ピロリジン一 3—^ Γル 基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒドロビラ ンー 4—ィル基を意味する。 ただし、 Rl lhは、 下記置換基群 e '' から選ばれる 置換基を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e" ]
メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペラジニル基。
ただし、 置換基群 e" に記載の各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有 していてもよい。
[1 3] R1が、 式— N (CH3) Rl l j (式中、 R111は、 n—プロピル基、 n 一ブチル基、 ピロリジン一 3—ィル基またはピぺリジン一 4一ィル基を意味する 。 ただし、 は、 下記置換基群 e'"' から選ばれる置換基を有する。） で表 される基である [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e'"' ]
ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジメチルアミノエチル基、 ジメチルアミ ノプロピル基おょぴ 1一メチルァゼチジン一 3—ィル基。
[14] R4、 R5、 R6および R7が、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子または アルキル基である [1]〜[1 3]のいずれか 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
[15] R8が、 水素原子である [1]〜[14]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。 '
[16] V1が、 酸素原子である [1：]〜 [1 5]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[1 7] Xが、 式一 C (R10a) = (式中、 R1 Qaは、 水素原子、 ハロゲン原子ま たはシァノ基を意味する。） で表される基である [1]〜[16]のいずれか 1記載の ィ匕合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[1 8] Xが、 窒素原子である [1]〜[1 6]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[1 9] Yが、 酸素原子である [1：]〜 [18]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[20] Wが、 式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 上記 [1] に記載の RW1および RW2と同意義を意味する。） で表される基であり、 かつ V2が 、 酸素原子である [1]〜[19]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
[21] Wが、 式一 CH2—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である [ 1]〜[19]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[22] R9bが、 モノ一。 丄 アルキルアミノ基、 モノー C3一 10シクロアルキル アミノ基、 モノー C6— 10ァリールアミノ基、 モノ一 5〜 10員へテロアリールァ ミノ基またはモノー 4〜10員非芳香族へテロ環ァミノ基である [1]〜[21]の いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、 R9bは、 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい。
[23] R9bが、 モノ一Cョ 0シクロアルキルアミノ基またはモノー C 6一 10ァ リールアミノ基である〔1]〜[21]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
ただし、 R9bは、 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい。
[24] [1]記載のィ匕合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬 組成物。
[25] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細 胞増殖因子受容体阻害剤。
[26] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管 新生阻害剤。
[27] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫 瘍剤。
[28] 腫瘍が、 I 臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍 または卵巣癌である [ 27]記載の抗腫瘍剤。
[29] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転 移抑制剤、
[30] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 肝細胞増殖因子受容体阻害作用が有効な疾患を予防または治療す る方法。
[3 1] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
[32] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 腫瘍を予防または治療する方法。
[33] 腫瘍が、 藤臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍 または卵巣癌である [32]記載の方法。
[34] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 癌転移を予防または治療する方法。
[3 5] 肝細胞増殖因子受容体阻害剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物の使用。
[36] 血管新生阻害剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物の使用。
[37] 抗腫瘍剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物の使用。
[38] 腫瘍が、 膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍 または卵巣癌である [37]記載の使用。 およぴ
[39] 癌転移抑制剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物の使用。
を提{共する。
以下に、 本明細書において記載する記号、 用語等の定義等を示して、 本発明を 詳細に説明する。
本明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光 学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定される'ものではなく、 レ、ずれか一方の異性体でも混合物でも よい。 したがって、 本発明の化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性 体およびラセミ体が存在することがありうるが、 本発明においては一方に限定さ れず、 いずれもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限定 されず、 いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。 そし て、 本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。
また、 本発明に係る化合物が生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合等の代謝を 受けて生じる化合物 （いわゆる代謝物）、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合等 の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物 （いわゆるプロドラッグ） も本発明の特許請求の範囲に包含される。
「塩」 とは、 例えば無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩、 有機塩基 との塩、 酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、 中でも薬理学的に許 容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などとの塩があげられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば酢酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 乳酸、 ステアリン酸、 安 息香酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ： —トルエンスルホン酸などと の塩があげられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などの アルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 ァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩などがあげられる。 有機塩基との塩の好適な例と しては、 例えばジェチルァミン、 ジエタノールァミン、 メダルミン、 N， N—ジ ベンジルエチレンジァミンなどとの塩があげられる。
酸^アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン 酸などとの塩があげられる。 塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩があげられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を 意味する。
「C i ^アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基 （n 一プロピル基）、 2—プロピル基 （ i一プロピル基）、 2—メチルー 1一プロピル 基 （ i 一プチル基）、 2—メチル一 2—プロピル基 （ t一プチル基）、 1一プチル 基 （n—プチル基）、 2 _プチル基 （s—ブチル基）、 1一ペンチル基、 2—ペン チル基、 3—ペンチル基、 2—メチル— 1一ブチル基、 3—メチルー 1—ブチル 基、 2—メチル _ 2—ブチル基、 3—メチル一 2—ブチル基、 2， 2—ジメチル 一 1一プロピル基、 1一へキシル基、 2—へキシル基、 3—へキシル基、 2—メ チノレー 1一ペンチノレ基、 3—メチノレ一 1—ペンチノレ基、 4ーメチノレー 1一ペンチ ル基、 2—メチルー 2—ペンチル基、 3—メチルー 2—ペンチル基、 4ーメチノレ 一 2—ペンチル基、 2—メチルー 3—ペンチル基、 3—メチルー 3—ペンチル基
、 2 , 3—ジメチルー 1 _ブチル基、 3 , 3—ジメチル _ 1一プチノレ基、 2 , 2 ージメチノレー 1一ブチル基、 2—ェチル一 1一ブチル基、 3 , 3—ジメチルー 2 一ブチル基、 2， 3—ジメチル一 2—ブチル基などがあげられる。
「C 2 _ 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数 2ないし 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ェテュル基 （ ビュル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロべ-ル基 （ァリル基）、 1—ブテニル基 、 2—ブテ-ル基、 3—ブテュル基、 ペンテュル基、 へキセニル基などがあげら れる。
「C 3— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数 3ないし 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 2—プロぺニ ル基 （ァリル基)、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル 基などがあげられる。
「C 2_6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数 2ないし 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例としては、 ェチュル基、 1一プロピ-ル基、 2—プロピニル基、 1—プチニル基、 2—ブチュル基、 3— プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシュル基などがあげられる。
「C3„Sアルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数 3ないし 6個の 直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例としては、 2—プロピニ ル基、 2—ブチュル基、 3—ブチニル基、 ペンチニル基、 へキシニノレ基などがあ げられる。
「c アルキレン基」 とは、 上記定義 「c _ 6アルキル基」 からさらに任意の 水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体例としては、 メチレン 基、 1, 2—エチレン基、 1, 1一エチレン基、 1, 3—プロピレン基、 テトラ メチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあげられる。
。シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3ないし 10個の単環または二環 の飽和 S旨肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォ クチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基 、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシスレ基、 ビシク 口 [4. 1. 0]ヘプチル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルポルニル基） 、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3 2. 1]ォクチノレ基、 ビシク 口 [2. 2. 2]ォクチル基、 ビシクロ [4. 3. 0]ノニル基、 ビシクロ [3. 3. 1]ノニル基、 ビシクロ [4. 4. 0]デシル基 （デカリル基）、 ビシクロ [3. 3. 2 ]デシル基などがあげられる。
「C6— 。ァリール基」 とは、 炭素数が 6ないし 10個の芳香族の炭化水素環式 基を意味し、 具体例としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インデュル基、 ァズレニノレ基、 ヘプタレエル基などがあげられる。 P T/JP2005/003704
「ヘテロ原子 j とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
「5〜1 0員へテロアリール基 j とは、 環を構成する原子の数が 5ないし 1 0 個であり、 環を構成する原子中に 1ないし 5個のへテロ原子を含有する芳香族性 の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミ ダゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フラザニル基、 チア ジァゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル 基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリ-ル基、 プテリジニル基、 キノリル 基、 イソキノリル基、 ナフチリジ-ル基、 キノキサリ-ル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 ィミダゾピリジル基、 ィミダゾチアゾリル基 、 イミダゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベン ズィミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口 ピリジル基、 チエノピリジル基、 フロピリジル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベ ンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ ニル基、 チエノフリル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル基 、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基 、 ィソォキサゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基をあげ ることができる。
「 3〜； L 0員非芳香族へテ口環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3ないし 1 0個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1ないし 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1ないし 2個含んでいてもよく、
( 4 ) 環中にカルポニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1ないし 3個 含んでいてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する原 子中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例 としては、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基 、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基、 ジァゾ力二 ル基、 ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリ ニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニル基、 ォキシラエル基、 ォキセタニル 基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロピラエル基、 ジォキサニル基、 テトラ ヒ ドロチェ-ル基、 テトラヒ ドロチォピラエル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾ リジニル基などがあげられる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジエル基、 ァゼパエル基、 ピペラジニ ル基、 ジァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1—ジォキ ソチオモルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基をあげ ることができる。
「 4〜 1 0員非芳香族へテ口環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 4ないし 1 0個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1ないし 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1ないし 2個含んでいてもよく、
( 4 ) 環中にカルボニル基、 スルフィニル基またはスノレホニル基を 1ないし 3個 含んでいてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、 環を構成する原 子中に窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例 としては、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、 ピぺラジュル基、 ジァゼパニル基、 ジァゾカニル基、 ジァザビシ クロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チォモノレホリニル基、 1， 1一 ジォキソチオモルホリニル基、 ォキセタニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラ ヒ ドロビラ二ル基、 ジォキサニル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒドロチ ォピラ二ノレ基、 ォキサゾリジニノレ基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「4〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニ ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリ二 ル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基をあげることができる。
「c 。シクロアルキル。 — 6アルキル基」 とは、 上記定義 rc — 6アルキル 基」 中の任意の水素原子を、 上記定義 「c 3— i。シクロアルキル基」 で置換した基 を意味し、 具体例としては、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基、 シクロノニルメチル基、 シクロデシルメチル基、 ビシ クロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチルメチル基 （ノルボル-ルメチル基）、 ビシクロ [ 4 . 4 . 0 ]デシルメチル基 （デカリルメチル基） などがあげられる。
「c 6— i。ァリール 6アルキル基」 とは、 上記定義 6アルキル基 j 中 の任意の水素原子を、 上記定義 r C e ^。ァリール基」 で置換した基を意味し、 具 体例としては、 ベンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フ エネチル基、 1一ナフチノレエチ /レ基、 2—ナフチルェチル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール C — sアルキル基」 とは、 上記定義 「じ 6アルキ ル基」 中の任意の水素原子を、 上記定義 「5〜1 0員へテロアリール基」 で置換 した基を意味し、 具体例としては、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 ピロリ ノレメチル基、 ィミダゾリルメチル基、 トリアゾリルメチル基、 テトラゾリルメチ ル基、 チアゾリルメチル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソ ォキサゾリルメチル基、 イソチアゾリルメチル基、 フラザニルメチル基、 チアジ ァゾリルメチル基、 ォキサジァゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ビラジ-ル メチル基、 ピリダジニルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 トリアジニルメチル 基、 フリルェチル基、 チェニルェチル基、 ピロリルェチル基、 イミダゾリルェチ ル基、 トリアゾリルェチル基、 テトラゾリルェチル基、 チアゾリルェチル基、 ピ ラゾリルェチル基、 ォキサゾリルェチル基、 ィソォキサゾリルェチ /レ基、 イソチ ァゾリルェチル基、 フラザニルェチル基、 チアジアゾリルェチル基、 ォキサジァ ゾリノレェチル基、 ピリジルェチル基、 ピラジュルェチル基、 ピリダジニルェチノレ 基、 ピリミジニルェチル基、 トリアジエルェチル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール 6アルキル基」 の好適な例としては、 フリル メチゾレ基、 チェニルメチル基、 ピロリルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 チア ゾリルメチル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソォキサゾリ ルメチル基、 ィソチアゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリミジニルメチル 基、 フリルェチル基、 チェニルェチル基、 ピロリルェチル基、 イミダゾリルェチ ル基、 チアゾリルェチル基、 ピラゾリルェチル基、 ォキサゾリルェチル基、 イソ ォキサゾリルェチル基、 ィソチアゾリルェチル基、 ピリジルェチル基、 ピリミジ -ルェチル基をあげることができる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環 6アルキル基」 とは、 上記定義 「C 一 6アル キル基」 中の任意の水素原子を、 上記定義 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 アジリジニルメチル基、 ァゼチジュル メチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺリジニルメチル基、 ァゼパニルメチル基 、 ァゾカニルメチル基、 ピペラジニルメチノレ基、 ジァゼパニルメチル基、 ジァゾ カニルメチル基、 モルホリニルメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 1， 1一 ジォキソチオモルホリニルメチル基、 ォキシラ-ルメチル基、 ォキセタニルメチ ル基、 テトラヒドロフリルメチル基、 テトラヒドロビラニルメチル基、 ジォキサ ニルメチル基、 テトラヒドロチェニルメチル基、 テトラヒドロチォビラ二ルメチ ル基、 ォキサゾリジニルメチル基、 チアゾリジ-ルメチル基、 アジリジ-ルェチ ル基、 ァゼチジニルェチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピペリジ-ルェチル基、 ァゼパ二/レエチル基、 ァゾカエルェチル基、 ピペラジ-ルェチル基、 ジァゼパニ ルェチル基、 ジァゾカニルェチル基、 モルホリニルェチル基、 チオモルホリニル ェチル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリニルェチル基、 ォキシラ-ルェチル基 、 ォキセタニルェチノレ基、 テトラヒ ドロフリノレエチル基、 テトラヒ ドロビラ-ノレ ェチル基、 ジォキサニルェチル基、 テトラヒドロチェニルェチル基、 テトラヒド 口チォピラニルェチル基、 ォキサゾリジ-ルェチル基、 チアゾリジニルェチル基 などがあげられる。
「3〜 1 0員非芳香族へテロ環 C 6アルキル基」 の好適な例としては、 ァゼ チジエルメチル基、 ピロリジ -ルメチル基、 ピペリジニルメチル基、 ァゼパニル メチ /レ基、 ピペラジニノレメチ /レ基、 ジァゼパニノレメチ/レ基、 モ /レホリニノレメチノレ 基、 チオモルホリ -ルメチル基、 テトラヒドロフリルメチル基、 ァゼチジニルェ チル基、 ピロリジ -ルェチル基、 ピペリジニルェチル基、 ァゼパニルェチル基、 ピペラジニルェチル基、 ジァゼパニルェチル基、 モルホリニルェチル基、 チォモ ルホリニルェチル基、 テトラヒドロフリ /レエチル基をあげることができる。
「じ 6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「じ 6アルキル基」 の末端に酸素原子 が結合した基であることを意味し、 具体的としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、
1一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i—プロポキシ基） 、 2—メチル一1一プロポキシ基 （ i—ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキ シ基 （t _ブトキシ基）、 1一ブトキシ基 （n—ブトキシ基）、 2—プトキシ基 （ s—ブトキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチル ォキシ基、 2—メチルー 1—ブトキシ基、 3—メチル一 1一ブトキシ基、 2—メ チルー 2—ブトキシ基、 3ーメチルー 2—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一 プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—^ >キシルォキシ基、 3—へキシルォ キシ基、 2—メチルー 1一ペンチ/レオキシ基、 3—メチルー 1一^ ンチルォキシ 基、 4ーメチルー 1一ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 3—メチノレ一 2—ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2—ペンチノレォキシ基、 2— メチル一 3—ペンチ/レオキシ基、 3—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 2， 3― ジメチルー 1—プトキシ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 2 , 2—ジメ チルー 1一ブトキシ基、 2—ェチルー 1一ブトキシ基、 3 , 3—ジメチルー 2— ブトキシ基、 2 , 3—ジメチルー 2—ブトキシ基などがあげられる。
「じ丄— 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「0卜6アルキル基」 の末端に硫黄原 子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i—プ ロピルチオ基）、 2—メチル— 1一プロピルチオ基 （ iーブチルチオ基）、 2—メ チルー 2—プロピルチオ基 （tーブチルチオ基）、 1一プチルチオ基 （η—ブチル チォ基）、 2—ブチルチオ基 （ s—プチルチオ基）、 1一ペンチルチオ基、. 2—ぺ ンチルチオ基、 3—ペンチルチオ基、 2—メチル一 1一プチルチオ基、 3—メチ ルー 1一プチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチルチオ基、 3—メチルー 2—ブチ ルチオ基、 2 , 2—ジメチルー 1—プロピルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2— へキシルチオ基、 3—へキシルチオ基、 2—メチルー 1一ペンチルチオ基、 3— メチルー 1一ペンチルチオ基、 4一メチル一 1一ペンチルチオ基、 2—メチルー 2—ペンチノレチォ基、 3—メチノレ一 2—ペンチノレチォ基、 4—メチノレー 2—ペン チルチオ基、 2—メチルー 3—ペンチルチオ基、 3—メチルー 3—ペンチルチオ 基、 2， 3—ジメチルー 1一プチルチオ基、 3， 3—ジメチル一 1一プチルチオ 基、 2， 2—ジメチルー 1一プチルチオ基、 2—ェチル _ 1—プチルチオ基、 3 ， 3—ジメチ^/一 2—プチノレチォ基、 2 , 3—ジメチ /レー 2—プチ/レチォ基など があげられる。
「C 3 _Sアルケニルォキシ基」 とは、 上記定義 「C 3 _ 6アルケニル基」 の末端に 酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体的には例えば、 2—プロべエル ォキシ基 （ァリルォキシ基）、 2—ブテニルォキシ基、 3—プテュルォキシ基、 ぺ ンテニルォキシ基、 へキセニルォキシ基などがあげられる。
「C 3— 6アルケニルチオ基」 とは、 上記定義 「C 3 _ eアルケニル基」 の末端に硫 黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 具体例としては、 2 一プロぺニルチオ基 （ァリルチオ基）、 2—ブテェルチオ基、 3—ブテニルチオ基 、 ペンテ二ルチオ基、 へキセニルチオ基などがあげられる。 「C 3— 6アルキニルォキシ基」 とは、 上記定義 「C 3 _ 6アルキエル基』 の末端に 酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 2—プロピニルォ キシ基、 2—ブチュルォキシ基、 3—ブチニルォキシ基、 ペンチニルォキシ基、 へキシュルォキシ基などがあげられる。
「C 3 _ 6アルキニルチオ基」 とは、 上記定義 「C 3— 6アルキニル基」 の末端に硫 黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 2—プロピニルチオ 基、 2—プチ二ルチオ基、 3—プチ二ルチオ基、 ペンチ二ルチオ基、 へキシニル チォ基などがあげられる。
「C 3— i。シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C 3— 1 0シクロアルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 シク口プ 口ポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロオタチルォキシ基などがあげられる。
「C 。シクロアルキルチオ基」 とは、 上記定義 「じ3—1 0シクロアルキル基 J の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 シクロ プロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシル チォ基、 シクロへプチルチオ基、 シクロォクチルチオ基などがあげられる。
「C 6— i。ァリールォキシ基」 とは、 上記定義 「c 6― 1 0ァリール基」 の末端に 酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フエノキシ基、 1 一ナフトキシ基、 2—ナフトキシ基、 インデュルォキシ基、 ァズレニルォキシ基 、 ヘプタレ-ルォキシ基などがあげられる。
「C 6— 1 Q 7リールチオ基」 とは、 上記定義 「C 6— 1 0ァリール基」 の末端に硫 黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フエ二ルチオ基、 1 一ナフチルチオ基、 2—ナフチルチオ基、 インデニルチオ基、 ァズレニルチオ基 、 ヘプタレ二ルチオ基などがあげられる。
「5〜 1 0員へテロアリールォキシ基」 とは、 上記定義 「5〜1 0員へテロア リール基 _! の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては 、 フリルォキシ基、 チェニルォキシ基、 ピロリルォキシ基、 イミダゾリルォキシ 基、 トリァゾリルォキシ基、 チアゾリルォキシ基、 ピラゾリルォキシ基、 ォキサ ゾリルォキシ基、 ィソォキサゾリルォキシ基、 ィソチアゾリルォキシ基、 フラザ ニルォキシ基、 チアジアゾリルォキシ基、 ォキサジァゾリルォキシ基、 ピリジル ォキシ基、 ピラジュルォキシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基
、 トリアジニルォキシ基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリールチオ基」 とは、 上記定義 「5〜1 0員へテロァリ ール基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フリルチオ基、 チェ-ルチオ基、 ピロリルチオ基、 イミダゾリルチオ基、 トリア ゾリルチオ基、 チアゾリルチオ基、 ビラゾリルチオ基、 ォキサゾリルチオ基、 ィ ソォキサゾリルチオ基、 イソチアゾリルチオ基、 フラザ二ルチオ基、 チアジアゾ リルチオ基、 ォキサジァゾリルチオ基、 ピリジルチオ基、 ピラジ二ルチオ基、 ピ リダジニルチオ基、 ピリミジニルチオ基、 トリアジ二ルチオ基などがあげられる 「4〜1 0員非芳香族へテロ環ォキシ基」 とは、 上記定義 「4〜1 0員非芳香 族へテロ環式基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例と しては、 ァゼチジュルォキシ基、 ピロリジニルォキシ基、 ピペリジニルォキシ基 、 ァゼパニルォキシ基、 ァゾカニルォキシ基、 ピペラジニルォキシ基、 ジァゼパ -ノレォキシ基、 ジァゾカニルォキシ基、 モルホリニルォキシ基、 チオモルホリニ ルォキシ基、 1 , 1—ジォキソチオモルホリニルォキシ基、 ォキセタニルォキシ 基、 テトラヒドロフリルォキシ基、 テトラヒドロビラニルォキシ基、 テトラヒド 口チェ-ルォキシ基、 テトラヒ ドロチォピラニルォキシ基などがあげられる。
「 ：〜 1 0員非芳香族へテロ環チォ基」 とは、 上記定義 「4〜 1 0員非芳香族 ヘテロ環式基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例とし ては、 ァゼチジニルチオ基、 ピロリジ-ルチオ基、 ピペリジニルチオ基、 ァゼパ 二ルチオ基、 ァゾカ二ルチオ基、 ピペラジニルチオ基、 ジァゼパニルチオ基、 ジ 5 003704 ァゾカ二ルチオ基、 ォキセタニルチオ基、 テトラヒ ドロフリルチォ基、 テトラヒ ドロビラ二ルチオ基、 テトラヒドロチェ二ルチオ基、 テトラヒ ドロチォピラニル チォ基などがあげられる。
「モノー C — 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子を、 上 記定義 「0 ^ 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 メチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 1一プロピルアミノ基 （n—プロピルアミノ基）、 2— プロピルアミノ基 （ i一プロピルアミノ基）、 2—メチル一1一プロピルアミノ基 ( iーブチノレアミノ基）、 2—メチル一 2—プロピルァミノ基 （ t—ブチルァミノ 基）、 1一プチルァミノ基 （n—プチルァミノ基）、 2—ブチルァミノ基 （ s—プ チルァミノ基）、 1一^ ^ンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ基、 3 _ペンチルァ ミノ基、 2—メチルー 1一プチルァミノ基、 3—メチルー 1一プチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブチルァミノ基、 3—メチルー 2—プチルァミノ基、 2 , 2 - ジメチノレー 1一プロピルアミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2 ·キシ /レアミノ 基、 3—^ ~キシルァミノ基、 2—メチルー 1一ペンチルァミノ基、 3—メチル一 1—ペンチルァミノ基、 4ーメチルー 1一ペンチルァミノ基、 2—メチル一 2— ペンチノレアミノ基、 3—メチル _ 2—ペンチルァミノ基、 4ーメチルー 2—ペン チノレアミノ基、 2—メチル一 3—ペンチルァミノ基、 3—メチル一 3—ペンチノレ アミノ基、 2 , 3—ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 3， 3—ジメチルー 1ーブ チルァミノ基、 2 , 2—ジメチルー 1一プチルァミノ基、 2—ェチルー 1一プチ ルァミノ基、 3， 3—ジメチルー 2—プチルァミノ基、 2， 3—ジメチノレー 2— ブチルァミノ基などがあげられる。
「モノー 。シクロアルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子 を、 上記定義 rc g^。シクロアルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例どして は、 シクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基 、 シクロへキシルァミノ基、 シクロへプチルァミノ基、 シクロォクチルァミノ基 などがあげられる。 「モノー C 6— 1 0ァリールアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子を、 上 記定義 「c 6— 1 0ァリール基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 フエニル アミノ基、 1 一ナフチノレアミノ基、 2—ナフチルァミノ基、 インデニルァミノ基 、 ァズレニルァミノ基、 ヘプタレニルァミノ基などがあげられる。
「モノー 5〜1 0員へテロアリールアミノ基 J とは、 アミノ基中の 1個の水素 原子を、 上記定義 「5〜1 0員へテロアリール基」 で置換した基を意味し、 具体 例としては、 フリルァミノ基、 チェニルァミノ基、 ピロリルァミノ基、 イミダゾ リルアミノ基、 トリアゾリルァミノ基、 テトラゾリルァミノ基、 チアゾリルアミ ノ基、 ビラゾリルァミノ基、 ォキサゾリルァミノ基、 イソォキサゾリルァミノ基 、 イソチアゾリルァミノ基、 フラザニルァミノ基、 チアジアゾリルァミノ基、 ォ キサジァゾリルァミノ基、 ピリジルァミノ基、 ピラジニルァミノ基、 ピリダジニ ルァミノ基、 ピリミジ -ルァミノ基、 トリアジニルァミノ基などがあげられる。
「モノー 5〜1 0員へテロアリールアミノ基」 の好適な例としては、 フリルァ ミノ基、 チェニノレアミノ基、 ピロリルアミノ基、 イミダゾリルァミノ基、 チアゾ リルアミノ基、 ビラゾリルァミノ基、 ォキサゾリルァミノ基、 イソォキサゾリル アミノ基、 イソチアゾリルァミノ基、 ピリジルァミノ基、 ピリミジニルァミノ基 をあげることができる。
「モノー 4〜1 0員非芳香族へテロ環ァミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水 素原子を、 上記定義 「4〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 で置換した基を意味し 、 具体例としては、 ァゼチジュルァミノ基、 ピロリジニルァミノ基、 ピペリジニ ルァミノ基、 ァゼパニルァミノ基、 ァゾカニルァミノ基、 ピペラジニルァミノ基 、 ジァゼパエルアミノ基、 ジァゾ力ニルァミノ基、 モルホリニルァミノ基、 チォ モルホリニルァミノ基、 1 , 1 _ジォキソチオモルホリニルァミノ基、 ォキセタ
-ルァミノ基、 テトラヒドロフリルアミノ基、 テトラヒドロビラニルァミノ基、 テトラヒドロチェニルァミノ基、 テトラヒドロチォビラニルァミノ基などがあげ られる。 「モノー 4〜10員非芳香族へテロ環ァミノ基」 の好適な例としては、 ピロリ ジニルァミノ基、 ピぺリジニルァミノ基、 ァゼパニルァミノ基、 ピペラジニルァ ミノ基、 ジァゼパニルァミノ基、 モルホリニルァミノ基、 チオモルホリエルアミ ノ基、 テトラヒドロフリルアミノ基をあげることができる。
「ジ一 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水素原子を、 それ ぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「じ アルキル基」 で置換した基を意味し
、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N ， N—ジー n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ一 i—プロピルアミノ基、 N, N —ジー n—ブチルァミノ基、 N， N—ジー iーブチルァミノ基、 N, N—ジー s ーブチルァミノ基、 N， N—ジ _ t—ブチルァミノ基、 N—ェチル—N—メチル アミノ基、 N—n—プロピル一 N—メチルァミノ基、 N— i—プロピル一 N—メ チルァミノ基、 N—n—ブチル一 N—メチルァミノ基、 N— i—ブチルー N—メ チルァミノ基、 N— s—ブチノレ一 N—メチルァミノ基、 N— t—プチルー N—メ チルァミノ基などがあげられる。
以下に、 上記一般式 （I) で示される、 本発明に係る化合物における各置換基 について説明する。
[R1の意義]
R1は、 C 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2一 6アルキニル基、 C3— 10, シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C^ 6アルコキシ基、. 5〜 10員へテロ ァリール基、 3〜： L 0員非芳香族へテロ環式基または式一 NRl l aRl lb (式中、 11&ぉょぴ1 1113は、 同一または異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3一 6アルケニル基、 c3— 6アルキニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリー ル基、 6アルコキシ基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜10員非芳 香族へテロ環式基を意味する。 ただし、 11&ぉょぴ1 1113は、 下記置換基群 aま たは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよレ、。）
ただし、 R 1は、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。
R1の好適な例としては、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置 換基を有していてもよい〇 6アルキル基、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 式 一 NRl laRllb (式中、 R1 laおよび Rllbは、 上記の Rl l aおよび Rl lbと同意 義を意味する。） で表される基があげられる （ただし、 Rl l aおよび Rl l bは、 下 記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R1のより好適な例としては、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していて もよい Ci— sアルキル基、 式
Figure imgf000028_0001
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基、 式
Figure imgf000028_0002
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 NRZ— （式中、 Rzは、 水素原子または C 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基 （ただし、 上 記式 （I I) および式 （I I I ) で表される基は、 下記置換基群 aまたは下記置 換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。） または式ーNRl l cRl l d ( 式中、 Rl lcは、 水素原子または C^sアルキル基を意味する。 Rl l dは、 C -s アルキル基または式
Figure imgf000028_0003
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホ二ノレ基または式— NRZ1— (式中、 RZ1は、 水素原子または C 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味す 704
る。 ただし、 は、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換 基を有していてもよい。） で表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、 アルキル基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ァゼパン一 1ーィル基、 ピ ペラジン一 1〜ィル基、 ジァゼパン一 1ーィル基、 モルホリン一 4一^ ル基、 チ オモ^/ホリン〜 4ーィル基、 1, 1—ジォキソチオモルホリン一 4一^ fル基また は式一 NRlleRl l f (式中、 Rl leは、 水素原子または C 6アルキル基を意味す る。 Rl l fは、 sアルキル基、 ピロリジン一 3—ィノレ基、 ピぺリジン一 3—ィ ル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒ ドロピラン一 4一ィル基を意味す る。 ただし、 Rl l fは、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよレ、。 ) で表される基 （ただし、 上記各基は、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有 していてもよい。） があげられる。
R1の特に好適な例としては、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1ーィル 基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 ジァゼパン一 1一^ ル 基、 モルホリン一 4一ィル基 （ただし、 上記各基は、 下記置換基群 e' から選ば れる置換基を有していてもよい。） または式一 NRl l gRl lh (式中、 Rl l gは、 水素原子またはメチル基を意味する。 Rl lhは、 n—プロピル基、 n—ブチル基 、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 3—^ fル基、 ピぺリジン一 4一ィル基 またはテトラヒドロピラン一 4一ィル基を意味する。 ただし、 Rl lhは、 下記置 換基群 e '' 力 ら選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基があげられ る。
R1の最も好適な例としては、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 1—ィル 基またはピぺリジン一 1一ィル基 （ただし、 ァゼチジン一 1一ィル基は、 下記置 換基群 e'，， 力 ら選ばれる置換基を有していてもよく、 ピロリジン一 1一ィル基 およびピぺリジン一 1一ィル基は、 下記置換基群 e ''' から選ばれる置換基を有 する。） または式— N (CH3) Rl l j (式中、 R111は、 n—プロピル基、 n—ブ JP2005/003704 チル基、 ピロリジン一 3—ィル基またはピぺリジン一 4—ィル基を意味する。 た だし、 は、 下記置換基群 e'"' 力 ら選ばれる置換基を有する。） で表され る基があげられる。
[置換基群 aの意義]
置換基群 aは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基お よびォキソ基からなる群を意味する。
[置換基群 bの意義]
置換基群 bは、 C — 6アルキル基、 C 2— 6ァルケ-ル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 5〜1 0員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 C — 6アルコキシ基、 C3— Θアルケニルォキシ 基、 C 3— 6アルキニルォキシ基、 。 。シクロアルコキシ基、 C6— 10ァリールォ キシ基、 5〜10員へテロアリールォキシ基、 4〜 10員非芳香族へテロ環ォキ シ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 〇3_6ァルケ二ルチオ基、 C 3— 6アルキニルチオ基 、 C3— 10シクロアルキルチオ基、 C6— 。ァリ一ルチオ基、 5〜1 0員へテロア リールチオ基、 4〜10員非芳香族へテロ環チォ基および式一 T1一 T2— T 3 ( 式中、 T1は、 単結合または — 6アルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式 _C (=0) 一 O— で表される基、 式一 O— C (=0) 一で表される基、 式一 S〇2— O—で表される 基、 式一 O— S02—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C ( = 0 ) — NRT1—で表される基、 式一 NRT1— C ( = θ) 一で表される基、 式一 SO
2— NRT1—で表される基または式一 NRT1— S〇2—で表される基を意味する。
T3は、 水素原子、 C 6アルキル基、 C3_6アルケ-ル基、 C3_6アルキニル 基、 C3_10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 5〜 10員へテロアリール 基または 4〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、 水素原子または — 6アルキル基を意味する。） で表される基からなる 群を意味する。 ただし、 置換基群 bに記載の各基は、 下記置換基群 cから選ばれる置換基を有 していてもよい。
[置換基群 cの意義]
置換基群 cは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 — 6アルキル基、 C 2— 6アルケ-ル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 1 0 シクロアルキル基、 C 6— 1 0ァリール基、 5〜 1 0員へテロァリール基、 3〜； L 0 員非芳香族へテ口環式基、 C i— 6アルコキシ基および C — 6アルキルチオ基からな る群を意味する。
[置換基群 dの意義]
置換基群 dは、 アミノ基、 モノー C — 6アルキルアミノ基およびジ一 C — sアル キルアミノ基からなる群を意味する。
[置換基群 eの意義]
置換基群 eは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基 、 ォキソ基、 アルキル基、 C 3_ 1 0シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基 、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基、 ジー 6アルキルアミノ基、 ァゼ チジニル基、 ピロリジニル基、 ピベリジ-ル基、 ピペラジ-ル基、 ジァゼパ-ル 基および式一 T 4— T 5 (式中、 T 4は、 カルボュル基またはスルホ二ル基を意味 する。
T 5は、 — 6アルキル基、 。シクロアルキル基、 ァゼチジュル基、 ピロ リジニル基、 ピぺリジニル基、 水酸基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。） で表さ れる基からなる群を意味する。
ただし、 置換基群 eに記載の各基は、 水酸基、 6アルキル基、 ジー 6ァ ルキルアミノ基、 ァゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 e ' の意義]
置換基群 e ' は、 メチル基、 ェチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基およびピぺラジュノレ基を意味する。
ただし、 置換基群 e ' に記載の各基は、 水酸基、 メチル基、 ジメチルァミノ基 、 ァゼチジ-ル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 e，， の意義]
置換基群 e，， は、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペラ ジニル基を意味する。
ただし、 置換基群 e" に記載の各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有 していてもよい。
[置換基群 e，，， の意義：！
置換基群 e'，，' は、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基、 ジメチルァミノメチル基、 ァゼチジン一 1ーィルメチル基、 ピロ リジン一 1 fルメチル基およびピぺリジン一 1一ィルメチル基を意味する。
[置換基群 e，'，， の意義]
置換基群 e，''' は、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジメチルアミノエ チル基、 ジメチルァミノプロピル基および 1—メチルァゼチジン一 3—ィル基を 意味する。
[R 2および R 3の意義]
R 2および R 3は、 水素原子を意味する。
〔R4、 R5、 R6および R7の意義]
R4、 R5、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 6アルキル基、 C2一 6アルケニル 基、 C2— 6アルキニル基、 C^ 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ— C 6アルキル アミノ基、 ジー — 6アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水素 原子、 水酸基、 6アルキル基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー C — 6 アルキルアミノ基またはジー 一 6アルキルアミノ基を意味する。） で表される基 3704
を意味する。
R4、 R5、 R 6および R 7の好適な例としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 〇 一 6アルキル基、 C 6アルコキシ基またはトリフルォロメチル基があげられる。
R4、 R5、 R6および R7のより好適な例としては、 水素原子、 ハロゲン原子ま たは C — 6アルキル基があげられる。
R R5、 R6および R7のさらに好適な例としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基があげられる。
R4、 R R 6および R 7は、 1) 全て水素原子である場合、 2) 全て水素原子 以外の置換基である場合、 3) 水素原子または水素原子以外の置換基である場合 のいずれでもよいが、 好適には R4、 R5、 R6および R7のうち、 2ないし 4個が 水素原子である。
なお、 式
Figure imgf000033_0001
で表される基の好適な例としては、 式
Figure imgf000033_0002
で表される基があげられる。
[R8の意義]
R8は、 水素原子または C 6アルキル基を意味する。 R8の好適な例としては、 水素原子があげられる。
[R9bの意義]
Rsbは、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る） または 式一 NRl l aRl lb (式中、 Rl l aおよび Rl lbは、 上記定義と同意義を意味する ) で表される基で表される基を意味する。
ただし、 R 9 bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。
[V 1の意義]
V1は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
V1の好適な例としては、 酸素原子があげられる。
[V2の意義]
V2は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
[Wの意義]
Wは、 単結合または式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 同 —または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 じ1_6ァルキル基または〇1—6ァル コキシ基を意味する。） で表される基を意味する。
Wの好適な例としては、 式一 CH2—で表される基があげられる。
上記 Wおよび V 2の組み合わせとして、 好ましくは、 Wが、
式一C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 上記定義と同意義を意味 する。） で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である組み合わせであり、 より好ましくは、
Wが、 式一 CH2—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である組み合わせ である。
Wが、 式一 C (RW1) (R 2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 上記定義と同意 義を意味する。） で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である場合、 R9bの P T/JP2005趣 704 好適な例としては、 モノー 6アルキルアミノ基、 モノー〇3-10シクロアルキ ルァミノ基、 モノ一じ 。ァリールアミノ基、 モノー 5〜10員へテロアリール アミノ基またはモノー 4〜10員非芳香族へテロ環ァミノ基があげられる （ただ し、 R9bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。）。
R9bのより好適な例としては、 モノーじ3ー10シクロアルキルアミノ基またはモ ノ一 C6— 10ァリールァミノ基があげられる （ただし、 R9bは、 上記置換基群 aま たは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R 9 bのさらに好適な例としては、 モノ一 C3_10シクロアルキルァミノ基または モノー C6— 10ァリールァミノ基があげられる （ただし、 R9bは、 下記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもよい。）。
[置換基群 f ]
ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 。1_6ァルキル基ぉょび。1—6 アルコキシ基。
R9faの特に好適な例としては、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルアミ ノ基、 シクロへプチルァミノ基、 フエニルァミノ基があげられる （ただし、 R9b は、 上記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもよい。）。
[Xの意義]
は、 式一 C (R10) = (式中、 R1Qは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 式一 CO— R 12
(式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で 表される基または窒素原子を意味する。
Xの好適な例としては、 式一 C (R10a) = (式中、 R1 Qaは、 水素原子、 ハロ ゲン原子またはシァノ基を意味する。） で表される基または窒素原子があげられる 。
Xのより好適な例としては、 式一 CH二で表される基または窒素原子があげら れる。
[Yの意義]
Υは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホ -ル基または式一 N (Ry ) 一 （式中、 RYは、 水素原子または アルキル基を意味する。） で表される 基を意味する。
Yの好適な例としては、 酸素原子または式一 NH—で表される基があげられる Yのより好適な例としては、 酸素原子があげられる。
一般式 （I) で示される、 本発明に係る化合物として、 好ましくは下記式 ( I 一 1) で表される化合物をあげることができる。
Figure imgf000036_0001
R1および Xは、 上記一般式 （ I ) .における R1および Xの各意義と同一である
[W1Gの意義]
W1Qは、 式
Figure imgf000036_0002
(式中、 左端の結合手は、 一 NH_と結合し、 右端の結合手は、 R9Qと結合する 。） で表される基を意味する。
[R4。、 R5ひおよび R6。の意義]
R4G、 R5Qおよび R6Dは、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子また はじ 6アルキル基を意味する。 R4 R5。および R6°の好適な例としては、 R4°、 R5 t)および Rs oが、 同一 または異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基であり、
R4°、 R5°および R6°のより好適な例としては、 R4 Gおよび R5 が水素原子 、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基であり、 R 6 °が水素原子である。
[R90の意義]
R90は、 モノ一 — 6アルキルアミノ基、 モノー〇3_10シクロアルキルアミノ 基、 モノー C6— 10ァリールアミノ基、 モノー 5〜1 0員へテロアリールアミノ基 またはモノ一 4〜1 0員非芳香族へテロ環アミノ基を意味する。 ただし、 R9 Gは 、 下記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 ί ]
ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 Ci— 6アルキル基およぴ 一 6 アルコキシ基。
R90の好適な例としては、 モノー〇3—10シクロアルキルアミノ基またはモノー C6_10ァリールァミノ基があげられる （ただし、 R9°は、 上記置換基群 f から選 ばれる置換基を有していてもよい。）。
R9°のより好適な例としては、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルアミ ノ基、 シクロへプチルァミノ基、 フエニルァミノ基があげられる （ただし、 R9G は、 上記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもよい。）。
—般式 (I) における好ましい化合物として、 当該化合物における上記 R R 2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R R9b、 V\ V2、 W、 Xおよび Yの各態様 を選択し、 それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
—般式 (1 - 1) における好ましい化合物として、 当該化合物における上記 R 1 、 R4°、 R5 Q、 R60 R9°、 W1 Dおよび Xの各態様を選択し、 それらを任意に 組み合わせた化合物をあげることができる。
なお、 「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」 とは、 置換基群に記 载された置換基から任意に選択される 1ないし 3個の置換基を有していてもよい ことを意味する。
本発明に係る化合物は、 HGFRチロシンキナーゼ阻害作用を有し （薬理試験 例 1および 3 )、 HGFR活性化に基づくヒ ト癌細胞の増殖を阻害する （薬理試験 例 2)。 また、 本発明に係る化合物は、 ヒ ト癌細胞の遊走を阻害する （薬理試験例 4)。 さらに本発明に係る化合物は、 HGF— HGFRシグナルを介した血管内皮 細胞の増殖を阻害する （薬理試験例 7 )。
降臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 卵巣癌および 血液癌などにおいて、 HGFRの過剰発現と癌悪性化 （異常増殖、 浸潤および転 移能亢進） の関与が報告されている （Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994)、 Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992)
Oncogene, 7, 181-185 (1992)、 Cancer, 82, 1513 - 1520 (1998)、 J. Urology, 154, 293-298 (1995)、 Oncology, 53, 392-397 (1996)、 Oncogene, 14, 2343- 2350 (1999)、 Cancer Research, 57, 5391 - 5398 (1997)、 Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999)、 Clinical Cancer Research, 9, 181—187 (2003)) 。
また、 血管内皮細胞上の HGFR活性化により、 腫瘍血管新生が促進されるこ とが報告されている （Advances in Cancer Research, 67, 257 - 279 (1995))。 したがって、 優れた HGFR阻害作用を有する、 本発明に係る化合物は、 膝臓 癌、 胃癌、 大腸癌、. 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍および卵巣癌など種々 の腫瘍に対する抗腫瘍剤、 血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である 発明を実施するための最良の形態
[一般製造方法]
本発明の化合物は、 以下に記載する方法により製造することができる。 ただし 、 本発明の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではない。
[製造方法 1] 中間体 （1m) および （I n) の製造方法 [製造方法 1—A] 2—アミノビリジンまたは 6—アミノビリミジン誘導体とフ ェ ノール、 チォフエノールまたはァニリン誘導体とのカツプリングを経由する中 間体 （lm) および （I n) の製造方法
Figure imgf000039_0001
(式中、 Y1は、 酸素原子、 硫黄原子または式一 N (RY1) ― (式中、 RY1は、 水素原子または アルキル基を意味する。 -) を意味する。 L1は、 脱離基を意 味する。 Rl f 1は アルキル基またはベンジル基を意味する。 R1 Q 2は， — 6アルキル基、 ベンジル基または 2— （トリメチルシリル） ェチル基を意味す る。 R8°は、 6アルキル基を意味する。 Pは、 ァミノ基の保護基を意味する 。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
化合物 （l a) としては、 例えば 4一-トロピコリン酸エステル、 4—クロ口 ピコリン酸エステノレ、 6—クロ口ピリミジン一 4一力ルボン酸エステノレなどがあ げられる。 4一二トロピコリン酸エステルおよび 4ークロロピコリン酸エステノレ は、 市販の 4—ニトロピコリン酸および 4一クロ口ピコリン酸のエステル化反応 によって得ることができる （製造例 1 1 1参照）。 6—クロ口ピリミジン一 4一 カルボン酸エステルのうち、 6—クロ口ピリミジン一 4—カルボン酸メチルエス テルは、 Uk r. K i hm. Z h., 1 9 8 2, Vo l . 48， p. 6 7に記載 されている （CAS N o . 6 6 2 7— 2 2— 1)。 また、 6—クロ口ピリミジ ンー 4—力ノレボン酸エステノレは、 J . H e t e r o c y c l . C h em., 1，
1 3 0 (1 9 64) に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物 （I d) としては、 例えば 2—アミノー 4一クロ口ピリジン、 4一アミ ノー 6—クロ口ピリミジンなどの市販品があげられる。 また、 化合物 （I d) は 、 化合物 （l a) を出発原料として、 以下のく工程 1 A— 1 >、 く工程 1 A— 2 >およびく工程 1 A— 3〉を経由して製造することもできる。
化合物 （I f ) としては、 例えば p—メチルァミノフエノール スルフェート 、 ]^—メチルー1， 4一フエ-レンジァミン ジヒドロクロリ ドなどの市販品が あげられる。
化合物 （1 e) は、 化合物 （I f ) の式 R8°NH—で表される基を保護する ことにより得ることができる。 一般的なァミノ基の保護反応を用いることができ る。 例えば、 化合物 （I f ) とェチル クロ口ホルメート、 メチル クロ口ホル メート、 ベンジ /レ クロロホノレメート、 ジー tーブチノレ ジカーボネートまたは 無水トリフルォロ酢酸などとの反応により、 化合物 （l e ) を得ることができる 化合物 （l g ) としては、 例えばァセトァミノフェン、 N— （ヒ ドロキシフエ ニル） ホルムアミ ド、 4一 （N— t—プトキシカルボニルァミノ） フエノール、
4—トリフルォロアセトアミ ドフエノール、 4ーァセトアミ ドチォフエノール、 4一 （メチルカルバミル） ァニリン、 4— ( t一プチルカルバミル） ァニリンな どの市販品があげられる。
化合物 （l h ) としては、 例えば 4 _ニトロフエノール、 2—クロロー 4—二 トロフエノール、 2—フルォロ一 4一二トロフエノール、 3—フルオロー 4一二 トロフエノーノレ、 3—メチノレー 4一二トロフエノーノレ、 4一二トロチォフエノー ル、 4一-トロア二リン、 2—メ トキシー 4一-トロア二リンなどの巿販品があ げられる。
化合物 （1 i ) としては、 例えば 4ーァミノフエノール、 4一アミノー 3—ク ロロフエノーノレ ヒ ドロクロリ ド、 4一アミノー 2， 5—ジメチノレフエノー/レ、
4一アミノー 2 , 6—ジクロロフエノーノレ、 5—アミノー 2—ヒ ドロキシベンゾ 二トリル、 4—アミノチォフエノール、 p—フエ二レンジァミン、 2 , 5—ジァ ミノァニソール スルフェートなどの市販品があげられる。
また、 上記各化合物は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。 <工程 1 A— 1 >
本工程は、 化合物 （l a ) から化合物 （l b ) を得る工程である。 塩基を用い た加水分解反応などを用いることができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水酸ィヒリチウムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 水などを用いることができる。 反応温度は 0 °C から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
く工程 1 A— 2 > 本工程は、 ィ匕合物 （l b) の化合物 （1 c) への転位反応の工程である。 化合 物 （l b) にアジ化ジフエニルホスホリルおよびトリェチルァミン存在下、 式 1 G2— OHで表されるアルコールを反応させると化合物 （l c) を得ることがで きる。 R102の好適な例としては、 t一ブチル基、 ベンジル基、 2— （トリメチ ルシリル） ェチル基などがあげられる。 溶媒は、 tーブタノール、 ベンジルアル コーノレのほか、 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 トノレエ ンなどを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応 時間は 1 0分から 30時間である。
く工程 1 A— 3 >
本工程は、 化合物 （1 c) カ ら脱力ルバメート反応により化合物 （1 d) を得 る工程である。 通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、 具体的には例えば、 塩 酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウムなどの無機塩基を用 、る脱保護反応、 テトラプチルァンモニゥムフルォ ライドなどを用いる脱保護反応などを用いることができる。 溶媒としては、 メタ ノール、 エタノール、 水、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド などを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
く工程 1 A— 4 ><工程 1 A— 6 ><工程 1 A— 7〉く工程 1 A— 9〉く工程 1 A- 10 >
本工程は、 化合物 （I d) と化合物 （1 e)、 (I f ), (1 g)、 (1 h) または
(1 i ) とのカップリング反応により、 それぞれ化合物 （1 j )、 (1 n)s (l k )、 (1 1 ) または （1m) を得る工程である。 溶媒としては、 N—メチルピロリ ドン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 2—エトキシェ タノール、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 反応系内に、 塩基または 酸を加えても良く、 具体的には例えばトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウムなどの 無機塩基またはピリジン塩酸塩、 塩酸などの酸を用いることができる。 反応温度 は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 <工程 1 A— 5 >
本工程は、 化合物 （1 j ) の脱保護により化合物 （I n) を得る工程である。 通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。 具体的には例え ば、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸化ナトリゥム、 水酸化カリゥムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、 テトラプチルアンモニゥム フルオライドなどを用いる脱保護反応などが適用できる。 また、 保護基がベンジ ルォキシカルボニル基であり、 かつ R4、 R5、 R6、 7ぉょび1^1 [)が塩素原子 、 臭素原子、 ヨウ素原子のいずれでもない場合は、 パラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応なども用いることが できる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。 反応温度は室温から加 熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<ェ程 1A— 8>
本工程は、 化合物 （l k) の脱保護により化合物 （lm) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の条件を用いることができる。
く工程 1 A— 1 1 >
本工程は、 化合物 （1 1 ) のニトロ基を還元し、 化合物 （lm) を得る工程で ある。 一般的に利用されるニトロ基からァミノ基への還元反応に用いられる条件 、 具体的には例えば、 鉄一塩化アンモニゥム、 もしくは鉄一酢酸などによる還元 が適用できる。 R4、 R5、 Rs、 R7および R1 Qが塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子のいずれでもない場合は、 水酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を触媒と した接触水素添加反応なども用いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフ ランなどが使用できる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 3704
10分から 30時間である。
く工程 1 A— 12〉
本工程は、 化合物 （lm) のアルキル化により、 化合物 （I n) を得る工程で ある。 アルデヒドまたはケトンとの還元的ァミノ化反応により、 水素原子をじ —6アルキル基へと変換することができる。 この際還元剤として、 シァノ水素化 ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどを用いることが でき、 溶媒として、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジクロ ロェタンなどを用いることができる。
また、 T e t r a h e d r o n, 47 (1 6)， 26 83 (1 99 1) に記載 の、 ベンゾトリァゾール誘導体を経由してこれを水素化ホゥ素ナトリクムなどで 還元する方法なども用いることができる。 具体的には例えば、 化合物 （lm) と 1— (ヒドロキシメチル） 一 1 H—ベンゾトリアゾールとの反応により得られる 、 ベンゾトリァゾール— 1—ィルメチルァニリン誘導体を水素化ホウ素ナトリウ ムで還元することで、 R8。がメチル基である化合物 （I n) を得ることができ る。 ベンゾトリァゾール一 1一ィルメチルァ二リン誘導体を得る工程では、 溶媒 として、 メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはァノレコーノレと N r N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸、 水との混合溶媒などを用いることができる 。 反応温度は一 5 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間 である。 水素化ホウ素ナトリウムによる還元の工程では、 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 メタノーノレもしくはエタノールなどのアルコーノレまた はアルコールと N, N—ジメチルホルムアミ ドとの混合溶媒などを用いることが できる。 反応温度は一 5 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
く工程 1 A— 1 3 >
本工程は、 化合物 （l k) のアルキル化により化合物 （1 j ) を得る、 （1 j
) の別途製造方法である。 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなどの塩基存在下、 3704 ハロゲン化アルキルなどを反応させて、 化合物 （1 j ) を得ることができる。 溶 媒としては、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いる ことができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分か ら 30時間である。
[製造方法 1一 B] ピリジン一 2—力ルボン酸エステルまたはピリミジン一 6— カルボン酸エステルとフエノール、 チォフエノールまたはァニリン誘導体との力 ップリングを経由する、 中間体 （I n) の製造方法
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
44 (式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 1 B— 1 >く工程 1 B— 2><工程 1 B— 3>く工程 1 B-4 ><X¾1 B-5>
本工程は、 化合物 （1 a) と化合物 （1 f )、 (1 g)、 (1 e)、 (1 i ) または (1 h) とのカップリング反応により、 それぞれ化合物 （1 o)、 (1 p) (I s
)、 (1 r) または （l q) を得る工程である。 <工程 1 A— 4>と同様の方法を 用いることができる。
く工程 1 B— 6〉
本工程は、 化合物 （1 o) のアミノ基を保護し、 化合物 （I s) を得る工程で ある。 一般的なァミノ基の保護反応を用いることができる。 具体的には例えば、 ェチル クロロホノレメート、 メチノレ クロロホノレメート、 ベンジノレ クロロホノレ メート、 ジー t—ブチル ジカーボネート、 無水トリフルォロ酢酸などとの反応 を用いることができる。 反応系内に、 塩基を加えてもよく、 ピリジン、 トリェチ ルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒とし ては、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 水、 ジォキサンなどを用いることができ る。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間 である。
く工程 1 B— 7〉
本工程は、 化合物 （1 P) をアルキル化し、 化合物 （I s) を得る工程である
。 く工程 1 A— 1 3 >と同様の方法を用いることができる。
<ェ程 1 B- 8 >
本工程は、 化合物 （1 r) をアルキル化し、 化合物 （l o) を得る工程である 。 く工程 1A— 1 2 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 1 B— 9〉
本工程は、 化合物 （1 r) のアミノ基を保護し、 化合物 （l p) を得る工程で P T/JP2005/003704 ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 1 B— 10 >
本工程は、 化合物 （1 q) のニトロ基を還元し、 化合物 （1 r) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 1 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 1 1 >
本工程は、 化合物 （l p s) (化合物 （l p s) は、 [製造方法 1一 B]に記載 の化合物 （l p) および化合物 （1 s) を意味する。） から化合物 （1 t) を得 る工程である。 く工程 1 A— 1 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B- 1 2 >
本工程は、 化合物 （1 t) から化合物 （l u) を得る工程である。 く工程 1A 一 2 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 1 3 >
本工程は、 化合物 （l u) の 2箇所の保護基 「R1 (32— O— C ( = 0) —」 お よび 「P」 を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 保護基の種類に応じ て、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、 テトラプチルアンモニゥム フルオライドなどを用いる脱保護反応、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウムなど を触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応などを適宜組み合わせて行うこ とにより、 化合物 (1 n) を得ることができる。
<工程 1 B— 14 ><工程 1 B— 16 >
本工程は、 化合物 （l u) の 2箇所の保護基 「R1 C) 2— O— C (=0) 一」 お よび 「Pj のうち、 1箇所のみを脱保護し、 それぞれ化合物 (1 v) または （1 w) を得る工程である。 2箇所の保護基 「R102— O— C (=0) ―」 と 「P_| が異なる場合にのみ適用できる。 具体的には例えば、 式 R1 Q2— O— C (=0) 一で表される基が 2— （トリメチルシリル） エトキシカルボニル基であり、 Pが ベンジルォキシカルボニル基の場合、 テトラプチルアンモ -ゥムフルオラィドに よる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応により、 1箇所の保護 基のみを選択的に脱保護することができる。
く工程 1 B- 1 5 >
本工程は、 化合物 （1 V ) を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 く 工程 1 A— 5 >に記載の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 17 >
本工程は、 化合物 （l w) を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 く 工程 1 A— 5 >に記載の方法を用いることができる。
(
[製造方法 2] 4位と、 2位または 6位にそれぞれ脱離基 L1および L2を有す るピリジンまたはピリミジン誘導体 （2 a) からの、 中間体 （1 l)、- (lm)、 ( l k)、 （l j )、 (I n) の別途製造方法
L1
R3、
L 2 N-人 R2
Figure imgf000049_0001
(11) (1m) (1j) (1n)
(式中、 L2は、 脱離基を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味 する。）
化合物 （2 a) としては、 例えば 4， 6—ジクロロピリミジン、 2—クロロー 4一二トロピリジン、 2, 4—ジクロ口ピリジンなどの市販品があげられる。 ま た、 化合物 （2 a) は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。
く工程 2— 1 >く工程 2— 2〉く工程 2— 3〉く工程 2— 4〉く工程 2— > 本工程は、 化合物 （2 a) と化合物 （l h)、 （l i)、 (1 g) (1 e) または (I f ) とのカップリングにより、 それぞれ化合物 （ 2 b )、 (2 c)、 (2 d)、 ( 2 e) または （2 f ) を得る工程である。 （2 a) においては、 L1は L2より反 応性の高い置換基が好ましい。 具体的には例えば、 L1はニトロ基、 L2は塩素 原子の組み合わせなどがこれに相当する。 本工程には、 く工程 1 A— 4 >と同様 の方法を用いることができる。
<ェ程 2— 6 >
本工程は、 化合物 （2 b) のニトロ基を還元し、 化合物 （2 c) を得る工程で ある。 一般的に利用される、 ニトロ基からァミノ基への還元反応に用いられる条 件を用いることができる。 具体的には例えば、 鉄一塩化アンモニゥム、 または鉄 —酢酸などによる還元などを用いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノー^/、 水、 N， N—ジメチルホ ムアミド、 テトラヒドロフランなどが使 用できる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 3 0時間である。
<工程 2-7>
本工程は、 化合物 （2 c) のアミノ基を保護し、 化合物 （2 d)' を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。'
<工程 2 - 8 >
本工程は、 化合物 （2 d) をアルキル化し、 化合物 （2 e) を得る工程である 。 く工程 1A— 1 3 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 2 - 9 >
本工程は、 化合物 （2 ί) のアミノ基を保護し、 化合物 （2 e) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 10 > 本工程は、 化合物 （2 C) をアルキル化し、 化合物 （2 f ) を得る工程である 。 く工程 1 A— 1 2 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 2— 1 1〉く工程 2— 1 2〉く工程 2— 1 3〉く工程 2— 1 4 ><工程 2 一 1 5 >
本工程は、 化合物 （2 b)、 （2 c)、 （2 d)、 (2 e) または （2 f ) の脱離基 L 2をァミノ基に変換し、 それぞれ化合物 （1 1 )、 （lm)、 （l k)、 ( 1 j ) ま たは （I n) を得る工程である。 本工程は、 封管中で、 例えばアンモニア一エタ ノール溶夜などを用いて行うことができる。 反応温度は加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 1 00時間である。
[製造方法 3] 式 （X I ) で表される中間体の製造方法
Figure imgf000051_0001
(式中、 W1は、 単結合、 式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は 、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基または 一 6アルコキシ基を意味する。） で表される基または式一 NH—基で表される基を 意味する。） を意味する。 R9は、 — 6アルキル基、 C2一 6アルケニル基、 C2一 6アルキニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6一 10ァリール基、 C3一 10シクロ アルキル C 6アルキル基、 C6— 。ァリール Ci— 6アルキル基、 6アルコキ シ基、 5 1 0員へテロアリール基、 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 5 1 0員へテロァリール C 6アルキル基、 3 1 0員非芳香族へテロ環 C — 5アル キル基または式一 NRl l aRl l b (式中、 ^ぉょぴ ^は、 上記定義と同 意義を意味する。） で表される基を意味する。 ただし、 R9は、 上記置換基群 a または上記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。） [製造方法 3— A] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が硫黄原子、 が式一 NH—で表される基、 R9が R9 aである中間体 （3 a ) の製造方法
Figure imgf000052_0001
(式中、 R9 aは、 じ sアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基 C3一 10シクロアルキル基、 〇6ー10ァリール基、 C3一 10シクロアルキル アルキル基、 C 6— ールじ 6アルキル基、 5 1 0 テ ール基 3 1 0員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する炭素原子から、 結合 手が出ているものに限る）、 5 1 0員へテロアリール アルキル基、 3 1 0員非芳香族へテロ環 6アルキル基 （ただし、 R9 aは、 上記置換基群 aま たは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 R9 a中の 置換基として、 水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、 これら の基が適切な保護基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
<工程 3 A— 1 >
本工程は、 化合物 （l mn) (化合物 （l mn) は、 上記 [製造方法 1 _A]に 記載の化合物 （l m) および化合物 （I n) を意味する。 以下、 同じ。） より、 ァシルチオゥレア誘導体 （3 a ) を得る工程である。 本反応には例えば、 式 R9 a-C (=θ) 一 NC Sで表されるァシルイソチオシァネートを、 化合物 （l m n) と反応させる方法などが用いられる。 反応系内に、 カンファースルホン酸な どの酸を加えることもできる。 溶媒としては、 トルエン一メタノール混合溶媒、 トルエン一エタノール混合溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ 4 ド、 テトラヒドロフランなどを使用できる。 反応温度は室温から加熱還流温度で あり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。 R9 a中の水酸基、 一級アミ /基 または二級アミノ基が保護されている場合は、 以後最終物に到るまでのいずれか の工程で、 これらの脱保護を適宜行うことができる。
なお、 式 R9 a— C (=θ) 一 NC Sで表されるァシルイソチオシァネートは 、 式 R9 a— C ( = 0) 一 C 1で表される酸クロライドとチォシアン酸カリウム との反応により得るこができる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 酢酸ェチルな どが用いられる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分 から 100時間である。
<ェ程 3 A— 2 >
本工程は、 化合物 （l w) から化合物 （3 b) を得る工程である。 く工程 3 A 一 1 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 A— 3 >
本工程は、 化合物 （3 b) の脱保護により化合物 （3 a) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— B] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が酸素原子、 W1 が式一 NH—で表される基、 R9が R9aである中間体 （3 f ) の製造方法
Figure imgf000053_0001
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 3 B- 1 >
本工程は、 化合物 （Imn) より、 ァシルゥレア誘導体 （3 f) を得る工程で ある。 例えば式 R9 a— C (=0) —NCOで表されるァシルイソシァネートを 、 化合物 （I n) と反応させる方法などを用いることができる。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどが使用できる。 反応温 度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 R 9 a中の水酸基、 一級アミノ基または二級アミノ基が保護されている場合は、 以 後最終物に到るまでのいずれかの工程で、 これらの脱保護を適宜行うことができ る。
なお、 式 R9 a— C (=0) —NCOで表されるァシルイソシァネートは、 式 R a-C (=θ) —NH2で表される酸アミ ドとオギザリル クロリ ドとの反応 により得ることができる。 溶媒としては、 1, 2—ジクロロェタンなどを用いる ことができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1時間か ら 100時間である。
<工程 3 B— 2 >
本工程は、 化合物 （lw) より、 ァシルゥレア誘導体 （3 g) を得る工程であ る。 く工程 3 B—l〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 B— 3〉
本工程は、 化合物 (3 g) の脱保護により化合物 （3 f ) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— C] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が酸素原子、 W1 が W2 (式中、 W2は、 単結合、 式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 6アルキル基また は アルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基、 R9が R9bである中間体 （3 ο) の製造方法 3704
Figure imgf000055_0001
(2f) <3s)
(式中、 R103は、 じ アルキル基またはベンジル基を意味する。 R9bは 3 10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子中に窒素原子が必ず含 まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る） または式一 NRl l aR l lb (式中、 11 !1ぉょび1 1113は、 上記定義と同意義を意味する） で表される 基 （ただし、 R9 bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換 基を有していてもよい。 なお、 R9b中の置換基として、 水酸基または一級もし くは二級ァミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保護基で保護されていて もよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。
化合物 （3 k) としては、 例えばべンジル マロネート、 モノーべンジル 2 —フルォロマロネートなどの市販品があげられる。
化合物 (3 1 ) としては、 例えばェチル マロユルク口ライド、 メチル マロ 4
ニ^/クロライド、 ェチル オギザリルクロライド、 メチ /レ オギザリ /レクロライ ドなどの市販品があげられる。
また、 上記各化合物は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。
く工程 3 C- 1 >
本工程は、 ィ匕合物 （3 k) と式 R 9 b— Hで表されるァミンもしくはその塩と の縮合反応により、 化合物 （3 m) を得る工程である。 カルボン酸とァミンの一 般的な縮合反応を用いることができる。 具体的には例えば、 溶媒として、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用い、 縮合剤として、 カル ボニノレジィミダゾーノレ、 ジシクロへキシ /レカノレボジィミ ド、 1ーェチ /レー 3一 ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド 塩酸塩、 （1 H— 1， 2 , 3— ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） （トリ (ジメチルァミノ）) ホスホニゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。 トリエチルァミンなど の有機塩基を適宜用いることもできる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であ り、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
<ェ程 3 C— 2 >
本工程は、 化合物 （3 1 ) と式 R9 b— Hで表されるァミンまたはその塩との 縮合反 J¾により、 ィ匕合物 （3m) を得る工程である。 溶媒としては、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなどを用いることが できる。 トリエチルァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。 反応温度 は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
<工程 3 C- 3 >
本工程は、 化合物 （3m) から化合物 （3 n) を得る工程である。 塩基を用い た加水分解反応を用いることができる。 塩基としては、 水酸化リチウムなどを用 いることができる。 なお、 R1 C) 3がべンジル基で、 かつ R9 b上に置換基として塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを含まない場合は、 パラジウム炭素、 水酸化 パラジウムなどを触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。 溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 水、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テト ラヒドロフラン、 酢酸ェチルなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加 熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 3 C— 4〉
本工程は、 化合物 （lmn) と化合物 （3 n) の縮合反応により、 化合物 （3 o) を得る工程である。 縮合剤として、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 H— 1 , 2 , 3一べンゾトリアゾール 一 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチノレアミノ）） ホスホニゥム へキサフルォロホ スフエートなどを用いることができる。 トリエチルァミンなどの有機塩基を適宜 用いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であ り、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 3 C— 5 ><工程 3 C-6〉<工程 3 C— 10〉
本工程は、 化合物 （1 w)、 (l o r) (化合物 （l o r) は、 上記 [製造方法 1 一 B]に記載の化合物 (1 o) および化合物 （1 r) を意味する。 以下、 同じ。） または （2 f ) より、 それぞれ化合物 （3 p)、 (3 q) または （3 s) を得るェ 程である。 く工程 3 C— 4 >と同様の方法を用いることができる。
ぐ工程 3 C- 7 >
本工程は、 化合物 （3 q) から化合物 （3 r) を得る工程である。 く工程 1A 一 1 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 C- 8 >
本工程は、 化合物 （3 r) の化合物 （3 p) への転位反応の工程である。 <ェ 程 1 A— 2〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 C— 9 >
本工程は、 化合物 （3 p) の脱保護により化合物 （3 o) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。 <工程 3 C- 1 1 >
本工程は、 化合物 （3 s) の脱離基 L 2をァミノ基に変換し、 化合物 （3 ο) 得る工程である。 く工程 2 1 1 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— D] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が酸素原子、 W1 が式一 ΝΗ—で表される基、 R9が R9bである中間体 （3 t) の合成方法
Figure imgf000058_0001
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
<工程 3D— 1 > , 本工程は、 化合物 （lmn) から化合物 （3 t) を得る工程である。 化合物 （ 1 mn) を N— （クロロカルポニル） イソシァネートまたはフエニル イソシァ ネートホルメートと反応させ、 ついで式 R 9 b— Hで表されるァミンと反応させ る方法などが用いられる。 ジイソプロピルァミン， トリェチルァミンなどの塩基 を用いてもよい。 '溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 テトラヒ ド 口フランなどが用いられる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
ぐ工程 3D— 2 >
本工程は、 化合物 （lw) から化合物 （3 u) を得る工程である。 <工程 3D 一 1〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 D— 3 >
本工程は、 化合物 （3 u) の脱保護により化合物 （3 t) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。 JP2005/003704 なお、 R9 bで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する 場合、 または Y1が式 _NH で表される基の場合などは、 この工程の前のいず れかの工程で保護反応を、 この工程の後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行 うことができる。
[製造方法 4] 製造方法 3—Cにおける各種中間体合成の別法
Figure imgf000059_0001
(2f) (48) (4h) (3s)
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 4一 1 >く工程 4一 4 ><工程 4 - 7 ><工程 4一 1 0 >
本工程は、 化合物 （lmn)、 （l w)、 (l o r) または （2 f ) と化合物 （3 k) との縮合反応により、 それぞれ化合物 （4 a)、 （4 c：)、 (4 e) または （4 g) を得る工程である。 く工程 3 C— 4 >と同様の方法を用いることができる。 <工程 4一 2 ><工程 4一 5 ><工程 4一 8 ><工程 4一 1 1 >
本工程は、 化合物 （4 a)、 （4 c)、 (4 e) または （4 g) からそれぞれ化合 物 （4 b)、 （4 d)、 (4 f ) または （4 h) を得る工程である。 く工程 1 A— 1 〉と同様の方法を用いることができる。 ただし、 く工程 4一 5〉およびく工程 4 一 8〉においては、 ピリジン 2位ァミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保 03704 護されない条件で、 脱保護を行う。 具体的には例えば、 1 1°1または1¾1°2がじ i— 6アルキル基または 2— （トリメチノレシリル） ェチル基で、 R103がべンジル 基の場合、 接触水素添加反応を行うことで、 化合物 （4 d) または （4 f ) を得 ることができる。
く工程 4一 3〉<工程 4一 6 >く工程 4一 9〉く工程 4一 1 2〉
本工程は、 化合物 （4 b) （4 d (4 f ) または （4 h) と、 式 R9b— H で表されるァミンまたはその塩との縮合反応により、 それぞれ化合物 （3 o ( 3 p)、 (3 q) または （3 s) を得る工程である。 く工程 3 C— 1 >と同様の方 法を用いることができる。
[製造方法 5] 中間体 （5 ί) の製造方法
Figure imgf000060_0001
(5b) (5c)
[工程 5- 4]
Figure imgf000060_0002
(式中、 RW3は、 水素原子または 6アルキル基を意味する。 その他各記号は 、 上記定義と同意義を意味する。）
化合物 （5 a) は、 式 RW3— NHで表されるァミンとフエニル クロ口ホル メートまたはフエニル クロロチオノホルメートより、 WOO 2/328 72 ( 製造方法 16、 製造例 316— 1もしくは製造例 316— 2) に記載の方法また は】. O r g. C h e m. , 2000 65 (1 9 6237に記載の方法に準 じて製造することができる。 なお、 式 RW3— NHで表されるアミンは、 市販品 を用いることができる。
化合物 (5 b) は、 式 R9 a— C (-〇） 一 OHで表されるカルボン酸と塩化 チォニルなどとの反応により得ることができる。 なお、 式 R9 a— C (=0) 一 OHで表されるカルボン酸は、 市販品を用いることができる。
<工程 5 - 1 >
本工程は、 化合物 （5 b) を用いたァシル化により、 化合物 （5 a) から化合 物 （5 c) を得る工程である。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 水素化ナトリ ゥム、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基を用いてもよい。 反応温度は 0°C から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 5— 2 ><工程 5— 3 >
本工程は、 化合物 (lmn) または （lw) と、 化合物 （5 c) との反応によ り、 それぞれ化合物 （5 f ) または （5 g) を得る工程である。 溶媒としては、 N, N—ジメチ /レホノレムアミ ド、 ジメチノレス/レホキシド、 N—メチノレピロリ ドン
、 テトラヒドロフランなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン
、 トリェチルァミンなどの塩基を適宜用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還 流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
なお、 R9 aで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する 場合、 または Y1が式一 NH—で表される基の場合などは、 この工程の前のいず れかの工程で保護反応を、 以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことが できる。
く工程 5— 4 >
本工程は、 化合物 （5 g) の脱保護により化合物 （5 f) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 6] 中間体 （6 c) の製造方法
Figure imgf000062_0001
r) 3 R
[工程 6-4]
Figure imgf000062_0002
(式中、 各記号は、 上記定 と同意義を意味 る。）
化合物 （6 a) は、 式 RW3— NHで表されるァミンと式 R9b—Hで表される ァミンとのゥレア形成反応により得ることができる。 S y n t h e s i s , 1 1 8 9 (1 997) に記載の方法に準じて製造することができる。 式 RW3— NH で表されるァミンおよび式 R9b—Hで表されるアミンは、 市販品を用いること ができる。
ぐ工程 6— 1 >
本工程は、 化合物 （6 a) から化合物 （6 b) を得る工程である。 試薬として フエニル クロ口ホルメートまたはフエニル クロロチオノホルメートを用いる 。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口 ベンゼンなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリェチル ァミンなどの塩基を用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。
く工程 6— 2 ><工程 6— 3 >
本工程は、 化合物 （lmn) または （lw) と、 化合物 （6 b) との反応によ り、 それぞれ化合物 (6 c) または （6 d) を得る工程である。 '溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 、： 、、 N—メチノレピロリ ドン
、 テトラヒドロフランなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン 、 トリェチルァミンなどの塩基を適宜用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還 流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。
なお、 R9bで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する 場合、 または Y1が式一 NH—で表される基の場合などは、 この工程の前のいず れかの工程で保護反応を、 以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことが できる。
ぐ工程 6— 4>
本工程は、 化合物 （6 d) の脱保護により化合物 （6 c) を得る工程である。 く工程 1 A— 5〉と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 7] 式 （X I I) で表される中間体の製造方法
Figure imgf000063_0001
(XII)
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
[製造方法 7— A] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 尺^！^^でぁる中 間体 （ 7 e ) の製造方法
Figure imgf000064_0001
(式中、 Rl aは、 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原 子中に窒素原子が必ず含まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る ) または式— NRl l aRl l b (式中、 Rl l aおよび R1 lbは、 上記定義と同意義 を意味する） で表される基 （Rl aは上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから 選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 Rl a中の置換基として、 水酸基ま たは一級もしくは二級ァミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保護基で保 護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味 する。）
く工程 7A— 1 >く工程 7 A— 2 ><工程 7 A— 3〉く工程 7 A— 4 ><工程 7 A- 5 >
本工程は、 化合物 （1 1)、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) からそれ ぞれ化合物 （7 a)、 (7 b). (7 c)、 (7 d) または （7 e) を得る工程である 。 例えば、 式 Ar— OC (=0) —C 1で表される化合物、 式 Ar— OC (= S ) 一 C 1で表される化合物 （式中、 Arは、 ハロゲン原子、 メチル基、 メトキシ 基おょぴニトロ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいフエニル 基を意味する。） などを用いて、 化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 （1 j ) また は （I n ) を力ルバミン酸エステルまたは力ルバミン酸チォエステル誘導体とし た後、 ァミンと反応させる方法を用いることができる。 あるいは、 化合物 （1 1 )、 （l m)、 （l k )、 ( 1 j ) または （I n ) に力ルバメート誘導体、 チォカルバ メート誘導体、 イソシァネート誘導体、 イソチオシァネート誘導体を反応させ、 対応するゥレア誘導体、 チォゥレア誘導体に変換することもできる。 溶媒として は、 クロロホノレム、 トノレェン、 N—メチノレピロリ ドン、 N , N—ジメチノレホ /レム アミ ド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 ま た、 これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。 塩基を用いることも でき、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミンなどの有機塩基、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム、 水酸化 ナトリゥムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流 の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
なお、 上記工程後、 R l a上の置換基変換を行うため、 一般に用いられている 酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミド形成反応、 保護基導入反応、 脱 保護反応、 加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。 具体 的には例えば、 化合物 （1 1 )、 （1 k ) または （1 j ) とケトンまたはアルデヒ ドを有するァミンとを反応させた後、 さらにアミンとの還元的ァミノ化反応によ り、 R l a上にアミン側鎖を導入する方法などが当てはまる。 この際還元剤とし てシァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど を用いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジク ロロメタン、 ジクロロェタンなどを用いることができる。 あるいは、 化合物 （1 1 )、 （l k ) または （1 j ) とエステルを有するァミンとを反応させて得られる 化合物のエステル部分を、 含水エタノール中で水酸化リチウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、 縮合剤を用い てアミド誘導体に変換することもできる。 この際溶媒として、 N， N—ジメチル ホルムアミド、 テトラヒドロフランなどを用いることができる。 縮合剤としては 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩、 （ 1H—1, 2， 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァ ミノ）） ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ一トを使うことができる。 反応 温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 <工程 7A— 6〉
本工程は、 化合物 （7 a) の還元により、 化合物 （7 b) を得る工程である。 く工程 1A— 1 1 >と同様に行うことができる。
<工程 7 A— 7 >
本工程は、 化合物 （7 b) のアミノ基を保護し、 化合物 （7 c) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様に行うことができる。
<工程 7 A— 8 >
本工程は、 化合物 （7 c) のアルキル化により、 化合物 （7 d) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 3 >と同様に行うことができる。
<ェ程 7 A— 9 >
本工程は、 化合物 （7 d) の脱保護により、 化合物 （7 e) を得る工程である
。 く工程 1 A— 5>と同様に行うことができる。
く工程 7 A— 10 >
本工程は、 化合物 （7 b) のアルキル化により、 化合物 （7 e) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 2>と同様に行うことができる。
[製造方法 7— B] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 R1が Rl bである中 間体 （ 7 Π の製造方法
Figure imgf000067_0001
(式中、 Rl bは、 C卜 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基
、 C3— 。シクロアルキル基、 c6一 10ァリール基、 C3— 10シクロアルキル アルキル基、 C6— i。ァリール C — 6アルキル基、 5〜 1 0員へテロアリール基 、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する炭素原子から、 結合 手が出ているものに限る）、 5〜1 0員へテロアリール 6アルキル基、 3〜 10員非芳香族へテ口環 C i— 6アルキル基 （ R 1 bは、 上記置換基群 aまたは上記 置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 Rlb中の置換基と して、 水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、 これらの基が適 切な保護基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義 と同意義を意味する。）
く工程 7 B— 1 >く工程 7 B— 2 ><工程 7 B— 3 >く工程 7 B— 4 ><工程 7 B- 5 >
本工程は、 化合物 （1 1)、 Um)、 （l k)、 (1 j ) または （I n) よりそれ ぞれ化合物 （7 f)、 （7 g)、 （7 h)、 (7 i ) または （7 j ) を得る工程である 。 具体的には、 化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) とカル ボン酸ハロゲン化物、 カルボン酸無水物、 チォカルボン酸ハロゲン化物などを反 応させる方法、 あるいは化合物 （1 1)、 （lm)、 （l k)、 (1 j ) または （I n ) とカルボン酸とを、 例えば （ 1 H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾールー 1ーィ ルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 トなどの縮合剤存在下、 反応させる方法を用いることにより、 化合物 （7 f )、 ( 7 g)、 （7 h)、 (7 i ) または （7 j ) を得ることができる。 また、 チォアミ ド 誘導体を得るには、 アミ ド誘導体合成後、 ローソン試薬 （O r g. S y n t h. , 1 990, V I I , 3 72、 J . Or g. C h e m. , 1990, 55 (14) , 4484) などを用いてチォアミ ド誘導体へ変換することもできる。 溶媒とし ては、 テトラヒドロフラン、 クロロホ /レム、 トノレエン、 N—メチノレピロリ ドン、 N, N—ジメチ /レホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを 用いることができる。 塩基を用いることもでき、 具体的には例えばピリジン、 ト リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温 度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 なお、 上記工程後、 Rl b上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A
〕 のく工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いられている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
く工程 7 B— 6 >
本工程は、 化合物 （7 f ) の還元により、 化合物 （7 g) を得る工程である。 く工程 1 A— 1 1〉と同様に行うことができる。
<ェ程 7 B— 7 >
本工程は、 化合物 （7 g) のアミノ基を ί呆護し、 化合物 （7 h) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様に行うことができる。
<工程 7 B— 8 >
本工程は、 化合物 （7 h) のアルキル化により、 化合物 （7 i) を得る工程で TJP2005/003704
ある。 く工程 1 A— 1 3 >と同様に行うことができる。
く工程 7 B— 9 >
本工程は、 化合物 （7 i ) の脱保護により、 化合物 ( 7 j ) を得る工程である 。 く工程 1 A— 5 >と同様に行うことができる。
<工程 7 B— 1 0 >
本工程は、 化合物 （7 g ) のアルキル化により、 化合物 ( 7 j ) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 2 >と同様に行うことができる。
[製造方法 7— C] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 R 1が R l cである中 間体 （7 o) の製造方法
Figure imgf000069_0001
(式中、 R l cは、 アルコキシ基 （R l cは、 上記置換基群 aまたは上記置 換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 R l e中の置換基とし て、 水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切 な保護基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と 同意義を意味する。）
く工程 7 C— 1〉<工程 7 C— 2〉く工程 7 C— 3 >く工程 7 C— 4〉<工程 7 C一 5 > 本工程は、 化合物 U 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) からそれ ぞれ化合物 （7 k)、 （7 1 )、 (7m), (7 n) または （7 o) を得る工程である 。 化合物，（1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) とクロル炭酸エステ ル、 クロル炭酸チォエステル、 ジアルキル ジカーボネートなどと反応させて、 化合物 （7 k)、 （7 1 )、 (7m), (7 n) または （7 o) を得ることができる。 塩基を用いることもでき、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウムなどの 無機塩基を用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 クロロホ ノレム、 ジクロロェタン、 N， N—ジメチ /レホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド 、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの溶媒と水との混合 溶媒を用いることもできる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
なお、 上記工程後、 Rl e上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A ] のく工程 7 A— 1 >に記載の方法と同様に、 一般に用いられている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミド形成反応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
く工程 7 C— 6 >
本工程は、 化合物 （7 k) の還元により、 化合物 （7 1) を得る工程である。 く工程 1 A— 1 1 >と同様に行うことができる。
く工程 7 C— 7 >
本工程は、 化合物 （7 1 ) のアミノ基を保護し、 化合物 （7m) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様に行うことができる。
<工程 7 C— 8 >
本工程は、 化合物 （7m) のアルキル化により、 化合物 （7 n) を得る工程で ある—。 く工程 1 A— 1 3 >と同様に行うことができる。
く工程 7 C- 9 > 本工程は、 化合物 （7 ii) の脱保護により、 化合物 （7 ο) を得る工程である 。 <工程 1 Α— 5 >と同様に行うことができる。
く工程 7 C— 10 >
本工程は、 化合物 （7 1 ) のアルキル化により、 化合物 （7 ο) を得る工程で ある。 く工程 1A— 1 2〉と同様に行うことができる。
[製造方法 8] 式 （I) で表される本発明の化合物の製造方法
Figure imgf000071_0001
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
Figure imgf000071_0002
(式中、 Y2は、 スルフィエル基またはスルホエル基を意味する。 その他各記号 は上記定義と同意義を意味する。）
<工程 8— I > 本工程は、 化合物 （8 a)、 すなわち上言己中間体 （X I ) から本努明の化合物 (I一 A) を得る工程である。
1) R1または R 9 bに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれない場 合で、 かつ Y1が式一 NH—で表される基以外の基である場合
(方法 1) 式 Ar— OC (=θ) — C 1で表される化合物、 式 Ar— OC (= S
) 一 C 1で表される化合物 （式中、 Arは、 上記定義と同意義を意味する。） な どを用いて、 化合物 （8 a) を力ルバミン酸エステルまたは力ルバミン酸チォェ ステル誘導体とした後、 ァミンと反応させて、 本発明の化合物 （I一 A) を得る ことができる。 または、 化合物 （8 a) に力ルバメート誘導体、 チォカルバメー ト誘導体、 イソシァネート誘導体、 イソチオシァネート誘導体を反応させ、 本発 明の化合物 （I— A) に変換することもできる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 トルエン、 N—メチルピロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチノレス ルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの溶媒と 水との混合溶媒を用いることもできる。 塩基を用いることもでき、 具体的には例 えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基 、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムなどの無 機塩基を用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応 時間は 10分から 30時間である。
(方法 2.) 化合物 （8 a) とカルボン酸ハロゲン化物、 カルボン酸無水物、 チォ カルボン酸ノ、ロゲン化物などを反応させて、 本発明の化合物 （I—A) を得るこ とができる。 または、 化合物 （8 a) とカルボン酸とを、 例えば （1H— 1, 2 , 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェートなどの縮合剤存在下反応させて、 本発明の 化合物 （I— A) を得ることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ク ロロホルム、 トルエン、 N—メチルピロリ ドン、 N， JNT—ジメチルホルムアミ ド
、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 塩基を用 いることもでき、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウ ムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温度は 0 °cから加熱還流の温度で あり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
(方法 3 ) 化合物 （8 a ) とクロル炭酸エステル、 クロル炭酸チォエステル、 ジ アルキル ジカーボネートなどとを反応させて、 本発明の化合物 （I—A) を得 ることができる。 塩基を用いることもでき、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化 ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロ フラン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 N , N—ジメチノレホ /レムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの 溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。 反応温度は 0 °cから加熱還流の温 度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
2 ) R 1または R 9 bに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合 、 あるいは Y 1が式一 N H—で表される基の場合
これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、 その後適宜脱保護するこ とにより、 本 明のィ匕合物 （I—A) を得ることができる。
3 ) また、 これらの工程の後に、 R 1または R 9 b上の置換基変換を行うため、 上 記 [製造方法 7— A] のく工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いら れている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを適宜行うこともできる。
<工程 8 - 2 >
本工程は、 化合物 （8 b )、 すなわち上記中間体 （X I I ) から本突明の化合 物 （I—A) を得る工程である。
1 ) R 1または R 9 bに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれない場 合で、 かつ Y 1が式一 N H—で表される基以外の基である場合 (方法 1) 化合物 （8 b) とァシルイソチオシァネートとを反応させて、 本発明 の化合物 （ I—A) を得ることができる。 反応系内に、 カンファースルホン酸な どの酸を加えることもできる。 溶媒としては、 トルエン一メタノール混合溶媒、 トルエン一エタノール混合溶媒、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを使用できる。 反応温度は室温から加熱還流温度で あり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 2) 化合物 （8 b) とァシルイソシァネートとを反応させて、 本発明の化 合物 （I一 A) を得ることができる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 テトラヒドロフランなどが使用できる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温 度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 3) 化合物 （8 b) と化合物 （3 n) の縮合反応により、 本発明の化合物 (I -A) を得ることができる。 縮合剤としては、 1—ェチルー 3— (3—ジメ チルァミノプロピル） 力ルポジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 H— 1， 2, 3一べンゾト リアゾールー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサ フ ォロホスフェートなどを用いることができる。 トリェチルァミンなどの有機 塩基を適宜用いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 Ν， Ν— ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流 の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 4) 化合物 （8 b) を N— （クロ口カルボニル） イソシァネートまたはフ ェニル イソシァネートホルメートと反応させ、 ついでァミンと反応させて、 本 発明の化合物 （I—A) を得ることができる。 ジイソプロピルァミン、 トリェチ ルァミンなどの塩基を用いてもよい。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 テトラヒドロフランなどが用いられる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の 温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 5) 化合物 （8 b) と化合物 （6 b) との反応により、 本発明の化合物 （
I -A) を得ることができる。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒドロフランなどを用い ることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基を 適宜用いてもよい。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0 分から 3 0時間である。
(方法 6 ) R \ R 9 bまたは R 1。にアルコキシカルボニル基が含まれない場合、 化合物 （8 b ) と化合物 （3 k ) とを縮合反応させた後、 得られた化合物の R 1 。 3を脱保護し、 次いでァミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、 本 発明の化合物 （I—A) を得ることができる。
化合物 （8 b ) と化合物 （3 k ) との縮合反応では、 縮合剤として 1一ェチル 一 3— （ 3ージメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 H— 1 >
2 , 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホス ホニゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。 トリェチル ァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒドロ フラン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
R 1 ° 3の脱保護では、 '塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。 ァミンまたはその塩との縮合反応では、 カルボン酸とァミンの一般的な縮合反 応を用いることができる。 具体的には例えば、 溶媒として、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用い、 縮合剤として、 カルボニルジイミ ダゾール、 ジシク口へキシルカルポジィミ ド、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩、 （1 H— 1， 2 , 3—ベンゾトリア ゾールー 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェートなどを用いることができる。 トリエチルァミンなどの有機塩基 を適宜用いることもできる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時 間は 1 0分から 3 0時間である。
2 ) R 1または R 9 bに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合 、 あるいは Y1が式一 NH—で表される基の場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、 その後適宜脱保 護することにより、 本発明の化合物 （I—A) を得ることができる。
3) また、 これらの工程の後に、 R1または R9b上の置換基変換を行うため、 上 記 [製造方法 7— A] のく工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いら れている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミド形成反応、 保護反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを適宜行うこともできる。
<工程 8— 3 >
本工程は、 本発明の化合物 （I—B) を本発明の化合物 U—C) へ酸化する 工程である。 酸化剤としては、 過酸化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸塩、 3—ク ロロ過安息香酸などを用いることができ、 溶媒としては、 メタノール、 水、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルムなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱 還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
[製造方法 9 ]
上記中間体 （I d) のうち、 Xが式一 C (R10b) -で表される基である場合の 各中間体の製造方法
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0003
H2N人 H2N人 Ν 2
Figure imgf000076_0002
H2N人 N R2 H2N人 N R2
(9e) (9f) (9g) (9h) (3k) (3m)
(式中、 L 3は塩素原子または臭素原子を意味する。 X1Q1は、 塩素原子、 臭素 原子またはヨウ素原子を意味する。 R1 ()bは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基または式一 CO— R 12 ( 式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。 R1 Q dは、 C 6アルキル基を意味する。 R1 Q eは、 水素原子または C アルキル基 を意味する。 R1Q i、 R1 Qgおよび Rl Qhは、 同一または異なって水素原子また は アルキル基を意味するが、 R1。 R1 () gおよび R1C)hの炭素数の和は 0以上 4以下である。 Rl t)kは、 アルキノレ基を意味する。 その他各記号は 、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 9一 1 >
本工程は、 化合物 （9 a) の 5位をクロ口化、 ブロモ化またはョード化し、 ィ匕 合物 （9 b) を得る工程である。 例えばヨウ素、 N—ョードスクシンイミ ド、 臭 素、 N—プロモスクシンイミ ド、 N—クロロスクシンイミ ドなどのハロゲンィ匕斉 IJ を用いることができる。 溶媒としては例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ァセトニトリノレを用いることができる 。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 48時間で ある。
く工程 9一 2 >
本工程は、 化合物 （9 b) の X1Q 1をシァノ基に変換し、 化合物 （9 c) を得 る工程である。 シァノ化を行う際、 L3と X1。1の組み合わせとしては、 L3が塩 素原子のときは X1 Q 1はヨウ素原子または臭素原子が好ましく、 L 3が臭素原子 のときは X101はヨウ素原子が好ましい。 例えばテトラキス (トリフエニルホス フィン） パラジウム （0)、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （I I) などのパラジウム触媒存在下、 化合物 （9 b) に対して 0. 5当量か ら 0. 6当量のシアン化亜鉛、 あるいは化合物 （9 b) に対して 1. 0当量から 1. 2当量のシアン化カリウムまたはトリメチルシリルシアニドを用いる。 溶媒 としては例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 テトラヒドロフ ランを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 10時間である。
<工程 9一 3 > 5003704
本工程は、 化合物 （9 c) から化合物 （9 d) を得る工程である。 炭酸力リウ ムなどの無機塩基と過酸化水素水により加水分解する方法などを用いることがで きる。 溶媒としてジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 1 0分から 10時間である。 また、 T e t r a h e d r o n L e t t., 41, 3747 (2000) に記載の、 ポタ シゥム トリメチルシラノレート存在下、 トルエン、 テトラヒ ドロフランなどの 溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。 反応時間は 10分から 6 0時間である。
<工程 9一 4 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 e) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （1 1 )、 テトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) などのパラジウム触媒存在下、 （1一エトキシビ エル） トリブチルチンなどを反応させる方法を用いることができる。 反応液中に リチウム クロライドなどの塩を添加しても良い。 溶媒として、 テトラヒ ドロフ ラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドンなどを用いること ができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時間である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 T e t r a h e d r o n, 53 ( 14)， 5 1 59 (1 997) があげられる。
<ェ程 9一 5 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 f ) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム （I I) などのパラジウム触媒存在下 、 一酸化炭素と式 R 1(3 d— OHで表されるアルコールを反応させる方法を用いる ことができる。 反応液中にトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど の塩基を添加してもよレ、。 溶媒として、 式 R10a— OHで表されるアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチ /レホノレムアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流 の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時間である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 T e t r a h e d r o n L e t t ., 2 5 (5 1)， 5 9 3 9 (1 9 84) があげられる。
<工程 9 - 6 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 g) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) などのパラジウム触媒存在下 、 化合物 （9 b) とアセチレン誘導体を反応させることにより、 化合物 （9 g) を得ることができる。 反応系内に、 トリェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加してもよい。 また、 一価のハロゲ ン化銅を共存させてもよい。 溶媒として、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチ ノレホノレムアミ ド、 N—メチ ピロリ ドン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシエタ ン、 トルエン、 ベンゼン、 ァセトニトリルなどを用いることができる。 反応温度 は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時間である。
く工程 9一 7〉
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 h) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) などのパラジウム触媒存在下 、 化合物 （9 b) とトリアルキルビニルチン誘導体を反応させることにより、 化 合物 （9 h) を得ることができる。 反応系内に、 へキサメチルホスホラミドなど を添加してもよい。 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができ る。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時間 である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 T e t r a h e d r o n, 5 3 ( 1 4), 5 1 5 9 (1 9 9 7) があげられる。
<工程 9— 8 > 本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 k) を得る工程である。 B u 1 し Ch em. S o c. J p n.， 67 (8), 2329 (1 994) に記載の、 ジク ロロビス （トリフエエルホスフィン） パラジウム （I I) などのパラジウム触媒 およびギ酸ナトリゥム存在下、 一酸化炭素を反応させる方法などを用いることが できる。 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N 一メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温 度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 60時間である。 <工程 9一 9 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9m) を得る工程である。 J. O r g . Ch em., 66 (20), 605 (2001) に記載の、 ジクロロビス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （I I) などのパラジウム触媒存在下、 アルキ ルマグネシゥムハライ ドと塩化亜鉛 （I I ) より調製した試薬を反応させる方法 などを用いることができる。 溶媒として、 テトラヒドロフランなどを用いること ができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 6 0時間である。 また、 T e t r a h e d r o n L e t t., 37 (14)， 24
09-241 2 (1 996) に記載の、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン ) パラジウム （I I) などのパラジウム触媒存在下、 テトラアルキルチンを反応 させる方法なども用いることができる。 溶媒として、 トルエンなどを用いること ができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 6 0時間である。
なお、 上記く工程 9一 1 >からく工程 9一 9〉と同様の反応は、 [製造方法 1 ] から [製造方法 8] に記載した各種中間体からの、 ピリジン 5位 （R10) の 置換基変換反応においても適宜応用することができる。
「脱離基」 としては、 通常、 有機合成上脱離基として知られている基であれば いかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えば塩素原子、 臭素原子 、 ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メタンスルホニルォキシ基、 トリ 2005/003704 フ /レ才ロメタンスノレホニノレ才キシ基、 エタンスノレホニノレ才キシ基などのァ /レキ /レ スノレホニルォキシ基；ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 一トゾレエンス/レホニ/レオ キシ基などのァリールスルホニルォキシ基；ァセトキシ基、 トリフ /レオロアセト キシ基などのアルカノィルォキシ基などがあげられる。
ァミノ基の保護基としては、 通常、 有機合成上ァミノ基の保護基として知られ ている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えばホ ルミル基、 ァセチル基、 クロロアセチノレ基、 ジクロロアセチル基、 プロピオニル 基、 フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基、 チェニルァセチル基などの置 换または非置換のァシル基；例えば t-ブトキシカルボエル基などのアルコキシ カルボニル基；例えばべンジルォキシカルポニル基、 4-二ト口ベンジルォキシカ ルボニル基などの置換または非置換のベンジルォキシカルボニル基；例えばメチ ル基、 t -ブチル基、 2， 2， 2-トリクロロェチル基などの置換または非置換のアルキ ル基；例えばトリチル基、 4-メ トキシベンジル基、 4-二ト口べンジル基、 ジフエ ニルメチル基などの置換ベンジル基；例えばビバロイルォキシメチル基などのァ ルキルカルポニルォキシアルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t -ブチルジメ チルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチルシリルメ トキシメチル 基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 t -プチルジメチルシリルメ トキシメチ ル基、 t -ブチルジメチルシリルェトキシメチル基などのアルキルシリルアルコキ シアルキル基などをあげることができる。
' これらの保護基の脱保護は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。
水酸基の保護基としては、 通常、 有機合成上水酸基の保護基として知られてい る基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えばトリメ チルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメ ト キシメチル基、 2-メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル基；テトラ ヒドロビラニル基；例えばべンジル基、 4-メ トキシベンジル基、 2, 4 -ジメ トキシ ベンジル基、 2 -二ト口べンジル基、 4一-ト口べンジル基、 トリチル基などの置換 または非置換のベンジル基；例えばァリル基などのアルケニル基；例えばホルミ ル基、 ァセチル基などのァシル基などがあげられる。
これらの保護基の脱保護は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、 通常、 有機合成上カルボキシル基の保護基 として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 例えば メチル基、 ェチル基、 i -プロピル基、 t-ブチル基、 2-ョードエチル基、 2, 2， 2 -ト リク口口ェチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメ トキシメチル 基、 エトキシメチル基、 i -ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例え ばプチリルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基などのァシルォキシメチ ノレ基；例えば 1 メ トキシカルポ-ルォキシェチル基、 1-エトキシカルボ二/レオ キシェチル基などのアルコキシカルボニルォキシェチル基；例えばべンジル基、 4 -メ トキシベンジル基、 2-ニトロべンジル基、 4-ニトロべンジル基などの置換ま たは非置換のベンジル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。 .
なお、 上記記載の保護基のほか、 Greene ら著" Protective Groups in Organic Synthesi s" , 第 2版、 JOHN WILEY ' & SONS, INC.に記載の保護基を用い ることもできる。
以上が本発明に係る化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明の化合 物の製造における出発原料、 各種試薬は、 塩または水和物あるいは溶媒和物を形 成していてもよく、 いずれも出発原料、 用いる溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されない。 用いる溶媒についても、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されない。 P T/JP2005/003704 本発明に係る化合物 （I ) が遊離体 （フリー体） として得られる場合、 前記 の化合物 （I ) が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従 つて変換することができる。
本 明に係る化合物 （I ) が化合物 （I ) の塩または水和物として得られる場 合、 前記の化合物 （I ) の遊離体に、 常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物 （I ) および本発明に係る化合物 （I ) について得られる 種々の異性体 （例えば幾何異性体、 光学異性体など） は、 通常の分離手段、 例え ば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例 えば薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフ ィーなど） を用いることにより精製し、 単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、 通常、 本発明の化合物と適当な添 加剤とを混和し、 製剤化したものを使用する。 ただし、 上記は、 本発明の化合物 を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壌剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 ィ匕剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤などをあげることがで き、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マンニ トール、 ソルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロー ス、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、
上記結合剤としては、 例えばポリビエルアルコール、 メチルセルロース、 ェチ ルセ /レロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシ プロピルメチ /レセノレロース、 ヒドロキシプロピノレセルロース、 力/レポキシメチ 7レ セノレロースナトリウム、 ポリビニノレピロリ ドン、 マクロゴーノレなどをあげること ができ、 上記滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 フマノレ酸ステアリノレナトリウム、 タルク、 ポリエチレングリコー/レ、 コロ ィドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、 例えば結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 低置 換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカルシウム、 クロスカノレメロースナトリウム、 カルボキシメチ ルスターチ、 カルボキシメチ^"スターチナトリゥムなどをあげることができる。 上記着色剤としては、 例えば三ェ酸化鉄、 黄色三-酸化鉄、 カルミン、 カラメ ル、 /3—力ロチン、 酸化チタン、 タノレク、 リン酸リボフラビンナトリウム、 黄色 アルミニウムレーキなど、 医薬品に添加することが許可されているものをあげる ことができ、
上記矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂 皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミ ン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノス テアリン酸グリセリン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステルなど をあげることができ、
上記溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールアミン
、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、 上記界面活性剤のほ力 \ 例えばポリビュルアルコール 、 ポリビ二/レビ口リ ドン、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子 をあげることができ、 上記等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソ ルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 揮夜をあげることができ、
上記防腐剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブタ ノーノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン 酸などをあげることができ、
上記抗酸ィ匕剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフェロー ルなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、 一般に医薬に使用されるものをあげることができる。 上記吸収促進剤としては、 一般に医薬に使用されるものをあげることができる また、 上記製剤としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ 剤、 トローチ剤、 吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テー プ剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤のような外用剤または 注射剤をあげることができる。
上記経口剤は、 上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。 なお、 必要に応じ てこれらの表面をコーティングしてもよレ、。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤 、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤 または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解捕助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化する。
本発明に係る化合物を医薬として使用する場合、 その使用量は症状や年齢によ り異なるが、 通常、 経口剤の場合には、 0 . l m gないし 1 0 g (好ましくは 1 mgないし 2 g)、 外用剤の場合には、 0. O lmgないし 10 g (好ましくは 0. lmgないし 2 g)、 注射剤の場合には、 0. O lmgないし 10 g (好ま しくは 0. lmgないし 2 g) を 1日に 1回投与または 2ないし 4回に分けて使 用する。
〔実施例]
本発明に係る化合物は、 例えば、 以下の製造例およぴ実施例に記載した方法に より製造することができる。 ただし、 これらは例示的なものであって、 本発明の 化合物は、 如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例および実施例中、 特に記載がない場合には、 精製用シリカゲルとして Y MC S I L— 60— 400ノ23 OWを用いた。
また、 LC一 MS精製条件として特記しない限りは、 以下に記載の条件を用い た。 '
ODSカラム （Wa k o p a kR C omb i ODS C o l umn, または YMC C omb i ODS— A)
S o l v e n t A液 0. 1 %トリフルォロ酢酸一水、 B液 0. 1 %トリフ ルォロ酢酸ーァセトニトリル
F l ow R a t e 3 OraL/mm
S o T ime 10 m i n
G r a d i e n t
0. 0 Om i n A： 99%, B ： 1 %
8. 0 Om i n A： 20%, B : 80 %
8. 2 Om i n A： 0%, B : 100%
(製造例 1) フエニルァセチルイソシァネート 0. 5Mへキサン溶液
窒素雰囲気下、 フエ二ルァセタミド （1.81 g, 13.4 raraol) の 1, 2—ジクロロェ タン （150 mL) 懸濁液に、 室温でォキザリル クロリ ド （3.51 mL, 40.2 mmol) を加え、 1 10°Cでー晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下に濃縮 し、 ここに n—へキサン （26.8 mL) を加え、 ソニケーシヨンをかけた。 この上清 (黄色溶液部分） を表題試薬として以後の反応に用いた。
(製造例 2) N—（4一フルオロフェニル）マロニック ァシド メチルエステル 窒素雰囲気下、 クロ口カルボ二ルァセティック ァシド メチルエステル (5.00g) をテトラヒドロフラン （100ml) に溶解させ、 トリエチノレアミン （5.58ral)、 4一 フルォロア二リン （3.79ml) を氷冷水浴下で加え、 室温に昇温して 4時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （8.02g, 定量的） を淡褐色結 晶として得た。
-測 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.49 (2H, s)， 3.81 (3H， s), 6.99-7.10 (2H, ra)， 7.50-7.55 (2H， m), 9.19 (1H, brs).
(製造例 3) N-(4—フルオロフェニル）マロニック ァシド
N—（4ーフノレオロフェ二/レ）マロニック ァシド メチノレエステ/レ (8.02g) をエタ ノール （80ral) に'溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （3.19g) を加えて 3 時間
30分間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （84ral) を加え、 エタノールを減圧留去した 。 残渣を塩析下、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （ 1) で抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルエー テル一^ ^キサン （1:1) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥すること により表記化合物 (7.06g, 94%) を淡褐色粉末として得た。
¾ -讓 Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 3.40 (2H, s) , 7.02-7.07 (2H, ra) , 7.50-7.58 (2H， ra).
(製造例 4) N—（2, 4—ジフルオロフェニノレ）マロニック ァシド メチノレエ ステル
窒素雰囲気下、 クロ口カルボ-ルァセティック ァシド メチルエステル （l.OOg) をテトラヒドロフラン （20ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （1.12ml)、 2， 4 一ジフルォロア-リン （0.82ml) を水冷水浴下で加え、 室温に昇温して 3時間 40 分間攪拌した。 トリェチルァミン （0.56ml)、 2, 4—ジフルォロアユリン （ 0.39ml) を追加し、 室温にてー晚攪拌した。 トリェチルァミン （0.25ml)、 2， 4 ージフルォロアユリン （0.17ml) を追加し、 室温にて 3 時間攪拌した。 トリェチ ルァミン （0.25ml)、 2, 4—ジフルォロア二リン （0.17ml) を追加し、 室温にて
1時間 20分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと IN塩酸で分配した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル二 1:1) により精製 した。 溶媒留去して得られた残渣にジェチルエーテル-へキサン （1 ） を加えて 懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （1.14g， 68.4%) を淡紫色固体として得た。
—層 R Spectrum (CDC13) δ (pprn)： 3.53 (2H, s)， 3.83 (3H, s), 6.82-6.94 (2H, m)， 8.18-8.29 (1H， m), 9.42 (1H, brs).
(製造例 5) N— (2, 4ージフノレオロフェニノレ）マロニック ァシド
N—（2， 4—ジフルオロフェニル）マロニック ァシド メチルエステル （1.14g) をエタノール （10ml) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （417mg) を加えて 3 時間 30分間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 (20ml) を加え、 エタノールを減圧留去 した。 残渣を塩析下、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) で抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチル エーテル一へキサン （1:1) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥する ことにより表記化合物 (LOlg, 94.5%) を淡紫色固体として得た。
¾- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 3.33 (1H， brs) , 3.40-3.48 (2H, m)， 7.02- 7.20 (1H, m), 7.28-7.45 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 9.98 (1H, s).
—(製造例 6) N— （4一フルォロベンジル） ォキザリ ック ァシド ェチルェ ステル 窒素雰囲気下、 4一フルォロベンジルァミン （1. 252g) をテトラヒドロフラン （ 30ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （2. 6ml)、 ェチル クロ口 ォキザレート （1. 4ml) を滴下し、 室温にて 30分間攪姅した。 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 1 N塩酸、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェ チル = 1 ： 1 ) により精製することにより表記化合物 （1. 851g, 82%) を白色結晶 として得た。
¾-麵 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 39 (3H， t, J=7. 2Hz) , 4. 35 (2H, q, J=7. 2Hz) , 4. 49 (2H, d, J=6. 4Hz) , 7. 01-7. 07 (2H, m)， 7. 25-7. 30 (2H, m) ,
7. 39 (1H， br) .
(製造例 7 ) N— （4 _フルォロベンジル） ォキザリック ァシド
N - ( 4一フルォロベンジル） ォキザラミ ド ェチルエステル （1. 85g) をメタノ ール （20ml) —水 （5tnl) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （671mg) を加え て室温にて 30分間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 （10ml) を加えた後、 メタノール を減圧留去し、 残渣を齚酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和贪塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジェ チルエーテル一へキサンを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取、 通気乾燥する ことにより、 表記化合物 （1. 346g, 83%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 51 (2H， d, J=6. 0Hz) , 7. 00-7. 10 (2H, ra)，
7. 20-7. 30 (2H, m) , 7. 57 (1H， br) .
(製造例 8 ) N - ( 2—フエニルェチル） ォキザリック ァシド ェチルエス テル.
窒素雰囲気下、 2—フエニルェチルァミン （970mg) をテトラヒドロフラン （30ml ) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （1. 87ml)、 ェチル クロロォキ ザレート （1. 0ml) を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 T/JP2005/003704 和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 1N塩酸、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して表記化合 物粗生成物 （1.8 ） を黄色油状物として得た。
ー應 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.38 (3H， ΐ, J=7.2Hz) , 2.88 (2H, t, J=T.2Hz) , 3.61 (2H， q, J=7.2Hz) , 4.33 (2H, q, 1=7.2Hz) , 7.13 (1H, br),
7.19-7.35 (5H, m).
(製造例 9) N_ (2—フエニルェチル） ォキザリック ァシド
N— （2—フエニルェチル） ォキザラミド ェチルエステル粗生成物 （1.83g) を メタノール （20ml) —水 （5tnl) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （671mg) を加えて室温にて 1時間攪拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣に 1N塩酸 ( 50ml) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジェチルエーテ ルーへキサン （1 : 5、 60ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥す ることにより、 表記化合物 （1.327g) を白色粉末として得た。
(製造例 10) N— （3—フエニルプロピル） ォキザリック ァシド ェチル
'エステノレ
窒素雰陋気下、 3—フエニルプロピルアミン （1.14ml) をテトラヒドロフラン （ 30ral) に'溶角军させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （1.87ml)、 ェチル クロ口 ォキザレート （Lo ) を滴下し、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 1N塩酸、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して表 記化合物粗生成物 （2.06g) を黄色油状物として得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) 1.39 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.92 (2H, quint, J=7.2Hz), 2.68 (2H, t, J=7.2Hz), 3.38 (2H, q, J=7.2Hz), 4.34 (2H, q, J=7.2Hz), 7-10 (1H, br), 7.17—7.32 (5H, ra).
—(製造例 11) _ N— （3—フエニルプロピル） ォキザリック ァシド 2005/003704
N— （3—フエニルプロピル） ォキザラミド ェチルエステノレ粗精製物 （2. 06g) をメタノール (20ml) 一水 （5ml) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （6 mg ) を加えて室温にて 1時間攪拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣に 1 N塩酸
(50ml) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジェチル エーテル一へキサン （1 : 5、 60ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより、 表記化合物 (1. 579g) を白色粉末として得た。
(製造例 1 2 ) N— （4—フルオロフェニル） —ジフルォロマロニック ァシ 上
ジェチノレ ジフルォロマロネート （196rag) をトルエン （2ml) に溶解させ、 4一 フルォロア二リン （0. 1ml) を加えて一 B免加熱還流した。 反応液を室温まで放冷し 、 1 N塩酸 (2. 5ral) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた褐色個体の残渣 （188mg) をエタノール (2ml) 一水 （0. 5ml) に溶解させ、 室温にて水酸化リチウム一水和物 （42rag) を 加えて 1時間攪拌した。 エタノールを減圧留去し、 酢酸ェチルと水で分配した。 水層に 1 N塩酸 （1. 5ηύ) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 減圧乾燥することにより、 Ν— ( 4一フルオロフェニル） ージフルォロマロニック ァシド粗生成物 （116mg) を 白色粉末として得た。
(製造例 1 3 ) N， N—ジェチルー N， 一メチルプロパン一 1， 3—ジァミン
N , N—ジェチルー 1 , 3一プロパンジァミン (10. 0 mL) とトリエチルァミン (10. 0 raL) のテトラヒドロフラン （150 mL) 溶液に、 氷冷下ク口口ギ酸メチル (5. 15 mL)を滴下した。 室温で 3 0分間攪拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液（10 raL)を加え分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 残渣を再度酢酸ェチル （200 mL) に溶解し、 炭酸カリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 淡黄色油状物 （8. 90 g, ESI- MS (m/z) ： 189) を得た。 この残渣を テトラヒドロフラン（200 mL) に溶解させ、 氷冷攪拌下、 水素化アルミニゥムリチ ゥム （2.00 g, 0.826 mraol) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを室温で 1 5 分間攪拌後、 6 5 で1. 5時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 水（2 0 mL)、 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （2.0 mL), 水 （10.0 mL)を加え、 水浴中 1時間攪拌した 。 不溶物をろ別、 テトラヒドロフランで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮し、 淡黄色油状 物として表題化合物 （9.2 g, 72.3 %) を得た。
¾ -顧 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.01 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.65 (2H， m)， 2.42 (3H， s)， 2. 7 (2H, t, ]=7.0 Hz), 2.51 (4H, q, J=7.0 Hz), 2.62 (2H， tr J=7.0 Hz) .
ESI-MS (m/z) ： 145 [M+H]+.
(製造例 1 4) メチルー [3— （4—メチノレビペラジン一 1ーィノレ） プロピル ] ァミン
1一 （3—ァミノプロピル） 一 4ーメチルビペラジン （1.50 g) のテトラヒ ドロ フラン （10 mL) 溶液にトリェチルァミン （1.53 mL) を加え、 氷冷攪拌下、 クロ ロギ酸メチル （0.811 ml) を滴下した。 室温で 1 8時間攪拌後、 反応液を酉乍酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 さらに水層を減圧濃縮し、 こ こで得られた残渣にテトラヒドロフラン （100 mL)を加え、 不溶物をろ別した。 ろ 液を先の残渣と合わせて減圧濃縮し、 残渣 （549 mg) を得た。 この残渣をテトラ ヒドロフラン （10 mL) に溶解させ、 氷冷攪拌下、 水素化リチウムァノレミニゥム （ 107 mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを 3 0分間室温で攪拌し、 さらに 6 5 で 2時間加熱攪拌した。 反応液を氷冷し、 水 （0.11 mL), 5 N水酸化ナト リウム水溶液 (0.11 mL). 水 （0.55 mL)を順次加え、 氷浴中 1時間攪拌した。 不 溶物をろ別、 ろ物をテトラヒドロフランで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮し、 黄色油状 物として表題化合物の粗体 （1.63 g, 26.3 %) を得た。
ESI-MS (ra/z) ： 172 [M+H]+. (製造例 1 5 ) 2—アミノー 4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン
2—アミノー 4一クロ口ピリジン （8. 00g) を N—メチルピロリ ドン （65ml) に溶 角 させ、 2—フノレオロー 4一二トロフエノーノレ （19. 55g)、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン （43. 36ml) を加えて 160°Cにて 41 時間攪 した。 反応液を室温 まで冷却後、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1 ) と 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 水層を酢酸ェチ ルで再抽出後、 あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られ た残渣に鲊酸ェチルを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥するこ とにより、 表記化合物 （3. 02g, 20%) を乳白色結晶として得た。
-醒 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 52 (2H， brs) , 6. 05 (1H, d, J=1. 6Hz) , 6. 30 (1H, dd, J=2. 0, 5. 6Hz)， 7. 20-7. 30 (1H, ra) , 8. 02 (1H, d, J=5. 6Hz) , 8. 05-8. 15 (2H, ra) .
(製造例 1 6 ) 4— ( 2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） 一 2— [ (ピロリ ジン一 1一ィル） カノレボニルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4— ( 2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン （2. 71g) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （60ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェ チルァミン （2- 27ml)、 クロロギ酸フエ-ル （2. 05ml) を滴下した後、 室温にて
25分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4一 （2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ） 一 2— (フエノキシ力ルポ-ルァミノ） ピリジン粗生成物 （5. 00g) を得た。 この粗生成物をテトラヒドロフラン （50ml) に溶解させ、 ピロリジン ( 3. 6½1) を室温にて加えて 1時間提拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶 液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和盒塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル =1 ： 2〜1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （ 2.927gf 78%) を淡褐色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H， m) , 3. 0-3.50 (4H, m) , 6.65 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.12 (1H, brs), 7.27-7.33 (1H, m), 7.78 (1H, d， J=2.4Hz)， 8.07-8.15 (3H, m) .
(製造例 17) 4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(ピロリ ジン一 1一ィル） カノレポニルァミノ] ピリジン
4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （2.927g) にエタノール （100ml) —水 （20ml) を加 えて溶解させた後、 電解鉄粉 （3.0g)、 塩化アンモニゥム （6.0g) を加えて 1時間 加熱還流した。 反応 ί夜を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) を加えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で 洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルーへキサンを加えて懸 濁させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （2.378g 89%) を淡褐色結晶として得た。
¾-N Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—2.00 (4H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.73
(2H, s), 6.45 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.50—6.60 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.03 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.00 (1H, d， J=5.6Hz) .
(製造例 18) 4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {〔4一 ( ピロリジン一 1 fル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン 2—ァミノ一 4一 （2—フルオロー 4一エトロフエノキシ） ピリジン （187rag) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （4ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0.21ral)、 クロロギ酸フエニル （0.188ml) を滴下した後、 室温にて 20 分間攪拌した。 この反応液にさらに N， N—ジメチルホルムアミド （2ral)、 4一
(ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （609rag) を室温にて加えてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール （lOral) —テ トラヒドロフラン （10ml) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジゥ ム炭素 （200tng) を加え、 系内を水素置換してー晚攪拌した。 系內を窒素置換した 後、 触媒をろ過し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムク口マトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル：メタノール =95： 5) により精製することにより、 表記化合物 （214mg, 71% ) を無色結晶として得た。
¾- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.40-1.60 (2H， m), 1.70-1.90 (4H, m), 1.90-2.00 (2H， ra)， 2.19 (1H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.96 (2H, m)， 3.74 (2H, brs), 4.03-4.10 (2H， m)， 6.40—6.60 (3H, m), 6.96 (1H, m), 7.23 (1H, brs), 7.58 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 1 9) 2- [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] 一 4一 （2—フ ノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン
2—アミノー 4一 （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリジン （249mg) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （5ral) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0.21ml)、 クロロギ酸フエニル （0.19ml) を滴下した後、 室温にて 15 分間攪拌した。 この反応 に 2 Mジメチルァミン一メタノール溶液 （4.0ml) を加 えて 2日間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3〜酢酸ェチル） により精製 することにより、 表記化合物 （219mg, 68%) を淡黄色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.03 (6H, s)， 6.64 (1 dd, J=2.0, 5.6Hz),
7.30 (2H, ra), 7.51 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.05-8.16 (3H, m). (製造例 2 0 ) 4— ( 4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [ (ジメチ ルァミノ） カルボニルァミノ Ί ピリジン
2— [ (ジメチルァミノ） カノレボ二/レアミノ] 一 4一 （ 2—フルオロー 4一二ト 口フエノキシ） ピリジン （218mg) にエタノール （20ml) —水 （5ral) を加えて溶 解させた後、 電解鉄粉 （250tng；!、 塩化アンモニゥム （500mg) を加えて 1時間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 : 1 ) を加えて攪袢した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄 した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和贪塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルエーテル一へキサンを加えて 懸濁させた。 結晶をろ取、 通気乾燥することにより、 表記化合物 ひ 80tng, 91%) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3. 02 (6H, s) , 3. 77 (2H, br) , 6. 40-6. 60 (3H, tn) , 6. 96 (1H, m) , 7. 20 (1H, brs) , 7. 63 (1H， d, J=2. 0Hz) , 8. 01 (1H, d, J=5. 6Hz) .
(製造例 2 1 ) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(メチル ァミノ） カノレポニノレアミノ] ピリジン ,
2—アミノー 4一 （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン （374mg) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （7. 5ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェ チルァミン （0. 314ral)、 クロロギ酸フエニル （0. 282ml) を滴下した後、 室温にて 10 分間提拌した。 この反応液に 2 Mメチルァミンーテトラヒドロフラン溶液 （ 7. 5ml) を加えて 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （ 1028mg) をエタノール （20ml) — N， N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) —水 （ 5ml) に溶解させ、 電解鉄粉 （500tng)、 塩化アンモニゥム （1. 0g) を加えて2時間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物をセライトろ過し、 酢酸ェチル と水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取して、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル: = 1 ： 3〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチ ルエーテル一へキサンを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することに より表記化合物 （321.7mg， 2工程 78%) を淡黄色粉末として得た。
¾ -羅 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.91 (3H， d， J=4. Hz), 3.79 (2H, brs) , 6.16 (1H， m)， 6.40-6.60 (3H, m)， 6.93 (1H, ra), 7.68 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J=6.0Hz), 9.14 (1H, brs) .
(製造例 22) 2—アミノー 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン
2—ァミノ一 4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （L246g) をメタノール （20ml) —テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下 に 10%パラジウム炭素 （l.Og) を加え、 系内を水素置換して 6日間攪拌した。 系 内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 エタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮して 表記化合物 （1.182g， 定量的） を褐色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.77 (2H, brs), 4.37 (2H, brs), 5.92 (1H, d, J=2. Hz), 6.27 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.43 (1H, m) , 6.51 (1H， dd， J=2.4, 12.0Hz), 6.93 (1H， m)， 7.91 (1H， d, J=5.6Hz) .
(製造例 23) N— （4一フルオロフェニル） 一 N， 一 [4一 （2—アミノビ リジン一 4一イノレオキシ） 一 3—フゾレオ口フエ二ノレ] マロナミ ド
窒素雰囲気下、 2—アミノー 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン （1.14g) を N， N—ジメチルホルムアミド （20ml) に溶解させ、 N— （4一 フノレオロフェニノレ） マロニック ァシド （986mg)、 トリエチノレアミン （0.697ml)、 (1H—1, 2， 3—べンゾトリァゾ一ノ^" 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァ ミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（2.21g)を室温にて加え、 23 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1 : 1) と飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia顺、 溶出 液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール ： 5) により精製することにより 表記化合物 （937mg, 47%) を白色結晶として得た。
¾— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.55 (2H， s)， 4.43 (2H, s)， 5.94 (1H, d, J=2.4Hz), 6.28 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz)， 7.00-7.30 ( H, ra), 7.50—7.54 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=2. , 12.0Hz) , 7.94 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.54 (1H， brs), 9.29 (1H, brs).
(製造例 24) 4— （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） 一 2— [(4ーヒ ドロキシピペリジン一 1ーィノレ） カルボニルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4— (2—フ /レオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン （124, 6mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2.5ml) に溶 させ、 氷水浴冷却下にトリ ェチルァミン （0.105ral)、 クロロギ酸フエニル （0.094ml) を滴下した後、 室温に て 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を N, N—ジメチル ホルムアミ ド ひ.25ral) に溶解させ、 4ーヒドロキシピペリジン （253mg) を室温 にて加えて 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （169mg， 90%) を淡 黄色粉末として得た。
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.70 (2H， ra), 1.90-1.96 (2H, m)， 3.20-3.29 (2H， ra), 3.70-3.85 (2H, m), 3.96 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=2.4,
6.0Hz), 7.27-7.36 (2H, ra), 7.70 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.08-8.20 (3H, ra). (製造例 2 5) 2—ァミノ一 4— { 2—フルオロー 4一 「3— （2—フエニル ァセチル） チォウレイド〕 フエノキシ } ピリジン
窒素雰囲気下、 ァセトニトリル （30ml) に 2—フヱニルァセチル クロリ ド （ 0.481ral) を溶解させた後、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （707mg) を加え、 同 温で 1.5時間攪拌した。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 トルエン （20ml) と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml) を加えて 25分間攪拌した。 トルエン層 （ 12ml) を 2—アミノー 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン （ 400mg) /エタノール （10ml) 溶液に室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 残渣にジェチルエーテル （10ml ) を加えて結晶を析出させ、 へキサン （50ml) で希釈してろ取し、 通気乾燥する ことにより表題化合物 (298rag, 41%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.75 (2H, s), 4. 3 (2H， brs), 5.95 (1H, d， J=2.4Hz), 6.29 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.16 (1H， m), 7.30-7.47 (6H, m)， 7.85 (1 dd, J=2. , 11.6Hz), 7.95 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.51 (1H, brs),
12.43 (IH, brs).
(製造例 26) N— （3—フルオロー 4— {2- [(ピロリジン一 1一カルボ二 ル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ-ル） マロニック ァシドベンジ ノレエステノレ
窒素雰囲気下、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （350mg) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （½1) に溶解させ、 マロエック ァシド モノべンジルエステル （51. Omg )、 トリェチルァミン （0.463ml)、 （1 H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1 一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフ エート（1.47g)を 50°Cにて加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温に冷却し た後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；へキサン：酢酸ェチル=1:2〜1:4) により精製することにより表記 化合物 （545.7rag， 定量的） を黄色油状物として得た。
—匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.52 (2H, s)， 5.24 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=2. , 6.0Hz) , 7.06-7.26 (3H, ra)， 7.32-7.46 (5H, m), 7.62-7.78 (2H, m), 8.03 (1H， d， J=6.0Hz) , 9.38 (1H， brs).
(製造例 2 7) N— (3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボ二 ル） ァミノ] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエニル） マロニック ァシド
N— （3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボニル）ァミノ] ピリ ジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド ベンジノレエステノレ （546mg ) をテトラヒドロフラン （15ml) —メタノール （15ml) に溶解させた後、 窒素雰 囲気下に 10%パラジウム炭素 （236mg) を加え、 系内を水素置換して一時間攪拌 した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減 圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （354.4mg、 79.3%) を得た。
¾ -蘭 R Spectrum (D S0-d6) δ (ppra)： 1.80 (4H, m)， 3.00-3.80 (7H, m)， 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.28-7. 5 (2H, ra), 7.46 (1H, d， J=2.4Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 13Hz) , 8.10 (1H, dd, J-0.4, 5.6Hz) , 8.69 (1H， brs), 10.6 (1H, brs).
(製造例 2 8) 3 - [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジン一
2—ィル] 一 1—メチルー 1一（1ーメチルビペリジン一 4—ィル）ゥレア
4— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ）ピリジン _ 2—ィルァミン （200mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （8ml) に溶解させ、 室温でトリェチルァミ ン （0.336ml)、 クロロギ酸フエニル （0.302ml) を滴下した後、 30 分間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) に 溶解させ、 室温で N—メチルー N—（1—メチルビペリジン一 4一イスレ）ァミン ( 0.467ml) を加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム 水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 溶媒を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （ 245mg, 75.5%) を黄色固体として得た。
^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.04-2.13 (2H， m), 2.29 (3H, s), 2.88—2.98 (5H, m), 4.09—4.22 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz)r 7.26—7.35 (1H, ra) , 7.74-7.78 (1H， ra), 8.06-8.13 (2H, m), 8.13—8.19 (2H, m).
(製造例 29) 3 - [4一（4一アミノー 2—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチルー 1一（1—メチノレピペリジン一 4ーィノレ）ゥレア
3 - [4一（2—フ /レオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] — 1一 メチルー 1一（1ーメチルビペリジン一4—ィル）ゥレア （243mg) をテトラヒドロ フラン （6ml) —メタノール （6ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジ ゥム炭素 （128mg) を加え、 系内を水素置換して 3時間攪拌した。 系内を窒素置換 した後、 媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残 渣を、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；酢酸ェ チル） により精製し、 減圧濃縮することにより表記化合物 （175mg、 78.0%) を淡 黄色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.70 (2H, ra), 1.78 (2H, m), 1.98-2.18 (2H， m), 2.20-2.38 (3H, m), 2.82—3.02 (5H, ra) , 3.75 (2H, m), 4.08-4.26 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J=3.2, 8.4Hz) , 6.47—6.66 (2H， ra), 6.97 (1H， m) , 7.17 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J=2.0Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6Hz).
ESI- MS (m/z)： 374 [M+H]+.
—(製造例 30) —1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （2—フル TJP2005/003704 オロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—メチノレウレァ
4一 （2—フルオロー 4〜ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン（300 mg, 1.2 mmol)と トリェチノレアミン (0.335 mし， 2.4 mmol)のテトラヒ ドロフラン (30 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル（0.226 mL, 1.8 mmol)を滴下し 、 0. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に N， N—ジメチルホルム アミ ド（6.0 raL)、 N， N_ジェチルー N' —メチル一 1, 3—プロパンジァミン (606 mg, 4.2 mraol)を加え、 室温で 4時間 45分攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (150ml)を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ過 （Fuji Silysia皿， へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1〜1 ： 1) し、 黄色油状物として表記化合物 （503 mg, 100 %) を得た。
ESI-MS (m/z)： 420 [M+H]+.
(製造例 31) 1— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （4—ァミノ 一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—メチルゥレア
1— (3—ジェチノレアミノプロピル） 一3— [4— (2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチノレゥレア （503 mg, 1.20 mmol)の メタノール（40ml) -テトラヒドロフラン（20ml)溶液に 10 %パラジゥム炭素 （200 rag) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノー ルで洗浄後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (FUJI Silysia丽， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =10 ： 1)で精製し
、 黄色油状物として表記化合物 （467 rag, 85.6 %) を得た。
¾ー丽 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppra)： 0.97 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (2H， m) , 2.36 (2H, ra), 2.52 (4H, m)， 2.80 (3H, s), 3.29 (2H, m), 5.43 (2H， m)， 6.40 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz), 6.47-6.51 (2H， m)， 6.94 (1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.33 (1H, s) .
—(製造例 32) —1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （2—フルォ 口一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
4一 （ 2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—イノレアミン（400 mg, 1.61 醒 ol)と トリェチ /レアミン（0.455 niL, 3.26 mmol)のテトラヒ ドロフラン (40 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエ-ル (0.30ァ mL, 2.45 mmol)を滴下し 、 0. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣に N， N—ジメチルホ ノレムアミ ド（20 mL)、 N， N—ジェチノレー 1, 3—プロパンジァミン（606 mg， 4.2 隱 ol)を加え、 室温で 1時間 45分攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（150ml)を加え た後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia H、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル- 1 ： 2〜酢酸ェチル） により精製 することにより、 淡黄色油状物として表記化合物 （653 mg, 83.8 %) を得た。 ESI-MS (ra/z): 406 [M+H]+.
(製造例 33) 1— ( 3ージェチルァミノブ口ピル) 一 3— [4一 （.4一アミ ノー 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] ゥレア
1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ) ピリジン一 2—ィル] ゥレア（547 mg, 1.35 mmol)のメタノール (40ml)—テトラヒドロフラン（20ml)溶液に 10% パラジウム炭素 （200 mg) を加 え、 水素雰囲気下室温で: L 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後 、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia丽， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 ： 1 )により精製し、 黄 色油状物として表記化合物 (316 mg, 62.3 %) を得た。
— MR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 0.94 (6H， t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H, m), 2.38 (2H, ra), 2. 3 (4H， q, J=7.0 Hz), 3.14 (2H, m), 5.45 (2H， ra), 6.41 (1H, d, J=8. Hz), 6.47-6.52 (2H, ra), 6.84 (1H, s) 6.95 (1H, ra), 8.01 (1H, d， J=5.6 Hz), 8.11 (1H, m), 9.08 (1H, s).
_ (製造例 34) — 1— 「4_ (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一3—フ P T/JP2005/003704
ノレオロフェニ 7レ] - 3 - [ ( 4一フルオロフェニノレ） ァセチノレ] チォゥレア
4一フルオロフェニル酢酸 (169 mg, 1. 1 mmol) を塩化チォニル （651 rag, 5. 48 ramol) に溶解し、 1 0 0 °Cで 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 塩化チォニルを 減圧下濃縮した。 残渣をァセトニトリル （10 mL) に溶解し、 チォシアン酸力リウ ム （213 mg， 2- 19 mmol) を加え、 5 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、 4 _ ( 4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン (160 rag, 0. 912 mmol) を加え、 室温で 5 9 . 5時間攪拌した。 反応液を水 （5 0 m 1 ) と酢酸ェチル （1 0 0 m l ) で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（FUJI silysia NH, へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 2〜齚酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノ一ル- 1 0 ： 1 )により精製し、 淡黄色粉末として表記 化合物 (84. 6 mg, 28 %) を得た。
ESI-MS (ra/z)： 415 [M+H]+. .
(製造例 3 5 ) 4—メチルビペラジン一 1一力ルボン酸 [ 4一 （2—フルォ ロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—イノレアミン（300 mg, 1- 2 mmol)と トリェチルァミン（0. 335 mL, 2. 4 mmol)のテトラヒ ドロフラン (30 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル (0. 226 mL, 1. 8 mmol)を滴下し 、 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に N , N—ジメチルホルムアミ ド（6. 0 raL)、 1—メチルピペラジン （537 uL， 4. 84 mmol)を加え、 室温で 3時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（150ml)を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製し、 淡黄色油状物として表記化合物 （450 mg, 75. 3 %) を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2. 31 (3H, s) , 2. 3 (4H, ra) , 3. 51 (4H, m)， 6,62 (1H， dd， J=2.0, 6.0 H), 7.26-7.31 (1H， ra), 7.48 (1H, m), 7.69 (1H, d， J=2.0 Hz), 8.06-8.13 (3H, m).
ESI- MS (m/z) : 376 [M+H]+.
(製造例 3 6) 4—メチルビペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4ーァミノ —2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4ーメチルピペラジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—フルオロー 4一-トロフ ェノキシ） ピリジン一 2—イスレ] アミ ド （339 mg, 0.903 mmol) のメタノ一ノレ (30 mL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （100 rag) を加え、 水素雰囲気下室温で 2 時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェ チル） で精製し、 黄色油状物として表記化合物 （196 mg, 62.8 %) を得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.30 (3H, s), 2.41 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.79 (2H, brs), 6.43 (1H, ddd, J=L 2, 2.4， 8.8 Hz), 6. 7-6.51 (2H, m)， 6.93 (1H, m), 7.48 (1H, ra) , 7.56 (1H, ra)， 7.98 (1H, d, J=5.6 Hz).
(製造例 3 7) t—ブチノレ 4一 [4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキ シ） ピリジン一 2—ィルカルバモイル] ピぺリジン一 1一カルボキシレート
4 - ( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （400 rag, 1.61 mraol) の N, N—ジメチルホルムアミド （16 mL) 溶液に、 B o cーィ ソニペコチン酸 (554 mg, 2.42 mmol)、 トリエチノレアミ ン （0.673 mL, 4.83 mmol) , ベンゾトリアゾールー 1一^ fルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート （1.07 g， 2.42 mmol) を加え、 室温で 6. 5 時間攪拌した。 B o c—^ ソニペコチン酸 (554 mg, 2.42 mmol) ， トリェチルァ ミン （0-673 mL, 4.83 mmol), ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス （ジ メチ /レアミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （1.07 g, 2.42 mmol) を追加し、 室温で 3時間攪拌した。 さらに B o c—イソ二ペコチン酸 （554 mg, 2.42 mmol) トリエチノレアミ ン （0.673 mL, 4.83 mmol)、 ベンゾトリァゾー 2005/003704
ルー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホ スフヱート （1.07 g， 2.42 mmol) を追加し、 室温で 3日間攪拌した。 反応液に酢 酸ェチル (150 ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル二 1 ： 1〜齚酸ェチル） に付し、 黄色油状物として表記化合物の粗体 (548 mg) を得た。
ESI-MS (m/z)： 461 [M+H]+.
(製造例 3 8) t—ブチル 4一 [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキ シ） ピリジン一 2—ィルカルバモイル] ピぺリジン一 1一カルボキシレート t—ブチノレ 4一 [4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2 ーィルカルバモイル] ピぺリジン一 1一力ルポキシレート粗体 （548 mg) のメタ ノール （50 mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （100 mg) を加え、 水素雰囲気下 室温で 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia BW-300,、 溶出液；へキサン：酢酸ェ チル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル） に付し、 原料と目的物の混合物を得た。 こ の混合物を 度メタノール （50 mL) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 （100 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 黄色油状物とし て表記化合物 (185 mg) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45 (9H, s) t 1.62-1.73 (2H, m), 1.82-1.86
(2H, m), 2.37 (1H, m), 2.74 (2H, m)， 4.14 (2H, m), 6.45 (1H， ddd, J-L 4, 2.4, 8.4 Hz), 6.51 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.94 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=L 2 H)， 7.88 (1H, brs)， 8.05 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.67 (1H, brs) - (製造例 3 9) t—プチル 4- { 4 - [2—フルオロー （3—フエ二ルァセ チルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィルカルバモイル} ピぺリジン一 1 一力 レポキシレート
t—プチル 4一 [4- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 ーィノレカノレバモイノレ] ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート （100 mg， 0.232 ramol) のテトラヒ ドロフラン （4 raL) 溶液に、 フエ-ルァセチ イソシァネート 0. 5 Μへキサン溶液 (1.9 raL, 0.93 mmol、 製造例 1)を加え、 窒素雰囲気下、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 raL)と飽和炭酸水素ナトリウム水 (50 mL) で分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；へ キサン：齚酸ェチル == 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 黄色油状物として標題化合物 （60 rag, 43.7 %) を得た。
¾- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.44 (9H, s), 1.62-1.73 (2H, m) , 1.85 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.75 (2H, ra), 3.76 (2H， s)， 4.14 (2H, m), 6-61 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10—7.18 (2H， m)， 7.30-7. 1 (5H, m), 7.66 (1H， dd, J=2.8, 11.8 Hz), 7.81 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz)， 8.64 (1H, s), 9.10 (1H， s), 10.71 (1H, s).
(製造例 40) t—ブチル 4一 （4一 { 2—フルオロー 4一 [3— (4—フ ルオロフェュル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィルカル バモイル） ピぺリジンー 1一力/レポキシレート
1— [4— ( 2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] — 3— [(4一フルオロフェニル） ァセチ /レ] チォゥレア （84.6 mg， 0.204 ramol) の N， N—ジメチノレホルムアミ ド （2.0 mL) 溶液に、 B o c—イソエペコチン酸 (93.5 mg, 0.408 mraol) トリエチノレアミン （0.0853 mL, 0.612 mmol)、 ベンゾト リアゾ一/レー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフ ルォロホスフェート （180 rag, 0.408 ramol) を加え、 室温で 8 8時間攪拌した。 B o c—イソ-ペコチン酸 (93.5 mg, 0.408 mmol)、 トリェチルァミン （0.0853 mL, 0.612 ramol)、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ ) ホスホニゥム へキサフ /レオ口ホスフェート （180 mg, 0. 408 mmol) を追カロし 、 室温で 3 2 . 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)、 テトラヒドロフ ラン （50 mL)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 raL) を加えて分配した。 有機 層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (30 mL)、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （FUJI Silysia BW-300, へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） に付し、 淡黄色油状物として表記化合物の粗体 （548 mg) を得た。
ESI-MS (m/z)： 648 [M+Na]+.
(製造例 4 1 ) 2—アミノー 4一 （2—クロ口一 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン
2—ァミノ一 4一クロ口ピリジン （2. 57g) をジメチルスルホキシド （30ml) に溶 角早させ、 2—クロロー 4—ニトロフエノール （6. 94g)、 N， N—ジイソプロピ /レ ェチルァミン （14ml) を加えて 160°Cにて 6日間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） により精製することにより、 表 記化合物 （57¼g, 11%) を褐色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 53 (2H, br) , 6. 04 (1H, d, J=2. Hz) , 6. 30 (1H， dd, J=2. A, 5. 6Hz) , 7. 19 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8. 04 (1H, d, J=5. 6Hz) ,
8. 16 (1H, dd, J=2. 4, 8. 8Hz) , 8. 40 (1H， d， J=2. 4Hz) .
(製造例 4 2 ) 4— ( 4—アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ンー 1一ィル） 力ルポニルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4一 （2—クロロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （574mg) を窒 素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0. 602ml)、 クロ口ギ酸フヱニル （0. 542ral) を滴下した後、 室温にて JP2005/003704
10 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4— (2—クロ口一 4一二トロフ エノキシ） 一2— （フエノキシカルボ二 ァミノ） ピリジン粗生成物 （1.27 ） を得た。 この粗生成物 （637.3rag) をテトラヒドロフラン （6.5ml) に溶解させ、 ピロリジン （1.06ml) を室温にて加えて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去して得 られた残渣にエタノール （20ral) —水 （5ral) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （ 500mg)、 塩化アンモニゥム （lg) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温ま で冷却後、 不溶物をセライトを通してろ別し、 ろ物を酢酸ェチルーテトラヒドロ フラン （1 ： 1)、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （227mg) を淡黄色粉末として得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.90-2.00 (4H, ra), 3.40-3.50 (4H, ra) , 3.70 (2H, br), 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz)， 6.77
(1H, d, J=2.8Hz) , 6.96 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.04 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=2.4Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 43) 4— （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一2— [(モルホリ ン一 4—ィル） カノレポニノレアミノ] ピリジン
4一 （2—クロロー 4—ニトロフエノキシ） 一2— （フエノキシ力/レポ二/レアミ
/) ピリジン粗生成物 （63 8rag) をテトラヒドロフラン （6.5ml) に溶解させ、 モルホリン （0.942ml) を室温にて加えて一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣にエタノール （20ml) —水 （ 1) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （ 500mg)、 塩化アンモニゥム （lg) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温ま で冷却後、 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン (1 ： 1)、 水で洗浄した。 ろ夜の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し T/JP2005/003704
、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =95： 5 ) により精製することにより、 表記化合物 （283.3mg) を淡黄色粉末として得た。 【H -應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.40-3.80 (lOH, m), 6.49 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.61 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz) , 6.79 (1H, d, J=2.8Hz)， 6.95-6.99
(2H, m), 7.55 (1H, brs)， 8.02 (1H, d, J=6.0Hz) .
(製造例 44) 4—アミノー 6— (2—クロロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン
4一アミノー 6—クロ口ピリ ミジン （648mg) を] SI， N—ジメチグレホノレムアミ ド （ 5ml) に溶解させ、 2_クロ口一 4一-トロフエノール （1.736g)、 N， N—ジィ ソプロピルェチルァミン （3.48ml) を加えて 160°Cにて一晚攪拌した。 反応液を 室温まで冷却後、 乍酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層 を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に酢酸ェチル （10ml) を加えて結晶を 析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （230mg, 17% ) を淡黄色結晶として得た。
¾— MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.00 (2H, br)f 6.10 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.20 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=2.8Hz) .
(製造例 45) 4— （4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ） 一6— [(ピロリジ ンー 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 4一アミノー 6— (2—クロ口一 4一-トロフエノキシ） ピリミ ジン （230mg) をテトラヒドロフラン （ 1) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェ チノレアミン （0.24ml)、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.216ml) ¾r滴下した後、 室温にて 1時間攪拌した。 ピロリジン （0.507ml) を加えてさらに 1時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和塩ィ匕ァンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァン 2005/003704
モニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノー ル （20ml) —水 （5ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （400mg)、 塩化アンモニ ゥム （800rag) を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物を セライトを通してろ過し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1)、 水で洗浄 した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製し、 表記化 合物 （145.5rag, 51%) を白色粉末として得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—2.05 (4H, m), 3.40—3.55 (4H, m) , 3.70
(2H, brs), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.77 (1H, d, J=2.4Hz), 6.98 (l¾ d, J=5.6Hz) , 7.15 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J=0.8Hz) , 8.37 (1H, d， J=0.8Hz) .
(製造例 46) 4- (2—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ルァミン .
反応容器に 2—アミノー 4一クロ口ピリジン （5.0 g) 、 N—メチルピロリ ドン (40 ml) 2—ヒ ドロキシー 5—エトロ ト/レエン （11.9 g)、 ジイソプロピノレエチ ルァミン （20.1 g) を入れ、 窒素雰囲気下、 1 50°Cで 5日間加熱攪拌した。 室 温まで冷却後、 反応液を減圧下に濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液にテトラヒドロフラン （200 ml)を加え て分配した。 水層をジェチルエーテル（100 ral)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (100 mix 2)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 析出した 固体をジェチルエーテルに懸濁させた後、 ろ取した。 固体をジェチルエーテル： 酢酸ェチル =1 ： 1で洗浄後、 通気乾燥し、 黄色固体として表記化合物 （4.36 g， 45.7 %)を得た。
— NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 2.28 (3H, s)， 5.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.04 (2H, brs), 6.19 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8, 8.8 Hz), 8.29 (1H, d， J=2.8 Hz).
ESI— MS (ra/z) ： 246 [M+H]+.
(製造例 47) モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （2—メチルー 4一二トロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4 - (2—メチノレー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—^ ルァミン （1.00 g, 4.08 mmol) のテトラヒ ドロフラン （50 ml) 溶液にトリエチルァミン （L 14 ml， 8.16 mmol) を加え、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル （0.768 ml) を滴下し、 1時 間攪拌した。 氷浴攪拌下ク口口ギ酸フェニル (0.252 ml)を追加し、 さらに 30分 間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド (18.9 ml)、 モルホリン （1.42 ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル：テトラヒドロフラン =1 ： 1 (150 ml)—水 （100 ml)で分配した。 水 層を酢酸ェチル：テトラヒ ドロフラン: = 1 ： 1で抽出後、 あわせた有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムク口マトグラフィー （FUJI Silysia腿， 溶出液；へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1〜1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 粗精製画分を濃縮して得ら れた残渣を再度シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン:酢酸ェ チル =1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製し、 無色 固体として表記化合物 （772 mg, 52.8 °/。） を得た。
¾ - N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.29 (3H, s), 3.41 (4H， m), 3.54 (4H' m), 6.67 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H， m), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.38 (1H, s) .
(製造例 48) モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 （4—アミノー 2—メチ ルフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
モルホリン一 4一力ノレボン酸 [4一 （2—メチル _ 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （775 rag) のエタノール （50 ml) 溶液に電解鉄粉 (505 mg)、 塩化アンモニゥム （967 mg)、 水 （10 ml) を加え、 9 0 °Cで 2 0分間 加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液の不溶物をろ別し、 ろ物を水、 N， N— ジメチルホルムアミドで順次洗浄した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチ ル ：テトラヒ ドロフラン = 1 ： 1 (200 ml)—水 （100ml)で分配した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣 に酢酸ェチル（5 ml)を加えて懸濁させた後、 ジェチルエーテル（30 ml)を加えて希 釈した。 固体をろ取し、 通気乾燥し、 無色粉末として表記化合物 （184 mg, 26. 1 %) を得た。 母液を濃縮した残渣にジェチルエーテル (30 ml)を加えて懸濁させた 後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 さらに淡黄色粉末として表記ィ匕合 物 （207 mg, 29. 3 %) を得た。
¾—翻 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1. 94 (3H， s) , 3. 38 (4H, m)， 3. 54 (4H, m) , 5. 01 (2H, m) , 6. 2-6. 48 (3H, ra)， 6. 72 (1H， d, J=8. 8 Hz) , 7. 23 (1H， s) , 8. 04 (1H, d, J=6. 0 Hz) , 9. 13 (1H, s) .
(製造例 4 9 ) ピロリジン一 1一力ルボン酸 [ 4一 （2—メチルー 4一二ト 口フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （2—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン（L OO g) のテトラヒドロフラン （50 ml) 溶液にトリェチルァミン （1. 14 ml) を加え、 氷 浴攪枠下クロロギ酸フエニル （0. 768 ml, 6. 12 raraol) を滴下し、 1 . 5時間攪拌 した。 氷浴攪拌下ク口口ギ酸フエニル (0. 252 ml)を追加し、 0 . 5時間攪拌しだ 。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミド (20 ml)、 ピロリ ジン （1. 36 ml) を加え、 室温で 0 . 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（150 ml)と水 （100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia NH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜： L ： 1〜酢酸ェ チル） で精製し、 淡黄色固体として表記化合物 （988 mg, 70. 7 %) を得た。 _NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm) : 1.81 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.35 (4H, m)， 6.66 (1H, m), 7.27 (1¾ d, J=9.0 Hz), 7.53 (1H, s)， 8.15 (1H, ra)， 8.18 (1H， d, J=5.6 Hz), 8.32 (1H, m), 9.31 (1H, s).
(製造例 50) ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 2—メチ ルフェノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4— (2—メチルー 4—エトロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド (775 mg) のエタノール （δθ ml) 溶液に電解鉄粉 (505 rag)、 塩化アンモニゥム （967 mg)、 水 （10 ml) を加え、 90°Cで 3 0分間 加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をろ別した。 ろ物を水、 N， N ージメチルホルムアミ ドで順次洗浄後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ル （100 ml)と水 （100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣に酢酸ェチル（10 ml)を加え、 室温に放置した。 固体が析出した後、 ここにジェチルエーテル（30 ml)加え、 室温 で 2時間攪拌した。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 粉末として表記化 合物 （467 mg, 66.2 %) を得た。
ー删 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： L 80 (4H, m), 1.94 (3H, s)， 3.34 (4H, m), 5.01 (2H' m), 6.42-6. 5 (2H, m), 6. 9 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J-8.4 Hz) , 7.33 (1H， d， J=2.4 Hz) , 8.02 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.54 (1H, s).
(製造例 5 1) 1— (3—ジェチルァミノプロピル） _ 3— [4一 （2—メチ ル一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
4— (2—メチルー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミンと トリェ チルァミン（500 tng)のテトラヒドロフラン溶液 （50ml) に、 氷浴冷却下にクロ口 ギ酸フエニル （0.384 ml, 4.08 mraol) を滴下し、 0. 5時間攪拌した。 反応液を 減圧下に濃縮後、 残渣にジメチルホルムアミド（20 ml)、 N, N—ジェチルー 1， 3—プロパンジァミン （1.28 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル（150 ml)と水 （100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （FUJI Silysia應、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1〜酢酸ェチ ル） で精製し、 淡黄色油状物として表題化合物 （794 mg， 96.9 %) を得た。
ESI-MS (ra/z) ： 402 [M+H]+.
(製造例 5 2) 1— [4— (4一アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリジン一
2—ィル] - 3 - ( 3一ジェチルァミノプロピル) ゥレア
1一 ( 3—ジェチルァミノプロピル) — 3— [4 - (2—メチルー 4一二トロフ エノキシ) ピリジン一 2—ィル] ゥレア 94 mg)のエタノール（50 ml)溶液に電解 鉄粉 （442 mg)、 塩化ァンモニゥム（847 rag)、 水（10 ml)を加え、 90 °Cで 1時間 加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮 した。 残渣に酢酸ェチノレ （100 ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia顺、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール == 20 ： 1〜 1 0 ： 1 )で精 製し、 表題化合物（110 mg, 15 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 0.93 (6H, t， J=7.2 Hz), L 53 (2H, m),
1- 93 (3H, s), 2.38 (2H, ra), 2.43 (4H, q, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, m), 5.03 (2H m)， 6.39 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 6.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 6-72 (2H, m), 7.97 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.22 (1H, brs)， 9.04 (1H, s).
ESI-MS (ra/z) ： 372 [ +H]+.
(製造例 5 3) 1 - [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一
2—ィノレ] 一 3—ェチルゥレア
WOO 2/3 2 8 7 2に開示された 2—アミノー 4 _ (4ーァミノ一 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （707mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （15ml) に 溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0.523ml)、 クロロギ酸フエニル （ 0. 470ml) を滴下した後、 徐々に室温まで攪拌下に昇温した。 6時間後、 反応液を 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出 液；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) により精製し、 4一 （4ーァミノ一 3—ク ロロフエノキシ） 一 2—フエノキシカルボニルァミノピリジン （920mg) を粗精製 物として得た。 この粗精製物を N, N—ジメチルホルムアミド （9ml) に溶解させ 、 2 Mェチルアミンーテトラヒドロフラン溶液 （4. 5ml) を加え、 室温にて 23 時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2 ) により 精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にへキサン一酢酸ェチル （5 : 1 ) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合 物 （298mg, 32%) を白色結晶として得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 22 (3H, t, J=7. 2Hz) , 3. 37 (2H, m) , 4. 05 (2H, s) r 6. 11 (1H, s) , 6. 45 (1H, dd, J=2. 8, 6. 0Hz) , 6. 78-6. 85 (2H, ra) , 7. 03 (1H， d, J=2. 8Hz) , 7. 98 (1¾ J=6. 0Hz) , 9. 21 (1H， brs) .
(製造例 5 4 ) 4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [ (ピロリジ ンー 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリジン
WO O 2 / 3 2 8 7 2に開示された 2—アミノー 4— ( 4ーァミノ一 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （471mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （lOral) に 溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0. 348ml)、 クロロギ酸フエニル （ 0. 313ml) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。 この反応液にピ 口リジン （2ml) を加えて、 さらに一日提拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸 ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にへキサン一酢酸 ェチル (5 ： 1) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥すること により表言己化合物 (232rag, 35%) を白色結晶として得た。
-匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H, m)， 3.40-3.55 (4H, ra), 4.00 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.78 (1H， d， J=8.8Hz)7 6.86 (1H, dd， 1=2.8, 8.8Hz), 7.01 (1H， brs), 7.04 (1H, d， J=2.8Hz) , 7.67 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.01 (1H， d, J二 5.6Hz).
(製造例 55) 1— [4一 （4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3—ジェチノレゥレア
WOO 2/32872に開示された 2_アミノー 4— (4ーァミノ一 3—クロ口 フヱノキシ） ピリジン （236mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に 溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0.21ml)、 クロ口ギ酸フヱ-ル （ 0.188ml) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。 この反応液に N ， N—ジメチルホルムアミド （2ml)、 N, N—ジェチルァミン （0.5ml) を加えて 、 さらに一日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル =1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルェ 一テル一へキサン （1 : 1) を加えて懸濁させた後、 溶媒留去した。 残渣を減圧 乾燥することにより表記化合物 ひ21.5mg, 36%) を白色粉末として得た。
— MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.22 (6H, t, J=6.8Hz) , 3.36 (4H, q, J=6.8Hz) , 4.01 (2H, brs), 6.46 (1H， dd, J二 2, 4， 5.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 6.85 (1H， dd, J二 2.4, 8.8Hz) , 7.04 (1H, d, J=2.4Hz), 7.12 (1H, brs), 7.66 (1H， d, J=2.4Hz), 8.01 (1H， d, J=5.6Hz) .
_ (製造例 56) 4— （4ーァミノ一 3—クロロフモノキシ） 一 2— [(モルホリ ン一 4一ィル） カルボ-ルァミノ] _ピリジン WO 0 2/3 2 8 72に開示された 2—ァミノ _4— (4一アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （236mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （lOral) に 溶解させ、 氷水浴冷却下にト リェチルァミン （0.2lml)、 クロロギ酸フエニル （ 0.188ml) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。 この反応液に N ， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml)、 モルホリン （0.5ml) を力 [Iえて、 さらに一日 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分 を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサンを加えて懸濁させた後、 溶媒留去した。 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （172mg, 49%) を白色 粉末として得た。
¾-應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.49-3.51 (4H, m)， 3.72-3.80 (4H， ra)， 4.02 (2H, brs), 6.49 (1H， m)， 6.79 (1H, dd, J=L 6, 8.0Hz), 6.86 (1H, m), 7.05 (1H， m), 7.58 (1H， brs), 8.00-8.10 (2H, m).
(製造例 5 7) 4— （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(4—メチ ノレピぺラジン一 1一ィル） カルボ-ノレァミノ] ピリジン
WOO 2/3 28 72に開示された 2—アミノー 4一 （4一アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （23emg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に 溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0.21ml)、 クロ口ギ酸フヱニル （ 0.188ml) を滴下した後、 室温にて 1.5時間攪拌した。 この反応液に N, N—ジメ チルホルムアミ ド （2ml)、 1ーメチルビペラジン （0.555ml) を加えて、 さらに一 日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和盘塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル： メタノー ル =95 : 5) により精製して表記化合物 （234mg, 65%) を淡褐色粉末として得た。
-醒 R Spectrum (CDCL) δ (ppm)： 2-32 (3H, s), 2.35-2.50 (4H, m), 3.40-3.60 (4H， m), 4.02 (2H, brs), 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.78 (1H， d, J=8.8Hz), 6.86 (1H, dd, 1=2. , 8.8Hz), 7.04 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.26 (1H, m)， 7.58 (1H， d, J=2.4Hz), 8.01 (1H， d, J=5.6Hz) .
(製造例 58) 4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— { 1 - [( t 一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
WOO 2/32872に開示された 2—アミノー 4一 （4一アミノー 3—クロ口 フヱノキシ） ピリジン （471mg) を窒素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミド (10ml) に溶解させ、 室温にてトリエチルァミン （0, 523ml)、 1一 （t—ブトキ シカルボニル） ピぺリジン一 4一力ノレボン酸 （573mg)、 （1H—1, 2, 3—ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ-ゥム へ キサフルォロホスフェート（1106mg)を加え、 2.5時間攪拌した。 トリェチルアミ ン （0.523ml)、 1 - ( t一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （ 573mg)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジ メチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（1106mg)を追加し、 さらにー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) により精製後、 残渣にジェチルエーテル 一へキサンを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより 表記化合物 （644mg, 72%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.46 (9H, s)， 1.60-1.80 (2H, ra), 1.80-2.00 (2H， m)， 2.37 (1H, m), 2.60—2.90 (2H， m), 4.03 (2H, brs), 4.10-4.30 (2H, ra), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.85 (1H, dd, J=2. , 8.8Hz), 7.04 (1H， d， J=2. Hz), 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.07 (1H, d， J=5.6Hz) .
(製造例 59) 一 4一 {3—クロロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ゥレイド] フエノキシ } 一 2—— {「 1一—（ t一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一
4一^ fノレ] カルボニルァミノ） ピリジン
4- (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2— { 1 - [(tープトキシカルボ ニル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボ-ルァミノ } ピリジン （447mg) に室温にて 0.11M [フエニルァセチルイソチオシァネ一トーァセトニトリル'溶液 （47ml) を加 え、 一晩攪拌した。 不溶物をろ別後、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) によ り精製し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物 （527rag) を淡黄色粉末と して得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.46 (9H， s)， 1.60-1.80 (2H, m) , 1.80—2.00
(2H, m), 2.40 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.77 (2H, s)， 4.00-4.30 (2H, m)， 6.23 (1H, m), 7.04 (1H， m), 7.20-7.50 (6H, m)， 7.87 (1H, m), 8.07 (1H, brs)， 8.13 (1H， m), 8.38 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.61 (1H, brs), 12.45 (1H, s).
(製造例 60) 4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一2— （エトキシ カルボニノレアミノ） ピリジン
WOO 2/32872に開示された 2—アミノー 4一 （4一アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （235.7mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0.21ral)、 クロ口ギ酸ェチル （ 0.143ml) を滴下した後、 室温にて 9時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製して 4一 (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2— （ビスエトキシカルポニル） アミ ノビリジン （190mg, 50%) を無色油状物として得た。 この 4一 （4一アミノー 3 一クロロフエノキシ） 一2— （ビスエトキシカノレポ二/レ） アミノビリジン （190mg ) をエタノール （5ml) に溶解させ、 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （l.Oral) を室 温にて加えて 15分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 ジェ チルエーテル一へキサン （1 : 2) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （121mg, 79%) を淡褐色結晶として得た。
¾一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.30 (3H， t, J=7.2Hz) , 4.03 (2H, brs) , 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.79 (1H, d， J=8.8Hz)， 6.86 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.05 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.53 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=5.6Hz), 8.18 (1H, brs).
(製造例 6 1) 1— [4一 （4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一
2—ィル] 一 3—シクロプロピルウレァ
WOO 2/32872に開示された 2—アミノー 4— (4—アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （236mg) とシクロプロピルァミンから製造例 53に準じた 手法により表記化合物 （146mg, 46%) を淡褐色粉末として得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.40-0,60 (2H, m), 0.70-0.80 (2H, m) , 2.71
(1H, m)， 4.05 (2H, brs), 6.46 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz), 6.70—7.00 (4H, m), 7-03 (1H, J=2. Hz) , 7.20-7.25 (1H, m), 7.96 (1H, d， J=5.6Hz) .
(製造例 62) 1— [4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —3— [2— (N, N—ジェチルァミノ） ェチル] ゥレア
WOO 2ノ 32872に開示された 2—アミノー 4— (4—アミノー 3_クロ口 フエノキシ） ピリジン （236mg) と 2— (N, N—ジェチルァミノ） ェチルァミン から製造例 53に準じた手法により表記化合物 （154.7mg， 41%) を無色油状物と して得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.04 (6H, t, J=6.4Hz) , 2.58 (4H， q, J=6.4Hz) , 2.64 (2H, m), 3.42 (2H， m)， 4.07 (2H, brs), 6.43 (1H, m), 6.70-
7.25 (5H, m)， 7.97 (1H， d， J=5.6Hz), 9.33 (1H, brs). (製造例 63 ) 4一 _( 4一アミノー 3—クロ口フエノキシ） 一 2— L ― (ピ 口リジン一 1—ィ /レ）—ピぺリジン一 1ーィルカルボニルァミノ] _ピリジン
WO 02/32872に開示された 2—アミノー 4一 （4—アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン （236mg) と 4一 （ピロリジン一 1一^ fル） ピぺリジンから 製造例 53に準じた手法により表記化合物 (137.8mg， 33%) を白色粉末として得 一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.20—1.30 (2H, ra), 1.40—1.60 (2H, m) , 1.70-1.80 (4H, m), 1.90—2.00 (2H， m), 2.21 (1H， ra), 2.50—2.70 (4H， m)， 2.97 (2H, ra), 4.01 (2H， brs), 6. 7 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz)， 6.78 (1H, d， J=8.8Hz) , 6.85 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.04 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.57 (1H, d, J=2.4Hz)， 8.00 (1H, d, J=8.8Hz) .
(製造例 64) 4—（4一 {3—クロロー 4— [2— （4一フルオロフェニルカ ルバモイル） ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—^ ルカルバモイノレ）ピ ペリジン一 1—カ^^ボキシリック ァシド t一プチノレエステノレ
窒素雰囲気下、 4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— {1一 [( t ~ ブトキシ力/レポニル） ピぺリジン一 4一ィル] カノレポ-ルァミノ） ピリジン （ 196mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 N— （4—フルォ 口フエニル） マロニック ァシド （260mg)、 トリエチノレアミン （0.184ml)、 (l H 一 1， 2， 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ） ] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（584mg)を 50°Cにて加えて 1 時間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1N水酸化ナトリウム水 溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢 酸ェチル =1:3〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残 渣を減圧乾'燥することにより表記化合物 （234. lmg, 85.2%) を無色油状物として 得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.39 (9H, s)， 1.55-1.70 (2H， m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, ra) , 2.60-2.75 (2H， m), 3.62 (2H, ra) , 4.07 (2H, m)， 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.85 - 6.98 (3H, m), 7.10 (1H, m), 7.43- 7.52 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.23 (1H， d, J=8.8Hz) ,
9.18 (1H, brs) , 9.67 (1H, s)， 9.92 (1H， s).
(製造例 65) ピロリジン一 1一カルボチォイツク ァシド [4一 （4一アミ ノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 WOO 2Z32872に開示された 2—アミノー 4一 （4一アミ ノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン （250mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフ ラン （5ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （0.185ml)、 クロロチ オギ酸フエエル （0.184ml) を滴下した後、 室温にて 5時間攪拌した。 反応液に 氷水浴冷却下、 トリェチズレアミン （0.074ml)、 ク口ロチオギ酸フエ二ノレ (0.073ml ) を追加した後、 室温にて 40 分間攪拌した。 反応液にピロリジン （0.530ml) を 加え、 一晩攪拌した。 ピロリジン （0.530ml) を追加し、 1 時間攪拌した。 さらに 反応液を 40°Cに昇温して 35分間攪拌後、 50°Cに昇温させ、 2.5時間提拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配した後、 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカザ) ラムクロマトグ ラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:：！〜 I:3) により精製した。 目的物 画分を濃縮して得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （73.2mg, 19.8%) を無色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.80-2.30 (4H, m), 3.62 (2H, m) , 3.84 (2¾ m), 4.02 (2H, m), 6.14 (1H， m), 6.80 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.90 (1H, dd, J= 2.8， 8.8Hz), 7.09 (1H, d, J=2.8Hz) , 7.67 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8.23 (1H, m).
(製造例 66)_ 1 -—「4一—（4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2ーィル 一 3—— ( 3—モルホリンー 4ーィルプロピル） —ゥレア
4一 （4ーァミノ一 3—クロ口フエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 rag, 3. 18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 444 mL, 4. 77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0. 399 mL, 4. 77 mmol) を滴下し、 室温で 4時間 4 5分攪拌した。 永冷下に、 トリェチルァミン
(0. 222 mL) , クロロギ酸フエニル （0. 200 mL)を追加し、 4 0分間攪拌した。 さら にトリエチルァミン （0. 111 mL) , クロロギ酸フエニル （0. 100 mL)を追加し、 4 0分間撩拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （10 raL)、 3—. （モスレホリン一 4—ィノレ） プロピノレアミン （2. 32 mL， 15. 9 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 mL)と水 （20 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溜夜で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させた。 固体 をろ取、 酢酸ェチルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表記化 合物 (359 mg, 0. 884 mraol, 27. 8 %) を得た。
XH- MR Spectrum (DMS0 - d6) 5 (ppm)： 1. 59 (2H, m)， 2. 28 (2H， m)， 2. 32 (4H, m)， 3. 15 (2H, dd, J=6. , 6. 4 Hz) , 3. 56 (4H， t, J=4. 4 Hz) , 5. 36 - 5. 39 (2H, m) , 6. 47 (1H, dd, J=2. 4, 5. 6 Hz) , 6. 82—6. 89 (3H, m)， 7. 08 (1¾ d, J=2. 4 Hz) , 8. 02 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 8. 11 (1H, brs) , 9. 06 (1H， s) .
ESI-MS (m/z) ： 406 [M+H]+.
(製造例 6 7 ) 1— [ 4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一
2一^ fル] 一 3— [ 3— ( 1—メチルビペラジン一 4一ィル） プロピル] ゥレア 4 - ( 4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一2—イノレアミン （750 mg， 3. 18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 444 mL, 4. 77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロ口ギ酸フヱ-ル （0. 399 mL， 4. 77 mmol) を滴下し、 室温で 4時間 4 5分攪拌した。 トリェチルァミン （0- 222 mL)、 クロロギ酸フエニル （0. 200 mL)を追加し、 4 0分間攪拌した。 さらにトリェチノレ ァミン （0.111 raL)、 クロロギ酸フエニル （0.100 mL)を追加し、 室温で 40分間 攪拌した。 反応^液を減圧下に濃縮後、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミド （10 raL)、 3— （1ーメチルピペラジン一 4一ィル） プロピルアミン （2.32 mL， 15.9 mraol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 mL)と水 （20 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラ フィー (FUJI silysia而， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1〜 2 0 ： 3)により精製した。 粗精製画分を濃縮し、 再度シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （FUJI silysia丽， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチノレ〜酢酸 ェチル：メタノ一ル= 10 ： 1〜 20 ： 3)で精製し、 無色粉末として表記化合物 (691 rag, 1.65 ramol, 51.9 %) を得た。
¾— MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.57 (2H, ra), 2.13 (3H, s)， 2.24-2.45 (10H, m), 3.13 (2H, m), 5.38 (2H, m), 6. 7 (1H， dd, J=2. , 6.0 Hz), 6.82- 6.91 (3H， m), 7.08 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.01 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.11 (1H， d， J=6.0 Hz), 9.04 (1H， s).
(製造例 68) ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—クロ ロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4- (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—イノレアミン （750 mg， 3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL， 4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0.399 mL， 4.77 mmol) を滴下し、 室温で 3. 5時間攪拌した。 氷冷下にトリェチルァミン （0.444 raL)、 クロロギ酸フエ-ル （0.399 mL)を追加して 1 5分間攪拌した。 N， N—ジ メチルホルムァミド （6.0 mL)、 ピぺリジン （1.5 mL) を加え、 室温で 5. 5時間 攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 N， N—ジメチルホルムアミド （4.0 mL)、 ピぺリジン （1.0 mL) を加え、 室温で 36時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （溶出液；へ キサン ：酢酸ェチル- 1 ： 1 ~ 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノールニ 1 0 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮して得られた固体をジェチルエーテル に懸濁した。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 淡黄色固体として表記.化 合物 （462 rag, 1.33 ramol, 41.9 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.44 (4H， m) , 1.54 (2H, ra) , 3.38 (4H, m), 5.37 (2H, s)， 6. 9 (1H, dd， J=2.2, 5.6 Hz), 6.86—6.89 (2H， ra), 7.07 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.31 (1H, d， J-2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.05 (1H, s).
ESI- MS (m/z)： 347 [読〕 +.
(製造例 6 9) ァゼチジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—クロ ロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 mg, 3.18 腿 ol)をテトラヒ ドロフラン （30 niL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0.399 raL, 4.77 mraol) を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 氷冷下にトリェチルァミン （(L 222 mL) 、 クロロギ酸フエ-ル （0.200 mL)を追加して 40分間攪拌した。 さらにトリェチ ルァミ ン （CL 111 mL)、 クロロギ酸フエ二ノレ （0.100 mL)を追加して 3 0分間攪拌 した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （10 mL) 、 ァゼチジン塩酸塩 (1.49 g, 15.9 mmol) 、 トリェチルァミン （2.66 raL, 19.1 mtnol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 mL)と水 （20 mL)、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、'無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル 〜酢酸ェチ^/ :メタノール = 2 0 ： ；!〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃 縮して得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥 することにより、 無色粉末として表記化合物 （492 mg, 1.54 raraol, 48.5 %) を得 た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ρριη)： 2.12 (2H, m), 3.93 (4H， t， J=7.8 Hz),
5.37 (2H, ra), 6.50 (lH, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H， d, J=5.8 Hz), 8.99 (1H, s).
ESI - MS (m/z)： 318 [M+H]+.
(製造例 70) 1— [4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] -3- (3—ジェチルァミノプロピル） ゥレア
4一 (4一アミノー 3—クロロフエノキシ) ピリジン一 2 _ィルァミン (750 mg,
3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 7 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエ-/レ (0.399 mL, 4.77 mmol) を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 トリェチルァミン （0.222 raL)、 クロ口 ギ酸フユニル （0.200 mL)を追加して 40分間攪拌した。 さらにトリェチルァミン (0. Ill mL)、 クロ口ギ酸フエニル （0.100 mL)を追加して 30分間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミド （10 mL)、 3 - (ジ ェチルァミノ） プロピルァミン （2.49 mL, 15.9 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチル （50 mL)と水 （20 mL)、 さらに飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、 淡黄色固体 として表記化合物 (645 mg, 1.65 mmol, 51.8 %) を得た。
¾- NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.53 (2H, ra),
2.38 (2H, t， J=7.2 Hz) , 2.43 (4H, q, J=7.2 Hz)， 3.14 (2H， m) , 5.39 (2H, s)， 6.47 (1H, dd, J=2.2， 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.84-6.89 (2H, m), 7.08 (1H, d， ]=2.2 Hz), 8.00 (1H, J=6.0 Hz), 8.19 (1H， brs), 9.07
(1H, s). (製造例 71) 4— （3—メチルー 4一二トロ 7エノキシ） ピリジン一 2—ィ ルァミン
2—アミノー 4—クロ口ピリジン （2.50 g， 19.4 nunol)の N—メチノレピロリ ドン (20 mL) 溶 ί夜に、 3—メチノレー 4一二トロフエノール （5.94 g, 38.8 mmol)、 ジ イソプロピルェチルァミン （13.5 mL， 77.5 讓 ol) を加え、 窒素雰囲気下 150°C で攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液中のジイソプロピルェチルァミンを減圧下 に留去した。 残渣を酢酸ェチル （150 ml) - 1 N 水酸ィヒナトリウム水溶液 （50ml) で分配した。 水層を酢酸ェチル （50 ral)で抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/2〜酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル /メタノール = 20/1) により精製することにより、 褐色固体として 表記化合物 (L 64 g， 34.4 %) を得た。
¾一画 R Spectrum (DMS0 - ） δ (ppm)： 2.54 (3H, s)， 5.98 (1H, dr J=2.4 Hz), 6.07 (2H, brs), 6.23 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.14 (1H， dd， J=2.4, 8.8 Hz), 7.25 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8
Hz).
ESI— MS (m/z) ： 246 [M+H]+.
(製造例 72) モルホリン一 4一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—メチ ルフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （3—メチル _ 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル ァミン（553 mg, 2.26 ramol)のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液にトリェチルァ ミン （0.471 mL, 3.38 mramol) を力 tlえた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.424 mL, 3.38 mmol) を加え、 20分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （8.0 mL)、 モノレホリン （0.786 mL, 9.02 mmol) を加え、 室温で 1 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（60 raL)と水（60 raL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に濃縮した。 残渣をエタノール （20 mL)に溶解し、 電解鉄粉 （505 mg, 9.04 隱。1)、 塩化アンモニゥム （967 mg, 18.1 ramol)、 水 （5 mL) を加え、 80°Cで 2 時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した 。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜齚酸ェチル /メタノール =10/1) により精製し、 褐色油状物と して表記化合物 （283 rag, 38.1 %) を得た。
¾—删 R Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm)： 2.05 (3H, s), 3.39 (4H, m)， 3.55 (4H, m), 4.85 (2H， ra), 6.48 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz), 6.63—6.70 (2H， m), 6.73 (lH, s), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, d， 1=5.6 Hz), 9.13 (1H， s). (製造例 73) ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—メチ ルフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （3—メチルー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル ァミン（553 mg, 2.26 mmol)のテトラヒドロフラン （20 mL) 溶液にトリェチルァ ミ ン （0.471 mL， 3.38 mraraol) を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.424 mL, 3.38 nnol) を加え、 20分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （8.0 mL), ピロリジン （0.753 mL, 9.02 mraol) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (60 mL)と水（60 mL)で分配した。 有機層を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下に濃縮した。 残渣をエタノール （20 mL)に溶解し、 電解鉄粉 05 mg, 9.04 mmol) , 塩化アンモェゥム （967 mg, 18.1 mmol) , 水 （5 mL) を加え、 80°Cで 2 時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール二 10/1) により精製し、 オレンジ色粉 末として表記化合物 （277 mg， 39.2 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： L 80 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.30 (4H, ra), 4.85 (2H, ra), 6. 6 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.63—6.70 (2H， ra), 6.73 (1¾ d, J=2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.02 (1H, d, 1=5.6 Hz), 8.54 (1H, s).
(製造例 74) 4— （4—アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ルァミン
4— (3—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1.64 g，
6.69 mraol) のメタノール （75 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （300 mg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 14. 5時間攪拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減 圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 ： 1〜 1 0 : 1) で精製し、 褐色固体として表記化合物 （765 mg, 53.1 %) を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.14 (3H， s)， 3.45 (2H, brs), 4. 7 (2H, brs), 5.87 (1H, d, J二 2.0 Hz)， 6.23 (1H, dd， J=2.0, 6.0 Hz), 6.65 (1H， d, J=8.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d， ]=2.8 Hz), 7.85 (1H， d， J=6.0 Hz).
(製造例 75) N- [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メ チルフエニル] — N， 一 （4一フルオロフェ-ノレ） マロナミ ド
4一 （4一アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （765 mg， 3.55 mraol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （15.0 mL) 溶液に、 N— （4ーフ /レオ口フエニル） マロニック ァシド （770 mg, 3.91 mmol)、 トリェチルァミン (0.544 mL, 3.91 mmol)、 ベンゾトリアゾール一 1—ィルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （1.73 g， 3.91 mmol) を力 [I え、 室温で 13時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （200ml)と飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（80ml)で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール = 20/1〜 10/1) に付した。 粗精製 物にエタノール（0.5 ml)、 ジェチルエーテル（10ml)を加えて懸濁させた後、 固体 をろ取した。 ろ物をジェチルェ一テルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 淡黄 色粉末として標題化合物 (805 rag, 57.5 %) を得た。
¾- M Snectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.25 (3H, s), 3.52 (2H, s), 5.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.94 (2H, s)， 6.14 (1H, dd， J=2.0, 6.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, ]=2.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J=9.0, 9.0 Hz),
7.54 (1H， d, J-8.8 Hz), 7.63 (2H， dd, J=5.0, 9.0 Hz), 7.79 (1H， d, J=6.0 Hz), 9.62 (1H, s), 10.26 (1H， s).
ESI— MS (m/z): 395 [M+H]+.
(製造例 76) 4— (4—二トロー 3—トリフルォロメチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—^ fノレアミン
2—アミノー 4一クロ口ピリジン （2.0 g, 15.6 mmol)の N—メチノレピロリ ドン (16 mL) 溶液に、 5—ヒ ドロキシ一 2—ュトロべンゾトリフルオリ ド （4.85 g, 23.4 mmol)、 ジイソプロピルェチルァミン （8.15 mL, 46.8 mmol) を力 [Jえ、 窒素 雰囲気下 150°Cで 62時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液中のジイソプ 口ピルェチルァミンを減圧下に留去した。 残渣を酢酸ェチル：テトラヒドロフラ ン == 1 ： 1 (300 ml)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （100ml)で分配した。 有機層 を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン /酢酸ェチル =1/2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール二 20/1) で精製した。 粗精製物をさらにシリ力ゲルろ過 (Fuji Silysia丽）に付した
。 ろ液を濃縮して得られた固体をジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1に懸濁さ せた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 褐色固体として表記化合物 (760 mg, 16.3 %) を得た。
— NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 6.05 (1H, s), 6.15 (2H, s)， 6.30 (1H, m)， 7.61 (1H, d， J=9.2 Hz), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, m), 8.26 (1H, d, J二 9.2 Hz) . (製造例 77) 4— (4一アミノー 3—トリフルォロメチノレフエノキシ) ピリ ジン一 2—ィルァミン
4— (4一二トロー 3—トリフルォロメチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァ ミン （400 mg, 1.34 ramol) のメタノール （20 mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭 素 （U6 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 10時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル） で精製し、 褐色油状物として表記化合物 （201 mg, 55.4 %) を得
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.27 (2H, brs) , 4.56 (2Η, brs)， 5.85 (IH, d， J=2.4 Hz), 6.19 (IH, ra) , 6.74 (IH, d， J=8.6 Hz), 6.99 (IH, dd, J=2.4,
8.6 Hz), 7.13 (IH, d， J=2. Hz), 7.85 (IH, d， J=6.0 Hz).
(製造例 78) N— [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—ト リフルォロメチルフエ-ル] — N' — （4—フルオロフェニル） マロナミ ド
4― (4一アミノー 3- -トリフルォロメチルフエノキシ) ピリジン一 2—イノレア ミン （201 mg, 0.747 ramol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL) 溶液に
、 N— （4ーフノレオロフェニノレ） マロニック ァシド （221 mg, 1.12 mmol) s ト リエチノレアミン （0.156 mL, 1.12 mmol)、 ベンゾトリァゾーノレ一 1—イノレオキシ トリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフエ一 1、 (496 mg， 1.12 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と水 (50 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノールニ 10 ： 1) により精製し、 褐色油状物として表記化合物 （335 mg, 17.6 %) を得 た
—雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.58 (2H, s)， 4.71 (2H, brs), 5.95 (IH, d,
J 2.0 Hz), 6.28 (IH, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 7.01—7.04 (2H, m)， 7.25 (IH, dd J=2.8, 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.50—7.54 (2H， ra). 7.93 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.22 (1H, d， J=8.4 Hz) , 9.27 (1H, s)， 9.68 (1H, s).
(製造例 79) 1—ペンジノレオキシー 3—メ トキシ一 4一-トロベンゼン
3—フルォロ一 4一-トロフエノー/レ (15.71g) を N, N—ジメチ /レホノレムアミ ド （150ml) に溶解させ、 60°Cにて炭酸カリウム （16.59g)、 ベンジルブロミ ド （
14.27ml) を加えて 3時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルと水で 分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣 （35.09g) をメタノール （200ml) に溶解させ、 炭 酸カリウム (27.64g) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣にジェチルエーテ ル （200ml) を加えて攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 通気乾燥することにより 、 淡黄色結晶として表記化合物 （21.10g, 81%) を得た。
¾—應 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.93 (3H, s) , 5.14 (2H, s)， 6.56-6.62 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 8.00 (1H, d, J=9.2Hz) .
(製造例 80) 4—アミノー 3—メ トキシフエノール
1一ベンジルォキシー 3—メ トキシー 4一二トロベンゼン （11.0g) をテトラヒド 口フラン （100ml) —メタノール （lOOral) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10% パラジウム炭素 （5.0g) を加え、 系内を水素置換してー晚攪拌した。 系内を窒素 置換した後、 触媒をろ過し、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ェタノ一ルで順 次洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより、 褐色粉末として表記 化合物 （5.88g、 定量的） を得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.82 (3H, s)， 6.27 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz) , 6.41 (1H， d, J=2.4Hz) , 6.59 (1H， d, J=8.0Hz) .
一 (製造例 81) 2—アミノー 4— (4一アミノー 3—メ トキシフエノキシ） ピ リジン 4一アミノー 3—メ トキシフエノーノレ （5.88g) をジメチルスルホキシド （80ml) に攪拌下に溶解させ、 窒素気流下に 60%水素化ナトリウム .6g) を徐々に加え た。 20分間攪拌後、 2—アミノー 4一クロ口ピリジン （2.57g) を加えて 160°Cに て 8時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルと水で分酉己した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得 られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気 乾燥することにより表記化合物 （1.56g, 34%) を淡褐色結晶として得た。
¾ - NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.77 (2H, br), 3.83 (3H， s), 4.34 (2H, br), 5.91 (1H, d, J=2.0Hz), 6.28 (1H， dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.52-6.56 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J=0.4, 8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 82) 2—アミノー 4一 {3—メ トキシ一 4— [3— （2—フエニル ァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.198ml) をァセトニトリル （
10ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （292mg) を加え、 同温で 3.5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 2—アミノー 4— (4ーァミノ一 3— メ トキシフエノキシ） ピリジン （231.3mg) を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェ チル：メタノールニ 9 ： 1 ) により精製することにより表記化合物 （158mg， 39% ) を淡褐色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.71 (3H, s)， 3.77 (2H, s), 5.13 (2H, br), 5.86 (1H， d, J=2.4Hz) , 6.25 (1H， dd, J=2.4， 6.0Hz), 6.54 (1H, d,
J=2.4Hz) , 6.67 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.30-7.45 (6H, m), 7.70 (1H， brs), 7.82 (1H， d, J=6.0Hz)， 8.35 (1H, d, J=8.8Hz) .
(製造例 83) ベンジル N— (4—ァミノフエニル） 力ルバメート
窒素雰囲気下、 1， 4ージァミノベンゼン （1.081g) をテトラヒ ドロフラン （ 50ral) に攒拌下に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （2.01ml)、 クロ口 ギ酸べンジル （1.71ral) を滴下し、 徐々に室温まで昇温した。 7時間後、 反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣をへキサン一 酢酸ェチルに懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 (1.093g, 45%) を淡黄色粉末として得た。
一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.56 (2H, brs)， 5.18 (2H， s), 6.45 (1H, brs) , 6.60-6.70 (2H, ra) , 7.10-7.20 (2H, m)， 7.30-7.50 (5H, m) .
(製造例 84) ベンジル N— [4- (6—アミノビリミジン一 4一^ fルアミ ノ） フエニル] 力ルバメート
6—アミノー 4一クロ口ピリミジン （259rag) を 2—エトキシエタノースレ (10ml) に溶解させ、 ベンジル N— (4—ァミノフエニル） 力ルバメート （533mg)、 2 N塩酸 （2ml) を加えて 120°Cにてー晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸 ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により 精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルーへキサンを加えて 結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （ 313. lmg, 47%) を乳白色結晶として得た。
¾—删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4,59 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 5.72 (1H, m), 6.53 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50 (7H, m)， 8.20 (1H， s).
(製造例 85) ベンジル N— (4- [6- (ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル） アミノビリ ミジン一 4一ィルァミノ] フエエル） 力ルバメート
ベンジル N— [4一 （6—アミノビリミジン一 4一ィルァミノ） フエニル] 力 ルバメート （313mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （0.78ml)、 クロ口ギ酸フエニル （0.35ml) を滴 下した後、 室'温にて 30 分間攪拌した。 この反応液にピロリジン （1.0ml) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) を加えて、 室温でさらにー晚攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製する ことにより、 表記化合物 （210rag, 52%) を淡黄色粉末として得た。
;H-NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppra)： 1.90-2.00 (4H, m) , 3.40—3 50 (4Η, m), 5.20 (2Η， s)， 6.73 (1Η, brs), 6.75 (1H, brs), 6.95 (1H, brs)， 7.28-7.47 (10H, m), 8.28 (1H， d， J=1.2Hz).
(製造例 86) 4- (4ーァミノフエニノレアミノ） 一6— [(ピロリジン一 1— ィル） 力ルボニルァミノ] ピリミジン
ベンジル N— {4- [6 - (ピロリジン一 1—ィルカルボニル） アミノビリミ ジン一 4—イノレアミノ] フエ二ル} 力ルバメート （210mg) をテトラヒ ドロフラン (5ml) 一メタノール （5ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭 素 （200rag) を加え、 系内を水素置換して 5時間攪拌した。 系内を窒素置換した後 、 触媒をろ過し、 テトラヒドロフラン、 エタノールで順次洗浄した。 ろ液を減圧 濃縮し、 残渣にへキサン一酢酸ェチルを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し 、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （103mg, 71%) を白色結晶として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H， m)r 3.30-3.50 (4H, m), 3.64
(2H, brs), 6.55 (1H, brs), 6.68-6.71 (2H， m), 6.90 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J二 8. 4Hz)， 7. 33 (1H, s)， 8. 24 (1H, s) .
(製造例 8 7 ) ベンジル N— [ 4— ( 2—アミノビリジン一 4一ィルァミノ ) フエ二ノレ] カノレノ メート
2—ァミノ一 4一クロ口ピリジン （257rag) を 2—エトキシエタノール （10ml) に 溶解させ、 ベンジル N— ( 4—ァミノフエニル） 力ルバメート （533rag)、 ピリ ジン ヒドロクロリ ド （462mg) を加えて 120°Cにて一 B免攪拌した。 反応液を室温 まで冷却後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール =95： 5 ) により精製した。 目的物画分を濃縮し て得られた残渣に酢酸ェチル一へキサンを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取 し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （321. 5mg, 48%) を淡褐色結晶として 得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 28 (2H， brs) , 5. 21 (2H， s) , 5. 76 (1H， s)， 5. 95 (1H， m) , 6. 17 (1H, dd, J=2. 0, 6. 0Hz) , 6. 66 (1H, brs) , 7. 12 (2H, J=8. 8Hz) , Ί. 30-7. 45 (7H, m) , 7. 79 (1H, d， J=6. 0Hz) .
(製造例 8 8 ) 4— （4ーァミノフエニノレアミノ） 一2— [(ピロリジン一 1一 ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
ベンジノレ N— [ 4 - ( 2—アミノビリジン一 4一ィルァミノ） フエニル] カル バメート （321mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷 水浴冷却下にトリェチルァミン （0. 803ml)、 クロロギ酸フエニル （0. 36ml) を滴 下した後、 室温にて 1時間攪拌した。 この反応液にピロリジン （0. 8ml) と N, N ージメチルホルムアミド （2ml) を加えて、 室温でさらに一晚攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （950mg) をジメチルスルホキシド (5. 0ml) に溶解させ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （l- 0ml) を加えて 100°Cに て 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルと水で分配した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し た後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia H、 溶出液； 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル =95： 5) により精製することにより、 表 記化合物 （116mg, 41%) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m)， 3.64 (2H, brs)， 5.82 (1H, brs), 6.31 (1H, m), 6.65—6.75 (2H， m)， 6.90 (1H， brs), 6.99-7.03 (2H， m), 7.53 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.80 (1H, d, J=6.0Hz) .
(製造例 89) 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリミジン一 4 一^ fルァミン
2—フルオロー 4—ニトロフエノール （1.736g) をジメチルスルホキシド （10ml ) に溶解させ、 水素化ナトリウム （400mg) を加え 20 分間攪拌した。 その後、 4 一アミノー 6—クロ口ピリミジン （648rag) を加えて 100°Cにて 45分間提拌した 。 反応液を 120°Cまで加温し 1時間 25分攪拌した。 その後、 反応液を 140°Cまで 加温し一晚攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 ( 10ml) を加え攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水 溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキ サン：酢酸ェチル =1:2) により精製した。 溶媒を滅圧濃縮し、 得られた残渣にジ ェチルエーテル （7ml) —へキサン （3.5ral) を加え懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （201mg， 16.0%) を淡褐色粉末として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 6.02 (1H, m), 7.06 (2H, brs), 7.60 (1H, dd, J=8.0, 8.8Hz), 8.0 (1H, ra), 8.10-8.19 (1H, m), 8.30 (lHr dd, J=2, 10Hz).
—(製造例 90)—ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— (2—フル オロー 4—ニトロフエノキシ） _ピリミジン一 4—ィル」アミ ド 4ーァミノ一 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （lOOmg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （3ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （ 0.112ml)、 クロロギ酸フエニル (0.100ml) を滴下した後、 1.5 時間攪拌した。 反 応液にピロリジン （0.313ml) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =2:1) により精製した。 溶媒を減圧濃縮して得ら れた残渣を酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 (96.6mg, 69.5%) を黄色固体として得た。 ¾-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.02 (4H, m)r 3.51 (4H， m), 7.22 (1H, ra), 7.41 (1H， m), 7.81 (1H, d, J=1.2Hz), 8.07-8.15 (2H, m), 8.32 (1H, m) .
(製造例 9 1) ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （4一アミ ノー 2—フルォロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミド .
ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （610mg) にエタノール （15ml) —水
(3ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （610mg)、 塩化アンモニゥム （1.20g) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1) を加えて攪拌した後、 不溶物をセライトを通してろ別した。 ろ 物を酢酸ェチル、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；ヘキサン：酢酸 ェチル =1:1〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥するこ とにより、 表記化合物 （495mg, 88.6%) を淡黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.99 (4H, m), 3.48 (4H, ra), 3.74 (2H, m), 6. 3 (1H, ra), 6. 4-6.53 (1H, ra) , 6.94 (1H, m)， 7.17 (1H, m)， 7.63 (1H, s)， 8.37 (1H, s).
(製造例 9 2) モルホリン一 4一カルボキシリ ック ァシド 「6— （2—フル オロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
4—アミノー 6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン （89mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （3ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェ チルァミン （0.099ml)、 クロロギ酸フエニル （0.089ml) を滴下した後、 室温で 45 分間攪拌した。 反応液にモルホリン （0.249ml) を加え、 室温でー晚攪拌した 。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和 塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1:1) により精製した 。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （80.2mg， 62.0% ) を無色固体として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.55 (4H, ra), 3.77 (4H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=0.8Hz), 8.06—8.16 (2H, ra), 8.33 (1H， m).
(製造例 93) モルホリン一 4一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミ ノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
モノレホリン一 4一力ノレポキシリ ック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （107mg) にエタノール （5ml) —水
(lral) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （110mg)、 塩化アンモニゥム （220mg) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1) を力 tlえて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ別し、 ろ物を 酢酸ェチル、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia蘭、 溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル =1:1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより、 表記化合物 （82.4mg, 85.2%) を黄色固体として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.52 (4H， m)， 3.74 (6H， m), 6.42-6. 8 (1H, m), 6.50 (1H, ra), 6.97 (1H， m), 7.52 (1H, ra), 7.66 (1¾ m), 8.37 (1H， ra).
(製造例 94) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フル オロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一^ (ル] アミ ド
4—アミノー 6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （300rag) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （5ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリヱ チルァミン'（0.335ml)、 クロロギ酸フエ-ル （0.301ral) を滴下した後、 室温にて 45分間攪拌した。 反応液にピぺリジン （0.446ral) を加え、 室温で 45分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル ==3： 2) に より精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （ 275. mg, 63.5%) を淡黄色油状物として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.54- L 76 (4H， m)， 3.50 (6H, m)， 7.38-7.48 (2H, ra), 7.74 (1H, s), 8.06-8.16 (2H, ra) , 8.32 (1H, s) .
(製造例 95) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミ ノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルォロ一 4一二トロ フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （273mg) にエタノー/レ (15ral) 一水
(3ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （275rag)、 塩化アンモニゥム （550mg) を加えて 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1) を ¾1えて澄拌した。 不溶物をセライトを通してろ別し、 ろ物を 酢酸ェチル、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル ==1: 1〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することに より、 表記化合物 (235.8mg, 94.1%) を淡黄色固体として得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.63 (6H, m)， 3.47 (4H, m)， 3.74 (2H, brs), 6. 5 (1H, m), 6.50 (1H， dd， J=2, 12Hz), 6.97 (1H, ra) 7.36 (1H, brs)， 7.56 (1H, m)， 8.36 (1H, m).
(製造例 96) 3 - [6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジ ンー4一ィル] 一 1, 1ージメチノレゥレア
4—アミノー 6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （500mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリ ェチルァミン （0.418ral)、 クロロギ酸フエニル （0.376ml) を滴下した後、 室温で 1時間 10分攙拌した。 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （0.139ral)、 クロロギ酸 フエュル （0.125tnl) を追加して 30 分間攪拌した。 トリェチルァミン （0.139ml) 、 クロロギ酸フエ-ノレ （0.125ml) を更に追加して 30 分間攪拌した。 反応液に 2
Mジメチルァミン （メタノール溶液） （5.0ml) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化 アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣にジェ チルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記 化合物 (378.9mg, 59.0%) を淡黄色粉末として得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.08 (6H, s), 7.41 (2H, m)， 7.77 (1H， brs), 8.11 (2H， ra), 8.32 (1H， brs).
(製造例 97) 3— [6— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジ ンー 4一ィル] 一 1， 1ージメチルゥレア
3— [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1， 1ージメチルゥレア （227mg) にエタノール （15ml) —水 （3ral) を加えて溶 解させた後、 電解鉄粉 （230mg)、 塩化アンモニゥム （460mg) を加えて 30 分間加 熱還流した。 反応夜を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) を加えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄し た。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、.無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:3) により精製した。 目的物画分を減 圧濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （4ml) -へキサン （4ml) を加えて懸濁させた 。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （172mg, 83.4%) を淡黄色 固体として得た。
-應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6H, m), 3.74 (2H, brs), 6.45 (1H， ra), 6.50 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J=l.2Hz), 8.37 (1H, d, J=L 2Hz) .
(製造例 98) N— {4- [6— [3, 3—ジメチルウレイド] ピリミジン一 4一^ ルォキシ] 一 3—フレ 口フエ二ノレ } マロニック ァシド ベンジノレエス テノレ
窒素雰囲気下、 3— [6— (4—アミノー 2_フルオロフエノキシ） ピリミジン 一 4—ィル] —1, 1—ジメチルゥレア （92. Omg) を N， N—ジメチルホノレムァ ミド （2ml) に溶 ί ^させ、 マロニック ァシド モノべンジルエステル （184.0mg)、 トリェチルァミン （0.132ml)、 （1H— 1， 2， 3—べンゾトリアゾール一 1ーィ ルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ） 〕ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（419mg)を 50°Cにて加えて、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し た後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和贪塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル ==1:1〜1:5 ) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物 （119.4mg, 80.8%) を無色油状物として得た。
-層 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H， s) , 3.53 (2H, s) , 5.24 (2H， s) , 7.12-7.25 (2H, m), 7.35—7.46 (6H, m), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, dd， J=2, 12Hz), 8.34 (1H, s) , 9.32 (1H， brs).
(製造例 99) N- {4- 「6— (3, 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一 4一イノレオキシ] 一 3—フノレオロフェニノレ } マロニック ァシド
N— {4- [6 - [3, 3—ジメチルウレイ ド] ピリ ミジン一 4一ィルォキシ] 一 3—フ /レオ口フエ二ノレ } マロニック ァシド ベンジ /レエステノレ （119mg) をテ トラヒドロフラン （3ml) —メタノール （3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （54mg) を加え、 系内を水素置換して 1 時間攪拌した。 系内 を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 ジェチルエーテル-へキサン （1:1) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾 燥することにより表記化合物 （76.8tng, 79.8%) を白色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.94 (6H, s), 3.17 (1H， brs), 3.18-3.54
(2H, m), 7.44-7. 8 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=L 2Hz) , 7.74 (1H, tn), 8.39 (1H, d, J=L2Hz), 9.56 (1H， brs), 10.6 (1H, brs).
(製造例 100) N— （3—フルオロー 4— { 6 - [(ピロリジン一 1一力ルポ -ル） ァミノ] ピリ ミジン一 4—ィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド ベンジノレエステノレ
窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—ァミノ 一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド （290mg) を N, N— ジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解させ、 マロエック ァシド モノべンジルエス テル （534mg)、 トリェチノレアミン （0.383ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリア ゾールー 1 _ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ） ]ホスホニゥム へキサフル ォロホスフエ一ト（1.22g)を 50°Cにて加え 30分間攪拌した。 反応液を室温に冷却 した後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 鉋和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜 1:2) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物 （ 523.7mg, 定量的） を淡黄色油状物として得た。
ー應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.00 (4H, m) , 3.49 (4H, m) , 3.53 (2H， s) , 5.24 (2H， s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.39 (4H, m), 7.68 (2H， m), 8.02 (1H, brs) , 8.34 (1H, m), 9.33 (1H, brs).
(製造例 101) N— （3—フルオロー 4一 {6- [(ピロリジン一 1—力ルポ ニル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド
N— （3—フルォロ一 4— { 6 - [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド ベンジノレエステノレ （ 430mg) をテトラヒドロフラン （13ml) —メタノール （13ml) に溶解させた後、 窒 素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （191mg) を加え、 系内を水素置換して 30分間 攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液 を減圧濃縮し、 ジェチルエーテル一へキサン （1:1) を加え懸濁させた。 固体をろ 取し、 通気乾燥することにより表記化合物 (36L 5mg, 定量的） を淡黄色固体とし て得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.83 (4H， brs), 3.10-3.50 (7H, m)， 7.32
(2H, m), 7.45 (1H, s)， 7.74 (1H, ra), 8.39 (1H， m), 9. 0 (1H, brs), 10.50 (1H, brs).
(製造例 102) [1, 4，] ビピベリジ-ルー 1' 一カルボキシリック ァシ ド [6—（4一二トロー 2—フルオロフエノキシ）ピリミジン一 4一ィル] アミド 4—アミノー 6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （40mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （ 0. 045ml)、 クロ口ギ酸フェニル （0. 040ml) を滴下した後、 室温で 1時間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解 させ、 4一 （ピペリジン一 1一^ fル） ピぺリジン （108mg) を加えて 10 分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で分配した。 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （Fuji Silysia顺、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜1 : 2) により 精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （ 43. 9mg, 61. 7%) を黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 36-1. 82 (8H, m) , 1. 92 (2Η, m)， 2. 52 (5H， m) , 2. 94 (2H, ra) , 4. 15 (2H, m〉， 7. 41 (1H, m) , 7. 46 (1H, m) , 7. 73 (1H， m) , 8. 11 (2H， m) , 8. 32 (1H, m) .
(製造例 1 0 3 ) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—カルボキシ リ ック ァシド [ 6— （4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] アミ ド
4—アミノー 6— ( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （50mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （3ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （ 0. 056ml)、 クロロギ酸フエニル (0. 050ml) を滴下した後、 室温で 30 分間攪拌し た。 反応 ί夜を減圧濃縮し、 残渣を Ν， Ν—ジメチルホルムアミド （3ml) に、溶解さ せ、 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （123mg) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。'溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 5) によ り精製した。 溶媒を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより 4一 （ピロリジン一 1 ーィノレ） ピぺリジン一 1—カルポキシリック ァシド [ 6— （ 2—フルオロー 4一 3704 ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ドを粗精製物として得た。 この 粗精製物 （8&ng) をテトラヒドロフラン （¾ι1) 一メタノール （2ml) に溶解させ た後、 窒素雰圑気下に 10%パラジウム炭素 （43mg) を加え、 系内を水素置換して —晚攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル 1 :5〜酢酸ェチル） により精製した 。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物 （53.5mg、 66.8%) を得た。 ¾ -删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.31 (2H, m), L 66 (4H, m), 1.81 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2. 7 (4H, m), 2.92 (2H, m), 3.97 (2H, ra)， 5.30—5,42 (2H， m), 6.37 (1H， dd, J=2.0, 8.8Hz), 6.46 (1H, m), 6.94 (1H, dd， J=8.8,
8.8Hz), 7.23 (1H, ra), 8.37 (1H， m)， 9.75 (1H, brs) .
(製造例 104) 3— [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリジ ン一 2—ィル] — 1—メチルー 1一 [3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア
4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （200mg
) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （8ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （ 0.336ml) クロロギ酸フエ-ル （0.302ml) を室温で滴下した後、 30 分間攪捽し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶角军さ せ、 N—メチルー N— [3 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） プロピル] ァ ミン （0.300ml) を加え、 室温でー晚攪拌した。 N—メチルー N— [3— （4—メ チルピペラジン一 1 fル） プロピル] ァミン（0.200ml)を追加した後、 室温で 1 日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で分配した。 有 機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （Fuji Silysia H、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =1： 1) により 精製した。 溶媒を減圧濃縮することにより 3— [4— (2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] — 1ーメチルー 1一 [ 3—（4ーメチルビペラ ジン一 1一ィル）プロピル] ウレァを粗精製物として得た。 この粗精製物（357mg) をテトラヒドロフラン'（8ml) —メタノール （8ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気 下に 10%パラジウム炭素 （170rag) を加え、 系内を水素置換して 2 時間攪拌した 。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia顺、 溶出液；ヘプタン：醉酸ェチル = 1 : 1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分 を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサン（2 : 1)を加え懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （9L 0mg、 27. 3%) を淡黄色 粉末として得た。
— MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 65 (2H, m)， 1. 77 (2H, ra)， 2. 33 (3H, s) , 2. 39 (2H, t, J=6. 0Hz) , 2. 50 (2H, brs) , 2. 66 (4¾ m) , 2. 90 (3H， s) , 3. 38 (2H， t, J=6. 0Hz) , 3. 64-3. 80 (2H, m) , 6. 39-6. 53 (3H, m) , 6. 95 (1H, m) , 7. 56 (1H, s) , 8. 00 (1H, d， J-l. 2, 5. 6Hz) , 9. 30 (1H, brs) .
(製造例 1 0 5 ) [ 6— （2 _フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン 一 4ーィノレ] カノレバミック ァシド フエ二ノレエステ/レ
窒素雰囲気下、 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4— ィルァミン （400mg) をテトラヒドロフラン （16ml) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリエチルァミン （0. 669ral)、 クロロギ酸フエニル （0. 602ml) を加えた後、 反 応液を室温まで昇温させて 10分間提拌した。 反応液に酢酸ェチル（30 ml)と飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （20ml)、 水 （20ml)、 飽和食塩水 （20ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （Fuji Silysia顺、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した後、 目的物 画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (4ral)—へキサン（½1)を加え て懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （396mg, 66.8%) を淡黄色粉末として得た。
lH~MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 7.14-7.25 (2H, m), 7.26-7.35 (IH, ), 7.38- 7.48 (3H, m)， 7.72 (1H， d， J=0.8Hz), 8.06—8.18 (2H, ra), 8. 9 (IH,. d, J=0.8Hz), 8.93 (1H， brs).
ESI-MS (m/z) (neg. ) ： 369 [M - H]- .
(製造例 106) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミ ジン一 4—ィル Ί — 1—メチル一 1— (1—メチルビペリジン一 4 i レ） ゥレア
[6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] カルパ ミック ァシド フエニルエステル （200mg) をテトラヒドロフラン （16ml) に溶角军 させた。 攪拌下に; L—メチル一4一 （メチノレアミノ） ピぺリジン （0.236ral) を加 え、 20 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ral) と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （20ml) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml)、 水 （ 20ml), 飽和食塩水 (20ral) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去後、 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン —4—ィル] — 1一メチル一 1— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） ウレァ粗 生成物 （218mg) を得た。 この粗生成物 （218呵） をメタノール （5ml) —テトラヒ ドロフラン （5ral) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （115mg ) を加え、 系内を水素置換して 3時間攪拌した。 触媒をろ過し、 ェタノ一ノレで洗 浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （2ml) —へキサン (4ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合 物 （91.0mg, 45%) を黄色粉末として得た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) S (ppm)：1.56-1.74 (2H, m), 1.80 (2H, ddd, J=3.6, 12, 12.4Hz) , 2.07 (2H, ra), 2.30 (3H, s)， 2.86-3.00 (5H, ra), 3.74 (2H, brs), 4.18 (IH, m), 6.45 (IH, ra), 6.51 (IH, m), 6.98 (1H， m), 7.29 (IH, brs), 7.61 (IH, m)， 8.34 (IH, m).
ESI-MS (m/z) ： 375 [M+H]+. (製造例 107) 4—アミノー 3—フルオロフェノール
3一フルオロー 4一二トロフエノール (20 g)のエタノーノレ （200 mL)—テトラヒ ドロフラン （125 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （6.0 g) を加え、 水素雰囲気 下室温で 4. 5時間攪拌した。 触媒をろ別し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減 圧下濃縮し、 淡黄色固体として表記化合物 （16.1 g, 100 %) を得た。
¾ー應 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 4.38 (2H, m), 6.34 (1H， m), 6.43 (1H， m), 6.59 (1H, dd, J=8.4, 10.4 Hz), 8.78 (1H, s).
(製造例 108) 4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 一^ レアミン
窒素気流下、 水素化ナトリウム （1.1 g) をジメチルスルホキシド （60 mL) に懸 濁させ、 室温攪拌下に、 国際公開第 02ノ32872号パンフレツト記載の4— クロロー 2—ピリジナミン （2.9 g)、 ついで 4—アミノー 3—フルオロフエノー ル （3.6 g, 28 raraol) を加え、 窒素気流下、 1 50°Cで 9時間攪拌した。 室温ま で冷却後、 反応液に 10%アンモニア水 （150 mL)と酢酸ェチル （350 mL) を加え て分配した。 有機層を 10%アンモニア水 （150 raL) で 2回洗浄した。 あわせた 水層を酢酸ェチル （150 raL) で再抽出した。 あわせた有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水 （100 mL) で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) で精製した。 粗精製画分を濃縮し、 再度シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃 縮し、 紫色固体として表題化合物 （1.3g, 26 %) を得た。
¾ー應 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.11 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.87 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H， m), 6.80 (1H, dd, J=8.8, 10.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J=4.4, 11.8 Hz), 7.75 (1H, d， J=5.6 Hz).
ESI-MS (m/z) ： 220 [M+H]+. (製造例 1 09) モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 (4—アミノー 3—フ ルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4— (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （500 mg) のテトラヒドロフラン （23 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.318 mL)を加え た。 氷冷攪拌下クロロギ酸フエニル （0.35ァ mL, 2.28 mraol) を加え、 窒素雰囲気 下 1時間 20分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホ ルムアミド （20 raL)、 モルホリン （0.994 mL) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と水（100 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水'溶液で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル- 1
： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1)で精製した。 得られた固 体に酢酸ェチル：ジェチルエーテル （1 : 10) を加えて懸濁させた。 固体をろ 取し、 ろ物をジェチルェ一テルで洗浄した。 ろ物を通気乾燥することにより、 淡 赤色粉末として表記化合物 （48 mg, 6.3 %) を得た。
¾— NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 3.40 (4H, m), 3.55 (4H, m), 5.16 (2H, ra), 6.53 (1H， dd, J=2.4， 5.8 Hz), 6.74 (1H， ddd, J=2.4, 9.4, 9.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J=9.4， 9.4 Hz), 6.93 (1H， dd, J=2.4, 12.0 Hz), 7.32 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.19 (1H, s).
(製造例 1 10) ピロリジン一 1—カルボン酸 [4— (4—ァミノ一 3—フ ルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4 - (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 レアミン （500 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.223 mL)を加え 、 氷冷攪拌下クロロギ酸フ ニル （0.200 mL) を加え、 窒素雰囲気下 2 時間攪拌 した。 反応液を減圧下に濃縮した。 残渣に室温で N, N—ジメチルホルムアミド (10 mL), ピロリジン （0.667 mL) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル （100 mL)と水（100 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノーノレ = 1 0 ： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 紫色油状物として表 記化合物 （94 mg, 13 %) を得た。
-丽 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m)， 3.31 (4H， m), 5.15 (2H， ra), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.81 (1H， m), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 12.0 Hz), 7.42 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.61 (1H， s).
(製造例 1 1 1) メチル 4—クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート
塩化チォニル （500 mL) を室温で攪拌し、 ピコリン酸 (200 g) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 反応液を 85 °Cで 20分間攪拌した。 さらに 100 °Cで 1 57時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 塩化チォニルを減圧留去した。 氷冷下、 残渣にメタノール （500 mL) をゆっくりと加えた。 氷冷浴中 1時間攪拌した後、 室温で 1 7. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル：テトラ ヒドロフラン = 2 ： 1 (1.0 L)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (500 raL) に分配 した。 水層を酢酸ェチル （500 mL) で 2回抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩 水 （500 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた 残渣にへキサン （200 mL)、 ジェチルエーテル （40 mL) を加え; C、 室温で 1 3時 間攪拌した。 析出した固体をろ取、 ろ物をへキサン （100 mL)—ジェチルエーテル (20 mL)混合溶媒で 2回洗浄した。 ろ物を通気乾燥することにより、 淡黄色固体と して表題化合物 （182 rag, 65.2 %) を得た。
一画 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 3.99 (3H, s), 7.83 (1H， dd, J=2.0, 5.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.70 (1H, d， J=5.2 Hz).
(製造例 1 1 2) メチル 4— (3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン一 2—力ノレボキシレート
メチル 4—クロ口ピリジン一 2—力/レポキシレート (200 mg)N 3一フルオロー 4—-トロフエノール （202 mg), クロ口ベンゼン （0.6 mL)の混合物を、 窒素雰 囲気下 1 20°Cで 2時間 20分攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 固化した反 応混合物を少量の N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1〜10 ： 1)に付した。 目的物画分を濃縮 し、 淡黄色固体として表記化合物 （94 mg, 27.5 %) を得た。
XH- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.89 (3H, s)， 7.25 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=l.6, 5.6 Hz), 7.58 (1H, m), 7.71 (1H， d, J=l.6 Hz), 8.29 (1H, m)， 8.72 (1H， d, J=5.6 Hz).
(製造例 1 1 3) メチル 4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—カルボキシレート
メチ /レ 4一 （3—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—カノレポキ シレート （200rag) のメタノール （40 mL) 溶液に 10 %パラジウム炭素を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4. 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 メタノールで洗浄し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色油状物として表題化合物の粗 体 （181 mg) を得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.98 (3H, s), 6.71 (1H， ra), 6.78-6.85 (2H， m), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2. Hz), 8.56 (1H, d, J=5.6 Hz) .
(製造例 1 14) メチル 4— { 3—フルオロー 4— [2— (4—フルオロフェ 二ルカルバモイル）ァセドアミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルボキシレート メチル 4一 （4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキ シレート （179 mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （2.0 mL) 溶液に N— (4— フルオロフェ-ル）マロニック ァシド （202 mg, 1.02 mmol)、 ベンゾトリァゾー ルー 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホ-ゥム へキサフルォロホ 3704 スフエート （453 rag,' 1.02 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2 1時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和食塩水 (50 ml)で分配した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール- 20 : 1)で精製し、 目的物画分を 濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた後、 ろ取した。 ろ物を 通気乾燥し、 淡褐色粉末として表題化合物 （96.3 mg, 31.9 %) を得た。
删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz), 7.36 (1H， m) , 7.49 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H， m), 8.61 (lH, d, J=5.6 Hz) , 10.14 (1H, s), 10.26 (1H, s).
(製造例 1 1 5) 4— {3—フルオロー 4一 [2—（4—フルオロフェ-ルカル バモイル）ァセトァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルボン酸
メチノレ 4— { 3—フノレオロー 4一 [2— (4—フノレオ口フエ-ノレカノレバモイノレ） ァセトァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルボキシレート （96.3 mg) のエタ ノール （2.0 mL) 溶液に、 水（0.50 mL)、 水酸化リチウム一水和物 （15.7 mg) を 加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （30 mL) を加えた後、 減圧下に 濃縮した。 残渣に酢酸ェチル（100 mL)—テトラヒドロフラン （100 mL)を加えた後 、 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。 溶媒留去して得られた固体をへキサンに懸濁させてろ取した。 ろ物を通気乾燥し 、 淡黄色固体として表記化合物の粗体 （99.5 mg)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.60 (2H, s), 7.08—7.11 (1H, m)， 7.17 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz), 7.37(2H, dd, J=2. , 11.4 Hz), 7.50 (1H， d， J=2. Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2 Hz), 8.09 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.15 (1H, s)， 10.27 (1H, s).
—(製造例 1 16— 1) 2— (トリメチルシリル） ェチル （4— { 3—フルォロ —4— [2—（4—フルオロフェニルカルバモイノレ）ァセチルアミノ] フエノキシ しピリジン— 2—ィル）カルバメー上
(製造例 1 1 6— 2) N- [4一（2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ）一 2 —フノレ才ロフエ二ノレ] 一 N' ― (4—フノレ才ロフエ二ノレ) マロナミ ド
4一 {3—フルオロー 4— [2—（4一フルオロフェニルカノレバモイノレ）ァセ トァ ミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルポン酸 （93.2 mg， 0.218 mraol) の N， N ージメチルホルムアミ ド （1.0 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0759 mL, 0.545 mmol) , 2 - (トリメチルシリノレ） エタノール (0.0344 mL, 0.240 mraol) を加え た。 室温でジフエ二ルホスホリルアジド （0.0517 mL, 0.240 mmol) を加えた後、 窒素雰囲気下、 室温で 30分間、 1 1 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで 冷却後、 酢酸ェチル （100 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL) で分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, 溶出 液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) で精製することにより、 2— (トリメチルシリル） ェチル （4— { 3—フルオロー 4一 [2— (4—フル オロフェニルカルバモイル）ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 力ルバメート (製造例 1 16— 1) (24.0 mg, 20.3 %)と N— [4— (2—ァミノ ピリジン一 4—ィルォキシ）一2—フルオロフェニル] 一 N' ― (4—フルオロフ ェニル） マロナミド (製造例 1 16-2) (31.2 mg, 35.9 %) をそれぞれ得た。 (製造例 1 1 6— 1 ) -删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.02 (9H, s), 0.99-
1.03 (2H, m)， 3.59 (2H， s), 4.18—4.23 (2H， m), 6.53 (1H， dd, J=l.6, 6.0 Hz), 6.86-6.90 (2H， m)， 6.98 (2H, dd, J=4.4, 4.8 Hz), 7.51 (2H， dd, J=4.8, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=l.6 Hz) , 8.14 (1H， d, J=6.0 Hz) , 8.20 (1H， m), 9.07 (1H， brs)， 9.25 (1H， brs), 9.43 (1H， brs).
(製造例 1 1 6— 2 ) ¾-應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.61 (2H, s), 4, 65
(2H, brs), 5.95 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.26 (1H， dd, J=2.2, 6.0 Hz), 6.29— 6. 88 (2H, m) , 6. 97-7. 02 (2H, m) , 7. 49 (2H, m) , 7. 90 (1H, d， J=6. 0 Hz) , 8. 12 (1H, dd, J=9. 0, 9. 0 Hz) , 9. 34 (1H， s)、 9. 49 (1H， s) .
(製造例 1 1 6 - 2 ) の別途合成法を以下に記載する。
4 - ( 4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 ルァミン （100 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 0 raL) 溶液に N—（4一フルオロフェニ ル）マロニック ァシド（189mg)、 ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ ジメチノレアミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （424 mg) を加え 、 室温で攪抨した。 反応液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和食塩水 (80 ml)に分配し た。 水層を酢酸ェチル （50 ml)で抽出後、 あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1 )で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色結晶と して表題化合物 （182 rag, 66. 1 ) を得た。
(製造 1 1 7 ) メチル 4— ( 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3— フノレオロフェニノレ） ピリジン一 2—カルボキシレート
メチル 4一 ( 3—フノレオ口一 4—ニトロフエノキシ) ピリジン一 2—カルボキ シレート （851 mg)のテトラヒ ドロフラン （200 raL) 溶液に水酸化パラジウム (309 tng、 パラジウムとして 2 0 %含有）を加え、 水素雰囲気下室温で 2 . 5時間 攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 ろ液を液量約 2 0 m 1まで減圧下に濃縮した。 ここに水 （15 mL)、 アセトン （30 mL)、 炭酸ナトリウ ム （771 mg) を加え、 氷冷浴中で攪拌した。 ここに塩化ベンジルォキシカルポ二 ル （0. 449 ml) を滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後 、 残渣に酢酸ェチル （200 mL)と飽和食塩水 (100 mL) を加えて分配した。 水層を 酢酸ェチル （50 mi x 2) で抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩水 (50 raL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル：= 1 ： 2〜酢酸ェチ ル）で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色結晶として表記化合物（738 mg, 64 %) を得た。
lH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.98 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.87-6.93 (2H， m)， 6.99 (1H， m), 7.01 (1H， dd， J=2.4, 5.4 Hz), 7.36-7. 4 (5H, m), 6. 0 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20 (1H， m)， 8.59 (1H， d, J=5.4 Hz) .
ESI- MS (m/z) ： 397 [M+H]+, 419 [M+Na]+.
(製造例 1 1 8) 4— (4—べンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フルォロ フエ二/レ） ピリジン一 2—力ノレボン酸
メチル 4一 （4—ベンジルォキシカノレボニノレアミノ一 3—フルオロフェニノレ） ピリジン一 2—カルボキシレート (1.02 g) をエタノール（25 mL)—メタノール
(50 mL)-N, N—ジメチルホルムアミド （7.5 mL)混合溶媒に溶解させ、 水 （7.5 mL) を加えた。 室温で攪拌下、 ここに水酸ィ匕リチウム一水和物（185 rag) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に IN塩酸 （30 mL) を加えた後、 減圧下に濃 縮した。 残渣に酢酸ェチル（100 tnL)—テトラヒドロフラン （100 mL) 混合溶媒を 加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (50 niLX3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた固体をジェチルエーテル （20 mL)—へキサ ン （20 mL) 混合溶媒に懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物を通気乾燥することによ り、 淡褐色固体として表記化合物 （846 mg, 86.1 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) 5 (ppm)： 5.18 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.24-7.46 (8H, m), 7.75 (1H， m)， 8.59 (1H， d, J=5.6 Hz), 9.59 (1H, s).
(製造例 1 1 9— 1) ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィルォキ シ） 一 2—フノレオロフェニル] 力ルバメート
(製造例 1 1 9一 2) 2— （トリメチルシリル） ェチル [4一 （4一べンジ ルォキシカルボニルアミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力 ルバメート 4一 (4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フルオロフェニル) ピリジン 一 2—力ルボン酸（2.85 g) の N—メチルピロリ ドン （30 ml)溶液にトリエチノレア ミン (2.59 ml), 2 - (トリメチノレシリノレ） エタノール (1.28 ml)を加え、 さら にジフエニルホスホリルアジド （2.59 ml)を加えた。 窒素雰囲気下、 室温で 1時 間、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチル（100 nil)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1~1 : 2 〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =20 ： 1〜10 ： 1) で精製した。 二 つの目的物画分をそれぞれ濃縮した。 黄色固体として 2— (トリメチルシリル） ェチル [4— (4—ベンジルォキシカノレポニルァミノ一 3—フルオロフエノキ シ） ピリジン一 2—ィル] カルバメ一ト (製造例 1 1 9-2 ； 747 mg, 20.2 %)、 褐色固体としてべンジル [4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2 一フルオロフェニル] 力ルバメート (製造例 1 1 9一 1 ； 618 mg, 23.5 %) を得 た。 '
(製造例 1 1 9— 2) ;
NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.06 (9H， m)， 1.03 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.23 (2H, s)， 6.54 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.59-6.64 (1H, m), 6.66-6.93 (3H, m), 7.34-7.42 (5H, m), 7.61 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H， ra).
ESI -MS ： 520 [M+Na]+.
(製造例 1 1 9— 1) ;
—删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.49 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.26 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.84-6.90 (2H， m), 7.00 (1H， m), 7.34-7.42 (5H, m), 7.94 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10 (1H, m).
ESI-MS ： 354 [読] +. (製造例 1 2 0) ベンジル {4一 [2— (3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリ ジン一 4一ィルォキシ] 一 2—フルオロフェニノレ } カノレバメート
ベンジル [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェ -ル] カルバメ一ト（163 mg, 0.461 mmol) のテトラヒ ドロフラン （4.50 mL) 溶 液にトリェチルァミン （0.128 mL, 0.918 mraol) を加え、 クロロギ酸フエニル
(0.0872 raL, 0.695 mmol) を滴下し、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下 に濃縮後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 niL〉、 ジメチルァミン塩酸 塩 （188 rag, 2.31 mraol) s トリェチルァミン （0.386 raL) を加え、 室温で 8時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配した。 有機層 を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル： メタノール = 2 0 ： 1) で精製し、 淡黄色粉末として目的物 (165 mg, 47.5 %) を得た。
一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.02 (6H, s)， 5.22 (2H， s)， 6.51 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.87—6.90 (3H, ra), 7.20 (1H, ra), 7.25-7.42 (5H, m), 7.66
(1H， d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ]=6.0 Hz), 8.12 (1H， brs).
ESI - MS (m/z)： 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+.
(製造例 1 2 1) 1 - [4- (2—アミノビリジン一 4 Tルォキシ） 一 2— フルオロフェニル] — 3— 〔2— (4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレ T
2— （トリメチルシリノレ） ェチル [4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミ ノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 力ルバメート （222 rag) の テトラヒドロフラン （7.0 mL) 溶液に 1 0。/。パラジウム炭素 （71.2 mg) を入れ、 水素雰囲気下、 室温で 25 時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ物をメタノール (5.0 mL) で洗浄した。 別容器に、 4—フルオロフェニル酢酸 （103 mg) 、 塩化チォ- ル （0.448 mL) を加え、 90 °Cで 30分間攪拌し、 これを減圧下濃縮した。 残渣 をァセトニトリル （5.0 mL) に溶解させ、 チォシアン酸カリウム （130 mg, 1.34 mraol) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 この反応液を、 室温で、 先のろ液に加 え、 室温で 1時間 *拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（5.0 raL) に溶解させた後、 1Mテトラプチルアンモニゥム フロリ ドーテトラヒドロフラ ン溶液 (0.891 raL)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 1 Mテト ラブチルアンモニゥム フロリ ドーテトラヒドロフラン溶液（0.1 raL)を追加し、 室温で 30分間攪拌した。 さらに 1Mテトラプチルアンモニゥム フロリ ドーテ トラヒドロフラン溶液（0.5 mL)を追加し、 室温で一晚攪拌した。 反応液に酢酸ェ チル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；ヘプタン： 酢酸ェチノレ = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチノレ： メタノ一/レ= 20 1〜 10 ： 1) で精製し、 淡黄色油状物として目的物 （75.4 rag, 43.5 %) を得た。
2H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra) ： 3.73 (2H, s), 4.52 (2H, m), 6.02 (1H, dd, J=0.4， 2.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz), 6.88—6.92 (2H, m), 7.08- 7.13 (2H, ra), 7.27-7.31 (2H, m), 7.98 (1H， dd, J=0.4, 5.8 Hz), 8.26 (1H, ra), 8.98 (1H， brs)， 12.30 (lH, s).
ESI- MS (m/z)： 415 [ +H]+.
(製造例 1 21) の別途合成法を以下に記载する。
4—フルオロフュニル酢酸 （482 mg) を塩化チォニル （1.09 mL) に溶解し、 60°C で 1時間攪禅した。 室温まで冷却後、 塩化チォ -ル （1.09 mL) を減圧下濃縮し、 残渣をトルエンで共沸した。 残渣をァセトニトリル （34.2 mL) に溶解し、 チオシ アン酸カリウム （607 tng) を加え、 50 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで 冷却後、 4一 （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシピリジン一 2—ィルァミン (500 mg) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を水（50ml)と酢酸ェチル (100ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Si lysia 匪, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール = 1 0 ： 1 )で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色油状物として表 題化合物の粗体 （945 rag, 粗収率 42. 9 °/。）を得た。 この粗体 （220 rag) にェタノ ール （0. 5 ml)—ジェチルエーテル （2. 5 ral)を加え、 結晶を析出させた。 これを ろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 淡褐色結晶とし て表記化合物 （42 mg) を得た。
(製造例 1 2 2 ) 1— [ 4— （ 2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一2— フノレ才ロフエ二レ] - 3—フエニルァセチルチオウレァ
2 - (トリメチノレシリル） ェチル [ 4— ( 4 一べンジルォキシカルボニルアミ ノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] カノレバメート（200 mg) のテ トラヒドロフラン （20 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素 （85. 6 mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 2 5時間攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗 浄した。 ろ液を 20 mL になるまで濃縮した。 別容器に、 2一フエニルァセチル クロリ ド (0. 0862 mL)のァセトニトリル （10 mL)溶液、 チオシァン酸カリウム (117 mg) を加え、 窒素雰囲気下、 6 0 °Cで 2時間攪拌した後、 室温まで冷却した 。 ここに、 先の濃縮したろ液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 ： 1 〜1 ： 2〜酢酸二チル） で精製し、 淡黄色油状物（2δ0 mg)を得た。 この淡黄色油 状物をテトラヒドロフラン（0. 80 raL)に溶解し、 1 Mテトラプチルアンモニゥム フロリ ド一テトラヒドロフラン溶液（0. 804 mL)を加え、 室温で 3 0分間攪拌した 。 1 Mテトラプチルアンモニゥム フロリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液（0. 804 tnL)を追加して、 室温でさらに 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と 飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2〜酢 酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール- 10 : 1) で精製し、 無色粉末として表記 化合物 （58.9 rag, 37- %)を得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.75 (2H， s), 4.83 (2H， brs), 6.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.88—6.93 (2H, ra), 7.26-7.45 (5H, m), 7.93 (1H， d, J=6.0 Hz), 8.25-8.29 (1H, m)， 8.87 (1H， brs), 12.34 (1H, s). '
ESI- MS (m/z)： 397 [M+H]+.
(製造例 1 22) の別途合成法を以下に記載する。
2—フエニノレアセチノレ クロリ ド （0.378 tnL， 3.00 mraol) のァセトニ ト リ /レ (30 mL) 溶液にチォシアン酸カリゥム （δ83 mg, 6.00 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 50 で 1. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4—ァミノ一 3
—フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2—^ Γルァミン （438 mg， 2.00 mmol) を加え 、 室温で 13時間攪拌した。 反応液を水（50 mL)と酢酸ェチル（100 mL)で分配した 。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（FUJI Silysia NH， 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐 色油状物として表題化合物 （271 mg, 34.2 %)を得た。
(製造 _例 ] 23) ベンジル （2—フルオロー 4— { 2 - [3—メチノレー 3— ( 1——メチ^^ビペリジン一 4一ィル） ウレイド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェニノレ） カノレバメート
ベンジル 「4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—フノレオロフェ ニル] カルバメ一ト (200 mg) のテトラヒ ドロフラン (5.0 mL) 溶液にトリェチル ァミン （0.197 mL) を加え、 クロロギ酸フエニル （0.107 mL) を滴下し、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL)、 1—メチルー 4一 （メチノレアミノ） ピぺリジン（0.329 mL) を加え 、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて 分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 raL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ FUJI Silysia NH, ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メ タノール = 2 0 ： 1〜1 0 ： 1 ) で精製し、 淡黄色粉末として表記化合物 （117 mg, 40.7 %) を得た。
ー顺 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.63-1.67 (2H， ra), 1.72—1.82 (2H， m), 2.04—2.11 (2H, ra), 2.28 (3H, s), 2.88—2.92 (5H, m), 4.17 (1H, m), 5.23 (2H， s), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 6, 0 Hz), 6.85—6.92 (3H， ra), 7.22 (1H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 7.68 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12 (1H, m).
ESI - MS (m/z) ： 508 [M+H]+, 530 [M+Na]
(製造例 1 2 4) 3— [4— （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジ ン一 2:ィル" 1 一 1一メチル一 1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア ベンジノレ （ 2—フルオロー 4— { 2 - [3—メチルー 3— ( 1—メチルビペリ ジン一 4—ィノレ） ウレイ ド] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエニル） カノレバメー ト （110 rag) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （46.2 rag) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 ろ液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 40 mL になるまで 濃縮し、 淡黄色の溶液として目的物のテトラヒドロフラン溶液（40 mL) を得た。 反応は定量的に進行したものとして、 次反応に用いた。
ESI-MS (m/z)： 374 [Μ+Η]+, 396 [M+Na]+. (製诰例 1 25) 2—ァミノ一 4— (4—-トロフエノキシ） ピリジン
2—ァミノ一 4一クロ口ピリジン （2.00g) を N—メチルピロリ ドン （31.8ml) に 溶解させ、 窒素雰囲気下、 4—ニトロフエノール （6.51g)、 N, N—ジイソプロ ピルェチルァミン （15.9ml) を加えて 150°Cにて 3日間攪拌した。 反応液を室温 まで冷却後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （32ml) で分配した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキ サン：酢酸ェチル =1:2〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 残渣 を減圧乾燥することにより表記化合物 （764rag， 21.2%) を褐色固体として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.54 (2H, brs), 6.11 (1H， s)， 6.35 (1H, m), 7.17 (2H, m)， 8.05 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.27 (2H, m).
(製造例 1 26) ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一（4—二ト ロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
2—ァミノ一 4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン （490rag) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （0.886ml)、 クロ口 ギ酸フユニル （0.798ral) を滴下した後、 20分攪拌した。 反応液にピロリジン （ 1.42ml) を加え、 40 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム 水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル =1： 1〜1:3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し 、 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （639mg， 91.8%) を褐色固体として 得た。
¾ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.98 (4H, m)， 3.46 (4H, ra), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.08 (1H, brs), 7.19 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.16
(1H, d, J=5.6Hz) , 8.28 (2H, m). jm <l 1 27) ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド 「4一（4一アミ ノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミド
ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4—ニトロフエノキシ）ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （636mg) をテトラヒドロフラン （18ml) —メタノール ( 18ral) に溶解させた後、 窒素雰固気下に 10%パラジウム炭素 （412mg) を加え、 系内を水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタ ノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 ジェチルエーテル （10ml) -へキサン （ 10ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 吸引乾燥することにより表記化合物 (524.9mg 90.7%) を得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H, m)， 3.44 (4H, m), 3.64 (2H, brs), 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.69 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.99 (1H, m).
(製造例 1 28) 3 - [4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1. 1ージメチノレゥレア
2—アミノー 4一 （ニトロフエノキシ） ピリジン （761mg) を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン （14ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （1.16ml) 、 クロロギ酸フエニル （1.05ml) を滴下した後 30分攪拌した。 反応液に 2 Nジメ チルァミン （メタノール溶液） （6.95ml) を加え、 ー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム 水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1〜1:5) により精製した。 溶媒を減圧 濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （609mg, 72.5%) を褐色固体 として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3,03 (6H, s)， 6.65 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz),
7.19 (2H， m), 7.21 (1H, m), 7.80 (1H, d， J=2.4Hz) , 8.16 (1H, d， J=5.6Hz) , 8.28 (2H, m).
(製造例 129) 3— [4—（4一アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] ― 1, 1—ジメチルゥレア
3 - [4一（4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1， ί—ジメチルゥ レア （607mg) をテトラヒドロフラン （20ml) —メタノール (20ml) に溶解させた 後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （236mg) を加え、 系内を水素置換して 一晩攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （529.5mg、 96.7%) を得 た。
—匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.01 (6H, m), 3.64 (2H, brs), 6.48 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.70 (2H， m), 6.90 (2H, m), 7.11 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J=2.0Hz), 7.99 (1H, d, J=6.0Hz) -
(製造例 130) [4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] 力ルバ ミック ァシド フエ二ノレエステノレ
2—アミノー 4— (4一-トロフエノキシ） ピリジン （600mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （12ral) に溶解させ、 トリェチルァミン （1.09ml)、 クロロギ 酸フエエル （0.979ml) を滴下した後、 20分攪拌した。 反応液にモルホリ ン （ 1.81ml) を加え、 25 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモニゥム 水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、'飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え懸濁させた。 固体をろ 取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （85½g, 93.8%) を褐色固体として得 た。
¾一蘭 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 6.73 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.14—7.24 (4H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.27 (2H, m), 8.32 (1H, d， J=5.6Hz), 9.07 (lH, brs). (製造例 13 1) モルホリン一 4一カルボキシリ ック ァシド [4一 (—4一二ト ロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
[4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] カノレバミック ァシド フエ ニルエステル （250mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （7ml) に溶解させ 、 モルホリ ン （0.187ml) を加えた後、 一晩攪拌した。 反応液にモルホリ ン （
0.187ml) を追加し、 2時間 15分間攪拌した。 反応液を 50°Cまで昇温し、 1時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機 層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル=1:1〜1:5) により精製した。 目 的物画分を減圧濃縮、 減圧乾燥することにより表記化合物 （152mg, 61.9%) を褐 色固体として得た。
ー丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3. 9 (4H， m)， 3.73 (4H, m), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.19 (1H， ra), 7.21 (1H， m), 7.29 (1H, brs), 7.75 (1H, ra), 8.17 (1H, d, J=5.6Hz), 8.28 (1H, m), 8.30 (1H, m).
(製造例 1 32) モルホリン一 4一カルボキシリック ァシド [4— (4一アミ ノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
モルホリン一 4—カルボキシ.リ ック ァシド [4— (4—ニトロフエノキシ）ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （227mg) にエタノール （lOral) —水 （2ml) を加えて溶 解させた後、 電解鉄粉 （150mg)、 塩化アンモニゥム （300mg) を加えて 1時間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン ひ： 1) を 加えて攪拌した。 不榕物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄した 。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物 画分を減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルェ一テル （6ml) —^ ^キサン （12ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （
81.3mg, 59.3%) を淡黄色固体として得た。
¾ -删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.48 (4H， m), 3.65 (2H, brs) , 3.71 (4H, m), 6.44-6.56 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8.8Hz), 6.90 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.21 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.99 (1H, ra).
(製造例 1 3 3) 4— (ピロリジン一 1一^ fル） ピぺリジン一 1—カルボキシ リ ック ァシド [4— (4—アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
[4一（4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 力ルバミック ァシド フエ ニルエステル （lOOrag) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させ 、 4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン （148rag) を加えた後、 50 分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:2〜1 :8) により 精製した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより 4— (ピロリジン — 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一（4一二トロフ ェノキシ）ピリジン一 2—ィル] 了ミドを粗生成物として得た。
4- (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4 — (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド （117mg) をテトラヒ ドロ フラン （3ml) —メタノール （3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジ ゥム炭素 （61mg) を加え、 系内を水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換し た後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣 にジェチルエーテル （2ml) -へキサン （2ral) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し 、 通気乾燥することにより表記化合物 （59.5mg、 54.7%) を得た。
¾ -删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.27 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.78 (2H， m), 2.11 (1H, m), 2.46 (4H, m), 2.85 (2H， m), 3.96 (2H， m), 5.04—5.15 (2H, m), 6. 6 (1H， dd， J=2.0, 5.6Hz), 6.60 (2H， d, J=8.8Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.29 (1H， d, J=2.0Hz) , 8.03 (1H, d， J=5.6Hz) , 9.06 (1H, brs). (製造例 ] 34) '4— （ピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リック ァシド [4一（4—アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
[4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—^ fル] 力ルバミック ァシド フエ ニルエステル （lOOmg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させ 、 4一 （ピペリジン一 1一^ fル） ピぺリジン （144rag) を加えた後、 30 分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （Fuji Silysia NHS 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:2〜1:8) により 精製し、 溶媒を減圧濃縮、 減圧乾燥することにより 4— (ピペリジン一 1ーィル ) ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4—ニトロフエノキシ）ピ リジン一 2—ィル] アミドを粗生成物として得た。
4一 （ピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一
(4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミド （121mg) をテトラヒ ドロフ ラン （3ml) —メタノール （3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジゥ ム炭素 （61tng) を加え、 系内を水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換した 後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣に ジェチルエーテル (2ral) -へキサン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （84.8mg、 75.2%) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.38-1.78 (8H, m), 1.86 (2H， m), 2.38—2.54 (5Η, m)， 2.85 (2H, m)， 3.65 (2H, brs), 4.12 (2H, m), 6.48 (1H, dd, 】=2.0' 5·6Ηζ)， 6.66-6.76 (2H, m), 6.86-6.94 (2H， m), 7.20 (1H, m)， 7.57 (1H， ra) , 7.99 (1H, d, J=5.6Hz) -
—(製造例 1 35) _3— [4— (4—アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] ― 1一メチル一 1— (1—メチルビペリジン一 4一ィル）ゥレ
[4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 力ルバミック ァシド フエ ニルエステル （150mg) を窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド （4ml) に溶解させ、 N—メチル一N— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル）ァミン （ 0.186ml) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (40ml)—飽和塩化アンモニ ゥム水溶液（10ml)で分配し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （Fuji Silysia NH、 溶出液；ヘプ タン：酢酸ェチル =1:1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮す ることにより 3— [4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] ー 1ーメ チルー 1—(1—メチルビペリジン一 4—ィル）ゥレア （117.7mg, 71.5%) を粗精 製物として得た。
3— [4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィズレ] — 1—メチル一 1ー（1 一メチルピペリジン一 4一ィル）ゥレアをテトラヒ ドロフラン（4raD-メタノール (½1)に溶解後、 窒素雰囲気攪拌下、 10%パラジウム炭素 （65 ） を加え、 系内を 水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノール で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を 減圧下濃縮することにより表記化合物 （113.5mg，定量的） を無色粉末として得た 。
JH- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)：1.25-1.32 (1H, m), 1.77 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.29 (3H， s), 2.84-2.96 (6H, m), 3.65 (2H, brs), 4.20 (1H， m), 6.48
(1H， dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.70 (2H， m), 6.90 (2H, m)， 7.14 (1H， brs), 7.62
(1H, m), 8.00 (1H， d， J=6.0Hz) .
ESI- MS (m/z) ： 356 [M+H]+.
—(製造例 1 3 6) —4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [ (4- ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル）—カルボニルァミノ]ピリジン
4— (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ） 一 2— L (4—ヒ ドロキシピペリジ ンー 1一ィル） 力ルポ、ニルァミノ]ピリジン （169mg) にメタノール (5ml) —テト ラヒ ドロフラン （5ml) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム 炭素 （20(½g) を加え、 系内を水素置換して 2時間攪拌した。 系内を窒素置換した 後、 触媒をろ過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより、 表 記化合物 （168mg, 定量的） を淡黄色粉末として得た。
¾ -羅 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.70 (2H， m), 1.80-2.00 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.74 (2H, brs), 3.80-4.00 (3H, m), 6. 0-6.55 (3H， m), 6.90-7.30 (2H, ra), 7.58 (1H, s)， 8.01 (1H, d, J=6.0Hz).
(製造例 1 37) モルホリン一4—カルボン酸 [4一 （2—フルオロー 4— ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド
4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1.00 g) のテトラヒドロフラン （δθ ml)溶液に、 氷冷攪拌下トリェチルァミン （1.12 tnl)、 クロロギ酸フエニル （0.906 ml) を加え、 これを氷冷下 1時間攪拌した。 反 応液を減圧濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （16 ml)、 モルホリ ン （1.4 ml) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （150 ml) 、 水（100 ml) を加えてこれを分配した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水、 1N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 これを減圧濃縮して得られた固体をジェチルエーテル （50 ml) に懸濁させた 。 この固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表記化合物 (941 mg, 64.8 ) を得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 3.42 (4H, m), 3.56 (4H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.59 (1H, d， J=2. Hz), 8.19 (1H， ra), 8.23 (1H， d, J=5.8 Hz), 8.43 (1H, dd, J=2.4, 10.4 Hz), 9.44 (lH, s). (製造例 1 38) モルホリン— 4—カルボン酸 「4一 （4ーァミノ一 2—フ ルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル Ί アミ ド
モノレホリン一 4—カルボン酸 [4 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （941mg) のエタノール （50 ml) 懸濁液に、 水 （10 ml)、 電解鉄粉 （581 mg)、 塩化アンモニゥム （1.11 g)、 N, N—ジメチルホルム アミド （0.75 ml) を加え、 90°Cで 30分間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 不 溶物をろ別した。 ろ物を水、 N， N—ジメチルホルムアミ ドで順次洗浄し、 ろ液 を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （100 ml), 水（100 ml) を加えてこれを分配 した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ~ 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精 製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油状物として表記化合物 （759 mg, 87.8 %) を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) 6 (ppm)： 3.40 (4H, m), 3.55 (4H, m), 5.44 (2H, m), 6.40 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.49 (1H, dd, 1=2.4, 13.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.95 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=2. Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.20 (1H, s).
(製造例 1 39) 3- [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミ ジン一 4—ィル] — 1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一1ーメチルゥレア
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィルァミン （ 50mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリェチルァミン （0.0697ml)、 クロ口ギ酸フェニル （0.0627ml) を加え、 室温 にて 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得られた残渣に N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （2ml)、 N， N—ジェチルー N， 一メチルプロパン一 1， 3—ジ ァミン （115mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化 アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した 後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル ==2:1〜1:1〜酢酸ェチル：エタノール =19:1) で精製した。 目的物画分を 減圧濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （55.7mg, 66.2%) を黄色 固体として得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)：1.08 (6H， m), 1.82 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.68 (4H, q, J=7.2Hz) , 2.94 (3H, s)， 3.41 (2H, t, J=6.0Hz), 7.39 (1H, m), 7.56 (1H， s)， 8.10 (2H, m), 8.29 (1H， s)， 11.70 (1H, brs). '(製造例 140) 3— 〔6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミ ジン一 4一ィル] 一 1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一 1—メチルゥレア 3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] - 1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 1—メチルゥレア （54.0mg) をテトラヒ ドロフラン （2tnl) —メタノール （2ral) に溶解させた。 反応液に 10%パラジウム 炭素 （27.2mg) を加え、 反応系內を水素置換した後、 一晚攪拌した。 反応系内を 窒素置換後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；へキ サン：酢酸ェチル =1:1〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を減圧濃縮するこ とにより表記化合物 （34.3mg, 68.6%) を淡黄色固体として得た。
H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.07 (6H， t, J=7.2Hz) , 1.79 (2H， m)， 2.49
(2H, t, J=6Hz), 2.67 (4H, q, J=7.2Hz), 2.91 (3H, m), 3.39 (2H， m), 3.70 (2H, brs), 6.45 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 6.97 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, ra), 7.40 (1H， ra), 8.33 (1H, m).
ESI-MS (tn/z) :391 [M+H] +
(製造例 141) ベンジル （2—フルオロー 4一 {2— [(4—ピロリジン一
1一^ ルビペリジン一 1—カノレポニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェニノレ） 力/レバメート
ベンジスレ [4一 （2—アミノビリジン一 4一イノレオキシ） 一2—フノレオロフェ ニル] カルバメ一ト（230 mg) のテトラヒドロフラン （6.50 ml) 溶液にトリェチ ルァミン （0.181 ml) を加え、 氷浴攪拌下クロ口ギ酸フヱニル （0.123 mL) を滴 下し、 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 N， N—ジメチルホルム アミ ド （2.0 ml)、 4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン （301 mg) を加え、 室温 で 1 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配し た。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル
：メタノール = 1 0 : 1) で精製し、 淡黄色粉末として表記化合物 （165 rag, 47.5 %) を得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.27 (2H, ra), 1.47-1.56 (2H, m), 1.93 (4H, m), 2.20 (1H, m), 2.57 (4H, m), 3.00 (2H， m)， 4.02 (2H, ra), 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.85-6.91 (3H, ra), 7.34-7.44 (5H, ra), 7.62
(1H， d, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.12 (1H, brs).
ESI— MS (m/z) ： 534 [ +H]+.
(製造例 142) 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸
[ 4一 （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド ベンジル （2—フルオロー 4— { 2— [(4一ピロリジン一 1一ィルピペリジン
— 1—力ノレボニ^/) ァミノ] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエニル） 力 バメー ト（91 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （36.4 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3. 5時間攪拌した。 ここにエタノール（5.0 ml) を加え、 水素雰囲気下室温でさらに 1. 5時間時間攪拌した。 触媒をろ別し 、 少量のテトラヒドロフランで洗浄し、 表記化合物のテトラヒドロフラン、溶液を 得た。 これを乾固直前まで濃縮した。 精製せずに次の反応に用いた。 ESI- MS (m/z) ： 400 [M+H]+.
(室 例 1) ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド { 6— [2—フルォ 口— 4— (3—フエ二 ァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4一 ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.079 ml) をァセトニトリル (3 ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （116.6 mg) を加え、 同 温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4一アミノー 2—フノレオ ロフエノキシ） 一6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン (76.0 mg) ーァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （3 ml) ~キサン （3 ml) を加えて懸濁させ た。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （53.8 mg， 45.3%) を 白色粉末として得た。
一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.00 (4H, m) , 3. 9 (4H， m) , 3.74 (2H, s) , 7.42-7.50 (8H, m), 7.71 (1H, m), 7.86 (1H， dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.83 (1H, m)， 8.51 (1H, m), 12.43 (1H, s).
(実施例 2) モルホリン— 4一カルボキシリック ァシド {6— [2—フルォ ロー 4— ( 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4一 ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.064 ml) をァセトニトリル (3 ml) に溶解させ、 60。Cにてチォシアン酸カリウム （94.8 mg) を加え、 同 温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 モルホリン一 4一力ルポキシリ ック ァシド [6— （4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリミジン一 4— ィル] アミド （65.0 mg) のァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1時間攪拌した 。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 4) により精製した。 目的 物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （3 ml) —へキサン （3 ml ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 54.4 mg, 54.6 %) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.53 (4H, ra), 3.75 (6H, m), 7.42-7.50 (8H， m), 7.64 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34 (1H， m)， 8.51 (1H, m), 12.44 (1H, s).
(実施例 3) ピロリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [6— （ 2—フルォ - 4一 { 3 - [2— （4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエ ノキシ） ピリ ミジン一 4—ィノレ] アミ ド
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド （135 mg) をァセ トニトリル （5 tnl) に溶解させ、 6 0°Cにてチォシアン酸カリウム （152 mg) を 加え、 同温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4ーァミノ — 2—フルオロフエノキシ） 一6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ ] ピリミジン （99.6 mg) のァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1 5分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製した。 目 的物画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （5 ml) —へキサン （5 ml) を加え て懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （111.8 mg， 69.5 %) を淡黄色固体として得た。 - N R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.83 (4H, m)， 3.41 (4H, m), 3.83 (2H, m), 7.18 (2H， dd， J=8.8, 8.8Hz) , 7. 6-7.50 (4H, m), 7.50 (1H， s), 7.88 (1H, d， J=12. Hz), 8.40 (1H， s), 9.43 (1H, brs), 11.79 (1H, brs)， 12.39 (1H, brs).
(実施例 4) モルホリン一 4一カルボキシリック ァシド 「6— （2—フル才 口— 4— { 3 - [2— （4ーフノレオロフェニノレ） ァセチノレ] チォウレイ ド） フエ ノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニノレ）ァセチル クロリ ド （103rag) をァセ トニトリノレ （3ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （116 mg) を加 え、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4—ァミノ一 2— フルオロフエノキシ） 一 6— [(モルホリン一 4—ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン （79.5 mg) —ァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 10分間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 獰媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 3) により精製した。 目的物画 分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5 ml) 一へキサン （5 ml) を加 えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （71.9 mg, 56.9 %) を淡黄色固体として得た。
¾—画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.53 (4H, m), 3.71 (2H, ra)， 3.75 (4H, m), 7.12 (2H, m), 7.22 (1H， m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=7.6Hz) , 7.43 (1H, brs), 7.65 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 12.40 (1H, brs) . (実施例 5 ) ピぺリジン一 1—力ルボキシ リック ァシド { 6— [ 2—フルオロー 4— ( 3—フエニノレアセチノレチォゥレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.068ml) をァセトニトリル （ 5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （lOOmg) を加え、 同温で 1 . 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 ピぺリジン一 1—カルボキシリツ ク ァシド [6—（4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ〉ピリ ミジン一 4—ィノレ 3 アミ ド （114mg) —ァセトニトリル （3nil) 溶液を加え、 3 0分間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精 製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ml) —へキサ ン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合 物 （88.8mg， 50.8%) を淡黄色固体として得た。
-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.54—1.74 (6H, m), 3. 8 (4H, m)， 3.74 (2H, s)， 7.18-7.50 (8H, m)， 7.64 (1H, s), 7.86 (1H， dd， 1=2. , 11.2Hz)， .8.33 (1H, s), 8.50 (1H, brs), 12.43 (1H, brs).
(実施例 6) ピぺリジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド [6— （2—フルォ 口一 4— { 3 - [2— (4—フルオロフエニスレ） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエ ノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド （92mg) をァセト 二トリル （δπιΐ) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （104rag) を加え、 同温にて 1.5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 ピぺリジン一 1一力ルポ キシリ ック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン 一 4 fル] アミド （118mg) —ァセトニトリル （3ml) 溶液を加え、 30 分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム永溶液で分配した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1) に より精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ml) - へキサン （5ral) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表. 題化合物 （98.4mg, 52.5%) を淡黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.52-1.74 (6H, m), 3.48 (4H， m), 3.71 (2H， s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.22 (1H， m)， 7. 5-7· 32 (2H, m), 7.35—7.45 (2H， m), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H， dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.33 (1H, s),. 8.55 (1H, brs)， 12.39 (1H， brs).
(実施例 7) 3- [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4—フルオロフ ェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — 1 , 1ージメチルゥレア
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフヱニル）ァセチル クロリ ド （148rag) をァセ トニトリル （5ral) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム 67呵） を加え 、 同温で 5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 1一 [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 6—^ ノレ] —3—ジメチルゥレア （lOOmg ) ーァセトニトリル （3ml) 溶液を加え、 40分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲノレ力ラムクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル =1:2) により精製した。 自的物画分を濃縮し、 ジェチル エーテル （1.5ml) -へキサン （1.5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより表題化合物 （125.7mg， 75.3%) を淡黄色固体として得た。
¾—蘭 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.95 (6H, s), 3.83 (2H， s), 7.19 (2H， m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.88 (1H， m) , 8.40 (1H, m), 9.60 (1H, s)， 11.79 (1H, brs), 12.41 (1H, brs).
(実施例 8) 4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリツ ク ァシド—{ 6—— [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.053ml) をァセトニトリル （ 4ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （77.7mg) を加え、 同温で 2時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮し、 得られた残 渣に 4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6—（4—アミノー 2—フルオロフエノキシ）ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （ 49. Omg) ーァセトニトリル （5ml) 溶液を窒素雰囲気下で加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル： メタノール
=19： 1) により精製した。 得られた粗精製物を再度シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 19： 1) により 精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （O ml) —へ キサン （l.Otnl) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表 題化合物 （8.1mg, 11.5%) を白色固体として得た。
一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.48—1.70 (2H, m), 1.81 (4H, m), 1.97 (2H, tn), 2.25 (1H， m), 2.59 (4H, m), 3.04 (2H， m), 3.70—3.80 (2H, m), 4.03 (2H， m), 7.18-7.50 (8H, ra)， 7.63 (1H, s), 7.86 (1H, dd, 1=2.4, 11.6Hz),
8.33 (1H， s), 8.49 (1H, brs), 12. 3 (1H， brs) .
(実施例 9) ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4— { 3 - 「2—（4—フノレオロフェニル）ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
— 2—ィル] アミド
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド （72.5mg) をァセ トニトリル （2ral) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （81.6mg) を加え 、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 4— (4—アミノフエノキ シ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （50mg) —ァ セトニトリル （3ml) 溶液を加え、 1 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に 濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： ：！〜 1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 ジェ チルエーテル （0.5ml) —へキサン （1.5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し 、 通気乾燥することにより表題化合物 （15.8mg, 19.1%) を淡黄色固体として得た 。
¾ -應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.96 (4H, m), 3. 5 (4H, ra), 3.70 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.01 (1H， brs)， 7.11 (4H, m), 7.29 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.05 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.57 (1H, m), 12.26 (1H, brs).
(実施例 1 0) 4— {2—クロ口一 4— 〔3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ウレイ ド] フエノキシ } —2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピ リジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.73ml) をァセトニトリル ( 5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （107mg) を加え、 同温で2 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4ーァミノ一 2—クロロフエノ キシ） 一 2— [(ピロリジン一 1 fル） カルボニルァミノ] ピリジン （122mg) —ァセトニトリル （5rol) 溶液を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 镕媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に少量のジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。 結晶を含む懸濁液を 少量のへキサンで希釈した。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物
(66.7mg, 36%) を淡黄色結晶として得た。
JH- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.75-1.85 (4H， ra), 3.20-3.40 (4H, m)， 3.83 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, J=2.4， 5.6Hz) , 7.20—7.30 (6H, m), 7.45 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.63 (1H, dd, J=2.4， 8.8Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.13 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.68 (1H， s), 11.81 (1H， s), 12. 4 (1H， s).
(実施例 1 1) 4 - {2—クロ口一 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ゥレイ ド] フエノキシ } —2— [(モルホリン一 4一^ fル） カルボ-ルァミノ] ピ リジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.93ml) をァセトニトリル （ 5ml) に溶解させ、 60。Cにてチォシアン酸カリウム （137mg) を加え、 同温で 3時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4一アミノー 2—クロロフエノキ シ） 一2— [(モルホリン一 4—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （164mg) — ァセトニトリル （5ml) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に へキサン Z酢酸ェチル （1ノ5) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥 することにより表題化合物 （115mg， 47%) を淡黄色粉末として得た。
-蘭 R Spectrum (DMSO- ） δ (ppm)： 3.30-3.40 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz)， 7.20-7.40 (7H, m) , 7.64 (1H, dd, J=2.8， 8.8Hz) , 8.09 (1H， d, J=2.8Hz) , 8.14 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.30 (1H， s), 11.81 (1H, s), 12.43 (1H, s).
—(実施例 1 2) 4— {2—クロロー 4一 「3— (2—フエ二ルァセチル） チォ „〜―
PCT/JP2005/003704 ウレイ ド] フエノキシ } 一 6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピ リ ミジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド ·（0.86ml) をァセトニトリル （ 5ml) に溶解させ、 60。Cにてチォシアン酸カリウム （127mg) を加え、 同温で 3 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4—ァミノ一 2—クロロフエノ キシ） 一6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン （145rag ) —ァセトニトリル （5ml) 溶液を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキ サン：酢酸ェチル - 1 ： 2) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣にジェ チルエーテル/へキサン （1Z2) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより表題化合物 （122mg， 55%) を白色粉末として得た。
¾- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.83 (2H, s), 7.20-7.40 (6H, m), 7.48 (1H， d, J=0.8Hz) , 7.59 (1H, dd,
J=2.4, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.39 (1H， d, J=0.8Hz)， 9.41 (1H, s), 11.80 (1H， s), 12.39 (1H, s).
(実施例 1 3) 4— (2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4—フルオロフェニ ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） 力 ルポニルァミノ] ピリジン
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフヱニル） ァセティック ァシド （69½g) に 塩化チォニル （2. Oral) を加えて 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃 縮して得られた残渣を窒素雰囲気下、 ァセトニトリル （100ml) に溶解させた後、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （875mg) を加え、 同温で 2時間攪拌した。 反応液 を室温まで冷却後、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフヱノキシ） 一 2— [(ピロ リジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （949rag) を加え、 1時間攪拌し た。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜1 ： 3) により精製した。 目的物 画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （20ml) を加えて結晶を析出させた。 結 晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （834.5mg, 54%) を白色結晶と して得た。
XH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.60 (lH, dd， J=2.4, 5.6Hz) , 7.18 (2H, m), 7.30-7.60 (5H, m), 7.98 (1H, m) , 8.13 (1H, d, J=5.6Hz), 8.73 (1H, s), 11.80 (1H， s),
12.47 (1H, s).
(赛施例 1 4) 4一 { 2—フルオロー 4一 [ 3— ( 2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニ^^ァミノ] ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （lOOmg) をァセトニトリル （ 2ml) に溶解させ、 5 0°Cにてチォシアン酸カリウム （126mg) を加え、 同温で 1.5 時間攪拌した。 4— (4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） 一 2— [(ピロ リジン一 1一ィル） カノレポニノレアミノ] ピリジン （41mg) —ァセトニ ト リノレ （4ml ) 溶液を加え、 さらに 2.5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) により精製 した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に少量のジェチルエーテルを加えて結晶を析出 させた。 結晶を含む懸濁液を少量のへキサンで希釈した。 結晶をろ取し、 通気乾 燥することにより表題化合物 （21.4mg, 34%) を淡黄色結晶として得た。
-丽 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3. 0 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.60 (1H, m) , 7.20-7.40 (6H, m), 7.50-7.60 (2H， m)， 7.99 (1H， m), 8.13 (1H, d, J=5.6Hz), 8.75 (1H， s)， 11.81 (1H, s)， 12.50 (1H， s).
(実施例 1 5) 4— {2—フルオロー 4一 [3— (2—フエ-ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } —2— [(4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） カル ボニルァミノ] ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.180ml) をァセトニトリル （ 20ml) に溶解させ、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （197mg) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル （20ml) と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml) を加えて 30分間攪拌した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた 2 一フエニノレアセチルイソチオシァネートをトルエン （5ml) —エタノール (5ml) 溶液とした。 この溶液に 4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一2— [( 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （168tng) を 加え、 一晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 95 : 5) によ り精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （20ml) を加えて懸 濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （106mg, 42%) を 白色粉末として得た。
¾— MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.20—1.40 (2H, m), 1.60-1.80 (2H， m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.68 (1H, d' J=4. Hz) , 6.58 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.20-7.40 (7H, m)， 7.50 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.22 (1H, s), 11.81 (1H, s)， 12.49 (1H, s).
—(実施例 16) 2— [(ジメチルァミノ） カルボ-ルアミノ] 一 4一 {2—フル オロー 4一 [3— （2—シクロへキシルァセチルチオ） ウレイド] フエノキシ } ピリジン
窒素雰囲気下、 2—シク口へキシルァセチル クロリ ド （80mg) をァセトニトリ ル （5ml) に溶解させ、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （97tiig) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 4— (4一アミノー2—フルォ ロフエノキシ） 一 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （58mg) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製し た。 目的物画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （10ml) を加えて結晶を析出 させた。 結晶を含む懸濁液をへキサン （20ral) で希釈した後、 結晶をろ取し、 通 気乾燥することにより表題化合物 （45.6mg, 48%) を白色結晶として得た。
lH-NMR Spectrum (DMS0 - d6) . δ (ppra)： 0.80—1.80 (11H, m), 2.36 (2H, d, J=6.8Hz) , 2.89 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz), 7.36-7.43 (2H, ra)， 7.53 (1H, dd, J=l.2, 8.8Hz), 8.03 (1H, dd, J=2. , 12.0Hz), 8.13 (1H, d，
J=5.6Hz) , 8.94 (1H， s), 11.54 (1H, s)， 12.68 (1H, s).
(実施例 17) 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] —4— {2—フル オロー 4一 [3— (2—ノルボルナンァセチルチオ） ウレイド] フエノキシ } ピ リジン
窒素雰囲気下、 2—ノルボルナンァセティック ァシド （66mg) を塩化チォ-ル (0.5ml) に溶角 させ、 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して 2— ノルボルナンァセチル クロリ ド粗生成物を得た。 窒素雰囲気下、 2—ノルボノレ ナンァセチル クロリ ド粗生成物をァセトニトリル （5ml) に溶解させ、 50°Cにて チォシアン酸カリウム （84mg) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温ま で冷却した後、 4一 (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) - 2- [(ジメチ/レ ァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （50mg) を加え、 30分間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に ジェチルエーテル （5ral) を加えて結晶を析出させた。 結晶を含む懸濁液をへキサ ン （10ml) で希釈した。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 39.7mg, 48%) を白色結晶として得た。
-删 R Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppm)： 0.60-2.30 (13H, m)， 2.90 (6H, s), 6.61 (lH, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.36-7. 3 (2H, m)， 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, dd, 1=2. , 12.0Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.94 (1H, s), 11.54 (1H, s), 12.65 (1Ή, s).
ESI - MS (ra/z)： 486 [M+l]+.
(実施例 1 8) モルホリン一 4—カルボン酸 {4— [3—フルォロ一 4一 ( 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド 1— [4一 （2—アミノビリジン一 4一^ fルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] — 3— ( 2—フエニノレアセチル) チォゥレア (270 mg) のテ トラヒ ドロフラン (12 raL) 溶液にトリェチルァミン （0.142 raL)を加えた後、 氷冷攪拌下ク口口ギ酸 フエニル （0.160 mL) を加え、 窒素雰囲気下 3 0分間攪拌した。 この溶液のうち 4.0ml を減圧下に濃縮した。 ここに N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.5 raL)、 モ ルホリン （0.989 mL， 1.14 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （40 niL)—水（40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒窗去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン ：酢酸ェチル == 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル
：メタノール = 1 0 ； 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体にジ ェチルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで 洗浄した後、 通気乾燥することにより、 淡褐色粉末として表題化合物 （42 mg) を 得た。
¾—匪 R Spectrum (DMS0-d6) 5 (ppm) : 3.41 (4H， m), 3.56 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.63 (1H, dd， J=2.2, 5.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.25-7.35 (6H, m), 7.46 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d， J=5.6 Hz), 9.33 (1H, s), 11.88 (1H, s), 12.24 (1H, s).
ESI-MS (m/z)： 510 [M+l]+.
(実施例 1 9) ピぺリジン一 1—カルボン酸 （4— { 3—フルオロー 4— [ 3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル ) ァミ ド
1一 [4一 （ 2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] — 3— （2—フエ二ルァセチル） チォゥレア （270 rag) のテ トラヒ ドロフラン (12 raL) 溶液にトリェチルァミン （0.142 mL)を加えた後、 氷冷攪拌下ク口口ギ酸 フユニル （0.160 raL) を加え、 窒素雰囲気下 30分間攪拌した。 この溶液を 3等 分し、 溶媒を減圧下濃縮した。 ここに N, N—ジメチルホルムアミド （1.5 raL)、 ピぺリジン （0.112 raL) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (40 raL)—水（40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 目的 物画分を濃縮し、 得られた固体にジェチルエーテルを加えて懸濁させた。 固体を ろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾燥することにより、 淡褐 色粉末として表題化合物 （50 mg) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.45 (4H， m), 1.54 (2H, m), 3.39 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.03 (1H， ra), 7.24-7.36 (6H, m), 7.46 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H， m), 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.19 (1H, s), 11.87 (1H, s), 12.23 (1H， s).
—(実施例 20) ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4— [3—フルオ 一 4— ( m
PCT/JP2005/003704
3—フエニルァセチルチオゥレイ ド） フエノキシ "Lピリジン一 2—イノレ} アミ ド
2—フエニノレアセチノレ クロ リ ド （0, 054 mL, 0.43 mmol) のァセ トニ ト リノレ (4.3 mL) 溶液に室温でチォシアン酸カリウム （83 mg) を加えた後、 窒素雰囲気 下 60 °Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷浴にて冷却し、 ピロリジン一 1—力 ルボン酸 [4一 （4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ
] アミ ド （90 mg)のァセトニトリル （4.0 mL) 、溶液を加えた。 反応液を室温まで 昇温して 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体にジェチ ルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄 した後、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （18 mg, 13 %) を 得た。
-画 R Spectrum (DMSO- d6) S (ppm)： 1.81 (4H, m), 3.36 (4H, m), 3.83 (2H, s)， 6.62 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.25-7.36 (6H， m), 7.57 (1H, s), 8.02 (1H, ra), 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.75 (1H, s)， 11.88 (1H, s), 12.24 (1H, s).
(実施例 21) モルホリン一 4一力/レポン酸 {4一 [2—フルオロー 4一 ( 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （50 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL) 、溶液にフエニルァセチルイソチオシァネート （42 mg) を加え、 室温で 22時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られ た固体にジェチルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチル エーテルで洗浄した後、 通気乾燥することにより、 無色固体として表題化合物
(22 mg， 0.043 mmol, 29 %) を得た。
-應 R Spectrum (DMS0 - d6) 5 (ppm)： 3.40 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.30 (1H, m), 7.36 (6H, m), 7.51 (1H, d，
J=9.6 Hz) , 7.99 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.32 (1H, s), 11.81 (1H, s), 12.49 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 510 [M+H]+.
(実施例 22) 1— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— (2—フル オロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フ エノキシ） ピリジン一 2 fル] —1ーメチルゥレア
1一 [4一 （2—アミノビリジン一 4一^ fノレォキシ） 一 3—フルオロフェニノレ] 一 3— [(4—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア （100 mg) のテトラヒ ド 口フラン （10 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.101 mL) を加えた後、 氷冷攪拌下 にクロロギ酸フエニル （0.0454 mL) を加え、 窒素雰囲気下 10分間攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮した後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL)、 N, N—ジェチノレ一 N， 一メチノレー 1， 3—プロパンジァミン （151 mg) を加え、 室 温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （150 mL) で希釈した後、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得 られた残渣をさらに LC— MSにて精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした。 これを酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 淡黄色油状物として 表題化合物 （2.7 mg, 1.9 %) を得た。
-匿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.09 (6H， m), 1.60-1.90 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.75 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.00-7.09 (3H， ra)， 7.20—7.26 (3H， ra), 7.47 (1H, ra), 7.80 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.96 (1H, brs), 12.36 (1H， s).
ESI-MS (m/z) (neg. ) ： 583 [M - H]- .
(実施例 23) モルホリン一 4—カルボン酸 {4一 [2—メチルー 4— (3 —フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.0523 mL) のァセトニトリノレ （5.0 raL) 溶液 にチオシアン酸カリウム （35.6 mg) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで 1時間攪拌し た。 反応液を室温まで冷却した後、 モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 (-4- アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （80 mg)、 N, N —ジメチルホルムアミ ド （1 raL)を加え、 窒素雰囲気下室温で 21時間攪拌した 。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と水 （40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を 濃縮し、 得られた固体をジェチルエーテル （4 mL)—エタノール （0.8 mL) に懸濁 させた。 固体をろ取し、 ジェチルエーテルでろ物を洗浄し、 通気乾燥することに より、 無色粉末として表題化合物 （38 rag, 31 %)を得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.10 (3H, s), 3.39 (4H, m)， 3.55 (4H, m), 3.82 (2H, s)， 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.28-7.36 (6H, m), 7.60-7.64 (2H, m)， 8.11 (1H, d， J=5.6 Hz), 9.24 (1H, s), 11.72 (1H, s)， 12.43 (1H, s).
ESI-MS (m/z) (neg.) ： 504 [M- H]一.
(実施例 24) モルホリン一 4—カルボン酸 （4一 { 2—メチル一4一 [3 ― (4一フルオロフェニル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2 一ィル） アミ ド 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル クロリ ド (63.2 mg) のァセトニトリル (30 raL) 溶液にチォシアン酸カリウム （35.6 mg) を加え、 窒素雰囲気下50°Cで 1 時間攪拌した。 反 液を室温まで冷却した後、 モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 (4—アミノー 2—メチルフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド (80 rag) を加え、 窒素雰囲気下で 2時間攪拌した。 反応液を齚酸ェチル（100 mL)と水
(60 niL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液
；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 5〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮 し、 得られた油状物にジェチルエーテルを加えた後、 再度減圧下に濃縮すること により固体を得た。 得られた固体をジェチルエーテル （4 mL)—エタノール (0.4mL) に懸濁させた後、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した 後、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （14 mg, 11 %)を得た —醒 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.10 (3H, s)， 3,39 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.82 (2H, s), 6.51 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.18 (2H, m), 7.31 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.38 (2H， dd, J=5.8, 8.8 Hz), 7.60- 7.66 (2H, m), 8.11 (1H, d， J=6.0 Hz), 9.24 (1H, s), 11.72 (1H, s), 12.40 (1H， s).
ESI - MS (m/z) (neg. ) ： 522 [M-H]".
(実施例 25) 'ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4- [2—メチルー 4— (3 一フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ〕 ピリジン一 2—ィル } アミ ド 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.0549 mL)のァセ トニトリル （5.0 mL) 溶液 にチオシアン酸カリゥム （37.3 mg, 0.384 ramol) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 ピロリジン一 1—カルボン酸 [4 一 （4—アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリジンー 2—ィル] アミ ド （80 mg) を加え、 窒素雰囲気下で 2 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と水 (40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエー テル （4 mL)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物を通気乾燥することにより 、 無色粉末として表題化合物 （51 mg, 41 %) を得た。
¾-N Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m) , 2.11 (3Η， s), 3.33 (4Η, m), 3.83 (2Η, s)， 6. 9 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.00 (1H， d， J=9.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.35 (4H, m), 7.42 (1H, s)， 7.61 (1H, s)， 7.64 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.09 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.66 (1H, s)， 11.72 (1H， s), 12.44 (1H, s). ESI- MS (m/z) (neg. ) ： 488 [M-H]".
(実施例 26) ピロリジン一 1一力ルボン酸 （4— { 2—メチルー 4一 [3 ― (4—フルオロフェニル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2 一^ fル） アミ ド
2 - (4ーフノレオロフェニル） ァセチノレ クロリ ド （66.3 mg)のァセトニトリノレ (30 mL) 溶液にチォシアン酸カリウム （37.3 mg) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで
1時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 ピロリジン一 1—カルボン 酸 [4一 （4—アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド (80 mg) を加え、 窒素雰囲気下で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（100 mL) と水（60 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3〜 酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を 濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加えた後、 再度減圧下に濃縮することにより 固体を得た。 得られた固体をジェチルエーテル （4 mL)—エタノール （0.4mL) に 懸濁させた後、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾 燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （15 mg, 11.5 %) を得た。
-應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 2.10 (3H, s), 3.33 (4H, m), 3.82 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.10 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, ra), 7.38 (2H， dd, J=6.0, 8.4 Hz), 7. 2 (1H， d, J=2. Hz) , 7.59- 7.65 (2H, m), 8.09' (1H, d， J=5.6 Hz), 8.65 (1H, s), 11.71 (1H, s)， 12.41 (1H, s).
ESI -MS (m/z) (neg. ) ： 506 [M- H]_.
(実施例 27) 1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— { 6 - [2—フル オロー 4— ( 3—フエニ^^ァセチノレチォウレイ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4 ーィル } —1ーメチルゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエ二 ァセチノレ クロリ ド （0.032ml) をァセトェトリノレ ( 3ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6mg) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え 30分間攪拌した。 有機層を分取した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をトルエン（lral)-エタノール（lml)に溶解させた後、 3— [6 ― (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — 1一 （3
—ジェチルアミノプロピル） 一 1ーメチルゥレアのトルエン（1· 5ml) -エタノール (1.5ml) 溶液を窒素雰囲気下で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと水で分配した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia H, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製した。 粗精製 物画分を濃縮した後、 得られた残渣を再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 減圧乾燥することにより表題化合物 （6.0mg, 12.5%) を白 色固体として得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.07 (6H， t, J=6.8Hz) , 1.80 (2H, m), 2.50
(2H, t, J=5.6Hz) , 2.68 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.40 (2H， t, J=5.6Hz), 3.74 (2H, s), 7.15-7.52 (9H， m), 7.84 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.30 (1H, s)， 8.43 (1H, brs), 12. 0 (1H, brs).
ESI -MS (m/z) ： 568 [M+H]+.
(実施例 28) 3— {4— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオゥ レイ ド）フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } — 1ーメチルー 1一（1ーメチノレピぺ リジン一 4—ィル）ゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.032ml) をァセトニトリル （ 3ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6mg) を加え、 同温にて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え 30分間攪拌した。 有機層を分取した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 留去して得られた残渣にトルエン（lml) -エタノール（lral)を加えて溶液とした。 窒 素雰囲気下、 3— [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 ーィノレ] 一 1—メチル一 1— ( 1ーメチ 7レビペリジン一 4ーィノレ） ゥレア (40. Omg)をエタノール（lml)に溶解させ、 D- 10 -カンファースルホン酸（24.9rag)を 加えて 5分間攪拌した。 この反応液に、 先に合成した 2—フエニルァセチルイソ チオシァネートのトルエン一エタノール溶液 （2ral) を加え、 室温で 30分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia NH, 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し て得られた残渣にジェチルエーテル（0.5ml)一へキサン（1.0ml)を加えて懸濁させ た。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （10.3mg, 17.5%) を白色 固体として得た。
-蘭 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.10 (2H， m), 2.29 (3H, m), 2.84-3.00 (5H, m) , 3.75 (2H， m), 4.18 (1H, m)， 6.54 (1H, m), 7.19 (2H， m), 7.20—7.50 (6H， m), 7.69 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.89 (1H， dd, 1=2.4, 11.6Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.49 (1H, brs), 12.44 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 551 [M+H]+.
(実施例 29) 3 - {4 - [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオ ゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } — 1—メチル一 1— [3— (4—メ チルピぺラジン一 1—ィル）プロピル] ゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニノレアセチル クロリ ド (0.032ml) をァセトニトリル ( 3ral) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6mg) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え 30分間攪拌した。 有機層を分取した後、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣にァセトニトリル (2ml)を加えて溶液とした。 窒素雰囲気下、 3- [4- (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1 —メチノレー 1— [ 3― (4—メチルビペラジン一 1一ィル) プロピル] ゥレア
(50. Omg)をェタノ一ル（lml)に溶解し、 D - 10 -力ンファ一スルホン酸（27.9mg)を加 え 5分間攪拌した。 この反応液に、 先に合成した 2—フエニルァセチルイソチォ シァネートのァセトニトリル溶液 (2ral) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜： L ： 8) に より精製し、 的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (1.5ml)— へキサン（1.5ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表 題化合物 （35. Omg, 49.1%) を白色固体として得た。
LH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.61 (4H, ra), 1.78 (2H, m)， 2.35 (3H， s), 2.40 (2H, t， J=6.0Hz) , 2.69 (4H, ra), 2.89 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=6.0Hz), 3.74 (2H, s)， 6.50 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz) , 7.16 (1H, m), 7.26 (1H, s) , 7.31 (3H， m), 7.34—7.48 (3H, m), 7.60 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.88 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.55 (1H， brs), 12. 3 (1H, brs). ESI— MS (m/z) ： 594 [M+H]+.
(実施例 30) 1 - (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— {4- [2 - フルオロー 4— (3—フエニ^^ァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
1— [4- (2—アミノビリジン一 4—イノレオキシ） 一 3—フ /レオ口フエ二ノレ] —3—フエニルァセチルチオゥレア（50mg)をテトラヒドロフラン（1.3ml)に攪拌下 に溶解させた後、 窒素雰囲気、 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン（0.040ml)、 クロ口ギ酸フヱニル (0.040ral)を順次加え、 室温に昇温して 10分間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチル（15ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)で分配した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ral)、 水（10ral)、 飽和食塩水（10ml)で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して {4一 [2—フルォロ 一 4一 （3—フエニノレアセチノレチォウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィノレ } 力ルバミック ァシド フエニルエステルを粗生成物として得た。 この粗生成物 を N、 N—ジメチルホルムアミド（1.3ml)に溶解させ、 室温にて、 N—メチルモル ホリン（0.100ml)、 4ーァミノ _ 1—メチルビペリジン（lOlmg)を加え、 1時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチル（15ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)で分 配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)、 水（10ml)、 飽和食塩水 (10ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH, 溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル:エタノール =9:1)により精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られ た残渣にジェチルエーテル（ltnl)—へキサン（2ιτι1)を加えて懸濁させた。 固体をろ 取し、 通気乾燥することにより表題化合物（67.6mg, 56.2%)を白色固体として得た -醒 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.50-1.72 (2H， m), 2.01 (2H, ra), 2.19 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.73 (2H, m)， 3.72-3.85 (3H, ra), 6.13 (1H， m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.16 (1H， ra), 7.27—7.46 (7H， ra), 7.89 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H, d, J=6. OHz) , 9.44 (2H, m), 12.58 (1H, brs).
ESI— MS (m/z) ： 537 [M+H]+.
(実施例 31) 1—メチル一1—(1ーメチルビペリジン一 4一ィル）一 3— { 4— 「4— (3—フエニ^^ァセチノレチォウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2— ィル } ゥレア
3— [4— (4—アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] — 1—メチル一 1一（1
—メチルビペリジン一 4 fノレ）ゥレア（60mg)をエタノール（lml)に攪拌下に溶解 させた後、 窒素雰囲気下、 D- 10-カンファースルホン酸（39.3rag)を加え 5分間攪拌 した。 フエニルァセチルイソチオシァネート（トルエン溶液、 1.82 M, 0.074ml)を 加え、 さらに 1. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (30 ml)、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 (20 ml)を加えて分配した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽，溶 出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製し、 粗精製画分 を濃縮した。 得られた残渣を LC - MS にて精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られ た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （Fuji Silysia丽， 溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:エタノール == 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し て得られた残渣にジェチルエーテル（0.3ml)-へキサン（0.1ml)を加えて懸濁させた 。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （2.0mg， 2.2%) を白色固 体として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45-1.63 (2H, m), 1.78 (2H, m)， 2.09 (2H, m)， 2.29 (3H, s), 2.88-2.96 (5H， m), 3.75 (2H， s), 4.18 (1H, m), 6.54 (1H， dd， J=2.0, 5.6Hz)， 7.11 (2H, m)， 7.18 (1H， brs)， 7.32 (2H, m), 7.37- 7.47 (3H, m), 7.66-7.72 (3H, m), 8.06 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.44 (1H, brs), 12.30 (1H, brs).
ESI -MS (ra/z) ： 533 [M+H]+.
(実施例 32) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—力 ボン酸 {4一 [3—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ ] ピリジン— 2一^ ^レ} アミ ド .
4一 （ピロリジン— 1一^ ル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミ ノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ドをエタノール （3.0 raL) に溶解させ、 ここに、 （S) ― ( + ) — 10—カンファースルホン酸 （75.5 mg) を加えて室温で 1 5分間攪拌した。 ここにフエニルァセチルイソチオシァネ ート （45.5 mg) —トルエン （3.0 mL) 溶液を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（30 ml)で分配した 。 有機層を飽和食塩水 （30 raL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH, ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル）で精製し 、 目的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル（3 mL)、 へキサン （3 mL) を順次加えて懸濁させた。 固体をろ取、 ろ物をジェチルエーテル（1 mL)で洗 浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 (17.8 rag, 18 %) を 得た。
¾-删 R Spectrum (D S0-d6) 5 (ppm)： 1.28 (2H, m), 1.66 (4H, ra), 1.79 (2H， m), 2.13 (1H, m), 2.47 (4H, m), 2.87 (2H, m), 3.83 (2H, s), 3.97 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.03 (1H， d, J=9.2 Hz), 7.24—7.38 (6H, m),
7.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, ra), 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.25 (1H, s), 11.88 (1H, brs), 12.23 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 577 [M+H]+.
(実施例 3 3) 1— ( 3一ジェチルァミノプロピル) — 3— { 4 - [3—フル オロー 4一 （3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2— ィル } - 1ーメチルゥレア
窒素雰囲気下、 1一 [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—ブル オロフェニノレ] 一 3—フエ二/レアセチノレチォゥレア （69.4 mg) のテトラヒ ドロフ ラン （2.0 mL) 溶液にト リェチルァミン （0.0488 mL) 、 クロ口ギ酸フエ-ル (0.0329 mL) を順次加え、 室温で 1 0分間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した 。 ここに N, N—ジメチ /レホルムアミ ド （1.0 mL) 、 N， N—ジェチノレー N， 一 メチルプロパン一 1， 3—ジァミン （101 mg) を加え、 室温で 1 0. 5時間攪拌 した。 反応液を水 （30 mL)と酢酸ェチル （50 raL)で分配した。 有機層を飽和食塩 水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia 丽， ヘプタン：酢酸ェ チル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール == 2 0 ： 1 ) で精製し、 目 的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル（1 mL)、 へキサン（1 mL) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として 表題化合物 (15.8 mg, 15.9 %) を得た。
-画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm) -. 1.06 (6H， t, J=7.2 Hz) , 1.77 (2H, m) , 2.49 (2H, ra), 2 65 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.90 (3H， s), 3.39 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.89 (2H, m), 7.31-7.45 (5H, ra), 7.61
(1H, d' 2.4 Hz)， 8.07 (1H, d， J=5.6 Hz), 8.27 (1H, m), 8.52 (1H， brs),
12.29 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ： 567 [M+H]+.
(実施例 3 4 ) —3— {4一一「3—フルオロー 4 - ( 3—フエニルァセチルチオ ウレイ ド） フエノキシ I ピリジン一 2—ィル } — 1ーメチルー 1— — (1—メチノヒ ピぺリジン一 4ーィノレ） ゥレア
製造例 124で合成した 3— [4一 （4ーァミノ一 3—フルオロフエノキ シ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチルー 1一 （1—メチルビペリジン一 4—ィ ル） ゥレアのテトラヒドロフラン溶液 (20 raL)を乾固直前まで濃縮した後、 ェタノ ール （3.0 mL)を加えた。 この溶液に、 （S) — （ + ) — 10—カンファースルホ ン酸 （48.1 mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 フエニルァセチルイソチオシ ァネート （29 mg)—トルエン （3.0 mL) 溶液を加え、 さらに室温で 2. 5時間撩 拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水 (30 ml)を加え て分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia丽， ヘプタン ：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチノレ ： メタノール =20 ： 1)で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチ ルエーテル（1 mL)、 へキサン （5 mL) を加えて懸濁させた。 10分間静置した後 、 上清を除去し、 残った溶媒を減圧留去した。 得られた固体を減圧乾燥し、 無色 粉末として表題化合物 （20.5 mg， 34.2 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.64-1.82 (4H, m), 2.05-2.11 (2H, ra), 2.29 (3H, s), 2.88-2.93 (5H, m), 3.76 (2H, s), 4.17 (1H， m)， 6.56 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.90—6.93 (2H, m)， 7.17 (1H, brs), 7.31—7.33 (2H, m), 7.37-7. 6 (3H, m) , 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H， m)， 8. 7 (1H, brs), 12.33 (1H， s).
ESI - MS (m/z) ： 551 [M+H]+, 573 [M+Na]+.
(実施例 35) 3 - [4 - (3—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1, 1ージメチノレゥレア
窒素雰囲気下、 1 - [4- (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ) —2—フル オロフェニル] 一 3— [2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア (26 mg) のテトラヒ ドロフラン （2.0 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0175 mL) 、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.0118 mL) を順次加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮した後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1.0 mL) に溶解 させ、 トリェチルァミン （0.0873 mL)， ジメチルァミン塩酸塩 (25.6 mg) を加え 、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に水 （30 mL)、 酢酸ェチル （50 mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した後、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, ヘプタン：酢酸ェチノレ = 1 ： 2〜 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1) で精製し、 粗精製画分を濃縮 した。 得られた残渣を再度シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプ タン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 : 1 ) で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた淡黄色固体 （83.7 rag) を酢酸ェチル (1 mL) 一へキサン（3 raL) に懸濁させ、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより 、 無色粉末として表題化合物 （4.8 mg, 15.8 %) を得た。
—雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppra) ： 3.03 (6H, s) , 3.72 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.92 (2H, ra)， 7.12 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, ra), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, m)， 8.33 (l¾ ra), 8.54 (1H, brs), 11.29 (1H, s).
ESI- MS (ra/z) (neg. ) ： 484 [M- H]一.
(実施例 36) 4 - {4— [3— （2—フエ二ルァセチル） チォウレイド] フ エノキシ } —2— {[4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カル ボニノレアミノ} ピリジン
窒素雰囲気下、 ァセトニトリル （2.0ml) に 2—フエニルァセチル クロリ ド （ 0.040ml) を溶解させた後、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （60mg) を加え、 同温 で 3時間攪拌した。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 残渣にトルェン （2.0ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2.0ml) を加えて 15分間攪拌した。 トルエン 層 （0.7ml) を 4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4一 （ピロリジン一 1 — ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （27mg) と （S) -
(+ ) 一 1 0—カンファースルホン酸 (32mg) のエタノール （1.0ml) 、溶液に室温 にて加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製し た。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物
(17.2mg, 44%) を白色粉末として得た。
_NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.45-1.60 (2Η' ra), 1.70-1.90 (4H, m),
1.90-2.00 (2H, ra), 2.23 (1H, m), 2.50-2.65 (4H, ra)， 2.97 (2H, m) ? 3.74 (2H, s)， 4.03 (2H, m)， 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7. 11 (2H, d， J=8.8Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.68 (2H, d, J=8.8Hz) , 8,03 (1H, d， J=5.6Hz) , 8.50-8.70 (1H， br), 12.31 (1H, s).
ESI- MS (m/z)： 559
(実施例 3 7) 4— { 2—フルオロー 4一 [ 3 - ( 2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイド] フエノキシ } - 2 - [(4ーォキソピペリジン一 1—ィル） 力ルポ二 ルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォゥ レイド] フエノキシ } ピリジン （lOOmg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （ 2.5ml) に溶解させた。 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン （0.080ml)、 クロ口 ギ酸フエニル (0.080ml) を滴下した後、 室温に昇温して 20 分間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 液で分配した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.5ml) に溶解 させ、 N—メチルモルホリン （0.2ml)、 4ーォキソピペリジン塩酸塩一水和物 （ 272rag) を室温にて加えて 23 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した 。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （
83. lrag, 63%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.40-2.60 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.76-3.83 (4H, m), 6.57 (1H， ra), 7.20-7.45 (8H， m), 7.64 (1H, s) , 7.91 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz)' 8.07 (1H, d, J=5.6Hz), 8.48 (1H, s)， 12.46 (1H, s).
(実施例 38) 2— {[4- (ジメチルァミノ) ピぺリジン一 1一ィル] カルボ ニノレアミノ } 一 4一 {2—フルオロー 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル) チォ ウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエ ノキシ } 一 2— [(4ーォキソピペリジン一 1—ィル） カノレポニノレアミノ] ピリジ ン （38mg) のジクロロメタン （2.0ml) 溶液に、 室温にてジメチルァミン塩酸塩 ( 15mg) 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （40mg) を加えてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール- 95 ： 5) により精製した
。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （ 22.8mg, 57%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 0-1.55 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.28 (6H， s), 2· 34 (1H， m)， 2.85—2.95 (2H， ra), 3.74 (2H, s)， 4.05—4.15 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.45 (8H, m), 1.63 (1H， d，
J=2.4Hz) , 7.89 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.51 (1H, br), 12.44 (1H, s).
ESI-MS (tn/z)： 551 [M+l]+
(実施例 3 9) 2— {[4- (ァゼチジン一1—ィル） ピぺリジン一 1ーィル Ί カルボニルァミノ } 一 4一 {2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエニルァセチル ) チォウレイド] フエノキシ } ピリジン
4一 { 2—フルオロー 4— [3 - (2 _フエ二ルァセチル) チォウレイド] フエ ノキシ } 一 2— [(4ーォキソピペリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジ ン （38mg) のジクロロメタン （2.0ml) 溶液に、 室温にてァゼチジン塩酸塩 (I7mg )、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （40mg) を加えてー晚攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製した。 目的 物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （31.9mg, 78%) を白色粉末として得た。
H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.80 (4H, m), 2.00—2.10 (2H, m)， 2,19 (1H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.80-3.95 (2H, tn), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7. 5 (8H， m), 7.62 (1H, d, J=2.4Hz) 7.88 (1H, dd, J=2. , 12.0Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.51 (1H, br), 12.44 (1H， s).
ESI-MS (m/z)： 563 [M+l]+
(実施例 40) 4- {2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } —2— {[4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
2—アミノー 4— { 2—フルオロー 4— [3— （2—フエ二ルァセチル） チォゥ レイド] フエノキシ } ピリジン （66.6mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン JP2005/003704
(2.0ml) に溶解させた。 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン （0.0462ml)、 ク ロロギ酸フエニル （0.0527ml) を順次滴下した後、 室温に昇温して 15分間攪拌し た。 溶媒留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （2 0ml) に溶解 させた後、 4一 （ピロリジン一 1一^ fル） ピぺリジン （136mg) を室温にて加えて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和贪塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) に より精製した。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物 （46.3tng, 48%) を白色粉末として得た。
ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50—1.60 (2H, ra)， 1.75-1.85 (4H, m) , 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.50—2.60 ( H, m), 2.97 (2H， m), 3.74 (2H, s), 3.95-4.05 (2H, ra), 6.53 (1H, d J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7. 7 (8H, m)， 7.63 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.89 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz)， 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.47 (1H, brs)， 12.43 (1H， s) .
ESI-MS (m/z)： 577 [M+l]+.
(実施例 4 1) 3- {6- [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィ レ } 一 1ーメチグレ一 1一 （1ーメチ /レ ピぺリジン一 4一ィル） ゥレア
3— [6- (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1 ーメチノレー 1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィノレ) ゥレア（50nig)をエタノ一ノレ (lral)に溶^ ^させた後、 D- 10-カンファースルホン酸 (62.3mg)を加え 5分間攪拌し た。 ここにフエニルァセチルイ ソチオシァネー ト （トルエン溶液、 0.355M, 0.565ml)を加え 1 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (30ml)、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (20ml)を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20ml)、 水（20ml)、 飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia應，溶出液；酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を濃縮した。 得 られた残渣にジェチルエーテル（0.5ml)一へキサン（2. Oral)を加えて固体を懸濁さ せた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （12. ½g, 16.8%) を 淡黄色粉末として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)：1.30-1.72 (2H, m) , 1.81 (2Η, m)， 2.11 (2H, m)， 2.31 (3H, s)， 2.60-3.10 (5H, m), 3.74 (2H， s)， 4.19 (1H， ra)， 7.00- 7.60 (8H, m), 7.68 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=2, 11Hz), 8.34 (1H, s)， 8. 5 (1H, brs) , 12.43 (1H， brs).
ESI - MS (ra/z) '： 552 [M+H] +.
(実施例 42) 1, 1 _ジメチルー 3— {4- [4- (3—フエニルァセチル ウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミド （149mg) を 1， 2—ジクロロェタン （ 10ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.175ral) を加えて 110°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N ージメチルホルムアミド （3.4ml) に溶解させた後、 3— [4— (4—ァミノフエ ノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1， 1ージメチルゥレア （lOOrag) を加え、 30 分 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:3) により精 製した。 粗精製画分を減圧下に濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルと 1N塩酸で分配 した。 水層に IN水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒留去して、 粗生成物を再度、 酢酸ェチルと 1N塩酸で分配した。 水層に 1 N水酸 ftlナトリウム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して、 粗生成物をさらに、 酢酸ェチルと 1N塩酸で分配した。 水層 に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して、 粗生成物をもう一度、 酢酸ェチルと I N塩酸で分配した。 水層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣に少量の酢酸ェチルと少量のへキサンを加え、 結晶を析 出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （S.ltng, 5.1%) を 淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppm)： 2.88 (6H, s), 3.73 (2H， brs), 6.56 (1H, m)， 7-11 (2H, d, J=8.4Hz) , 7. 5-7.45 (6H， m), 7.60 (2H, d, J=8.他）， 8.09 (1H, dケ J=5.6Hz) , 8.86 (1H， brs), 10.52 (1H, brs), 10.98 (1H， brs).
(実施例 43) 4— {2—フルオロー 4一 [3— (2—フエュルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } -2- [(ピロリジン一 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリ ジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミド （128mg) を 1, 2—ジクロロェタン （ 10ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.103ml) を加えて 120°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N —ジメチルホルムアミド （3.2ml) に溶解させ、 4一 （4—アミノー 2—フルォロ フエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （ lOOrag) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水秦ナトリウ ム水溶液で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル二 1 : 3) により精製した 。 目的物画分を濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （2ml) —へキサン （10ml) を加えて結 晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （113mg， 75%) を白色結晶として得た。 .
ー應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.74 (2H， s), 6.60 (1H, ra), 7.20—7.50 (8H, m)， 7.77 (1H, m), 8.10 (1H， d， J=5.6Hz), 8.70 (1H, s)， 10.61 (1H， s), 11.04 (1H, s).
(実施例 44) 2 - [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ， 一 4一 {2—フル オロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン 窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミド （126tng) を 1 , 2—ジクロロェタン （ 10ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.101ml) を加えて 110°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N —ジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解させ、 4一 (4一アミノー 2—フルオロフ エノキシ） 一 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （90mg) を加 え、 20分間攪拌した。 反応液を醉酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和炭酸水 秦ナトリゥム水溶液、 飽和贵塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製し、 目的物画 分を濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （1.5ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ 取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （36.3rag, 26%) を白色結晶として得た -删 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.01 (6H， s), 3.75 (2H， s), 6.53 (1H, m), 7.00-7.80 (10H, m), 8.04 (1H, ra), 8.20 (1H， s) 10.61 (1H, s).
(実施例 45) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } 一 2— {[4一 （ピロリジン _1一^ fル） ピぺリジン一 1一 ィル] カノレポニルァミノ } ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミド （203rag) を 1, 2—ジクロロェタン （ 20ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.174ml) を加えて 120°Cにて一
B免提拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N， N ージメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解させ、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフ エノキシ） 一2— {[4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カル ボニルアミノ} ピリジン （295mg) を加え、 1時間攪抨した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無氷硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =98 : 2) により精製した。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 得られた褐色粉末状 の残渣を酢酸ェチル (10ml) に溶解し、 1N塩酸 (5ml) で抽出した。 水層に 1N 水酸化ナトリゥム水溶液を滴下して中和した後、 一晚攪拌した。 析出した固体を ろ取し、 水で洗浄した後、 60°Cにて温風乾燥することにより、 表題化合物 （ 116mg, 28%) を淡杉色粉末として得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.40-1.60 (2H, m)， 1.60-1.80 (4H, m), 1.90-2-00 (2H, m), 2.20 (1H, m)， 2.50-2.60 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, ra), 3.75 (2H, s)， 3.90-4.05 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J二 2.4， 5.6Hz) , 7.10-7.45 (8H， ra), 7.59-7.64 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=5.6Hz) , 10.57
(1H, s).
(実施例 46) ピロリジン一 1—カルボン酸 { 6— [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルウレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド 窒素雰囲気下、 2—フエ二ルァセタミ ド（905 rag, 6.7 mmol) のジクロ口エタン懸 濁液 （90 raL) にォキザリル クロリド（L75 mL， 20. lmraol) を加え、 110°Cで 12 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣 にへキサン（13.4 ml)を加え、 フエニルァセチルイソシァネートのへキサン溶夜を 調整した。 窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1一力ルボン酸 [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （40 mg)の Ν, N—ジ メチルホルムアミ ド （1.0ml)溶液に上記フエニルァセチルイソシァネートのへキ サン溶 ί夜 （上清 0.948 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50ral)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20ml)で分配した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた固体に酢酸ェチル（1.0 ml)を 加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾燥す ることにより、 淡黄色粉末として表題化合物 （47.1 mg, 78.1 ) を得た。
-匪 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.83 (4H， m)， 3.40 (4H， m)， 3.73 (2H, s), 7.25-7.36 (7H, ra), 7. 4 (1H， s)， 7.69 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J=l.2 Hz), 9.38 (1H, s), 10.56 (1H， s)， 11.01 (1H, s).
ESI - MS (m/z) ： 479 [M+H]+， 501 [M+Na]+.
(実施例 47) ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4一 [3—クロロー 4一 (3 ニフェニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド
ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （20 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 raL) に溶解させ、 フエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 (0.019 mL、 製造例 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して 得られた固体を酢酸ェチル：メタノール = 1 ： 1に懸濁させた後、 固体をろ取し
、 ろ物をメタノールで洗浄後、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表題 化合物 (10 rag, 34 %) を得た。
¾-删 R Spectrum (DMS0- ） δ (ppm)： 1.78 (4H, ra), 3.36 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz)， 7.17 (1H, dd, ]=2.4, 9.2 Hz), 7.26-7,35 (5H, ra), 7.42 (1H， d, J=2.4 Hz)， 7.47 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.10 (1H, d， J-5.6 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.69 (1H, s), 11.04 (1H, s)， 11.18 (1H, s).
(実施例 48) モルホリン一 4一力ルボン酸 {4- [2—フルオロー 4一 ( 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—^ 1^レ} アミ ド モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （54 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL) 溶液にフエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 （0.972 mL, 製造例 1) を加え、 室温で 2 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 raL)と水 （30 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1〜1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノーノレ = 20 ： 1〜10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体を酢酸ェ チルに懸濁させた後、 固体をろ取した。 ろ物を酢酸ェチルで洗浄し、 通気乾燥す ることにより、 無色粉末.として表題化合物 （9.5 mg, 12 %) を得た。
— NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.40 (4H, m), 3.55 (4Η' m), 3.74 (2H， s)， 6.61 (1H， dd， J=2.0, 5.6 Hz), 7.27-7.40 (8H, m), 7.77 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz)， 8,13 (1H， d, J=5.6 Hz), 9.28 (lH s), 10.61 (1H, s)， 11.05 (1H, s).
ESI-MS (ra/z) ： 516 [M+Na]+.
(実施例 49) 1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— {4- [2—フル オロー 4一 （3—フエ-ノレァセチノレウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィノレ } 一 1ーメチルゥレア
1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一3— [4一 （4一アミノー 2—フルォロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア （100 rag) のテトラヒ ド 口フラン （2.0 raL) 溶液にフエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 (3.4 mL, 製造例 1)を加え、 窒素雰囲気下， 室温で 30分間攪拌した。 フエニルァセチ ルイソシァネート へキサン溶液 (1.0 mL, 製造例 1 )を追加し、 室温でさらに 3 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒（1 ： 1, 200 mL)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（15ml)で分配した。 有機層を 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H, 溶出液；酢 酸ェチル） で精製した。 粗精製画分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル （100 ml)に溶解させ、 1 N 水酸化ナトリゥム水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣にジェチルエーテル （3ml)、 へキサン (3ml)を加え、 析出した固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気 乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物（8.3 rag, 5.9 %) を得た。
¾一 MR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppra)： 0.97 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.67 (2H， m)， 2.35 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.28 (2H， m), 3.74 (2H, s) , 6.54 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz), 7.27—7.40 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J=2.4， 8.8 Hz), 8.07 (1¾ d, J=5.6 Hz), 10.60 (1H， s), 11.04 (1H， s).
ESI - MS (m/z) ： 551 [M+H]+.
(実施例 50) 4—メチルビペラジン一 1一力ルボン酸 {4— [2—フルォ ロー 4— (3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド
4ーメチノレピぺラジン一 1—カノレポン酸 [4 - (4一アミノー 2—フノレオロフ エノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （80 mg) のテ トラヒ ドロフラン （2-3 mL) 溶液に、 フエ-ルァセチルイソシァネート へキサン溶液 (1.4 m 製造例 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 mL) で分配した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia酣， 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノール =10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた 粗体にジェチルエーテルを加え、 析出した固体をろ取した。 ろ物をジェチルエー テルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （55.2 mg, 47 %) を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.16 (3H， s)， 2.25 (4H, ra), 3. 0 (4H, ra), 3.74 (2H, s) , 6.59 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.27—7.40 (8H， m), 7.76 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, 5.6 Hz), 9.23 (1H, s), 10.60 (1H, s), 11.04 (1H， s).
ESI— MS (m/z) ： 507 [M+H]+
(実施例 5 1) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォロ フエ-ル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] 一 1， 1 ージメチルゥレア
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニル）ァセトアミ ド （125mg) を 1， 2—ジ クロロェタン （9ral) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0. lOral) を加えて 1 10°Cにてー晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰 囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド （1ml) に溶解させ、 3— [6— （4—ァ ミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] — 1 , 1—ジメチルゥ レア （90mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液を加え、 30 分間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン： 酢酸ェチル =1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮後、 得られた残渣にジ ェチ^/エーテル（2ml)—へキサン（lml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより、 表題化合物 （72.4mg, 49.8%) を淡黄色固体として得た。 ¾- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H, m), 3.72 (2H, s), 7.10 (2H， m), 7.16 (2H, ra), 7.20-7.40 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.34 (2H, brs), 10.58
(1H, brs).
ESI-MS (m/z) (neg. )： 469 [M - H]一.
(実施例 52) 3 - {4— [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルウレ イド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル） 一 1一メチル一 1— (1—メチルピぺ リジン一 4一ィル） ゥレア
窒素雰囲気下、 3— [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一メチル一 1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （ 50. Omg) をテトラヒ ドロフラン （2ral) に溶解させた後、 フエニルァセチルイ ソシァネート トルエン溶液（0.80ml、 0. 5 Mトルエン溶液、 製造例 1)を加え 、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配 した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗诤し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia 蘭， 溶出液；酢酸ェチル：ェタノ一ル= 9 ： 1 ) により精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (lral)—へキサン（0.5ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥すること により表題化合物 （63. irag， 88.1%) を淡黄色固体として得た。 -
¾ -顧 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.62 (2H, m), 1.70-1.84 (2H， m), 2.05 (2H, m), 2.28 (3H， s), 2.84—2.94 (5H, ra), 3.76 (2H, s), 4.16 (1H, ra), 6.52 (1H, m), 7.08-7.19 (3H， m), 7.30 (2H， m)， 7.34-7. 6 (3H， m), 7.58— 7.74 (3H， ra), 8.04 (1H, d, J=6.0Hz) , 10.57 (1H, brs).
ESI— MS (m/z) ： 535 [M+H]+.
(実施例 5 3) 4 - (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 {4- [3—フルオロー 4一 （3—フエニノレアセチルウレイ ド） フエノキシ] ピ リジン一 2—ィル } アミ ド
ベンジノレ 2― [フノレオロー 4一 （2— {[4- (ピロリジン一 1—ィノレ） ピペリ ジン一 1一カルボ-ル] ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ） フエニル] 力ルバ メート （165 mg) のテトラヒ ドロフラン （5.0 mL) 溶液に 1 0 %パラジゥム炭素 (32.9 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 5時間攪拌した。 水素を窒素に置換 した後、 テトラヒドロフラン （5.0 mL)、 1 0%パラジウム炭素 （32.9 rag) を追 加し、 水素雰囲気下、 室温でさらに 2時間時間澄拌した。 触媒をろ別し、 少量 (4raL) のテトラヒドロフランで触媒を洗浄した。 得られたろ液にフエエル ァセチルイソシァネート （L84 mL, へキサン溶液、 製造例 1) を加え、 窒素雰囲 気下、 室温で 1時間攪拌した。 フエニルァセチルイソシァネート （1.84 mL, へキ サン溶液、 製造例 1) を追加し、 さらに 1時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチ ル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 030 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽， 溶出液；ヘプタン：酢 酸ェチル -1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =20 ： 1) で精製し 、 目的物画分を濃縮した。 得られた淡赤色固体 （94 mg) をジェチルエーテル（3 mL) に懸濁させた後、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄後、 通気 乾燥することにより、 淡赤色粉末として表題化合物 （75.4 mg, 43.5 %) を得た。 ¾ -丽 R Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppra)： 1.28 (2H, m) , 1.66 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.12 (1H, ra), 2.46 (4H, m), 2.86 (2H， m), 3.75 (2H, s)， 3.97 (2H， m) , 6.58 (1H, dd, J=2.0， 5.6 Hz), 7.02 (1H， d, J=9.2 Hz), 7.26-7.39 (7H, m), 8.12 (1H, d，' J=5.6 Hz)， 8.17 (1H, m), 9.21 (1H, s), 10.76 (1H, s), 11.17 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 561 [M+H]+.
(実施例 54) 3- {4- [3—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルウレ イ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1， 1—ジメチノレゥレア
ベンジル {4一 [2— (3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリジン一 4一^ fルォキ シ] 一 2—フノレオ口フエ-ノレ } カノレバメート （86.9 mg) のテトラヒ ドロフラン (5.0 mL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （21.8 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で
25時間攪拌した。 触媒をろ別し、 触媒を少量のテトラヒドロフランで洗浄した 。 得られたろ液にフエニルァセチルイソシァネート （1.23 mL， へキサン溶液、 製 造例 1) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 0 ： 1) で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた単黄色固体 （83.7 mg) に酢 酸ェチル （1 raL) —ジェチルエーテル （3 raL) を加えて懸濁させた。 固体をろ取 し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として目的物（48.0 mg， 51.9 %)を得た。 一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm) ： 2.90 (6H， s), 3.75 (2H， s), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.03 (1H, d， J二 8.8, Hz), 7.22-7. 6 (7H， m), 8.12. (1H, m)， 8.18 (1H， m), 8.92 (1H， s), 10.76 (1H, s), 11.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ： 474 [M+Na .
(実施例 55) N— (3—フノレオロー 4一 {2— [(モルホリン一 4一カノレポ二 ル) ァミノ] ピリジン一 4一^ fノレォキシ } フエ二ノレ） 一N' ― (4—フ /レオロフ ェニノレ） マロナミド
窒素雰囲気下、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(モルホリ ンー 47—ィノレ） カルボ二/レアミノ] ピリジン （106rag) を N， N—ジメチノレホノレ ムアミド （2ml) に溶解させ、 N- (4一フルオロフェニル） マロニック ァシド (189tng)、 トリェチルァミン （0.134ml)、 （1H— 1， 2, 3—べンゾトリァゾー ノレ一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（424rag)を 50°Cにて加え、 同温で 1時間 30分間攪拌した。 反応液を 室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと IN水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =
19 : 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル (5ml) 一へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより表題化合物 （116mg， 70.6%) を白色粉末として得た。
¾ -画 R Spectrum (DMSO- d 6) δ (ppm)： 3.37-3.41 (4H, m) , 3.50 (2Η, m)， 3.52 - 3.60 (4H, m), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17 (2H, m), 7.30—7.45 (3H, m), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8Hz) , 7.83 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=6.0Hz), 9.29 (1H， s), 10-27 (1H, brs), 10.52 (1H, brs) .
(実施例 56) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — （3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェニノレ） マロナミド
窒素雰囲気下、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフヱノキシ） 一 2— [(ピロリジ ンー 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （47.8mg) を N， N—ジメチ /レホノレ ムアミ ド （2ml) に溶解させ、 N— （4一フルオロフェニル） マロニック ァシド (89.3mg)、 トリェチ /レアミン （0.063ral)、 （1H— 1, 2， 3—べンゾトリァゾ 一ルー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェート（200mg)を 50°Cにて加え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液を室温 まで冷却し、 さらにー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム ' 7]溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ 方ゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia 、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：エタノール =95： 5) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残 渣にジェチルエーテル一へキサン （1 : 1) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し 、 通気乾燥することにより表題化合物 （28.7rag, 38.4%) を淡黄色粉末として得た
¾ -霞 Spectrum (CDC13) 6 (ppra)： 1.92 (4H, m), 3.39 (4H, m), 3.47 (2H, ra), 6.74 (1H， d, J=2, 6.0 Hz), 6.90 (2H, m)， 7.07 (1H, m), 7.23 (2H, ra) , 7.51
(2H， m) 7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d， J=10.8Hz), 8.09 (1H, d, J=6.0Hz) ,
9.62 (1H, s), 10.08 (1H, brs) .
(実施例 57) N— (3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1—カルボ二 ル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 N， - (2, 4—ジフル オロフヱニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ン一 1一ィル) カルボニルァミノ] ピリジン (50mg) を N， N—ジメチルホノレム アミド （2ml) に溶解させ、 N— （2, 4—ジフルオロフェニル） マロニック 了 シド （51.0rag)、 トリエチルァミン （0.033ral)、 ( 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリ ァゾ一/レー 1一^ fルォキシ） [トリ （ジメチ /レアミノ）] ホスホ-ゥム へキサフ ルォロホスフエ一ト（105mg)を 50°Cにて加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を 室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー' (FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1〜1 :3) によ り精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサン (3:1) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取した。 得られた固体をさらに酢酸ェチ ル （1ml) に懸濁させた後、 ろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 12.5mg, 15·.4%) を淡褐色粉末として得た。
H-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H， m), 3.31 (4H, m), 3.59 (2H， ra)， 6.61 (1H, d, J=5.6Hz), 7.09 (1H, m), 7.20-7. 5 (3H， m) , 7.47 (1H, s) ,
7.82 (1H， d, J=12.8Hz) , 7.94 (1H, dd, J=8.0， 15.2Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.70 (1H, s) , 10.06 (1H, m), 10.53 (1H, m).
(実施例 58) N— （2—フノレオロフェニノレ） 一 N' — （3—フノレオロー 4一 {2— [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィ ォキシ } フ ェ -ル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 Ν— （3—フルオロー 4一 {2— [(ピロリジン一 1一力ルポニル ) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20-0mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （lral) に溶解させ、 室温にて 2—フルオロフェ ニノレアミン （0.010ml)、 トリェチルァミン （0.014ml)、 ( 1 H— 1 , 2， 3—ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へ キサフルォロホスフェート（44mg)を加え、 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和塩化ァンモユウム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル - 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られ た残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （1ml) を加えて懸濁させた。 固体 をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （15.3mg, 62.1%) を白色粉末とし て得た。
ー應 R Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppra)： 1.80 (4H, m), 3.26-3. 4 (4H， m), 3.61 (2H, s), 6.60 (1H, dd， J=2.4, 6.0Hz), 7.10 - 7.23 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.39 (1H， ra) , 7.46 (1H， dd, J=2.0Hz) , 7.82
(1H, dd, J=2.4, 12.8Hz), 7.99 (1H, ra), 8.11 (1H, d， J=5.6Hz) , 8.70 (1H, s)， 10.05 (1H, brs), 10.51 (1H, brs).
(実施例 5 9) N—（2, 6—ジフルオロフヱニル）一 N， 一 （3—フルオロー 4- { 2- [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二/レ） マロナミド
窒素雰囲気下、 N— （3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—カルポニル ) ァミノ] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエ-ノレ） マロニック ァシド （20, 0mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （1ml) に溶解させ、 室温にて 2， 6—ジフルォ ロア二リン （0.010ral)、 トリェチルァミン （0.014tnl)、 （1 H— 1 , 2, 3—ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホユウム へ キサフルォロホスフェート（44mg)を加え、 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶 液、 水、 飽和贪塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル =1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残 渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （1ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ 取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （11.4mg, 44.7%) を白色粉末として得 た。
-画 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, ra), 3.26-3.42 (4H， m), 3.56
(2H, s)， 6.60 (1H, dd， J=2. , 6.0Hz) , 7.18 (2H， m)， 7.25-7.44 (3H, m), 7. 7 (1¾ d, J=2.4Hz) , 7.83 (1H, dd, J=2.4, 13.2 Hz), 8.10 (1H， d，
Jコ 6.0Hz), 8.70 (1H, m)， 9.96 (1H, brs)， 10.52 (1H, brs).
(実施例 60) N— （2—メトキシフエニル） 一 N， 一 （3—フルオロー 4一 {2- 「（ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェ二/レ) マロナミド
窒素雰囲気下、 N— （3—フルオロー 4一 {2— [(ピロリジン一 1一力ルポニル
) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20. Otng) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にて 2—メ トキシフエ ニルァミン （0.011ml)、 トリェチルァミン （0.0 ml)、 （1H— 1, 2, 3—ベン ゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へ キサフルォロホスフェート（44mg)を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出 液；へキサン：酢酸ェチル =1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃 縮して得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （1ml) を加えて懸濁 させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 (15. Omg, 59.1%) を 白色粉末として得た。
-则 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H, m), 3.44 (4H， m), 3.55 (2H, brs), 3.90 (3¾ s)， 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90 (1H, dd, J=L 2, 8.0Hz), 6.99 (1H, m), 7.01 (1H, brs), 7.05—7.18 (2H， ra), 7.23 (1H， m), 7.69 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.75 (1H, dd, J-2.8, 12Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.31 (m， dd, J=l.6, 8.0Hz), 8.54 (1¾ brs), 9.64 (1H, brs).
(実施例 6 1) N—シクロへプチルー N' 一 (3—フルオロー 4一 { 2— [(ピ 口リジン一 1一力ノレボニル） ァミノ， ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マ 口ナミ ド
窒素雰囲気下、 N— （3—フルオロー 4— { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボニル
) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20.8mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にてシクロへプチルァ ミン （0.010ral)、 トリェチルァミン （0.014ml)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—ベンゾトリ ァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフ ルォロホスフェート（46rag)を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia蘭、 溶出液；へ キサン：酢酸ェチル = 1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （1ml) を加えて懸濁させた
。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （19.7mg， 76.6%) を白色粉 末として得た。
_NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40 1.74 (lOH, m), 1.95 (6H, ra)， 3.28 (2H, s)， 3.44 (4H, m)， 3.99 (1H, m) , 6.16 (1H, m)， 6.54 (1H, dd, J=2.4' 6.0Hz), 7.03 (1H, brs) r 7.12 (1H, m)， 7.22 (1H, m)， 7.67 (1H, d,
J=2. Hz) , 7.73 (1H, dd, J=2.4, 12Hz), 8.03 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.85 (1H, brs) .
(実施例 6 2) N— （2—クロロー 4— { 2 - [(モルホリン一 4一力ルポニル ) ァミノ] ^リジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N' ― (4—フノレオロフェ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 モルホリン一 4 _カルボキシリック ァシド [4一 （4ーァミノ — 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド (93. 2mg) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— ( 4一フルオロフェニル) マロニック ァシド （105mg；)、 トリェチルァミン （0. 074ral)、 （ 1 H— 1， 2， 3 一べンゾトリァゾ一/レー 1一ィルォキシ） [トリ (ジメチルァミノ）] ホスホニゥ ム へキサフルォロホスフェート（236mg)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液 に N— （4ーフノレオロフェニノレ） マロニック ァシド （52. 6mg)、 トリェチ /レアミ ン （0. 027ml)、 ( 1 H— 1 , 2 , 3—べンゾトリアゾーノレ一 1ーィルォキシ) [ト リ （ジメチノレアミノ）] ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート（118mg)を追 加し、 さらに 2時間 45分攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H、 溶出 液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮して得ら れた残渣にへキサン （20ml) —酢酸ェチル （2ml) を加えて結晶を析出させた。 結 晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （77. lrag， 54. 7%) を白色結晶と して得た。
- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3. 36-3. 44 (4H, m) , 3. 55 (4H„ m)， 3. 61 (2H, m) , 6. 63 (1H5 m) , 7. 17 (3H, ra) , 7. 41 (2H， m)， 7. 6.2 (2H, m) , 7. 99 (1H, ra) , 8. 14 (1H, ra) , 9. 31 (1H, brs)， 10. 06 (1H, brs)， 10. 31 (1H, brs) . (実施例 6 3 ) N— （4一フルオロフェニル） 一 N， - [ 2—クロロー 4一 （
2— { [ 4一 (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カ^^ボニル] アミノ} ピ リジン一 4一ィルォキシ） フエエル； 1 マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—カルポキシリツ ク ァシド [ 4一（4一アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] ァ ミド （129rag) を N, N—ジメチルホルムアミド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N 一 （4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （183mg)、 トリェチルァミン （ 0.130ral)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ ( ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（411mg)を加え、 5 時間 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 2 日間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia 顺、 溶出液；酢酸ェチル：エタノール =49:1) により精製した。 粗精製画分を濃 縮して得られた残渣をさらにシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =19： 1) により精製 した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を析 出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （64.7mg, 35.1%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.09 (2H, t, J=7Hz) , 1.20-1.35 (2H, m),
1.65 (4H, ra), 1.78 (2H, m)， 2.12 (1H， ra) , 2.46 (2H， ra), 2.86 (2H, m), 3.61 (2H, brs), 3.97 (2H， m) , 6.32 (1H， dd， J=2.0, 6.0Hz), 7.10—7.25 (3H, ra), 7. 1 (2H， m), 7.63 (2H， m), 7.99 (1H, m)， 8.13 (1H, d， J=6.0Hz), 9.21 (1H, s), 10.06 (1H, brs), 10.31 (1H, brs).
(実施例 64) N— (2—クロロー 4一 { 2- [(ァゼチジン一 1一力ルポニル ) ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェ -ル） マロナミド
窒素雰囲気下、 ァゼチジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4一（4—アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—^ ル] アミ ド （lOOmg) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （2ral) に溶解させ、 50°Cにて N— （4—フルオロフェニル） マ 口ニック ァシド （186mg)、 トリェチゾレアミン （0.131ml)、 （1H—1, 2， 3— ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（417rag)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応 ί夜を室 温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて懸 濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （128mg, 81.7%) を淡褐色粉末として得た。
-画 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) 2.08-2.20 (2H, m) , 3.61 (2H, m) , 3.94 (4H, m)， 6.60 (1H， dd, J二 2.4 , 6.0Hz)， 7.14-7.25 (3H, m), 7.42 (1H， d J=2.8Hz) 7.51 (1H， d， J=2.4Hz)， 7.63 (2H， m) , 8.00 (1H, m), 8.12 (1H， d, J=6.0Hz) , 9.10 (1H, brs), 10.05 (1H, brs), 10.30 (1H, brs).
(実施例 65) N- (2—クロロー 4一 {2— [(ピペリジン一 1一カルボニル
) ァミノ] ピリジン一 4一^ ノレォキシ } フエ二ノレ） 一 N' — （4—フノレオロフェ 二ノレ） マロナミド、
窒素雰囲気下、 ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一（4一アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジンー2—ィル] アミ ド （lOOrag) を N, N—ジメチ ルホルムアミド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— （4一フルオロフェニル） マ 口ニック ァシド （171mg)、 トリェチルァミン （0.121ml)、 （1H—1, 2, 3— ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（383mg)を加え、 同温で 1時間 30分間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酔酸ェチル：エタノール =49 ： 1) により精製した。 粗精製画分を濃縮して得られた残渣をさらにシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： エタノール =49 : 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェ チルエーテル （5ml) —へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通 気乾燥することにより表題化合物 （123mg, 81.3%) を白色粉末として得た。
-雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.86 (2H, m)， L 24 (2H, m), 1.45 (4H, m)， 1.54 (2H， m)， 3.61 (2H, m), 6.60 (1H， dd， J=2.0, 6.0Hz), 7.14-7.25
(3H， m), 7 35—7.45 (2H， m), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.99 (1H, d， J=9.2Hz) , 8.13 (1H, d, J=6.0Hz), 9.16 (1H， s)， 10.06 (1H， brs), 10.31
(1H， brs).
(実施例 66) N- (2—クロロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボニル ) ァミノ 1 ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 Ν' ― (4—フノレオロフェ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一 （4ーァミノ 一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド （79.6mg) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （1.5ml) に溶解させ、 50。Cにて N— (4—フルオロフェニノレ ) マロニック ァシド （142mg)、 トリェチルァミン （0.100ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート（318mg)を加え、 同温で 2時間 30分間攪持し た。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で 分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を 濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ml) —へキサン （5ml) を加えて懸 濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （94.5rag, 76.9%) を白色粉末として得た。
¾ -應 R Spectrum (DMSO- d6) 6 (ppra)： 1.81 (4H, m), 3.27-3.42 (4H, m), 3.61 (2H， m)， 6.61 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.42 (1H， d, J=2.8Hz), 7.51 (1H, d， J=2.4Hz), 7.63 (2H, dd， J=4.8， 8.8Hz) , 8.00 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.13 (1H, d, J=5.6Hz), 8.72 (1H, s), 10.05 (1H, s)， 10.31 (1H, brs).
(実施例 67) N— (3—クロロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボニル )ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 N， 一（4一フルオロフェニ ル）マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4·^ (4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン
— 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （99mg) を N， N—ジメチルホノレムァ ミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— （4—フルオロフェニル） マロニック ァ シド （176mg)、 トリェチルァミン （0.124ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリア ゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート（394mg)を加え、 同温にて 30 分間攪拌した。 反応液を室温まで 冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =95:5) に より精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて 懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （102.9mg, 67.7%) を白色粉末として得た。
¾—匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.65 (4H， m) , 3.32-3.44 (4H, m) , 3.46 (2H， ra), 6.74 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz) , 6.92 (2H， m) , 7.11 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.40-7.57 (4H, ra), 7.74 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.11 (1H, d， J=5.6Hz) , 9.41
(1H, brs), 9.92 (1H, brs).
(実施例 68) N— （3—クロロー 4一 { 2 - [(モノレホリン一 4一カノレポ-ノレ ) ァミ ノ リジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4— (4ーァミノ _ 2—クロロフエノキシ） 一 2— [(モノレホリン
—4一ィル） カルボ-ノレァミノ] ピリジン （119mg) を N， N—ジメチルホノレムァ ミド （2ml) に溶解させ、 50。Cにて N— (4—フルオロフェニル） マロニック 了 シド （202mg)、 トリェチルァミン （0.143ral)、 （ 1 H— 1， 2， 3一べンゾトリア ゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート（452mg)を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 、溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =19:1) によ り精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル-へキサン （ 1:1) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化 合物 （106. lrag, 58.9%) を白色結晶として得た。
¾ - NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.39 (4H， m), 3.50 (2H， ra), 3.55 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz)， 7.17 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.63 (2H, m) , 8.01 (1H, d， J=2.4Hz), 8.12 (1H， d, J=6.0Hz), 9.27 (1H， s), 10.27 (1H, brs), 10.50 (1H, brs) .
(実施例 69) N— （4—フルオロフェニル） 一 N' 一 (4一 {2- [(ピロリ ジン一 1一力/レポ二ノレ） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロナ ミド、
窒素雰囲気下、 4— (4一アミノフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （30mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に 溶解させ、 50°Cにて N— （4一フルオロフェニル） マロニック ァシド （59.5tng )、 トリェチルァミン （0.042ral)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1 一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフ エート（134rag)を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （2ml) 一へキサン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより 表題化合物 （40.4mg, 83.4%) を淡褐色固体として得た。
一 NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.30—3.40 (4H, m), 3.48 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8Hz)， 7.69 (2H, d, J=9.2Hz) , 8.09 (1H， s), 8.65 (1H, s), 10.25 (1H， m)， 10.31 (1H， s) .
(実施例 70) N— {4- [2— (3， 3—ジメチルウレイド） ピリジン一 4 —イノレオキシ—] フエ二ノレ } 一 N' ― (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 1一 [4一 （4一アミノブエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —3 , 3—ジメチルゥレア （30rag) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解さ せ、 50。Cにて N—（4—フルオロフェ二ノレ）マロニック， ァシド （65.1mg)、 トリエ チルァミン （0.046ml)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾー ^— 1—ィ /レオキ シ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート (146mg)を加え、 同温にて 1時間 30分攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:5 〜： 1:8) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル ' (2ml) 一へキサン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより表題化合物 (43.4mg, 87.4%) を白色固体として得た。
¾ー應 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.89 (6H, s), 3. 8 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, T=2.8, 6.0Hz), 7.15 (4H, m), 7.37 (1H, d， J=2.0Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2Hz) , 7.69 (2H， d, J=9.2Hz) , 8.09 (1H, d， J=6.0Hz) r 8.85 (l¾ s)， 10.26 (1H, s), 10.31 (1H, s).
(実施例 71) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' ― (4一 {2- [(モルホ リン一 4一カルボニル) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） マロナ S
窒素雰囲気下、 4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— [(モルホリン一 4一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （30mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に 溶解させ、 室温にて N—（4一フルオロフェニル）マロニック ァシド （30.0mg)、 トリェチルァミン （0.027ml)、 ( 1 H— 1, 2, 3一べンゾトリアゾール一 1—ィ ルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（85mg)を加え一晚攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:3〜酢酸ェチル） に より精製後、 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) —へ キサン （1ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題 化合物 （45-9mg， 97.5%) を淡褐色固体として得た。
- NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm)： 3. 0 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.55 (4H, m), 6-58 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.08-7.24 (4H, m), 7.35 (1H, d,
J=2. Hz) , 7.58-7.66 (2H, m), 7.70 (2H, d， J=2.4Hz), 8.11 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.23 (1H, brs) , 10.25 (1H, brs), 10.31 (1H, brs).
(実施例 72) N- (4一フルオロフェニル） 一 N， 一 [3—フルオロー 4— (2- {[4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ}_ピリジン一 4ーィゾレオキシ） フエ二ノレ] マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ー2— {L4- (ピ 口リジン一 1一ィル） ピペリジン一 1 ル] カルボニルァミノ } ピリジン （ 78.6mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) に溶解させ、 N— (4—フルォ 口フエ二ノレ） マロニック ァシド （77.6mg)、 トリエチノレアミン （0.055ml)、 ( 1 H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ )] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（l74mg)を室温にて加え、 2時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia應、 溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール 95 ： 5〜9 ： 1 ) により精製し た。 目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル Zへキサン (1/5) を加 えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （33.3t«g, 29%) を淡桃色粉末として得た。
¾- NMR Spectrum (DMS0~d6) δ (ppm)： 1.20-1.40 (2H, tn), 1.60-1.70 (4H, ra)，
1.70-1.80 (2H, ra), 2.12 (1H, m) , 2.40—2.60 (4H， m), 2.86 (2H, m), 3.50 (2H, s)， 3.90-4.05 (2H， m), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.16 (2H， ra) ,
7.30-7. 0 (3H， m)， 7.60—7,70 (2H, ra), 7.82 (1H, m), 8.11 (1H, d，
J=5.6Hz), 9.19 (1H, s), 10.26 (1H, s)， 10.51 (1H, s) .
(実施例 73) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — (4- {[2— （ジメチ ノレアミノ） カルボ-ルァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 3—フルオロフェ -ル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （4ーァミノ _ 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ジメチル ァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （22mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (lml) に溶解させ、 N— （4一フルオロフェニル） マロニック ァシド （45mg)
、 トリェチルァミン （0.032ml)、 （1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一 ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ 一ト（lOOmg)を室温にて加え、 50°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得ら れた残渣にジェチルエーテル へキサン （1Z2) を加えて懸濁させた。 固体を ろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （29mg, 82%) を白色粉末として得た
¾ -眉 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.00 (6H, s), 3.47 (2H, s)， 6.66 (1H, dd, J=2.4， 6.0Hz) , 6,96-7.01 (2H, m), 7.11 (1H， m), 7.20-7.30 (2H, ra), 7.50- 7.54 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.67 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08
(1H, d, J=6.0Hz) , 9.03 (1H, s), 9.53 (1H， s).
(実施例 74) N— (4—フルオロフェニル） -Ν' 一 [4一 （2—ァセチ /レ アミノピリジン一 4一イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] マロナミ ド
Ν— (4—フルオロフェ.ニル） 一 Ν， 一 [4— (2—アミノビリジン一 4—ィノレ ォキシ） 一 2—フノレオロフェニル] マロナミ ド （20.6mg) を N， N—ジメチノレホ ルムアミド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.043ml)、 塩化ァセチル （0.011ml) を室温にて滴下してー晚攪拌した。 反応液に 1N水酸化 ナトリウム水溶液 (1.5ml) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣 を減圧乾燥することにより表題化合物 （9.3mg， 41%) を白色粉末として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.17 (3H, s)， 3.60 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.88-6.93 (2H, ra), 7.00-7.05 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.24 (1H, m), 8.35 (1H, m)， 9.04 (1H, brs)， 9.22 (1H， brs).
(実施例 75) — N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — [4— (2—プロピオ ニルァミノ_ピリジン一 4一イノレオキシ) 一 2—フルオロフェ-ノレ] マロナミ ド N— （4一フスレオ口フエ二ノレ） 一 N， 一 [4一 （2—ァミノピリジン一 4一ィ レ ォキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] マロナミ ド （20.2mg) を N， N—ジメチノレホ ルムアミド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.042ml)、 塩化プロピオニル （0.013ml) を室温にて滴下してー晚攪拌した。 反応液に 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1. 1) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （9.0mgi 39%) を淡黄色粉末として 得た。
¾- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.40 (2 q, J=7.6Hz), 3.58 (2H, s)， 6.62 (1H， m), 6.89—6.92 (2H, m)， 7.00—7.05 (2H, m), 7.50—7.57 (2H, m) , 7.81 (1H, s), 8.00-8.20 (2H， m) , 8.25 (1H， m) , 8.90 (1H, brs)' 9.11 (1H, brs).
(実施例 76) N— （ 4 _フルオロフェニル） 一 N' — [4一 （2—イソプチ リルァミノピリジン一 4 fノレォキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ〕 マロナミド N— (4—フルオロフェニル） 一 N' — [4一 （2—アミノビリジン一4—ィル ォキシ） —2—フルオロフェニル] マロナミ ド （20.1mg) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.040tiil)、 塩化イソブチリル （0.008ml) を室温にて滴下して 1時間攪拌した。 反応液に 1 N 水酸ィヒナトリウム水溶液 (l.Oral) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia H、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し 、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （11.7mg， 49%) を淡褐色粉末とし て得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.21 (3H, d, J=6.8Hz) , L 23 (3H, d, 5003704
J=6.8Hz), 2.53 (1H, m), 3.60 (2H, s)， 6.64 (1H, dd， J=2.0, 3.2Hz) , 6.89- 6.92 (2H, ra), 7.00-7.04 (2H, m)， 7.40-7.60 (2H, ra), 7.82 (lH, s), 8.00— 8.20 (2H， m), 8.25 (1H, m), 9.07 (1H， brs), 9.23 (1H, brs).
(実施例 7 7) N— (4—フルオロフヱニル） 一 N， ― {4 - [2 - (シクロ プロパン力/レポニノレアミノ） ピリジン一 4—イノレオキシ] 一 2—フ /レオ口フエ二 ノレ } マロナミ ド
N- (4—フルオロフェニル） -N' 一 [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィル ォキシ） 一 2—フスレオ口フエ二/レ] マロナミ ド （21.3mg) を N, N—ジメチノレホ ルムアミド ' (0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.030ml)、 シクロプロパンカルボ-ル クロリ ド （O.OlOtnl) を室温にて滴下して 1時間攪拌 した。 反応液に I N水酸化ナトリウム水溶液 （1.0ml) とメタノール （LOml) を 加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下に濃縮して得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia應、 溶出液；酢酸ェ チル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表 題化合物 （9.6mg， 39%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.80—1.60 (5H, m), 3.56 (2H， s), 6.61 (1H, m), 6.93—7.08 (4H, m), 7.50—7.55 (2H, m)， 7.79 (1H， s)， 8.12-8.17 (2H, m), 8.28 (1H, m), 8.57 (1H, m), 8.79 (1H, m).
(実施例 7 8) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — { 2—フルオロー 4— [({[4一 （ピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポ二ノレ } ァミノ
) ピリジノレ一 4—イノレオキシ] フエ二ノレ } マロナミ ド
N- (4一フルオロフェニル） 一 N， - [4一 （2—アミノビリジン一 4ーィル ォキシ） 一 2—フルオロフェニル] マロナミ ド （17.0rag) をテトラヒ ドロフラン (LOral) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.015ml)、 クロロギ酸 フエニル （0.013ml) を室温にて滴下して 30 分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （0.5ml) に溶解させた後、 室温にて 4.一 （ピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン （80mg) を加えて 23時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和 水で順次洗 ·し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣に酢酸ェチル （2.5ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾 燥することにより、 表題化合物 （10.4mg, 41%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppra)： 1.20-3.50 (17H, m) , 3.59 (2Η, s) ' 4.20- 4.30 (2Η， m)， 6.64 (1Η， m), 7.01 (1Η, d, J=8.8Hz), 7.15-7.27 (3H， m), 7.40 (1H, s)， 7.50—7.70 (2H, m), 8.03 (1H, m), 8.15 (1H, m), 9.39 (1H， brs), 10.13 (1H， brs), 10.32 (1H, brs).
(実施例 79) N— (4—フルオロフェニル） 一 N' - {4- [2 - (シクロ プロパン力ルポ-ルァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ] 一 3—フゾレ才ロフエ二 ノレ } マロナミ ド、
N- (4一フルオロフェニル） 一 N， 一 [4— (2—アミノビリジン一 4 ノレ ォキシ） 一 3,—フルオロフェ二/レ] マロナミ ド （34mg) を N, N—ジメチノレホノレ ムアミド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.047ml)、 塩 化シクロプロパンカルボニル （0.016ml) を室温にて滴下して 1時間攪禅した。 反 応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.5tnl) とメタノール （1.0ml) を加えて攪 拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により 精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （ 21. lmg, 53%) を白色粉末として得た。 .
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ ( pm) -. 0.80-1.60 (5H, m), 3.52 (2H, s), 6.64 (1H, ra), 7.01-7.26 (4H, ra)， 7.50-7.55 (2¾ ra)， 7.70-7.80 (2H, m)， 8.12 (1H, d, J=5.6Hz), 8.22 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.30 (1H, s).
〜(実施例 80)— N— （2—フルオロー 4— { 2 - [(モルホリン一 4一力ノレボニ 2005/003704
ル） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N， - (4ーフノレオロフ ェニル） マロナミド
モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （48 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3.0 mL) 溶液に N— (4—フルオロフェニノレ）マロニック ァシド （48 mg)、 ベンゾト リアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホ-ゥム へキサフ ルォ口ホスフェート （96 mg) を加え、 50 °Cで 2. 5時間、 ついで室温 56時間 攪拌した。 ここに N—（4—フルォロフエ-ノレ）マロニック アシッド （48 mg)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾーノレ一 1一ィルォキシ） [ト リ （ジメチノレアミ ノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（96 mg) を加え、 50°Cで2時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 さらに 3. 3時間攪拌した。 N— (4—フ ルオロフェュル）マロニック ァシド （48 mg)、 ( 1 H— 1 , 2， 3—ベンゾトリ ァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフ ルォ口ホスフェート（96 mg) を追加した後、 50 °Cで 2. 5時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 ral)に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残 渣を LC— MSにて精製し、 目的物画分を濃縮した。 濃縮後の残渣に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁さ せた後、 ろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （15 mg, 21 %) を得た。
-匪 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 3.37 (2H， s), 3.40 (4H, m), 3.56 (4H, m), 6.63 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.01 (1H, m), 7.19 (2H, m)， 7.25 (1H, dd, J=2.4, 1L6 Hz), 7.40 (1H, d， J=2. Hz), 7.62 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H， m), 8.14 (1H, d, 6 Hz), 9.29 (1H, s), 10.11 (1H, s)， 10.27
(1H, s). ( 施例 81) N— (2—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一力ルポ二 ル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' — （4一フルオロフ ェニル） マロナミ ド
N— [4— （2—アミノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] 一 N， 一 （4—フノレオ口フエ-ノレ） マロナミ ド （30 rag)のテ トラヒ ドロフラン
(2.4 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.021 mL)を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ 酸フエニル （0.0189 tnL) を滴下し、 20 分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した 。 残渣の N， N—ジメチルホルムアミド （1.2 raL) 懸濁液に， 氷水浴冷却下にピ 口リジン （0.0251 mL) を加え、 室温まで昇温して 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル (50 ml)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （30 ml)で分配した。 有機層を飽和 贪塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 2〜 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 ： 1 ) により精製した。 目的物画分 を濃縮した。 得られた残渣をさらにシリカゲルろ過（FUJI Silysia H) に付した 。 ろ液を減圧下濃縮した後、 残渣にへキサン（3 ml), ジェチルエーテル（1 ml) >ェ タノール （1滴） を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することによ り、 淡赤色粉末として表題化合物 （12.3 mg, 33.0 %) を得た。
¾— NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.81 (4H, ra), 3.33 (4H, m), 3.58 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 7.00 (1H， ra)， 7.17 (2H, m) , 7.24 (1H, m), 7.50 (1H, d, J-2.4 Hz), 7.62 (2H, m), 8.03 (1H, m), 8.12 (1H, d,
J二 5.8 Hz), 8.71 (1H， s), 10.10 (1H, s)， 10.25 (lH， . s).
ESI- MS (m/z) ： 496 [ +H]+.
(実施例 82) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' - [2—フルォロ一 4一 (2— {[4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボ-ル] アミノ} ピリジン一 4一イノレオキシ） フエニル] マロナミ ド
N- 「4一 （2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] 一 N' — （4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド （20 mg) のテトラヒ ドロフラン (L 6 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.014 raL) を加え、 水水浴冷却下にクロロギ 酸フ 二ノレ (0.0126 raL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 N， N—ジメチルホノレムアミ ド （0.8 mL)、 4一（ 1一ピロリジ -ル）ピぺリジン (31 mg)を加え、 室温で 1時間攙拌した。 反応液を酢酸ェチル（50 ml)と 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 （30 ml)に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （FUJI Silysia NH, へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル：メタノール =20 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体を へキサン（3 ml), ジェチルエーテル（1 ml)に懸濁させた後、 ろ取し、 淡黄色粉末 として表題化合物 （5.0 mg, 17 %) を得た。
¾-删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.26 (2H, m), 1.66 (4H, m)， 1.79 (2H， m), 2.12 (1H, m)， 2.46 (4H， m), 2.86 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.97 (2H， ra)， 6.60 (1H, dd, J=l.6, 6.0 Hz), 7.01 (1H, ra) , 7.17 (2H, m), 7.24 (1H， dd, J=2.4, 11.6 Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H， ra) , 8.12 (1H, d,
J=6.0 Hz) , 9.02 (1H, s) , 10.11 (1H, s), 10.27 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) ： 579 [M+H]+.
(実施例 8 3) N— （4一 { 2- [3— （3—ジェチルァミノプロピル) ' 一 3 一メチルウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， 一 （4ーフノレ オロフェニノレ） マロナミ ド
N- [4- (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] -N' 一 （4—フ /レオ口フエ二ノレ） マロナミ ド （35 rag) のテトラヒ ドロフラン (2.8 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.025 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ 酸フエ-ル （0.022 raL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し た。 得られた残渣の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.4 mL) 懸濁液に、 氷水浴 冷却下に N, N—ジェチルー N' —メチルプロパン一 1 , 3—ジァミン （54.3 rag) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50 ml)と 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 (30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥じた。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチ ル） で精製した。 粗精製画分を濃縮し、 残渣をさらに LC一 MSにて精製した後 、 目的物画分を濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 減圧下に濃縮し、 残渣 を減圧乾燥することにより淡褐色粉末として表題化合物 （4.1 mg, 8.2 ) を得た ¾-删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.00 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.70 (2H, in), 2.35-2.70 (6H, m), 2.83 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.58 (2H, s), 6.57 (1H, m)， 7.00 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J二 2.6, 11.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63 (2H， dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H, m) , 8.10 (1H， d， =5.6 Hz), 10.09 (1H, s), 10.25 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 569 [M+H]+.
(実施例 84) N— {4— [2- (3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリジン一 4 一イノレオキシ] — 2—フ /レオ口フエ二ノレ } 一 N， 一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マ 口ナミ ド
N- [4 - ( 2—ァミノピリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] 一 N， 一 （4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド （35 mg)のテ トラヒ ドロフラン
(2.8 mL) 溶液にトリエチ^^アミン （0.0245 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロ口 ギ酸フエニル (0.0221 mL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 した。 得られた残渣の N， N—ジメチルホルムアミド （1.4 mL) 懸濁液にジメチ ルァミン （0.175 mL, 2. 0 Mテトラヒドロフラン溶液） を加え、 室温で 5時間 攪拌した。 ジェチルァミン塩酸塩 (35.8 mg) トリェチルァミン （0.2 mL) を追 加し、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50 mL)と 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 (30 raL)で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた 残渣をシリカゲルろ過 (FUJI Silysia NH)に付した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチグレ： メタノールニ 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮して得られた固体をエタノール （0-5 ml)—ジェチルエーテル (2.5 ml) に懸濁させた後、 ろ取し、 通気乾燥することにより、 淡赤色固体として 表題化合物 （12.4 mg, 30 %) を得た。
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.89 (6H， s), 3.58 (2H, s), 6.61 (1H， ra), 7.01 (1H, m)， 7.17 (2H， m), 7.24 (1H, ra), 7. 3 (1H, s), 7.63 (2H, m),
8.03 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.92 (1H, s) 10.10 (1H, s) , 10.26 (1H, s).
ESI - MS (ra/z) (neg). ： 468 [M- H]一.
(実施例 85) N— (4_フルオロフェニル） 一 N' — [2—メチル一4— ( 2— （4一ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボ-ル] アミノ } ピ リジン一 4一ィルォキシ） フエニル] マロナミ ド
N— [4- (2—アミノビリジン一 4一イノレオキシ） 一 2—メチルフエ二ノレ] 一 N' ― (4一フルオロフェニノレ） マロナミ ド （60 mg) のテトラヒ ドロフラン（6 ml)-N, N—ジメチルホルムアミ ド（0.090 ml)溶液にトリェチルァミン （0.042 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ酸フエエル （0.0378 mL) を加え、 20分間 措.拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣の N, N—ジメチルホ^^ム アミド （2.4 mL) 懸濁液に 4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン （93 rag) を加え 、 室温で 5時間撩拌した。 反応混合物を酢酸ェチル（50 ml)と 1 N 水酸化ナ トリウム水溶液 （30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 これをシリカゲルろ過 （FUJI Silysia H) し、 ろ液を減圧 下濃縮した。 残渣にエタノール（0-5 ml)を加えた後、 酢酸ェチル（1 ml)—ジェチ ルエーテル（5 ml)を加えて懸濁させ、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルェ一テル で洗诤し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （62.4 rag， 7L4 %) を得た。
¾ - MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.22-1.54 (2H, ra)， 1.66 (4H， m), 1.74— 1.83 (2H, ra), 2.13 (1H, m), 2.26 (3H， s)， 2.47 (4H, m) , 2, 86 (2Hr m)， 3.52 (2H, s), 3.97 (2H, m), 6.55 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.96 (1H， dd, J=2.4， 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.17 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.37 (1H， d， 2.4 Hz), 7.57 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.10 (1H， d, J=5.6 Hz), 9.16 (1H， s), 9.64 (1H, s) , 10.27 (1H， s) . ESI - MS (ra/z) ： 575 [M+H]+.
(実施例 86) N— {4- [2— (3, 3—ジメチルウレイド） ピリジン一 4 一ィルォキシ〕 一 2—メチノレフエ二ノレ } 一 N， 一 （4ーフ /レオ口フエ-ノレ） マロ ナミド
N— [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—メチルフエニル〕 一 N' ― (4ーフノレオロフェニル） マロナミ ド（60 mg)のテ トラヒ ドロフラン（6 ml)- N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.090 ml)溶液にトリェチルァミン（0.042 mL)を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ酸フエニル (0.038 mL) を加え、 20分間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2.4 mL)懸濁液にジェチルァミン塩酸塩 (61 rag)、 トリェチルァミン（0.106 mL) を加え、 室温で 7 時間 20分攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル (50 ral)と 1 N 水 酸化ナトリウム水溶液 (30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた固体をエタノール (0.5 ml)—ジェチ ルエーテル（5 ml)に懸濁させた。 固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄し、 通 気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物（52.7 mg, 75 %)を得た。
-應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.26 (3H, s), 2.89 (6H， s), 3.52 (2H， s), 6.56 (1H， d, J=5.6 Hz), 6.97 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, s), 7. IT (2H， dd, J=8. , 8.4 Hz)， 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, d, ]=8.4： Hz), 7.64 (2H, dd, J=5, 2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.87 (1H, s)， 9.65 (1H, s), 10.27 (1H， s).
ESI- MS (m/z) ： 466 [M+H]+.
(実施例 87) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — （2—メチルー 4一 {
2— 「（ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ 二ノレ) マロナミ ]
ピロリジン一 1—カルボン酸 [4 - (4一アミノー 3—メチルフエノキシ) ピ リジン一 2—ィノレ] アミ ド （100 mg) の N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （2.0 mL) 溶液に、 室温にて N— （4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （189 rag) , トリェチノレアミン （0.5 mL)， ( 1 H— 1, 2, 3一べンゾトリァゾーノレ一 1—ィ ルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト （425 mg) を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60 mL)と 水 （60 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル =10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルに懸 濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥すること により、 無色粉末として表題化合物 （70 mg， 45 %) を得た。
- MR Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppra)： 1.81 (4H, ra)， 2.26 (3H, s)， 3.35 (4Η' m), 3.52 (2H, s)， 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, Jこ 2.8, 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, 1=2.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 7.48 (1H， d, J=2.8 Hz), 7.58 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H， dd, J=5.3, 9.0 Hz), 8.09 (1H， d, J=6.0 Hz) , 8.65 (1H, s)， 9.64 (1H, s), 10.26 (1H, s).
(実施例 88) N— （4一フルオロフェニル） 一 N， 一 （2—メチノレー 4一 {
2 - [(モルホリン一 4一カルボ-ル） ァミノ. Ί ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ 二ゾレ) マ ナミ
モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー3—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] アミ ド （100 mg) の N, N—ジメチノレホルムアミ ド （2.0 raL) 溶液に、 室温にて N— （4一フルオロフェエル） マロニック ァシド （180 mg) , トリェチ /レアミン （0.5 mL), ( 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾーノレ一 1ーィ ルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（404 mg) を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60 mL)と水 (60 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 ？先浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 析出した結晶を酢酸 ェチルに懸濁させ、 ろ別した。 ろ液を再度濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル== 10 ： 1 ) で 精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた. 。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表題化合物 （13 mg, 8.4 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (測 SO - d6) δ (ppm)： 2.26 (3H， s), 3. 0 (4H, m) , 3.52 (2H, s), 3.55 (4H, ra), 6.57 (1H, dd, J=2.4， 5.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2. , 8.4 Hz), 7.05 (1H, J=2.4 Hz), 7.17 (2H， dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz)， 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2， 8.8 Hz), .8.11 (1H， d, J=5.6 Hz), 9.24 (1H, s), 9.64 (1H， s)， 10.26 (1H, s) .
(実施例 89) N- (3—フルオロー 4一 { 2— [3—メチルー 3— （1—メ チルピぺリジン一 4ーィノレ） ウレイド] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 二 N，二 (4—フノレオ口フエ-ノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 3— [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2 一ィル] 一 1ーメチルー 1一（1ーメチノレビペリジン一 4ーィノレ）ウレァ (30. Omg ) を N， N—ジメチルホルムアミド （1ml) に溶解させ、 室温にて N—（4一フル オロフェニル）マロニック ァシド （31.7mg)、 トリェチルァミン （0.022ml)、 ( 1 H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ )] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（71mg)を加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩 化アンモユウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ FUJI Silysia H, 溶出液；酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) を加えて懸濁させ た。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （15.0mg, 33.8%) を白色 固体として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.68 (2H, t, J=7Hz) , 1.74 (2H, m), 1.96 (2H, t, J=1L 6Hz), 2.23 (3H, s)， 2.86 (5H, m) , 3.49 (2H, m), 4.05 (1H， m), 6.63 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.02 (2H, m)， 7.11 (1H, m), 7.21 (1H， d, J=8.8Hz), 7.24—7.36 (1H， m), 7.48—7.62 (3H, m), 7.68 (1H， m), 8.08 (1H， d, J=6.0Hz) , 8.89 (1H, brs), 9.42 (1H, brs).
ESI— MS (m/z) ： 553 [M+H]+.
(実施例 90) N— (4—フルオロフ 二ル） 一 N' — （4— { 2— [3—メ チル一 3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4一^ fル ォキシ } フエニル） マロナミド
3— [4一（4一アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] ー 1一メチル一 1ー（1 ーメチルビペリジン一 4一^ ノレ）ゥレア（20mg)を N， N—ジメチルホノレムアミ ド （
Iral) に溶解させ、 室温にて N— (4—フルオロフェニル）マロニック ァシド （ 22.3rag)、 トリェチルァミン （0.016ml)、 （1H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾー ルー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメ'チルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（49.8rag)を加え、 30分間掼拌した。 反応液を酢酸ェチル (30ml)と飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（10ml)、 水（10ml)、 飽和食塩水（lOral)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia腿， 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル（2ml)— へキサン（2ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題 化合物 （21.3mg, 70.8%) を白色固体として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.68 (2Hr m), 1.75 (2H， m), 1.99 (2H, t, J=12Hz) , 2.25 (3H, s), 2.87 (5H， m)， 3.48 (2H, s)， 4.09 (1H， m) , 6.58 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz)， 7.02 (2H， m), 7.08 (2H， d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, brs), 7.53 (2H, m), 7.56—7.68 (3H， m), 8.06 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.87—9.12 (2H， ra).
ESI-MS (ra/z) ： 557 [M+Na]+.
(実施例 9 1) N— （2—フルオロー 4— { 2 - [3—メチノレー 3— ( 1—メ チノレビペリジン一 4一^ fル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィ /レオキシ } フエニル） 一 N， ― (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 3— [4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2 一ィル] 一 1ーメチルー 1一（1ーメチルビペリジン一 4一ィル）ゥレア （40.5mg ) ーテトラヒドロフラン（20 tnL)溶液 （製造例 1 24) に N， N—ジメチルホルム アミド （2ml) を加えた後、 テトラヒドロフランを減圧下に留去した。 濃縮された 溶、液に室温で N一 ( 4一フルォ口フエニル）マロニック ァシド （42.6rag)、 トリエ チノレアミン （0.030ral)、 （ 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリアゾール一 1ーィルォキ シ） [ト リ （ジメチルァミノ）] ホスホユウム へキサフルォロホスフェート (95.5mg)を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (30ral)と飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 (15ml)で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（15ml)、 水（15ml)、 飽和食塩水（15ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール = 95 ： 5) により精製した。 目的物画分を濃縮後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) とへキサン（2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 29. lrag, 48.8%) を淡緑黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.48-1.71 (2H, m), 1-78 (2H, m)， 2.07 (2H, m)， 2.29 (3H, s) , 2.80-3.00 (5H， m), 3.55 (2H， m)， 4.16 (1H, ra), 6.55
(1H, dd, J-2.4, 6.0Hz), 6.92 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.05 (2H, m) , 7.21 (1H, brs), 7.53 (2H, m), 7.69 (IH, d, J=2.4Hz), 8.08 (1H， d, J=6.0Hz) , 8.26 (1H, m)， 8.63 (1H, brs), 8.80 (1H, brs).
ESI - MS (m/z) ： 553 [M+H]+.
(実施例 9 2) N— （2—フルオロー 4一 { 2 - 〔（4ーメチルー [1 , 4] ジ ァゼパン一 1一力ルポニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， ― (4—フノレオロフェニノレ） マロナミ ド
N— [4一 （2—アミノビリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フルオロフェニル] 一 N' - (4一フルオロフエニ^") マロナミ ド （17.6 mg) のテトラヒ ドロフラン (2.0 raL) 溶液にトリェチルァミン （0-0154 mL) を加え、.氷水浴冷却下にクロ口 ギ酸フ ニル （0.00833 raL) を滴下し、 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃 縮した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （1.0 mL)、 1ーメチルホ モピペラジン （0.0193 mL) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50 ml)と水 （30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた固体をへキサン：ジェチ ルエーテル = 1 ： 1 (3.0 mL) に懸濁させた後、 ろ取した。 ろ物を通気乾燥する ことにより、 淡黄色粉末として表題化合物 （10.2 mg, 42.8 %) を得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.25 (2H, m)， 1.78 (2H, ra), 2.24 (3H, s), 2.45 (2H, m)， 3.51 (4H, m) 3.58 (2H, m), 6.61 (1H， dd, J=2. , 5.6 Hz), 7.02 (1H, m), 7, 17 (2H, dd, Jコ 9.0， 9.0 Hz), 7.25 (IH, dd, J=2.4, 8.0
Hz), 7.48 (IH, d, J-2.4 Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.0, 9.0 Hz), 8.04 (IH, m), 8.13 (1¾ d， J=5.6 Hz) , 8.82 (1H, s), 10.10 (1H, s)， 10.26 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 539 [M+H]+.
(実施例 9 3) N— 「2—フルオロー 4一 （2— { 3—メチルー 3— [3 - ( 4—メチルビペラジン一 1一^ fル） プロピル〕 ウレイ ド } ピリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] 一 N' - (4一フルオロフエニスレ） マロナミ ド
N- [4- (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] — N' 一 （4—フゾレオ口フエ二ノレ） マロナミ ド （17.6 mg) のテトラヒ ドロフラン (2.0 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0154 mL) を加え、 氷水浴冷却下にク口口 ギ酸フエニル （0.00833 mL) を滴下し、 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃 縮した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL)、 メチルー [3 — (4—メチルビペラジン一 1一^ fル） プロピル] ァミン （67.1 mg) を加え、 室 温で 3時間攪拌した。 メチルー [ 3— （ 4ーメチルピぺラジン一 1一^ (ル） プ口 ピル;！ ァミン（34.5 mg) を追加し、 室温でさらに 3時間攪拌した。 さらにメチル — [3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） プロピル] ァミン （34.5 mg) を追 加し、 室温で 2 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 tnl)と水 （30 ml)で 分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム （FUJI Silysia NH, 溶 出液；酢酸ェチグレ：メタノ一ル= 20 ： 1〜： L ◦ ： 1 )で精製した。 目的物画分を 濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル （0.5 mL)、 へキサン（2-5 mL)を加えて懸濁さ せた。 固体が沈殿した後、 上清を除去し、 残った溶媒を減圧下に留去した。 残渣 を減圧乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 (46.7 mg, 12.4 %) を得 た。
^- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.68 (2H, m)， 2.11-2.60 (ΠΗ, m) , 2.81 (3Η, s), 3.31 (4Η, m), 3.58 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.01 (1H, m), 7.17 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 1, 24 (1H, dd, J=2.8, 7.6 Hz), 7.42
(1H, d, J=2.0 Hz), 7.63 (2H， dd, J=4.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 9. 7 (1H， brs), 10.10 (1H， s), 10.26 (1H， s).
H- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.78 (2H, m)， 2.26-2.78 (11H, m)， 2.89 (3H， s)， 3.38 (4H, m), 3.55 (2H， s)， 6.52 (IH, dd, J=2.2, 5.6 Hz), 6.88 (2H, m), 7.01 (2H, m), 7.51-7.57 (3H, m)， 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H， m)， 9.07 (IH, s) , 9.13 (IH, s).
ESI - MS (m/z) ： 596 [M+H]+.
以下に記載された実施例は、 実施例 1〜 93に記載された方法に準じて合成され た。
(実施例 94) ピロリジン一 1一カルボチオイック ァシド {4一 [3—クロ ロー 4一（3—フエニルァセチルチオゥレイド）フエノキシ] ピリジン一 2—^ fノレ
} アミ ド
2—フエニルァセチル クロリ ド （0.067ml)、 チォシアン酸カリウム （99.1mg)、 4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(ピロリジン一 1 _ィル） チォカルボ二ルァミノ] ピリジン （99.6mg) より表題化合物 （15.7mg, 14.6%) を 淡黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.05 (4H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 6.62 (IH, ra), 7.09 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.20-7.50 (6H, ra), 7.72 (IH, m), 8.11 (IH, m)， 8.36 (2H, dd, J=9.2Hz), 8.55 (IH, m), 12.42 (lHr s).
(実施例 95) 4— {3—クロロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル) チォ ウレイド] フエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1一^ fル） カルボニルァミノ] ピ リジン
2—フエ-ルァセチル クロリ ド （0.2ml)、 チォシアン酸カリウム （292mg)、 4 一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル) カル ポ-ルァミノ] ピリジン （166mg) より、 表題化合物 （88.8mg， 35%) を白色結晶 として得た。
¾ -廻 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4ト I, m), 3.82 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18 (1H, ra), 7.20-7.40 (5H, m), 7.43 (1H, d， J=3.2Hz), 7.53 (1H, d， J=2. OHz) , 8.04 (1H, d, J=8.8Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.74 (1H， s)， 11.88 (1H, s), 12.36 (1H, s).
(実施例 96) 4- {3—クロロー 4一 [3— ( 2—フエ二ルァセチル) チォ ウレイド] フエノキシ } 一 2— [(モルホリン一 4一^ ル） カルボ- /レアミノ] ピ リジン
2—フエニルァセチル クロリ ド （125mg)、 チォシアン酸カリウム （157mg)、 4 一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(モノレホリン一 4—ィノレ） 力ノレ ボニルァミノ] ピリジン （56.2mg) より、 表題化合物 （34.3mg， 41%) を白色粉末 として得た。
¾ー删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.30-3.40 (4H， ra) , 3.50-3.60 (4H, ra), 3.84 (2H， s), 6.62 (1H， dd, J=2. A, 5.6Hz), 7.20-7.50 (8H, m), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.16 (1H, d， J=5.6Hz)， 9.33 (1H, s), 11.90 (1H， s), 12.38 (1H, s).
(実施例 97) 4— {4一 [3— （2—シクロプロピルァセチル） チォゥレイ ド] 一 2—フルオロフエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1一^ fル） 力ルポニルァ ミノ] ピリジン
2—シクロプロピルァセティック ァシド （114.2mg)、 ォキザリル クロリ ド （ 0.105ml) , チォシアン酸カリウム （222mg)、 4一 （ 4一アミノー 2—フルオロフ エノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） 力ルポニルァミノ] ピリジン （ 103mg) より、 表題化合物 （61.9mg, 42%) を淡黄色結晶として得た。
—薩 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.15-0.25 (2H， ra), 0.40—0.60 (2H, m), 1.02 (1H, m), 1.80-1.90 (4H, ra), 2.38 (2H, d, J=7.2Hz) , 3.20—3.40 (4H, ra), 6.61 (1H， dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.30-7.60 (3H, m), 8.03 (1H, ra), 8.13 (1H, d, J=6.0Hz), 8.74 (1H， s)， 11.51 (1H， s), 12.66 (1H, s).
(実施例 98) — 4— {4— [3— （3—エトキシプロピオニル） チォウレイ ド ] フエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリジン
3—エトキシプロピオニック ァシド （50mg)、 塩化チォ -ル （0.5ral)、 チォシァ ン酸カリウム （81mg)、 4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1 一/ fル） カルボニノレアミノ] ピリジン （50mg) より、 表題化合物 （10.2mg， 13%) を淡黄色粉末として得た。
¾ー删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.11 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.70-1.90 (4H, m), 2.70-2.75 (2H， ra), 3.20-3.70 (8H, m), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.18-7.21 (2H， m), 7.52 (1H, s)， 7.72—7.75 (2H, m)， 8.13 (1H， d, J=5.6Hz) , 8:72 (1H， s)， 11.50 (1H, s)， 12.51 (1H, s).
(実施例 99) ピぺリジン一 1一力ルボン酸 {4一 [3—クロロー 4— (3 一フエエルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] アミ ド（52 mg, 0.15 mmol) 0. 1 Mフエ- 7レアセチノレイソ チオシァネート ァセトニトリル溶液（7.5 ml, 0.75 mmol)より、 無色粉末として 表題化合物 (20 mg, 0.038 mmol, 25 %) を得た。
¾ -删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.45 (4H, m), 1.54 (2H, ra), 3.39 (4H, m), 3.84 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.4， 5.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.29 (1H， ra), 7.33-7.38 (4H, m)， 7.45 (2H, ra), 8.06 (1H， J=8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.19 (1H, s)， 11.90 (1H， s), 12.38 (1H， s) . ESI- MS (m/z) ： 524 [M+H]+.
(実施例 100) ァゼチジン一 1一力ルボン酸 {4一 [3—クロロー 4一 ( 3—フエニルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—^ 1^レ} アミ ド ァゼチジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロロブエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド（48 rag, 0.15 mmol) 、 0. 1Mフエニルァセチルイソ チオシァネート ァセトニトリノレ溶液（7.5 ml, 0.75 mmol)より、 無色粉末として 表題化合物 (27 mg, 0.054 mmol, 36 %) を得た。 -蘭 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.13 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.95 (4H， m), 6.60 (1H, dd, J=2.0， 6.0 Hz), 7.19 (1H， dd, J=2.8, 8.4 Hz), 7.27 (1H, m), 7.35 (4H, m)， 7.45 (1H， d， J=2.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.13 (1H, s), 11.90 (1H, s), 12.38 (1H, s).
(実施例 101) 1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4- (2—フ ルオロー 4— {3- [(4—フルオロフェュル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノ キシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
1— [4— (2—アミノビリジン一 4一イノレオキシ） 一 3—フノレオロフェニノレ] 一 3— [(4—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア（100 mg)、 クロ口ギ酸フ ェニノレ（0.0454 ral)、 N， N—ジェチノレー 1， 3—プロパンジァミン（0.151 ml)よ り、 無色粉末として表題化合物 （0.8 mg, 0.6 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (2H, ra)， 3.07 (6H, ra), 3.31 (2H, m) , 3.68 (2H, s) , 6.64 (1H, dd, J=2.0, 6.6 Hz), 7.05 (2H， dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.15 (1H， dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.19-7.25 (3H， ra) ' 7.35 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.94 (1H， dd, J=2.2, 11.4 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.74 (1H， s), 12.04 (1H， brs) , 12.46 (1H， s) .
ESI— MS (ra/z)： 571 [M+H]+.
(実施例 102) 1—メチルビペリジン一 4一力ルボン酸 （4一 {2_フル オロー 4— [3 - (4ーフ /レオ口フエ二ノレ） ァセチ/レチォウレイ ド] フエノキシ
} ピリジン一 2—ィル） アミ ド
t—ブチノレ 4一 (4— {2—フノレ才ロー 4一 [3— （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） ァセチノレチォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィノレ力/レバモイ/レ） ピペリ ジン一 1一力/レポキシレート （38.8 mg, 0.062 mmol) と トリフルォロ酢酸 （0.50 ml)からピぺリジン一 4—カルボン酸 （4一 { 2—フルオロー 4一 [3— （4— フルオロフェ -ル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジンー2—ィノレ） アミド粗生成物を得た （ESI - MS (m/z) ： 526)。 この粗生成物、 37%ホルマリン 水溶液 （0.0231 ml). 酢酸 （0.0142 ml)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム （26.3 mg) より、 無色粉末として表題化合物 （1.1 mg, 3.29 %) を得た。
¾ - MR Spectrum (DMS0 d6) δ (ppm)： 1.70-1.83 (2H, m), 1.99 (2H, m)， 2.67 (lHr ra)， 2.76 (3H, m) , 2.84—2.98 (2H, m)， 3.45 (2H, ra), 3.83 (2H， s)，
6.74 (1H, dd， J=2.4, 6.0 Hz), 7.18 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.53 (1H, m)， 7.67 (1H, ά, ]=2Λ Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.2, 12.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=6.0 Hz), 10.76 (1H， s)， 11.81 (1H, s), 12.47 (1H， s).
ESI - MS (ra/z) ： 540 [M+H]+.
(実施例 103) モルホリン一 4—カルボン酸 {4一 [3—メチルー 4一 （
3—フエ ルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
2—フエニノレアセチノレ クロリ ド（0.038 ml)、 チォシアン酸カリウム（58 mg)、 モ ルホリン一 4—カルポン酸 [4一 （4一アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミド （66 mg)より、 淡褐色固体として表題化合物 （7.0 rag, 6.9 %) を得た。
¾— NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.19 (3H， s)， 3.41 (4H, ra)， 3.56 (4H, m), 3.83 (2H， s)， 6.57 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (1H, s)， 7.30 (1H, m), 7.35 (4H， ra) , 7.44 (1H， ra) , 7.65 (1H， ra), 8.14 (1H, m), 9.27 (1H， m), 11.74 (1H， s), 12.04 (1H, s).
ESI- MS (m/z) (neg. ) ： 504 [M- H]一.
(実施例 104) ピロリジン一 1—カルボン酸 {4一 [3—メチル一4一 (
3—フエニルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド 2—フエニルァセチル クロリ ド（0.038 ml)、 チォシアン酸力リゥム（58 mg)、 ピ 口リジン一 1—カルボン酸 [4— (4—ァミノ一 3—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミド (62 mg)より、 無色粉末として表題化合物 （18 rag, 18 % ) を得た。 ¾ -雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.81 (4H, m)， 2.19 (3H, s)， 3.35 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.55 (IH, m), 7.01 (IH, m), 7.10 (1H， s)， 7.28-7.36 (5H, m)， 7.53 (IH, s)， 7.66 (1H， ra), 8.12 (IH, d， J=6.0 Hz), 8.70 (IH, brs), 1L73 (IH, s), 12.04 (IH, s).
(実施例 105) 4— {3—クロロー 4一 [3 - (2—フエ-ルァセチル） チ ォゥレイ ド] フエノキシ } 一 2— （シクロプロピルカルボニルァミノ） ピリジン 2—ァミノ一 4一 （4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン （471mg)、 ト リエチルァミン （0.384ml)、 シクロプロパンカルボン酸 （0.22tnl)、 （1H—1, 2， 3 _ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチノレアミノ）] ホス ホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート（1216mg)より、 4一 （4一アミノー 3— クロロフエノキシ） 一 2— （シクロプロピル力ルポニルァミノ） ピリジン粗生成 物 （63mg) を得た。 この粗生成物 （63rag)、 2—フエニルァセチル クロリ ド （ 97mg) チォシアン酸カリウム （l22mg) より、 表題化合物 （30.6mg, 2工程 6.4%
) を白色結晶として得た。
¾-删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 0.87 (2H, m), 1.25 (2H， ra), 1.99 (IH, m)， 3.85 (2H, s), 6.71 (1H， tn), 7.21 (IH, m), 7.22—7.40 (5H, m), 7.48 (IH, d, J=3-2Hz)， 7.72. (IH, d， J=2.0Hz)， 8.08 (IH, d, J=8.8Hz), 8.23 (IH, d， J二 5.6Hz)， 10.91 (IH, s), 11.91 (IH, s), 12.40 (IH, s).
(実施例 106) 4— {2—フルオロー 4一 [3 - (2—シクロプロピノレアセ チル） ウレイド] フエノキシ } —2— 「（ピロリジン一 1一^ fル） カルボニルアミ ノ] ピリジン
2—シクロプロピルァセトアミド （124mg)、 ォキザリル クロリ ド （0.109ml)、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （79mg) より表題化合物 （8.5mg， 7.7%) を白色結晶 として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 0.17-0.21 (2H， ra), 0.47-0.52 (2H, m), 1.03 (lH m)， 1.70-1.90 (4H, m), 2.29 (2H， d, J=7.2Hz), 3.20—3.40 (4H, m), 6.60 (IH, dd, J=2. , 5.6Hz)， 7.30-7.48 (3H， tn), 7.79 (1H, dd, J=2. , 8.8Hz), 8.11 (IH, d, J=5.6Hz), 8.70 (1H， s), 10.70 - 10.74 (2H, m).
(実施例 107) 4— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェ エル:) ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） 一2— [(メチルァミノ） カルボ- /レア ミノ 1 ピリジン
2 - (4一フルオロフェニル） ァセトアミ ド （153.2mg)、 ォキザリル クロリ ド (0.110ml)、 4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) —2— [(メチノレアミ ノ） カルボニルァミノ] ピリジン （107mg) より、 表題化合物 （9.8mg， 5.6%) を 淡黄色粉末として得た。
-應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.67 (3H， d, J=4. Hz) , 3.75 (2H, s) , 6.55 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91 (IH, s), 7.15-7.41 (6H, m)， 7.77 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.82 (IH, m), 8.06 (IH, d, J二 5.6Hz)， 9.15 (1H， s)， 10.58 (IH, s)， 11.03 (IH, s) .
(実施例 108) 1— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— {4- [2—フ ノレオロー 4— ( 3—フエニノレアセチノレウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィ ル} ゥレア
1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （4一アミノー 2—フルォロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア（100 rag， 0.266 mmol) 、 フエニノレア セチルイソシァネート 0. 5 Mへキサン溶液 (3.4 ml, 製造例 1 )より、 無色粉末 として表題化合物 （27.1 mg, 19 %) を得た。
¾— NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H， m), 2.35-2.46 (6H， m), 3.13 (2H, ra), 3.74 (2H， s) , 6.55 (IH, d, J=5.6 Hz), 6.90 (IH, s), 7.27-7.41 (7H, m), 7· 78 (IH, d， J=8.8 Hz), 8.01 (1H m), 8.05 (IH, d, J=5.6 Hz), 9.11 (1H， s), 10.61 (IH, s)， 11.05 (IH, s).
ESI- MS (m/z) ： 537 [M+H]+. (実施例 109) 1—メチルビペリジン一 4一力ルボン酸 {4一 [2—フル オロー 4一 （3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ Ί ピリジン一 2—ィノレ } アミド
t一ブチル 4ー {4一 [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルウレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2—^ ίルカルバモイル} ピぺリジン一 1—カルボキシ レート （60 mg, 0.101 ramol) とトリフルォロ酢酸 （0.50 ml) からピぺリジン一 4—カルボン酸 {4- [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルウレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2 ^レ} アミド粗生成物を得た。 （ESI-MS (m/z) ： 492)。 この ¾生成物、 37%ホルマリン水溶液 （0.0376 ml, 0.505 mraol)、 酢酸 (0.0231 ml, 0.404 ramol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （42.8 mg,
0.202 mmol) より、 無色粉末として表題化合物 （51.1 mg, 22.5 %) を得た。
¾-應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1. 9-1.61 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (1H, ra), 2.76 (2H， ra), 3.74 (2H, s)， 6.71 (1H, m), 7.25-7.42 (7H, ra), 7.64 (1H, d, J=l.6 Hz), 7.78 (1H, m) , 8.19 (1H, d, J=6.0 Hz), 10.51 (1H, s)， 10.62 (1H, s)， 11.05 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) ： 506 [M+H]+.
(実施例 1 10) ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4— [3—メチル一4一 （ 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド ピロリジン一 1—カルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] アミ ド （100 mg, 0.32 mraol)、 フエニノレアセチノレイソシァネ ート（2.0 ml, 1.0 mmol, 0.5 Mへキサン溶液、 製造例 1 )より、 無色粉末として 表題化合物 （6.8 mg, 4.5 %) を得た。
- NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm): 1.80 (4H, ra), 2.22 (3H, s), 3.34 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.54 (1H， d J=2. , 5.6 Hz), 6.99 (1H, dd， J=2. , 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27—7.37 (5H， m), 7, 46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8,01 (1H, d, 1=8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.64 (1H, s)， 10. 8 (1H， s), 11.04 (1H, s).
ESI - MS (m/z) ： 474 [M+H]+.
(実施例 1 1 1) モルホリン一 4一力ルボン酸 { 4一 [2—メチルー 4— ( 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ Ί ピリジン一 2—ィル } アミ ド モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー.2—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （80 mg, 0.24 mraol)、 フエニルァセチルイソシァネー ト （0. 5 Mへキサン溶液） （2.0 ml)より、 無色粉末として表題化合物 （10.5 rag, 8.8 %) を得た。
-匪 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.07 (3H， s) t 3.39 (4H, m) , 3.55 (4H, m), 3.73 (2H， s)， 6.51 (1H, dd, J=2. , 5.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz),
7.26-7.35 (6H, m), 7.46 (1H， d, J=9.2 Hz), 7.50 (1H， s), 8.09 (1H, d, J二 5.6 Hz)， 9.21 (1H, s), 10.49 (1H, s), 10.97 (1H, s) .
ESI— MS (m/z)： 512 [M+Na]+.
(実施例 1 12) ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4一 [2—メチルー 4一 ( 3—フエニルァセチ ウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 2—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] アミ ド（80 mg, 0.256 mmol)、 フエニノレアセチ /レイソシァネー ト （0. 5Mへキサン溶液） （2.0 ml)より、 無色粉末として表題化合物 （11.3 mg, 9.32 %) を得た。
ー删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m)， 2.07 (3H, s), 3.32 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.23- T.38 (6H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.50 (1H， s), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.62 (1H, s), 10.49 (1H, s)， 10.96 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) ： 496 [M+Na]+.
(実施例 1 1 3) N— (4一フルォロベンジル) 一 N' ― (3—フルオロー 4 一」 2—— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン一4—ィルォキ シ} フエニル） ォキザラミド
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） • カルボニルァミノ] ピリジン （100mg)、 トリェチルァミン （0.132ml)、 N— (4 一フルォロベンジル） ォキザリック ァシド （187rag)、 （1H— 1， 2, 3—ベン ゾトリアゾール一1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へ キサフルォロホスフエ一ト（419mg)より表題化合物 （74.4tng, 48%) を白色結晶と して得た。 '
¾ - MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, ra)， 4.38 (2H, d, J=6.0Hz) , 6.61 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16 (2H， ra), 7.34- 7.40 (3H, ra), 7.46 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.97 (1H, ra),
8.11 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.70 (1H, s)， 9.63 (1H, t, J=6.0Hz), 11.03 (1H,
(実施例 1 1 4) N— （4—フルオロフユエル） 一 N' - {4- [2— (2, 2—ジメチルプロピオ-ルァミノ） ピリジン一 4—イノレオキシ] 一 2—フルォロ フエ二ノレ } マロナミド
N— (4—フルオロフェニル） 一 N， 一 [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィル ォキシ） ー2—フルオロフェ -ル] マロナミ ド （20.0mg)、 トリェチルァミン （ 0.020ml) , 塩化ビバロイル （0.009ral) より表題化合物 （3.7mg, 15%) を淡黄色粉 末として得た。
¾- R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.29 (9H, s), 3.57 (2H, s), 6.63 (1H， ra),
6.90-6.93 (2H, ra), 7.02—7.07 (2H, ra), 7.51—7.55 (2H， m), 7.85 (1H, d, J=2. Hz), 8-03 (1H, s), 8.13 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.28 (1H, m) , 8.69 (1H, brs), 8.90 (1H, brs).
(実施例 1 1 5) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — (4- { 2— [(2— ジメチルァミノ） ァセチルァミノ]—ピリジン一 4—ィルォキシ } 一 2—フノレオ口 フエニル） マロナミド N- (4一フルオロフェニル） 一 N' — [4- (2—アミノビリジン一 4ーィ /レ ォキシ） 一 2—フルオロフェニル] マロナミ ド （50mg)、 ト リェチルァミン （ 0.088ml)、 N， N—ジメチルダリシン （65rag；)、 （1H— 1, 2， 3—べンゾトリ ァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ-ゥム へキサフ ルォロホスフェート（278nig)より表題化合物 （8.6mg, 14%) を白色粉末として得た
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.37 (6H, s)， 3.06 (2H, s), 3.55 (2H, s)， 6.63 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.93 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.05 (2H, ra), 7.30- 7.55 (2H, m), 7.87 (IH, m)， 8.17 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.29 (1H， m)， 8.57 (IH, brs), 8.79 (1H， brs), 9.69 (IH, brs).
(実施例 1 1 6) (4— { 3—フルオロー 4一 [2 - (4一フルオロフェニル 力ルバモイル） ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 力ルバミツ ク ァシド メチノレエステノレ
N— （4一フルオロフェニル） _N， 一 [4一 （2—アミノビリジン一 4ーィノレ ォキシ） 一 2—フルオロフェニル] マロナミ ド （11.3mg)、 トリェチルァミン （
0.016ml)、 クロ口ギ酸メチル (0.0044ral) より表題化合物 （5. Omg, 39%) を白色 粉末として得た。
¾-N R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 3.59 (2H, s), 3.63 (3H, s)， 6.68 (IH, ra), 7.00-7.30 (4H, m), 7.41 (IH, s)， 7.50-7.70 (2H, ra), 8.05 (IH, m) , 8-16 (IH, m), 10.11 (IH, s), 10.26 (1H， s), 10.29 (IH, s) .
(実施例 1 1 7) N— (4— {2- [3— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3—メチルウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 3—フルオロフェニル） - N' — （4ーフノレ才ロフエニル） マロナミ ド
1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （4一アミノー 2—フルォロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ― 1ーメチルゥレア (50 mg) 、 N— (4—フ ルオロフェニル） マロニック ァシド （76.3 mg) ， トリェチルァミン （0.0539 ml), (1 H- 1, 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメ チルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （1ァ1 tng)より、 淡黄 色粉末として表題化合物 （31 mg， 42 %) を得た。
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) 8 (ppm)： 0.97 (6H, t, J"二 7.0 Hz), 1.68 (2H， m)， 2.31-2.60 (6H, m) , 2.79 (3H, s)， 3.28 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.55 (1H， d J=2.4, 6.0 Hz) , 7.17 (2H, dd, J=9.2, 9.2 Hz)， 7.30-7.41 (3H， m) , 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, ]=2.4, 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz)， 10.21 (1H, brs), 10.26 (1H, s)， 10.50 (1H, s).
(実施例 1 18) N— （4一 {2— [3— （3—ジェチルァミノプロピル） ゥ レイド] ピリジン一 4一^ fルォキシ} —3—フルオロフェニル） 一 N' — （4一 フ /レ才ロフエ二/レ） マロナミ ド
1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4- (4—アミノー 2—フルォロ フエノキシ） ピリジンー2—ィノレ] ゥレア （50 tng) 、 N— （4—フ /レオ口フエ二 ノレ） マロニック ァシド （78.7 tng)、 ト リェチルァミ ン （0.2 ml)、 （1 H—1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホス ホニゥム へキサフルォロホスフェート 76 mg) より、 淡黄色粉末として表題 化合物 (31 mg, 42 %) を得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.93 (6H， t, J=6.8 Hz), 1.53 (2H, ra),
2.37 (2H, m), 2.43 (4H， q, J=6.8 Hz), 3.13 (2H， ra)， 3.49 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, J=2. , 5.8 Hz), 6.89 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.17 (2H, dd, J=8.8, 8.8
Hz), 7.31-7.41 (2H, ra), 7.63 (2H, dd, J=5.0, 8,8 Hz), 7.83 (1H， dd,
J=2.4, 13.0 Hz), 8.01 (1H， m), 8.05 (1H， d, J=5.8 Hz)， 9.10 (1H, s),
10.26 (1H, s), 10.51 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ： 555 [M+H]+.
(実施例 1 19) N— （4一 {2— [3— （ 3—ジェチルァミノプロピル） 一
3—メチルウレイド Ί ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 2—メチルフエニル） 一 N ― (4ーフ /レオ口フエ二ノレ）—マロナミ ド
N- [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチルフエ-ル] 一 N' 一 （4一フルオロフェニノレ） マロナミ ド（60 mg) 、 トリェチルァミン（0.042 ml)、 クロロギ酸フエニル（0.038 ml)、 N， N—ジェチルー N， 一メチルプロパン 一 1， 3—ジァミン（93. Img)より、 無色粉末として表題化合物 （7.4 mg, 8.6 %) を得た。
一 NMR Spectrum (DMS0 d6) δ (ppm)： 0.97 (6H， t, J=7.0 Hz), 1.68 (2H， ra) , 2· 26 (3H, s), 2.36 (2H, ra) , 2.53 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.31 (4H, ra), 3.52 (2H, s), 6.50 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4, 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J二 2.4 Hz)， 7.17 (2H, dd， J=9.2, 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4
Hz), 7.57 (1¾ d, J=8.8 Hz)， 7.64 (2H， dd, J=5.2, 9.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.64 (1H, s), 10.02 (1H, brs), 10.27 (1H, s).
ESI- MS (m/z) ： 565 [M+H]+.
(実施例 120) N— [4一 （2—ァセトアミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチノレフエ二ノレ] 一 N' — （4—フノレオロフェニノレ） マロナミ ド
N— [4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] ― N' ― (4一フルオロフェニル） マロナミ ド（60 mg)、 トリェチルァミン（0.027 ml), 塩化ァセチル （0.053 ml)より、 無色結晶として表題化合物 （33.7 rag, 51 %) を得た。
¾—删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.04 (3H, s)， 2.26 (3H, s), 3.53 (2H, s), 6.64 (1H, J=5.6 Hz), 6.99 (1H, d, J-8.2 Hz), 7.07 (1H s), 7.17 (2H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.2 Hz), 7,62—7,66 (3H, m)， 8.17 (1H， d, ]=5.6 Hz), 9.65 (1H， s), 10.27 (1H， s)， 10.53 (1H, s).
ESI - MS (m/z) ： 459 [ +Na]+.
(実施例 1 21) N— (4—フルオロフェニル） 一 N' — （3—メチル一4一
{ 2——[(モルホリン一 4一カルボニル）—ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェ； :ル） マロナミド
モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 （4一アミノー 2—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （50 mg)、 N—（4一フルオロフェ -ル）マロニック ァシド （90 mg)、 ( 1 H- 1 , 2， 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [ トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （202 mg) より、 無色粉末として表題化合物 （14 rag, 18 %) を得た。
¾ - NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.08 (3H, s), 3.39 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.53 (4H, m)， 6.51 (1H, m), 7.05 (1H, d, ]=9.2 Hz)， 7.16 (2H， dd, J=9.0, 9.0 Hz), 7.26 (1H, s) ' 7.51 (1H, m) , 7.61-7.65 (3H， m), 8.09 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.20 (1H, s)， 10.23 (2H, s) .
ESI-MS (m/z) ： 508 [M+H]+.
(実施例 1 22) N— （4一フルオロフェニル） 一 N， 一 （3—メチルー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ〕 ピリジン一 4ーィルォキシ } フ ェニル） マロナミド
ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4—アミノー 2—メチルフエノキシ） ピ リジン一 2—ィ,レ] アミ ド （50 mg)、 N—（4ーフノレオロフェニノレ）マロエック ァシド （95 mg)、 (1 H- 1 , 2， 3—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [ トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート （212 rag) より、 無色粉末として表題化合物 (27 mg, 34 %) を得た。
-蘭 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80 (4H， m)， 2.08 (3H, s)， 3.22 (4H， m), 3. 7 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J二 8.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.51 (2H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.61 (1H, s)， 10.23 (2H, s).
ESI-MS (m/z) ： 492 [M+H]+. '
—(実施例 1 23) N— (4- { 2 - [3- (3—ジェチルアミノエチル） ウレ イ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } — 2—クロ口フエニル） -N' ― (4一フル オロフェ-ル j マロナミ ド
1 - [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 3—（2 ージェチノレアミノェチノレ）ゥレア （95.9mg)、 N— （4ーフノレオロフェニノレ） マロ ニック ァシド （150tng)、 トリェチルァミン （0.106ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—べ ンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（337mg)より表題化合物 （79.7mg, 56.3%) を淡黄色 粉末として得た。 .
JH-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： LOO (6H, t, J=7,2Hz)， 2.49-2.52 (6H, m)， 3.19—3.21 (2H, m) , 3.61 (2H， m) , 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91 (1H, s)， 7.10-7.25 (3H， m), 7.43 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.63 (2H, dd, J=5, 7Hz), 7.99-8.01 (1H, m), 8.07 (1H， d， J=6.0Hz), 8.20 (1H, m), 9.24 (1¾ brs), 10.05 (1H, s)， 10.30 (1H, s).
(実施例 1 24) N— （2—クロ口一 4一 {2— [3— （3—モルホリン一 4 ―ィ /レブ口ピノレ） ウレイ ド] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N' — ( 4ーフノレオロフェ二/レ） マロナミ ド
1一 [4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 3— (3—モルホリン一 4—ィルプロピル） ゥレア （100mg)、 N— （4一フルオロフ ェニグレ） マロニック ァシド （146mg)、 トリェチルァミン （0.103ml)、 （1 H— 1 ， 2， 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホ スホニゥム へキサフルォロホスフェート（328mg)より表題化合物 （90. lmg,
62.4%) を白色粉末として得た。
- MR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.59 (2H，m), 2.22-2.40 (6H, m), 3.15 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.62 (2ト I, m), 6.57 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.94 (1H， m), 7.10-7.25 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=2.8Hz), 7.55-7.70 (2H， ra), 7.99-8.06 (2H， m), 8.08 (1H， J=6.0Hz), 9.13 (1H， s), 10.05 (1H, brs), 10.30 (1H, brs).
_ ^^例 1 25) N— [2—クロロー 4一 （2— {3— 「3— （4ーメチノレビ ペラジン一 1ーィノレ） プロピル] ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] —N' — （4—フノレオロフェニル） マロナミ ド
1一 [4一 （4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3— [3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）プロピル] ゥレア （I00mg)、 N— （4 ーフ /レオ口フエ二ノレ） マロニック ァシド （151mg)、 トリエチノレアミン （0.107ral ) (1H—1， 2， 3—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチル ァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフヱート（339rag)より表題化合物 （ 79.7mg, 55.8%) を白色粉末として得た。
¾ -丽 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.58 (2H, ra), 2.18 (3H, m)， 2.22—2.48 (10H, m)， 3.14 (2H, ra), 3.61 (2H, m), 6.57 (1H， dd, ]=2. , 6.0Hz), 6.94 (1H， m), 7.10-7.25 (3H， m)， 7.43 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.60—770 (2H， m), 8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.12 (1H, s)， 10.06 (1H, ra) ' 10.30 (1H， brs).
(実施例 1 26) N— [2—クロロー 4一 (2- { 3 - [3— （ジェチルアミ ノ） プロピル] ウレイ ド } ピリジン一 4一ィルォキシ） フエ二ノレ] 一 N' ― (4 ーフゾレオ口フエニル) マロナミド
1- [4- (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3— (3—ジェチルァミノプロピル） ゥレア （100mg)、 N— （4一フルオロフェ-ル
) マロニック ァシド （151rag)、 トリェチルァミン （0.107ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート（339rag)より表題化合物 （70.9mg， 48.7%) を 白色粉末として得た。
¾ー删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.94 (6H, ra), 1.55 (2H, ra), 2.46 (3H, ra), 3.15 (2H, ra), 3.23 (3H, m), 3.62 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J=2, 5.6Hz) , 6.92 (1H, ra), 7.15 - 7.20 (3H, m) , 7.43 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.60-7.65 (2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.00 (1H， m), 8.07 (2H， ra), 9.14 (1H, s), 10.06 (1H, brs), 10.31 (1H， brs).
(実施例 1 27) N— （3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1—カルボ 二/ ） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， 一 (ピリジン一 2
—ィル） マロナミド
N— （3—フルオロー 4— { 2- [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （70.0mg)、 2—アミノビ リジン （16.4mg)、 トリェチルァミン （0.0363ml)、 （1H— 1， 2， 3—ベンゾト リアゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホユウム へキサ フルォロホスフエ一ト（116. Omg)より表題化合物 （lL9mg, 14.3%) を淡褐色固体 として得た。
¾ -画 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H， m)， 3.31 (4H, m), 3.61 (2H, m), 6.60 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.35 (2H, m) , 7.46 (1H, s), 7.81 (2H, m), 8.10 (2H, m), 8.33 (1H, m) , 8.70 (1H, s), 10.49 (1H, s)， 10.68 (1H, s) .
(実施例 128) N— （3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボ -ル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' — （チォフェン一 2一ィル） マロナミド
N— （3—フルォロ一 4一 {2- [(ピロリジン一 1—カルボ-ル） ァミノ] ピリ ジン一 4ーィルォキシ } フエュル） マロニック ァシド （70.0rag)、 チォフェン一
2—ィルァミン （69.4rag)、 トリェチルァミン （0.097ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3— ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（77. Omg)より表題化合物 (50. Img, 59.5%) を白色粉 末として得た。
¾-顧 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, ra), 3.25-3.42 (4H, m), 3.52 (2H， m), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=l.2, 3.6Hz)， 6.86 (1H, dd, J= 3.6, 5.6Hz) , 6.97 (1H, dd, J=l.2, 5.6Hz) , 7.19 (2H, m), 7.47 (1H， d, J=2. OHz), 7.82 (1H, dd, J=2.0， 13.2Hz), 8.11 (1H, d， J=6. OHz) , 8.70 (1H, s)， 10.54 (1H， brs), 11.40 (1H, brs).
(実施例; 29) N— （3—フルオロー 4一 {2— [(ピロリジン一 1一カルボ ニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） 一 N， 一メチル一 N' — フエ-ルマロナミド
N— （3—フルオロー 4一 { 2— [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド (70. Omg)、 メチ /レフェニ ルァミン （0.0283ml)、 トリェチルァミン （0.0243ml)、 （ 1 H— 1 , 2， 3一ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ-ゥム へ キサフルォロホスフェート（77. Omg)より表題化合物 （45.4mg, 53.1%) を白色粉末 として得た。
-匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.95 (4¾ m), 3.22 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.44 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6. OHz), 7.12 (2H, m), 7.16—7.30 (3H， ra), 7.36-7.60 (3H, m), 7.68 (1H， d， J=2. OHz), 7.73 (1H, dd, J=2.4, 12Hz) ,
8.03 (1H， J=6.0Hz) , 10.39 (1H, brs).
(実施例 1 30) N— {4— [6— (3, 3—ジメチルウレイド） ピリミジン —4一ィルォキシ] — 3—フ /レ才ロフエ二ノレ } 一 N' — （4ーフ /レ才ロフエ二/レ ) マロナミド
N- {4- [6- (3， 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一 4一ィルォキシ] 一 3—フ /レオ口フエ二/レ} マロエック ァシド （36. Omg)、 4一フルオロフェニル ァミン （0.01½il)、 トリェチルァミン （0.013ml)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾト リアゾール一1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート（42.2rag)より表題化合物 （33.2mg， 74.0%) を白色固体とし て得た。
¾一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6Η' s), 3.53 (2Η, s), 7.04 (2H, m), 7.17 (1H， m)， 7.23 (1H, m)， 7.38 (1H, brs), 7.46-7.56 (2H， m), 7.63 (1HT m), 7.70 (1H, dd, J=2. , 12. OHz) , 8.35 (1H， t), 8.82 (1H, brs), 9.25 (1H, brs) .
(実施例 1 31) N— （4一フルオロフェ -ル） 一 N， 一 （3—フルオロー 4 一 {6— [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ
} フエ二ノレ） マロナミ ド
4一 （4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） 一 6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボ二/レアミノ] ピリ ミジン （50mg)、 N— （4一フルオロフェ -ル）マロニッ ク ァシド （93.5mg)、 トリエチルァミン （0.066ml)、 ( 1 H- 1 , 2， 3—べンゾ トリァゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）〕 ホスホニゥム へキ サフルォロホスフェート（210mg)より表題化合物 （68.0rag， 86.7%) を淡褐色固体 として得た。
一 MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.83 (4H, m)， 3.32—3.48 (4H, m)， 3.49 (2H, s)， 7.17 (2H, m) , 7.34 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.63 (2H, dd, J=5, 9Hz), 7.77 (1H, m), 8.39 (1H, s), 9.39 (lH, brs), 10.26 (1H, brs),
10.47 (1H, brs).
(実施例 132) N— （2, 4—ジフルオロフェ-ノレ) — N， 一 （3—フルォ ロー 4一 {6— [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィル ォキシ } フエ二/レ） マロナミ ド
4— (4ーァミノ一 2—フノレオロフエノキシ） 一6— [(ピロリジン一 1ーィル） カノレボニノレアミノ] ピリミジン （50mg)、 N— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） マ 口ニック ァシド （102mg)、 トリェチルァミン （0.066ml)、 （1H— 1， 2, 3— ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（210mg)より表題化合物 （74.3mg， 91. %) を淡褐色 固体として得た。
一匪 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm): 1.83 (4H, brs), 3.41 (4H, brs), 3.58 (2H, s), 7.08 (IH, ra), 7.34 (3H, ra), 7.46 (IH, s)， 7.76 (1H， m) , 7.93 (IH, m), 8. 0 (IH, s), 9.40 (IH, s), 10.04 (IH, brs), 10.47 (IH, brs). (実施例 1 3 3) N— (2， 4—ジフルオロフェニル) — N' ― { 4一 [6— (3， 3—ジメチルウレイ ド） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ] — 3—フ /レオロフ ェニル } マロナミ ド
1 - [4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 6—ィル] ― 3—ジメチノレゥレア （30mg)、 N— （2, 4—ジフノレオロフェニル） マロユック ァシド （66.5mg)、 トリェチルァミン （0.043ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3—べンゾト リアゾールー 1—ィルォキシ） [トリ (ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフエ一ト（137mg)より表題化合物 （5.4mg, 10.7%) を淡黄色固体とし て得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppm)： 2.94 (6H, s) f 3.58 (2H, s)， 7.09 (IH, m), 7.25-7. 2 (4H, m), 7.76 (IH, m), 7.92 (1H， ra), 8.40 (IH, ra), 9.57 (IH, brs), 10.04 (1H， brs), 10.47 (1H， brs).
(実施例 1 3 4) N— （4—フノレオロフェニル） 一 N' — [3—フ /レ才口一 4 一 (6 - {[4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—力ルポニル] ァミノ } ピリ ミジン一 4一イノレオキシ） フエ二ノレ] マロナミ ド
4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6 一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （ 30mg)、 N— （4一フルオロフ工ニル） マロニック ァシド （30rag)、 トリェチ /レア ミン （0.021ral)、 （1 H— 1， 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [ トリ （ジメチルァミノ）〕 ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（66mg)より 表題化合物 （31.0mg, 71.4%) を淡黄色固体として得た。
¾-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45-1.60 (2H, m), 1.80 (4H, ra), L 96 (2H, ra), 2.18-2.28 (IH, m)， 2.58 (4H, ra), 3.04 (2H, m), 3.53 (2H， s), 4.02
(2H, m), 7.05 (2H, m), 7.16 (IH, m)， 7.20 (IH, ra), 7.43 (1H， brs), 7.51 (2H， ra), 7.58 (1H, s)， 7.70 (1H, dd, J二 2, 12Hz), 8.34 (IH, m)， 8.76 (1H, brs), 9.20 (IH, brs).
(実施例 1 3 5) N— （4— { 6— C([l , 4，] ビピペリジニル一1， 一カル ポニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4^j^レオキシ } — 3—フルオロフエニスレ） 一 N ' 一 （4ーフ /レオ口フエ二ノレ） マロナミ ド
[1， 4，] ビピペリジニルー 1 ' —カルボキシリ ック ァシド [6— （2—フル オロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ fル] アミ ド （43mg)、 10%パラ ジゥム炭素 （21mg) より [ 1， 4，] ビピペリジニルー 1， 一力ルポキシリ ック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル〕 アミ ドを粗生成物として得た。 これと、 N— (4—フルオロフェニル） マロ-ッ ク ァシド （38mg)、 トリェチルァミン （0.027ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3一べンゾト リアゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート（85mg)より表題化合物 (28.8mg, 50.2%) を白色固体として 得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm) 0.89 (2H, m), 1.26 (2H, ra), 1.38-1.78 (5H， m), 1.90 (2H, m), 2.44—2.62 (4H, m), 2.92 (2H， m), 3.53 (2H, s) , 4.14 (2H, ra) 7.05 (2H, m)， 7.17 (1H， ra), 7.23 (IH, ra)r 7.44 (IH, brs), 7.51 (2H， m), 7.60 (1H， s)， 7.70 (IH, m), 8.34 (IH, brs), 8.72 (1H， brs), 9.18 (1H， brs).
ESI— MS (ra/z) ： 594 [M+H]+.
(実施例 1 3 6) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — [4— (2— {[4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—力ルポニル] アミノ} ピリジン一 4 一イノレオキシ） フエニル] マロナミ ド
4- (4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (ピロリジン一 1〜ィル） ピペリジ ン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （30mg)、 N—（4—フルオロフェニ ル）マロニック ァシド （31mg)、 トリェチルァミン （0.016ml)、 （1 H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾ一/レー 1一^ fルォキシ） [ト （ジメチルァミノ）] ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート（69mg)より表題化合物 （22.6mg, 51.3%) を白 色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.50 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.92 (2H, m)， 2-20 (1H， m), 2.56 (4H, ra), 2.96 (2H, m), 3.51 (2H, m)， 3.98 (2H, m)，
6.58 (1H, m) , 6.96—7.10 (4H, ra)， 7.33 (1H, ra) , 7.44—7.66 (5H, m)， 8.04 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.98-9.18 (2H, m).
(実施例 137) N— （4一 {2— [([1, 4，] ビピペリジニルー 1 ' 一カル ボニル） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N' — （4ーフノレオ 口フエ二ノレ） マロナミ ド
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4- (ピペリジン一 1一ィル） ピペリジ ン一 1一ィル] 力ルポ二/レアミノ } ピリジン （30mg)、 N— (4—フノレオロフェニ ル） マロニック ァシド （30mg)、 トリェチルァミン （0.021ml)、 （1H— 1, 2， 3—べンゾトリアゾール _ 1一ィルォキシ） 〔トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ- ゥム へキサフルォロホスフェート（67mg)より表題化合物 （37.9mg, 86.9%) を白 色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :0.88 (2H, ra) , 1.27 (2Η, m), 1.35—1.75 (5Η, ra), 1.85 (2H, m)， 2.36-2.54 (4H, m) , 2.85 (2H, m), 3.44—3.54 (2H, m), 4.09 (2H， m), 6.56 (1H, dd, J=2. , 6. OHz) , 6.94-7.10 (4H, ra)， 7.30 (1H, m), 7.45-7.64 (5H, m), 8.04 (1H, d， J=6. OHz) , 9.01 (2H， brs).
(実施例 1 38) N— (4— {2- [3— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3—メチルウレイド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） _Ν' — （4—フ ノレオロフェュノレ） マロナミ ド
[4— (4—二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] カルパミックァシド フエ ニルエステル （60mg)、 N, N—ジェチルー N， 一メチルプロパン一 1, 3—ジァ ミン （98.6mg) より 3— [4— （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一 1一メチルウレァを粗生成物として得 た。 この ί匕合物 （69mg) を 10%パラジウム炭素 （72mg) を用いて接触水素添加反 応を行い、 3— [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 - ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 1一メチルウレァを粗生成物として得た。 この ィ匕合物 （63.5mg)、 N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （67mg)、 ト リエチルァミン （0.048ral)、 (1 H- 1 , 2， 3—べンゾトリァゾールー 1ーィル ォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート (151mg)より表題化合物 （37.9mg, 86.9%) を白色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.06 (6H, t, J=7.2Hz) , 1.78 (2H, m), 2.51 (2H, m)， 2.60-2.73 (4H, ra) , 2.86 (3H， s) , 3.38 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.48
(2H, brs) , 6.55 (1H, m), 6.98 (2H， m), 7.04 (2H， m), 7.43 (1H, brs), 7.46-7.62 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J=3.2, 5.6Hz)， 8.05 (1H, d, J=5.6Hz)， 9.21 (2H, brs).
(実施例 1 3 9) N— {4 - [6 - (3, 3—ジメチルウレイド） ピリミジン 一 4 ノレオキシ] — 3—フルオロフェニル } 一 N， 一 （4一フルオロフェニル
) マロナミ ド
N- { 4一 [6 - (3 , 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一 4一ィルォキシ] 一 3—フスレオ口フエ二ノレ } マロニック ァシド （36.0mg)、 4—フノレ才ロフエ-ノレ ァミン （0.014ml)、 トリェチルァミン （0.013ral)、 （1 H— 1， 2， 3—べンゾト リアゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート（42.2mg)より表題化合物 （33.2mg, 74.0%) を白色固体とし て得た。
¾-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6H， s), 3.53 (2H, s) , 7.04 (2H, m)， 7.17 (1H, m), 7.23 (1H, ra), 7.38 (1H， brs), 7.46-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, ra), 7.70 (1H, dd, J=2. , 12.0Hz), 8.35 (1H, m), 8.82 (1H, brs), 9.25 (1H, brs) . (実施例 140) — 1— （4一— { 3—クロロー 4一 [3— （2—フエニルァセチ ル） チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 3—ジェチルゥレア ¾ -纖 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.05 (6H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3.60 (4H, m)， 3.84 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.20 (IH, dd' J=2.8, 8.8Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.45 (IH, d, J=2.他）' 7.53 (1H， s), 8.06 (IH, d, J=8.8Hz)， 8.16 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.77 (IH, s)， 11.90 (IH, s) , 12.37 (IH, s).
(実施例 141) 4- {3—クロロー 4一 [3 - (2—フエ-ルァセチル) チ ォゥレイド]' フエノキシ } 一 2— [(4ーメチルビペラジン一 1一ィル） カルボ二 ルァミノ] ピリジン
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.32 (3H, s), 2.40-2.45 (4H, ra), 3.49-3.54 (4H, m), 3.81 (2H, s), 6.48 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99—7.07 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m)， 7.68 (IH, d, J=2.4Hz)r 8.07 (IH, d, J=5.6Hz)/ 8.41 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.51 (1H， brs).
ESI— MS (m/z)： 561 [M+Na]+
(実施例 142) 4— {3—クロロー 4一 [3— (2—フ 二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } 一 2— [(1—メチルビペリジン一 4一ィル） カルボ二 ルァミノ] ピリジン
—丽 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.50—1.90 (6H, ra), 2.13 (3H, s), 2.41 (IH, ra)， 2.75-2.79 (2H， ra), 3.85 (2H， s)， 6.71 (IH, m)， 7.20—7.40 (6H, ra), 7.48 (IH, m)， 7.74 (IH, m), 8.07 (IH, d, J=8.8Hz), 8.23 (IH, d,
J=5.6Hz) , 10.54 (IH, s) , 11.90 (IH, brs), 12.39 (IH, brs).
(実施例 143) 4— { 3—クロロー 4一 [3— （2—フ 二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } 一 2— (エトキシカルボ-ルァミノ） ピリジン
¾ -漏 R Spectrum (DMS0~d6) 5 (ppm)： 1.20 (3H, ΐ, J=7.2Hz), 3.84 (2Η, s),
4.10 (2Η, q, J=7.2Hz) , 6.66 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz) , 7.22 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.28-7. 0 (5H, m), 7.44 (1H， d, J=2.0Hz), 7. 8 (l¾ d， J=2.4Hz)， 8.08 (1H， d, J二 8.8Hz), 8.18 (1H, d, J=5.6Hz) , 10.23 (1H, s), 11.91 (1H, s), 12.39 (1H， s).
(実施例 144) 4一 { 3—メ トキシー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } -2- [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ
] ピリジン
-扁 R Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m)， 3.20-3.40 (4H, ra), 3.75 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 6.56 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz) , 6.67 (IH, dd, J=2. , 8.8Hz), 6.90 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.20-7.40 (6H, ra), 7.49 (IH, d, J=2.4Hz), 7.95 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.09 (IH, m), 8.64 (IH, s), 9.35 (1H， s).
(実施例 145) 4— { 3—メ トキシー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } —2— [(モノレホリン一4—ィ /レ） カノレポ二/レアミノ ] ピリジン '
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.40-3.50 (4H， m), 3.70 (3H， s)， 3.65-3.75 (4H, m), 3.77 (2H, s), 6.49 (1H， dd, J=2.4， 6.0Hz) , 6.58 (IH, d， J=2.4Hz) , 6.67 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.23 (IH, brs)r 7.30—7.45 (6 ra), 7.59 (IH, brs), 7.70 (IH, brs), 8.01 (1H， d， J=6.0Hz)， 8.36 (IH, d, J=8.8Hz) .
(実施例 146) 4— {4- [3— （2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエ-ル} アミノー 6— [(ピロリジン一 1 fル） カルボニルァミノ] ピリ ミジ
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80-2.00 (4H， m), 3.00-3.60 (4H, m), 3.81 (2H, s)， 7.20-7.50 (6H, m) 7.51 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.64 (2H， d, J=8.8Hz), 8.32 (1H， s), 8.74 (IH, s), 9.55 (1H， s), 11.65 (IH, s), 10.31 (IH, s). (実施例 147) 2— [(ジメ^レ _Jミノ) カルボニルァミノ] 一 4— {2—フ ルオロー 3— [2 - ( t e r tーブチル） ァセチルチオ Ί ゥレイドフエノキシ } ピリジン
-腿 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.04 (9H, s)， 2.38 (2H, s), 2.90 (6H， s)， 6.61 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.36—7.43 (2H, m), 7.54 (1H, m)， 8.05
(1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.13 (1H， d， J=6.0Hz) , 8.94 (1H, s)， 11. 7 (1H, s), 12.72 (1H, s).
(実施例 148) 1— {4- [3—クロロー 4— (3—フエニルァセチルチオ ウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 3— [3— （モルホリン一 4一 ィル） プロピル] ゥレア
¾-應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm): 1.59 (2Η, rn), 2.27-2.36 (6H, ra) , 3.16 (2H， ra), 3.56 (4H, m), 3.85 (2H, s), 6.56 (1H， d, J=5.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, d， J=9.2 Hz)， 7.29 (1H, m), 7.35 (4H, m)， 7. 7 (1H， s)， 8.02 (1H， m), 8.09 (2H, ra), 9.17 (1H, s) , 11.91 (1H, brs), 12.39 (1H, brs) .
(実施例 149) 1一 {4一 [3—クロロー 4一 （3—フエニルァセチルチオ ゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } —3— [3— （1ーメチノレビペラ ジン一 4 fル） プロピル] ゥレア
-丽 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.57 (2H， m)， 2.13 (3H， s) , 2.29 (10H, m), 3.14 (2H, m)， 3.85 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.29 (1H， m), 7.35 (4H, ra), 7.47 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.01 (1H, ra), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.16 (1H, s), 11.91 (1H, brs), 12.39 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 596 [M+H]+.
(実施例 1 50)— 1— _{ 4一 [3—クロ口一 4一 （3—フエ二ルァセチノレチォ ウレイド）—フエノキシ ピリジン一 2—ィル } —3— （3—ジェチルァミノプロ ピル） ゥレア
¾-N R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.94 (6H, t， J-7.0 Hz) , 1.55 (2H, m) , 2.44 (6H, m), 3.15 (2H， m), 3.85 (2¾ s), 6.56 (IH, dd, J=2. , 5.6 Hz), 6.98 (1H， d， J=2.4 Hz), 7.21 (IH, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (IH, ra), 7.36 (4H, ra), 7.47 (IH, d, J=2.8 Hz), 8.09 (3H， ra), 9.19 (1H， s), 11.91 (IH, brs), 12.39 (IH, brs).
ESI— MS (ra/z) ： 569 [M+H]+.
(実施例 1 5 1) 3— [4— (4- {3- [2 - (4一フルオロフェニル） 了 セチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 , 1ージメチル ゥレア
¾LN R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.00 (6H, s), 3.71 (2H, s), 6.51 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.03 (2H, m)， 7.06-7.24 (5Ή, m) , 7.32 (2H， m) , 7.47 (2H, m), 7.60 (IH, d, J=2.0Hz),8.02 (IH, d， J=5.6Hz).
(実施例 1 52) 1— （4一 {3—クロ口一 4— [3 - (2—フエニルァセチ ル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 3—ェチルゥレア
¾— MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.04 (3Η， ΐ, J=7.2Hz) , 3.12 (2Η, m)， 3.82 (2Η， s), 6.54 (IH, dd, J=2.4， 5.6Hz), 6.99 (IH, s)， 7.18 (IH, dd, Jコ 2.8， 8.8Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.45 (IH, d, J=2.4Hz), 7.92 (1H， brs), 8.00-8.10 (2H, m)， 9.13 (IH, s)， 11.89 (IH, s)， 12.38 (1H， s) .
(実施例 1 53) モルホリン一 4一力ルボン酸 {4一 [3—メチルー 4一 (
3—フエ-ルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
¾-丽 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.22 (3H, s), 3.41 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.4 Hz), 7.00 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.07 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.27-7.37 (5H, ra), 8.01 (IH, d, J=9.2 Hz), 8.10 (IH, d, J=5.4 Hz), 9.23 (IH, s), 10.48 (1H， s)， 11.05 (IH, s).
ESI-MS (m/z) ： 512 [M+Na]+. (実施例 154) 1— ( 3一ジェチルァミノプロピル) —3— {4一 [2—メ チルー 4— (3—フエニルァセチルウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
¾—删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm) ： 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.53 (2H， m), 2.06 (3H, s)' 2.38 (2H, m) , 2. 3 (4H, q, J=7.2 Hz), 3.13 (2H, m), 3.73
(2H, s), 6.44 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04 (l¾ d， 1=8.8 Hz), 7.24-7.37 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.51 (1H， d, ]=2.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, brs), 9.07 (1H, s), 10.50 (1H, s)， 10.97 (1H， s).
ESI-MS (m/z) ： 533 [M+H]+.
(実施例 155) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — （4一 {[2— （ジメ チルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエニル） ージフ ゾレ才ロマ πナミ K
¾ -顧 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.94 (6H, s) , 6.90 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.20-7.31 (4H, m)， 7.72-7.76 (2H, m), 7.86-7.89 (2H， ra), 8.20 (1H, m)， 11.05 (1H, s), 11.14 (1H, s).
ESI Mass: 488 [M+l]+
(実施例 156) N— （3—フルオロー 4一 {2- [(ジメチルァミノ） 力ルポ ニノレアミノ] ピリジン一 4一^ fルォキシ} フエ二ゾレ） 一 N， 一 （2—フエニノレエ チル） ォキザラミ ド
2H-NMR Spectrum (DMSO— d6) 8 (ppm)： 2.91 (2H， t, J=7.2Hz) r 3.01 (6H, s),
3.65 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.54 (1H， m)， 7.10-7.40 (8H, m), 7.59 (1H, br),
7.65 (1H, s), 7.77 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 9.34 (1H, brs).
(実施例 157) N— （3—フルオロー 4一 {2- [(ジメチルァミノ） カルボ ニルァミノ]—ピリジン一 4一^ ルォキシ} _フエニル） 一 N， 一 （3—フエニルプ 口ピル） ォキサラミ ド ¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.96 (2H， quint, J=7.2Hz) , 2.71 (2H, tr J=7.2Hz), 3.01 (6H, s), 3.42 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.54 (ΙΕ} dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7. 10-7. 0 (8H, m)， 7.53 (1H， m), 7.66 (1H， d, Jコ 2.4Hz)， 7.78 (1H, dd, J=2.4, 12. OHz)， 8.05 (1H, d, J=5.6Hz) , 9.32 (1H, s) ·
(実施例 1 5 8) N- (4二フルオロフェニル） 一 N' - (4一 {[2— （ピロ リジン一 1一^ ίルカルボニル) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 2—トリ フノレオロメチノレフェュノレ） マロナミ ド
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.88 (4H， m), 3.37 (4H, m), 3.49 (2H, s), 6.46 (1H， d, J=5.4 Hz), 6.94 (2H, m), 7. 10 (1H， m), 7.20 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.43 (2H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.64 (1H, s) , 7.97 (1H， d, J=8.8
Hz), 7.99 (1H, d， J=5. Hz) , 8.81 (1H, s)， 9.21 (1H， s).
ESI-MS (m/z) ： 546 [M+H]+, 568 [M+Na]+.
(実施例 1 5 9 ) N— { 4 - [ 2— （シクロプロピルカルボエルァミノ） ピリ ジン一 4—ィルォキシ， 一 2—トリフルォロメチルフエ二ノレ } 一 N， ― (4ーフ /レオ口フエ二ノレ） マロナミ ド
¾— NMR Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppm)： 0.78 (4H, m)， 1.23 (1H, m), 3.56 (2H, s)r 6.73 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.16 (2H, m), 7.49—7.63 (4H, m) , 7.68 (1H， s)， 7.76 (1H， d， J=8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=5.4 Hz), 10.03 (1H, s), 10.27 (1H, s), 10.90 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ： 517 [M+H]+， 539 [M+Na]+.
(実施例 1 6 0) N— { 2—クロロー 4— [ 2— （3—シクロプロピルゥレイ ド） ピリジン一 4_ ~~ ^ t レオキシ] フエ二ノレ } 一 N， - (4ーフノレオロフェニノレ） マ πナミ ト、
ー應 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 0.40—0.42 (2¾ ra)， 0.61-0.64 (2H, ra)， 2.53-2.56 (1H, ra), 3.62 (2H, m)， 6.57 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.01 (1H, m), 7.14-7.20 (3H, m), 7.43 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.61-7.64 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=9.2Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6Hz), 9.03 (1H， s)， 10.06 (1H， s), 10.30 (1H, s).
(実施例 161) N— （2—クロロー 4一 {2- [(1ーメチルビペリジン一 4 —カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' — （4— フルオロフェニノレ） マロナミ ド
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm): 1.48 - 1.62 (2H,m), 1.68 (2H, ra)， 1.80 (2H, ra), 2.12 (3H， s)， 2.39 (1H, ra), 2.58 (1H, m), 2.76 (2H, ra), 3.78 (1H， m), 6.71 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.43 (1H， m), 7.55-7.72 (3H, m) , 7.96 (1H， ra), 8.15 (1H, d, J=5.6Hz) , 9.71 (1H, d, J=12Hz) , 10.32 (IH, brs)， 10.52 (1H, s) .
(実施例 162) N—シクロプロピル一 N' — （3—フルオロー 4一 { 2 - [( ピロリジン一 1—力ルポニル） ァミノ] ピリジン一 4一ィルォキシ } フエ-ル） マロナミ ド、
¾— NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.42 (2H, m), 0.63 (2H, ra), 1.80 (4H, m), 2.65 (1H， m), 3.21 (2H, m)， 3.25—3.45 (4H, m)， 6.59 (IH, dd, J=2.4,
5.6Hz), 7.33 (2H， m), 7. 6 (IH, d, J=2.4Hz), 7.81 (1H， dd, J=2. , 13Hz), 8.10 (1H， d, J=5.6Hz)， 8.18 (IH, d， J=4.0Hz), 8.69 (IH, s)， 10.41 (IH, brs) .
(実施例 163) N— {4— [6— （3, 3—ジメチルウレイド） ピリミジン —4一ィルォキシュ 一 3—フズレオ口フエ-ノレ） 一 N' —メチノレー N' —フエ二/レ マ πナミ ド、
¾-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H, s)， 3.22 (2H， s) , 3.35 (3H, s)， 7.10—7.30 (4H, m), 7.32 (IH, brs), 7.38-7.45 (IH, m), 7. 5-7.52 (2H, ra), 7.64 (IH, s), 7.73 (IH, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35 (1H， m), 10.40 (IH, brs) .
(実施例 164) — N— （3—フルオロー 4一 {6— [(ピロリジン一 1—力ルポ 二ノレ） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' —メチノレー N' 一フエ二ノレマロナミ ド
¾— NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 1.83 (4H, brs), 3.21 (5H, brs), 3.25- 3.55 (4H, ra), 7.10—7.55 (8H, m)， 7.68 (1H, m)， 8.39 (1H, brs), 9.39 (1H， brs), 10.19 (1H, brs).
(実：^例165) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' — （4一 {2— [(ピロ リジン一 1一ィル） 力ルポニノレアミノ] ピリジン一 4一^ fルァミノ } フエニル） マロナミ ド
¾ NMR Spectrum (DMSO d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3. 0 (4¾ m), 3.45 (2H， s)， 6.47 (1H, m)， 7.00-7.20 (4H, m), 7.40-7.70 (5H， ra), 7.83
(1H, d, J=6.0Hz), 8.16 (1H， s)， 8.63 (1H, s)， 10.13 (1H, s)， 10.23 (1H, s).
(実施例 1 66) 1 - { 6 - [2—フルオロー 4一 （3—フエ二ルァセチルチ ォゥレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } 一 3— (1—メチルビベリジ ンー 4ーィノレ） ゥレア
[6— （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] カノレバ ミック ァシド フエ-ルエステル （190rag) を N，N—ジメチルホルムアミ ド （2ml ) に溶解させた後、 4一アミノー 1ーメチルビペリジン （176mg) — N， N—ジメ チルホルムアミド （3ml) を加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ral) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （20ml)、 水 （20tnl)、 飽和食塩水 (20ral) で洗浄後、 無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥した。 溶媒留去して、 1— [6— （2—フルオロー 4一二トロフ エノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 3— （1ーメチルビペリ；ジン一 4一ィル） ゥレア （200rag) を粗精製物として得た。 この粗精製物 （200rag) をメタノール （ 5ml) —テトラヒドロフラン （5ml) に溶 させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジ ゥム炭素 （109mg) を加えた。 系内を水素置換してー晚攪拌後、 系内を窒素置換し た。 触媒をろ過後、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣に ジェチルエーテル （2. 5ml) -へキサン （5. Oral) を加えて懸濁させた。 固体をろ取 し、 通気乾燥することにより、 1一 [ 6— ( 4—アミノー 2—フルオロフエノキ シ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア (183mg) を粗精製物として得た。
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （36. 6mg) にチオシアン酸カリ ゥム （53. 8tng) とァセトニトリル （3ml) を加え、 60°Cにて 2時間攪捽した。 反応 液を室温まで放冷した後、 反応液に酢酸ェチル （20ml) と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (20ml) を加え 30分間攪拌した。 この溶液を分配した後、 分取した有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml)、 水 （20ml)、 飽和食塩水 （20ml) で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去してフエニルァセチルイ ソチオシァネートを黄色油状物として得た。
1一 [ 6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] ― 3— （ 1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （50mg)をエタノール（Iral)に溶 解させた後、 D - 10-カンファースルホン酸 (64. 6mg)を加え5分間攪拌した。 ここに フエニルァセチルイソチオシァネート-トルエン（1. 5ral)溶液を加え 4 時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル (30ml)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えて 分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)、 水（20ral)、 飽和食塩 水（20ml)にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH,溶出液；酢 酸ェチル） により精製後、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエー テル (0. 5ral) -へキサン（2. Oml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥する ことにより、 表題化合物 （13. 5mg, 18. 1%) を白色粉末として得た。
一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： L 40-1. 62 (2H， m) , 1. 95—2 10 (2H， ra) , 2. 20 (2H, m) , 2. 29 (3H， s) , 2. 74 (2H, m) , 3. 76 (2H, s)， 3. 80 (1H, m) , 6. 27
(lH s) , 7. 20 (1H， m) , 7. 25-7. 52 (6H, m) , 7. 86 (1H, dd, J=2. , 11. 6Hz) , 7.93 (1H, brs), 8.38 (lH, s), 8.73 (1¾ brs)， 8.96 (1H, m), 12.47 (1H， s).
ESI-MS (ra/z) ： 538 [M+H]+.
製造例 29に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 29) 3 - [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン
― 2一ィル] 一 1ーメチルー 1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
(3—フルオロー 4— { 2 - [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジン一 4一 ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィノレォキシ } フェ二ノレ） 力ノレバミック ァシド ベンジルエステノレ (38. 7mg) をテトラヒ ドロフラン ( 1. 5m l ) とメタ ノール （1. 5m l) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 1 0%パラジウム炭素 （
1 6mg) を加えた。 反応系内を水素置換し、 室温で 5時間攪拌した。 触媒をろ 別した後、 触媒をメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより、 粗生 成物の表題化合物 （28. 5mg) を淡黄色油状物として得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 374 [M+ H] +.
(製造例 2 9— 1) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一
2—力ルポキシリック ァシド メチルエステル 二塩酸塩
4一クロ口ピリジン一 2—カルボキシリ ック ァシド メチノレエステノレ （30 g ) と 2—フグレオ口一 4一二トロフエノーノレ (41. 2 g ) をクロ口ベンゼン （2 4m l) に溶解させ、 これを窒素雰囲気下 120°Cで 4時間攪拌した。 反応液を 室温に戻した後、 メタノール （100m l) を加え、 30分間攪拌した。 溶媒を 減圧留去した後、 得られた残渣を酢酸ェチル （300m l ) と 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (1 50m l) で分配した。 分取した有機層を 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （ 100 m 1 )、 飽和食塩水 (150ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣にエタノール （200m l) を加 え、 30分間撩拌した。 固体をろ取した後、 得られたろ液をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー （YMC、 S I L— 60— 400/230W、 溶出液；ヘプタ ン：酢酸ェチル =1 ： 1) により精製した。 目的物面分を減圧濃縮し、 得られた 固体を上記固体と合わせることにより 4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキ シ） ピリジン一 2—カルボキシリ ック ァシド メチルエステル （20. 0 g、 40. 0%) を淡褐色固体として得た。
上記精製物 （9. 90 g) をメタノール （340m 1) とテトラヒ ドロフラン （
340ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気攪拌下、 20%水酸化パラジウム炭素 (2. 4 g) を加え、 反応系内を水素置換し、 16時間攪拌した。 反応系内を窒 素置換した後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液に4 N塩酸一酢酸ェ チル （4. 1 8m l ) を加えた後、 減圧濃縮することにより粗生成物の表題化合 物 （1 1. 5 g) を淡黄色固体として得た。
E S I -MS (m/z) : 263 [M+H] +
(製造例 29— 2) 4— （4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 2—フルォ ロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド メチルエステル
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシリ ック ァシド メチルエステル （1 1. 5 g) をアセトン （34 Om 1) と水 （1 70 m l ) に溶解させた。 その後、 反応液に炭酸水素ナトリウム （17. 3 g) を加 え、 氷水浴冷却下、 ベンジル クロ口ホルメート （9. 79m l ) を加え、 1 5 分間攪拌した。 反応液を室温まで昇温した後、 2時間攪拌した。 反応液に氷水浴 冷却下、 ベンジル クロ口ホルメート （2. 45m l) をさらに加え、 18時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得られた残渣に酢酸ェチル （500m l ) と飽和食塩水 (200m l ) を加えて分配した。 分取した有機層を水 （100m 1 )、 飽和食塩水 (200ml) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 得られた固体に酢酸ェチル （50m l ) とへキサン （30m 1 ) を加え、 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合 物 （9. 6 g、 70. 6°/0) を淡黄色固体として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC l a) δ (ρ pm) ： 3. 95-4. 10 (3 H, m), 5. 23 (2H， m), 6. 84 (1 H, m) , 7. 00 (1H， m ), 7, 1 1 (2H, m)， 7. 34-7. 50 (5H, m)， 7. 56 (1H, m ), 7. 62 (1 H, m), 8. 59 (1H， m).
(製造例 29— 3) 4— （4一べンジルォキシカルボニルァミノー 2—フルォ ロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド
4 - (4一べンジノレォキシカルポニルアミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリジ ンー2—カルボキシリック ァシド メチルエステル （10. 7 g) をメタノー ル （450m l)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 50m l ) に溶解させた後 、 水 （75m l ) と水酸化リチウム （1. 36 g) を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 1N塩酸 （100m l ) を加えた後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル （5 00m l ) を加えて分配後、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を水とへキ サンで洗浄した後、 通気乾燥した。 ここで得られたろ液の有機層を水 （100m 1 X 2)、 飽和贪塩水 （200m l ) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去した後、 得られた固体を水とへキサンで洗浄し、 通気乾燥し た。 この固体を先に得られた固体と合わせ、 60°Cでー晚乾燥することにより、 表題化合物 （9. 53 g、 92. 3%) を白色粉末として得た。
^-NMR S e c t r m (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 32 (1 H, b r s)， 5. 19 (2H， s), 7. 21 (1H, m) , 7. 25-7. 58 (8 H , m), 7. 64 ( 1 H, d， J = 12. 8Hz), 8. 59 (1 H, d， J = 5 . 6Hz)， 10. 18 (1H, b r s).
(製造例 29— 4) [4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力ルバミックァシド t e r t—プチノレ エステ/レ
4 - (4一ペンジノレオキシカルボニルアミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジ ンー 2—カルボキシリック ァシド （500mg) を t e r t _ブチルアルコー ル （5m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に室温でトリェチルァミン （ 0. 4 5 7m l ). ジフエエルホスホリル アジド （0. 3 1 0m l ) を加え、 1 - 5時 間攪拌した。 反応液を 3 0°Cまで昇温させ 1時間攪拌した後、 40°Cで4 5分間 攪拌した。 その後、 反応液を 5 0°Cまで昇温させ 3 0分間攪拌した後、 反応液を
6 0°Cまで昇温させ 3 0分間攪拌した。 反応液を 7 0°Cまで昇温させ 3 0分間攪 拌した後、 8 0°Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を 9 0°Cまで昇温させ 1. 5時間 攪拌した後、 反応液を室温まで冷却し 1 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （ 5 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 3 0m l ) で分配した。 有機層を 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 ( 3 0m l ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶^を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 3
： 2) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得られた残渣にジェチル エーテル （3 m l ) とへキサン （3m l ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取した 後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （2 7 7m g、 4 6. 6 %) を淡黄色 固体として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 4 9 (9 Η, s )
， 5. 2 2 (2 Η， s) ， 6. 46 (1 Η, d d, J = 2. 0, 6. OH z), 6.
7 7 ( 1 H, b r s)， 6. 9 9— 7. 1 4 (2 H， m)， 7. 2 8— 7- 4 8 ( 7H, m), 7. 5 2 ( 1 H, m), 8. 0 6 ( 1 H， d, J = 6. OH z).
E S I一 M S (m/ z) : 4 7 6 [M+ N a ] +.
(製造例 2 9— 5) [4— （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフェ -ル] 力ルバミック ァシド ベンジルェステル
4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 (3 0m l ) に、 氷水浴冷却下で [4一 （4一べンジ ルォキシカルボニルアミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力 ノレバミック ァシド t e r t—ブチルエステル (5 1 Omg) を力 Πえた。 反応 液を室温まで昇温させた後、 1 6時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一テル （1 Om l ) と 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （lm l ) を加え、 3 0分間攪拌した。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 Om l ), 水 （20m l )、 飽和食塩水 (20m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル- 1 : 2) により精製した後 、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （4m l) とへ キサン （6ml) を加えて析出している固体を懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （46. 6mg, 1 1. 7%) を淡黄色粉 末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 J δ (p pm) ： 3. 35 (2 H, b r s), 5. 19 (2H, m) , 6. 14 ( 1 H， b r s)， 6. 69 (1H， m) ,
7. 30-7. 52 (6H， m), 7. 66 (1H， m)， 7. 83 (1H, m), 7. 97 (1H, m), 10. 24 ( 1 H, b r s ).
(製造例 29— 6) (3—フルオロー 4— { 2 - [3—メチルー 3— （1ーメ チルピペリジン一 4ーィノレ） ウレイ ド Ί ピリジン一 4ーィ /レオキシ } フエ二ノレ） カノレバミック—ァシド ベンジノレエステノレ
[4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—フノレォロフエ-ノレ] 力ノレ バミック ァシド ベンジノレエステル （41mg) を窒素雰囲気下、 N' N—ジ メチルホルムアミド （2m l ) に溶解後、 氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン (0. 0485m l) とクロロギ酸フエニル （0. 0545m l ) を加えた。 反 応液を室温に戻し、 30分間攪拌した。 反応液にメチルー （1—メチルビペリジ ンー 4一ィル） ァミン （ 0 , 0675m l) を加え、 20時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチル （30m l ) と飽和塩化ァンモ-ゥム水溶液 （20m l) で分配し た。 分取した有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l )、 水 （20m l ) 、 飽和食塩水 （20m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2 ： 3~1 ： 5) によ り精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表題化合物 （38. 7 m g、 65. 7%) を無色油状物として得た。
E S I—MS (n e g.) (m/z) : 506 [M— H] 一.
製造例 1 18に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 1 1 8) 4— （4一べンジルォキシカルポニルアミノー 3—フルォロ フエノキシ） ピリジン一 2—力ルボン酸
ェチ /レ 4一 （4一べンジノレォキシカ レポニノレアミノー 3—フノレオロフエノキシ ) ピリジン一 2—力ノレボキシレート （7. 51 g) をエタノーノレ （10 Om 1 )、 水 （20m l ) に懸濁させ、 室温で水酸化リチウム （657mg) を加えた。 反 応液を室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷下で攪拌し、 ここに 1N塩酸 （60 m l) を加えた。 5分間攪拌後、 反応液を濃縮した。 濃縮後、 反応液中に析出し た結晶をろ取し、 この結晶を水で洗浄した。 結晶を酢酸ェチルーテトラヒドロフ ランに、溶解し、 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の溶液を減圧濃縮 した。 得られた沈殿をへキサンに懸濁させて、 これをろ取した。 この固体を乾燥 し、 淡黄色固体として表題化合物 （5. 04 g, 72. 0%) を得た。
(製造例 1 18— 1) ェチル 4一クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート 4一クロ口ピリジン一2-カルボキシリック ァシド （39. 4 g) と塩化チォニ ル （64ΙΏ】） の混合物を窒素雰囲気下 100°Cで 6時間加熱攪拌した。 反応液 を室温まで冷却した。 これを減圧濃縮し、 トルエンで共沸した。 氷冷撩拌してい るエタノールにこの残渣を少しずつ加えた。 反応液を室温で 25. 5時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 これ を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 褐色油状物として表題化合物 （38. 8 g、 83. 6%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : l. 46 (3H， t , J = 7. 2H z), 4. 50 (2H, q, J =7. 2Hz), 7. 49 (1 H , d d， J = 2. 0, 5. 2Hz)， 8. 15 (1H， d， J = 2. 0Hz), 8 . 6 7 (1H， d, J = 5. 2Hz).
- (製造例 1 1 8— 2) ェチノレ 4一 （ 3—フルオロー 4一二ト ロフエノキシ） ピリジン一 2—力ノレポキシレート
ェチル 4一クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート （1 9. 4 g) に 3—フル オロー 4一二トロフエノーノレ （24. 7 g)、 クロ口ベンゼン （7. Om l ) を加 え、 これを窒素雰囲気下 1 20°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却 した。 ここに酢酸ェチル （400m l), 飽和炭酸ナトリゥム水溶液 （400m l ) を加え、 これを室温で 27時間攪拌した。 攪拌を止め、 水層を分離した。 有機 層に再び飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 これを室温で 2日間攪拌した。 攪拌 を止め、 水層を分離した。 水層を酢酸ェチル （300m l ) で抽出した。 有機層 を合わせ、 これを飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、 これを減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； ヘプタン：酢酸ェチル =2 ： 1〜1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を 濃縮し、 褐色油状物として表題化合物 （12. 9 g、 40. 2%) を得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 45 (3Η， t， J = 7. 2Hz), 4. 49 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 6. 97-7. 01 (2H， m)， 7. 16 ( 1 H, d d, 1 = 2. 4, 5. 6Hz)， 7. 79 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 20 (1H， m) , 8. 76 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ) .
E S I—MS (mZz) : 329 [M+N a] +.
(製造例 1 18— 3) ェチル 4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシレート
ェチノレ 4— (3—フノレオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2—カノレボキ シレート （8. 56 g) のエタノール （150m l ) 溶液に 20 %水酸化パラジ ゥム炭素 （1. 0 g) を入れ、 水素雰囲気下室温で反応液を 9. 5時間攪拌した 。 触媒をろ別した。 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （1 4m l ) を加え、 これ を濃縮した。 乾固する前に濃縮を止めた。 これに水 （7 5m l)、 アセトン （1 5
Om l ), 炭酸水素ナトリウム （1 1. 8 g) を加えた。 これを氷冷下で攪摔し、 ベンジルォキシカルボニル クロリ ド （6. 0 0m l ) を加えた。 反応液を室温 で 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し， 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル
1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られ た固体にへキサンを加え、 固体を懸濁させた。 しばらく静置した後、 上清をピぺ ットで取り除いた。 この残渣を乾燥して、 淡黄色固体として表題化合物 （7. 5
1 g， 6 5.. 4%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 4 3 ( 3 Η, m), 4. 4 5 -4. 5 2 ( 2 Η, m), 5. 24 (2Η， s), 6. 8 7- 6. 9 2 ( 2 Η， m), 6. 9 9 ( 1 Η, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 3 5— 7. 4 5 (6 H, m), 7. 6 5 (1 H， d， J = 2. 4H z ), 8. 1 9 ( l H
, m), 8. 6 0 (1 H, d, J = 5. 6 H z).
製造例 1 1 9一 1に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 1 1 9— 1 ) ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4ーィルォキ シ） 一 2—フルオロフェニノレ] 力ルバメート
4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （1 2 0m 1 ) 氷浴上で冷却した。 ここに攪拌下、 t e r t—ブチル [4一 （4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—フノレオ口 フエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] 力ルバメート （3. 9 2 g) を加え、 氷浴上 で 1 0分間攪拌した。 その後、 反応液を室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮した。 ここに酢酸ェチル （ 1 5 Om 1 )、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 70m l ) を加え、 分配した。 水層を酢酸ェチル （5 0m l ) で抽出した。 あわ せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有 機層を減圧濃縮した。 得られた結晶をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒 (5 ： 1) に懸濁させた。 結晶をろ取、 へキサン一酢酸ェチル混合溶媒 （5 ： 1) で洗浄し た。 これを室温で吸引乾燥し、 淡黄色結晶として表題化合物 （2. 93 g、 95 . 9%) を得た。
(製造例 1 19-3) t e r t一プチノレ [4一 （ 4一べンジルォキシカルボ ニルァミノー 3—フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力/レバメート
4 - (4一べンジルォキシカルボ-ルァミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジ ン一 2—力ノレボキシリック ァシド （5. 04 g ) の t e r t—ブタノ一ノレ （ 5 Om l ) 懸濁液に、 室温で、 トリェチルァミン （ 4. 6m l) を加えて攪拌した 。 ここに室温でジフエニルホスホリル アジド （3. 1 3m l) を加え、 窒素雰 囲気下室温で 30分間攪拌した。 その後， 90 °Cで 30分、 100 で 4時間加 熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却した。 ここに、 齚酸ェチル （25m l ) を加 え、 氷冷下、 反応液を 30分間攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 これをジェチ ルエーテルで洗浄した。 これを室温で 1時間通気乾燥し、 無色結晶として表題化 合物 （ 3. 92 g、 65. 5%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (DMSO-d6) δ ( ρ ρ m) ： 1. 42 (9 Η， s)' 5. 1 7 (2Η, s)， 6. 62 (1Η， d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 01 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 8H z), 7. 21 ( 1 H， d d , J = 2. 2, 1 1. 2Hz), 7. 35-7. 42 (6H, m) , 7. 70 ( 1 H, m)， 8. 14 (1H, d, J = 5. 6Hz), 9. 53 (1H， s)， 9. 8 3 (1H， s).
(実施例 167) 4— (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド { 6一 [2—フルオロー 4一 （3—フエ-ルァセチルチオウレ イ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4一イスレ } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリツ ク ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一 ィル] アミ ド （40mg) をエタノール （1m l ) に溶解させた後、 D— 1 0— カンファースルホン酸 （22. 3mg) を加え 5分間攪拌した。 ここにフエニル ァセチルイソチオシァネート (34. 1 m g) ーァセトニトリル （0- 5 m 1 X 3) を加え、 30分間攪姅した。 反応液に酢酸ェチル （30m l )、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （20m l ) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （20m l)、 水 （20m l )、 飽和食塩水 (20m l ) にて洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出 ί夜；酢酸 ェチル） により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチ ルエーテル （1. 5m l) とへキサン （1. 5m l) を加えて懸濁させた。 固体 をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （33. 5mg, 6 1. 8 %) を白色粉末として得た。
XH-N R S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m)： 1. 22— 1. 50 (2Η, m), 1. 74 (2H， m) , 2. 07 (2H， m), 2. 25 (1H, m ), 3. 1 1 ( 2H, m), 3. 20 (4H, m) , 3. 74 (2H, s)， 3. 8
9 (2H, m), 7. 08— 7. 55 (8H， m) ' 7. 62 ( 1 H， m), 7. 8 6 (1 H， d d， J = 2. 4, 1 1- 6Hz)， 8. 33 ( 1 H, m)， 8. 41 (1H， b r s ), 1 2. 42 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 564 [M+H] +.
(製造例 1 67— 1) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） 一 1—ベンジルピペリジ ン 二塩酸塩
ァゼチジン塩酸塩 (2. 35 g) のテトラヒドロフラン （60m l) 懸溻夜にト リエチルァミン （3. 51ml) を加えた。 ここに 1一ベンジル一 4ーピペリ ド ン （3. 71m l), 酢酸 （2. 29m l) を加え、 永冷浴上で攪拌した。 ここに 、 トリァセトキシ水秦化ホウ素ナトリウム （6. 36 g)、 ジクロロェタン （60 ml ) を加え、 室温で 3. 3時間攪拌した。 反応液に、 発泡が収まるまで炭酸ナ トリウムを力 [Iえ、 その後、 水 （5 0m l)、 酢酸ェチル （3 0 0m l )、 飽和食塩 水 （5 0m l ) を加えて分配した。 水層を酢酸ェチル （20 0m l ) で抽出した 。 有機層を集め， 飽和炭酸水素ナトリゥム水'溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 淡褐色油状物を得た。 これをジェチ ルエーテル （2 0m l ) —へキサン （2 0m l ) に溶解し、 4 N塩酸一酢酸ェチ ル溶液 （1 l ni l ) を加えた。 析出した固体をろ取、 へキサンで洗浄した。 これ を通気乾燥し、 白色固体として表題化合物の粗生成物 （6. 5 5 g, 定量的） を 得た。
E S I -MS (πι/ζ ) : 2 3 1 [Μ+Η] +.
(製造例 1 6 7- 2) 4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン 二塩酸塩
4一 （ァゼチジン一 1一ィル） 一 1—ベンジルピペリジン 二塩酸塩の粗生成物 (6. 5 5 g) の 2—プロパノール （5 0m l ) —水 (5ひ m 1 ) 溶 ί夜に 1 0% パラジウム炭素 （6 0 0mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2 3時間攪拌した。 触媒をろ別、 2—プロパノールで洗浄し、 ろ液を濃縮した。 残渣にエタノール （ 1 0m l ) 一へキサン （5 0m l ) を加えて沈殿を懸濁させた。 これをろ取し、 1 0m 1のエタノールで洗浄した。 ろ取した沈殿を通気乾燥し、 白色粉末として 表題化合物 （4. 2 6 g) を得た。
XH-NMR S ρ e c t r um (CD3OD) δ ( p m) ： 1. 7 0— 1. 8 0 (2H, m)， 2. 2 5 (2H, m) , 2. 4 9 (2H, ) , 2. 8 6 - 3. 1 2 (2H, m), 3 , 5 5 (2H, m)， 3. 6 0 ( 1 H， m)， 4. 2 2 (4H， m) .
E S I—MS (m/z) : 1 4 1 [M+H] +.
(製造例 1 6 7— 3) 4— (ァゼチジン一： L一^ fル） ピぺリジン一 1—力ルポ キシリ、、/_ク ァシド [6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジ ンー 4一ィル] アミ ド
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （2 0 Omg) 'のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液に、 室温でトリェチルァミン (0. 2 7 8m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 7 6 m 1 ) を加え、 室温で 1 5 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （6 0m l )、 水 （5 0m l ) で分配した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣に N， N—ジメチル ホルムアミ ド （3. Om l ). トリェチルァミン （1. Om l )、 4一 （ァゼチジ ン一 1一ィル） ピペリジン二塩酸塩 (6 8 Im g) を加え、 室温で 1 0時間攪拌 した。 反応液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 5 0 m 1 )、 酢酸ェチル （1 0 0m 1 ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 乾燥後の有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ ール = 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色固体として表題化合 物の粗精製物 (3 64mg) を得た。
E S I一 MS (m/z ) : 4 1 7 [M + H] +.
(製造例 1 6 7— 4) 4- (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—方ルポ キシリック ァシド [6 - (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジ ン一 4 fル] アミ ド
4 - (ァゼチジン一 1ーィノレ） ピぺリジン一 1一力 ポキシリック ァシド ( 6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一^ fル） アミ ド （ 3 6 4mg) のメタノール溶液 （2 Om 1 ) に、 1 0 %パラジウム炭素 （ 8 5 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させ、 これをジェチルエーテルで希 釈した。 固体をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉 末として表題化合物 （1 6 Omg) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (DMS O - d 6) δ ( p m) ： 1. 0 9 (2 H， m)， 1. 5 7 ( 2 H, m) , 1. 9 0 (2 H， m)， 2. 1 5 ( 1 H， m) ,
3. 0 5 (6 H, m), 3. 7 9 (2H， m)， 5. 3 8 (2 H, m)， 6. 3 7 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 8. 2Hz), 6. 46 (1 H， d d, J = 2. 4， 1 3. 2Hz), 6. 9 3 (l H， m), 7. 2 2 (1H， d, J = l . 0H z)， 8 . 3 7 (1 H, d， J = 1. 0Hz), 9. 71 (1H, m).
E S I -MS {m/ z) : 3 8 7 [M+H] +.
(実施例 1 6 8) 4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—カルボキシ リ ック ァシド {4一 [3—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオウレ イ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
ベンジル [4一 （2— {[4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ノレ ポニノレ] アミノ} ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] カノレパ、 メート （1 28mg) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 Om 1 ) に、 1 0%パラジ ゥム炭素 （2 6. 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒 をろ別、 テトラヒドロフラン （4m】） で洗浄した。 このうちの 7m lを乾固直 前まで濃縮した。 この残渣のェタノール （ 3. Om l ) 溶液に、 室温で 2—フエ 二ルァセチノレイソチオシァネート （3 2. 8 m g) の トメレエン （3. Om l ) 溶 夜を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60m l)、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （30m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S I 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣 を LC一 MSにて精製した。 目的物画分を濃縮後、 これを飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 得られた固体にへキサンを加え、 これを懸濁させた。 これをろ取、 へ キサンで洗净した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （8. 9mg 、 1 2. 9%) を得た。
— NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (p pm) ： 1. 1 6 ( 2 H, m)， 1. 80 (2H, m), 2. 1 1 ( 2 H, m)， 2. 3 7 ( 1 H， m)， 2. 9 1 (2H， m), 3. 30 (4H, m) , 3. 76 (2H, s)， 4. 09 (2H , m), 6. 64 (1H, d d, J = 2. 4， 6. 0Hz)， 6. 97 (1H， m) ， 7. 05 (1 H, d d， J = 2. 4, 10. 8Hz), 7. 26-7. 35 (6 H， m), 7. 49 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 1 1 (1H， d, J = 6 - 0Hz), 8. 27 (1H, m).
E S I -MS (m/z) : 563 [M+H] +, 585 [M+N a] +.
(製造例 168— 1) ベンジル （4一 {2— [(4—ァゼチジン一 1—ィルピ ペリジン一 1—カルボ-ル） ァミノ] ピリジン一 4—イノレオキシ } 一 2—フルォ 口フ 二/ヒ） 方ノレノ メ一ト
ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フノレオロフェ 二ノレ] カルバメート （103mg) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l) 溶夜に 、 室温でトリェチルァミン （0. 0814m 1)、 クロロギ酸フエ二ノレ (0. 06 41m l ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N， N ージメチルホルムアミ ド （3. Om l), トリエチルァミン （1. Om l)、 4— (ァゼチジン一1—ィル） ピぺリジン 二塩酸塩 （249mg) を加え、 室温で
10. 5時間攪拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (50ml), 酢酸 ェチル (100m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノール =10 : 1) で樟製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油 状物として表題化合物 （ 1 28 m g、 84. 4%) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 26 (2Η， m), 1. 69 (2Η, m)， 2. 06 (2H， m) , 2. 1 9 (1 H, m) , 3. 01 (2H, m), 3. 18 (4H, m)， 3. 90 (2H, m), 5. 22 (2H ， s)， 6. 50 (1 H， d d, J = 2. 0, 5. 8H z), 6. 84-6. 89
(3H, m), 6. 99 ( 1 H, s)， 7. 33-7. 41 (5H， m)， 7. 62 (1 H, d, 1 = 2. OH z), 8. 0 3 (1 H， d， J = 5. 8 H z), 8. 1 1 (1H， m).
E S I— M S (m/ z ) : 5 20 [M+ H] +.
(実施例 1 6 9) 4—ジメチルァミノピペリジン一 1一カルボキシリ ック 了 シド {4一 [3—フノレオロー 4— (3—フエニノレアセチノレチォウレイ ド） フエ ノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
ベンジル （4一 { 2- [(4ージメチルアミノビペリジン一 1一カルボニル） ァ ミノ] ピリジン一 4ーィ /レオキシ} 一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート （1 0 lmg) のテトラヒドロフラン溶液 （1 0m l ) に、 1 0%パラジウム炭素 ( 2 1. 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒をろ別、 テ トラヒ ドロフラン （4m l ) で洗浄し、 4ージメチルアミノビペリジン一 1一力 ルポキシリ ック ァシド [4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （1 4m l ) を得た。 このう ちの 7m 1を乾固直前まで濃縮した。 この残渣のエタノール （3. Om〗） 溶液 に、 室温で 2—フエ-ルァセチル イソチオシァネート （26. 4mg) のトル ェン （3. 0m l ) 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （ 60m l ), 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30m l ) に分配した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一/レニ 20 : 1) で精製した。 得られ た固体をへキサンに懸濁させてろ取した。 これをへキサンで洗浄した。 これを L C一 MS (溶出液；ァセトニトリル一水一トリフルォロ酢酸系） にて精製した。 目的物画分を濃縮後、 残渣を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 白色粉末とし て表題化合物 （8. 4mg) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ ( ρ ρ m) ： 1. 3 7- 1. 4 P T/JP2005/003704
7 (2H, m), 1. 92 (2H， m), 2. 31 (6H， s), 2. 47 (1H， m), 2. 88 (2H, m)， 3. 76 (2H, s)， 4. 20 (2H, m), 6. 40 (1 H， d d， J = 2. 4, 6. 0Hz), 6. 97 ( 1 H, m), 7. 04 (1 H, d d, J = 2. 6, 11. OHz), 7. 26-7. 36 (6 H, m) , 7. 49 (1 H， d, ) = 2. 4 H z ) , 8. 1 1 (1H, d， J = 6. OHz)
, 8. 27 (1 H， m).
ES I— MS (m/ z ) : 551 [M + H] +， 573 [M+Na] +.
(製造例 169— 1) 4—ジメチルァミノ一 1一ベンジルピペリジン 二塩酸 塞
ジメチルァミン 塩酸塩 （1 1. 0 g) のジクロロェタン （30 Om 1 ) 懸濁液 に 1一べンジルー 4ーピペリ ドン （ 20 m 1 )、 酢酸 （ 6. 1 5m l) を加え、 氷 冷浴上で攪拌した。 ここに、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （34. 3 g) を加え、 氷浴上 20分間攪拌した後、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液に 水 （200m l ) を加えた。 さらにここに炭酸ナトリウムを水層が弱アルカリ性 となるまで加えて、 室温で 10分間攪拌した。 これを分配し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を 減圧濃縮した。 残渣にジェチルエーテル （100m l)、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶 液 （59. 5m l ) を加えた。 これをジェチルエーテル （50m l)、 へキサン （ 50m l) で希釈後、 固体をろ取した。 ろ取した固体をジェチルエーテルで洗浄 した。 これを通気乾燥し、 淡褐色固体として表題化合物の粗生成物 （30. 0 g ) を得た。
E S I一 MS (m/ z) ： 219 [M+H] +.
(製造例 169-2) 4—ジメチルァミノピぺリジン 二塩酸塩
4ージメチルァミノー 1一べンジルピぺリジン 二塩酸塩粗生成物 （30. 0 g ) の 2—プロパノール （300m l ) —水 （300m l ) 溶液に 10%パラジゥ ム炭素 （2. 0 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 22時間攪拌した。 触媒をろ別 し、 2—プロパノールで洗浄した。 ろ液を濃縮した。 得られた結晶をエタノール (50m l) に懸濁させた。 これをジェチルエーテル （50m l) で希釈した。 結晶をろ取し、 これをメタノール （10ml) で洗浄した。 これを通気乾燥し、 無色結晶として表題化合物 （16. 4 g) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ ( p m) ： 1. 94—2. 0
5 (2H， m)， 2. 35 (2H， m) , 2. 89 (6H, s ), 3. 06— 3. 1
6 (2H， m), 3. 52— 3. 62 (3H， m) .
(製造例 1 69— 3) ベンジル （4一 { 2— [(4—ジメチルアミノビベリジ ンー 1一力ノレボニル） ァミノ] ピリジン一 4一^ f /レオキシ } 一 2—フルオロフェ ニル） カノレバメート
ベンジノレ [4一 （2—ァミノピリジン一 4一^ fノレォキシ） 一 2—フ /レオ口フエ ニル] 力ルバメート （103mg) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l) 溶液に 、 室温でトリェチルァミン （0. 0814m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 06
41m l ) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮したものに、 N ， N—ジメチルホルムアミ ド （3. Oml), トリェチルァミン （1. Om l)、
4ージメチルァミノピペリジン 二塩酸塩 (235mg) を加え、 室温で攪姅し た。 反応液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (50m l), 酢酸ェチル (100m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 ：
1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （101 mg, 68. 1 %) を得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pmj ： 1. 27— 1. 5
5 (2H， m), 1. 86 (2H， m), 2. 27 (6H， s), 2. 34 ( 1 H， m), 2. 87 (2H， m), 4. 09-4. 15 (2H， m), 5. 22 (2H， s ), 6. 51 (1H， d d, J = 2. 0, 5. 6 H z ), 6. 85-6. 93 ( 2005/003704
3H, m), 7. 06 (1H， b r s), 7. 33-7. 41 (4H， m), 7. 5 1 (1 H, b r s), 7. 63 (1 H, d, J = 2. OHz), 8. 03 (1H， d， J = 5. 6H z), 8. 1 1 (1H， m).
E S I -MS (m/ z ) : 508 [M+H] +， 530 [M+N a] +.
(実施例 1 70) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4—イ^^ - 1一メチル一 1— ( 1ーメチルピぺリジン一 4一ィル) ゥレア
窒素雰囲気下、 3— [6- (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン 一 4一ィル] — 1一メチル一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア （ 70. 3mg) をエタノール （2m l) に溶解させた後、 D— 10—カンファー スルホン酸 （43. 7mg) を加え 5分間攪拌した。 ここに 0. 24M 2— ( 4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （1. 02 m l ) を加え、 1 7. 5時間攪拌した。 その後、 反応液に 0. 24M 2— （4 —フ /レオ口フエ二ノレ） ァセチノレイソチオシァネートー トノレェン溶液 （0. 3m l ) をさらに加え， 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30ml)、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 (20m l ) を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （20m l)、 水 （20m l)、 飽和食塩水 （20m】） にて洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出 ；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 8) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮し た。 得られた残渣にジェチルエーテル (1m l ) とへキサン (2m l) を加えて 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （39. 4mg, 36. 8%) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 50— 1. 73 (2Η， m)， 1. 8 1 (2Η, m) , 2. 1 2 (2H, m)， 2. 31 (3 H, s )
, 2. 93 (3H， s), 2. 96 (2H, m)， 3. 72 (2H， s), 4. 20 (1H, m), 7. 13 (2H, m)， 7. 1 7-7. 42 ( 5 H, m) , 7. 69 (1H, m)， 7. 87 ( 1 H， d d， J = 2. 8, 1 1. 6Hz)， 8. 35 ( 1H， m), 8. 48 (1H， b r s)， 12. 39 (1H， b r s),
E S I一 MS (mZz) : 570 [M+H] +.
(実施例 1 71) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリック ァ シド 「6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフヱ-ノレ） ァセ チル 1 チォウレイド } フエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
4—ジメチルアミノビペリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （4一 アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （89. 3 m g) をエタノール （2ml ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 D— 10—力ンフ アースルホン酸 (55. 3 m g) を加え 5分間攪拌した。 次いで、 0. 24M 2— （4—フスレオ口フエニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン、溶液 (0 . 4m l ) を加え、 1時間攪拌した。 その後、 反応液に 0. 24M 2— （4一 フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 4m l ) をさらに加え、 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30ml)、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （20m l) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （20m l)、 水 （20m l )、 飽和食塩水 (20m l ) にて洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプ タン ：酢酸ェチル =8 ： 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得 られた残渣にジェチルエーテル (0. 5m l ) とへキサン （4. 0m l ) を加え て懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （24 . 9mg, 18. 4%) を白色固体として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 50 (2 Η, m ), 1. 9 1 (2Η， m)， 2. 30 (6Η, s)， 2. 38 (1 H, m) ' 2. 9
6 (2H, m), 3. 71 (2H, b r s), 4. 12 (2H， m), 7. 1 2 (2 H, m), 7. 16-7. 50 (5 H, m) , 7. 63 ( 1 H, s)， 7. 86 (1 H, m), 8. 33 (1 H, s)， 8. 46 ( 1 H， b r s), 1 2. 38 (1 H, b r s ) .
E S I— M S (m/ z).： 570 [M+ H] +.
(実施例 1 72) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピペリジン一 1一カルボキシ リック アンド [6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフ /レオ口フエ ニル） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン _4一ィル] アミ ド 窒素雰囲気下、 2— （4一フルオロフェ -ル） ァセチル クロライ ド （58mg ) にチオシアン酸力リウム （6 5. 3mg) とァセトニトリル （4m l ) を加え 、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 反応:^に酢酸ェチ ル （30m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20m l) を加え 30分間攪 拌した。 この溶液を分配した後、 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （ 20 m 1 )、 水 （ 20 m 1 )、 飽和食塩水 (20m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 粗生成物の 2— （ 4ーフ ルオロフェェノレ） ァセチルイソチオシァネートを黄色油状物として得た。
4— (ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [
6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （
7 Omg) をエタノール （2m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 D— 10— カンファースルホン酸 （43mg) を加え 5分間攪拌した。 ここに 2— (4—フ ルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一ァセトニトリノレ （0. 5m l X
3) を加え 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m l)、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (20m l) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （20m l )、 水 （20m l)、 飽和食塩水 （20m l) で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン： 酢酸ェチル =1 ： 5) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた 残渣にジェチルエーテル （0. 5m l ) とへキサン （4m l ) を加えて固体を懸 濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （3 6. 9 m g, 3 7. 8 %) を白色粉末として得た。
'H-NMR S ρ e c t r urn (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 2 3— 1. 40
(2H, m)， 1. 6 3 - 1. 8 4 (2 H， m), 2. 0 7 (2 H, m), 2. 2 5
( 1 H, m), 3. 1 1 (2 H， m)， 3. 2 0 (4H, m), 3. 7 1 (2 H， s
)， 3. 8 0 -4. 00 (2H， m), 7. 1 2 (2H, m)， 7. 1 8 - 7, 5 0
( 5 H, m)， 7. 6 2 ( 1 H， s), 7. 8 6 ( 1 H, d d， J 2. 4, 1 1
. 6 H z ), 8. 3 3 ( 1 H， s ), 8. 4 9 ( 1 H, b r s ), 1 ：: . 3 8 (1 H
, b r s ) .
E S I一 MS (m ） : 5 8 2 [M + H]
(実施例 1 73) 4-一 (ピロリジン一 1 —ィル） ピ リジン一 1一力ノレボキシ リック ァシド [6 -一 （2—フルオロー .4一 { 3 - [2 - (4 フノレ才ロフエ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド 窒素雰囲気下、 （4一フルオロフェニル） ァセチルクロライド （34 5mg) にチ オシアン酸カリウム （3 8 8m g) とァセトニトリル （2 0m l ) を加え、 6 0 °Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 反応液を減圧濃縮した後 、 得られた残渣にトルエン （1 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 1 0 m l ) を加えて 2 0分間攪拌し、 0. 2M 2 - (4一フルオロフェニル） ァセ チル ィソチオシァネ一トートルェン溶液を調製した。
粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル ] アミド （8 8 4mg) をエタノール （3m l ) に懸濁させた後、 D— 1 0— カンファースルホン酸 （5 1. 3m g) を加え 5分間攪拌した。 ここに 0. 2M 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （1
. 3m l ) を加え 6 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (3 0m l ) 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 (2 0m l ) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （2 0m l )、 水 （2 0m l )、 飽和食塩水 （2 0m l ) にて洗浄後
、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出 ί夜 ；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 9) により精製した。 目的物画分を濃縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1m l ) とへキサン （1. 5m l ) を加えて 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （44 7m g, 34%) を淡桃色粉末として得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 7 (2 H, m ), 1. 8 1 (4H， m)， 1. 9 7 (2 H， m) , 2. 2 4 ( 1 H, m), 2. 5
9 (4H， m)， 3. 04 (2 H, m) , 3. 7 1 (2 H， b r s)， 4. 0 3 (
2H， m), 7. 1 2 (2H, m) , 7. 1 8— 7. 3 2 (3 H， m)， 7. 3 3—
7. 46 (2 H, m), 7. 6 3 (1 H， m), 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 2.
4, 1 1. 6H z ), 8. 3 3 (1 H, m) , 8. 4 8 (1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H' b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 5 9 6 [M+H] +.
(製造例 1 7 3— 1 ) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジ ンー 4一ィル] アミド 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一イノレアミン （1
5 Omg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （6m l ) に溶解させた後、 氷 水浴冷却下にトリェチルァミン （0. 2 5 1m l ) とクロロギ酸フエニル （0. 2 2 6m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し、 3 0分間攪拌した後、 反応液を減 圧濃縮した。 得られた残渣に 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （3 70 m g) 一 N， N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) を加えた後、 1 5. 5時間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチル （3 0m l)、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （2 0m 1) をカ卩えて分配した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (20ml). 水 （ 20ml), 飽和食塩水 (20ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した 。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (Fu j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン ：酢酸ェチノレ- 1 : 5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより、 粗精製物の 4一 （ピロ リジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルポキシリ ック ァシド [6— (2 - フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （88. 4m g) を淡黄色油状物として得た。
上記粗精製物 （88. 4mg) にメタノール （6m 1 ) とテトラヒドロフラン （ 6m l ) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （1 28 mg) を加えた。 反応系内を水素置換して 3時間攪拌した後、 反応系内を窒素置 換した。 触媒をろ過した後、 エタノールで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a N H、 溶出液；酢酸ェチル：ェタノ一ル= 19 : 1) により精製した後、 目的物画 分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物 （88. 4mg) を黄色油状 物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 401 [M+H] +.
(実施例 1 74) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リ ック ァシド [4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4一フルオロフェ ニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 室温で 2— （4—フルオロフェニル） ァセトアミ ド （282mg ) に 1， 2—ジクロロェタン （20m l ) を加えた。 反応液を攪拌下で、 1 10 °Cまで昇温させた後、 反応液にオギザリルクロライド （0. 201ml) を加え 、 14. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 反応液を減圧濃縮した 。
窒素雰囲気下、 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （4. 5m l ) を カロえた後、 4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1 _カルボキシリ ック ァシド [4- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （245mg) — N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5 m I X 3 ) を加 え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (200m l ) と飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 (50m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （50ml )、 水 （50m l )、 飽和食塩水 （100ml ) で順次洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S 1 1 y s i a NH、 '溶 出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜1 ： 8) により精製した。 目的物画分を減 圧濃縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテル （3. Om l ) とへキサン （3 . Om l ) を加えて固体を懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することに より表題化合物 (171. 2mg、 48. 3%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 44— 1. 66 (2Η, m), 1. 79 (4Η, m), 1. 93 (2 H, m) , 2. 20 (1H, m ), 2. 57 (4H， m)， 2. 96 (2 H, m) , 3. 72 (2 H, s), 4. 0 1 (2H， m), 6. 23 (1H, d d， J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 02— 7. 40 (4H, m), 7. 21 -7. 34 (3 H, m), 7. 55- 7. 66 ( 2H, m), 7. 94-8. 1 3 (2H, m), 10. 55 (1H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 579 [M + H] +.
(実施例 1 75) 3— [6— （3—フルオロー 4一 { 3— [2 - (4一フルォ 口フエ-レ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン _ 4一イ^レ] - 1—メチルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
ベンジル N— (2—フルオロー 4一 { 6一 [3—メチルー 3— ( 1ーメチルピ ペリジン一 4一ィル） ウレイド] ピリミジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） カル バメート （1 89mg) をテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解させた。 20 %水酸化パラジウム炭素 （104mg) を加え、 水素雰囲気下で 10時間.攪拌し た。 触媒をろ別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮 し、 3― [6― (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル ] 一 1 _メチル一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ウレァ粗体を無色油 状物として得た [E S I— MS (m/z) : 375 [M+H] +]。
3— [6— （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一
1ーメチルー i— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ウレァ粗体と （+ ) — 1 0—カンファースルホン酸 (86. 2 m g) のエタノール (2. 5m l ) 溶液に
2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0 - 2M, 3. 4m l ) を室温にて加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 食包和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲゾレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH 、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 得られた残 渣にジェチルエーテル （2. Om l ) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し 、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （21. Omg、 1 0%) を白色結晶と して得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 64- 1.
72 (2Η， m), 1. 74- 1. 88 (2Η, m) , 2. 04-2. 1 6 (2 H
， m)， 2, 31 (3H， s)， 2. 86-2. 98 (5H, m) , 3. 72 (2H t s), 4, 18 (1H, m), 6. 95— 7. 05 (2H, m)， 7. 09-7.
1 5 (2 H, m), 7. 20-7. 40 (3H， m) , 7. 62 (1H， d, J =
0. 8 H z), 8. 35— 8. 42 ( 2 H, m) , 8. 48 ( 1 H， b r s)， 12
. 32 (1 H, b r s ).
(製造例 1 75— 1) 4—クロロー 6— （3—フノレオロー 4一二トロフエノキ シ） ピリミジン
窒素雰囲気下、 2, 6—ジクロ口ピリミジン （5. 0 g) と 3—フルオロー 4一 ニトロフエノール （6. 1 1 g) を室温にて 1ーメチルー 2—ピロリジノン （2 5m l ) に溶解させた後、 ジイソプロピルェチルァミン （6. 8 1 m l ) を加え て 5 0°Cにて 1 3時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと水 で分配した。 分離した有機層を水、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 1 0 %硫 酸水素力リゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に酢酸ェチル （2 5m l ) を加えて結晶を 析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （2. 6 1 g、
3 0 %) を白色結晶として得た。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジェチルェ 一テル （3 0m l ) を加えて攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 ジェチルエーテ ル （5 m l X 2) で洗浄し、 通気乾燥することにより表題化合物 （3. 9 8 g、
44 %) を白色結晶として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 7. 0 9 ( 1 H , s)， 7. 1 4 (l H， m)， 7. 2 0 (1 H, m), 8. 2 0 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 8. 8Hz ), 8. 6 2 (1 H， s ).
(製造例 1 7 5— 2) 4 - (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—ク ロロピリミジン
室温にて 4一クロロー 6— （3—フルオロー 4_ニトロフエノキシ） ピリミジン (9. 7 2 6 g) をエタノーレ ( 1 0 0m l ) 一 N, N—ジメチノレホノレムアミ ド ( 1 0 0m l ) に溶解させた後、 水 （5 Om 1 )、 塩化アンモニゥム （2 0 g)、 電解鉄粉 （1 0 g) を加えて 1 0 0°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却した。 セライトを通じて不溶物をろ去し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧 濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 分離した有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣を減圧乾燥 することにより、 表記化合物 （ 8. 2 04 g、 9 5%) を淡黄色結晶として得た 。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 3. 7 6 (2 Η , b r)， 6. 74-6. 90 (4H， m)， 8. 60 ( 1 H, s ).
(製造例 1 75— 3) 4—アミノー 6— （4—アミノー 3—フルオロフエノキ シ） ピリ ミジン
4一 (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ) 一 6—-クロ口ピリ ミジン (2. 2 5 g) をテトラヒドロフラン （25m l)、 7 Nアンモニア一メタノール溶液 （ 5
Oml ) に溶解させ、 封管中、 130°Cで 3日間加熱した。 反応 ISを室温まで冷 却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 分離した有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 水層を酢酸ェチルで一度再抽出した。 あわせた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 ： 3〜酢酸ェチル） により 精製し、 表題化合物 （0. 73 g、 35%) を紫色固体として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 6 9 (2 H ， b r)， 4. 81 (2 H, b r)， 5. 80 ( 1 H， s)， 6. 70— 6. 86 ( 3 H, m), 8. 29 ( 1 H, s ).
(製造例 175— 4) ベンジル N— [4一 （6—ァミノピリ ミジン一 4ーィ ルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] 力ルバメート
4一アミノー 6— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリミジン （730 mg) をアセトン （60m l ) —水 （30m l ) に溶解させた後、 氷水浴冷却下 に炭酸水素ナトリウム （335mg)、 ベンジル クロ口ホルメート （0. 550 m l ) を加えて同温にて攪拌した。 3. 5時間後、 炭酸水素ナトリウム （140 mg)、 ベンジル クロ口ホルメート （0. 120m l) を追加して、 さらに 1時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （50m l) —テトラヒ ド 口フラン （100m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 Om 1 ) を加えて 提姅した。 有機層を分離し、 少量の飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を減圧濃縮 した。 残渣に酢酸ェチル （25m l) を加えて攪拌した。 析出した不溶物をろ去 し、 酢酸ェチル （5m l X 3) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲ /レカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2 〜1 : 4) により精製し、 表題化合物 （5 1 4mg、 44%) を淡褐色粉末とし て得た。
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 4. 8 6 (2 H , b r s)， 5. 2 3 (2 Η, s), 5. 8 6 (1Η， d, J =0. 8 H z ), 6.
8 6 (1 H， b r s), 6. 90— 6. 9 5 (2H, m)， .7. 30- 7. 4 5 ( 5H， m), 8. 1 3 (1 H, m) , 8. 28 ( 1 H, s).
(製造例 1 75— 5) ベンジル N— （2—フルォロ一 4一 { 6 - [3—メチ ル一3— ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル) ウレイ ド] ピリミジン一 4—ィル ォキシ } フエ二ノレ） カノレバメート
フエ二ノレ N- [6— （4—ベンジルォキシカルポニルアミノー 3—フルオロフ エノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — N— （フエノキシ力ルポニル） カルバメー ト粗体 （3 58mg) に室温にて 1—メチルー 4一メチルアミノビペリジン （0 . 3 5 5m l ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) 溶液を加えて 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 分離した有機層を 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ノレ- 9 5 : 5 ) により精製し、 表題化合物 （1 8 9. 4mg) を白色粉末として得た。 - 'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) 8 (p pm) : l. 6 0— 1.
90 (4H， m)， 2. 04- 2. 14 (2H, m), 2. 30 (3H, s)， 2. 80— 3. 00 (5H， m), 4. 1 8 ( 1 H， m)， 5. 2 3 (2H, s)， 6. 88 (1H, m)， 6. 92-6. 96 (2H, m) , 7. 29 (1H， b r s)， 7. 3 0-7. 45 (5H， m), 7. 58 ( 1 H, s)， 8. 1 6 ( 1 H, m), 8. 3 8 (1 H, s).
_ (実施例 1 7 6) —4— _ (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リ ック—ァシド [4一 （3—フノレオロー 4一 { 3 - [2— (4—フノレオロフ工 ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド ベンジノレ [2—フルオロー 4一 (2— {[4— (ピロリジン一 1—ィノレ） ピペリ ジン一 1一力/レポ二ノレ] アミノ} ピリジン一 4—ィ /レオキシ） フエ二/レ] カノレバ メート （1 5 5m g) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に 2 0 %水酸化パ ラジウム炭素 （4 0. 7mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 3時間攪拌した。 反応液に 2 0 %水酸化パラジウム炭素 （8 1. 4mg) を加え、 水素雰囲気下室 温でさらに 3. 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 これをテトラヒドロフランで洗浄 し、 4一 （ピロリジン一 1 _ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4- (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ドの テトラヒドロフラン溶液 (2 2m l ) を得た （E S I —MS {m/ z) ： 40 0 [ M+H] +)。 このうちの 1 l m 1にエタノーノレ （4. 0m l ), (I S) — （ + ) 一 1 0—カンファースルホン酸 （6 7. 4mg) を加え、 室温で 5分間攪拌した 。 ここに室温で 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート 0 . 2 Mトルエン溶液 (0. 8 7 0m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 2— (
4一フルオロフェニル） ァセチル イソチォシァネート 0 2Mトルエン溶液 ( 0. 40 0m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 2— ( 4—フルォ口フエ二 ル） ァセチルイソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液 （0. 40 0m l ) を 加え、 室温で 2時間攒桦した。 さらに 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液 （0. 7 0 0m l ) を加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減 圧濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 ： 1〜1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製し た。 目的物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣を L C一 MS (溶出液；水一ァセト 二トリル系、 トリフルォロ酢酸添加） で精製した。 目的物画分を一部減圧濃縮し 、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 目的物 の粗生成物 （24. 5m g、 28. 4%) を得た。 ここにジェチルエーテル：へ プタン =1 ： 1を加えて固化させた。 固体をこれに懸濁させてろ取し、 結晶をへ キサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （1 5. 4m g) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) 8 ( p m) ： 1. 48— 1. 5 8 (2H， m), 1. 80 (4H, m)， 1. 94 (2H， m), 2. 22 ( 1 H， m), 2. 58 (4H， m) , 2. 98 (2H， m), 3. 72 (2 H, s), 4. 02 (2H， m), 6. 56 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 6. OH z ), 6. 9 1
(2H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 09-7. 14 (2H， m) , 7. 25— 7 . 32 (3 H, m)， 7. 68 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 8. 08 (2 H, d， J = 6. 0Hz), 8. 32 (1 H, m), 12. 30 (1H， b r s).
E S I -MS (m/ z ) : 595 [M+H] +.
(実施例 177) 4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピペリジン一 1一カルボキシ リッ ァシド [4一 （3—フ /レオロー 4— { 3 - [ 2 - (4ーフノレオロフェ ニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド ベンジル [4一 (2 - {[4一 （ァゼチジン一 1—ィノレ） ピぺリジン一 1一力ノレ ボニノレ] アミノ} ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フゾレオ口フエ-/レ] カノレバ メート （128mg) のテトラヒドロフラン溶液 （10 m 1 ) に、 10%パラジ ゥム炭素 （26. 2mg) を力 え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒 をろ別、 テトラヒドロフラン （4m l ) で洗浄し、 4一 (ァゼチジン一 1—ィル ) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4—アミノー 3—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2 _ィル] アミドのテトラヒドロフラン溶液 （約 1 4m l) を得た （ES I— MS (m/ z ) : 386 [M+H] +)。 これを一部減圧 濃縮し 4. 5m 1にしたもののうちの 1. 5m lにエタノール （1. Om l )、 ( 5003704
I S) - ( + ) — 10—カンファースルホン酸 （36. 4mg) を加え、 室温で
5分間攪拌した。 ここに室温で 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル イソチ オシァネート 0. 2 Mトルェン溶液 （ 0. 588m l ) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶出液；水ーァセトニトリル系、 トリフルォロ酢酸添加） で 精製した。 目的物画分を濃縮し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェ チルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 有機層を減圧濃縮し、 目的物の粗生成物 （1 5. 5mg) を得た。 この粗生成 物にへキサン （1m l ) を加えて固化させた。 固体をこれに懸濁させてろ取し、 これをへキサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （1
1. Omg) を得た。
XH-NMR S p e c t r urn (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 23- 1.
7 (2H， m), 1, 74 ( 2 H, m) , 2. 08 (2H, m) , 2. 26 ( 1 H， m), 3. 04 (2H， m)， 3. 24 (4H， m), 3. 72 (2H, s)， 3. 92 (2H， m), 6. 55 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 6. 9 1 (2H， d, J = 9. 2Hz)， 7. 1 1 (2H， m) , 7. 29 (3 H, m) , 7 - 67 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 07 (1H， d, J = 5. 6Hz)，
8. 32 ( 1 H, m), 8. 64 (1 H, s)， 1 2. 29 ( 1 H， s ).
E S I—MS (m/ z) : 581 [M+H] +.
(実施例 178) 4- (ァゼチジン— 1一ィル) ピぺリジン一 1一カルボキシ リ ック ァシド [4— (3—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルオロフェ ニル） _ァセチル] _ゥレイド } _フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ァミド.
ベンジル [4一 （2— {[4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カル 4 ボニル] アミノ} ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 2—フルオロフェニル〕 力ルバ メート （1 2 8m g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 Om 1 ) に、 1 0 %パラジ ゥム炭素.（2 6. 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒 をろ別、 テトラヒドロフラン （4m l ) で洗浄し、 4一 （ァゼチジン一 1一/ fル ) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 3—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルュ アミドのテトラヒドロフラン溶 ί夜 （約 1 4m l ) を得た （E S I— MS (m/ z) : 3 8 6 [M+H] +)。 これを一部減圧 濃縮し 4. 5 m 1にしたもののうちの 3. Om lに室温で 2— （4一フルオロフ ェニル） ァセチル イソシァネート （0. 2 5Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1. 5 7m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に室温で 2— （ 4一フル オロフェニル） ァセチル イソシァネート （0. 2 5Mテトラヒドロフラン溶液 、 0. 8 9m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 これを減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s Ϊ a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精 製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣を L C—MS (溶出液；水ーァ セトニトリル系、 トリフルォロ酢酸添加） で精製した。 目的物画分を一部減圧濃 縮し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 目 的物の粗生成物 （3 0. 3mg) を得た。 ここにジェチルエーテル （ 1 m 1 )、 へ キサン （1 m 1 )、 アセトン （0. 2m l ) をカロえて析出した固体を懸濁させた。 固体をろ取し、 これをジェチルエーテルで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉 末として表題化合物 （1 1. 3 m g、 24. 2%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 4 - 1. 3 3 (2H, m), 1. 6 8— 1. 7 3 (2H， m), 2. 0 6 ( 2 H, m)， 2. 2
1 (1 H, m), 3. 0 3 (2 H， m)， 3, 1 9 (4H， m), 3. 7 3 (2 H, s), 3. 90 (2H， m)， 6. 52 (1H， d d， J = 2. 0， 6. 0Hz), 6. 87-6. 92 (2H, m), 7. 08 ( 2 H, m)， 7. 26-7. 34 ( 3H, m)， 7. 62 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz)， 8. 04 (1H， d, J = 6. 0Hz)， 8. 15 (1 H, m), 8. 90 (1H， m) , 10. 72 (1H， b r s ) .
E S I一 MS (m/z) : 565 [M+H]
(実施例 1 79) 4— {[(3 S) - 3 - (ジメチルアミノメチル） ピロリジン 一 1ーィノレ] 力ノレボニルアミノ} 一 6— （2—フノレオ口一 4一 { 3 - [2— (4 —フルオロフヱニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[(3 S) —3— （ジメチ ルァミノメチル） ピロリジン一 1 fル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （1 0 5mg) と （+ ) —； t 0—カンファースルホン酸 （65mg) のエタノール （2 . 5m l ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一 トルエン溶液 （0. 2M, 2. 2m l ) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 2 ： 1〜酢酸ェチル） により精 製し、 表題化合物 （60. 5mg、 38%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r u m (CDC 13) δ ( p p m) ： 1 - 72 (1H
, m), 2. 10 (1H, m), 2. 25 (6H， s)， 2. 29— 2. 32 (2 H
, m), 2. 50 (1H, m), 3. 20 (1H, m) , 3. 40— 3. 70 (3 H
, m)， 3: 7 ί (2H, s)， 7. 10-7. 40 (7H， m) ' 7. 70 ( 1 H
, s ), 7. 86 (1H， d d， J = 2. 4, 11. 2Hz), 8 . 3 2 ( 1H, s)， 8. 44 ( 1 H, b r s)， 12. 38 ( 1 H， b r s).
(製造例 1 79- - 1) 4一 {[(3 S) — 3— (ジメチルァミノメチル） ピロリ ジン一 1ーィノレ] 力ノレボニルアミノ } — 6— ( 2 -フノレオロー 4一二トロフエノ キシ） ピリミジン
4一アミノー 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2 5 mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷 却下にトリエチノレアミン （0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0m 1 ) を滴下した。 室温にて 1 2分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に窒素雰囲気下、 室温にて （ 3 S ) — 3— (ジメチルァミノメチル） ピロリ ジン 二塩酸塩 (5 0 3mg) の N, N—ジメチノレホ /レムアミ ド （2. 5m l ) 溶液とトリェチルァミン （0. 8 4 1 m l ) を加えて 3. 5時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出 液；酢酸ェチル：ヘプタン = 2 ： 1〜酢酸ェチル） により精製することにより表 題化合物 （ 1 24 m g、 6 1 %) を無色油状物として得た。
E S I —MS (m/z) : 4 2 7 [M+N a] +.
(製造例 1 7 9— 2) 4— （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[ ( 3 S) - 3 - (ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } ピリ ミジン
4一 {[(3 S) 一 3— (ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] 力ルポ ニルァミノ } 一 6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2
4m g) をテトラヒドロフラン （1 5m l ) に溶解させた。 2 0 %水酸化パラジ ゥム炭素 （8 6m g) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テ トラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた 残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （ 1 0 5 m g、 9 1 %) を淡黄色油状 物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 3 9 7 [M+N a] +. (実施例 180) 4— {[4- (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1ーィル
] カルボニルァミノ } 一 6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2- (4一フルォ口 フエ二ノレ） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン
4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[4一 （ジメチルアミノメ チル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリ ミジン （1 18mg) と
(+) — 10—カンファースルホン酸 （70. 6mg) のエタノール （3. Om 1) 溶液に 2— （4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルェ ン溶液 (0. 2M, 3. Om l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留 去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン =4 ： 1) により精製し、 表題化合物 （7 0. 0 m g、 40%) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ pm) ： 1. 1 0— 1. 40 (2Η, m)， 1. 70 (1H， m) , 1. 80- 1. 90 (2H, m), 2.
10-2. 1 5 (2H， m)， 2. 22 ( 6 H, s)， 2. 85-3. 00 ( 2 H
, m), 3. 71 (2H， s)， 4. 05-4. r 5 (2H, m)， 7. 10-7.
40 (7H, m), 7. 64 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z ), 7. 86 (1H， d d, J = 2. 4, 1 1. 2Hz), 8. 33 (1H， d， J = 0. 8Hz), 8. 49 (1H， b r s), 1 2. 38 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/z ) : 584 [M+H] +.
(製造例 180—1) 4— {[4- (ジメチノレアミノメチノレ) ピぺリジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } - 6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン
4—アミノー 6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （125 mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷 却下にトリェチルァミン （0. 167m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 150m 1) を滴下した。 室温にて 10分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン 二塩 酸塩 (538mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) 溶液とトリ ェチルァミン （ 0. 841m l ) を加えて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル ：ヘプタン = 2 ： 1〜酢酸ェチル） により精製することにより表題化合物 （ 1 3 6 m g , 65%) を白色結晶として得た。
一 NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (p pm) : l. 20— 1. 40 (2H, m), 1. 72 (1 H, m), 1. 80— 1. 90 (2 H, m), 2. 10-2. 20 (2H, m), 2. 22 (6H， s), 2. 90— 3. 00 (2 H ， m)， 4. 05-4. 15 (2H， m) , 7. 41 ( 1 H， m) , 7. 45 (1 H ， b r s)， 7. 73 (1H, d, J =0. 8Hz), 8. 06— 8. 16 (2H
， m)， 8. 32 (1 H, d, J = 0. 8Hz).
(製造例 180— 2) 4- (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ 4- (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン
4- {[4- (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィノレ] 力ルポニルァミノ
} 一 6— (2—フ レオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （I 36mg) を テトラヒドロフラン （15m l ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （ 10 Omg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒ ド 口フランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残渣を減 圧乾燥することにより表題化合物 （1 18m g、 94%) を無色油状物として得 た。 E S I一 MS (m/z) : 389 [M+H] +.
(実施例 1 81) 4- {「4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一 ィル〕 カノレポニノレアミノ } 一 6— （2—フ/レオロー 4— { 3 - [2— (4—フノレ オロフェニノレ） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン
4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[4— (2—ジメチノレアミ ノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （150mg ) と （+) — 10—カンファースルホン酸 (1 73mg) のエタノール ( 3. 5 m 1 ) 溶液に 2— （ 4一フルォロフェニル） ァセチルイソチオシァネートートノレ ェン溶液 (0. 2M, 3. 5m l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =95 : 5) によ り精製し、 表題化合物 （84. 8 m g、 38%) を白色粉末として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 26 (6 H ， s)， 2. 42-2. 58 (8H， m), 3. 52— 3. 60 (4H， m) , 3. 71 (2H， s)， 7. 09-7. 40 (7H， m), 7. 63 ( 1 H, d， J = 0. 8Hz), 7. 86 (1H， d d， J = 2. 4， 1 2. 0Hz), 8. 33 ( 1H， d， J =0. 8 H z ), 8. 49 ( 1 H, b r s)， 1 2. 38 (1H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 599 [M+H] +.
(製造例 181— 1) 4— {[4— （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } - 6— _( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミ
4—アミノー 6— （2—フノレオ口 _ 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （1 25 m g ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷 05003704 却下にトリェチルァミン （0. 1 74m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 57m
1 ) を滴下した。 室温にて 20分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に窒素雰囲気下、 室温にて 1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン （
393mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (2. 5m l ) 溶液を加えて 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1N水酸化ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH：、 溶出液； 乍酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 95 : 5 ) により精製することにより表題化合物 （167mg、 77%) を淡黄色粉末と して得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 26 (6 H , s)， 2. 40— 2. 60 (8Η， m), 3. 50-3. 60 (4 Η, m)， 7.
39— 7. 45 (2H, m), 7. 73 ( 1 H, d, J = 0. 8Hz)， 8- 07 一 8. 1 5 (2H， m), 8. 32 ( 1 H， d， J = 0. 8Hz).
(製造例 181— 2) 4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[
4 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
4- {[4— (2—ジメチルアミノエチノレ） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } - 6 - (2—フルオロー 4 _ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （167mg ) をテトラヒドロフラン （16m 1) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭 素 （108mg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラ ヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残渣 を減圧乾燥することにより表題化合物 （150mg、 97%) を淡黄色粉末とし て得た。
E S I一 MS (m/z) : 404 [M+H] +.
(実施例 1 82) 4— { 2—フルオロー 4— 「3— （2—フエ二ルァセチル） 704
チォウレイ ド] フエノキシ } - 2 - {[4一 （1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[4- (1—メチルビペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （8 5m g) と （+ ) — 1 0—カンファースルホン酸 （9 2mg) のエタノール （2. 0 m 1 ) 溶液に 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶支 (0. 2 M, 2. 0m】） を室温にて加え、 2 5分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出 液；酢酸ェチル： メタノ一ル== 9 8 ： 2〜9 5 ： 5) により精製し、 表題化合物 (3 0. 5mg、 2 5%) を白色粉末として得た。
NMR S p e c t r um 、し DC 1 3) δ (p P m) ： 1. 5 0 - 1.
9 5 (5H, ), 2. 2 8 (3H, s ), 2. 3 6 - 2. 70 (8 H, m)， 2.
8 9 (2H， m), 3. 74 (2H, s)， 4. 04- 4. 1 6 (2H, va)， 6 -
5 3 ( 1 H， d d， ] = 2. 4， 5. 6 H z) , 7. 1 0— 7. 5 0 ( 8 H, m)
, 7. 6 2 (1 H， d, J = 2. 4 H z)， 7. 8 9 ( 1 H, d d， J = 2. 4,
1 1. 6 H z), 8 . 0 5 (1 H, d， J = 5 . 6 H z ), 8. 4 7 ( 1 H, b r s ), 1 2. 44 ( 1 H， b r s).
E S I — MS (m/z) : 6 0 6 [M+H] +,
(製造例 1 8 2— 1) 4— (2—フルオロー 4一二トロフヱノキシ） ー2— {[ 4一 （1ーメチノレビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カノレボニノレア ミノ } ピリジン
2—アミノー 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン （1 0 0m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却 下にトリェチノレァミン （0. 1 40m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 2 6m l 3704
) を滴下した。 室温にて 20分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （1ーメチルビペラジン _ 4一ィル） ピぺリジ ン （368mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2. Om l ) 溶液を力 Πえて ー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸^ f匕ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =98 ： 2〜95 ： 5) により 精製することにより表題化合物 （1 38mg、 75%) を淡黄色粉末として得た XH-NMR S p e c t r um (CDC ") δ (ρ pm) ： 1. 60- 2.
00 (5Η, m)， 2. 28 (3H, s)， 2. 40-3. 00 (l OH, m) , 4 . 00-4. 20 (2H， m), 6. 64 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z )， 7. 20— 7. 40 (2H， m)， 7. 70 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 8 . 00-8. 20 (3 H, m).
(製造例 182— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[
4- (1—メチルピペラジン一 4—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ二/レア ミノ } ピリジン
4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 2— {[4— （1ーメチルピペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （1 38 mg) をテトラヒドロフラン （30m l) に溶解させた。 20%水酸化パラジゥ ム炭素 （89mg) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テト ラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残 渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （ 85 m g、 66%) を淡黄色粉末と して得た。
Figure imgf000319_0001
—(実施例 183)— 1— 「1一 （2—ジメチルァミノエチル） ピぺ _リジン一 4― TJP2005/003704 ィ /レ] 一 3— [4— （3—フスレ才ロー 4— { 3― [2— (4ーフノレ才ロフエ二ノレ ) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシピリジン _ 2—ィル） 一 1—メチルウレ ベンジル [4一 （2— { 3 - [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン —4一ィル] 一 3—メチルウレイ ド } ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルォ 口フエニル] カルパメート （5 1. 3 mg) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液に 20 %水酸化パラジゥム炭素 （ 20 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として 3 _ [4 一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] — 1一 [ 1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン一 4一ィル] 一 1ーメチノレゥレア （E S I一 MS (m/ z) : 431 [M+H] +) を得た。 これをエタノール （0. 6 8m l ) に溶解し、 ここに （1 S) — （ + ) — 10—カンファースルホン酸 （4 0. lmg) を加え、 室温で 5分間攪拌した。 ここに 2— (4—フルオロフェニ ル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 0. 682m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ここに 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 1. 2.4m l) を加え、 室温で 1 時間攪拌した 9 さらに 2— （4—フルオロフニニル） ァセチル イソチオシァネ ート （ 0. 2 Mトルェン溶液、 0. 205m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した 。 さらに 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル ィソチオシァネート (0. 2 Mトルエン溶液、 0. 205m l) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶出液；ァセトニトリル一水 一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルー 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 得られた残渣にへキサン：酢酸ェチル =5 ： 1を加えて固体 を沈殿させた。 これをろ取、 へキサンで洗浄、 乾燥し、 淡黄色粉末として表題化 JP2005/003704 合物 （8. 5mg、 14. 9%) を得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 5 (2 Η, m), 1. 7 9 (2Η, m) , 2. 1 2 (2H, m) , 2. 2 9 (6H， s)， 2. 49 (4H, m), 2. 8 9 (3H， s), 3. 0 1 (2H, m), 3. 72 (2H ， s), 4. 1 7 (1 H, m)， 6. 5 7 (1 H, d d， J = 2. 4， 6. 0Hz)
， 6. 9 1 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 1 1 (2 H, m)， 7. 2 3— 7 . 3 1 (3H, m)， 7. 74 (1H, d, J = 2. 4H z), 8. 0 9 ( 1 H， d， J = 6. OHz)， 8. 3 2 (1 H, m) , 1 2. 30 ( 1 H, s ).
E S I一 MS (m/z) : 6 2 6 [M+H] +.
(製造例 1 8 3— 1) t e r t—ブチル [ 1一 （ 2—ジメチルアミノアセチ ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレバメート
4— ( t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ） ピぺリジン （5. 0 g) の N， N —ジメチルホルムァミ ド （70m l ) 溶液に、 N, N—ジメチルダリシン （ 2. 9 7 g)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （3. 8 9 g)、 1一ェチル一 3— (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド 塩酸塩 （ 5. 2 7 g ) を加え
、 窒素雰囲気下室温で 46時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （40 Om 1)、 飽 和食塩水 （ 200 m 1 )、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （50m l ) を加え、 室温 で 3 0分間攪拌した後、 これを分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を集め、 これを 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 無色§晶として表題化 合物 （8. 03 g、 定量的） を得た。
E S I一 MS (m/z) : 286 [M+H] +.
(製造例 1 8 3— 2) N— [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] —N—メチルァミン 三塩酸塩
t e r t—ブチル [ 1— ( 2—ジメチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] カルバメート （ 702 m g ) のテトラヒドロフラン （1 0. 5m l ) 溶液を 窒素雰囲気下氷冷攪拌した。 ここに水素化リチウムアルミニウム （28 0mg) を加え、 氷浴上で 1 5分間、 室温で 1 5分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 反応液を 1 00でで 8時間加熱還流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （ 0. 28 0m l ) 、 5 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （0. 28 Om l )、 水 （C 840m l ) を順次 加え、 これを 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶 液 （1. 2 3m l ) を加えた。 これを濃縮し、 淡黄色結晶として表題ィ匕合物 （6 73 m g、 定量的） を得た。
!H-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 1. 70- 1. 8 0 (2 Η, m), 2. 07 (2Η， m)， 2. 1 9 (2H， m)， 2. 70 (3H， s)， 2. 7 3 (2 H, m), 2. 8 9 (6 H, s), 3. 0 2-3. 1 3 (3 H, m), 3. 2 6 (2H, m) .
E S I一 M S ( / z) ： 1 86 [M+ H] +.
(製造例 1 8 3— 3) ベンジル [4一 （2— { 3— [1— (2—ジメチル アミノエチノレ） ピぺリジン一 4—ィル] 一 3—メチノレウレイ ド } ピリジン一 4一 ィルォキシ） 一 2—フルオロフェ -ル] 力ルバメート
ベンジ /レ [4一 （2—アミノビリジン一 4一^ ノレォキシ） 一2—フノレオロフェ -ル] カルバメート （ 1 1 3 m g ) のテトラヒドロフラン （5. 0m l ) 溶液に トリエチルァミン （0. 1 2 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 00m l ) を 加え、 窒素雰囲気下室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) 一飽和食塩水 （30m l ) に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 これを減圧濃縮した。 残渣に、 N_ [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピペリ ジン一 4一ィル] 一 N—メチルァミン 三塩酸塩 （6 73mg) にテトラヒ ドロ フラン （6. Om l ), トリェチルァミン （2. Om l) を加えてできた懸濁 ί夜 ( 4m l ) を加え、 これを室温で 2 7時間澄拌した。 反応液に酢酸ェチル （3 0m 1 )、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (1 0m l ) を加えて、 室温で 5時間攪拌した 。 ここに飽和贪塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽出した。 水層を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を集め、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸 ェチル：メタノール = 2 0 ： 1〜1 0 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 白色固体を得た。 ここにメタノール （3m 1 )、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和食塩水に分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃 縮した。 残渣を L C一 MS (溶出液；ァセトニトリル—水一トリフルォロ酢酸系 ) で精製した。 目的物画分をそれぞれ濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これ を濃縮し、 無色油状物として表題化合物 （5 1. 3m g、 2 8. 4%) を得た。 1 H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 4 ( 2 Η, m), 1. 7 8 (2 Η， m) , 2. 1 1 ( 2 Η， m), 2. 2 7 (6 Η, s)， 2. 4 8 (4Η, m), 2. 8 8 (3H， s ), 3. 0 1 (2 H， m) , 4. 1 6 (l H ， m)， 5. 2 3 ( 2H, s ), 6. 5 2 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 6. 0 H z)
， 6. 8 5 - 6. 9 1 ( 3 H, m)， 7. 2 0 ( 1 H, s ), 7. 3 3 - 7. 4 3 ( 5 H， m), 7. 6 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ), 8. 0 5 ( 1 H, d, J =6. OH z), 8. 1 2 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/ z) : 5 6 5 [M+H] +.
(実施例 1 8 4) 1— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一 ィル Ί — 3— [6— ( 2—フノレ才ロ一 4一 { 3— [2— （4ーフノレオロフェニノレ ) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] — 1一メチル ゥレア
3— [6— (4—ァミノ _ 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1 - [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1一メチル ゥレア （1 1 Om g) のエタノール （2. Om l ) 溶液に （1 S) — （ + ) - 1 2005/003704
0—カンファースルホン酸 （1 O lmg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 こ こに 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （3. 06m 1、 0. 25M トルエン溶液） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 Om 1 )、 酢酸ェチル （30m l ) に分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、 溶出支；酢酸ェチル〜齚酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル：へキ サン = 1 ： 1を加え、 これを懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチルエーテルでこれ を洗浄し、 淡黄色粉末として表題化合物 （50. 5mg、 31. 6%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 69 (2H, m), L 83 (2H， m), 2. 1 5 ( 2 H， m)， 2. 30 (6H, s)， 2. 51 (4H, m), 2. 92 (3H， s)， 3. 05 (2H, m) , 3. 71 (2H , s)' . 19 ( 1 H, m), 7. 10 (2 H, m) , 7. 20-7. 37 (5 H ， m)， 7. 68 (1H, s), 7. 86 (l H, d d, J = 2. 4， 7. 6Hz)
， 8. 34 (1 H, s), 8. 50 ( 1 H， b r s)， 12. 38 (1H， s). E S I -MS (m/ z) : 627 [M+H] +
(製造例 184— 1) N— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4_ィル] 一 N—メチルァミン
t e r t—ブチル [1一 （ 2—ジメチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] カルバメート （ 702 m g ) のテトラヒドロフラン （10. 5m l ) 溶液を 窒素雰囲気下氷冷攪拌した。 ここに水素化リチウムアルミニウム （280mg) を加え、 氷浴上で 1 5分間、 室温で 15分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 反応液を 100 °Cで 11時間加熱還流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （ 2. 8 m 1 )、 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （2. 8m 1)、 水 （14- Om l ) を順次加え、 こ れを 2時間提拌した。 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮し、 黄色油状物として表題 化合物 （4. 65 g、 定量的） を得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p m) ： 1. 34- 1. 3 (2H， m), 1. 87- 1. 90 ( 2 H, m), 2. 02— 2. 08 (2H， m), 2. 25 (6H， s), 2. 31-2. 50 (7H, m) , 2. 90 (2H, m), 3. 14-3. 27 ( 1 H, m) .
E S I一 M S (m/ z) ： 186 [M+ H] +.
(製造例 184— 2) 3— [6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル] 一 1一 [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1—メチノレウレァ
6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィルァミン （2
0 Omg) のテトラヒ ドロフラン （10. 0m】） 溶液にトリェチルァミン （ 0 . 266m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 221 m 1 ) を力 え、 窒素雰囲気下室 温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N、 N—ジメチルホルムアミ ド （6 Oml), N— [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 N—メチルァミン （ 593 m g ) を加え、 これを室温で 8時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 30 m 1 )、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を加 えて、 室温で 5時間攪拌した。 ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽 出した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 1 N水酸化ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機 層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1〜； L◦ ： 1 ) で精製 した。 目的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル一へキサン （1 ： 1) を加え、 固体を懸濁させたのち、 上清を取り除いた。 これを乾燥し、 淡黄 色粉末として表題化合物 （240mg、 65. 0%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 67 (2H， m), 1. 85 (2H, m) , 2. 1 5 ( 2 H， m)， 2. 30 (6H, s ), 2. 5 2 (4H, m)' 2. 94 (3H, s), 3. 06 (2H， m) , 4. 20 (l H , m), 7. 3 6 (1H， s), 7. 42 (1 H, m), 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 0. 8H z)， 8. 08-8. 24 (2H， m) , 8. 3 3 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z ).
E S I— MS (m/ z) : 46 2 [M+H] +.
(製造例 1 84— 3) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] 一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1ーメチノレゥレア
3 - 16 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1一メチル ゥレア （24 0mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に 20 %水酸化パ ラジウム炭素 （1 8. 3mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 5. 5時間攪拌し た。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 黄色アモルファスと して表題化合物 （ 2 20 m g、 98. 0 %) を得た。
E S I -MS (m/z) : 43 2 [M+H] +.
(実施例 1 8 5) 4- { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } 一 2— {[4一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一^ f ル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
4— (4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ） 一 2— {[4- (4ーヒ ドロキシピ ペリジン _ 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ-ルァミノ } ピリジン （1
64m g) と （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （8 5mg) のエタノール （ 4. 0m l ) 溶液に 2—フエエルァセチルイソチオシァネート一 トルエン溶液 （ 0. 2M, 4. Om l ) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a N TJP2005/003704
H、 溶出液；酢酸ェチル： メタノール = 98 ： 2〜95 ： 5) により精製し、 表 題化合物 （ 127 m g、 57%) を白色粉末として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 40— 2· 00 (8 H, m), 2. 25-2. 40 (2H， m)， 2. 49 (1H， m) , 2. 75— 2, 90 (4H, m) , 3. 70 (1H， m) , 3. 74 (2H， s)， 4.
05—4. 20 (2H， m), 6. 53 (1H， d d, J - 2. 4， 5. 6 H z) ， 7. 10— 7. 50 (8H, m)， 7. 62 (1H， d， J = 2. 4H z ), 7 . 89 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 8- 04 ( 1 H， d， J = 5 . 6 H z ), 8. 53 (1 H, b r s)， 12. 44 ( 1 H， b r s).
ES I -MS (m/z) : 607 [M+H] +.
(製造例 185— 1) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[
4一 （ 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1ーィ/レ） ピぺリジン一 1ーィノレ] 力/レポ二 ルァミノ } ピリジン
2—アミノー 4— (2—フノレオ口一 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （1 00m g ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させた。 氷水浴冷却 下にトリェチ /レアミン （0. 140m 1 )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 126m l ) を滴下した。 室温にて 20分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ピぺ リジン （41 2mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5. Om l) 溶液を加 えてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を IN水酸化ナ トリゥム水溶：液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F ii j i
5 ϊ 1 y s Ϊ a NH、 溶出液；酢酸ェチル： メタノ一ル= 98 ： 2〜 95 ： 5 ) により精製することにより表題化合物 （168mg、 91%) を淡黄色粉末と して得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40— 2. T/JP2005/003704
00 (8 H， m)， 2. 3 1 (2H， m), 2. 5 2 (1 H, m)， 2- 70— 2.
9 5 (4H， m), 3. 7 0 (1 H, m)， 4. 0 0-4. 20 (2Hr m), 6.
6 4 ( 1 H, d d ， J : = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 2 0- 7. 40 ( 2 H, m)
, 7. 70 (1 H , d, J = -- 2. 4H z), 8. 0 0- 8. 2 0 (3 H， m).
(製造例 1 8 5 - 2) 4— - (4一アミノー 2ーフノレオロフエノキシ） 一 2 - - {[
4一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1ーィ /レ] カノレボニ ルァミノ } ピリジン
4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一2— {[4一 （4ーヒドロキシピ ペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （1 6 8m g) をテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) に溶解させた。 2 0%水酸化パラ ジゥム炭素 （1 0 3mg) を加え、 水素雰囲気下で一晚攪抻した。 触媒をろ別し 、 テトラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得ら れた残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （ 1 6 4 m g ) を淡黄色粉末と して得た。
E S I一 MS (m/z ) : 4 3 0 [M+H] +.
(実施例 1 8 6) 4— (ジメチルァミノメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド { 6— [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオウレ ィ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ツ ク ァシド [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一 ィル] アミ ド （8 8m g) にテトラヒドロフラン （2m I ) とメタノール （2m 1 ) を加えた後、 1 0%パラジウム炭素 （4 5mg) を加えて反応系内を水素置 换し、 9時間攪拌した。 反応系內を窒素置換した後、 触媒をろ別し、 メタノール で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4一 （ジメチルアミノメ チル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （4一アミノー 2— フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミド （9 0mg) を淡黄色ァモ /レファスとして得た。
窒素雰囲気下、 上記粗生成物 （8 1. 6mg) をエタノール （lm l ) に溶解し た後、 D— 1 0—カンファースルホン酸 （49mg) を加え 5分間攪拌した。 反 応液に 0. 5M 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0 . 6 3m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) と飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 （3 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （3 0m l )、 水 （3 0m l )、 飽和食塩水 (30m l) で順次洗浄し た後、 無水硫酸ナト ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出 液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1-2 : 3) により精製した。 目的物画分を減圧 濃縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1. Om l ) とへキサン （3. 0m l ) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化 合物 （34. 0 m g、 28. 6%) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 50- 1. 5 6 (3H， m)， 1. 8 5 (2H, m) , 2. 1 4 (2H, t， J = 7. 2H z)， 2
. 2 2 (6 H, s)， 2. 9 3 (2 H, ) , 3. 74 (2H, b r s), 4. 09 (2H， m), 7. 1 6 -7. 50 (8 H, m), 7. 64 ( 1 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 H z ), 8. 3 3 ( 1 H, m)， 8. 44 (
1 H， b r s), 1 2. 43 (1 H, b r s).
E S I— MS (m/ z) : 56 6 [M+H] +.
(実施例 1 8 7) 4— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1一カルボ キシリック ァシド { 6— [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオ ウレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミド
窒素雰囲気下、 4一 （ 2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一力ルポキシ リック ァシド [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一
4—ィル] アミ ド （94mg) にテトラヒドロフラン （2m l ) とメタノール ( 3704
2m l ) を加えた後、 1 0%パラジウム炭素 （46mg) を加えて反応系内を水 素置換し、 9時間攪拌した。 反応系内を窒素置換した後、 触媒をろ別し、 メタノ 一/レで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4一 （2—ジメチル アミノエチル） ピぺラジン一 1一力ルポキシリック ァシド [6— （4一アミ ノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （9 1m g) を淡 黄色ァモルファスとして得た。
窒素雰囲気下、 粗生成物 （8 1 mg) をエタノール （1m l ) に溶^^した後、 D — 1 0—カンファースルホン酸 （5 1mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0 . 5M 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 6 5 1 m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) と飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 (3 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （3 0m l )、 水 （3 0m l )、 飽和食塩水 (3 0m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；へ プタン:酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃 縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 0m l ) とへキサン （3. 0 m l ) を加え固体を懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表 題化合物 （47. 8 m g、 3 7. 9%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ ( p m) ： 2. 2 7 (6 H, s )， 2. 46 (2H， m)， 2. 5 3 (6 H, m) , 3. 5 5 (4Hr m) , 3. 7
4 (2H, s), 7, 1 5— 7. 5 2 (8H， m) , 7. 63 ( 1 H， m), 7. 8 6 (1H， d d, 1 = 2. 8， 1 1. 6 H z)， 8. 3 3 ( 1 H, m) , 8. 43 (1 H， b r s) 1 2. 42 ( 1 H， b r s).
E S I—MS (m/z) : 58 1 [M+H] +.
—(実施例 1 88) 2— {[4— (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1ーィル
] 力ルポニルァミノに一 4一 （4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセ チル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン
4- (4—アミノフエノキシ） 一2— {[4- (ジメチルアミノメチル） ピぺリジ ン一 1—ィル] カルボ-ルァミノ } ピリジン （79mg) と （+ ) — 1 0—カン ファースノレホン酸 （4 9. 7m g) のェタノ一ノレ （3. Om l ) 、溶夜に 2— （4 —フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2M, 3. 0m l ) を室温にて加え、 ー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液； 酢酸ェチル：ヘプタン =4 ： 1) により精製し、 表題化合物 （3 6. 5mgN 3 0%) を白色粉末として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ m) ： 1. 1 0— 1. 20 (2H， m), 1. 5 0- 1. 9 0 (3H， m), 2. 1 0- 2. 1 5 (2H , m), 2. 2 1 (6 H, s)， 2. 8 0— 2. 9 5 (2H， m), 3. 7 1 (2 H , s)， 4. 00-4. 1 5 (2H， m)， 6. 5 3 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 1 0-7. 40 ( 7 H, m)， 7. 60— 7. 70 (3H, m) ， 8. 04 ( 1 Hr d, J = 5. 6H z), 8. 6 3 ( 1 H, b r s ), 1 2. 2 7 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 56 5 [M+H] +.
(製造例 1 88— 1) 4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— {[4 - (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジ _
2—アミノー 4一 （4—ァミノ一 3—クロ口フエノキシ） ピリジン （l O Omg ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリエチルァミン （0. 1 1 8m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 06m l ) を滴下した。 室温にて 1 5分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 (456mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4. Om l) 溶液とトリェチ ルァミン （0. 5 9 1m l ) を加えて一晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと氷で 分配した。 有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル： ヘプタン = 2 ： 1〜酢酸ェチル） により精製することにより表題化合物 （1 22 m g、 71%) を淡黄色粉末として得た。
E S I一 MS (m/z) : 404 [M+H] +.
(製造例 188— 2) 4- (4一アミノフエノキシ） 一 2_ {[4— （ジメチル アミノメチノレ） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4 - (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2— {[4- (ジメチルアミノメチ ル） ピぺリジン一 1ーィノレ] カルボニ^/アミノ} ピリジン （1 22mg) をメタ ノール （1 5m l ) に溶解させた。 10%パラジウム炭素 （1 23mg) を加え 、 水素雰囲気下で 3日間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した ろ液
、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残渣を減圧乾燥することにより表題 化合物 （ 79 m g、 71%) を無色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 370 [M+H] +.
(実施例 1 89) 4— [3 - (ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺ リジン一 1一力ノレボキシリック ァシド [4— (3—フルオロー 4一 { 3 - [
2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン 一 2—ィル] アミ ド
ベンジル {4一 [2- ({4- [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1 fル ' ] ピぺリジン一 1一力ノレボニル } ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ] —2—フ ルオロフェニル } 力ルバメート （1 35mg) のテトラヒドロフラン （1 0. 0 ml) 溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 （50mg) を加え、 室温で水素雰囲 気下 8時間攪拌した。 触媒をろ別し、 溶媒 3 m 1になるまで濃縮し、 4一 [3— (ジメチ ァミノ） ァゼチジン一 1—ィノレ] ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ドの粗生成物を得た （E S I— MS (m/z) : 42 9 [M+H] +)。 ここに エタノール （3. Om l )、 （I S) — （ + ) — 1 0—カンファース/レホン酸 (6
8. 3mg) を加えた。 これを室温で 1 0分間攪拌後、 2— （4—フルオロフェ ニル） ァセチル ィソチオシァネー卜 (0. 2Mトルエン溶 ί夜、 3. 1 5m l ) を加え、 室温で攪拌した。 3 0分後、 2— （4一フルオロフヱニル） ァセチルイ ソチオシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 4. 2 6m l ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 室温で 2時間攪拌した後、 分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出後、 集めた有機層 を飽和食塩水で洗浄した。 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製した。 目的物画 分を濃縮した。 これにジェチルエーテル、 へキサンを加え、 析出した沈殿 （4 1 . 3mg) をろ取した。 この粉末から 1 2 mgを除いた 2 9. 3 mgを再度シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液； 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) で精製した。 目的物画分を集 めて濃縮した。 これにジェチルエーテル、 へキサンを加え、 析出した沈殿をろ取 した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （1 2. 8mg) を得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 24- 1. 3 5 (2Η, m), 1. 7 1 (2H， m)， 2. 1 1 (6H， s)， 2. 26 (1 H, m), 2. 84 (3H, m) ' 3. 06 (2H， m) , 3. 49 (2H, m)， 3. 7 2 (2H， s), 3. 8 8 ( 2 H, m), 6. 5 5 (1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 6. 9 1 (2H， d， J = 8. 8Hz), 7. 1 1 (2H, m) , 7
. 1 3-7. 3 1 (3H， m)， Ί . 6 7 (1 H， d， J = 2. 4 H z), 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z)， 8. 3 2 (1 H， m)， 8 - 6 4 ( 1 H， b r s)， 1 2. 2 9 (1 H， s ).
E S I -MS (m/ z) : 6 24 [M+H] +.
(製造例 1 8 9— 1 ) t e r t一プチル 3—ジメチ /レアミノァゼチジン一 1 一カルボキシレート
1一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （3. 4 5 g) のメタノール （1 7 5m l ) 溶液に 2Mジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液 (2 1. 9m l ) 酢酸 （1 . 7 3m l ). 1 0%パラジウム炭素 （2. 1 5 g) を加え、 室温で水素雰囲気下 1 4時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルー飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。 あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 これを濃縮し、 無色油状物として表題化合物 （4. 0 7 g、 1 0 1 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 4 3 (9 Η, m), 2. 1 7 (6 Η, s)， 3. 0 1 ( 1 Η， m), 3. 7 9 (2Η， m), 3. 9 1 (2Η， m).
(製造例 1 8 9— 2) N- [1— ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァゼ チジン一 3—ィル] 一 N， N—ジメチルァミン 三塩酸塩
t e r t—ブチル 3—ジメチ^^アミノアゼチジン一 1一力ノレボキシレート （7 . 0 0 g) を氷冷攪禅し、 ここにトリフルォロ酢酸 （2 1. 6m l ) を加え、 氷 浴上 3 0分間、 さらに室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 褐色油状物 として 3— (ジメチルァミノ） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩の粗生成物 （ E S I一 MS (m/z ) : 1 0 1 [M+H] +) を得た。 これをジクロロメタン （ 3 5 0m l ) に溶角 し、 1一べンジル _ 4—ピぺリ ドン （6. 4 9m l ) を加え 、 室温で 1 0分間攪拌した。 これを氷冷し、 ここにトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム （1 1. 1 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残澄に酢酸ェチル （3 0 Om 1 )、 飽和食塩水、 炭酸力リゥムを加えて室温で 2 0 分間攪拌後、 これを分配した。 水層を酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =1 ： 1 で抽出した。 有機層を合わせ、 乾燥後の有機層に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 (2 6. 3m l ) を加えた。 これを濃縮し、 無色結晶として表題化合物の粗生成物 （ 14. 1 g ) を得た。
E S I -M S (m/ z) ： 274 [M+ H] +.
(製造例 1 89— 3) N, N—ジメチルー N— [1一 （ピペリジン一 4ーィル ) ァゼチジン一 3—ィル] ァミン 三塩酸塩
N— [ 1 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4一^ ル） ァゼチジン一 3—ィル] 一 N ， N—ジメチルァミン 三塩酸塩の粗生成物 （14. 1 g) の 2—プロパノール ( 380 m 1 ) —水 （ 380 m 1 ) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （ 5. 0 g) を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を減圧濃 縮し、 無色結晶として表題化合物の粗生成物 （10. 7 g) を得た。
E S I一 MS (m/ z ) ： 1 84 [M+H] +.
(製造例 1 89— 4) ベンジル {4一 [2- ({4- [3- (ジメチルァミノ ) ァゼチジン _ 1一ィル] ピぺリジン一 1一カルボ二ル} ァミノ） ピリジン一 4 一イノレオキシ] 一 2—フノレ才ロフエ二/レ} カノレバメート
ベンジノレ [4— (2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ） ー2—フ /レオ口フエ エル] 力ルバメート （150mg) のテトラヒ ドロフラン （6, 64m l ) 溶液 にトリエチルァミン （0. 169m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 133m l) を加え、 窒素雰囲気下室温で 23時間攪拌した。 反応液を減圧濃宿した。 残渣に 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l)、 ジメチル一 [1一 （ピペリジン 一 4一ィル） ァゼチジン一 3—ィル] アミン三塩酸塩 （498mg)、 トリェチル ァミン （ 0. 200m l) を加え、 これを室温で 12時間攪拌した。 反応液に酢 酸ェチル （ 30 m 1 )、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (10m l ) を加えて、 室温 で 1時間攪拌した。 ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽出した。 水 層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し
、 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a N H、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =1 9 : 1) で精製した。 目 的物画分を濃縮し、 淡黄色固体として表題化合物 （l l 8mg、 49. 3%) を 得た。
— NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 26— 1. 3 5 (2H， m), 1. 73 (2H， m)， 2. 1 2 (6H， s)， 2. 25 (1H， m), 2. 8 3 (3H， m)， 3. 05 ( 2 H， m)， 3. 49 (2H, m), 3. 88 (2H, m), 5. 23 ( 2 H, s)， 6. 50 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 6. OHz)， 6. 85-6. 91 (3H， m) , 7. 23-7. 26 (2H, m)
， 7. 35— 7. 42 (4H， m) ' 7. 61 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz)， 8 . 04 ( 1 H, d， J = 6. OHz), 8. 14 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 563 [M+H] +.
(実施例 190) 2— {[4一 （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1 _ィル] カルボニルァミノ } 一 4一 （4一 {3— [2 - (4一フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン
4一 （4—アミノフエノキシ） 一2— {[4— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （214mg) と （ + ) — 10—カンファースノレホン酸 ( 105m g) のエタノール (4. Ora l) 溶液に 2— (4—フルオロフェニノレ） ァセチノレイソチオシァネートー トノレェン溶 液 （0. 25M, 3. 0m l ) を室温にて加え、 4時間攪禅した。 反応液を酢酸 ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル： メタノ一ル= 100 ： 0〜97 ： 3) により精製し
、 表題化合物 （58. 6mg、 19%) を白色粉末として得た。 XH-NMR S e c t r um (CD C ") δ (p p m) : 1. 4 0 - 2. 0 0 (8H， m), 2. 3 2 (2H, m)， 2. 5 1 (1 H, m) , 2. 75 - 2. 9 5 (4H， m), 3. 6 0 - 3. 8 0 (3 H， m) , 4. 0 5 -4. 2 0 (2 H , m), 6. 5 4 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 1 0— 7 40 (7 H， m), 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 2. 4H z ), 7. 6 7— 7 7 0 ( 2
H, m), 8. 04 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 8. 5 0 ( 1H, b r s ), 1 2. 2 6 ( 1 H, b r s ).
E S I —MS (m/ z) : 6 0 7 [M+H] +.
(製造例 1 9 0— 1 ) 2— {[4— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 --ィル) ピ ペリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ー4一 （4一二トロフエノキシ） ピリ ジン
2—ァミノ一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン （1 1 6 m g) を窒素雰囲 気下、 テトラヒドロフラン （2. 5m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下にトリェ チルァミン （0. 1 7 5m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 7m l ) を滴下し た。 室温にて 3 0分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に窒素雰 囲気下、 室温にて 4一 （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン （5 0 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5. Om l ) 溶液を加えてー晚攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 1 0 0 ： 0〜 9 7 ： 3) により精製す ることにより表題化合物 （ 243 m g ) を淡黄色油状物として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) S ( p m)： 1. 4 0 - 2. 0 0 (8 Η, m), 2. 3 3 (2H， m), 2. 5 2 (1 H， m) , 2. 7 5 - 3. 00 (4H， m), 3. 7 1 (l H, m)， 4. 00 -4. 2 0 (2 H, m), 6.
6 4 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 1 5— 7. 3 0 (3 H， m) ， 7. 75 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 8. 16 (l H, d， J = 5. 6 H z ), 8. 25-8. 30 (2H, m).
(製造例 1 90-2) 4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4- (4ーヒド 口キシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
2 - {[4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィノレ] 力 ルポ-ルァミノ } —4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン （243mg) をテ トラヒドロフラン （25m l ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （1 4 Omg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロ フランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残渣を減圧 乾燥することにより、 表題化合物 （ 214 m g ) を淡黄色粉末として得た。
ES I一 MS (m/z) : 412 [M+H]
(実施例 1 91) 4一 （4— {3— [2— (4一フルオロフェニル) ァセチル ] チォウレイド） フエノキシ） 一2— {[4— （1ーメチルビペラジン一 4ーィル ) ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポ-ルァミノ } ピリジン
4一 （4—アミノフエノキシ） 一2— {[4— （ 1ーメチルビペラジン一 4 fル ) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ） ピリジン （149mg) と （+) 一 10—カンファース/レホン酸 (152mg) のエタノール (4. Om l ) 溶液 に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （ 0. 25M, 3. Om l ) を室温にて加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH 、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =98 ： 2〜97 ： 3) により精製し、 表題 化合物 （88. 2mg. 40%) を白色粉末として得た。
aH~NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40— 2. 0 0 (5 H， m), 2. 3 4 (3 H, s ), 2. 40— 3. 00 ( 1 0 H, m), 3 . 7 1 (2 H, s)， 4. 0 5 - 4. 2 0 (2H, m) , 6. 54 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6H z ), 7. 1 0 - 7. 40 ( 7H， m) , 7. 6 3 (1 H， d， J = 2. 4H z)， 7. 6 7- 7. 7 0 (2 H， m) , 8. 0 4 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z ), 8. 4 7 ( 1 H， b r s ), 1 2. 2 6 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 6 0 6 [M+H] +.
(製造例 1 9 1— 1 ) 2- {[4一 （1—メチルビペラジン一 4一ィル） ピペリ ジン一 1—ィノレ:！ カノレボニノレアミノ） 一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン 2—ァミノ一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン （1 1 6m g) を窒素雰囲 気下、 テトラヒドロフラン （2. 5m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下にトリエ チルァミン （0. 1 7 5m 1 )、 クロロギ酸フエ-ル （0. 1 5 7m l ) を滴下し た。 室温にて 3 0分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に窒秦雰 囲気下、 室温にて 4一 （1ーメチルビペラジン _ 4一ィル） ピぺリジン （5 0 0 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5. 0m l ) 溶液を加えてー晚攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a N H、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 0 : 0〜 9 7 : 3) により精製する ことにより表題化合物 （ 1 6 3 m g、 74%) を淡黄色油状物として得た。
H一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m)： 1. 0 - 2.
00 (5H, m), 2. 3 1 ( 3H, s), 2. 40— 3. 0 0 (1 OH, m) , 4 . 0 0 -4. 2 0 (2 H, m), 6. 6 4 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 1 5 - 7. 3 0 (3 H， m), 7. 7 5 (1 H， d， J = 2. 4 H z ), 8 . 1 5 (1 H， d, J =5. 6H z), 8. 2 5 - 8. 3 0 (2H， m) .
—(製造例 1 9 1— 2) 4- (4—アミノフエノキシ） 一2— {[4_- (1一メチ—
/レビペラジン一 4—ィノレ） —ピぺリジン一 1ーィノレ 1 カノレボニノレアミノ } ピリジン 2— {[4— ( 1ーメチルピペラジン一 4一ィル) ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポ -ルァミノ } -4- (4—ニトロフエノキシ） ピリジン （16 3mg) をテトラ ヒ ドロフラン （20m l ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （104 mg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフラ ンで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた残渣を減圧乾燥 することにより、 表題化合物 （ 149 m g、 98%) を淡黄色粉末として得た。 E S I一 MS (m/ z) ： 41 1 [M+H] +.
(実施例 1 92) 4一 （2—フノレオロー 4一 { 3— [2— （4ーフ /レ才ロフエ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一6— {[4— (1—メチルビペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) —6— {[4— ( 1—メチノレビペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボ-ルァミノ） ピリ ミジン （98 mg) と （+) — 10—カンファースルホン酸 （79mg) のエタノール （2. Om l ) 溶液に 2— (4—フルオロフェュル） ァセチルイソチオシァネートート ルェン溶液 （0. 25M, 2. 0m l) を室温にて加え、 3. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s I a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 97 : 3) により精製し、 表題化合物 （65. 2m g、 46%) を白色粉末として得た。 H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 00 (5H, m), 2. 30 (3H, s), 2. 40-3. 00 ( 10 H， m), 3 . 71 (2H， s)， 4. 00-4. 20 (2H， m)， 7. 10-7. 40 (7 H， m)， 7. 62 (1H， d, J = 0. 8H z), 7. 86 (1H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 8. 33 ( 1 H， d, J = 0. 8Hz)， 8. 64 ( 1
H， b r s), 12. 40 ( 1 H, b r s). TJP2005/003704
E S I -MS (m/z) : 625 [M+H] +.
(製造例 192— 1) 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ー6— {[ 4一 (1ーメチルビペラジン一 4一^ fル） ピペリジン一 1一ィル， カノレポニルァ ミノ } ピリミジン
4一アミノー 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （100 m g ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷 却下にトリェチルァミン （0. 1 39m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 125m 1 ) を滴下した。 室温にて 1 5分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （1—メチルビペラジン一4一ィル） ピペリ ジン （440mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4. 0m l ) 溶液を加え て 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH：、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル = 97 : 3) により精製することにより表題化合物 （104mg、 57%) を淡黄色油状物と して得た。
iH— NMR S p e c t r um (CD C 13) δ ( p p m)： 1. 40-2. 00 (5H， m), 2. 34 (3 H, s), 2. 40— 3. 00 (10H， m) , 4 . 00-4. 20 (2 H, m), 7. 35— 7. 45 (2H, m) , 7. 73 ( 1 H， d, J =0. 8H z), 8. 07— 8. 1 5 ( 2 H, m), 8. 32 ( 1 H, d， J = 0. 8Hz).
(製造例 192— 2) 4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[ 4一 （1ーメチルピペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] 力/レポニノレア ミノ } ピリミジン
4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一6— {[4一 （1—メチルビペラ ジン一 4 _ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 0 5003704
4mg) をテトラヒドロフラン （1 5m l) に溶解させた。 20%水酸化パラジ ゥム炭素 （70mg) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テ トラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られた 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （98mg、 定量的） を淡黄色油状物 として得た。
E S I -MS (m/z) : 430 [M+H] +.
(実施例 ] 93) _ 4― (2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレオロフェ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一6— {[4— （1ーメチノレビペリ ジン一 4一^ fル） ピぺラジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリミジン
4一 （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[4一 （1ーメチルビペリ ジンー4一ィル） ピぺラジン一 1一^ ル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （1 3 4mg) と （+ ) — 10—カンファースルホン酸 （109mg) のエタノール （ 3. Om l ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニノレ） ァセチルイソチオシァネート 一トルエン溶液 （0. 25 M， 2. 5m 1 ) を室温にて加え、 3. 5時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 9 8 ： 2) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 表題化合物 （60. 7mg、 3 1%) を白色粉末として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ p m) ： 1. 50— 2. 10 (6Η， m) , 2. 20— 2. 40 (4Η, m) ' 2. 55-2. 65 (4Η , m)， 2. 90-3. 10 (2Η， m)， 3. 50-3. 60 (4Η， m) , 3. 71 (2Η， s), 7. 10-7. 40 (7Η, m)， 7. 63 (1Η， d， J = 0. 8H ζ), 7. 87 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 1 1. 6 Hz), 8. 33 (
1 H, d, J =0. 8 H z ), 8. 44 ( 1 H， b r s), 1 2. 38 ( 1 H, b r s ) .
ES I— M S (m/ z) : 625 [M+ H] +.
(製造例 1 93— 1) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 6— {[ 4 - ( 1ーメチノレビペリジン一 4—ィノレ) ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } ピリミジン
4一アミノー 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン （100 mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷 去 U下にトリェチノレアミン （0. 139m l)、 クロ口ギ酸フエニル （ 0. 125m 1 ) を滴下した。 室温にて 1 5分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピペラ ジン （440mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （4. 0m l) 溶夜を加え て 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1N水酸化ナ トリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 97 ：
3) により精製することにより表題化合物 （145mg、 79%) を淡黄色油状 物として得た。
1 H— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 60— 2. 0 0 (6H， m), 2. 20-2. 30 (1H, m) , 2. 28 (3H， s)， 2. 5 5 - 2. 65 ( 4H， m) , 2. 80— 3. 00 (2H, m) , 3. 40-3. 6
0 (4H, m), 7. 35- 7. 45 (2H， m), 7. 73 (1 H, d， J = 0 . 8Hz), 8. 07-8. 1 5 (2H， m), 8. 32 ( 1 H， d, J = 0. 8 Hz).
(製造例 193— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ 4—一（ 1ーメチノレピペリジン一 4一イスレ） ピぺラジン一 1—ィ /レ] カノレボ二/レア ミノ } ピリミジン JP2005/003704
4— (2—フ /レオロー 4一二トロフエノキシ） ー6— {[4一 （エーメチ /レビペリ ジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （14 5mg) をテトラヒドロフラン （20m l) に溶解させた。 20%7]酸化パラジ ゥム炭素 （l O Omg) を加え、 水素雰囲気下で一 S¾攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得られ た残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （ 134 m g、 99%) を淡黄色油 状物として得た。
E S I一 MS (m z) : 430 [M+H] +.
(実施例 1 94) 1一 [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一 ィル] 一 3— [4— (4- { 3― [2- (4—フルオロフェニル） ァセチル] チ ォゥレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —1—メチルゥレア
3— [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1— [1— (2— ジメチノレアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチノレゥレア （1 21m g) のエタノール （2. Om l ) 溶液に （1 S) — （ + ) — 1 0—カンファース ルホン酸 （1 1 9mg) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 ここに、 2— （4一 フノレオロフェニノレ） ァセチノレイソチオシァネート （2. 34m l、 0. 25Mト ルェン溶液） を加え、 室温で 50分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した
。 目的物を含む画分を集めて濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶出液；ァセトニト リル一水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残 渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 これを酢酸ェチル抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 白色粉 末として表題化合物 (26. 3mg、 14. 8%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 64 (2H， m), 1. 7 8 (2 H, m), 2. 1 0 ( 2 H, m)， 2. 2 8 (6 H, s)， 2. 4 7 (4H, m), 2. 8 8 (3 H， s ), 3. 1 0 (2H, m)， 3. 70 (2 H , s ), 4. 1 6 (1 H, m), 6. 5 5 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z) , 7. 0 8— 7. 1 6 (4 H， m), 7. 2 0 ( 1 H, b r s)， 7. 2 5— 7. 3 1 (2 H, m), 7. 6 6— 7. 6 9 ( 2H， m)， 8. 0 6 ( 1 H， d , J =
5. 6 H z)， 8. 8 2 (1 H, b r s)， 1 2. 2 8 (1 H, s ).
E S I -MS (m/z) : 6 0 8 [M+H] +.
(製造例 1 9 4— 1 ) 1一 「1一 （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1—メチノレー 3— [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2— ィル] ゥレア
4- (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1 1 6mg) のテト ラヒドロフラン溶液 （ 5. 0m l ) に、 室温でトリェチルァミン （ 0. 2 0 9 m 1)、 クロロギ酸フエ二ノレ (0. 1 5 7m l ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 3 0分 間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （2. 0 m l)、 N— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] — N— メチルァミン （4 6 3mg) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ル、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて' 1 5分間攪拌した後、 これを分配した 。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル：メタノ一ル= 2 0 ： ：!〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄 色油状物として表題化合物 （1 8 6mg、 84. 1 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 5 (2 H， m)， 1. 7 9 (2 H, m), 2. 1 0 ( 2 H, m)， 2. 2 5 (6 H, s)， 2. 40 - 2. 50 ( 4Hf m)， 2. 90 (3 H， s)， 3. 0 1 (2H, m), 4.
1 5 ( 1 H， m)， 6. 6 5 ( 1 H， d d , J = 2. 4, 5. 6H z)， 7. 1 8 03704
(2 H, d, J = 9. 2 H z ), 7. 2 5 (l H, b r s)， 7. 8 0 ( 1 H, d , J = 2. 4H z ), 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ), 8. 2 7 (2 H, d, J = 9. 2 H z).
E S I -MS (m/z ) : 44 3 [M+H] +.
(製造例 1 9 4一 2) 3— [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ル] 一 1一 [ 1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル〕 一 1一
1一 [ 1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1一メチル — 3— [4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア （1 8 6 m g) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液に 2 0 %水酸化パラジウム炭素 （ 5 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ 液を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （ 1 2 1 m g、 6 9. 8 %) を得た 一 NMR S p e c t r urn (CD C 1 3) δ (p pm) : l . 6 4 ( 2 H, m)， 1. 7 8 (2H， m) , 2. 1 0 (2 H, m) , 2. 2 6 (6 H, s ), 2. 4 2 - 2. 5 1 (4H, m), 2. 8 7 ( 3 H， s)， 2 , 9 7- 3. 04 ( 2 H , m), 4. 1 8 (1 H, m)， 6. 48 (1 H， d d， J = 2. 4, 6. 0 H z) ， 6. 70 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 6. 9 0 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 2 1 (1 H， b r s )' 7. 6 2 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 7. 9 9
( 1 H, d , J = 6. 0H z).
E S I—MS (m/z) : 4 1 3 [M+H] +.
(実施例 1 9 5) 4— [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺ リジン一 1—カルポキシリック ァシド [4一 (4- { 3 - [2 - (4一フル オロフェニル) ァセチル]—チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン— 2—ィル] ァ ミド、
4一 [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 了 ミ ド （91. 5mg) のエタノール （2. Om l ) 溶液に （I S) — （ + ) — 1 0—力ンファ一スルホン酸 （90. 7mg) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 ここに、 2— （4一フルオロフェ -ル） ァセチノレ イソチオシァネー ト （1. 2 8m l 0. 25Mトルエン溶液） を加え、 室温で 50分間攪拌した。 反応液を 醉酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ ： メタノール =20 ： 1 〜10 ： 1) で精製した。 目的物を含む画分を集めて濃縮した。 残渣を LC— M S (溶出液；ァセトニトリル一水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画 分を集めて濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 これを酢酸 ェチル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 得られた沈殿をジェチルエーテル一^ ~キサンに懸濁させた後、 こ れをろ取した。 これをジェチルエーテルで洗浄した。 これを吸引乾燥し、 白色粉 末として表題化合物 （14. 2mg、 10. 5%) を得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 3 1 (2Η， m)， 1. 72 (2Η， m) , 2. 16 (6Η， s)， 2. 33 ( 1 Η， m), 2. 94 (3Η， m)， 3. 04 (2Η, m), 3. 56 (2Η, m) , 3. 71 (2H , s)， 3. 90 (2H， m)， 6. 53 (l H, d d, J = 2. 4, 6. 0Hz) ， 7. 1 2 (4H， m)， 7. 26-7. 31 (3H， m)， 7. 63— 7. 69
(3H， m), 8. 04 (1 H, d， J = 6. 0Hz), 8. 55 (1H， s), 1 2. 26 (1 H， s ).
E S I一 MS (m/z) : 606 [M+H] +, 628 [M+Na] +.
—(製造例 1 95— 1) 4— [3— （ジメチルァミノ ) ァゼチジン一 1—ィル]— ピぺリジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4— (4一二トロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド TJP2005/003704
4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1 16mg) のテト ラヒドロフラン溶液 (5. Om l ) に、 室温でトリェチルァミン （0 209m 1)、 クロ口ギ酸フヱニル （0. 157m l) を加え、 窒素雰囲気下室温で 30分 間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣にトリエチルァミン （0. 697ml )、 N ， N—ジメチルー N— [1 - (ピペリジン一 4一ィル） ァゼチジン一 3—ィノレ] ァミン 三塩酸塩 （5, Om l、 0. 5M N， N—ジメチルホルムアミド溶液） 、 水 （0. 2m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて 1 5分間攪拌した後、 これを分配した。 水層を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （Fu j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタ ノール =20 ： 1〜10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油状物 として表題化合物 （1 1 2mg、 50. 9%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 32 (2Η, m), L 71— 1. 77 (2H, m) , 2. 12 (6H， s)， 2. 27 (1 H, m)， 2. 84 (3H, m) , 3. 07 (2H, m) , 3. 48- 3. 53 (2H, m)， 3. 85-3. 9 1 (2H, m) , 6. 40 (1 H， d d, J = 2. 0, 5
. 6Hz)， 7. 09 (1H， m), 7. 18 (2H, d, J = 9. 2Hz), 7.
74 (1 H, d， J = 2. 0Hz)， 8. 15 (1 H, d， J = 5. 6 H z ), 8 . 27 (2H, d, J = 9. 2Hz).
E S I -MS (m/ z) : 441 [M+H] +.
(製造例 1 95— 2) 4- [3- (ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一2—ィル] アミ ド
4— [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1 _カルボ キシリック ァシド [4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ァ ミド （ 1 1 2 m g ) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液に 20 %水酸化パ ラジウム炭素 （50mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒 をろ別した。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （91. 5mg, 8 7. 8%) を得た。
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 30 (2Η, m), 1. 70-1. 78 (2H, m)， 2. 12 (6H, s), 2. 26 (1H， m), 2. 82-2. 87 (3 H, m) , 3. 02 (2H， m), 3. 48- 3. 5 5 (2H， m), 3. 90 (2H， m)， 6. 47 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5 . 6 H z ) , 6. 69 (2H， d , J =8. 8 H z), 6. 89 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 40 ( 1 H, b r s ), 7. 55 ( 1 H, m) , 7, 96 (l H
, d， J = 5. 6Hz).
E S I一 MS (m/z) : 41 1 [M+H] +.
(実施例 1 96) 4— （1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1— カルボキシリック ァシド [6— (2—フノレオ口一 4— { 3— [2— （4ーフ ルオロフェニル） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル
] アミ ド
4― ( 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ） ピぺラジン一 1—力ノレボキシリ ック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィノレ ] アミド （31. 8mg) のエタノール （1. 5m l) 溶液に （I S) — （ + ) — 10—カンファースルホン酸 （29. 4mg) を加え、 これを室温で 10分間 攪拌した。 ここに 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート 一トルエン溶液 （0. 25M, 0. 634m l ) を加え、 室温で 30分間攪拌し た。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェチルに分配した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣を L C一 MS (溶出液；ァセトニトリル一水一トリフルォロ齚酸系） で精製した。 目 的物画分を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 これを酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾枭し た。 これを濃縮し、 白色粉末として表題化合物 （8. Omg, 1 6 , 9%) を得 た。
JH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 2. 3 6 (4Η， m), 2. 43 (3 Η, s), 3. 03 ( 3 Η， m) , 3. 5 5 (4Η， m)， 3.
6 2 (2Η, m), 3. 7 1 (2Η， s), 7. 1 2 (2Η, m) , 7. 2 1 ( 1 H ， m), 7. 26- 7. 30 (2H， m) , 7. 34-7. 39 (2H， m) , 7.
6 3 ( 1 H, d, J =0. 8H z)， 7. 8 6 ( 1 H, d d, ] = 2. 4, 1 1. 2Hz), 8. 3 3 (1 H, d, J =0. 8 H z) 8. 5 9 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 9 (1 H, s).
E S I -MS (m/z) : 5 9 7 [M+H] +.
(製造例 1 9 6— 1 ) 1— ( 1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩
1一べンジノレピぺラジン （0. 5 00m l ) のメタノーノレ （2 5m】） 溶液に 1 一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （49 5m 1 )、 酢酸 （0. 1 8 2m l ) を加え
、 室温で 5分間攪拌した。 ここに 1 0%パラジウム炭素 （3 0 8mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 5時間攪拌した。 触媒をろ別した。 残渣を酢酸ェチルー飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 4一べンジルー 1一 （1— B o c—ァ ゼチジン一 3—ィル） ピぺラジンの粗生成物を得た （E S I— MS (m/z) ： 3 3 2 [M+H] +)。 これをテトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶解した。 ここに 氷冷攪拌下、 水素化リチウムアルミニウム （2 1 9mg) を加えた。 窒素雰囲気 下氷浴上で 1 5分間、 室温で 1 5分間攪拌した後、 1 00°Cで 3. 5時間加熱還 流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （0. 22m l)、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 （ 0. 2 2 m 1 )、 水 （ 1. 1m l ) を加え、 氷浴上で 1時間攪拌した。 不溶 物をろ別した。 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （2. 1 7m l ) を加え、 これ を濃縮し、 4一べンジルー 1一 （1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩の粗生成物 （E S I -MS (m/ z) : 246 [M+H] +) を得た。 こ れを水 （2 5m l)、 2—プロパノール （2 5m l ) に溶解させた。 ここに 1 0% パラジウム炭素 （6 1 5m g) を加え、 これを水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌 した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮し、 白色固体として表題化合物の粗生成物 （ 3 8 2mg) を得た。
E S I一 MS (m/z) : 1 5 6 [M+H] +.
(製造例 1 9 6— 2) 4— ( 1一メチルァゼチジン _ 3—ィル) ピぺラジン一 一力ノレボキシリ ック ァシド [6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ ) ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一イノレアミン （1 0 Om g) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液にトリェチルァミン （0. 1 6 7m l ). クロ口ギ酸フエニル （ 0. 1 2 6m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪 拌した。 反応液を濃縮し、 ここに N、 N—ジメチルホルムアミ ド （3. 0m l)、 1— ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩 （3 8 2mg)、 トリェチルァミン （0. 6 6 9m l )、 水 （0. 3 0m l ) を加え、 室温で 2. 5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 室 温で 20分間攪拌した。 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチノレ〜 酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 0 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮 し、 黄色ァモルファスとして表題化合物 （6 9. 1 m g、 4 0. 0%) を得た。
一 NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ ( p m) ： 2. 3 4 - 2. 3 8 (7 H， m)， 2. 9 1 - 3. 0 2 (3 H, m) , 3. 5 1 - 3. 5 8 (6 H, m), 7. 4 2 ( 1 H, m), 7. 5 1 ( 1 H, b r s), 7. 7 3 (1 H， d， J
= 1. 2H z ), 8. 1 1 (2H, m)， 8. 3 2 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z ). E S I—MS (m z ) : 432 [M+H] +.
(製造例 1 96〜 3) 4— （1一メチルァゼチジン— 3—ィル） ピぺラジン一 1—方ノレボキシリック ァシド [6— （4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ ) ピリミジン一 4—ィル] アミド
4一 （ 1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィ /レ ] アミ ド （69_ 1 mg) のテトラヒドロフラン溶液に 20%水酸化パラジウム
(1 5 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮し、 黄色油状物として表題化合物 (3 1. 8 m g、 64. 2%) を得 た。
E S I -MS (m/z) : 402 [M+H] +.
(実施例 1 97) 1— [1— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4一 ィル] 一 3— [6 - (4一 { 3 -[2 - (4一フルオロフニニル） ァセチノレ]チォ ウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一^ ル] 一 1—メチルゥレア
3— [6— （4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] — 1— [1— (2 ージメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチルゥレアの粗生成 物 （1 1 9mg) のエタノール （3. Om l) 溶液に （I S) — （ + ) — 1 0— カンファースルホン酸 （1 27mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 ここに 2— （4ーフノレオロフェニノレ） ァセチノレイソチオシァネート （4. 08 m 1 N 0 . 25M トルエン溶液） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 (1 Oml), 酢酸ェチル （30m l) に分配した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a N H、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精 製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を LC一 MS (水一ァセトニトリルートリフ ルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 この有機層を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテルを加えてこ れを懸濁させた。 沈殿をろ取し、 これを乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （1 2. 4mg) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 86 (2 Η, m), 2. 20 (2Η， m) , 2. 46 (6Η, b r s)， 2. 6 2 (4Η, m)， 2. 92 (3H， s)， 3. 07 (2H， m), 3. 71 (2H, s)， 4. 22 ( 1 H, m), 7. 1 2 (2H, m) , 7. 1 7 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 26- 7. 31 (5H， m), 7. 59 ( 1 H, s), 7. 71 (2H, d， J = 8. 8Hz)， 8. 38 ( 1 H, s), 8. 46 (1H， b r s)， 12. 27 (1
H， s ).
E S I一 MS (m/z) : 609 [M+H] +.
(製造例 1 97—1) 1— [1一 （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチノレー 3— [6 - (4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] ゥレア
6 - (4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ fルァミン （75. Om g) の テトラヒドロフラン （4. Om 1 ) 溶液に室温でトリェチルァミン （0. 1 1 2 ml)、 クロロギ酸フエニル （0. 089m l) を加え、 室温で 30分間攪拌した 。 反応液を濃縮し、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （3. Oml), N— [ 1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4 fル] —N—メチルァミン (34 lmg) を加え、 室温で 46時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m 1 )、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (20m l) を加え、 室温で 1時間提拌した。 反応液を分配した。 水層を酢酸ェチル （50m l) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテル：へキサン =1 ： 3に懸濁させた。 上清を取り除き、 残りを乾燥し、 黄色粉末として表題化 合物 （ 131 m g、 91. 4%) を得た。 ^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 66 (2H， m), 1. 80 (2H, m), 2. 12 ( 2 H, m), 2. 26 (6 H, s), 2. 47 (4H， m)， 2. 90 (3 H, s)， 3. 04 (2H， m) , 4. 1 7 ( 1 H ， m), 7. 31 (2H， d， J = 9. OH z), 7. 42 ( 1 H, b r s), 7. 70 (1H， s)， 8. 30 (2H, d, J = 9. OHz)， 8. 39 ( 1 H, s )
E S I一 MS (m/z) : 444 [M+H] +.
(製造例 1 97— 2) _3— [6 - (4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4一 ィル Ί - 1 - [1— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4—ィル] 一 1
1 - [ 1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 1一メチル 一 3— [6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] ゥレア （1 31 mg) のテトラヒドロフラン （10. 0m l) 溶液に 20 %水酸化パラジウム炭 素 （5 1. 8mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 10. 5時間攪拌した。 触媒を ろ別し、 触媒をメタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮し、 黄色油状物として表題化 合物の粗生成物 （122mg) を得た。
E S I—MS (m/z) : 414 [M+H] +.
(実施例 198) 4— [2— (ピロリジン— 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一
1一力ノレポキシリック ァシド {6— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァ セチルチオウレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 [2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一 カルポキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] アミ ド （49mg) をエタノール （2m l) に溶解した後 、 D— 10—カンファースルホン酸 （53mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液 に 0. 25M 2—フエ-ルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0.
684m l) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l) と飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 (3 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （3 0m l)、 水 （3 0m l)、 飽和食塩水 (3 0m l ) で順次洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s 1 a NH、 溶出 液；ヘプタン：酢酸ェチル二 1 ： 8) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した 後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1. Om l ) とへキサン （1. 5m l ) を加え固体を懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合 物 （5. 8m g、 8. 4%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) 8 (p pm) ： 1. 8 1 (4H, m ), 2. 40 - 2. 6 5 ( 1 OH, m), 2. 6 6 (2H, m) , 3. 5 5 (4H, m), 3. 74 (2 H, s), 7. 0 0— 7. 4 5 (8H, m) , 7. 6 4 (1 H, b r s)， 7. 8 6 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 1 1. 6 H z ), 8. 3 3 ( 1 H
， b r s)， 8. 44 ( 1 H, m) , 1 2. 4 2 ( 1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z) : 6 0 7 [M+H] +.
(製造例 1 9 8— 1 ) 4- [2 - (ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピペラジ ン一 1一力ノレポキシリック ァシド [6— ( 2—フノレオロー 4一二トロフエノ キシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下ゝ 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一 ィルァミン （l O Ora g) をテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解させた後、 氷 水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン （0. 1 6 7m l ) とクロロギ酸フエ二ル （ 0. 1 5 1 m l ) を加えた。 反応液を室温まで昇温させ 3 0分間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチル （5 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3 0m l ) で分 配した。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （3 0m l)、 水 （3 0 m l)、 飽和食塩水 (3 0m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶液を減圧留去した後、 得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミド （3 m l ) を加えた後、 1一 [2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン （ 295mg) — N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 5m I X 3) を加え、 18 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50ml) と飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (30m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （30 m 1 )、 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶液を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチノレ- 1 ； 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：ェタノ一ル== 19 ： 1 ) により精製 した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物 （1 30mg 、 70. 7%) を淡褐色油状物として得た。
一 NMR S p e c t r um (C DC ") δ (p pm) ： 1. 80 (4H， m
), 2. 40-2. 80 (12 H, m), 3. 56 (4H, m)， 7. 34—7. 5
0 (2H, m), 7. 73 ( 1 H， s)， 8. 1 1 (2H， m) , 8. 32 ( 1 H, m) .
(製造例 1 98— 2) 4— [2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチノレ] ピペラジ ンー 1一カズレポキシリ ック ァシド [6 - (4—アミノー 2—フルオロフエノ キシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 粗精製物の 4一 [2- (ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピペラ ジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4一二トロフエ ノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （129mg) にテトラヒ ドロフラン （ 3m l ) とメタノール （3m l ) を加えた後、 10%パラジウム炭素 （ 60 m g
) を加えて反応系内を水素置換し、 4. 5時間攪拌した。 反応系内を窒素置換し た後、 触媒をろ別し、 メタノーノレで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 1 9 ： 1) により精製した後、 目的物画分を 減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物 (98. 4mg) を淡黄色ァモル ファスとして得た。 T/JP2005/003704
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 79 (4H， m )， 2. 45-2. 60 (1 OH, m), 2. 60- 2. 6 9 (2H, m) , 3. 5 4 (4H, m), 3. 7 3 (2H, b r s), 6. 44 ( 1 H, m)， 6. 50 (1 H， d d, J = 2. 8, 1 2. 0Hz), 6. 9 8 ( 1 H, m), 7. 3 2 ( 1 H , m)， 7. 5 5 (1 H, m) , 8. 36 (1 H， m).
(実施例 1 9 9) 1一 [6— (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチノレ] チォウレイド） フエノキシ） ピリ ミジン一 4一イ^^ 一 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
粗精製物の 1一 [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] — 3— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア (7 3. 9mg)、 0 . 2M 2— （4ーフノレオロフエニスレ） ァセチノレイソチオシァネートートノレェン 溶液 （ 1. 6m l ) より、 表題化合物 （50. 2mg, 44. 1 %) を淡黄色粉 末として得た。
一 NMR S ρ e c t r m (CD C 1 a ) δ (p p m) ： 1. 4 1 (2 H, m
), 1. 80 (2H, m) , 2. 0 3 (2H， m)， 2. 1 5 (3H， m), 2. 5
2 - -2. 72 (2H, m)， 3. 49 (1 H, m), 3. 8 3 (2H, s)， 7. 1
8 (3H， m)， 7. 26 (2H， m)， 7. 30- - 7. 50 (4H， m), 7. 8
8 (1 H， m), 8. 3 7 (1H， s), 9- 48 (1H， b r s ), 1 1. 78
(1 H, m).
E S I—MS (m z) : 5 56 [M+H] +,
(製造例]■ 9 9一；！） 1— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] — 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
1一 [6— (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 3— （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア （8 0mg) より、 粗精製物の 表題化合物 （73. 9mg) を黄色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 36 1 [M+H] +. (実施例 2 0 0) 4— (ピロリジン一 —ィル）—ピペリジン一 1一力ノレボキシ リ ック ァシド [4一 （4一 { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァセチル 1 チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （6 5.
3m g)、 D— 1 0—カンファースルホン酸 （7 9. 4m g)、 0. 2M 2— ( 4一フルオロフェニノレ） ァセチルイソチオシァネート一トルエン、溶液 （0. 2 m 1 ) より、 表題化合物 （1 5. 3mg , 1 5. 5 %) を白色粉末として得た。 XH— NMR S p e c t r um (C D C ") δ (ρ ρ m) ： 1. 1 8 - 1. 3 6 (4Η, m), 1. 6 5 (4Η， m) , 1. 7 8 (2 Η， m) , 2. 1 2 ( 1
Η, m), 2. 3 8 - 2. 6 0 (2Η, m) , 2. 8 6 (2Η, m) , 3. 8
2 ( 2 Η, s ), 3. 9 6 (2 Η, m) , 6. 5 6 ( 1 Η， d d， J = 2. 0 ， 5. 6 H z ), 7. 1 0 - 7. 2 9 (4H， m), 7. 3 0 - 7. 5 6 (3 H, m), 7. 7 1 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 1 2 ( 1 H, d， J = 5. 6H z), 9. 1 9 (1 H, b r s), 1 1. 7 2 ( 1 H, m) , 1 2.
3 7 ( 1 H, m).
E S I一 MS (m/z ) : 5 7 7 [M+H] +.
(製造例 20 0— 1 ) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリ ック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 了 s i
[4 - (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力ルバミック ァシド フエニルエステル （75mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 m 1 )、 4一
(ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （9 8. 6m g) より合成した 4一 （ピロ リジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一 (4— ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （8 7. 6m g) より粗精製物 の表題化合物 （6 5. 3mg) を黄色油状物として得た。 E S I一 MS (m/z ) : 3 8 2 [M+H] +.
(実施例 2 0 1 ) 3— [6— （2—フルオロー 4— { 3— [2 - (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4—ィノレ] 一 1ーメチルー 1一 [(3 S) 一 1一メチルピロリジン一 3—^ fル] ゥレア
3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ―
1ーメチルー 1一 [(3 S) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア （9 0m g)s (+) — 1 0—カンファースルホン酸 （5 3- 3mg)、 2— （4一フルォロ フエニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1 M， 3m l ) よ り表題化合物 （2 3. Omg、 1 7%) を白色結晶として得た。
XH— MR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 9 9 ( 1 Η
， m), 2. 1 3 ( 1 H, m)， 2. 3 0 - 2. 40 (2H, m)' 2. 44 (3 H , s)， 3. 0 5 ( 1 H， m), 3. 0 8 (3H, s)， 3. 24 ( 1 H, m) , 3 . 7 1 (2 H， s)， 4. 1 2 (1 H, m)， 7. 1 0— 7. 4 0 (7H， m) , 7 . 7 1 (1 H, d， J = 0. 8 H z), 7. 84 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1 . 2 H z), 8. 3 4 ( 1 H， d， J =0. 8H z), 8. 4 2 ( 1 H， b r s ),
1 2. 3 6 (1 H, b r s ).
(製造例 2 0 1— 1 ) 3— [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リミジン一 4 fル] 一 1—メチル一 1一 [(3 S) — 1—メチルピロリジン一 3 一ィル〕 ゥレア
4ーァミノ一 6— （2—フルオロー 4一エトロフエノキシ） ピリミジン （1 0 0 m g)、 トリェチルァミン （0. 1 4 0m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 2 5 m 1 )、 (3 S) 一: Lーメチルー 3—メチルァミノピロリジン 二塩酸塩 （4 6 8 m g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) 溶液、 トリェチルァミン (0. 7m l ) より表題化合物 （9 3mg、 6 0%) を白色結晶として得た。 XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 2. 0 0 ( 1 H
， m), 2. 1 4 ( 1 H, m), 2. 3 5— 2. 4 5 (2H， m)， 2. 46 (3 H ， s )， 3. 0 7 (1 H, m), 3. 0 9 (3 H， s ), 3. 2 7 ( 1 H， m)， 4 . 1 0 ( 1 H， m)， 7. 3 9 ( 1 H, m) , 7. 8 1 (1 H， d, J = 0. 8 H z )， 8. 0 7— 8. 1 4 (2 H， m), 8. 3 3 (1 H, d, J =0. 8 H z).
(製造例 2 0 1— 2) 3— [6— （4ーァミノ _ 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1— 「（3 S) — 1—メチルピロリジン一 3 一ィル] ゥレア
3 - [6— （ 2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィノレ] ― 1—メチルー 1— [(3 S) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア （9 3m g) より、 表題化合物 （9 0mg、 定量的） を白色粉末として得た。
E S I -MS (m/z) : 3 6 1 [M+H] +.
(実施例 2 0 2) ( I S, 4 S) 一 5—メチル一2， 5—ジァザビシクロ [2 . 2. 1 ] ヘプタン一 2—カルボキシリック ァシド [6— （ 2—フルオロー
4一 { 3— [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキ シ） ピリ ミジン一 4ーィル] アミ ド
( I S, 4 S) — 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン 一 2—カルボキシリック ァシド [6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキ シ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （4 2. 7mg)、 （ + ) — 1 0—カンファー スルホン酸 （2 7. 6mg)、 2— (4—フ /レオ口フエニル） ァセチノレイソチオシ ァネートートルェン溶液 (0. 1M, 1. 5m l ) より表題化合物 （4 8. 2 m g、 7 3 %) を白色粉末として得た。 ，
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 7 7 ( 1 H m), 1. 9 7 ( 1 H, m), 2. 44 (3 H, s ), 2. 7 3 ( 1 H, m), 2 . 9 3 ( 1 H, m)， 3. 3 3 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 8. 8 H z ), 3. 5 3 ( 1 H， b r s)， 3. 6 2 ( 1 H, m) , 3. 7 1 (2H， s ), 4. 5 4 (1 H， m), 7. 00 - 7. 4 0 ( 7H， m)， 7. 6 9 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z)， 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 1 1. 2H z ), 8. 3 3 ( 1 H, d , J = 0. 8 H z), 8. 43 (1H, b r s)， 1 2. 38 (1H， b r s). (製造例 202— 1) (I S, 4 S) — 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ 「2, 2. 1 ] ヘプタン一 2—カルボキシリ ック ァシド [6— （2—フノレオ ロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド
4ーァミノ一 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （100 m g)、 トリエチノレアミン （0. 139m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 25 m l) (I S, 4 S) 一 2—メチル一2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプ タン （359mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3. 2m l ) 溶液より表 題化合物 （95mg、 61%) を淡黄色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 78 ( 1 H
， m), 1. 98 (1H， m), 2. 45 (3 H, s)， 2. 76 ( 1 H, m)， 2 . 92 (1H, m)， 3. 35 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 8. 8Hz)， 3. 5 4 (1H， s)， 3. 63 (1H， m) , 4. 56 (1H, b r)， 7. 14 ( 1 H , b r s), 7. 41 (1H, m) , 7. 79 ( 1 H, s), 8. 08— 8. 1 5 ( 2I-I, m)， 8. 32 (1 H, s ).
(製造例 202— 2) (I S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ
[2. 2. 1] ヘプタン一 2—カルボキシリック ァシド [6— (4—ァミノ 一 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
(I S, 4 S) 一 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン 一 2—力ノレボキシリック ァシド [6— （2—フ /レオロー 4—ニトロフエノキ シ） ピリミジン— 4—ィル] アミド （95mg) より、 表題化合物 （42. 7 m g、 49%) を白色粉末として得た。
E S I一 MS (m/z) : 359 [M+H] +.
(実施例 203) 3- [6- (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （2—フルォ 口フエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ―
1ーメチルー 1— (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア 3— 〔6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィノレ] ― 1—メチルー :！〜 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （57. Omg)、 D— 10—カンファースルホン酸 （35. 3mg), 2— (2—フルオロフェニル ) ァセチルイソチオシァネート粗生成物より表題化合物 （1 5. 3mg、 1 7. 7%) を白色粉末として得た。
^一 NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 50-1. 76 (2H, m), 1. 81 (2H, m), 2. 1 2 ( 2 H， m)， 2. 31 (3H， s ), 2. 86- 3. 04 (5H， m), 3. 77 (2H, s), 4. 20 ( 1 H， m )， 7. 08— 7. 50 (7H， m)， 7. 68 (1H， s), 7. 87 ( 1 H， d d, J =2. 4, 11. 6 H z), 8. 34 ( 1 H, s), 8. 63 (1H， b r s), 1 2. 36 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 592 [M+N a] +.
(実施例 204) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （3—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一 fノレ] - 1—メチルー 1— ( ].ーメチルピぺリジン一 4一ィル) ゥレア
3 - [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （57. 5mg)、 D— 10—カンファースノレホン酸 （35. 8 m g) 2 - ( 3—フ /レオ口フエ二ノレ ) ァセチルイソチオシァネート粗生成物より表題化合物 （1 5. 3mg 1 7. 4 %) を白色粉末として得た。
!H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 62— 1. 75 (2H, m), 1. 82 (2H, m)， 2. 1 2 (2H, m) , 2. 31 (3 H, s ), 2. 85-3. 02 (5H， m), 3. 77 (2H, s), 4. 20 ( 1 H, m )， 7. 10-7. 50 (7H， m)， 7. 68 (1H， d, J = l . 2Hz), 7 . 87 (1 H, d d, J = 2. 8, 11. 6Hz), 8. 34 ( 1 H, d， J =1
. 2Hz)， 8. 59 (1 H, b r s)， 12, 35 ( 1 H, b r s). E S I -MS (m/ z ) : 5 9 2 [M+N a] +.
(実施例 2 0 5) 4—メチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [ 6 - (2—フルォロ一 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフヱニル） ァセチル] チ ォゥレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィル Ίアミ ド
4ーメチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー
2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （1 1 9m g)、 （+) 一 1 0—カンファースルホン酸 （7 9. 9m g)、 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M， 4. 5m l ) より、 表 題化合物 （ 6 5 m g、 3 5 %) を白色粉末として得た。
— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 2. 3 4 ( 3 H
， s)， 2. 4 2 - 2. 5 0 (4H， m)， 3. 5 2 - 3. 5 8 (4 H, m)， 3. 7 1 (2 H, s )， 7. 1 0 - 7. 40 ( 7H, m), 7. 6 3 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z), 7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2 H z)， 8. 3 3 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z ), 8. 4 5 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s ).
(製造例 2 0 5— 1 ) 4—メチルビペラジン一 1—力ノレボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4 _ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド 4一アミノー 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリミジン （1 2 5 m g)、 トリェチルァミン （0. 1 8 0m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 6 0 m l )、 1ーメチルビペラジン （0. 4 2 4m l ) より、 表題化合物 （ 1 3 5. 5 mg、 72 %) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 2. 3 5 ( 3 Η , s), 2. 4 5 - 2. 4 9 (4H， m), 3. 5 5— 3. 5 9 (4Η, m) , 7. 3 9 - 7. 44 ( 2 Η， m)， 7. 7 3 ( 1Η， s )， 8. 0 8— 8. 1 5 (2 Η ， m), 8. 3 2 (1 Η， s ).
(製造例 2 0 5 - 2) —4ーメチルビペラジン一 1一カルボキシリック _ 7シド [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一イスレ] アミ ド
4ーメチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [6 - (2—フルォロ 一 —二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド ( 1 3 5mg) より、 表題化合物 （ 1 1 9 m g、 9 6 %) を白色粉末として得た。
E S I一 MS (m. /z ) ： 3 6 9 [M+N a] +.
(実施例 2 0 6) 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） -一 3— [6 - (2—フ ルオロー 4一 { 3— [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1ーメチルゥレア
3— [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 1—メチルゥレア （l l l ra g)、 （ + ) 一 1 0—カンファースルホン酸 （7 2. 5mg)、 2— （4一フルオロフヱニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1 M, 4. 0m l ) より表題 化合物 （3 5. 4 m g、 2 1 %) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CD C ") δ (ρ ρ m) ： 1. 7 2 - 1. 8 2 (2 Η' m)， 2. 3 0 (6 Η, s), 2. 34 - 2. 4 2 (2 Η， m)， 2.
9 2 (3H， s ), 3. 3 6 - 3. 44 (2 H, m)， 3. 7 1 (2H， s)， 7.
1 0 - 7. 4 0 (7 H， m)， 7. 5 2 (1 H, s)， 7. 8 3 ( 1 H， d d， J
= 2. 4, 1 1 , 2H z), 8. 3 2 (1 H， s )， 8. 44 ( 1 H, b r s )， 1
2. 3 6 (1 H, b r s ).
(製造例 2 0 6— 1 ) 1— （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— [6— （2 一フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1—メチノレウレ
T
4一アミノー 6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （1 2 0 m g)、 トリェチルァミン （0. 1 6 7m l)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0 m l )、 N, N， —トリメチルー 1， 3—プロパンジァミン （0. 4 5m l ) より表題化合物 (1 2 8mg 6 8%) を白色結晶として得た。 ^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 7 5— 1. 85 (2H, m), 2. 31 (6H, s)， 2. 35— 2, 41 (2H, m) , 2. 94 (3 H, s)， 3. 40-3. 44 ( 2 H， m), 7. 40 (1H, m), 7. 60 (1 H, d， J = 0. 8Hz)， 8. 06— 8. 1 3 ( 2 H， m), 8. 3 1 (1H， d， J = 0. 8Hz).
(製造例 206— 2) 3 - [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ V ミジン一 4一ィル] 一 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 1一メチルウレ T
1一 （3—ジメチノレアミノプロピノレ） 一 3— [6— （2—フノレオロー 4—ニトロ フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] _ 1ーメチルゥレア （1 28mg) より、 表題化合物 （ 11 1 m g ) を無色油状物として得た。
E S I -MS im/ z ) : 363 [M+H] +.
(実施例 207) 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一カルボキシ リ ック ァシド [6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオロフェ ノキシ） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [ 6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （ 90. 3mg) より合成した 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一力 ノレボン酸 [6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィ ル] アミ ド （E S I— MS (m/z) : 395 [M + N a] +)、 （I S) — （+) 一 10—カンファース/レホン酸 （8. 5mg)N 2— （4ーフノレオロフェ二/レ） ァ セチルイソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 1. 1 2m l) より、 白色 粉末として表題化合物 （8. 3m g、 6. 53%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 84 (4 H, m), 2. 52 (4H， m), 3. 39 ( 1 H， m)， 3. 71 (2H， s), 4.
01 (2H， m), 4. 13 (2H， m)， 6. 89 (1H， s)， 7. 12 (2H ， m)， 7. 2 1 (2 H, m), 7. 2 9 (1 H， m) , 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7 . 6 5 (1 H, d, J二 0. 8H z), 7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1 . 6 H z)， 8. 3 3 (1 H, d, J = 0. 8 H z)， 8. 4 7 (1 H， s ), 1 2 . 3 8 (1 H, s ).
E S I — MS (m/ z) ： (n e g.) : 5 6 6 [M— H] — .
(製造例 2 0 7— 1) 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一カルボ キシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4 トロフエノキシ） ピリミジ ンー 4一ィル] アミ ド
6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （1 5 0m g)、 トリェチルァミン （0. 2 0 9m 1 )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1
5 0m l)、 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩 ( 1. 0 6 g)、 トリェチルァミン （1. Om l ) より、 淡黄色アモルファスとして 表題化合物 （9 0. 3 m g、 3 7. 4%) を得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 8 (4 H, m), 2. 5 3 (4H， m)， 3. 3 9 ( 1 H, m) , 4. 0 3 (2H， m) , 4.
1 6 (2H, m)， 7. 0 6 ( 1 H, s)， 7. 4 1 (1 H， m)， 7. 5 5 ( l H ， d， J = 0. 8 H z), 8. 0 8 - 8. 1 4 ( 2 H, m), 8, 3 2 ( 1 H， d , J =0. 8H z).
E S I -MS (m/z) : 4 2 5 [M+N a] +.
(実施例 2 0 8) 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一力ルポキシリック ァ シド 「 6— _ ( 2一フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4ーフノレオロフェニル） ァセ チル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン _ 4一ィル] アミ ド
3—ジメチ アミノアゼチジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2— フルォロ一 4—二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （8 8m g) より合成した 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジンー4一ィル] アミ ド 粗生成物 （E S I一 MS (m/z) : 3 6 9 [M+N a] +) の 1 Z 2量、 （I S) 一 （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （2 5. 8mg), 2- (4一フルオロフ ェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 0. 5 5 6 m 1 ) より、 白色粉末として表題化合物 （2 2mg) を得た。
XH-NMR S e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 2. 2 0 (6 H, s)， 3. 1 6 (1 H, m), 3. 7 1 (2H, s)， 3. 9 5 (2 H, m) , 4. 0 9 (2 H， m), 6. 9 7 ( 1 H， s)， 7. 0 9 (2H, m) , 7. 2 1 (2H ， m), 7. 2 6 - 7. 3 7 (2H, m)， 7. 6 6 (1 H, s ), 7. 8 6 (l H , d d, J = 2. 4, 1 1. 2H z), 8. 3 3 ( 1 H， s)， 8. 74 ( 1 H, b r s), 1 2. 4 1 (1 H, s).
E S I -MS (mZ z) : 5 64 [M+N a ] +.
(製造例 2 0 8 - 1 ) 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル ；] アミド
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィルァミン （1
5 Om g)、 クロロギ酸フエ-ル (0. 1 5 0m l )、 3 - (ピロリジン一 1ーィ ル） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩の粗体 （ 1. 2 8 g )、 トリェチルァミン より、 淡黄色ァモルファスとして表題化合物 （8 8. 0 m g、 3 9. 0 %) を得 た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m) ： 2. 2 1 (6 Η， s ), 3. 1 8 (1 Η, m), 3. 9 7 (2 Η， m) , 4. 1 2 (2 Η， m)' 7.
00 (1 Η, s ), 7. 4 1 (1 Η, m) , 7. 7 6 (1 Η, s ), 8. 1 1 (2 Η
, m)， 8. 3 2 ( 1 Η, s ).
Ε S I一 MS (m/z) : 3 98 [M+N a] +.
(実施例 2 0 9)— 4— {[(3 R) 一 3— （ジメチルアミノメチル） ピロリジン- 一： 1一ィル] _カルボニルァミノ } - 6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— —（4 —フルオロフェ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4一 （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[(3 R) - 3 - (ジメチ ルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （9 5 . 3mg)、 （+) — ; L 0—カンファースノレホン酸 (5 7. 5mg)、 2 - (4ーフ ルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M, 3.
3m l ) より表題化合物 （4 1. 4 m g、 2 9%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 7 2 ( 1 H
, mj ， 2. 1 0 ( 1 H， m), 2. 2 5 (6 H, s)， 2. 2 9 - 2. 3 2 (2 H
, mj ， 2. 5 0 ( 1 H, m), 3. 2 0 (1 H, m), 3. 40 - 3. 7 0 (3 H
， mj ， 3. 7 1 ( 2 H, s), 7. 1 0 - 7. 40 (7H, m), 7. 7 0 (1 H
， s ) ， 7. 8 6 (1 H, d d, J : = 2. 4， 1 1. 2H z), 8 . 3 2 ( 1 H, s), 8. 44 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 8 (1 H, b r s ).
(製造例 2 0 9— 1) 4— {[(3 R) - 3 - (ジメチルアミノメチル) ピロリ ジン一 1一イノレ _カノレポニノレアミノ } - 6 - _( 2ーフノレオ口一 4一二トロフエノ キシ） ピリ ミジン
4—アミノー 6— ( 2—フルオロー 4—-トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2 5 mg)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 Om 1 )、 (3 R) 一 3— （ジメチルァミノ メチル） ピロリジン 二塩酸塩 （6 0 3mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (3. 5 m 1 ) 溶液とトリェチルァミンより表題化合物 （1 1 2m g、 5 5 %) を無色油状物として得た。
XH-NMR S p e c t r u m (CDC 1 3) δ (p p m) ： 2. 0 5— - 2.
2 5 (2 H, m)， 2. 2 6 (6 H, s)， 2. 3 0- 2. 3 2 (2 H， m), 2.
5 2 ( 1 H, m)， 3. 2 2 ( 1 H, d d , J = 3. 2， 9. 6 H z ), 3. 4 8
(1 H， m), 3. 6 0 — 3. 70 (2H， m), 7. 2 3 ( 1 H， b r s), 7.
4 1 (1 H， m)， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z ), 8. 0 7— 8. 1 4
(2H, m), 8. 3 1 (1 H, d， J = 0. 8H z). (製造例 209— 2) 4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {「 (3 R) 一 3— （ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } ピリ ミジン
4- {[(3 R) —3— (ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボ ニルァミノ } 一 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 1
2mg) より表題化合物 （95, 3mg、 92%) を淡黄色油状物として得た。 E S I一 MS (m/z) : 375 [M+H] +.
(実施例 210) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3— [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジンー4一ィル] 一 1—メチルー 1一 [(3 S) — （1一メチルピロリジン一 3—イスレ） メチル] ウレ
3— [6- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一 1ーメチルー 1一 [(3 S) — （1—メチルピロリジン一 3—ィル） メチノレ] ウレ ァ （162mg)、 （ + ) — 10—カンファースルホン酸 （97. lmg)、 2— ( 4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M ， 5. 6m l ) より、 表題化合物 （76. 8mg. 32%) を白色粉末として得 た。
^I— NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 48 ( 1 Η
, m), 2. 01 (1Η， m), 2. 21 (1 Η, m), 2. 32 (1Η， m) , 2 . 38 (3Η， s), 2. 48 ( 1 Η， m)， 2. 66 (1Η, m), 2. 98 (3
Η， s)， 3. 02-3. 20 (2Η， m)， 3. 49 ( 1 Η, d d, J = 1 1.
2， 14. 8Ηζ)， 3. 71 (2Η, s), 7. 10-7. 40 (7Η, m) , 7
. 61 (1 H, s)， 7. 85 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2Hz), 8.
33 (1H， s)， 8. 48 ( 1 H, b r s), 1 2. 37 (1H， b r s).
(製造例 210— 1) 3- [6- (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1— [(3 S) 一 （1—メチルピロリジン一 3—ィル） メチル] ゥレア
4ーァミノ一 6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2 5 m g)、 トリェチルァミン （0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0 m l)、 (3 R) 一 1ーメチルー 3— （メチルアミノメチル） ピロリジン （44 9 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 (3. 5m】） より表題化合物 （1
74 m g、 86%) を無色油状物として得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 4 2 7 [M+ N a ] +.
(製造例 2 1 0— 2) 3 - [6 - (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] 一 1一メチル一1一 [(3 S) — （1一メチルピロリジン一 3—ィル） メチル] ゥレア
3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一
1ーメチルー 1一 [(3 S) — （1—メチルピロリジン一 3—ィノレ） メチル] ウレ ァ （1 74mg) より、 表題化合物 （1 6 3mg) を淡黄色油状物として得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 3 75 [M+ H] +.
(実施例 2 1 1) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リ ック ァ、 ド [6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオロフェ 二ノレ） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシリ ツ ク ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4 _ ィル] アミ ド （226mg)、 1. 0M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチノレ イソシァネート— N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （1. 7m l ) より表題化 合物 （98. 9mg、 30. 3%) を白色粉末として得た。
2H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 50— 1. 6 8 (2H， m)， 1. 80 (4H， m) , 1. 9 7 (2H， m), 2. 24 (1 H， m )， 2. 5 8 (4H m)， 3. 04 (2H， m), 3. 72 (2H， s )， 4. 0
2 (2H, m)， 7. 1 0 (2H，' m)， 7. 14-7. 2 1 (2H, m)， 7. 2 4- 7. 3 4 (2 H, m), 7. 3 8 ( 1 H， b r s ) 7. 5 6 - 7.
H， m), 7. 9 6 ( 1 H, b r s)， 8. 3 4 (1 H, b r s ), 1 0.
H， b r s ).
E S I -MS (mZz) : 6 0 2 [M+N a] +.
(実施例 2 1 2) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリ ック 了 シド [4一 （3—フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4一フルオロフェ -ル） ァセ チノレ] チォゥレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ベンジノレ （4— { 2 - [(4ージメチルアミノビペリジン一 1一カルボニル） 了 ミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } 一 2—フルオロフェニル) 力ルバメート ( 1. 2 2mg) より合成した 4—ジメチルアミノビペリジン一 1—カルポキシリ ック ァシド [4一 （4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミド粗生成物 （E S I一 MS (mZz) : 3 74 [M+H] +) の 1 2量、 （1 S) 一 （ + ) —カンファースノレホン酸 （5 5. 8mg)、 2- (4—フノレ才ロフエ ュル) ァセチル イソチオシァネート 0. 2 Mトルエン溶液 （1. 1 2m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （1 8 5mg) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 4 2— 1 , 5 3 (2H， m), 1 - 8 8 (2H, m) , 2. 3 0 (6 H， s), 2. 40 (1 H, m), 2. 9 1 (2 H, m) ' 3. 7 2 (2H, s ), 4. 1 2 (2 H， m) , 6. 5 7 (1 H， d d, J = 2. 0, 6. OH z), 6. 9 1 (2H, d, J = 8. 4 H z), 6. 9 3 - 7. 1 4 (2H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 1 ( 2 H, m)， 7 -
3 7 ( 1 H， b r s)， 7. 6 8 ( 1 H， d, J = 2. O H z ), 8. 0 8 ( 1 H ， d， J = 6. 0H z), 8. 3 2 (1 H， m)， 8. 7 9 (l H, b r s)， 1 2 . 3 1 (1 H, s).
E S I一 MS (m/z) : 5 6 9 [M+H] +.
—(実施例 2 1 3) 4 _ (ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1一カルボキシ リ ック _ァシド _[4 _ _(3—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェ ニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ベンジル [2—フルオロー 4一 （2— {[4— （ピロリジン一： L一ィル） ピペリ ジン一 1一カルボ二ノレ] ァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ） フエニル] カノレバ メート （1 5 5mg) より合成した 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （E S I— MS (m/z) : 4 0 0 [Μ+Η] +) の lZ2量、 2— （4ーフノレオロフェニノレ） ァセチノレ イソシァネート 1. 0 Μ トルエン溶液 （0. 6 3 5m l ) より、 淡黄色粉末として表題化合物 （ 2. 6mg) を得た。
^-NMR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 5 (2 H, m)， 1. 8 2 (4 H， m), 1. 9 5 ( 2H， m) , 2. 3 0 (1 H, m)， 2. 64 (4H, m), 2. 9 6 (2 H， m) ' 3. 7 3 (2H， s)， 4. 04 (2H , m)， 6. 5 2 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 5. 6 H z)， 6. 8 7 - 6. 9 2 (2H, m)， 7. 07- 7. 1 2 (2 H, m)， 7. 2 6— 7. 3 2 (2 H, m) ， 7. 6 2 (2H， d, J = 2. OH z), 8. 0 5 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z
)， 8. 1 5 ( 1 H， m), 8. 2 3 (1 H， s), 1 0. 6 6 (1 H， s ) .
E S I一 MS (mZ z) ： 5 7 9 [M+H] +.
(実施例 2 1 4) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリ ック ァ シド 「4― ( 3—フノレオロー 4一 { 3― [2— （4—フノレオロフェュ /レ） ァセ チル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ベンジル （4一 {2— [(4—ジメチルアミノピペリジン一 1一力ルポニル） ァ ミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } 一 2—フノレオロフェニノレ） カノレバメート （1 2 2m g) より合成した 4ージメチルァミノピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （E S I -MS (m/z ) : 3 74 [M+H] +) の 1ノ 2量、 2— （4一 フルオロフェニル） ァセチルイソシァネート 1. 0M トルエン溶?夜 （0. 3 6 0m l ) より、 表題化合物 （ 0. 5 5 m g、 0. 8 3 %) を得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 4 2— 1. 5 5 (2Η, m), 1. 9 0 ( 2 H, m), 2. 3 3 (6 H， s)， 2. 4 3 ( 1 H， m), 2. 9 0 (2 H， m) ' 3. 7 3 (2 H， s ), 4. 1 3 (2 H, m), 6. 5 3 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 5. 6 H z)， 6. 8 5 - 6. 9 2 ( 2 H， m)
, 7. 1 1 (2H, ), 7. 2 9 (2 H， m) , 7. 4 5— 7. 6 9 (3 H, m) , 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 5. 6H z), 8. 1 6 ( 1 H, m) ' 1 0. 1 3 ( 1 H， s ).
E S I—MS (m/z) : 5 5 3 [M+H] +, 5 7 5 [M+N a] +.
(実施例 2 1 5) 1— [4— ( 3 _フルォロ一 4一 { 3— [2— (4—フ /レオ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3 一 （ 1ーメチルピペリジン一 4一ィル） ゥレア
ベンジノレ （2—フルオロー 4一 { 2 - [3— ( 1—メチルビペリジン一 4ーィ ル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 力ルバメート粗生成物 （ 9 7. Om g) より合成した 1一 [4一 （ 4一アミノー 3—フルオロフエノキシ
) ピリジン一 2—ィル] 一 3— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレアの 1 ノ 2量、 （1 S) — （ + ) — 1 0—カンファースルホン酸 （5 1. 6 m g)、 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2 Mトノレェン 溶液、 0. 8 3 3m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （1 8. 5m g) を得 た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 5 8 - 1. 7 0 (2Η, m), 1. 9 8 - 2. 0 6 (2H, m)， 2. 1 8 ( 1 H, m) , 2. 3 0 (3 H， s)， 2. 7 5 (2H, m) , 3. 7 6 (3 H, s ), 3. 8 1 ( 1 H, m), 6. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 0H z), 6. 5 5 ( 1 H， d d , J L 0， 6. 0H z)， 6. 9 0 (2H， m)， 7. 1 0 (2H, m)， 7. 2 8 - 7.
3 3 (2 H， m), 8. 0 8 ( 1 H， d， J = 6, OH z), 8. 3 0 (1 H， m) ， 9. 43 (1H， b r s ), 12. 38 (1H, s).
E S I一 MS (m/ z ) : 555 [M+H] +.
(製造例 215— 1) ベンジル （2—フルオロー 4一 {2— [3— （1—メ チルピペリジン一 4一ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） カノレバメート
ベンジノレ [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ /レオ口フエ ニル] カルバメート （ 2. 1 g )、 トリェチルァミン （2. 49m l)、 クロロギ 酸フエニル （1. 64m l ) を用いて得られた反応中間体の 1Z6量と 4—アミ ノー 1ーメチルピぺリジン （ 566 m g ) より、 淡黄色油状物として表題化合物 の粗生成物 （ 97 m g ) を得た。
E S I -MS (m/z) : 494 [M+H] +.
(実施例 216) 4— {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィル ] カノレポニノレアミノ } - 6 - (2—フ /レオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[(3 R) — 3—ジメチル ァミノピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （1 30mg)、 ( +) — 10—カンファースルホン酸 （78. 5mg)、 2 - (4ーフノレオロフェニ ル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2M, 2. 75m l ) よ り、 表題化合物 （88. 9 m g、 47%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 9 2 ( 1 H
, m)， 2. 21 (1Η， m), 2. 30 (6Η, s)， 2. 78 ( 1 H, m)， 3 . 26 (1H, m), 3. 40-3. 52 ( 1 H, m) , 3. 64—3. 84 (2 H， m)， 3. 72 (2H， s)， 7. 10-7. 40 (7H, m) , 7. 70 (l H, d， J =0. 8H z ), 7. 87 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 1 1- 2H z) ， 8. 34 (1 H, d, J = 0. 8Hz)， 8. 44 (1H, b r s ), 1 2. 3
9 (1 H， b r s ). (製造例 2_1 6 - 1 ) 4一 {「（ 3 R) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1― ィル， 力ルポニルァミノ } - 6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン
4一アミノー 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （125 mg)N トリェチルァミン （◦. 167m 1 )、 クロロギ酸フエ-ル （0. 1 50 m l)、 (3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン （0. 330ml ) より、 表題 化合物 （1 32mg、 68 %) を淡黄色粉末として得た。
(製造例 21 6— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {「 ( 3 R)_ 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン
4一 {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } 一 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 32mg) よ り、 表題化合物 （1 30mg) を白色粉末として得た。
E S I一 MS (m/z) : 383 [M+N a] +.
(実施例 23L 7) 3— [6— （2—フルォロ一 4一 { 3 - [2— (4—フルォ ロフエノキシ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 3 ーメチルー 1— [3— （ピロリジン一 1—ィル） プロピル] ゥレア
3 - [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1一 [3— (ピロリジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア （135m g) より合成した、 3— 〔6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミ ジン一 4ーィ 7レ] 一 1ーメチノレー 1一 [3— (ピロリジン一 1ーィノレ） プロピノレ ] ゥレア （E S I—MS (m/z) : 389 [M+H] +)、 （I S) ― ( + ) - 1 0—カンファースノレホン酸 （142mg)、 2— （4一フルオロフェ二/レ） ァセチ ル イソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 3. 42m l ) より、 白色粉 末として表題化合物 （43. 8mg、 23. 3%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 78 (2Η, m)， 1. 9 6 (4H, m)， 2. 5 0 (2H, m)， 2. 5 7 (4H, m)， 2. 9 3 (3H， s)， 3. 43 (2H, m), 3. 7 1 (2H, s)， 7. 1 2 (2 H , m), 7. 2 1 (1 H, m)， 7. 2 5— 7. 3 5 (3H， m)， 7. 5 1 (l H ， s)， 7. 84 (1 H， d d， J = 2. 4， 1 1 - 6Hz)， 8. 2 8 ( 1 H, s)， 8. 5 1 (1 H， s)， 1 1. 54 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 6 (1 H， s )·
E S I—MS (m/z) ： 58.4 [M+H] +. '
(製造例 2 1 7— 1) 3— [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リミジン一 4—ィル] 一 1 _メチル一 1一 [3— (ピロリジン一 1—ィル） プロ ピル] ゥレア
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （1
20 m g )、 トリェチ /レアミン （0. 3 34m l )、 クロ口ギ酸フエ-/レ （0. 1 8 1m l ), メチ /レー （3—ピロリジン一 1ーィノレプロピル） ァミン （34 1mg) より、 淡黄色結晶として表題化合物 （ 1 3 5 m g， 6 7. 2%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 80 (2H, m ), 1. 9 6 (4H， m), 2. 5 2 (2H， t, J = 6. 0Hz), 2. 5 8 (4H ， m)， 2. 94 (3H, s), 3. 45 (2 H, t, J = 6. 0Hz)， 7. 40
(lH， m), 7. 60 (1H, s ), 8. 0 7-8. 1 3 (2H, m) , 8. 26
(1H， s)， 1 1. 64 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 4 1 9 [M+H] +.
(実施例 2 1 8) 3— [6— （2—フルォロ— 4一 { 3 - [2 - (4一フルォ ロフエノキシ） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一^ ル] 一 1ーメチルー 1一 [3— (ァゼチジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア
3— [6 - (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ― 1ーメチルー 1— [3— （ァゼチジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア （1 04m g) より合成した 3— [6- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジ ンー 4ーィゾレ] 一 1ーメチズレー 1一 [3 - (ァゼチジン一 1ーィ /レ） プロピノレ] ゥレア （E S I— MS (m/z) : 375 [M+H] +, 397 [M+N a] +)、 (I S) — （ + ) — 1 0—カンファースノレホン酸 （142mg)、 （4ーフノレオ口 フエ二ノレ） ァセチル イソチォシァネート 0. 2Mトルエン溶液、 2. 73m 1) より、 白色粉末として表題化合物 （1 2. 9m g、 8. 81%) を得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 3 (2 Η, m), 2. 26 (2Η， ) , 2. 46 ( 2 Η, m), 2. 89 ( 3 Η， s)， 3. 29 (4Η， m), 3. 37 (2Η， m), 3. 71 (2Η， s)， Ί . 1 2 (2Η ， m), 7. 29-7. 35 (4Η， m), 7. 52 (1Η， s)， 7. 85 ( 1 Η ， d d， J = 2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 35 (1 Η， s ), 8. 48 (1 Η， s ), 12. 36 (1 Η, s).
Ε S I一 MS (m/ ζ) ： 570 [M+H] +.
(製造例 218— 1) t e r t—ブチル （ 3—ァゼチジン— 1ーィルー 3— ォキソプロピル） 力ルバメート
トリェチルァミン （4. 42m l) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液にァゼ チジン塩酸塩 (2. 96 g) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 ここに B o c— b e t a -ALA-OH (5. 00 g)、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノ プロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （7. 59 g)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール （5. 35 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル一飽和 食塩水に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 これを減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出液
；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =10 : 1) で精製した。 目的物画分を 減圧濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （5. 99 g、 99. 4%) を得た
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 43 ( 9 Η, s), 2. 28 (4Η, m), 3. 37 (2H, m) , 4. 03 (2H， m)， 4. 1 2 (2H， m), 5. 2 7 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 2 5 1 [M+N a] +.
(製造例 2 1 8 - 2) メチルー （ 3—ァゼチジン一 1一^ Tルプロピル） ァミン t e r tーブチノレ （ 3—ァゼチジン一 1—イノレー 3—ォキソプロピノレ） カノレバ メート （5. 9 9 g) のテトラヒドロフラン （1 5 0m l ) 溶液に、 氷冷攪拌下
、 水素化リチウムアルミニウム (2. 9 8 g) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを 1 5分間氷浴上、 4 5分間室温で攪拌した。 その後、 窒素雰囲気下 8 0°C で 8時間加熱攪拌した。 さらに、 窒素雰囲気下、 反応液を 1 0 0 °Cで 3 4時間加 熱還流した。'その後、 反応液を永冷した。 ここに攪拌下、 水 （2. 9 8m l ), 5 N水酸化ナトリゥム水、溶液 (2. 9 8 m 1 )、 水 （8. 9 4m l ) を順次加え、 こ れを室温で 3日間攪拌した。 不溶物をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、 褐色油状物 として表題化合物 （ 2. 78 g、 8 2. 8 %) を得た。
XH— NMR S ρ e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 5 2 (2 H， m), 2. 0 5 (2 H, m)， 2. 4 1 (3 H, s ), 2. 4 3 (2 H, m)， 2. 5 9 (2H， m), 3. 1 5 (4H, m) .
E S I一 MS { / z) ： 1 2 9 [M+H〕 +.
(製造例 2 1 8— 3) 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リミ ンー 4一ィル] 一 1ーメチルー 1一 [3— （ァゼチジン一 1—ィル） プロ ピル] ゥレア
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （1
2 Omg、 トリエチルァミン （0. 3 34m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 8 1 m l)、 メチル一 （3—ァゼチジン一 1ーィルプロピル） ァミン （3 4 1 mg) よ り、 表題化合物 （ 1 04 m g、 5 3. 6%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 5 (2 H, m)， 2. 2 7 (2 H， m) , 2. 4 7 (2H， t , J = 6. OH z), 2. 9 1 (
3H, s), 3. 3 0 (4 H, m)， 3. 3 8 (2H， t， J = 5. 6 H z), 7. 1 (1 H, d d, J = 7. 0, 9. OHz), 7. 61 ( 1 H， s ), 8 - 07 -8. 13 (2H, m), 8. 34 (1 H, s), 12. 56 ( 1 H, b r s). E S I一 M S (m/ z) : 405 [M+ H] +.
(実施例 21 9) (3 S) 一 3ージメチルァミノメチルピロリジン一 1一カル ボキシリック ァシド [4一 （3—フルオロー 4一 {3— [2— (4—フノレオ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ 上
ベンジル （4一 { 2 - [(3 S) 一 3—ジメチルァミノメチルピロリジン一 1一 力/レポ二/レ]' アミノ } ピリジン一 4ーィ /レオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ） 力 ルバメートの粗生成物 （128mg) より合成した （3 S) — 3—ジメチルアミ ノメチルピロリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4一 （4—ァミノ一 3 一フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド、 （I S) — （+) -10- カンファースノレホン酸 (58. 5mg)、 2— (4—フスレオ口フエ二ノレ） ァセチノレ イソチオシァネート （1. 89ml、 0. 2M トルエン溶液） より、 白色粉末 として表題化合物 （1 7. 5mg) を得た。
aH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 70 ( 1 Η, m), 2. 08 (1Η， m), 2. 24 (6Η， s)， 2. 28 (2Η， m) , 2. 47 (lH， m)， 3. 17 (1Η, m)， 3. 43 ( 1 H, m) , 3. 54-3.
68 (2H, m), 3. 72 ( 2 H, s)， 6. 55 ( 1 H， d d， 1 =2. 0, 6- OHz), 6. 92 ( 2 H, d， J =8. 8H z), 7. 1 1 ( 3 H, m)， 7
. 26-7. 31 (2H， m)， 7. 76 (1 H, d, ] = 2. OHz), 8. 0
7 (1 H, d， J = 6. OHz), 8. 32 (1H， m), 8. 67 ( 1 H， s ), 12. 29 (1 H, s).
E S I—MS (m/ z) ： 569 [M+H] +.
(製造例 2 1 9— 1) ベンジル [(4一 {2— [(3 S) — 3—ジメチルアミ. メチルピロリジン一 1一カルボニル Ί アミノ} ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 2一フルオロフェニル] カノレバノート
ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2 _フルオロフェ ニル] 力ルバメート （3 0 0m g)、 クロロギ酸フエニル （0. 2 6 6m l ) ( 3 S) — 3— （ジメチルアミノメチル） ピロリジン 二塩酸塩 （4. 2 5m l、 1 . OM N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液)、 トリェチルァミンより、 表題化合 物の粗生成物 （1 2 8mg) を得た。
(実施例 2 2 0) 3 - [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1： チルー 1一 [4— (ピロリジン一 1—ィル） プチル] ゥレア
3 - [ 6 - ( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一^ Γル] 一
1一メチル一 1一 [4— (ピロリジン一 1一ィル） ブチル] ゥレア （7 6m g) より合成した 3— [6— (4—アミノー 2—フルオローフエノキシ） ピリ ミジン 一 4一ィル] 一 1一メチル一 1一 [4一 （ピロリジン一 1一ィル） プチル] ウレ ァ （E S I —MS (m/z) : 4 0 3 [M+H] +)、 （I S) - (+) — 1 0—力 ンファースルホン酸 (3 0. 8 mg)、 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネートより、 淡黄色粉末として表題化合物 （1 3. 4mg, 1 2. 7%) を得た。
— NMR S p e c t r urn (CD C 1 3) 8 (p pm) : 1. 5 9 (4 H， m), 1. 8 1 (4H, m), 2. 5 6 ( 6 H, m) , 3. 0 4 (3 H, s)， 3. 3 9 ( 2H， m)， 3. 7 1 (2H， s ), 7. 1 2 (3 H， m) ' 7. 1 9一 7.
3 1 (3 H, m)， 7. 3 5 (1 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H， b r s ), 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z ), 7. 8 5 (1 H, d d, ] = 2. 4, 1 1. 2 H z )， 8. 3 3 (1 H, d, J = l . 2H z ), 1 2. 3 8 ( 1 H， s ).
E S I一 MS (m/z) : 5 9 8 [M+H] +.
(製造例 2 2 0— 1 ) 3 - [6 - ( 2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル]—一 1ーメチルー 1— [4一 （ピロリジン一 1—ィル） ブチ ル] ゥレア
6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィルァミン （8 Omg)、 トリェチルァミン （0. 1 66m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 2 4m 1)、 メチル一 [4— (ピロリジン一 1一ィル） ブチル] ァミン （250mg ) より、 淡黄色結晶として表題化合物 （76mg， 54. 9%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m)： 1. 54— 1. 7 2 (4H, m)， 1. 80 (4H， m)， 2. 52 (6 H, m), 3. 04 ( 3 H， m), 3. 40 (2H， m) , 7. 41 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 H, b r s)， 7. 78 (1 H, s)， 8. 1 1 (2H， m) , 8. 32 ( 1 H， s).
E S I -M S (m/ z ) : 433 [M+ H] +.
(実施例 22 1) 1— [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 ーィル:] -3 - [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニ ル） _ァセチル 1チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチ
1一 [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 3— [6 ― (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] 一 1—メチ ルゥレア （1 35mg)、 20%水酸化パラジウム炭素 （50mg)、 （I S) — ( +) 一 10—カンファースルホン酸 (99m g) 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネートより、 白色粉末として表題化合物 （41. 3mg 、 22. 7%) を得た。
H— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 58-1. 8 4 (6H, m), 2. 07 (2H， m), 2. 23 (6H， s)， 2. 29 (2H， m)， 2. 37 (2H， m) , 2. 92 ( 3 H, s)， 3. 03 (2H, m), 3. 71 (2H, s), 4. 18 (1H， s), 7. 12 (2H， m) , 7. 22 (1 H , m), 7. 26-7. 31 (3H, m)， 7. 36 (2H, m)， 7. 68 (1 H ， s)， 7. 86 (1H， d d, J = 2. 4， 1 1. 4Hz)， 8. 34 ( 1 H, s), 1 2. 3 8 ( 1 H, s ).
E S I一 MS (m/z) : 6 4 1 [M+H] +.
(製造例 2 2 1— 1 ) t e r t—プチル [ 1— ( 3—ジメチルァミノプロピ ォニノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] カノレバメート
4一 （t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ピぺリジン （1. 9 g) の N， N ージメチルホルムアミ ド （3 0m l ) 溶液に、 N， N—ジメチルァミノプロピオ ン酸 塩酸塩 （1. 4 6 g)、 トリェチルァミン （1. 4 5m l )、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール （1. 9 3 g)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノプ 口ピル） カルポジイミ ド 塩酸塩 (2. 1 9 g) を加え、 窒素雰囲気下室温で 2 7. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 200 m 1 )、 飽和食;^ (5 Om l
)、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した後 、 これを分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを 1 N水 酸ィ匕ナトリゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 淡黄色結晶として表題化合物 （2. 9 6 g 、 定量的） を得た。
E S I一 MS (m/ z) ： 3 0 0 [M+H] +.
(製造例 2 2 1— 2) N- [1 - ( 3ージメチルァミノプロピル） ピぺリジン —4—ィル] 一 N—メチルァミン
t e r t—プチル [ 1一 （3—ジメチルァミノプロピオ-ル） ピぺリジン一 4 一^ fル] 力ルバメート （2. 7 3 g) のテトラヒドロフラン （3 0m 1 ) 溶液を 氷冷攪拌し、 ここに水素化リチウムアルミニウム （1. 04 g) を徐々に加えた 。 これを窒素雰囲気下氷浴上で 1 5分間、 室温で 1 5分間攪拌した。 その後、 窒 素雰囲気下 7時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 ここに、 水 （1. Om l)、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1. Om l ), 水 （5. Om l ) を順次加え、 氷浴上 で攪拌した。 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 (1. 5 1 g、 8 3. 2%) を得た。 'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 3 2— 1. 4 2 (2H， m), 1. 6 7 (2H， m)， 1. 8 9 (2H， m) , 1. 9 8 (2 H, m), 2. 2 2 (6 H， s ), 2. 2 8 (2H， m), 2. 3 2- 2. 3 8 (2H, m), 2. 43 (3 H, s )， 2. 9 0 (2 H, m) , 3. 1 6— 3. 2 4 ( 1 H， m) .
E S I一 M S (m/ z ) : 2 0 0 [M+ H] +.
(製造例 2 2 1— 3) 1— [ 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン 一 4一ィル] 一 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミジン -4一^ fル] 一 1—メチノレウレァ
6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （1
2 0mg)、 トリェチルァミン （0. 1 9 lm 1 )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1
50m l ), N— [1— ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピぺリジン一 4一ィル] 一 N—メチルァミン （4 7 8 mg) より、 淡黄色粉末として表題化合物 （1 3 5 mg 5 9. 1 %) を得た。
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 3— 1. 8
6 (6 Η， m), 2. 0 8 (2Η， m) , 2. 2 3 ( 6 Η, s ), 2. 2 9 ( 2 Η， t， J = 7. 0H z), 2. 3 8 (2 Η, t , J = 7. 8 H z ), 2. 9 4 ( 3 H ， s)， 3. 0 3 (2H， m), 4. 1 8 (1 H, m) , 7. 4 0— 7. 4 3 (2 H ， m)， 7. 78 ( 1 H， d， J = 1. 2 H z), 8. 0 3 - 8. 14 (2 H， m) , 8. 3 3 ( 1 H, d, J = l . 2 H z).
E S I -MS (m/z ) : 4 76 [M+H] +.
(実施例 2 2 2) 1 - [1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 一ィル] — 3 - [4— (3—フノレオロー 4— { 3 - [2 - (4ーフノレ才ロフエ二 ル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] _ 1一メチル ゥレア
ベンジル [4一 （2— { 3 - [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピペリジ ンー 4ーィノレ] 一 3—メチルウレイ ド } ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ /レ オロフェュル] 力ルバメート （2 0 6mg)、 2 0%水酸化パラジウム炭素 （5 0 m g)、 （I S) — （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （1 1 6mg)、 2— (4 —フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 2. 6 7m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （5 1. 3m g、 2 2. 5 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 2— 1. 8 5 (6 H， m)， 2. 0 7 (2 H, m)， 2. 2 7 (6 H， s ), 2 3 3— 2. 4 0 (4H, m)， 2. 9 0 (3 H， s ), 3. 0 1 (2H， m), 3 7 2 (2 H, s)， 4. 1 7 (1 H， m), 6. 5 7 (1 H, d d, J = 2. 0, 5. 6 H z ), 6. 9 2 (2 H, d， J = 8. 8 H z)， 7. 1 2 (2H, m)， 7. 1 4— 7. 3 1 (4H, m), 7. 74 ( 1 H， d , J = 2. 0H z ), 8. 0 9 ( 1 H， d ， J = 5. 6 H z), 8. 3 3 (l H， m)， 1 2. 3 0 (1 H, s ).
E S I一 M S (m/ z) ： 6 40 [M+ H] +.
—(製造例 2 2 2— 1 ) ベンジル [4一 (2 - { 3 - [1一 （3—
ミノプロピノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ Ί — 3—メチルウレイ ド） ピリジン一 4— ィ /レオキシ） 一 2—フノレォロフエ-ノレ] 力/レバメート
ベンジノレ [4一 （2—アミノピリジン一 4一^ ノレォキシ） 一 2—フ /レオ口フエ -ル] 力ルバメート （1 5 0mg)、 トリェチルァミン （0. 1 6 9m l )、 クロ ロギ酸フエエル （0. 1 3 3m l ), N— [ 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 N—メチルァミン （4 24m g) より、 表題化合物を 淡黄色油状物 （20 6mg、 8 3. 8%) として得た。
aH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 6 2 - 1. 7 4 (6Η, m), 2. 0 2 (2Η， m) , 2. 2 2 (6Η， s)， 2. 2 6 - 2. 3 8 (4Η， m)， 2. 8 9 (3 Η, S), 3. 0 0 (2Η, m) , 4. 1 6 (1 H, m), 5. 2 3 (2 H, S), 6. 5 2 (1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z)， 6. 85- 6. 90 (3 H, m) , 7. 21 ( 1 H， b r s)， 7. 34- 7. 4
2 (5H， m), 7. 68 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 05 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz)， 8. 12 (1H， b r s ).
E S I一 M S (mZ z ) : 579 [M+ H] +.
(実施例 223) 1— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一 ィル] - 3— { 4— [2—フルォロ一 4一 （ 3—フエニノレアセチレチォウレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルゥレア
3— [4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1 - [ 1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4ーィノレ] 一 1ーメチルゥ レア （10 Omg)、 （1 S) — （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （1 1 6m g)、 2—フエニルァセチルイソチオシァネート （0. 2M N, N—ジメチルホ ルムアミ ド溶液、 1. 74m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （1 9. 4m g、 1 3. 8%) を得た。
:H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : 1. 64 (2H, m)， 1. 78 (2H， m) , 2. 1 1 (2H， m) , 2. 28 (6H, s)， 2.
48 (4H， m)， 2. 88 (3H， s)， 3. 01 ( 2 H, m) , 3. 74 (2H ， s)， 4. 1 6 ( 1 H, m)， 6. 55 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 6. 0Hz) ， 7. 1 7 (2H, m), 7. 30- 7. 45 (6H， m), 7. 67 (1H, d ， ] =2. 4Hz)， 7. 89 (1H, d d， J = 2. 4, 1 1- 6Hz), 8 - 06 (1 H， d， J =6. 0Hz)， 8. 69 ( 1 H, b r s)， 1 2. 45 ( 1
H, s).
E S I一 MS (m/ z) : 608 [M+H] +.
(製造例 223— 1) 3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—^ fル] 一 1一 (2—ジメチルアミノエチノレ） ピぺリジン一 4 一ィル] 一 1—メチノレウレァ
4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （20 Om g)、 トリェチルァミン （0. 2 5 2m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 2 5 2m l ), N— [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] — N ーメチルァミン （5 9 5m g) より、 表題化合物 （ 2 9 6 m g、 8 0. 0 %) を 得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) : 1. 6 3 (2 H, m), 1. 7 9 (2 H, m), 2. 1 0 ( 2 H， m)， 2. 2 6 (6 H, s ), 2. 4 7 (4H， m), 2. 8 8 (3H, s)， 3. 0 1 (2H， m) ' 4. 1 4 (l H ， m), 6. 6 5 (1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 2 3 ( 1 H, b r s)， 7. 3 0 (1 H, m), 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 8. 1 1 (2 H, m), 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z).
E S I一 MS (mZz) : 46 1 [M+H] +.
(製造例 2.2 3— 2) 3— [4一 （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 1— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4 ーィノレ] — 1ーメチノレゥレア
3— [4一 （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1
— [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥ レア （2 9 6mg)、 20%水酸化パラジウム炭素 （7 0mg) より、 黄色油状物 として表題化合物 （2 6 0mg、 9 3. 9 %) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 6 3 (2 H, m)， 1. 7 2— 1 , 8 2 (2H， m)， 2. 1 0 (2H, m) , 2. 2 6 (6 H， s)， 2. 2 7 - 2. 5 0 (4H， m) , 2. 8 5 (3 H, s ), 3. 0 0 (2 H， m), 3. 7 5 (2 H， b r s ), 4. 1 5 ( 1 H， m)， 6. 4 2— 6. 4 5 ( 1 H, m), 6. 4 8 -6. 5 3 (2 H, m) , 6. 9 5 (l H， m)> 7. 2 1 (1 H， m), 7. 64 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 0 2 ( 1 H, d， J = 6 . 0H z ).
E S I—MS (m/z) : 4 3 1 [M+H] +. JP2005/003704
(実施例 224) —1— [ 1一 （ 2—ジメチルァミノエチル） ピぺリジン一 4一 ィル] - 3 - [4― (2—フルオロー 4一 { 3一 [2二 4二フルオロフ _ェニル
) ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—メチルゥ レア
3— [4一 （4一アミノー 2—'フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] - 1
— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥ レア （100mg)、 （I S) 一 (+) - 1 0—カンファースルホン酸 （1 1 6m g)、 2— （4一フルオロフヱニル） ァセチルイソチオシァネートより、 白色粉末 として表題化合物 （1 9. 2mg、 13. 2%) を得た。
'H-NMR S ρ e c t r urn (CD C 13) δ (p pm) : 1. 65 (2 H, m), 1. 72- 1. 90 (2H, m), 2. 14 (2H, m) , 2. 36 (6 H, s)， 2. 54 (4H， m), 2. 88 ( 3 H, s)， 3. 03 (2H, m) ' 3. 72 (2H, s)， 4. 18 ( 1 H， m), 6. 5 5 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 6. OH z), 7. 10-7. 36 (7H, m), 7. 67 (1H， d， J = 2. 4 Hz), 7. 89 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 8. 06 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz), 8. 57 ( 1 H, b r s), 1 2. 40 ( 1 H, s ). E S I—MS (m/z) : 626 [M+H] +.
(実施例 225) 1— [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 一ィ―ル Ί 一 3— [4— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2 - (4ーフノレオロフェニ ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —1—メチル ゥレア
3— [4— (4—アミノー 2_フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ー 1 一 [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1—メチル ゥレアの粗生成物 （102mg)、 （I S) — （ + ) — 10—カンファースノレホン 酸 （90. 4mg)、 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネー ト （1, 83m l、 0. 25Mトルエン溶液） より、 白色粉末として表題化合物 (1 2. 8mg) を得た。
aH-NMR S p e c r um (CDC l 3) δ ( p m) ： 1. 6 7 (2 H, m)， 1. 8 3 - 1. 9 3 (4H， m) ' 2. 1 4 (2H， m), 2. 4 3 (6 H， s)， 2. 4 6 (2 H, m), 2. 5 7 (2H, m) , 2. 8 9 ( 3 H, s ), 3. 0 5 (2H, m), 3. 7 3 (2H, s ), 4. 1 9 (l H， m)， 6 , 5 5 ( 1 H
, d d, J = 2. 4， 6. 0 H z ), 7. 1 0— 7. 2 0 (4H, m) , 7. 2 7 - 7. 3 5 (4H, m)， 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 7. 9 0 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6 H z), 8. 0 6 ( 1 H, d, J = 6. 0 H z ) ,. 1 2. 4 1 (1 H， s ).
E S I— MS (m/ z) : 6 40 [M+H] +.
(製造例 2 2 5— 1) 3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 1一 [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチルゥレア
4— (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fルァミン （2 0 Omg)、 トリェチルァミン （0. 2 5 2m l )、 クロロギ酸フエニル （0. 2 5
2m l ), N— [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一^ ル] 一 N—メチルァミン （5 9 5m g) より、 白色粉末として表題化合物 （2 2 6 m g 、 5 9. 3%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 0 - 1. 8 4 (6 Η, m), 2. 0 5 (2 H， m)， 2. 2 6 (6 H, s)， 2. 3 5 (4H, m), 2. 9 0 (3 H, s)， 3. 0 1 (2H, m)， 4. 1 5 ( 1 H, m)， 6.
6 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 2 5 ( 1 H, b r s ), 7.
3 0 ( 1 H, m), 7. 7 5 ( 1 H, d, J = 2. 4H z)， 8. 1 1 (2 H, m)
, 8. 1 6 (1 H， d， J = 5. 6 H z).
E S I —MS (m/ z) : 4 75 [M+H] +.
(製造例 2 2 5— 2) —3— [4一 （4一アミノー 2—フルオロフヱノキシ） ピ リジン一 2—ィル 1 一 1一 [1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ピペリジ ー 4 fル] - 1ーメチルゥレア
3— [4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル〕 一 1 - [ 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピペリジン一 4一ィル] 一 1ーメチノレ ゥレア （2 2 6mg)、 2 0%水酸化パラジウム炭素 （7 0mg) より、 淡黄色油 状物として表題化合物 （ 2 0 5 m g、 9 6. 8%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ m) ： 1. 6 4 - 1. 7
8 (4Η, m), 2. 0 5 (2 H, m)， 2. 2 5 (6H， s ), 2. 3 1 - 2. 3
8 (4H， m), 2. 8 8 (3 H, s)， 3. 0 0 (2H, m)， 3. 7 5 (2H， m), 4. 1 6 ( 1 H, m), 6. 4 9— 6. 5 2 (3 H， m)， 6. 9 5 (1 H, m), 7. 2 7 (1 H, m) ' 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ), 8. 0 1 (
1 H, d, J = 5. 6 H z ).
E S I一 MS (m/z) : 44 5 [M+H] +.
(実施例 2 2 6) 4- ( 2—ジメチルアミノエチル) 一 [ 1 , 4] ジァゼパン — 1一カルボキシリ ック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3- [2 - (
4一フルオロフェ -ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4 一ィル] アミ ド
4一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 [1， 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4 一^ fル] アミ ド （1 44m g) より合成した 4一 （ 2—ジメチルアミノエチル） 一 [ 1， 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—ァミノ 一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ドの粗生成物 （6 8. 6m g)、 D— 1 0—カンファースルホン酸 (7 6. 4m g)ヽ 0. 2 5M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （1. 3 lm l ) より表題化合物 （20. 5 m g、 20. 4%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S t» e c t r urn (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 9 5 (2 H, m )， 2. 2 5 (6 H, s ), 2. 4 2 (2 H, m), 2. 6 4 (2H, m), 2. 7 1 (2H， m), 2. 8 0 (2H, m), 3. 5 9 (2H， m) , 3. 64 (2 H, m), 3. 7 1 (2 H， s)， 7. 1 2 (2 H， m)， 7. 1 6— 7. 3 8 (5 H， m), 7. 6 8 ( 1 H， m)， 7, 8 6 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6 H z) , 8. 3 3 (1 H, m), 8. 4 9 (1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s )
E S I -M S (m/ z) : 6 1 3 [M+ H] +.
(製造例 2 2 6— 1 ) (2— [1 , 4] ジァゼパン一 1一ィルェチル） ジメチル ァミン 三塩酸塩
窒素雰囲気下、 [1， 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド ベンジル エステル （2m l ) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 0m l ) を加えた後、 炭酸カリウム （6. 6 7 g) と 2—ジメチルアミノエチルクロライド （1. 6 7 g) を室温にて加えた。 反応液を 7 0°Cまで昇温させ、 2時間攪拌した。 その後 、 反応液を 8 0°Cまで昇温させ、 1時間攪拌した。 反応液に 2—ジメチルァミノ ェチルクロライド （4 2 0m g) をさらに加え、 2時間攪拌した。 反応液を室温 まで冷却した。 反応液を酢酸ェチル （1 00m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶 液 （5 0m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 (5 0m l )、 水 （5 0m l)、 飽和食塩水 （5 0m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （FU J I S I LY S I A NH、 溶出液；ヘプタン：酢 酸ェチル = 4 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精 製物の 4— (2—ジメチルアミノエチル） 一 [1 , 4] ジァゼパン一 1—カルボ キシリ ック ァシド ベンジルエステル （ 7 2 4 m g、 24. 5 %) を淡黄色油 状物として得た。
上記粗精製物 （72 4mg) にメタノール （7 2m l ) を加えた後、 窒素雰囲気 下、 2 0%水酸^ (匕パラジウム （1. 0 7 g) を加え、 加圧水素添加装置にて 4時 間攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ別した。 メタノール洗浄した後に ろ液を濃縮した。 残渣に4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （4. 15m l ) を加えて攪 拌した。 攪拌下、 反応系内を減圧し、 過剰の塩酸を留去した。 溶媒を減圧留去し た後、 得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （ 660 HI g、 99. 2%) を褐色固体として得た。
E S I一 MS (m/z) : 1 72 [M+H] +.
(製造例 226— 2) 4— （2—ジメチルアミノエチル） 一 [1, 4] ジァゼ パン一 1一力ノレポキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4—ニトロフエ ノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
6— （2—フルオロー 4—エトロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （1
00mg)、 テトラヒ ドロフラン （4m l )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 1m 1 )、 （2— [1, 4] ジァゼパン一 1一^ fルェチル） ジメチノレアミン 三塩酸塩 ( 337 m g )、 トリェチルァミン （0. 167m l) より、 表題化合物 （144m g、 80. 3%) を淡黄色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 448 [M+H] +.
(実施例 227) 1— [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 ーィノレ〕 —3— [4— (4— { 3 - [2— （4—フノレオ口フエエル） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1—メチルゥレア
3— [4一 （4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一 [1— (3— ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥレア （1 04 rag)ヽ (1 S) 一 （+) —10—カンファースルホン酸 （96. 4mg)、 2— ( 4ーフゾレオ口フエ二 レ） ァセチノレ イソチオシァネート （1. 95ml、 0. 2 5Mトルエン溶液） より、 白色粉末として表題化合物 （26. 4mg、 17. 4 %) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 62-1. 9
4 (6H， m), 2. 05 (2H， m)， 2. 26 (6H， s), 2. 35 (4H, m)， 2. 8 9 (3 H， s)， 3. 0 0 (2 H, m) , 3. 7 1 ( 2 H， s )， 4. 1 5 (1 H, m), 6. 5 5 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 5. 6 H z ) , 7. 0 9 一 7. 1 3 (4H， m), 7. 1 8 ( 1 H， s ).， 7. 2 6— 7. 3 1 (3H, m) ' 7. 6 7- 7. 6 9 ( 3 H, m)， 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z)， 1 2. 2 8 (1 H， s ).
E S I -M S (m/ z ) : 6 2 2 [M+ H] +.
(製造例 2 2 7— 1 ) 1— [ 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン —4一ィル〕 一 1 —メチルー 3— [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2 一^ fル] ゥレア
4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—^ t レアミン （9 2. 5m g)、 トリ ェチルァミン （0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 7m l)、 N— [ 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] —N—メチルァ ミン （3 1 9m g) より、 淡黄色油状物として表題化合物 （ 1 4 0 m g、 7 6. 7%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 2 - 1. 8 0 (6H， m)， 2. 04 (2 H, m)， 2. 2 2 (6 H, s), 2. 2 6 - 2. 3 1 (2H， m)， 2. 34- 2. 3 9 (2H， m) , 2. 90 ( 3 H, s)， 3. 0 0 (2H， m), 4. 1 5 ( 1 H, m), 6. 6 5 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 6 . OH z), 7. 1 9 (2H， d, J = 9. 0H z), 7. 2 5 (1 H， b r s)， 7. 8 1 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz ), 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 6. OH z ) ， 8. 2 7 (2H, d， J = 9. OH z).
E S I—MS (m/z ) : 4 5 7 [M+H] +.
—(製造例 2 2 7— 2) —3— [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィ_ ル Ί — ]ー— [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1
_ [1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1—メチ ルー 3— [4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア （1 4 0 mg)、 1 0%パラジウム炭素 （l O Omg) より、 淡黄色油状物として表題化合 物 （ 1 04 m g、 7 9. 4%) を得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 4— 1. 8 2 (6H, m), 2. 0 6 (2 H, m)， 2. 6 2 (6 H, s )， 2. 3 2— 2. 4
0 (4H， m), 2. 7 1 (2H, b r s ), 2. 8 8 (3 H, s ), 3. 0 1 (2 H， m)， 4. 1 7 ( 1 H, m)， 6. 48 (1 H， d d, J = 2. 0 , 6. O H z ), 6. 7 0 (2 H, d， J = 8. 8 H z )， 6. 9 0 (2 H, d， J = 8. 8 Hz), 7. 2 5 ( 1 H, b r s ), 7. 6 2 (1 H， d， J = 2. 0 H z), 7. 9 8 (1 H, d, J = 6. OH z).
E S I—MS (m/ z ) : 4 2 7 [M+H] +.
(実施例 2 2 8) 3— [6 - (4— { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァ セチノ ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1—メチノレ一 1 一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
3— [6— （4一アミノフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1 一 （1ーメチノレビペリジン一 4ーィノレ） ゥレア （1 3 1 mg)、 （ + ) — 1 0—力 ンファースルホン酸 （8 1m g)、 2— （4一フルオロフェニノレ） ァセチ /レイソチ オシァネート一トルエン溶液 (0. 2 5M, 3. Om l ) より、 表題化合物 （4 6. 3m g、 2 3 %) を白色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p p m) ： 1. 6 0 - 2.
00 (4Η， m), 2. 1 0- 2. 2 0 ( 2 Η， m) , 2. 3 3 (3 Η， s )， 2. 9 0- 3. 0 5 (5 Η， m), 3. 7 1 (2 Η， s )， 4. 2 1 ( 1 Η, m) , 7. 1 0 - 7. 3 5 (7Η， m), 7. 5 9 ( 1 Η, d， J = 0. 8 H z ), 7. 6 9 一 7. 7 4 (2 Η， m), 8. 3 7 ( 1 Η, d, J =0. 8 Η ζ), 8. 4 4 ( 1 Η, b r s ), 1 2. 2 7 (1 Η, b r s ).
E S I一 MS (mZ z ) : 5 5 2 [M+H] +. (製造例 2 2 8— 1) 1—メチルー 1一 （1—メチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— [6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] ゥレア
4一アミノー 6— （4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 0 0mg)、 トリェチ ルァミン （0. 1 5 0m 1 )、 クロロギ酸フエニル (0. 1 3 5m l )、 1ーメチ ルー 4一 （メチルァミノ） ピぺリジン （3 3 I m g) より表題化合物 （1 6 0m g、 9 6%) を無色油状物として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 0 - 2.
00 (4H, m)， 2. 0 9— 2. 1 6 (2 H, m), 2. 3 2 (3 H, s ), 2.
8 0 - 3. 0 0 (5 H, m), 4. 2 0 ( 1 H, m) , 7. 2 9— 7, 3 8 ( 3 H ， m), 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 0. 8H z)， 8. 1 4- 8. 3 3 (2H， m)
， 8. 3 9 (1 H, d, J = 0. 8 H z).
(製造例 2 2 8— 2) 3 - [6 - (4一アミノフエノキシ） ピリ ミジン一 4一 ィル] _ 1一 _メチルー 1一 （1—メチルピペリジン一 4—ィル） ゥレア
1ーメチノレー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— [6— (4—二ト ロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] ゥレア （1 6 0mg)、 20%水酸化パラ ジゥム炭素 （1 20m g) より表題化合物 （1 3 2mg、 9 0 %) を白色粉末と して得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 3 5 7 [M+ H] +.
(実施例 2 2 9) 4— {[4— (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィル Ί カルボニルァミノ } 一 6— （4— { 3— [2— （4—フルオロフェエル） ァセ チ /レ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 6— {[4— （ジメチノレアミノメチノレ） ピペリジ ンー 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （1 2 Om g)、 ( + ) 一 1 0—力 ンファースルホン酸 (7 1. 5mg)、 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイ ソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2 5 M, 2. 6m l ) より、 表題化合物
(46m g. 2 5%) を白色粉末として得た。 ^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p m) ： 1. 1 0— 1. 3 0 (2H, m), 1. 7 5 (1 H, m)， 1. 8 0 - 2. 0 0 (2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 4 5 (8 H， m), 2. 8 5 - 3. 0 0 (2 H， m), 3. 7 1 (2 H ， s)， 4. 00 -4. 20 (2 H, m)， 7. 1 0— 7. 3 5 (7H， m) , 7. 5 4 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z ), 7. 6 9 - 7. 7 3 ( 2 H， m) , 8. 3 6
( 1 H, d， J = 0. 8H z)， 8. 44 ( 1 H, b r s ), 1 2. 2 7 ( 1 H, b r s ) .
E S I一 MS (rnZ z ) : 5 6 6 [M+H] +.
(製造例 2 2 9— 1) 4— 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一 ィル： 1 カノレポニノレアミノ } 一 6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジン
4一アミノー 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン （1 00mg)、 クロロギ 酸フエニル （0. 1 3 5m l ), 4一 （ジメチルアミノメチノレ） ピぺリジン 二塩 酸塩 (46 4m g) トリェチルァミン （1. 0 6m l ) より、 表題化合物 （ 1 3 7 m g、 7 9 %) を淡黄色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 1 0— 1. 3 0 (2Η， m)， 1. 7 3 ( 1 Η, m) , 1. 8 0— 1. 9 0 (2Η， m)， 2. 1 0— 2. 2 0 (2Η， m), 2. 2 4 (6 Η, s)， 2. 8 0 - 3. 0 0 (2 Η , m), 4. 0 0— 4. 20 (2 Η, m), 7. 2 9 - 7. 3 3 (2 Η, m), 7. 3 9 ( 1 Η, r s ), 7. 6 7 ( 1 Η， d， J =0. 8 H z), 8. 2 8— 8. 3 3 (2H, m), 8. 3 8 (1 H, d， J =0. 8H z).
(製造例 2 2 9— 2) 4- (4ーァミノフエノキシ） 一 6— {[4— （ジメチノレ アミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポエルァミノ } ピリミジン
4一 {[4 - (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニノレアミノ } 一 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン （1 3 7mg)、 2 0%水酸化パラ ジゥム炭素 （l O Om g) より、 表題化合物 （1 2 Om g、 9 5 %) を白色粉末 として得た。 E S I一 MS (mZz) : 371 [M+H] +.
(実施例 230) 4— (4- (3- [2— （4一フルオロフヱニル） ァセチル 1 チォウレイ ド） フエノキシ） 一 6— {[4一 （1—メチルビペラジン一 4ーィル ) ピペリジン一 1ーィノレ： 1 カノレボニノレアミノ } ピリ ミジン
4- (4一アミノフエノキシ） 一6— {[4一 （1ーメチルビペラジン一 4ーィル
) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン （133mg)、 （ + ) _ 10—カンファースノレホン酸 （1 35mg)、 2— （4一フルオロフェ -ル） ァ セチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M, 2. 6m l ) より、 表 題化合物 （45. 3 m g、 23%) を白色粉末として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( ρ m) ： 1. 0— 2.
00 (5Η, m), 2. 33 (3H， s), 2. 40-3. 00 (1 OH, m) , 3 . 71 (2H， s)， 4. 05-4. 20 (2H, m) , Ί . 10-7. 40 (7 H, m), 7. 54 (1H, d， J =0. 8Hz)， 7. 69-7. 73 (2H， m), 8. 37 (1 H， d， J=0. 8Hz), 8. 45 ( 1 H, b r s), 1 2. 27 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 607 [M+H] +.
(製造例 230— 1) 4— {[4一 （1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } 一 6— （4一二トロフエノキシ） ピリ ミジ _
4一アミノー 6— （4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （100mg)、 トリェチ ルァミン （0. 1 50m l)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 35m l)、 4— ( 1 ーメチルビペラジン一 4一^ fル） ピぺリジン （400mg) より、 表題化合物 （ 148 m g、 78%) を淡黄色油状物として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40-2. 00 (5Η, m), 2. 31 (3H， s), 2. 40-3. 00 (l OH, m) , 4 . 00-4. 20 (2H, m), Ί . 27-7. 33 (2H, m) , 7. 41 ( 1 H， b r s)， 7. 6 5 (1 H, d, ] =0. 8 H z), 8. 2 9-8. 3 2 (2 H， m)， 8. 38 (1 H, d, J = 0. 8H z).
(製造例 2 30— 2) 4— (4一アミノフエノキシ) 一 6— {[4- (1ーメチ ルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニノレアミノ } ピリ ミジ
4- {[4- (1—メチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] 力ルポ ニルァミノ } -6- (4ーュトロフエノキシ） ピリ ミジン （1 48mg)、 20% 水酸化パラジウム炭素 （l O Omg) より、 表題化合物 （1 3 3mg、 9 7%) を淡黄色粉末として得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 41 2 [M'+ H] +.
(実施例 2 3 1) 4— (4- { 3 - [2- (4一フルオロフ工ニル） ァセチノレ 1 チォウレイ ド } フエノキシ） 一 6— {[4— (1ーメチルビペリジン一 4ーィル ) ピペラジン一 1一^ fル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン
4- (4一アミノフエノキシ） 一6— {[4一 （1—メチルビペリジン一 4ーィル ) ピぺラジン一 1一^ fノレ] カルボ:^ルァミノ } ピリ ミジン （1 3 1mg)、 （ + )
— 1 0—カンファースノレホン酸 （1 3 3mg)、 2— （ 4—フスレオ口フエ二/レ） 了 セチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2 5M, 2. 6m l ) より、 表 題化合物 （44. 3mg 2 3%) を白色粉末として得た。
1 H— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0- 2. 00 (6H m)， 2. 2 6- 2. 36 (4H， m) , 2. 54- 2. 64 (4H
， m), 2. 90— 3. 04 (2H， m), 3. 48— 3. 56 (4H, m) , 3.
7 1 (2H, s)， 7. 1 0- 7. 3 5 (7H, m) ' 7. 54 ( 1 H， d, J
0. 8H z), 7. 6 9 - 7. 7 3 (2H, m) , 8. 3 7 ( 1 H, d, 1 = 0.
8Hz), 8. 44 (1 H, b r s), 1 2. 27 ( 1 H， b r s).
E S I— MS (m/z) : 607 [M+H] +.
—(製造例 23 1— 1) 4— {[4一 (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピペラ ジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } 一 6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジ
4一アミノー 6— （4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 0 0mg)、 トリェチ /レアミン （0. 1 5 0m l )、 クロロギ酸フエニル (0. 1 3 5m l )、 4— ( 1 ーメチルビペリジン一 4—ィル） ピぺラジン （4 5 2m g) より、 表題化合物 （
1 4 2 m g、 7 5%) を淡黄色油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 6 0— 2. 0 0 (6 Η, m), 2. 2 0— 2. 4 0 (4Η, m) , 2. 5 0— 2. 7 0 (4H ， m), 2. 8 0- 3. 0 0 (2 H, m)， 3. 4 0 - 3. 6 0 (4 H, m), 7. 2 9 - 7. 3 4 (2 H, m), 7. 3 7 ( 1 H, b r s)， 7. 6 6 (1 H, d，
J = 0. 8 H z ), 8. 2 8— 8. 3 3 ( 2H, m) , 8. 3 8 (1 H， d , J = 0. 8H z).
(製造例 2 3 1— 2) 4— （4一アミノフエノキシ） ー6— {[4一 （1ーメチ ルピ リジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジ
4一 {[4— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボ 二/レアミノ } -6- (4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 4 2mg)、 2 0% 水酸化パラジウム炭素 （l O Omg) より、 表題化合物 （1 3 1 m g、 9 9 %) を淡黄色粉末として得た。
E S I —MS (m/z) : 4 1 2 [M+H] +.
(実施例 2 3 2) N— （3—フルオロー 4一 { 2 - [3— （1—メチルビペリ ジン一 4一ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） -N " - ( 4一フ レ才ロフエ-ノレ） マロナミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 5 0 ~ 2. 0 7 (4Η， m), 2. 24 (2Η, m), 2. 3 2 ( 3 Η, s)， 2. 7 6 (2 Η, m
)， 3. 6 3 (2Η, s ), 3. 8 1 ( 1 H, m), 6. 2 7 (1 H, m) , 6. 6 6 (1 H， d d， J = 1. 2， 6. 0H z)， 7. 0 1 (2H， m), 7. 1 4 ( 1 H， m)， 7. 28 ( 1 H, m)， 7. 54 (2H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, m) ， 8. 0 5 (1 H， d， J = 6. 0Hz), 8. 3 5 ( 1 H, b r s)， 9. 3 5 (1 H， b r s)， 9. 7 2 (2H, m).
E S I -MS (m/z) : 5 3 9 [M+H] +.
(実施例 23 3) N- (4一 { 2— [(4—ジメチルアミノビペリジン一 1一力 ルポニル） ァミノ] ピリジン _ 4ーィルォキシ } 一 3—フルオロフェニル） 一 N 一一 (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 45 (2Η， m )， 1. 8 6 (2Η, m)， 2. 2 8 (6 H, s), 2. 34 (1 H， m), 2. 9
0 (2H， m), 3. 49 (2H， s)， 4. 0 7 (2H, m) , 6. 5 9 (1H， d d， J = 2. 4, 6. OH z), 7. 03 ( 2 H, m)， 7. 1 3 (1 H， m), 7. 1 6 - 7. 40 (2H， m)， 7. 4 5- 7. 60 (3H， m), 7. 70 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 1 2. 0H z), 8. 06 (l H, d， J = 6. OH z ), 8. 6 8 (1 H， b r s)' 9. 24 (1 H， s).
E S I一 MS (m/z) : 5 5 3 [M+H] +.
(実施例 2 34) 4一 { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） ウレイ ド] フエノキシ } — 2— [(4ーォキソピペリジン一 1一ィル） カスレポ二ノレ ァミノ] ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 2. 40- 2.
60 (4Η， m), 3. 76 (2Η， s)， 3. 76— 3, 83 (4Η, m)， 6. 54 (1 H， m), 7. 00-7. 6 5 (1 1 H， m)， 8. 04 (1 H, m) , 1 0. 5 8 (1 H, s).
E S I—MS (m/z) : 5 2 8 [M+N a] +.
(製造例 234— 1)— 4— （2—フルオロー 4—ュトロフエノキシ） 一 2— [(
4ーォキソピペリジン一 1 fル） カルボニルァミノ」 ピリジン XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 2. 4 0 - 2.
70 (4H, m), 3. 7 0— 3 , 9 0 (4H, m) , 6. 6 7 ( 1 H， d d, J
= 2. 4, 5. 6 H z), 7. 3 3 (1 H， m) , 7. 4 8 ( 1 H， b r s)， 7.
7 3 (1 H， d, J = 2. 4H z), 8. 1 0- 8. 3 0 (3H， m) .
(製造例 2 34— 2) 4- (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(
4ーォキソピペリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 2. 5 0— 2.
6 0 (4H, m), 3. 7 6 (2H， b r s ), 3. 7 9 - 3. 8 3 (4H， m)，
6. 4 5 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 6. 5 0— 6. 5 2 ( 1 H, m)， 6. 9 0- 7. 00 (1 H, m) , 7. 43 (1 H, b r)， 7. 6 1 ( 1 H
， b r s ), 8. 0 3 (1 H， m).
(実施例 2 3 5) 2 - {[4一 （ジメチルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] カル ボニノレアミノ } 一 4一 { 2—フルォロ一 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル） ゥ レイド] フエノキシ } ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 0— 1.
6 0 (2Η， m)， 1. 8 0— 2. 0 0 (2 Η， m) , 2. 2 8 (6 Η, s)， 2.
3 5 ( 1 Η， m), 2. 8 0- 3. 0 0 (2 Η, m), 3. 7 5 (2H， s)， 4.
0 0— 4. 20 (2H, m), 6. 5 3 (1 H, m) ' 7. 1 0 - 7. 6 9 ( 1 0
H， m), 7. 7 0 (1 H, s)， 8. 04 (1 H， d, J = 5. 6 H z), 1 0. 5 7 (1 H, s).
E S I—MS (m/z) : 5 3 5 [M+H] +.
(実施例 2 3 6) 2 - {[4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1ーィル
] 力ルポニルァミノ } 一 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエニルァセチ ル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン
H— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 0 - 1.
3 5 (2 H, m), 1. 6 0— 1. 8 0 (2H, m), 2. 0 0 - 2. 1 0 (2 H ， m)， 2. 20 (1 H, m), 2. 9 5- 3. 05 ( 2 H, m) , 3. 1 0— 3. 20 (4H， m), 3. 7 5 (2H， s), 3. 80- 3. 9 5 (2 H, m) , 6. 5 2 ( 1 H, m), 1. 0 5 - 7. 45 (8H， m) , 7. 5 5- 7. 6 5 ( 2 H ， m)， 8. 02 (1 H, d, J = 5. 6H z)， 8. 1 1 (1 H， s)， 1 0. 6 0 (1 H， s ),
E S I一 M S ( / z ) : 547 [M+ H] +.
(実施例 2 3 7) 4—ジメチルァミノピペリジン一 1一力ルポキシリ ック ァ シ ϊ£ _ { 6— [2—フノレオロー 4一 （ 3—フエエグレァセチノレチォウレイ ド） フエ ノキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 5 0 (2 Η, m)
， 1. 91 (2H， m)， 2. 30 (6 H, s), 2. 3 9 ( 1 H， m) ' 2. 96
(2H， m), 3. 74 (2H, s)， 4. 1 2 (2H, m) , 7. 2 1 ( 1 H， m ), 7. 28 - 7. 3 2 (2H， m)， 7. 3 2- 7. 48 (5H, m)， 7. 6 3
( 1 H, m)， 7. 8 6 (1 H, d d, 1 = 2. 4, 1 1. 6 Hz), 8. 3 3 ( 1 H, m)， 8. 40 (1 H, b r s)， 1 2. 42 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 5 5 2 [M+H] +.
(製造例 2 3 7- 1) 4ージメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル ] アミド
一 NMR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 49 (2H， m
), 1. 90 (2H， m), 2. 3 0 ( 6 H, m) , 2. 3 7 (1 H， m) , 2. 9 5 (2H, m), 3. 7 3 (2H, b r s)' 4. 1 1 (2H, m), 6. 45 (1 H， m)， 6. 50 (1 H, m) , 6. 97 ( 1 H, m) , 7. 3 2 (1 H， b r s )， 7. 56 (1H, s)， 8. 3 7 (1H, s).
E S I -MS (m/ z) : 3 75 [M+H] +.
(実施例 2 3 8) — N——（2—フルオロー 4— { 2- [3— (1—メチルビペリ ジン一 4一ィル） ウレイド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） -N ' - ( 4ーフ /レ才ロフエ二ノレ） マロナミド
1 H-NMR S e c t r um (DMSO— d6) δ (p p m) ： 1. 34— 1 . 44 (2H, m), 1. 78 (2H, m) , 2. 03 ( 2 H, m), 2, 1 5 (3 H， s)， 2. 58 (2H， m) ' 3. 48 (1 H, m) , 3. 58 (2H， m)，
6. 57 (1 H, d d, J = 2. 4, 6. OH z ), 7. 01 (2 H, m) , 7. 1 7 (2H, m), 7. 25 (1H， d d, J = 2. 4, 7. 6H z), 7. 63 (2H， d d， J = 5. 0, 8, 6 Hz), 7. 91 (1H， m) , 8. 04 ( 1 H, m), 8. 09 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz)， 9. 03 ( 1 H, s)， 10. 1 1 ( 1 H, s )， 11. 26 (1 H, s ).
E S I -MS (m/z) : 539 [M+H] +.
(実施例 239) N— [4— （2— {[4一 （ァゼチジン一 1ーィル） ピベリジ ン一 1—カルボニル] アミノ} ピリジンー4一ィルォキシ） 一 2—フル才ロフエ 二/レ] -N " - (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
一 NMR S p e c t r um (DMSO - d 6) δ ( p m) ： 1. 06 (2
Η, m), 1. 55 (2 Η, m) , 1. 90. (2 Η, m)， 2. 1 2 (1Η， m) , 2. 98 (2Η， m), 3. 05 (4Η， m) ' 3. 58 (2Η， s ), 3. 79 ( 2 Η, m), 6. 60 ( 1 Η, d d， J = 2. 0, 5. 6Ηζ)， 7. 00 (1 Η , m), 7. 17 (2Η, m) , 7 - 24 (1 Η, d d, J = 2. 6， 7. 4Hz) , 7. 40 (1H, d， J = 2. 0Hz)， 7. 63 (2H, d d, J = 5. 4,
9. 2Hz), 8. 03 (1H， m), 8. 12 ( 1 H， d， J =5. 2Hz)， 9 . 17 (1H， s)， 10. 10 ( 1 H, s)， 10. 25 ( 1 H, s ).
E S I -MS (m/z) : 565 [M+H] +.
(実施例 240) N— （4一 {2— [(4ージメチルアミノビペリジン一 1一力 ノレボニノレ） ァミノ 1 ピリジン一 4—ィルォキシ } 一 2—フルオロフェニノレ） _—N
― ( 4—フスレオ口フエ二ノレ）—マロナミ ド ^-NMR S p e c t r um (DMS O~ d 6) δ (p pm) ： 1. 1 8— 1 . 3 1 (2 H, m), 1. 7 2 ( 2 H, m) , 2. 1 5 (6 H, s)， 2. 2 3 ( 1 H， m), 2. 7 5 ( 2 H， m)， 3. 5 8 (2 H, s)， 4. 0 9 ( 2 H, m) , 6. 6 0 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 5. 2 H z ), 7. 0 1 (1 H， m) , 7. 1 7 ( 2 H, m), 7. 2 4 ( 1 H, d d, J = 2. 8, 7. 6 H z )r 7. 4 0 (1 H, d， J = 2. 0H z)， 7. 6 3 (2H, d d, J = 5. 0' 9. OH z ), 8. ひ 3 ( l H， m)， 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 5. 2H z ), 9. 2 1 (1 H， s ), 1 0. 1 0 (1 H, s)， 1 0. 2 5 ( 1 H, s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 5 3 [M+ H] +.
(実施例 2 4 1) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリ ック ァ シド { 6— [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキ シ] ピリ ミジン一 4一イノレ} アミ ド 一 NMR S p e c t r u m (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 0 - 1. 7 8 (2 H， m), 1. 9 2 (2 H， m), 2 . 3 3 (6 H， b r s ), 2. 3 0 - 2. 5 2 ( 1 H, m) , 2. 9 6 (2H, m) , 3. 7 5 (2 H, s)， 4. 1 3 ( 2 H, m) ' 7. 1 0- 7. 20 ( 2 H, m)
， 7. 2 9 (2 H, m)， 7. 3 2— 7. 4 6 (4H, m)， 7. 5 5 - 7. 6 6
(3 H， m), 8. 34 (1 H， s), 1 0. 5 5 (1 H, b r s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 3 6 [M+ H] +.
(実施例 2 4 2) 4— （ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リック ァシド { 6— [2—フ /レオロー 4— (3—フエニノレアセチノレウレイ ド
) フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド
一 NMR S ρ e c t r urn (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 3 2 (2 H, m ), 1. 7 3 (2H， m)， 2. 0 7 ( 2 H, m) 2. 2 4 ( 1 H m), 3. 1 1 (2H, m)， 3. 1 9 (4H, m), 3. 7 5 (2H, s)， 3. 8 9 (2 H, m), 7. 1 5 (2 H, m) , 7. 2 2 - 7. 4 6 (6 H， m)， 7. 5 8 - 7. 6
5 (2H, m)， 7. 8 0 (l H, b r s )， 8. 3 3 ( 1 H, m), 1 0. 5 7 (.... 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 548 [M+H] +.
(実施例 243) 4— (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リ ック ァシド {4一 [3—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチ,レゥレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (p pm) ： 1. 1 5 (2 H, m)， 1. 78 (2 H, m) , 2. 09 (2H， m) , 2. 34 ( 1 H, m), 2.
90 (2H， m), 3. 31 (4H， m), 3. 72 (2H, s)， 4. 08 (2H
， m), 6. 60 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 8Hz)， 6. 95 (1H， m) ， 7. 04 (1H, d d, J =2. 8, 11. 6 Hz), 7. 26-7. 36 (6
H， m)， 8. 08 (1H， d, J = 5. 8Hz), 8. 20 ( 1 H, m) .
E S I一 MS (m/z) : 547 [M+H] +.
(実施例 244) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一力ルポキシリック ァ シド {4一 [3—-フルオロー 4一 (3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキ シ] ピリジン一 2—^ fル} アミ ド
一 NMR S p e c t r um (CD3OD) δ ( p m) ： 1. 40 (2Η， m), 1. 92 (2Η， m) , 2. 30 (6Η， s), 2. 43 ( 1 Η， m), 2.
87 (2Η, m), 3. 72 (2Η, s), 4. 18 ( 2 H, m) , 6. 61 (l H
， d d , J = 2. 4， 5. 8Hz), 6. 95 ( 1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 2Hz), 7. 26 - 7. 36 (6H, m), 8. 09 (
1 H, d， J = 5. 8Hz), 8. 21 ( 1 H, m) .
E S I—MS (m/z) : 535 [M+H] +.
(実施例 245) 2- {[(3R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィル
] カノレボ二/レアミノ } —4一 { 2—フノレオロー 4一 [3 - (2—フエニノレアセチ ル） チォゥレイ ド] フエノキシ } ピリジン
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 86 ( 1 H ， m)， 2. 1 7 ( 1 H, m)， 2. 2 7 (6 H, s)， 2. 7 4 ( 1 H, m) , 3 . 2 1 (1 H, m), 3. 4 1 (1 H, m), 3. 6 5 (1 H, m), 3. 7 0— 3 . 8 0 ( 1 H, m), 3 , 7 4 (2H， s ), 6. 5 6 ( 1 H, d d, ] = 2. 4 ， 5. 6 H z)， 7. 0 0 ( 1 H, s ), 7. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 3 0 - 7. 4 7 (6 H， m) , 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 2. 4H z ), 7. 8 9 ( 1 H, d d ， J = 2. 4, 1 2. 0 H z ), 8. 0 5 (1 H， d, J = 5. 6 H z ), 8. 4 9 (1 H， b r s)， 1 2. 44 ( 1 H， s).
E S I一 MS (mZz) : 5 3 7 [M+H] +.
—(製造例 2 4 5 - 1) _ 2 - {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一 ィノレ] カノレポニノレアミノ } 一 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 9 1 ( 1 Η ， m)， 2. 1 9 ( 1 H， m)， 2. 2 8 (6 H, s ), 2. 7 6 ( 1 H， m) , 3 . 2 3 (l H， m)， 3. 4 1 (l H， m)， 3. 6 0— 3. 8 0 (2 H， m)， 6 . 6 7 (1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z)， 6. 8 3 ( 1 H， m)， 7. 1 0 ( 1 H， b r s ), 7. 7 8 (l H, d， J = 2. 4H z)， 8. 0 9— 8. 1 7 (3 H， m).
(製造例 2 4 5— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ ( 3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 8 6 ( 1 H ， m), 2 , 1 7 (1 H, m)， 2. 2 7 (6 H, s)， 2. 7 3 (1 H， m) , 3 . 2 1 (1 H， m), 3. 4 0 (1 H, m), 3. 6 5 (l H， m), 3. 70 - 3 . 8 0 (3 H， m), 6. 4 2 - 6. 5 5 (3 H， m) , 6. 9 0 - 7. 0 0 (2 H, m), 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 2. 4H z ), 8. 0 1 (1 H, d， J = 5 . 6H z). (実施例 246)一 2— {[(3 S) ー— 3—ジメチルアミノ_ピロリジン一 1ーィル
] カルボニルァミノ） 一 -4一 { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエニルァセチ ル） チォゥレイド] フエノキシ } ピリジン
(製造例 246— 1) 2— {[(3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } -4- (2—フ /レ才ロー 4—二トロフエノキシ） ピリ ジン
E.S I一 MS (m/z) (n e g.) ： 388 [M— H] 一.
—(製造例 246— 2) —4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[
(3 S) 一 3—ジメチ /レ ミノピロリジン一 l—ィル〕 カルボニルァミノ） ピリ ジン
(実施例 247) N— (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） 一 N ^— [3—フ /レ才ロー 4一
(2— '{[ (3R) -一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル]カルボニルァミ ノ} ピリジン一 4一ィノレ トキシ） フエ二ノレ]マロナミ ド
^一 NMR S p s e t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 84 ( 1 H
， m)， 2. 14 ( 1 H, m), 2. 24 (6H， s)， 2. 74 (1 H, m)， 3
. 1 9 (1 H， m), 3. 38 (1H， m)， 3. 48 (2H， s), 3. 61 ( 1
H， m), 3. 67 ( 1 H, m), 6. 66 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 6. 95-7. 05 (3H, m), 7. 1 1 (1H, m)， 7. 22 ( 1 H， m), 7. 49-7. 54 (2H, m)， 7. 59 (l H, d, J = 2. 4Hz),
7. 66 (1H, d d, J = 2. 4, 12. OHz), 8. 0
8. 8Hz)， 8. 93 (1H， b r s)， 9. 47 (1H， b
(実施例 248) — N——（4一フルオロフェニル） 一 N '一 [3—フノレオロー 4一
(2— {[ (3 S) ― 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル]力 レポニルァミ ノ} ピリジン一 4一 -イノレオキシ） フエ二ノレ]マロナミ ド
(実施例 249) 2— {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジ ζ一 1ーィル
] カルボニルァミ ノ -4- ί 2—フノレオロー 4一 [3— （2—フコに-ルァセチ ル） ウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 8 6 ( 1 Η ， m)， 2. 1 7 ( 1 H, m)， 2. 2 7 (6 H， s ), 2. 7 3 ( 1 H， m) , 3 . 2 0 (1 H, m), 3. 40 ( 1 H， m) , 3. 6 5 ( 1 H, m), 3. 7 3 ( 1 H， m), 3. 7 5 (2 H， s ), 6. 5 4 (1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 0 1 (1 H， s)， 7. 1 0- 7. 20 (2H, m) , 7. 2 9— 7. 4 5 ( 5 H, m)， 7. 6 4 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 2. OH z ), 7. 6 6
( 1 H， d , J = 2. 4H z ), 7. 9 3 (1 H， b r s ), 8. 04 ( 1 H， d ， J =5. 6 H z)， 1 0. 5 9 (1 H， s ).
E S I — MS (m/ z) : 5 2 1 [M+H] +.
(実施例 2 5 0) 2 - {[( 3 S) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィル 1 カノレポニルァミノ } 一 4一 { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエニノレアセチ ル） ウレイ ド] フヱノキシ } ピリジン
(実施例 2 5 1) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } 一 2— {[( 2 S) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジ ンー 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 0— 1. 7 0 ( l H， m)， 1. 9 0 - 2. 1 0 (3 H, m) , 3. 4 0 - 3. 8 0 (4 H ， m)， 3. 7 5 (2 H, s)， 4. 1 5 (1 H, m) ' 6 - 5 2 ( 1 H， m) , 7 . 1 0- 7. 50 ( 8 H， m) , 7. 8 9 ( 1 H, m)， 8. 0 6 ( 1 H， m) , 8
. 4 5 ( 1 H, b r s)， 1 2. 4 5 (1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 5 24 [M+H] +.
(製造例 2 5 1— 1 ) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[ (2—S) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル] カルボ-ルァミノ） ピ リジン
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 6 9 ( 1 Η , m), 1. 90-2. 00 (2H, m) , 2. 06 (l H， m), 3. 40- 3. 8 0 (4H, m)， 4. 1 4 (1 H， m) , 6. 6 2 (1H， d d, J = 2. 4, 5, 6Hz), 7. 30 (1 H， m)， 7. 7 5 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 8
. 08 -8. 1 6 (3 H, m).
(製造例 2 5 1— 2) 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) — 2— {「
( 2 S) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピ リジン
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m)： 1. 6 6 ( 1 Η , m), 1. 90- 2. 20 (3 Η, m), 3. 40-3. 80 (6Η， m) , 4. 1 5 (1 Η, τη), 6. 45 (1Η， m) , 6. 47-6. 5 3 (2 Η, m) , 6.
9 5 (1 Η， m)， 7. 6 3 ( 1 Η, b r s), 8. 0 1 (1 Η, d, J = 5. 6 Hz).
(実施例 2 5 2)一 4一 { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル チォウレイ ド] フエノキシ } - 2一 {[(2 R) 一 2—ヒ ドロキシメチノレピロリジ ンー 1一ィル] カルボニノレアミノ } ピリジン
(製造例 2 5 2— 1) 4 - （2一フルォロ一 4一-トロフエノキシ） - -2— {[
(2 R) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一^ ル] カルボニノレアミノ } ピ リジン
E S I一 MS (mノ z) : 3 99 [M+N a] + •
(製造例 2 52— 2) 4- (4一アミノー 2ーフノレオロフエノキシ） 一 - 2— {[
(2 R) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 - 1ーィ /レ] カノレポ-ノレァミノ } ピ リジン
(実施例 2 53) N— (4- {2- [(3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一力 ルポニル） ァミノ] ピリジン一 4一^ ルォキシ} 一 2—フルオロフェニル） 一 N
'― (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
H-NMR S υ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 1 8 (6H， s)， 3. 1 3 (1 H， m)， 3. 5 5 (2H, s)， 3. 9 0 (2 H, m), 4. 0 4 (2 H， m)， 6. 5 5 ( 1 H， d d , J = 2. 4, 5, 6 H z ), 6. 8 1 (1 H, s ), 6. 9 1 (2 H, d， J = 9. 6H z), 7. 0 4 (2H, m), 7 . 5 3 ( 2 H, m), 7. 6 5 ( 1 H， d, J = 2. 4 H z)， 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z)， 8. 2 7 ( 1 H, m) , 8. 6 7 ( 1 H， s)， 8. T 8 (
1 H, s ).
E S I一 MS (m/z) : 5 2 5 [M+H] +， 5 4 7 [M+N a] +.
(実施例 2 5 4) 4— {[( 3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジンー 1ーィル ] カルボニノレアミノ } 一 6— （2—フノレ才ロー 4一 { 3 - [2— (4ーフノレ才ロ フエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン
— NMR S e c t r um (CD C 1 3) 6 (p pm) ： 1. 9 2 ( 1 H ， m)， 2. 2 1 ( 1 H, m), 2. 3 0 (6 H, s ), 2. 78 (1 H， m) ' 3 . 2 6 ( 1 H, m), 3. 4 0 - 3. 5 2 (1 H， m)， 3. 6 4— 3. 8 4 (2 H， m), 3. 7 2 (2 H, s)， 7. 1 0- 7. 4 0 (7H， m), 7. 70 (1 H， d， J = 0. 8 H z), 7. 8 7 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2 H z) ， 8. 3 4 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z ), 8. 44 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 9 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) (n e g.) ： 5 54 [M— H] 一.
(製造例 2 5 4— 1) 4 - {[(3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一 ィル] カルボニグレアミノ） - 6 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 9 2 ( 1 Η , m), 2. 2 1 ( 1 Η, m), 2. 3 0 (6 H, s ), 2. 8 0 ( 1 H, m) , 3 . 2 8 ( 1 H， m), 3. 4 7 ( 1 H, m)， 3. 6 0— 3. 8 5 (2H, m) ' 7 . 1 9 ( 1 H, s ), 7. 4 2 ( 1 H, m) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J = l . 2 H z), 8. 0 8— 8. 1 5 (2H, m) , 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 1. 2 H z). (3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 8 9 ( 1 , m), 2. 20 (1Η, m), 2. 30 (6H, s)' 2. 77 ( 1 H, m),
. 25 (1H, m), 3. 44 (1H, m) , 3. 60-3. 90 (4H, m),
. 30-6. 55 (2H, m), 6. 97 (1H, m) , 7. 12 (1H, s)，
. 61 (1H， s)， 8. 37 (1 H, s ).
(実施例 255) 3— （4一 {2—フノレオロー 4一 [3— (2—フエニノレアセ チル） チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1一 [(2R) — 2— ヒドロ 一 3一 (ピロリジン一 1ーィノレ） プロピノレ] 一 1ーメチルゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 76— 1.
84 (4Η， m), 2. 37 (1 Η, d d, J = 4. 0， 1 2. 0Hz)， 2. 4
6— 2. 56 (2 H, m)， 2. 64-2. 74 (3 H, m) , 3. 00 (3 H, s), 3. 32-3. 44 (2H, m)， 3. 74 (2H， s)， 3. 93 (1H， m)， 6. 49 (1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz)， 7. 16 (1H， m) ,
7. 30-7. 46 (7H, m)， 7. 57 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 7.
88 (1H， d d, J = 2. 4, 12. OH z), 8. 08 ( 1 H, d, J = 5.
6Hz), 12. 42 (1H, s).
ES I— MS (m/z) : 581 [M+H] +.
(製造例 255— 1) N—べンジルー N—メチルー N— (2 S) ーォキシラニ ルメチルァミン
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （60%、 88mg) をテトラヒドロフラン （ 5m l ) に室温にて懸濁させ、 擾拌下に N—メチルベンジルァミン （0. 284 m l) を滴下した。 1 時間後、 （2R) —グリシジル トシレート （457mg) を加え、 室温で一晚、 50 °Cで 7. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸 ェチノレ） により精製することにより、 表記化合物 （2 2 5mg、 64%) を無色 油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 2. 3 3 (3 Η
， s), 2. 36 (1H， m), 2. 49 (1 H， m) , 2. 72— 2, 79 (2H , m)， 3. 1 2 (1 H, m), 3. 5 2 (1 H， d， J = 1 3. 2H z), 3. 6 7 (1 H, d, J = 1 3. 2Hz)， 7. 20-7. 40 ( 5 H, m) .
(製造例 2 5 5— 2) (2 R) - 1 - (ベンジルメチルァミノ） 一 3— (ピロ リジン一 1ーィノレ） 一2—プロパノール
窒素雰囲気下、 N—べンジルー N—メチル—N— (2 S) 一ォキシラエルメチル ァミン （3 1 8mg) をテトラヒドロフラン （3. 5m 1 ) に室温にて溶解させ た後、 攪拌下にピロリジン （1. 5m l ) を滴下した。 室温で一晩、 70°Cで一 S¾攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製 'することにより、 表記化合物 （ 420 m g、 95%) を無色油状物として得た。 JH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 74— 1. 80 (4H， m), 2. 2 5 (3H, s), 2. 3 7-2. 6 5 (8H， m)， 3. 5 2 (1 H， d， J = 1 3. 2H z), 3. 6 3 (1H， d, J = 1 3. 2H z) ， 3. 8 7 (1 H, m), 7. 20-7. 40 (5H， m).
(製造例 2 5 5— 3) (2 S) 一 1一 （メチ /レアミノ） 一 3— （ピロリジン一 1一ィル） 一 2—プロパノール
(2 R) — 1— (ベンジルメチルァミノ） 一 3— (ピロリジン一 1一ィル） 一2 一プロパノール （420mg) をメタノール (1 0m l ) に溶解させた。 1 0% 水酸化パラジウム炭素 （46 0mg) を加え、 水素雰囲気下で4. 5時間攪拌し た。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮 し、 得られた残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物 （ 2 3 2 m g、 8 7% ) を無色油状物として得た。
^— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 7 5 - 1. 8 5 (4H， m)， 2. 3 4 ( 1 H, m) , 2. 40 - 2. 6 0 (3 H， m) , 2. 46 (3H， s)， 2. 6 0 - 2. 7 5 (4H, m), 3. 8 2 ( 1 H， m) .
(製造例 2 5 5— 4) 3 - [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] — 1一 [(2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （ピロリジン一 1一 ィル） プロピル] — 1ーメチルゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 7 0 - 1. 9 0 (4Η, m), 2. 3 7 ( 1 H， d d， J = 4. 0 , 1 2. 0 H z ), 2. 4 0— 2. 6 0 ( 2 H, m)， 2. 6 0 - 2. 8 0 (3 H， m) , 3. 0 1 ( 3 H, s), 3. 3 0 -3. 5 0 (2 H, m)， 3. 7 2 (2 H， b r s)， 3. 9 3 (1 H, m), 6. 40— 6. 6 0 (3 H， m), 6. 9 5 ( 1 H, m), 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z), 8. 04 ( 1 H， d, J = 6. 0H z ).
(実施例 2 5 6) 3 - (4 - { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセ チル） チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1一 [(2 S) — 2— ヒ ドロキシー 3— (ピロリジン一 1一ィル） プロピル] — 1ーメチノレゥレア
(製造例 2 5 6— 1 ) N—ベンジルー N—メチル一 N— ( 2 R) —ォキシラニ ルメチルァミン
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （6 0°/。、 2 20mg)、 N—メチルベンジルァ ミン （0. 7 1 0m l )、 (2 S) —グリシジル トシレート （1. 1 4 g) から 、 表記化合物 （5 3 4mg、 6 0 %) を無色油状物として得た。
(製造例 2 5 6— 2) (2 S) ー 1一 （ベンジルメチルァミノ） ー3— （ピロ リジン一 1一ィル） 一 2—プロパノール
窒素雰囲気下、 N—べンジルー N—メチルー N— (2 R) ーォキシラニルメチノレ ァミン （5 3 3mg) から、 表記化合物 （7 1 8m g、 9 6 %) を無色油状物と して得た。
(製造例 2 5 6— 3) ( 2 R) — 1一 （メチルァミノ） 一3— （ピロリジン一 1 ーィノレ） 一 2—プロハ。ノール
(2 S) 一 1一 （ベンジノレメチノレアミノ） 一 3— （ピロリジン一 1一ィル） - 2 一プロパノール （7 1 8m g) から、 表記ィ匕合物 （4 1 8mg、 9 1 %) を無色 油状物として得た。
E S I -MS (m/z) : 1 5 9 [M+H] +.
(製造例 2 5 6— 4) 3 - [4 - (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピ リジン一 2—イスレ] 一 1一 [(2 S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— （ピロリジン一 1一 ィノレ） プロピル] ― 1—メチルゥレア
E S I一 MS (m/z) : 404 [M+H] +.
(実施例 2 5 7) N— （3—フルオロー 4一 { 2 - [3—メチルー 3— ( 1 - メチルピペリジン一 4一ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル ) 一 N: 一フエ二ノレマロナミ ド
:H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 50 - 1. 8 0
(4Η， m), 2. 0 1 (2 Η, m), 2. 2 5 ( 3 H, s), 2. 8 7 (3H, s ), 2. 9 0 (2H， m), 3. 5 1 (2 H, s)， 4. 1 0 ( 1 H， m) , 6. 6 0 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 6 - 0 H z ), 7. 0 8 - 7. 2 0 (2 H, m), 7. 2 0 - 7. 3 0 (2H, m), 7. 3 4 (2H, m)， 7. 5 6 (2H, m)， 7. 6 2 ( 1 H, d, J - 2. 4 H z ), 7. 71 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 1
2. 0H z ), 8. 0 7 (1 H, d , J = 6. 0H z ), 8. 7 5 ( 1 H， b r s ) ， 9. 48 (1 H， r s ).
E S I一 MS (m/ z) : 5 3 5 [M+H] +.
(実施例 2 5 8) 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - ( 2—フエ二ルァセチル） ォウレイ ド 1 フエノキシ } _一 2— _{「4 _— (モルホリン一 4一ィル） ピぺリジン 一 1一^ fル Ί カルボニルァミノ } ピリジン ^— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 4 0— 1. 5 5 (2H， m)， 1. 8 5— 1. 9 5 (2H, m), 2. 3 8 (1 H, m) , 2. 5 0 - 2. 6 0 (4Η,' m), 2. 8 5 - 2. 9 5 (2 H, m) , 3. 7 0— 3. 73 (4H， m), 3. 74 (2H， s), 4. 0 5 -4. 1 5 (2 H， m) , 6. 5 4 ( 1 H， d d, J ^ 2. 4, 5. 6 H z)， 7. 1 6 ( 1 H， m)， 7. 3 0
— 7. 4 5 (7 H, m), 7. 6 1 ( l H, s ), 7. 8 9 ( 1 H， d d , J = 2 . 4， 1 1. 2 H z)， 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ), 8. 7 1 ( 1 H , b r s)， 1 2. 4 6 ( 1 H， s ).
E S I一 MS (m/z) (n e g.) ： 5 9 1 [M— H] -.
(製造例 2 5 8— 1 ) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[
4一 (モルホリン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボュルァミノ } ピリ ジン
'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 4 3— 1.
6 0 (2 Η, m), 1. 8 5 - 1. 9 5 (2 Η, m) , 2. 3 9 (l H， m)， 2. 5 0— 2. 6 0 (4H, m), 2. 8 5 - 2. 9 7 (2 H, m) , 3 - 6 5 - 3.
8 0 (4 H， m), 4. 0 0 -4. 1 5 (2H, m), 6. 6 4 (1 H， d d, J
= 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 2 0- 7. 3 6 (2 H, m)， 7. 6 9 ( 1 H， d
, J = 2. OH z), 8. 0 6 - 8. 1 8 (3 H, m) .
(製造例 2 5 8— 2) 4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4— （モルホリン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニノレアミノ） ピリ ジン
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 4 5 - 1. 6 0 (2H, m), 1. 8 0— 1. 9 5 (2H， m) 2. 3 9 (1 H, m), 2. 5 0 - 2. 6 0 (4H m)， 2. 8 5一 2. 9 5 (2 H, m), 3. 6 5 - 3. 8 0 (6 H， m)， 4. 0 5 - ■4. 1 5 (2 H, m) 6. 4 6 ( 1 H， m)， 6.
48- 6. 5 6 (2 H m) , 6. 9 6 (1 H， m) 7. 2 1 (1 H， b r s )， 7. 5 8 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z ), 8. 0 1 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z )
(実施例 2 5 9) _4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル) ウレイ ド] フエノキシ } - 2 - {[4- (モノレホリン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 1 一ィル] カルボ-ルァミノ } ピリジン
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： L 3 0— 1.
4 5 (2H， m), 1. 6 5— 1. 8 0 ( 2 H, m), 2. 3 1 (1 H， m) , 2.
4 0 - 2. 5 0 (4H， ), 2. 7 0 - 2. 8 0 (2 H, m)， 3. 5 0— 3.
6 0 (4 H, m), 3. 74 (2H, s), 4. 0 5— 4. 1 5 ( 2 H, m), 6. 5 8 (1 H, m), 7. 2 0 - 7. 5 0 (8 H, m)， 7. 76 ( 1 H, d , J =
1 2. OH z), 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z)， 9. 2 1 ( 1 H, s )，
1 0. 6 1 (1 H, s )， 1 1. 0 5 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (mZz) : 5 7 7 [M+H] +.
(実施例 2 6 0) N— （4一フルオロフェニル） 一 N一一 （2—フルオロー 4 - { 2 - [(3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピ リージン二 4一イノレオキシ } フエニル） マロナミ ド
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 8 3 (4 H, m), 2. 5 0 (4 H， m) , 3. 3 5 (1 H, m) ' 3. 5 5 (2 H, s )， 3. 9 6 (2 H， m), 4. 1 0 (2 H, m), 6. 5 5 ( 1 H， d d, ] = 2. 4， 5. 8H z), 6. 8 1 ( 1 H, s)， 6. 9 1 ( 2 H, m) , 7. 04 (2H, m
), 7. 5 3 (2H, m), 7. 6 5 (1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 5. 8 H z )， 8. 2 6 (1 H, m), 8. 7 2 ( 1 H， b r s ), 8 . 8 1 (1 H, b r s).
E S I一 Ms : 5 5 1 [M+H] +， 5 7 3 [M+N a] +.
(実施例 2 6 1 ) _ 3——(ピロリジン一 1 fル） ァゼチジン一 1一カルボキシ. リック - ァシドー {4——「2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオウレ イ ド） フエノキシ]—ピリジン一 2—ィル } アミ ド
— NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 83 (4H, m), 2. 51 (4H， m) , 3. 36 ( 1 H， m) , 3. 74 (2H， s)， 3. 96 (2 H, m), 4. 08 ( 2 H, m) , 6. 55 (1 H， d d, J = 2. 0， 6. OH z), 6. 83 (l H, s ), 7. 1 7 (lHr m) , 7. 30-7. 46
(5H， m)， 7. 66 (1H， d, J = 2. 0Hz), 7. 89 (1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 8 H z ), 8. 04 ( 1 H, d， J = 6. OH z ), 8. 59
(1H, s)， 12. 44 (1H, s).
E S I— M s : 549 [M+H] +.
(製造例 261— 1) 3 - (ピロリジン一 1一ィル) ァゼチジン一 1一カルボ キシリ ック ァシド [4— (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン 一 2—ィル] アミ ド
1 H-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ ( p m) ： 1. 84 (4Η, m), 2. 56 (4H， m) , 3. 36 ( 1 H, m) , 3. 93 (2H, m), 4. 1 3 (2H, m), 6. 71 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 49 ( 1 H, d d， J = 8. 0， 8. 8 H z), 7. 57 ( 1 H， d， J = 2. 4H z )， 8. 15-8. 1 9 (2H， m) , 8. 25 ( 1 H， d d， J = 2. 8, 10 . 2H z).
(製造例 261— 2) 3 - (ピロリジン一 1—ィル） ァゼチジン一 1一力ルポ キシリ ック ァシド [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン 一 2—ィル] アミ ド
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 83 (4 H, m), 2. 50 (4H， m)， 3. 36 (1 H, m) , 3. 73 (2H, s), 3. 96 (2H, m), 4. 07 (2H， m)， 6. 44 ( 1 H， m) ' 6. 49 (1H ， d d, J = 2. 8， 1 1. 6Hz), 6. 53 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 6.
OHz), 6. 75 (1 H, b r s), 6. 95 ( 1 H， m), 7. 61 ( 1 H, d ， J = 2. 4H z), 8. 0 0 (1 H, d, J = 6. 0H z).
(実施例 2 6 2) N- (2—フルオロー 4一 { 2- [( 3—ヒ ドロキシァゼチジ ンー 1一カルボ-ル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ-ノレ） -N " -
(4ーフ/レ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 3. 6 0 (2 Η， s)， 3. 9 1 - 3. 94 (2Η， m)， 4. 24 (2H， m), 4. 6 0 ( 1 H， m), 5. 0 9 (1 H, m), 6. 5 2 (l H, d， J = 5. 6 H z)， 6. 8 9 ( 2 H, m), 7. 0 1 (2 H， m)， 7. 1 9 ( 1 H， s)， 7. 5 9 ( 2 H， d d , J =4. 0， 7. 6 H z ), 7. 6 7 ( 1 H, s)， 8. 0 5 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z ) , 8. 2 3 (1 H, m) , 9. 9 1 ( 1 H, s), 9. 9 7 (1 H, s
).
E S I一 MS (m/z ) : 4 9 8 [M+H] +, 5 20 [M+N a] +.
(実施例 2 6 3) 3— [4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (2—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィ レ] — 1 ーメチルー 1一 ( 1ーメチルピぺリジン一 4一ィル) ゥレア
H— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( ρ ρ m) ： 1. 4 0— 1 , 8 8
(4Η, m), 2. 0 8 (2 H, m) , 2. 2 8 ( 3 H, s)， 2. 8 8 ( 3 H, s)，
2. 9 2 (2H, m), 3. 7 7 (2 H, s ), 4. 1 7 ( 1 H， m)， 6 - 54 (
1 H, m), 7. 1 0- 7. 2 6 (4H， m) , 7. 2 7- 7. 4 7 (3 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, m), 7. 9 0 ( 1 H， m), 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 5. 6
H z), 8. 6 5 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 7 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 5 6 9 [M+H] +.
(実施例 2 6 4) 3 - [4 - (2—フルオロー 4一 { 3 ~ [ 2— （4—メ トキ シフエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 ーメチノレ一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
XH-NMR S t3 e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 7— 1. 7 0 (2H, ), 1. 76 (2 H, m), 2. 0 8 (2H, m) , 2. 2 9 (3 H, s )， 2. 8 8 ( 3 H, s ), 2. 9 2 (2 H， m) , 3. 6 9 (2 H， s )， 3. 8 4 (3 H, s )， 4. 1.7 (1 H， m) , 6. 5 4 (1 H, d d, J = 2. 8， 5 . 6 H z )， 6. 9 6 (2 H, d d, J = 2. 8， 8. 8 H z )， 7. 1 0 - 7. 3 1 (4H, m) ， 7. 3 5 ( 1 H, m)， 7. 6 9 ( 1 H, b r s )， 7. 8 9 (
1 H， d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z ), 8. 0 6 ( 1 H， m) , 8. 44 ( 1 H, b r s )， 1 2. 4 6 (1 H， b r s ).
E S I一 MS (m z ) : 5 8 1 [M+H] +.
(実施例 2 6 5) 3 - [4 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (2—メ トキ シフエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 一メチノレ一 1 (1 ーメチノレピペリジン一 4ーィノレ） ゥレア
ΧΗ- ΜΚ S p e c t r urn (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 6 (2 H， m )， 1. 7 7 ( 2H， m), 2. 0 8 (2 H， m) , 2. 2 9 (3 H, s ), 2. 8 8 (3H, s)， 2. 9 2 (2H, m) , 3. 7 2 (2 H, s ), 4. 0 1 (3 H, s )， 4. 1 7 ( 1 H， m), 6. 5 3 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 0 1 (3 H, m), 7. 1 3— 7. 2 0 ( 2 H, m) , 7. 3 1— 7. 4 0 (2 H， m), 7. 6 9 ( 1 H, d， J = 2. 4H z )， 7. 8 9 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 1 2. 0H z ), 8. 0 5 ( 1 H, b r s ), 9. 4 1 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 6 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 5 8 1 [M+H] +.
(実施例 2 6 6) 3— [4— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （3—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1 ーメチノレ一 1— (1ーメチルピペリジン一 4一ィル） ゥレア
'H-NMR S e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 50— 1. 7 0 (2Η， m)， 1. 7 7 (2 Η， m)， 2. 0 7 (2Η, m), 2. 2 8 ( 3 H， s
)， 2. 8 8 (3 H， s )， 2. 9 2 ( 2 H, m), 3. 73 (2 H， s )， 4. 1 6 (1 H, m), 6. 5 5 ( 1 H, m), 7. 00- 7. 1 3 (3H, m), 7. 3 0 (2H, m), 7. 3 2-7. 46 (2H, m) , 7. 68 (lH， m), 7. 8 8 (l H， m), 8. 06 ( 1 H, m) , 8. 60 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m/ z) : 5 6 9 [M+H] +.
(実施例 2 6 7) 4— (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオロフェ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一 6— {[(3 S) - 3 - (ピロリ ジン一 1一ィル） ピロリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリミジン
aH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 7 8— 1. 90 (4H, m), 1. 99 (1H， m) , 2. 1 7 (1H， m) , 2. 5 0-2.
6 3 (4H， m)， 2. 8 3 ( 1 H, m) ' 3. 34 ( 1 H， m) , 3. 47 (1 H , m), 3. 6 2-3. 78 (2H, m) , 3. 7 1 (2H， s)， 7. 1 0— 7. 40 (7H, m), 7. 70 ( 1 H， d， J = 0. 8H z), 7. 8 6 (1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z)， 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 0. 8H z), 8- 47 (1H, b r s), 1 2. 38 (1H， b r s).
(製造例 2 6 7— 1) 4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一6— {[ (3 S) —3— （ピロリジン一 1 fル） ピロリジン一 1一ィル] カルボ二/レア ミノ } ピリ ミジン
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 8 0— 1. 8 5 (4H, m), 2. 0 1 (1H, m) , 2. 1 9 (1H， m)， 2. 50— 2.
65 (4H， m)， 2. 85 (1 H, m) , 3. 3 7 ( 1 H, m)， 3. 4 7 (l H ， m)， 3. 71 (1 H, m)， 6. 92 (1 H, m), 7. 42 (1H, d d, J =7. 6, 8. 8H z), 8. 02 (1H, s)， 8. 0 8— 8. 1 5 (2 H, m) ， 8. 3 3 (1 H, s ).
(製造例 26 7— 2) 4— ( 4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[
(3 S) — 3— (ピロリジン一 1一ィル）—ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ） ピリ ミジン
E S I—MS (mZz) : 387 [M+H] +.
(実施例 268) 3 - [6 - (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル: 1 チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1一メチル一 1一 「（3R) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル〕 ゥレア
(製造例 268— 1) 3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1_ [(3 R) 一 1一メチルピロリジン一 3 一ィル] ゥレア
(製造例 268— 2) 3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル] 一 1一メチル一 1— [(3R) — 1 _メチルピロリジン一 3 一ィル] ゥレア
(実施例 269) 3— [4一 （2—フルオロー 4一 {3— [2— (3—メトキ シフエ二ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1 ―メチル： 1 - (1ーメチルビペリジン一 4一^ fル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50—1. 72
(2H, m), 1.79 (2 H, m) , 2.00-2. 16 (2H， m)， 2. 30 (3 H, s), 2. 82-3. 00 (5H， m)， 3. 72 (2H， s)， 3. 85 (3 H, s), 4. 17 (1 H, m), 6. 55 ( 1 H, m) , 6. 75— 7. 88 (3 H， m)， 7. 05-7. 42 (4H， m) , 7. 69 (1H， m) , 7. 90 (1 H， d d, J = 2. 4， 11. 6Hz), 8. 07 ( 1 H, d， J = 6 OH z) ， 8. 55 (1 H, m), 12. 44 ( 1 H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 581 [M+H] +.
—(実施例 270)一 3— _( 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2— o- ァセチノレ） チオ^レイ ド Ί フエノキシ } ピリジン一 2—ィノレ） 一 1—メチノレー _
- (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC l a) δ (ρ ρ m) ： 1. 50 72 (2H， m), 1. 77 (2 H, m) , 2. 0 8 (2 H， m)， 2. 2 9 (3 H， s ), 2. 3 6 (3H, s)， 2. 8 0 - 2. 9 8 (5H, m), 3. 7 7 (2H， s ), 4. 1 7 (1 H， m), 6. 5 4 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 6. OH z), 7 . 0 2 - 7. 4 0 (7H， m), 7. 6 9 ( l H, d, ] = 2. 4H z ), 7. 8 0 (1 H， d d, J = 2. 4, 1 2 0 H z ), 8. 0 6 (1 H， d, J = 6. 0 H z), 8. 3 9 (1 H, m)， 1 2. 4 7 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z ) : 5 6 5 [M+H] +.
(実施例 2 7 1 ) 3— （4一 { 2—フルオロー 4— [3 - ( 2—m—トルィル ァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—^ fル） 一 1—メチルー 1 一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0— 1. 9 0 (4H, m), 2. 0 8 (2 H， m) , 2. 2 9 (3 H, s ), 2. 3 9 (3H， s )， 2. 8 0— 3. 1 0 (5 H， m), 3. 7 0 (2 H, s)， 4. 1 7 (1 H， m ), 6. 5 5 ( 1 H, d d, ] = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 0 0— 7. 5 0 ( 7 H, m), 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 2. 4H z), 7. 8 9 (1 H， d d , J = 2. 4, 1 1. 6 H z ), 8. 0 6 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8. 5 9 ( 1 H, b r s ), 1 2. 4 7 ( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/z ) : 5 6 5 [M+H] +.
4― ( 2—フノレ才ロー 4一 { 3― [2— （4ーフ 7レ才ロフ. ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一 6— {[( 2 R) — 2— （ピロリ ジ ー 1一ィルメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボ-ルァミノ } ピリ ミジン
JH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 6 3 ( 1 Η ， m)， 1. 7 5 - 2. 1 8 (7Η, m), 2. 4 9 (l H, m) , 2. 5 5 - 2. 6 5 (2H, m), 2. 7 0 - 2. 9 5 (3 H， m)， 3. 3 7 (1 H， m)， 3. 70 (2H， s)， 3. 7 9 ( 1 H， m)， 3. 9 3 (1 H, m)， 7. 0 0— 7- 40 (7 H, m)， 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 0. 8 H z ), 7. 8 3 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 1 1. 2 H z ), 8. 2 8 ( 1 H， d, J =0. 8 H z ), 8. 44 ( 1 H， b r s), 1 2. 3 5 ( 1 H， b r s ),
(製造例 2 7 2— 1 ) · 4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ (2 R) - 2— (ピロリジン一 1一イノレメチノレ） ピロリジン一 1一^ ノレ] カノレポ ニルァミノ） ピリミジン
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 3 ( 1 H ， m)， 1. 7 7 - 2. 1 6 (7H, m)， 2. 4 9 ( 1 H, m)， 2. 5 5 - 2. 6 5 (2H, m)， 2. 7 0- 2. 9 5 (3 H， m), 3. 3 7 (1 H, m) , 3. 70 (2 H， b r s ), 3. 7 8 ( 1 H， m) , 3. 9 3 ( 1 H， m)， 6. 42 ( 1 H， m)， 6. 45 ( 1 H, d d, J = 2. 8 , 1 L 6 H z), 6. 9 7 (1 H， m)， 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z)， 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 0 . 8 H z), 1 2. 8 7 (1 H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 40 1 [M+H] +.
(実施例 2 7 3) 3—メチルイミダゾリジン一 1一カルボキシリック ァシド _[6一 ( 2—フノレオロー 4一 { 3— [2— （4一フルオロフェニノレ） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一^ fル] アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 44 ( 3 H , s), 2. 9 0- 3. 0 2 (2Η, m)， 3. 5 2 - 3. 6 1 (2 H， m) , 3. 7 1 (2 H， s)， 4. 1 4 (2H， s)， 7. 00- 7. 40 (7 H, m)， 7. 6 1 (1 H， d, J = 0. 8H z)， 7. 8 6 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 1 1.
2 H z), 8. 34 (1 H, d, J =0. 8 H z)， 8. 5 7 ( 1 H, b r s )·， 1 2. 3 9 (1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/ z) : 5 5 0 [M+N a] +.
(製造例 2 7 3— 1 ) 1 - [6— (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] 一 3— （2—メチルアミノエチル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 2. 4 9 (3 Η s)， 2. 83 (2H, m)， 3. 50 (2H, m)， 6. 63 ( 1 H, b r s) 7. 41 (1H， m), 8. 09-8. 1 5 (2H, m), 8. 37 ( 1 H, s)
， 8. 85 (1 H, b r ) -
(製造例 273— 2 ) 1一 「6一 (4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル] 一 3— (2一メチルァミノェチル) ゥレア
E S I—MS (m z) : 321 [M+H] +.
(製造例 273- 3) 3—メヲ -ルイミダゾリジン一 1一力/レポキシリ ック ァ シド [6— （4—アミノー 2— -フノレオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
1一 [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン _ 4一ィル： f ― 3— （2—メチルアミノエチル） ゥレア （56. 8mg) をテトラヒドロフラン (5m l ) に溶解させた後、 パラホルムアルデヒ ド （59mg) を加えて、 80 でで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 2 N水酸化ナ トリウム水溶液で分配した。 有機層を分離した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；醉酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5) により精製することにより表記化合物 （2 2. 4mg、 38%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 44 (3 H ， d， J =2. 8H z), 2. 98 ( 2 H, m) , 3. 57 (2H， m)， 3. 73
(2H, b r s), 4. 13 (2H， d, J = 2. 8Hz)， 6. 46 ( 1 H, m)
， 6. 51 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 2. OHz), 6. 96 ( 1 H, m) ,
7. 05 (1H， r s), 7. 61 ( 1 H, d， J =0. 8Hz), 8. 37 (
1H， d, J = 0. 8Hz).
(実施例 274) 3- (4- { 2—フルオロー 4一 [3— （2— p—トノレィル ァセチル） チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1ーメチ 一 （1ーメチノレピぺリジン一 4ーィ /レ） ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m)： 1. 65 (2H, m )， 1. 72 (2H, m), 2. 07 ( 2 H, m) , 2. 28 (3 H, s)， 2. 3 8 (3H， s), 2. 88 (3H， s), 2. 92 (2H, m)， 3. 71 (2H， s), 4. 16 (1 H, m), 6. 54 (1H， d d， J = 2. 0， 6. OH z), 7. 1 5-7. 30 (6H, m) , 7. 34 (1H, m) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 2. OHz), 7. 89 (1 H, d d， J = 2. 8, 1 1. 6H z), 8. 0 6 (1H， d， J =6. OHz), 8. 44 (1 H, b r s), 12. 45 (1 H ， b r s).
E S I一 MS (mZz) : 565 [M+H] +.
(実施例 275) 1 - (2—ジメチルアミノエチル） 一 3— [6— （2—フル オロー 4— { 3—丁 2— （4一フルオロフェニル） _ァセチル] チォウレイド } フ エノキシ)—ピリミジン一 4一ィル] 一
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 41 ( 6 H ， s)， 2. 58-2. 64 (2H， m)， 3. 00 (3H， s)， 3. 32— 3. 40 (2H, m), 3. 71 (2H, s), 7. 10-7. 40 (7H， m) , 7. 48 (1 H, s)， 7. 84 (1H， d d, J = 2. 4, 1 1. 2H z ), 8. 3 3 (1H, s), 8. 44 ( 1 H, b r s), 12. 36 (1H， b r s).
(製造例 275— 1) 1— （2—ジメチルアミノエチル） 一 3— [6 - (2— フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル〕 一 1ーメチルゥレア 一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 42 (6 H ， s), 2. 60-2. 63 (2 H, m), 3. 01 (3 H, s)， 3. 36— 3. 39 (2H, m)， 7. 40 (1H， m) , 7. 57 (1H， d, J = 0. 8Hz) ， 8. 07-8. 13 (2H， m)， 8. 31 ( 1 H, d， J =0. 8 Hz).
(製造例 275— 2) 3 - [6- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] —1— (2—ジメチルアミノエチル） 一 1一. E S I一 M S (m/ z ) : 3 7 1 [M+ N a] +.
(実施例 2 76) l— [4— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4ーフノレオ 口フエニル） ァセチル：！ チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジンー 2—ィル] - 3 - (4ーメチルピペラジン一 1一^ ル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) : 2. 3 2 (3 Η， s
), 2. 3 6 (2 Η, m), 2. 6 5 ( 2 Η, m) , 2. 7 7 (2 Η, m) ' 3. 0 5 (2 Η, m)， 3. 7 1 ( 2 H, s)， 6. 6 0 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5 . 6H z)， 7. 0 0 - 7. 3 8 ( 7 H, m)， 7. 7 3 (1 H, m)， 7. 8 8 ( 1 H， d d, J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8, 1 1 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z )， 8. 5 0 - 8. 8 0 (2 H, m) , 1 2. 40 ( 1 H, b r s ).
E S I—MS (m/z ) : 5 5 6 [M+H] +.
(製造例 2 7 6— 1) 1 - [4 - ( 2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 3— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (C DC ") δ ( ρ ρ m)： 2. 2 0 - 2. 4 6 ( 5 Η， m), 2. 5 0 - 3. 6 0 (6 Η, m) , 6. 6 5 ( 1 Η, d d , J = 2 . 4， 5. 6 H z)， 7. 1 0- 7. 40 (2 H, m)， 7. 8 1 (1 H， m) , 8 . 1 0 ( 1 H, m), 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z)， 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 5. 6H z), 8. 7 1 ( 1 H, m).
E S I一 MS (m/ z) : 4 1 3 [M+N a] +.
(製造例 2 7 6— 2) 1— [4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィズレ] 一 3— （4ーメチルビペラジン一 1ーィノレ） ゥレア
aH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m)： 2. 3 2 (3 Η， s )' 2. 3 6 ( 2Η, m)， 2. 6 4 (2H, m) ' 2. 7 7 (2 H, m) , 3. 0 4 (2H， m), 3. 7 5 (2H， m) , 5. 44 ( 1 H, m) , 6. 3 8— 6. 4 7 ( 1 H， m), 6. 4 8— 6. 6 0 (2 H， m), 6. 9 1— 6. 9 9 ( 1 H， m), 7. 70 ( 1 H, m), 8. 0 7 (1 H, d, J = l 2. OH z)' 8. 6 0 (1H, m).
E S I一 MS (m/z) : 383 [M+N a] +.
(実施例 277) 3- [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ ロフエノキシ） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] — 1一メチル一 1一 [(1一メチルァゼチジン一 3—ィル） メチル] ゥレア
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 2. 35 (3 Η, s)， 2. 75 (1 Η， m), 3. 04 ( 3 Η, s)， 3. 07 (2Η， m) ' 3. 39 (2Η， m)' 3. 63 (2Η， m) , 3. 71 (2Η， s), 7. 1 2 (2Η ， s ), 7. 21 (1 H, m), 7. 28 (2H, m) ' 7. 35 (1 H, s), 7 . 68 ( 1 H, s)， 7. 84 (2H, m), 8. 34 ( 1 H, s ), 8. 54 (1
H， b r s), 1 2. 38 (1 H， s).
E S I一 MS (m/z) : 556 [M+H] +.
(製造例 277- 1) 1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3—カルボキシリック ァシド メチルアミド
1一べンズヒ ドリルァゼチジン一 3—力ルポキシリ ック ァシド （654mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4. 0m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （1 . Om 1 )、 ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホス ホニゥム へキサフルォロホスフェート （1. 63 g)、 塩酸メチルァミン （24 8mg) を加え、 室温で 61. 5時間攪袢した。 反応液を酢酸ェチルー水 に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後の有機層を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； 酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 黄色結晶として表題化合物 （5 09 m g、 74. 1 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 2. 85 ( 3 Η, d， J =4. 8 H z ) , 3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 35 (2H, m), 3. 45 (
2H， m), 4. 51 ( 1 H, s), 6. 10 (l H, b r)， 7. 21 (2H， m )， 7. 29 (4H, m), 7. 39 (4H， d, J = 7. 6Hz).
E S I一 MS (m/z) : 281 [M+H] +， 303 [M+N a] +,
(製造例 277— 2) t e r t—プチノレ 3ーメチルカルバモイノレァゼチジン ― 1一力ノレボキシレート
1一べンズヒ ドリルァゼチジン一 3—カルボキシリック ァシド メチルアミ ド の粗体 （2. 72 g) のメタノール （20 Om 1 ) 溶液に塩酸 （3. Om l). 2 0%水酸化パラジウム炭素 （1. O g) を加え， 水素雰囲気下 （0. 40MP a ) 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 メタノールで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 残 渣にへキサンを加え、 しばらく放置した後、 上清をピペッ トで取り除いた。 この 残りをさらに溶媒留去し、 ァゼチジン一 3—カルボキシリック ァシド メチル アミ ド 塩酸塩の粗体を得た （ES I— MS (m/z) : 1 15 [M+H] +)。 こ の粗体に水 （20m l ) を加えて氷冷攪拌し、 ここにテトラヒドロフラン （1 0 m 1 )、 ジー t e r t—プチル ジカルボネート （ 2. 34 g )、 炭酸水素ナトリ ゥム （2. 25 g) を加え、 室温でこれを 12. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （200m 1)、 飽和食塩水 （50m l) に分配した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル- 1： 1〜 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタ ノ一ル= 10： 1〜 5 ： 1) で精製し、 無色結晶として表題化合物 （ 696 m g ) を得た。 - 一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 43 ( 9 H, s)， 2. 85 (3H， d， J =4. 8H z), 3. 1 5 ( 1 H, m), 4. 01— 4. 14 (4H, m), 5. 53 (1H， b r).
E S I一 MS (m/z) : 237 [M+N a] +.
(製造例 277— 3) N—メチルー N— [(1一メチルァゼチジン一 3—ィル） メチル] ァミン 二塩酸塩
t e r t一ブチル 3—メチルカルバモイルァゼチジン一 1一カルボキシレート (696mg) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶液を氷浴上で攪拌し、 ここ に水素化リチウムアルミニウム （296mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを氷浴上で 5分間攪拌し、 次いで室温で 5分間攪拌した。 さらに、 反応液を 窒素雰囲気下 6 5 °Cで 1時間攪拌した後、 3時間加熱還流した。 反応液を室温ま で冷却し、 ここにテトラヒドロフラン （10m l ) を加えた。 これを氷浴上で攪 拌し、 ここに水素化リチウムアルミニウム （296mg) を徐々に加えた。 窒素 雰囲気下、 これを 5分間氷浴上で攪拌し、 次いで 5分間室温で攪拌した後、 7時 間加熱還流した。 反応液を氷浴上で提拌し、 ここに水 （0. 60m l)、 5N水酸 化ナトリゥム水溶液 （0. 60m l )、 水 （1. 8m l) を順次加えた。 反応液を 氷浴上で 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル （1.
6m l ) を加え、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を乾燥し、 無色結晶 として表題化合物 （552mg、 90. 8%) を得た。
^H-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 2. 71 ( 3 Η, s)， 2. 94 (3 Η, s), 3. 30 ( 2 Η, m) , 3. 38 (2 Η, m)， 4. 11 (2Η, m), 4. 30 (2Η, m) .
E S I -MS (m/z ) : 1 1 5 [M+H] +.
(製造例 277— 4) 3— [6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] —1ーメチルー 1一 [(1—メチ /レアゼチジン一 3—ィル） メチル] ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 34 ( 3 H, s)， 2. 72 (1H， m)， 3. 05 (5H， m) ' 3. 35 (2H, m), 3.
65 (2H， m)， 7. 41 ( 1 H, m)， 7. 77 (1H， s)， 8. 08— 8.
14 (3H， m), 8. 33 (1 H, s).
E S I一 MS (m/z) : 391 [M+H] +.
(実施例 278) 一 3— [6 - (2—フルオロー 4_ {3— [2— （4一フルォ 口フエ-ノレ） _ァセチル Ί チォゥレイ _ド} フエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] ― 1ーメチルー 1一 ( 1—メチ /レアゼチジン一 3—ィル) ゥレア
Η— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 2. 5 0 ( 3 Η， s)， 2. 8 5 (2 Η， m)， 2. 9 3 ( 3Η， s)， 3. 7 1 ( 3 Η， m) , 3. 9 3 (1 H, m), 4. 1 3 (1 H, m) , 7. 1 0 (2H, m) , 7. 2 2 (l H , m), 7. 26 - 7. 3 6 (3H， m), 7. 5 4 ( 1 H, m) , 7. 5 2- 7.
8 7 (2.H, m)， 8. 4 2 (1 H， s)， 8. 5 5 (1 H， b r s)， 1 2. 3 8 (1 H, s ).
E S I -MS (m/z) : 54 2 [M+H] +.
(製造例 2 7 8— 1) t e r t—ブチル 3—メチルアミノアゼチジン一 1一 カノレポキシレート
1一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （2 40mg) のメタノール (2 0m l ) 溶 液に、 塩酸メチルァミン （1. 4 2 g)、 1 0%パラジウム炭素 （1. O g) を加 え、 水素雰囲気下室温で 6 0時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液に再度 1 0 % パラジウム炭素 （1. O g) を加え、 室温で水素雰囲気下 （0. 4 0MP a ) 9 時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 酢酸ェチル、 炭酸カリウムを加え、 これを分配した。 水層を酢酸ェ チルで抽出した。 あわせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物 （2 1 6mg) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 4 ( 9 Η, s)， 2. 3 8 (3 Η, s)， 3. 5 0 ( 1 Η, m) , 3. 64 (2 Η, m), 4.
0 7 (2Η, m).
(製造例 2 7 8— 2 ) メチルー （ 1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ァミン 二塩酸塩
t e r t一ブチル 3—メチルアミノアゼチジン一 1一カルボキシレート粗生成 物 （6 2 7m g) のテトラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液を氷冷上で攪拌し、 こ こに水素化リチウムアルミニウム （2 5 6mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下 、 これを 5分間氷浴上で攪拌し、 次いで 5分間室温で攪拌した後、 80°Cで 5時 間攪拌した。 反応液を氷浴上で攪拌し、 ここに水 （0. 2 56m l)、 5N水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 2 5 6m l )、 水 （0. 768m l ) を加えた。 これを 氷浴上で 2時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル （1. 6m l ) を加えた。 溶媒を留去し、 淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物 （
3 9 5mg) を得た。
ES I一 MS (m/z) : 1 0 1 [M+H] +.
(製造例 2 78— 3) 3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リ ジン一 4ーィ /レ] 一 1—メチノレー 1— (1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ） ゥレア
JH-NMR S p e c t r um (CDC l g) δ (p pm) ： 2. 4 9 (3H， s), 2. 84 (2H, m)， 2, 9 5 ( 3 H， s)， 3. 7 3 ( 1 H， m) ' 3. 94 (1H, m), 4. 1 4 ( 1 H, m)， 7. 4 1 ( 1 H， m) , 7. 9 6 ( 1 H , s)， 8. 08- 8. 14 (3H, m) , 8. 4 1 (1H， s ).
E S I - MS (m z) : 3 7 7 [M+H] +, 3 9 9 [M+N a] +.
(実施例 2 79) 4— {[(2 R) -2- (ジメチルアミノメチル) ピロリジン 一 1—ィル] カルボニノレアミノ） - 6 - (2—フルオロー 4一 {3— [2- (4 一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 5 5— 1. 6 5 (1Η， m)， 1. 7 5- 1. 90 (2Η, m)， 2. 09 ( 1 H， m), 2.
30-2. 50 (7H, m), 2. 6 3 ( 1 H, m)， 3. 3 7 ( 1 H， m)' 3. 71 (2H, s), 3. 79 ( 1 H, m) , 3. 9 3 (1 H， m) , 7. 00— 7. 40 (6H， m)， 7. 5 6 (1 H， s), 7. 84 (1 H， m) , 8. 3 3 (1 H , s), 8. 70 ( 1 H, b r s), 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s)， 1 3. 1 2 (1 H, b r s).
(製造例 27 9- 1) 一 4一 {[(2 R) — 2— (ジメチルアミノメチル) ピロリ ジン一 1一ィル] カノレボ二/レアミノ } 一 6 -- (2—フルオロー 4一二トロフエノ キシ） ピリ ミジン
'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 4 ( 1 Η ， m), 1. 8 0 - 1. 9 0 (2H, m) , 2. 1 4 ( 1 H， m)， 2. 40 - 2. 4 8 (7H， m)， 2. 6 5 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0, 1 3. 2 H z ), 3.
3 9 ( 1 H, m), 3. 8 2 (1 H, m) , 3. 9 6 (1 H, m) , 7. 4 1 (l H ， m), 7. 6 9 ( 1 H， d, J =0. 8 H z), 8. 0 7— 1 3 (2 H， m) ， 8. 3 2 (1 H, d, J = 0. 8H z), 1 3. 3 2 (1 H， b r s ).
(製造例 279— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ ( 2 R) 一 2— （ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1 fル] カルボニルァ ミノ } ピリ ミジン
E S I—MS (m/z) : 3 7 5 [M+H] +.
(実施例 2 8 0) 3 - [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一 1一メチル一 1一 [(2 R) 一 （1一メチルピロリジン一 2—ィル） メチル] ウレ T
aH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 8 ( 1 Η , m), 1. 7 6 - 1. 8 8 (2H， m)， 1. 9 7 (1 Η, m) , 2. 4 1 (1 H , m), 2. 4 9 ( 3 H, s)， 2. 7 7 ( 1 H， m) , 3. 0 2 ( 3 H， s)， 3 . 1 6 - 3. 2 8 (2 H， m) , 3. 5 0 ( l H， m)， 3. 7 1 (2H， s)， 7
. 1 0- 7. 40 ( 7H， m)r 7. 4 9 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2 H z)， 8. 3 3 (1 H, s), 8. 4 2 (1 H, b r s ), 1 2. 3 6 (1 H， b r s ).
(製造例 2 8 0— 1 ) 3— [6— ( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピ リミジン一 4一ィル： 1 _ー 1—メチルー 1一 [(2 R) — （1一メチルピロリジン一
2—ィル） _メチル] ゥレア ^- MR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 6 4— 2. 0 8 (4H， m), 2. 3 8— 2. 4 6 (2 H, m), 2. 50 ( 3 H， s)， 2 , 8 0 ( l H， m)， 3. 0 3 (3 H, s)， 3. 2 5 (l H， m)， 3. 5 3 (l H ， m)， 7. 40 (1 H， m)， 7. 5 9 ( 1 H， s)， 8. 0 6 - 8, 1 4 (2H ， m)， 8. 3 2 (1H, s ).
(製造例 2 8 0— 2) 3— 「6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル] 一 1ーメチルー 1― [( 2 R) — ( 1一メチルピロリジン一 2—ィノレ） メチノレ] ゥレア
E S I一 MS (m/z) : 3 9 7 [M+N a] +.
(実施例 2 8 1 ) 3— [6— （3—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1—メチル一 1一 [(3 S) — 1一メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 9 9 ( 1 Η , m), 2. 1 3 ( 1 Η, m), 2. 3 2 - 2. 4 5 (2 Η, m), 2. 4 5 (3 Η ， s)， 3. 0 5 ( 1 H， m)， 3. 0 7 (3H, s)， 3. 2 5 ( 1 H， m)， 3
. 7 2 (2H， s)， 4. 1 0 (1 H， m)， 6. 9 7 - 7. 04 ( 2 H, m), 7 . 0 9 - 7. 1 4 (2 H， m)， 7. 2 0 - 7. 3 5 (3 H， m) , 7. 6 7 ( 1 H, s)， 8. 34- 8. 3 9 (2 H， m), 8. 5 0 (1 H, b r s)， 1 2. 3 0 ( 1 H, b r s ).
(製造例 2 8 1— 1 ) ベンジル N— [2—フルオロー 4— (6 - { 3—メチ ルー 3— [(3 S) — 1一メチルピロリジン一 3—ィル] ウレイ ド } ピリ ミジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 力ルバメート
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 9 9 ( 1 Η ， m), 2. 1 3 (1 H， m), 2. 3 0— 2. 40 (2H, m)， 2. 44 (3H , s ), 3. 0 5 ( 1 H， m), 3. 0 7 (3 H， s)， 3. 24 ( 1 H， m) ' 4
. 1 3 (1 H， m), 5. 2 3 (2 H， s)， 6. 8 6 ( 1 H， m)， 6. 9 0— 6 . 9 5 (2 H, m), 7. 2 0 - 7. 4 5 (6 H， m), 7. 6 2 ( 1 H， d， J =0. 8 H z ), 8. 1 4 (1 H, m), 8. 3 8 ( 1 H, d， J =0. 8 H z).
(実施例 2 8 2) 4— (Γ( 3 S) _ 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィル ] カルボニルァミ ノ } ― 6一 ( 3—フ /レ才口— 4一 { 3 - [2— (4ーフグレ才ロ フエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 9 1 ( 1 Η ， m)， 2. 2 0 ( 1 H, m)， 2. 2 9 (6 H, s ), 2. 7 8 ( 1 H， m) , 3 . 2 6 (1 H m), 3. 4 5 ( 1 H, m)， 3. 6 0- 3. 8 0 (4H, m)， 6 . 9 0 - 7. 0 5 (2 H, m), 7. 0 9 - 7. 1 5 (2 H, m) , 7. 2 0— 7 . 4 0 ( 3 H， m), 7. 6 4 (1 H, d , J = 0. 8 H z)， 8. 3 6 - 8. 4
2 ( 2 H， m)， 8. 5 0 ( 1 H， b r s )， 1 2. 3 2 ( 1 H, b r s ).
(製造例 2 8 2— 1 ) ベンジル N— (4 - { 6 - [(3 S) ― (3—ジメチル アミ ノピロリジン一 1ーィルカルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } 一 2—フノレ才ロフエ二ノレ） カズレバメート
H— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p p m) ： 1. 9 0 ( 1 H ， m)， 2. 2 0 ( 1 H, m), 2. 2 9 (6 H, s ), 2. 78 ( 1 H, m) , 3 . 2 5 ( 1 H, m)， 3. 46 ( 1 H, m), 3. 6 0- 3. 90 (2H， m) , 5 . 2 3 (2H， s)， 6 - 8 8 (1 H, m) , 6. 9 2- 6. 9 6 ( 2 H, m) , 7 . 1 3 ( 1 H, b r s)， 7. 3 3 - 7. 4 5 ( 5 H, ) , 7. 6 0 ( 1 H， d ， J = 0. 8 H z)， 8. 1 7 (1 H， m) , 8. 3 7 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z).
(実施例 2 8 3) 3 - (6 - { 2—フルオロー 4一 [3— （2— o— トノレイ/レ ァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリ ミジン一 4一ィル） 一 1—メチルー 1 - (1ーメチノレビペリジン一 4一イスレ） ゥレア
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 0 - 3. 0 0
( 1 7H, m), 3. 7 6 (2 H， m), 4. 1 9 ( 1 H, m), 7. 1 8 - 7. 5 0 (7H, m), 7. 6 8 ( 1 H, m) , 7 , 8 7 ( 1 H, d d, 1 = 2. 4， 1 1. 6H z)， 8. 3 4 (2H, m), 1 2. 4 5 (1 H, m) .
E S I一 MS (mZz) : 5 6 6 [M+H] +.
(実施例 2 8 4) 3 - [6 - (2—フルオロー 4 _ { 3— [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一
1一メチル一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィルメチル） ゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ m) ： 1. 2 0 - 1. 8 0
(5 Η, m), 1. 9 9 (2 Η, m), 2. 2 0- 2. 3 6 (3Η， m)， 2. 8 4 — 3. 0 0 (2 Η, m), 3. 0 2 - 3. 1 4 (3 Η， m) , 3. 2 2 - 3. 3 4 (2Η， m), 3. 6 8 - 3. 80 (2Η, m) , 7. 0 3 - 7. 54 (7 Η, m)
, 7. 6 8 - 7. 8 0 ( 1 Η, m), 7. 8 2 - 7. 9 6 ( 1 Η, m) , 8. 3 0 一 8. 4 3 ( 1 Η， m), 8. 46 - 8. 6 6 ( 1 Η, m) , 1 2. 34 - 1 2. 5 6 (1 Η, m).
Ε S I一 MS (m/z) : 5 84 [M+H] +.
(製造例 2 8 4— 1 ) 3— [6— （ 4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4—ィノレ〕 ― Iーメチノレー 1一 （1ーメチノレピペリジン一 4一ィルメ チル） ゥレア
E S I一 M S (m/ z ) ： 3 8 9 [M+ H] +.
(実施例 2 8 5) 1— （ 1ーェチルビペリジン一 4一ィル） — 3— [6— （2 ーフノレオロー 4— _{ 3— 「2— (4—フノレオロフェニノレ） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ）—ピリミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥレア
-NMR S ρ e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 1 0 (3 H， t
， J = 7. 2 H z), 1. 7 0 (2 H, m), 1. 7 8 (2H, m) , 2. 0 5 (2
H, m), 2. 4 3 (2H， m), 2. 8 8 - - 2. 9 6 (3H, m), 3. 0 5 (2
H, m), 3. 6 8 - - 3. 7 8 (2 H, m), 4. 1 9 ( 1 H， m)， 7. 0 2 - - 7
. 1 6 ( 2H， m)， 7. 1 7- 7. 5 0 (5 H, m)， 7. 6 0 - 7. 7 5 ( 1 H， m), 7. 86 (1H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z ), 8. 29-8. 40 (1H， m)， 8. 48 ( 1 H, m), 12. 30— 12. 50 (1H， m). E S I -MS (mZz) ': 584 [M+H] +.
(製造例 285— 1) N— ( 1ーェチルビペリジン一 4 _ィル) 一 N—メチル ァミン
40 %メチルァミンーメタノール溶液 （ 1. 26 g) にァセトニトリル （1 50 m 1 )、 1ーェチルー 4一ピぺリ ドン （ 2. 0 m】）、 酢酸 (0. 932m l ) を 加えた後、 ソジゥムトリァセトキシボロハイドライド （6. 59 g) を加え、 1 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m l ) を加えた後 、 反応液を減圧濃縮した。 得られた残渣にメタノール （ 20 m 1 ) を加えて懸濁 させた後、 固体をろ別し、 メタノール （20ml ) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮 した後、 得られた残渣にテトラヒドロフラン （50m l ) を加え懸濁させた。 固 体をろ別し、 テトラヒドロフラン （100ml) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮す ることにより粗生成物の表記化合物 (3. 33 g ) を淡黄色油状物として得た。 E S I—MS (m/ z) ： 143 [M+H] +.
(製造例 285— 2) 3 - [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミ ン一 4ーィノレ:] - 1— (1ーェチノレピペリジン一 4ーィノレ） 一 1ーメチノレ ゥレア '
E S I -MS (m/ z ) ： 389 [M+H] +,
(実施例 286) 1—シクロプロピル一 3— [ 6— （ 2—フルォロ一 4一 { 3 一 [2— （4一フルオロフェ -ル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] —1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 0. 89 (1Η， m ), 0. 98 (2Η, m)， 1. 08 ( 2 Η， m), 1 - 02-1. 90 (2H, m ), 2. 1 2 (4H， m)， 2. 34 (3H， s)， 2. 99 (2H, m), 3. 7
2 (2H， s)， 4. 10 (1 H, m)， 7. 00— 7. 42 (6H, m), 7. 7 1 ( 1 H, s)， 7. 8 6 (1 H, m) , 8. 2 6 (1 H， s)， 8. 3 6 (1 H, m)， 8. 5 1 (1 H, b r s), 1 2. 3 9 (1 H, b r s).
E S I— MS (m z ) : 5 9 6 [M+H] +.
(製造例 2 8 6— 1 ) 3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4—ィル] 一 1ーシクロプロピル一 1一 （ 1ーメチルピペリジン一 4
—ィル） ゥレア
E S I一 MS (m/z) : 40 1 [M+H] +.
(実施例 2 8 7) 1—ェチル— 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] — 1— (1—メチルピペリジン一 4—ィル） ゥレア
^-NMR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) : l . 2 8 (3 H, m ), 1. 6 0— 1. 8 8 (4H, m), 1. 9 8— 2. 2 0 ( 2 H, m)， 2. 24 一 2. 4 8 (3 H, m)， 2. 9 5 ( 2 H, m)， 3. 3 2 ( 2 H， m) , 3. 6 4 — 3. 7 6 (2H， m)， 4. 1 6 ( 1 H， m) , 7. 0 0 - 7. 1 6 (2 H， m) ， 7. 1 6 - 7. 4 6 ( 5 H, m), 7. 70 ( 1 H, m)， 7. 8 6 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2 H z ), 8. 3 4 ( 1 H， m), 8. 46 ( 1 H, m), 1 2. 3 7 (1 H， m).
E S I一 MS (m/z) : 6 0 6 [M+N a ] +.
(実施例 2 8 8) 3— [6— （2—フルォロ一 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエ二ノレ） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] ―
1ーメチルー 1 _ (テトラヒ ドロピラン一 4 fル） ゥレア
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 64 (2 H, m ), 1. 8 0 (2H, d d d , J = . 4 , 1 2. 0， 1 2. 8 H z ), 2. 94 (3H, s), 3. 5 1 (2H， m), 3. 7 1 (2H， s), 4. 0 6 (2 H， d d， J二 4. 4, 1 1. 6 H z ), 4. 4 7 (1 H， m)， 7. 1 2 (2H， m),
7. 1 8 - 7. 40 (5 H, m), 7. 6 8 ( 1 H， s ), 7. 8 7 ( 1 H， d d ， ] = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8. 3 5 ( 1 H, m)， 8. 4 7 ( 1 H, b r s ) , 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/ z ) ： 5 7 9 [M+N a] +.
(製造例 2 8 8— 1 ) 3— 「6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] — 1—メチルー 1一 （テトラヒ ドロピラン一 4—ィノレ） ゥ レア
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 1 (2 H， m )， 1. 8 1 ( 2 H， m)， 2. 9 5 ( 3 H, s )， 3. 5 2 (2 H， m) , 4. 0
7 ( 2 H， d d， J = 4. 8 , 1 2. 0 H z), 4. 4 7 ( 1 H， m)， 7. 2 0 - 7. 5 2 (2H, m), 7. 7 8 (1 H， s)， 8. 1 2 (2 H, m) , 8. 3 4
(1 H, s ).
(実施例 2 8 9) 3— [4一 （3—フルオロー 4一 { 3— [2 - (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1 ーメチルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 6 6 ( 2 Η, m)， 1. 8 0 (2Η， m), 2. 1 0 ( 2 Η， m)， 2. 3 0 ( 3 Η, s)， 2.
8 9 (3 Η， s )， 2. 9 3 (2 Η， m), 3. 7 2 (2Η, s)， 4. 1 8 ( l H ， m), 6. 5 8 (1 H， d d， J = 2. 4, 6. 0 H z ), 6. 9 2 (2 H， d ， J = 8 - 8 H z )， 7. 0 9 - 7. 1 4 (2 H， m) , 7. 2 4 - 7. 3 2 (3 H， m)， 7. 74 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 8. 0 9 (1 H， d， J = 6
. 0H z)， 8. 3 2 (1 H， m), 8. 8 0 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 1 (l H ， s ).
E S I一 MS (m/z) : 5 6 9 [M+H] +.
(実施例 2 9 0) 3— [4一 （3—フルオロー 4 _ { 3 - [2 - (4—フルォ 口フエ-ル） ァセチル] ウレイ ド } —フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメ 一 1— (1—メチルビペリジン一 4一^ fル） ゥレア — NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 83 (4H， m), 2. 1 5 (2H， m)， 2. 34 ( 3 H, s), 2. 89 (3 H, s)， 2. 99 (2H， m)， 3. 73 (2H, s)， 4. 20 (1H， m), 6. 54 (1 H , d d， J = 2. 2, 5. 8Hz), 6. 87— 6. 92 (2H， m) , 7. 06 -7. 1 2 (2H, m)， 7. 22— 7. 28 (3H, m), 7. 69 (l H, d
, J = 2. 2Hz), 8. 56 (1 H, d， J = 5. 8 H z), 8. 1 5 (2H， m), 10. 66 (1 H, s).
E S I -MS (m/z) : 553 [M+H] +， 575 [M+N a] +.
(実施例 29 1) 1— ( 3一ジメチルァミノプロピル) —3— [4一 （3—フ ノレオロー 4— { 3— [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] - 1ーメチノレゥレア
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 83 (2H, m), 2. 37-2. 63 (8H， m) , 2. 93 (3H， s), 3. 42 (3H， t， J = 6. 0 H z), 3. 72 (2 H, s)， 6. 5 1 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6H z), 6. 89 (2H， m)， 7. 1 1 (2H, m) , 7. 29 (3 H
, m), 7. 65 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 8. 27 (lH， m), 8. 71
(1H, b r s), 12. 27 ( 1 H, b r s).
ES I— MS (m/ z ) : 557 [M+H] +.
(製造例 2 91—1) ベンジル （4— { 2— [3— （3—ジメチルアミノプ ロピノレ） 一3—メチルウレイド] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 2—フルオロフ ェ二/レ） カノレバメート
^— NMR S p e c t r u.m (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 74 (2H, m)， 2. 28 (6H， s)， 2. 35 (2H, t, J = 6. 0Hz), 2. 88 ( 3H, s), 3. 40 (3H, t , J = 6. 0 H z ) , 5. 23 (2H， s), 6. 43 (1 H， d d， J = 2. 4， 6. 0 H z ) , 6. 83— 6. 89 (3 H, m)
， 7. 35-7. 42 (5H， m), 7. 61 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 8 . 0 5 (1 H， d, J = 6. 0 H z ), 8. 1 0 (1 H， b r s ).
E S I—MS (mX z) : 49 6 [M+H] +, 5 1 8 [M+N a] +,
(実施例 2 9 2) 1— [4— (3—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 3— （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
一 NMR S p e c t r um (DMS O - d 6) S ( p p m) ： 1. 3 8 (2 H， m), 1. 7 8 (2 H， m)， 2. 0 2 (2 H， m)， 2. 1 5 ( 3 H, s)， 2. 5 8 (2H, m), 3. 4 7 ( 1 H， m) , 3. 75 (2H， s)， 6. 5 5 ( 1 H, d d , J = 2. 4， 5. 8 H z ), 7. 0 0 (1 H, d , J = 2. 4H z ) ， 7. 0 3 ( 1 H, m), 7. 1 7 (2 H， m) , 7. 2 9 ( 1 H, d d， J = 2
. 4, 1 1. 6 H z)， 7. 3 5— 7. 3 8 (2H， m) , 7. 8 6 ( 1 H, b r s )t 8. 0 8 (1 H， d, J = 5. 8 H z)， 8. 1 7 ( 1 H， m), 9. 0 2 ( 1 H, s ), 1 0. 7 3 (1 H， b r s ), 1 1. 1 6 ( 1 H, s ).
E S I一 M S (m z ) : 5 3 9 [M+ H]
(実施例 2 9 3) 1— ( 3 —ジメチルァミノプロピル) 一 3— [4一 （3—フ ルオロー 4一 { 3— [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチノレ] ウレイ ド } フエ ノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1—メチノレゥレア
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 7 7 (2 H, m), 2. 3 2 (6 H, b r s ), 2. 3 7 (2H, m) , 2. 8 9 ( 3 H, s)， 3. 4 0 ( 2 H， m), 3. 7 3 (2 H, s)， 6. 46 ( 1 H, d d， J = 2.
4, 5. 8 Hz), 6. 8 5 - 6. 90 (2 H, m), 7. 1 0 (2H, m) , 7. 2 7 - 7. 3 5 ( 3H, m) , 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 2. 4H z ), 7. 9 9 ( 1 H， m)， 8. 0 6 (1 H， d， J = 5. 8 H z), 8. 1 2 (1 H, m) , 1 0. 6 2 (1 H， s ).
E S I— MS (m/z) : 54 1 [M+H] +.
(実施例 2 94) — 3— 「6— （2—フルォロ一 4一 { 3 - [2 - (4—フルォ 口フエニル） ァセチル"！ チォウレイ ド }—フエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ fル]二
1ーィソプロピル一 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 0. 60-5. 50
(21 H, m)， 6. 90- 7. 75 (8H， m) , 7. 85 ( 1 H, m), 8. 3 3 (1H， m)， 8. 49 ( 1 H, m) , 1 2. 38 (1H， m).
E S I一 MS (m/z) : 598 [M+H] +.
(実施例 295) N— {3—フルオロー 4一 [2 - (3—メチルー 3—フエ二 ノレウレイ ド） ピリジン一 4—イノレオキシ] フエ二ノレ } 一 N' ― (4ーフ /レオロフ ェニル） マロナミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 3. 27 (3 Η, s
), 3. 51 (2Η, s), 6. 59 ( 1 H， d d， J =2. 4， 5. 6H z) , 6. 96- 7. 08 (3H， m), 7. 14 (1H， m) , 7. 1 9- 7. 33 (3H, m)， 7. 34-7. 42 ( 1 H, m), 7. 43— 7. 58 (4H, m) , 7. 66 (1H， d, J =2. 4H z), 7. 71 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 2. OH z ), 7. 98 (1 H， d, J = 5. 6H z), 8. 90 ( 1 H, b r s)， 9. 40 (1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 554 [M+N a] + .
(製造例 295— 1) 3 - [4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィ /レ] - 1—メチノレ一 1一フエニノレゥレア
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 3. 31 (3Η, s
), 6. 61 (1 H, d d， J = 2. 0， 5. 6 H z ), 7. 1 0 (1H， m) , 7 . 25— 7. 36 (3H, m) , 7. 40 (l H, m), 7. 49 (2H, m), 7 . 82 (1H， d, J = 2. 0Hz)， 8. 06 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8. 13 (2 H, m).
(製造例 295— 2) — 3——[4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—イスレ] 一 1ーメチノレー 1—フエニノレゥレア ^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 3. 3 1 (3 H， s
)， 3. 75 (2H， b r s), 6. 42-6. 57 (3H, m)， 6. 9 6 (l H
, m), 7. 00 (1 H, m)， 7. 2 7— 7. 3 3 (2H, m) , 7. 3 6 (l H
, m), 7. 47 (2H, m), 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 7. 9 1 (1H, d, J = 5. 6 Hz).
E S I—MS (m/ z ) : 3 75 [M + N a] +.
(実施例 2 9 6) N— [4一 （2 _フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フ /レオ 口フエニル） ァセチノレ] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2— (
1ーメチルピペリジンー4一ィル） ァセタミ ド
^H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 3 0 - 1.
50 (2Η， m), 1. 70— 1. 80 ( 2 Η, m)， 1. 8 7 ( 1 Η， m) , 1.
9 6— 2. 06 (2Η, m), 2. 2 2 - 2. 3 2 (5 , m), 2. 8 2— 2.
9 2 (2H, m), 3. 7 3 (2H， s), 6. 5 9 ( 1 H, d d， J 2. 4，
5. 6 H z), 7. 1 0- 7. 3 0 (6H, m) , 7. 64 ( 1 H, d d， 1 = 2 . 0, 1 2. 0Hz), 7. 7 9 (1H, m) , 7. 90 (l H, m) , 7. 94 (
1 H， b r s ), 8. 0 9 (1 H, d, J = 5. 6 H z ), 1 0. 5 6 ( 1 H, b r s ) .
(製造例 296— 1) t e r t—ブチル 4— 4一 （ 2—フルオロー 4一二 トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレカノレバモイノレ] メチレ} ピぺリジン一 1— 力ノレボキシレート
2—アミノー 4一 （2—フルオロー 4—ュトロフエノキシ） ピリジン （400m g) を窒素雰囲気下、 ジメチルホルムアミド （4. 0m l ) に溶解させた。 室温 にて 2— [ 1 - ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセ ティック ァシド （48 7mg)、 トリェチルァミン （0. 3 3 5m l )、 BOP 試薬 （1. 06 g) を加えた。 6 0°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と水で分配した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン - 1 ： 2〜 1 ： 1) により精製することにより表題化合物 （3 2 8mg， 43%) を淡黄色粉 末として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 2 0— 1 ,
50 (2Η, m), 1. 45 (9H, s), 1. 5 5— 1. 7 5 (2H, m) , 2. 0 2 ( 1 H, m), 2. 2 8— 2. 3 0 (2H, m), 2. 6 0- 2, 8 0 (2 H ， m), 4. 00-4. 2 0 ( 2 H, m) , 6. 7 1 ( 1 H， d d, J = 2. 0, 5. 6Hz), 7. 3 2 (1H, m)， 7. 8 8 (1 H, d, J = 2. OH z), 8 . 0 1 ( 1 H, b r s ), 8. 1 0— 8. 1 6 (2H， m) , 8. 20 ( 1 H, d
， J = 5. 6 H z).
(製造例 2 9 6— 2) t e r t—プチル 4— {[ 4一 （ 4ーァミノ一 2—フズレ オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ /レカノレバモイノレ] メチノレ } ピぺリジン一 1一 カノレポキシレート
E S I—MS (m/ z) : 46 7 [M+N a] +.
(製造例 2 9 6— 3) t e r t—プチ/レ 4一 { [ 4— ( 2—フスレオ口一 4— {
3- [2- (4一フルオロフェニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジ ンー 2—^ i レカルバ-モイル] メチル } ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート
E S I -MS (m z) ： 646 [M+N a ] +.
(実施例 2 9 7) N— [4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4ーフノレオ 口フエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2 一 （モルホリン一 4一ィル） ァセタミド
aH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 5 6— 2. 64 (4H, m), 3. 1 3 (2H, s), 3. 72 ( 2 H， s)， 3. 7 6— 3. 8 2 ( 4H, m), 6. 6 3 ( 1 H, d d， J =2. 4, 5. 6H z), 7. 1 0
— Ί . 40 (6H， m), 7. 86 (1 H， d， J = 2. 4Hz)， 7. 9 1 (1 H， d d, J = 2. 4, 1 2. OHz), 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z ) ， 8. 48 (1 H， b r s ), 9. 5 2 ( 1 H, b r s)， 1 2. 4 1 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (xn/ z) : 5 64 [M+N a ] +.
(製造例 2 9 7— 1) N— [4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィ レ] 一 2— （モルホリン一 4—イスレ） ァセタミド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 6 0— 2.
6 5 (4H, m), 3. 1 4 (2H, s)， 3. 78— 3. 8 2 (4H， m)， 6.
7 2 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 Hz), 7. 3 2 (1 H, m)， 7. 9 2 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 8. 1 0-8. 1 6 (2H， m)， 8. 2 6 (1
H， d， J = 5. 6 H z), 9. 6 1 (1 H, b r s).
(製造例 2 9 7— 2) N— [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] 一 2— (モルホリンー 4ーィノレ) ァセタミ ド
E S I一 MS (m/z) : 3 6 9 [M+N a] +.
(実施例 2.9 8) N— [4— ( 2一フルォロ一 4— { 3 - [2— （4一フルォ 口フエ二ノレ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] - 2 一 （4ーメチ /レビペラジン一 1一ィル） ァセタミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m)： 2. 3 2 (3 Η , s)， 2. 44-2. 70 (8Η， m), 3. 1 2 (2Η, s)， 3. 72 (2Η ， s), 6. 6 2 (1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 10- 7. 40
(6H, m), 7. 8 7 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz), 7. 9 1 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 2. OH z), 8. 1 7 (1H, d, J = 5. 6H z), 8- 48 (1H， b r s), 9. 5 7 (1 H, b r s), 1 2. 41 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 5 5 5 [M+H] +.
(製造例 2 9 8— 1)_ N— [4— （ 2—フルオロー 4—エトロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] _ー2— （4ーメチルビペラジン一 1一^ ル） ァセタミ ド XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 2. 3 3 ( 3 H ， s)， 2. 40-2. 80 (8H, m)， 3.. 14 (2H, s)， 6. 72 (1 H ， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 32 (1H， m)， 7. 93 (l H, d ， J = 2. 4H z), 8. 1 9-8. 1 7 (2H， m) ' 8. 27 ( 1 H, d， J =5, 6 H z), 9. 66 ( 1 H, b r s ).
(製造例 298— 2) N— 「4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジンー2—ィル] 一 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） ァセタミ ド
E S I一 M S (mZ z ) ： 382 [M+ N a ] +.
(実施例 299) 4—メチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [ 4— (3—フノレオロー 4 _ { 3— [2— (4—フノレオロフェ二/レ） ァセチノレ] チ ォゥレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 32 (3H， s), 2. 44 (4H， m), 3. 52 (4H， m)， 3 , 72 (2H， s)， 6. 57 (1H, d d， J = 2. 0, 5. 6Hz), 6. 92 (2H, d， J = 9. 2 Hz), 7. 10 (2H, m) , 7. 28 (2H， m) , 7. 31 (1H， d, J =
2. 0Hz)， 7. 69 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ), 8. 08 ( 1 H， d， J =5. 6Hz), 8. 33 (1H， m), 8. 65 (1 H, b r s)， 1 2. 29 ( 1 H, s).
E S I一 Ms : 541 [M + H] +, 563 [M+N a] +.
(製造例 299— 1) ベンジル （2—フルオロー 4一 { 2— [(4ーメチルビ ペラジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ-ル） 力 ノレノ メ一卜
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 3 1 (3 H, s)， 2. 42 (4H, m), 3. 51 (4H, m), 5. 23 (2H， s)， 6. 52 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 5. 8Hz)， 6. 85- 6. 95 (3 H, m)
， 7. 34-7. 44 (6 H, m), 7. 63 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz), 8 . 04 (1 H, d， J = 2. 0Hz), 8. 1 3 ( 1 H, b r s).
E S I一 Ms : 480 [M+H] +， 502 [M+N a] +.
(実施例 300) 3— [4一 「2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ] ピリジン一 2—ィ — 1 ーメチズレー 1一フエ二/レゥレア
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 3. 3 1 (3 Η, s
)， 3. 7 2 (2H, s)， 6. 5 2 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 6. 0H z), 7
. 03 (1 H， b r s), 7. 1 0- 7. 3 3 (7H, m) , 7. 38 (2H， m)
， 7. 48 (2H, m), 7. 7 5 (1 H, d， J = 2. 4H z), 7. 9 1 (1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 7. 9 7 (1 H， d, J = 6. 0H z)
， 8. 5 7 (1 H, b r s), 1 2. 41 ( 1 H, b r s).
E S I—MS (xn/z) : 548 [M+H] +.
(実施例 30 1) 1— （1—ァセチルビペリジン一 4 _ィル） 一 3— [4一 (
2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルオロフェ.ニル） ァセチノレ] チォウレ イ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 J δ (ρ m) ： 1. 1 0— 1. 90 (4H， m), 2. 1 2 ( 3 H， s)， 2. 5 9 ( 1 H， m)， 2. 8 7 ( 3 H, m
), 3. 16 (1 H, in), 3. 72 (2H, s)， 3. 89 (1H， m) , 4. 4
6 (1 H, m), 4. 7 6 ( 1 H, m), 6. 5 7 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 5 . 6H z)， 7. 08- 7. 40 (7H, m), 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 2. 4
Hz), 7. 9 1 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2H z)， 8. 07 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz)， 8. 60 (1 H, b r s), 1 2. 42 (1 H， b r s).
E S I -MS (m/z) : 6 1 9 [M+N a] +.
(製造例 30 1— 1) 1— （1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— [4 ― (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一メチル ゥレア ^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 44— 1. 8 2 (4H， m)， 2. 1 2 (3 H， s)， 2. 5 9 (1 H， m), 2. 8 9 (3 H， s )
， 3. 1 6 (1 H, m), 3. 8 9 ( 1 H， m)， 4. 44 ( 1 H， m) ' 4. 76 ( 1 H， m), 6. 6 7 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 1 6— 7 . 4 4 (2 H， m), 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z), 8. 0 2 - 8. 2
6 ( 3H, m).
(製造例 3 0 1— 2) 1— （1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— [4 一 （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 fル] 一 1ーメチノレ ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 3 0 - 1. 9 0
(4Η, m)， 2. 1 1 (3 Η， s)， 2. 5 9 (1 Η， m) , 2. 8 6 (3 Η, m ), 3. 1 6 ( 1 Η， m)， 3. 7 6 (2 Η, b r s)， 3. 8 9 ( 1 Η, m)， 4 . 4 6 (1 H, m), 4. 7 5 (1 H， m), 6. 5 0— 6. 6 0 (3 H， m) , 6 . 9 6 (1 H， m), 7. 2 3 (1 H， m) ' 7. 6 2 ( 1 H， m), 8. 0 2 (1 H, d, J = 5. 6 H z).
E S I -MS (m/z) : 4 2 4 [M+N a] +.
(実施例 3 0 2) 3 - [6 - [2—フルォロ一 4一 { 3— [2 - (4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ] ピリミジン一 4一ィル] 1 (4ーメ トキシフエニル） 一 1—メチルゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 3. 3 1 (3 H, s
), 3. 7 1 (2H, s)， 3. 8 5 ( 3 H, s ), 6. 9 9 (2 H， m) , 7. 1 2 (2H， m), 7. 1 8 - 7. 4 0 (7H， m) , 7. 74 ( 1 H， s)， 7. 8 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2 H z)， 8. 2 4 ( 1 H, s)， 8. 5 1 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s).
E S I — MS (m/ z ) : 6 0 1 [M+N a] +.
(製造例 30 2— 1) —3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] 一 1一 （4ーメ トキシフエ二ノレ） 一
H— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 3. 3 3 (3 H, s ), 3. 8 6 ( 3 H， s )， 7. 0 1 (2 H, m) , 7. 1 9 (1 H, b r s ), 7 . 2 0 - 7. 3 7 (2 H, m), 7. 4 1 ( 1 H, m)， 7. 8 4 (1 H， s )， 8 . 1 1 (2 H, m), 8. 2 3 (1 H, s ).
E S I一 MS (m/z) : 4 3 6 [M+N a] +.
(製造例 3 0 2— 2) 3— [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4—ィル] _一 1一 _(4—メ トキシフエ-ル） 一 1 -
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 3. 3 0 (3 Η, s )， 3 , 7 3 (2Η， b r s), 3. 8 5 (3 H， s )， 6. 48 (2 H, m)， 6
. 9 0 - 7. 0 2 (3 H， m), 7. 0 9 ( 1 H， m), 7. 1 8 - 7. 3 0 ( 2
H, ), 7. 6 6 ( 1 H, m), 8. 2 7 ( 1 H, m) .
E S I一 MS (m/ z) : 40 6 [M+N a ] +.
(実施例 3 0 3) 1— (4—ジメチルアミノフヱニル） 一3— [6— （2—フ ルオロー 4— { 3 - [ 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] — 1ーメチルゥレア
'H— NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 3. 0 0 (6 H, s
), 3. 2 9 (3H, s ), 3. 7 1 (2 H， s )， 6. 74 (2 H， d， J = 8.
8 H z), 7. 0 0— 7. 1 8 (4H, m) , 7. 1 9— 7. 3 6 (5 H, m) , 7 . 7 5 ( 1 H, m)， 7. 8 5 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 1 1. 2 H z ), 8.
2 3 ( 1 H, m), 8. 54 ( 1 H, b r s ), 1 2- 3 8 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 6 1 [M+N a] +.
(製造例 3 0 3— 1 ) 3— [6— ( 2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] 一 1一 （4ージメチルァミノフエ-ル） 一 1一メチルウレ T
JH— NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 3. 0 1 (6 H, s )， 3. 3 1 (3H, s), 6. 7 5 ( 2 H, m) , 7. 1 4 (2H， m) , 7. 2 8 (1 H, m), 7. 4 1 (1H， m)， 7. 8 5 ( 1 H, s)， 8. 1 0 (2H, m), 8. 2 2 (1 H, s).
(製造例 3 0 3— 2) 3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] - 1 - (4ージメチノレアミノフエ-ル） 一 1一メチルウレ T
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 3. 00 (6 Η, s ), 3. 2 9 (3Η， s )， 3. 73 ( 2 Η, b r s)， 6. 4 5 (1 Η， m)， 6 . 50 (1 Η， d d, J = 2. 8, 1 2. ΟΗ ζ), 6. 74 (2 Η, m) , 6. 9 7 (1 Η， m), 7. 1 3 (2Η， m), 7. 1 9 (1 Η, b r s), 7. 6 7 (
1Η， m), 8. 2 7 ( 1 Η, m).
Ε S I -MS {m/ ζ) ： 4 1 9 [Μ+Ν a ] +.
(実施例 3 04) 1— (2—シァノエチル） 一 3— {4— [2—フルオロー 4 一 （3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチ /レゥレア
'H— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 6 7 (2 H, t , J =6. 4H z), 3. 2 0 (3 H, s)， 3. 6 6 (2H, t, J = 6. 4H z)， 3. 7 5 (2H， s)， 6. 56 (1H, d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 1 0- 7. 5 8 (8H， m) ' 7. 6 5 (1 H, m) , 7. 9 1 (1 H, d d ， J = 2. 4， 1 2. OH z), 8. 08 (1 H， d， J = 5. 6H z), 8. 5
4 (1 H, b r s), 1 2. 46 (1H， m) .
E S I一 MS (m/z) : 507 [M+H] +.
(製造例 3 04—： ) 3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィ /レ] 一 1一 （2—シァノエチル） 一 1ーメチルゥレア
一 NMR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 6 7 (2H, t
， J =6. 4H z), 3. 2 2 (3H, s)， 3. 6 6 (2H， t , J =6. 4H z), 6. 66 (1H, d d， J =2. 0, 5. 6H z), 7. 20— 7. 40 ( 2H， m)， 7. 72 (1 H, d， J -2. OH z), 8. 07— 8, 1 9 (3 H , m) .
(製造例 304— 2) 3— [4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 1一 （2—シァノエチル） 一 1ーメチルゥレア
aH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 67 (2 Η, t ， J = 6. 4Hz), 3. 1 9 (3H， s)， 3. 66 (2H, t， J =6. 4H z)， 3. 76 (2 H, b r s)， 6. 46 (1H, m), 6. 52 (2 H, m) , 6. 96 (1H， m), 7. 26 ( 1 H, m)， 7. 60 ( 1 H, b r s)， 8. 0 3 (1H, d, J = 6. 0Hz).
(実施例 30 5) 4—ァセチルビペラジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド { 4一 「2—フノレオロー 4— ( 3—フエニルァセチルチオゥレイ ド) フエノキシ ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
aH-NMR S p e c t r um (CDC ") δ (ρ pm) ： 2. 13 (3Η， s ), 3. 44-3. 65 (6Η， πα), 3. 69 (2Η, m)， 3. 75 (2Η， s
)， 6. 56 (1 Η, m), 7. 10-7. 50 (8Η， m) , Ί . 61 (1Η， b r s)， 7. 90 (1 Η， d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 06 (1H， d, J = 5. 6Hz), 8. 54 (1 H, b r s)， 12. 45 (1H， b r s)- E S I一 MS (m/ z) : 573 [M+N a ] +.
(製造例 305— 1) 4—ァセチルビペラジン一 1一カルボキシリ ック ァシ ド [4一 （4一アミノー 2 _フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ 上
^— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( ρ m) ： 2. 13 (3 Η, s
), 3. 43-3. 60 (6Η， m)， 3. 68 (2Η， m), 3. 76 (2Η, b r s)， 6. 45 (1H， d d， J = 2. 4, 8. 8Hz)， 6. 48-6. 54
(2H, m), 6. 98 (1H， m), 7. 34 (1H, b r s)， 7. 57 (l H ' b r s), 8. 0 2 (1 H， d， J = 6. OH z).
(実施例 3 0 6) N- [4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—^ f /レ] - 2 一 （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 0 - 1. 7 5 ( 2 H， m), 1. 9 0— 2. 0 0 (2H, m) , 2. 3 5 - 2. 4 5 (2 H m)， 2. 8 0- 2. 9 0 (2 H， m), 3. 1 1 (2H， s ), 3. 72 (2H s)， 3. 7 8 ( 1 H, m), 6. 6 2 (1 H， d d, J = 2. 4, 5 , 6 H z) 7. 1 0 - 7. 40 (6 H, ), 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 7 9 1 (1 H, d d， J = 2. 4, 1 2. 0 H z), 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 5 6 H z), 8. 4 7 ( 1 H, b r s ), 9. 6 2 ( l H, b r s ), 1 2. 4 1 ( 1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z ) : 5 7 8 [M+N a ] +.
(製造例 3 0 6— 1) N— [4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ァセタミ ド ^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 5— 1. 8 0 (2 Η, m), 1. 9 0 - 2. 1 0 (2 H, m), 2. 3 0 - 2. 4 5 (2 H ， m), 2. 80— 2. 9 0 (2H， m)， 3. 1 2 (2 H, s ), 3- 7 9 (2H ， s)， 6. 7 2 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 3 2 ( 1 H, m) ， 7. 9 2 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 8. 0 9— 8. 1 6 (2 H， m), 8 . 2 6 (1 H, d, J = 5. 6 H z), 9. 7 0 (l H, b r s ).
(製造例 3 0 6— 2) N— [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ 1；ジン一 2—ィノレ] 一 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ァセタミド E S I一 MS (m/z ) : 3 8 3 [M+N a] +.
一（実施例 3 0 7) — N— [4 - ( 2—フルォロ一 4一 { 3— [2— (4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン _ 2—イ^"] - 2 一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ァセタミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CD C ") δ ( ρ mj ： 1. 2 8 40 (2 Η, m)， 1. 7 0 - 1. 8 0 (2 Η, 1. 8 6 ( 1 Η, m) 1.
9 0 - 2. 0 0 (2Η, m), 2. 2 0 - 2. 3 0 (5 H, m) , 2. 7 8 2. 8 8 ( 2 H， m)， 3. 7 2 ( 2 H, s ), 6. 6 1 ( 1 H， d d, J = 2 4,
5. 6 H z ), 7. 1 0— 7. 4 0 ( 6 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z)， 7. 9 1 ( 1 H， d d , J = 2. 4， 1 2. OH z ), 7. 9 4 ( 1 H , b r s ), 8. 1 1 (1 H, d， J = 5. 6 H z)， 8. 5 2 (1 H, b r s )， 1 2. 4 2 (1 H, b r s ).
E S I— MS (m/ z) : 5 54 [M+H] +.
(製造例 3 0 7— 1 ) t e r t—ブチル 4一 4一 （ 2—フルオロー 4一 { 3— [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピ リジン一 2ーィルカルバモイル， メチル ピペリジン一 1一カルボキシレート ^— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 1 0 - 1. 3 0 (2H， m), 1. 4 5 ( 9 H, s), 1. 7 0 - 1. 8 0 (2H, m) , 2.
0 2 ( 1 H， m), 2. 2 5 - 2. 3 0 (2 H, m), 2. 6 0— 2. 8 0 ( 2 H , m), 3. 7 2 (2 H, s ), 4. 00— 4. 20 (2H, m) , 6. 6 1 (1 H ， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 1 0 - 7. 4 0 (6 H, m)， 7. 8 2 (1 H， d， J = 2. 4H z), 7. 9 1 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 2. O H z)， 8. 02 (1 H, b r s ), 8. 1 1 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 4
9 (1 H， b r s ), 1 2. 4 2 ( 1 H, b r s).
(実施例 308) 2— {[4— （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル ] カルボニルァミノ } 一 4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （フエニル） ァ セチ /レ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 5 0— 2.
6 0 (6 H， m), 3. 5 0 - 3. 5 6 (4H， m) ' 3. 6 2 - 3. 6 8 (2 H ， m), 3. 75 (2H, s), 6. 55 (l H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz) , 7. 16-7. 50 (8H, m)， 7. 63 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 7 . 90 (1H， d d, ] = 2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 05 ( 1 H， d, J = 5 . 6Hz), 8. 51 (1 H, b r s)， 12. 44 (1 H, b r s).
ES I -MS (m/z) : 575 [M+Na] +.
(製造例 308— 1) 2— {[4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一 ィノレ] カノレポニノレアミノ } —4— (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン
^— NMR S p e c t r um (CDC ") δ (p m) ： 2. 40— 2. 70 (6 H, m), 3. 40— 3. 60 (4H， m) , 3. 66 (2H, t， J =
5. 6 H z ), 6. 65 (1H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7.. 26— 7 . 35 (2H， m)， 7. 70 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 8, 00-8. 1 6 (3H， m).
(製造例 308— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
E S I -MS (m/ z) ： 398 [M+N a ] +.
(実施例 309) 2— {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1 _ ィル] 力ルポニノレアミノ） - 4 - (2—フルォロ一 4一 { 3 - [2- (フエ-ル ) ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 2. 26 (6 Η
， s)， 2. 40- 2. 56 (8H， m) , 3. 48-3. 56 (4H, m), 3.
75 (2H， s)， 6. 54 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7 - 10 一 7. 50 (8H, m), 7. 64 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz), 7. 89 (1 H， d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 05 (1H, d， J = 5. 6 H z)
， 8. 48 (1H, b r s), 1 2. 44 ( 1 H, b r s). E S I—MS (m/z) : 580 [M+H] +.
(製造例 309— 1) 2— _4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルアミノ } 一 4一 （2—フスレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ
— NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 25 (6 H
, s)， 2. 40-2. 55 (8Η, m) , 3 - 45- 3. 55 (4H， m) , 6. 64 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 26 - 7. 40 (2H, m) , 7. 71 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 05-8. 16 (3H, m) . (製造例 309— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4 - ( 2―ジメチノレアミノェチ /レ） ピぺラジン一 1ーィ /レ] 力/レポ二/レアミノ } ピリジン
ES I— MS (m/z) : 403 [M+H] +.
(実着 J 3 10) N— [4一 （2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4ーフノレオ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2 一 （4ージメチルアミノビペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 50— 1- 70 (2Η, m)， 1. 78-1. 86 (2H， m) , 2. 10-2. 28 (3 H , m), 2. 29 (6H， s)， 2. 90-2. 98 (2H, m) , 3- 09 (2H ， s), 3. 72 (2H, s), 6. 62 (1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz) ， 7, 10-7. 40 (6H, m) , 7. 86 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 7
. 90 (1H， d d， J = 2. 4， 1 2. 0Hz), 8. 16 ( 1 H, d， J = 5 . 6H z), 8. 48 (1H, m), 9. 60 ( 1 H, b r s), 1 2. 40 (l H ， b r s).
E S I一 MS (m/z) : 583 [M+H] +.
(製造例 3 10-1) N— 「4一 (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] —2— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル） ァセタ ミ ド、
H— NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 5 0— 1. 9 0 (4H, m)， 2. 1 0- 2. 2 8 (3 H, m), 2. 3 0 ( 6 H, s )， 2.
9 0 - 3. 0 0 ( 2H, m), 3. 1 1 (2H, s )， 6. 7 2 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 3 0 ( 1 H, m), 7. 9 3 ( 1 H， d, 1 = 2.
4H z)， 8. 1 0 - 8. 1 4 (2H, m)， 8. 2 6 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z)， 9. 7 0 ( 1 H, b r s ).
(製造例 3 1 0— 2) N— 「4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 2— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1—ィル） ァセタ _
E S I -MS (mZ z) ： 3 8 8 [M+H] +.
(実施例 3 1 1) 2— {[4— (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一^ Γル ] カルボ二/レアミノ } 一 4一 （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2 - (フエ二/レ） ァ セチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
iH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 1 0— 1.
2 0 (2H， m)， 1. 6 5 ( 1 H, m) , 1. 7 5 - 1. 8 5 (2H， m), 2.
1 0— 2. 1 5 (2 H, m), 2. 2 0 (6H, s ), 2. 8 0- 2. 9 5 (2 H , m), 3. 74 (2H， s )， 4. 0 0 -4. 1 0 (2 H， m), 6. 5 3 (l H , d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 1 7 ( 1 H, m) ' 7. 20— 7. 5 0 (7 H， m), 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ), 7. 8 9 ( 1 H， d d，
J = 2. 4, 1 2. OH z ), 8. 0 5 ( 1 H， d， J = 5. 6H z ), 8. 5 3 (1 H， b r s ), 1 2. 44 (1 H， b r s ).
E S I—MS (m/z) : 5 6 5 [M+H] +.
(製造例 3 1 1— 1 ) 2 - {[4 - (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一 ィル]—カルボニルァミノ }_一 4一 _(2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 1 0— 1. 3 0 (2H, m), 1. 6 0— 1. 90 (3H, m), 2. 1 0- 2. 20 (2H ， m), 2. 2 1 (6H， s)， 2. 80-3. 00 (2H， m) , 4. 00— 4. 20 (2 H, m)， 6 - 64 ( 1 H, d d， J =2. 4, 5. 6Hz), 7. 2 6 — Ί . 40 (2 H, m), 7. 72 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 00— 8
• 20 (3H， m).
(製造例 3 1 1 -2) 4一 （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリ ジン
E S I一 MS (m/z) : 3 8 8 [M+H] +.
(実施例 3 1 2) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一
1一メチル一 1一 [(3 R) — 1—メチルビペリジン一 3—ィル] ゥレア
^- MR S p e c t r um (C DC ") δ ( ρ m) ： 1. 50— 1. 8 5
(4Η, m), 2. 00 ( 1 Η, m), 2. 1 6 (1 Η， m) , 2. 3 1 ( 3 Η, s )， 2. 74 (1Η， m)， 2. 8 2 ( 1 Η， m), 2. 9 6 (3Η， s), 3. 7
2 (2Η， s)， 4. 1 0 (1 Η, m), 7. 06- 7. 1 6 (3Η, m), 7. 1 7-7. 32 (3H， m)， 7. 3 5 (1H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, s)， 7. 8 5 ( 1 H, d d, J =2. 4， 1 1. 2Hz), 8. 3 3 ( 1 H, s), 8. 6 2
(1 H， b r s)， 1 2. 3 9 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/z) : 5 92 [M+N a] +.
(製造例 3 1 2— 1) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ ζジン一 4一ィル] 一 1—メチルー 1— [(3R) — 1—メチルビペリジン一 3 一^ Τル] ゥレア
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 3 - 1. 84
(4H, m), 1. 97 ( 1 H, m)， 2. 1 1 ( 1 H, m), 2. 30 (3H, s )， 2. 74 (1 H， m), 2. 8 1 ( 1 H, d d, J = 3. 6, 1 0. 8 H z ), 2. 9 4 ( 3 H， s), 3. 7 3 (2 H, b r s ), 4. 0 0— 4. 1 0 ( 1 H, m), 6. 45 (1 H， d d, J = 2. 8, 8. 4H z), 6. 5 0 (1 H， m)， 6. 9 7 (1 H， m), 7. 2 2 - 7. 2 7 ( 1 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H， s )， 8. 3 6 ( 1 H， s).
(実施例 3 1 3) 3 - [6 - (4— { 3 - [2— （4一クロ口フエニル） ァセ チル] チォウレイド } 一 2—フノレオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1
—メチル一]一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） —ゥレア
-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (P P m) : 1. 6 9 (2 H, m)
， 1 . 8 3 (2H, m)， 2. 1 4 (2H, m), 2. 3 2 (3 H, s ), 2. 8 5 一 3 . 04 (5H, m), 3. 7 1 (2 H, s ), 4. 2 1 ( 1 H， m)， 7. 1 8 一 7 . 3 1 (3 H， m)， 7. 3 6 (2H, m)， 7. 3 7 - - 7. 44 (2 H, m)
， 7 . 6 8 ( 1 H, m), 7. 8 6 ( 1 H， d d ， J = 2. 8 , 1 1. 6 H z ),
8. 3 4 ( 1 H， m), 8 . 5 5 (1 H, m), 1 2. 3 6 (1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z ) ： 5 8 6 [M+H] +
(実施例 3 1 4) 1— （1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） 一 3— [6— ( 2—フルオロー 4一 { 3― [2— (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレ イド } フエノキシ） ピリミジンー4一ィル] 一 1—メチルゥレア
JH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0 - 1. 6 8 (2 H， m)， 1. 6 9 - 1. 8 5 (2H， m)， 2. 1 3 (3 H, s )， 2. 6 2
(1 H, m), 2. 9 0 (3H， m), 3. 1 9 ( 1 H, m), 3. 72 (2H， s ), 3. 9 2 ( 1 H, m), 4. 4 8 ( 1 H， m) , 4. 7 9 (1 H, m), 7. 1 2 ( 2 H, m)， 7. 1 8 - 7. 3 2 ( 3 H, m) , 7. 3 4- 7. 4 0 (2 H, m)， 7. 70 (1 H， m)， 7. 8 7 (1 H， d d, J = 2. 4, 1 1. 6 H z) , 8. 3 5 (1 H， s )， 8. 6 0 (1 H, b r s)， 1 2. 4 0 (1 H， b r s ) T/JP2005/003704
ES I -MS (m/z) : 620 [M+N a] +.
(実施例 3 1 5) 4— （2—ジメチルアミノアセチル） ピぺラジン一 1一カル ボキシリック ァシド {4一 [2—フルオロー 4— (3—フエニノレアセチ /レチ ォゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
^— NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 28 (6 H, s
)， 3. 13 (2H, s)， 3. 44-3. 60 (4H， m)， 3. 62— 3. 70
(4H, m)， 3. 75 (2H， s)， 6. 56 ( 1 H, m), 7. 00-7. 52
(8H, m)， 7. 62 (1H， s), 7. 90 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1 . 6 H z), 8. 06 (1H, m), 8. 59 (1H, m) , 12. 46 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 594 [M+H] +.
(製造例 3 1 5— 1) 4- (2—ジメチノレアミノァセチル） ピぺラジン一 1— カルボキシリック ァシド [4一 （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミド
XH— NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2.28 (6H, s)
， 3. 1 3 ( 2 H, s ) f 3.59 (4H,m) , 3.68 (4H， m), 6. 65 ( 1 H , d d , J = 2. 0， 5. 6H z), 7. 28-7. 35 (lH， m), 7. 38
(1 H, m), 7. 70 ( 1 H, d, J = 2. OH z), 8. 06— 8. 1 9 (3 H, m) .
(実施例 3 1 6) 3— [6 - (4一 { 3 - [2— （3—クロ口フエニル） ァセ チル] チォウレイ ド } —2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] - 1 ーメチルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
XH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 58-1. 74 (2Η, m), 1. 81 (2H, m), 2. 1 1 (2H， m)， 2. 30 (3H， s )， 2. 86— 3. 00 (5H， m), 3. 88 (2H， s)， 4. 1 9 ( 1 H， m
)， 7. 21 (1H， m), 7. 30-7. 42 (5H， m), 7. 49 ( 1 H， m )， 7. 68 (1 H, m), 7. 92 (1H， d d， J = 2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 34 (1H, s)， 8. 60 (1 H, b r s), 12. 37 ( 1 H, b r s), E S I -M S (m/ z) : 608 [M+ Na] +.
(実施例 3 1 7) 3 - [6 - (4一 { 3 - [2— (2—クロ口フエニル） ァセ チル] チォウレイ ド } 一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ fル] ー1
—メチルー 1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
ΧΗ-ΝΜΚ S e c t r um (CDC 13) 6 ( p m) ： 1. 10-2. 25 (6H， m), 2. 34 ( 3 H, b r s), 2. 93 (3H， s), 3. 00 (2H ， m), 3. 71 ( 2 H, s), 4. 23 ( 1 H， m), 7. 08-7. 49 (7H , m)， 1. 69 (1 H, m), 7. 86 (1H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2 H z)， 8. 35 (1 H， m), 8. 56 ( 1 H, b r s), 12. 36 ( 1 H， b r s).
E S I一 MS (m/z) : 608 [M+N a] +.
(実施例 31 8) 4— { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } —2— ({ 4 - [(2—ヒ ドロキシェチル） 一メチル ーァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } カルボ-ノレァミノ） ピリジン
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40— 1.
85 (4H， m), 2. 26 (3H, s)， 2. 55-2. 70 (3 H, m) , 2.
85 (2H, m), 3. 56 (2H， m), 3. 75 (2H， s)， 4. 10— 4. 20 (2H, m), 6. 54 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 10 一 7. 50 (8H, m)， 7. 63 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz), 7. 90 ( 1
H， d d, J = 2. A, 12. 0Hz), 8. 05 (1H， d， J = 5. 6 H z)
, 8. 50 (1H， b r s), 12. 44 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 581 [M+H] +.
(製造例 318— 1) 一 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— （{
4- [(2—ヒ ドロキシェチル） 一メチルーアミノ] ピぺリジン一 1—ィル } カル 2005/003704 ボニルァミノ） ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 0- 1. 60 (2H, m), 1. 70- 1. 90 (2H， m)， 2. 27 ( 3 H, s)， 2.
60— 2- 70 (3H， m), 2. 80- 2. 90 (2 H, m)， 3. 55-3. 59 (2H, m)， 4. 00-4. 20 (2H, m) , 6. 64 (1H， d d， J
=2. 4， 5. 6 H z ), 7 - 20-7. 40 (2H, m), 7. 7 1 ( 1 H, d
， J = 2. 4H z), 8. 05-8. 16 (3H， m).
(製造例 318— 2) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— ({
4— [(2—ヒ ドロキシェチル） 一メチルーアミノ] ピぺリジン一 1—ィル } カル ポニルァミノ） ピリジン
E S I一 MS (mZ z) ： 404 [M+H] +.
(実施例 319) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイ ド]フエノキシ } 一 2— ({4- [(3R) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一
1一ィル] ピぺリジン一 1ーィル } カルボニルァミノ） ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : l. 40— 2.
00 (5H， m), 2. 10-2. 40 ( 3 H, m) , 2. 60 (1H， m)， 2,
76 (1 H, m), 2. 90— 3. 05 ( 3 H， m), 3. 74 (2H， s ), 3. 90-4. 10 (2H， m), 4. 34 (1H, m), 6. 54 (1H， d d， J =2. 4, 5. 6 H z ), 7. 10-7. 50 (8H, m) , 7. 62 (1H， d ， J = 2. 4Hz)， 7. 89 (1H， d d, J = 2. 4, 1 2. OH z), 8.
05 (1 H, d, J = 5. 6 H z ), 8. 53 (1 H， b r s)， 1 2. 44 ( 1 H， b r s).
E S I— M S (m/ z) : 593 [M+H] +.
(製造例 3 1 9— 1) 2— （{4一 [(3 R) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1 —ィノレ] ピぺリジン一 1 ί ; ] カノレポニノレアミノ） 一 4一 （2—フ /レオロー 4 一二トロフエノキシ） ピリジン 'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 3 5— 1. 5 5 ( 2H， m), 1.· 7 0— 1. 9 5 ( 3H, m) , 2. 1 0 - 2. 40 (3 H ， m)， 2. 6 0 ( 1 H， m), 2. 7 6 ( 1 H, m)， 2, 9 0 - 3. 1 0 (3 H ， m)， 3. 9 9 (1 H, m) , 4. 2 0 (1 H, m), 4. 3 6 ( 1 H， m) ' 6 . 64 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6H z)， 7. 2 0— 7. 40 ( 2 H, m
), 7. 7 0 (1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 0 5— 8. 1 5 (3 H， m) .
(製造例 3 1 9— 2) 4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— ({ 4一 [(3 R) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一^ fル] ピぺリジン一 1—ィル } カルボニルァミノ） ピリジン
E S I一 M S (mZ z) ： 4 1 6 [M+ H] +.
(実施例 3 2 0) 4— （2—メ トキシァセチル） ピぺラジン一 1—カルボキシ リ ック ァシド { 4一 [2—フルオロー 4一 （3—フエ-ノレァセチノレチォウレ イ ド） フエノキシ] ピリジン一 2 ^レ} アミ ド
一 NMR S p e c t r um (C DC ") δ (p p m) ： 3. 4 3 (3 Η， s ), 3. 44- 3. 6 2 (6 Η, m) , 3. 6 8 (2Η, m) , 3 - 7 5 (2Η, s
)， 4, 1 3 (2H, s)， 6. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H， m) , 7. 2
2 - 7. 5 2 (7H, m), 7. 6 1 ( 1 H， b r s ), 7. 9 0 ( 1 H， ) , 8
. 0 6 (1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 5 5 ( 1 H, b r s ), 1 2. 4 6 (
1 H， b r s).
E S I - MS (mZz) : 6 0 3 [M+N a] +.
(製造例 3 2 0— 1) 4— （2—メ トキシァセチル） ピぺラジン一 1—力ルポ キシリック ァシド [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン 一 2一ィル] アミ ド
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 3. 4 3 (3 H, s )， 3. 46— 3. 7 5 (8 H, m), 4. 1 3 (2H, s)， 6. 6 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 3 1 ( l H， m)， 7. 3 9 ( 1 H, b r s ) ， 7. 6 9 ( 1H, d, J = 2. 4H z ), 8. 0 5 - 8. 24 (3 H， m) . (実施例 3 2 1 ) 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } 一 2— {「4— (3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1ーィ ノレ） ピペリジン一 1—ィル] カノレボニノレアミノ } ピリジン
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ p m) ： 1. 2 0 - 1.
4 0 (2Η, m), 1. 6 5 - 1. 8 0 ( 2 H， m) , 2. 2 5 (1 H, m) , 2.
8 5 - 2. 9 0 (2 H， m)， 3. 0 0 - 3. 1 0 (2 H， m) , 3. 6 0 - 3.
7 0 (2H， m), 3. 74 (2H, s ), 3. 8 0— 3. 9 5 (2 H， m)， 4.
45 ( 1 H， m), 6. 5 3 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z)， 7. 1 0 — 7. 5 0 (8 H， m), 7. 6 2 ( 1 H， d , J = 2. 4H z) , 7. 8 9 ( 1
H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 H z ), 8. 0 4 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z )
, 8. 5 0 ( 1 H, m), 1 2. 4 3 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M S (m/ z ) : 5 7 9 [M+ H] +.
(製造例 3 2 1— 1) 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 （3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ二 ルァミノ } ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 2 0 - 1. 40 (2Η， m), 1. 6 0- 1. 8 0 (2 Η, m)， 2. 2 6 ( 1 H， m), 2. 8 0 - 3. 0 0 (2 H, m), 3. 0 0 - 3. 1 5 (2 H, m), 3. 6 0— 3. 70 ( 2H， m), 3. 8 0— 3. 9 0 (2 H, m)， 4. 4 6 ( 1 H, m) , 6.
6 4 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 2 0— 7. 40 ( 2 H, m) ， 7. 6 9 (1 H, d， J = 2. 4H z)， 8. 0 0 - 8. 2 0 (3 H， m) .
(製造例 3 2 1—2) 4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4一—（3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1—ィル） _ピペリジン一 1一ィル] カルボ二 ルァミノ } ピリジン
E S I — MS (m/ z ) ： 40 2 [M+H] (実施例 322) —3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4一フルォ 口フエ二ノレ） ァセチル] チォウレイ ド）—フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル」 一
1—メチルー 1一 [(3 S) — 1ーメチルビペリジン一 3—ィル] ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 47—1. 80
(4Η, m), 2. 01 (1 H, m)， 2. 1 6 (l H, m) , 2. 31 ( 3 H， s )' 2. 72 (1H， m)， 2. 81 ( 1 H, m) , 2. 96 (3H, m) , 3. 7 1 (2H， s), 4. 09 (1H， m) , 7. 00-7. 42 (7H, m)， 7. 6 9 (1 H, m), 7. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6H z ), 8. 33
(1H, m)， 8. 49 ( 1 H, b r s ), 12. 38 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 570 [M+H] +.
(実施例 323) 3 - {4- [2—フスレオ口 _4— ( 3—フエ二/レアセチノレチ ォゥレイ ド） _フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1一 （2—ヒドロキシェチノレ
) 一
^-NMR S p e c t r um (C DC ") δ ( ρ m) ： 3. 02 (3 Η, s ), 3. 44-3. 60 (3Η， m)， 3. 74 (2Η， s), 3. 85 (2Η, t ， J =4. 8 Hz ), 6. 52 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 1 6 (1H, m), 7. 27-7. 48 (8H， m)， 7. 57 ( 1 H， b r s), 7 . 89 (1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6H z), 8. 05 ( 1 H， d， J = 5 . 6Hz), 8. 61 (1H， b r s).
E S I一 MS (mZ z) : 498 [M+H] +.
(製造例 323— 1) 3- [4- (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一1ーメチルゥレア
:H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 03 (3H， s )， 3. 35 (1H， b r s), 3. 52 (2H， t， J =4. 8H z), 3. 87
(2H, t , J =4. 8Hz), 6. 61 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z )， 7. 31 (1H， m)， 7. 65 (1 H, m) , 8. 05-8. 16 (4H， m ).
E S I一 MS (m/ z) : 3 7 3 [M+N a] +.
(実施例 3 2 4) 3— { 6— 「2—フルオロー 4一 （ 3—フエニノレアセチノレチ ォゥレイ ド） —フエノキシ] ピリ ミジン一 4一イノレ} 一 1一 （2—メ トキシェチル
Figure imgf000463_0001
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 3. 04 (3 Η, s )， 3. 48 (3Η, s)， 3. 5 2 (2 H, t， J =4. 4H z)， 3. 6 2 (2 H, t , J =4. 4H z )， 3. 74 ( 2 H， s )， 7. 1 8 - 7. 4 9 (8 H, m)， 7. 5 3 ( 1 H， s ), 7. 8 5 ( l H, d d， J = 2. 4, 1 1. 6 H z) , 8. 3 5 ( 1 H, m), 8. 4 3 ( 1 H， b r s )， 1 2. 4 1 ( 1 H, b r s )
E S I一 MS (m/z) : 5 3 5 [M+N a] +.
(実施例 3 2 5) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエエルァセチル） チ ォゥレイ ド]フエノキシ } - 2- ({ 4一 [(3 S) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィノレ] ピペリジン一 1—ィル } カルボニルァミノ） ピリジン
'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 4 0— 2.
0 0 (5Η, ), 2. 1 0— 2. 4 0 (3 Η, m), 2. 6 0 (1 Η, m) ' 2.
7 6 (1 H, m), 2. 9 0- 3. 0 5 (3 H, m), 3. 74 (2H， s ), 3.
9 0 - 4. 1 0 ( 2H， m)， 4. 3 4 ( 1 H, m) , 6. 5 4 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 1 0- 7. 5 0 (8 H, m), 7. 6 2 ( 1 H, d
, J = 2. 4 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 2. OH z ), 8.
0 5 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 8. 5 3 ( 1 H， b r s ), 1 2. 44 ( 1
H, b r s ).
(製造例 3 2 5— 1 ) 2 - ({ 4一 [( 3 S) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1 一ィル] _ピペリジン一 1ーィル }—カルボニルァミノ） 一 4一 （2—フルオロー 4 一二トロフエノキシ） ピリジン E S I一 M S (mZ z ) : 446 [M+ H] +.
—(製造例 325— 2) —4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— ({
4— [(3 S)—— 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1一イノレ} カルボニルァミノ） ピリジン
ES I— MS (m/z) : 416 [M+H]
(実施例 326) 4 - { 2—フルオロー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル) チォウレイ ド] フエノキシ } -2- {[4- (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 50- 2. 00 (6Η， m)， 2. 20 ~ 2. 45 (4Η, m) , 2. 50- 2. 65 (4Η
, m)， 2. 85- 2. 95 (2Η, m)， 3. 45— 3. 55 (4 Η, m)， 3. 74 (2Η, s)， 6. 54 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 10 -7. 50 (8H， m), 7. 63 (1 H, d, J = 2. 4Hz)， 7. 8 9 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 8. 04 (1H, d， J = 5. 6 H z) ， 8. 50 ( 1 H， m)， 12. 44 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 606 [M+H] +.
(製造例 326— 1) 4— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） 一2— {[
4 - (1ーメチノレピぺリジン一 4ーィ/レ） ピぺラジン一 1ーィノレ] カノレポニノレア ミノ } ピリジン
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( ρ p m) ： 1. 70-2.
00 (5H， m)， 2. 20-2. 30 ( 1 H， m)， 2. 26 (3H， s), 2.
55- 2. 60 (4H, m), 2. 80-3. 00 (3H， m)， 3. 40-3. 60 (4H， m), 6. 64 (1H， d d, } = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 20 一 7. 40 (2H， m), 7. 70 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 08— 8 . 16 (3H， m).
—(製造例 326— 2)—4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 （ 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } ピリジン
E S I —MS (m/z) : 4 2 9 [M+H] +.
(実施例 3 2 7) 2 - {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一 ィル] カルボニノレアミノ } - 4 - (4一 { 3— [2 - (4一フルオロフェニル） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン
aH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( ρ m) ： 2. 2 5 ( 6 Η
， s)， 2. 4 0 - 2. 5 6 (8 Η， m)， 3. 4 8 - 3. 5 6 (4Η, m) , 3.
7 1 ( 2 Η， s)， 6. 5 4 ( 1 Η, d d, J = 2. 4, 5. 6 Η ζ)， 7. 1 0 - 7. 40 ( 7Η, m), 7. 6 0 - 7. 7 5 ( 3 Η， m) , 8. 0 4 ( 1 Η， d
， J = 5. 6H z ), 8. 5 6 (1 H， b r s ), 1 2. 2 6 ( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/ z ) : 5 8 0 [M+H] +,
(製造例 3 2 7— 1) 4— （4一アミノー 3—クロ口フエノキシ） 一2— {[4 一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピ リジン
E S I一 MS (m/z) : 1 9 [M+H] +.
(製造例 3 2 7— 2) 4- (4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4一 （2—ジメ チルァミノェチル） ピペラジン一 1ーィル] 力ルポ-ルァミノ } ピリジン
E S I -MS (m/z) : 3 8 5 [M+H] +.
(実施例 3 2 8) 4— [ 3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン _ 1一ィル] ピぺ リジン一 1一力ノレボキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4— { 3 - [
2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジ ンー 4一ィル] アミド
E S I -MS (m/z) : 6 2 5 [M+H] +.
—(製造例 3 2 8— 1 ) _4— [3— (ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一^ fル] _ ピペリジン一 ]—カノレポキシリック —ァシド— [ 6— _( 2—フ /レオロー 4一二ト ロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル" 1 アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 3 1— 1. 3
9 (2 Η, m), 1. 7 6 (2Η, m), 2. 1 3 (6 H, s)， 2. 3 1 (l H, m), 2. 8 6 (3 H， m) , 3. 1 4 (2H, m), 3. 5 0 (2 H, m), 3. 9 0 (2H， m), 7. 4 1 (1 H， m)， 7. 5 0 (1 H, m) , 7. 7 2 ( l H
， s), 8. 1 1 (2H， m)， 8. 3 1 (1 H， s).
E S I -MS (m/ z) : 4 6 0 [M+H] +.
(実施例 3 2 9) 4— （4一 { 3— [2- (4一フルオロフェニノレ） ァセチノレ
1 チォウレイ ド } フエノキシ） 一2— {[4一 （1ーメチルビペリジン一 4ーィル ) ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ） ピリジン
XH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 5 0— 2 -
0 5 (6 Η, m)， 2. 2 0 - 2. 4 0 (4H， m)， 2. 5 0- 2. 6 5 (4Η
， m), 2. 8 5- 3. 00 (2H， m) , 3. 40— 3- 6 0 (4H， m), 3.
7 1 (2 H, s)， 6. 54 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 1 0 一 7. 4 0 ( 7H, m)， 7. 6 0 - 7. 7 5 ( 3 H, m) , 8. 0 4 ( l H, d
, J = 5. 6 H z), 8. 5 0 (1 H, b r s ), 1 2. 2 6 ( 1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z) : 6 0 6 [M+H] +.
(製造例 3 2 9— 1) 2— {[4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピペラ ジン一 1一ィル] カルボニルァミノ） 一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 7 0— 2.
0 0 (6 Η, m), 2. 2 0 - 2. 3 0 ( 1 H, m), 2. 2 8 (3H， s ), 2.
5 5— 2. 6 5 (4H， m) , 2. 8 0— 3. 0 0 ( 2 H, m) , 3. 4 0— 3.
6 0 (4H, m), 6. 6 4 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z ), 7. 1 5
- 7. 4 0 (3H, m), 7. 7 5 ( 1 H, d, J = 2. 4H z)， 8. 1 5 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z)， 8. 2 5— 8. 3 0 (2H， m).
—(製造例 3 2 9— _2) 4— （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (1ーメチ T/JP2005/003704
ルビペリジン一 4一ィル） ピペラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン E S I— MS (m/ z ) ： 4 1 1 [M+H] +.
(実施例 3 3 0) 3— {4- 「2—フルオロー 4一 （3—フエ二ルァセチルチ ォゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルー 1一 [ 1— ( 1 ーメチノレアゼチジン一 3—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 4— 1. 7 7 (4Η, m), 1. 9 1 (2H， m)， 2. 3 9 ( 3 H， s)， 2. 8 1 (2H, m), 2. 8 8 (3 H， s)， 2. 9 3 (3 H， m) ' 3. 5 7 (2 H， m)， 3. 74 (2 H, s ), 4. 1 7 ( 1 H， m)， 6. 5 5 ( 1 H， d d， ] = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 1 4 - 7. 5 0 (9 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 2.
4H z ), 7. 9 0 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 6 H z )， 8. 0 6 ( 1 H ， d， J = 5. 6 H z)， 1 1. 4 6 (1 H， s ).
E S I一 MS (m/ z ) : 6 0 6 [M+H] +, 6 2 8 [M+N a]
(製造伊 j 3 3 0 - 1 ) t e r t -プチ/レ 3 - (4一 t e r t—ブトキシカノレ ボニノレアミノピペリジン一 1—ィノレ） ァゼチジン一 1一カルボキシレート
1一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （1. 0 0 g)、 4— ( t e r t—ブトキシカ ルポニノレアミノ） ピぺリジン （1. 1 7 g) をメタノール （5 0m l ) に溶角率し ， ここに酢酸 (0. 3 6 8m l ), 1 0%パラジウム炭素 （1. 0 g) をカロえ、 水 素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 反応液を水素雰囲気下 （0. 4MP a ) 室 温で 4時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を減圧濃縮した。 ここに酢酸ェチル 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 これを分配した。 水層を酔酸ェチルで 抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 乾燥後の有機層を濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテル一へキサ ンに懸濁させた。 これをろ取し、 へキサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 無色 結晶として表題化合物 （1. 2 1 g) を得た。
E S I—MS (m/z) : 3 5 6 [M+H] +. (製造例 3 30— 2)— メチル〜 [1— (1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピ ペリジン一 4一ィル] ァミン 三塩酸塩
t e r t一ブチル 3— （4一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノピペリジン ー 1一ィル） ァゼチジン一 1一カルボキシレート （6 7 5mg) のテトラヒ ドロ フラン溶液 （2 5m l ) に、 氷浴上、 水素化リチウムアルミニウム （2 1 6m.g ) を加え、 氷浴上で 0. 5時間攪拌した。 反応液を 80°Cで 4時間攪拌した。 反 応液を氷浴上で冷却した。 ここに攪拌下、 水 （0. 2 1 6m l)、 5 N水酸化ナト リウム水溶液 （0. 2 1 6m l )、 水 （1. 08m l ) を加え、 氷浴上で 3時間攪 拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （.1. 4 3 m l ) を 加えた。 これを濃縮し、 淡黄色固体として表題化合物の粗生成物 （5 5 5m g) を得た。
E S I一 MS (τα/ ζ) ： 1 84 [Μ+Η] +.
(製造例 3 30— 3) 3 - [4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リ—ジン― 2—ィノレ] — 1—メチ /レ一 1一 [1 - ( 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィ ル） ピぺリジン一 4ーィノレ] ゥレア
E S I—MS (mZ z) ： 45 9 [M+H] +.
(製造例 3 3 0— 4) 3 - [4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチルー 1一 [1— (1ーメチノレアゼチジン一 3—ィ ノレ） ピぺリジン一 4—ィル] ゥレア
E S I一 MS (m/z) : 42 9 [M+H] +， 5 1 [M+N a] +.
(実施例 3 3 1) 3— （4一 {4— [3 - (4一フルオロフヱニル） ァセチノレ チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1—メチルー 1一 [1一 （
1—メチ ァゼチジン一 3—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 2— 1. 7 8 (4H， m), 1. 9 2 (2H, m), 2. 44 ( 3 H, s)， 2. 8 1 (2H, m), 2. 8 9 (3 H, s ), 3. 00 ( 3 H， m), 3. 6 5 (2H, m), 3. 7 1 (2 H， s ), 4. 1 8 ( 1 H, m)， 6. 5 5 ( 1 H, d d， ] = 2. 4， 5. 8 H z), 7. 0 4- 7. 1 8 (4H, m), 7. 2 5— 7. 3 1 (3H, m) , 7. 6,6— 7 70 ( 3 H， m) ' 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 5. 8 H z), 8 . 6 4 ( 1 H, b r s)， 1 2. 2 7 ( 1 H， s ).
E S I -MS (m/z) : 6 0 6 [M+H] +， 6 2 8 [M+N a] +.
(製造例 3 3 1— 1 ) Iーメチルー 1一 [ 1一 （ 1ーメチルァゼチジン一 3— ィル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 3— [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン 一 2—^ fル] ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 6 4 - 1. 9 8 (6Η， m)， 2. 3 4 (3 Η, s)， 2. 7 9 - 2. 9 3 (8 H， m) , 3. 5
1 (2 H， m)， 4. 1 7 ( 1 H, m) , 6. 6 5 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 5
. 6 H z), 7. 1 8 (2H， d, J = 9. OH z), 7. 2 6 ( 1 H, b r s)，
7. 8 0 ( 1 H, d， J = 2. 0H z)， 8. 1 7 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z )
, 8. 2 7 (2H, d, J = 9. OH z).
E S I—MS (m/ z) : 44 1 [M+H] +.
(製造例 3 3 1— 2) 3 - [4一 (4 --アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィ ル〕 一 1—メチ /レー 1— [1— (1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ） ピぺリジン 一 4一ィル〕 ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 4- 1. 7 7 ( 4H， m), 1. 9 2 (2H, m), 2. 3 9 ( 3 H， s)， 2. 8 1 (2H， m), 2. 9 5 (3 H, s)， 3. 1 8 ( 5 H， m), 3. 6 0 (2 H， m)， 4.
1 8 (1 H， m), 6. 4 8 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 5. 6 H z)， 6. 7 0 (2 H， d， J = 8. 8 H z)， 6. 9 0 (2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3
0 ( 1 H， b r s ), 7. 6 1 ( 1 H， d， J - 2. OH z), 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 5, 6 H z).
E S I—MS (m/z) : 4 1 1 [M+H] +， 4 3 3 [M+N a] +. (実施例 3 3 2) ( 3 S) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1一カル ボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル;] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] ァ ミ ド、
^-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 43— 1. 7 4
(3 H, m), 1. 8 0 (1 H, m), 1. 9 2- 2. 0 8 (2H, m) , 2. 3 1 (6 H, s)， 2. 6 1 ( 1 H, m), 2. 8 2 ( 1 H， m)， 3. 1 4 ( 1 H, m) , 3. 7 1 (2H， s)， 3. 8 9 ( 1 H， m)， 4. 3 0 (1 H， m), 7. 1 2 ( 2Ή, m), 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 1 ( 2 H, m), 7. 3 4 ( 1 H, m), 7. 46 ( 1 H, s)， 7. 8 4 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1.
6 H z), 8. 3 3 ( 1 H， s)， 8. 5 1 ( 1 H， b r s), 1 0. 8 0 (1 H, b r s)， 1 2. 3 7 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/ z ) : 5 8 4 [M+H] +.
(製造例 3 3 2— 1 ) ( 3 S) — 3—ジメチルァミノメチルピぺリジン一 1― カルボキシリック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] アミ ド
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 44- 1. 8 8 (4 H， m), 1. 9 0 - 2. 0 9 (2 H， m) , 2. 2 3 - 2. 3 5 (6 H, m) ， 2. 6 0 ( 1 H， m), 2. 8 4 (1 H, m) , 3. 1 6 (1 H, m) ' 3. 7 1 (2H, m)， 3. 8 7 ( 1 H, m), 4. 2 7 (1 H， m)， 6. 4 3 ( 1H, d d， J = 1. 2, 2. 8 H z), 6. 5 0 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z)， 6. 9 7 (1 H， m), 7. 3 9 (1 H, m) , 8. 3 6 ( 1 H, m), 1 0 . 6 4 ( 1 H, m).
(実施例 3 3 3) _( 3 R)—一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1—カル ボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4一フルォ 口フエ-/レ） ァセチ /レ] チォゥレイド} フエノキシ） ピリ ジン一 4一ィル] ァ JH-NMR S p e c t r urn (CD C 1 3) ： 1. 46 - 1. 7 2
( 3 H， m) , 1. 8 0 (1 H, m), 1. 94一 2. 1 0 (2H, m), 2. 3 1
(6H， s)， 2. 6 1 (1 H， m), 2. 8 2 (1 H， m) , 3. 1 5 ( 1 H, m
), 3. 7 1 (2H, s), 3. 8 9 (1 H, m) , 4. 30 (1 H, m)， 7. 1 2
(2H, m), 7. 2 1 (1 H, m), 7. 24一 7. 40 (3H， m), 7. 46
(1 H， s )， 7. 8 6 (1 H, d d， J : =2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 3 2 (
1 H， s), 8. 51 (1H， b r s)， 1 0. 7 9 (1 H, b r s ), 1 2. 34
(1 H, b r s).
E S I一 MS (m, /z) ： 5 84 [M+H] +
(製造例 3 3 3 - 1) (3 R) — 3— ？メヲフレアミノメチルピペリジン一 1一 カノレポキシリ ック ァシド 〔6— （4一 -アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピ リ ミジン一 4一^ fル] アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDし 1 3) δ P m) ： 1. 43 - 1. 8 6
(4H， m), 1. 9 5 - 2. 08 (2H, m) , 2. 3 0 (6H, m), 2. 6 0
(1 H, m), 2. 8 3 (1 H, m), 3. 1 5 ( 1 Η, m), 3. 7 1 (2H， m)
， 3. 8 3— 3. 79 (2H, m), 4. 2 7 (1 H， m) ， 6. 40- 6. 5 5
(2H, m), 6. 9 7 (1H, m), 7. 3 8 (1H, m) , 1 0. 64 (1 Η, m) .
(実施例 3 34) 4— (2—ジメチルアミノエチル） 一 [1 , 4] ジァゼパン 一 1—力/レポキシリ ック ァシド {4一 [2—フノレオ口一 4一 （3—フエ二ノレ ァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィ /レ} アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 9 3 (2Η, m ), 2. 24 (6Η, m), 2. 4 1 (2H, t， J = 7. 2Hz)， 2. 6 3 (2 H, t， J = 7. 2H z), 2. 70 (2H, m) , 2. 71 ( 2 H, m), 3. 5
7 (2H， m)， 3. 6 2 (2H， m)， 3. 75 (2H, s)， 6. 5 3 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 00- 7. 5 3 (8H, m)， 7. 7 0 ( l H， m)， 7. 9 0 (1 H， d d, J =2. 4, 1 1. 6 H z), 8. 0 6 (1 H, d, J = 5. 6 H z ), 8. 5 3 ( 1 H， b r s)， 1 2, 4 5 ( 1 H, b r s).
E S I—MS (mZz) : 5 94 [M+H] +.
(製造例 3 34- 1) 4一 （2—ジメチルァミノェチル） 一 〔 1 , 4 ] ジァゼ パン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 2—フノレオロフェ ノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 9 3 (2.H, m ), 2. 2 5 (6H， s)， 2. 41 (2H， t， J = 7. 2Hz), 2. 6 3 (2
H， t, J = 7. 2H z)， 2. 6 9 (2H， m), 2. 77 (2H, m), 3. 5 6 (2H, m), 3. 60 (2H， m), 3. 74 (2H, b r s)， 6. 44 (1 H d d, J =2. 8， 8. 4H z)， 6. 4 9 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z ),
6. 5 2 (1H, m), 6. 9 6 ( 1 H, m) , 7. 1 9 (1H, m)， 7- 64 ( 1 H, m), 8. 0 1 (l H, m) .
(実施例 3 3 5) (3 S) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1—カル ボキシリ ック ァシ _ド {4- [2—フルオロー 4一 （3—フエ二ルァセチルチ ォゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( ρ m) ： 1. 26 (l Η, m )， 1. 36- 1. 56 (2Η， m)， 1. 78 ( 1 Η， m)， 1. 95 (2H, m
)， 2. 28 (6H， s)， 2. 5 5 ( 1 H， m) , 2. 9 5 ( 1 H， m), 3. 2 3 (1H， m), 3. 70 (1H, m) , 3. 74 (2H， s), 4. 0 5 (1 H， m)， 6. 48 (1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 1 5 ( 1 H, m),
7. 3 1 (3H， m)， 7. 4 2 (3H, m) , 7. 5 5 (1 H, d， J = 2. 0 H z), 7. 8 7 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6H z)， 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 5. 6 Hz), 8. 56 (1 H， b r s), 9. 72 (1 H， b r s)， 1 2. 42 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 56 5 [M+H] +.
(製造例 3 3 5— 1) (3 S) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1一 カルボキシリック ァシド [4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピ リジン一 2—ィル] アミ ド
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 25— 1. 5 0 (3Η， m)， 1. 76 ( 1 Η, m), 1. 94 ( 2 Η, m), 2. 27 (6Η， s
), 2. 53 ( 1 Η, m), 2. 9 9 ( 1 Η， m) ' 3. 2 6 (1 Η， m) , 3. 5
0— 3. 8 2 (3 Η, m)， 4. 0 1 ( 1 Η, m)， 6 - 2 5— 6. 6 0 (3 H， m), 6. 9 3 (1 H， m), 7. 5 1 (1 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 5
. 6H z), 9. 5 3 (1 H, b r s).
(実施例 3 3 6) (3 R) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1一カル ボキシリック ァシド {4一 [2—フノレオロー 4一 （3—フエニノレアセチノレチ ォゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 27 (1 Η， ν
)， 1. 3 6 -1. 60 (2Η， m)， 1. 78 (1 Η, m), 1. 9 5 (2Η, m
), 2. 2 8 (6Η, s ), 2. 5 5 ( 1 Η， m)， 2. 9 5 (1 Η, m) , 3. 2
4 (1 H, m)， 3. 70 ( 1 H, m) , 3. 74 (2H， s), 4. 0 5 ( 1 H， m), 6. 4 8 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 1 5 ( 1 H， m), 7. 3 2 (3H, m), 7. 4 1 (3H, m), 7. 54 (1H, d, J = 2. 4
Hz), 7. 8 7 (1 H， d d, J = 2. 4， 1 2. OHz)' 8. 06 (1 H， d, J = 5. 6Hz), 8. 6 1 ( 1 H, b r s), 9. 73 ( 1 H， b r s), 1
2. 42 ( 1 H, b r s).
E S I—MS (m/z) : 56 5 [M+H] +.
—(製造例 3 3 6— 1) —(3 R) — 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1— カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) リジン一 2—ィル] アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m)： 1. 2 8 - 2. 0 8 (6 Η, m), 2. 3 2 (6 H， s ), 2. 5 7 ( 1 H, m)， 3. 0 8 ( 1 H， m
), 3. 3 7 ( 1 H, m), 3. 5 9 ( 1 H， m)， 3. 7 2 (2 H, m), 3. 9 1 ( 1 H， m), 6. 3 8 - 6. 5 8 (4H, m) , 6. 9 5 ( 1 H, m), 7. 5
2 (1 H， d， J = 2. 0H z), 8. 0 1 (1 H, d， J - 5. 6 H z).
(実施例 3 3 7) 4— （1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一 カルポキシリ ック ァシド [4一 （4一 { 3 - [ 2— （4一フルオロフェニル
) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
^- MR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 3 3 (4 H, m), 2. 40 (3 H， s ), 2. 9 8 (3H， m)， 3. 5 1 (4H， m)， 3.
5 7 (2H, m), 3. 7 1 (2H, s)， 6. 5 5 ( l H， m), 7. 1 2 (4H
, m), 7. 2 0 - 7. 3 8 (3H, m) , 7. 6 3 ( 1 H， s ), 7. 6 9 (2 H
, d, J = 8. 8 H z ), 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 1. 6 H z ), 8. 6 0 ( 1 H, b r s ), 1 2. 2 7 ( 1 H, s ).
E S I -- MS (m/z) : 5 7 8 [M+H] +.
(製造例 3 3 7— 1 ) 4— (1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一
1一カルボキシリ ック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] アミ ド
ー NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 3 2 - 2. 3
8 (7H， m), 2. 9 3 ( 3 H， m), 3. 5 2 (6 H， m), 6. 6 5 (1 H, d d， ] = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 1 9 (2 H， d， J = 9. 2 H z ), 7. 3 6 ( 1 H, m), 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ), 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 5. 6 H z)， 8. 2 8 (2 H， d, J = 9. 2H z).
E S I—MS (m/ z ) : 4 1 3 [M+H] +.
一 (製造例 3 3 7— 2) _ 4— ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一力ルポキシリック —ァシド Γ4- (4—アミノフエノキシ) ピリジン一 2
—ィル] アミ ド
E S I -MS (m/ z) ： 3 8 3 [M+H] +， 4 0 5 [M+N a ] +.
(実施例 3 3 8) 4— （ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド 「4一 （4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル
] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 2 4— 1. 2 7 (2Η, m), 1. 7 2 (2 H， m), 2. 0 6 (2H, m)， 2. 2 1 ( 1 H， m), 3. 04 (2 H, m) , 3. 1 9 (4H， m), 3. 7 1 ( 2 H， s ), 3. 9 0 ( 2H, m), 6. 5 3 ( 1 H, d d, J = 2. 0 , 6. 0H z ), 7. 0 8 一 7. 1 3 (4H， m), 7. 24— 7. 3 1 (3 H， m)， 7. 6 3 ( 1 H， d ， J = 2. O H z ), 7. 6 8 (2H， d， J = 8. 8 H z ), 8. 0 4 ( 1 H， d， J = 6. 0H z ), 8. 6 2 (1 H， b r s)， 1 2. 2 6 (1 H, s ).
E S I一 MS (m/ z) : 5 6 3 [M+H] +.
(製造例 3 3 8— 1 ) 4 - (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ァ ミ ド、
^-NMR S ρ e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) : 1. 3 1 (2 H， m)， 1. 7 2 (2 H, m) , 2. 0 7 (2H, m) , 2. 2 2 ( 1 H, m), 3. 0 6 (2 H, m)， 3. 1 9 (4H， m)， 3. 8 9 (2H, m)， 6. 6 4 (1 H
， d d, J = 2. 0， 5. 6 H z ), 7. 1 9 ( 2 H， d, J = 9. 2 H z), 7 . 2 9 (1 H, b r s ), 7. 74 (1 H, d , J = 2. OH z)' 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 5. 6H z), 8. 2 8 (2H, 、d, J = 9. 2H z).
E S I —MS (m/z) : 3 9 8 [M+H] +.
(製造例 3 3 8— 2) — 4— (ァゼチジン一 1—ィル） ピペリジン一 1一カルボ キシリ ック —ァシド —[4一 （4一アミノブエノキシ） ピリジン一 2ニイノレ] ァ E S I一 MS (mZ z) ： 36 8 [M+H] +.
(実施例 3 3 9) 4— （2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ピぺラジン一 1一 力ノレボキシリ ック ァシド [6— （2—フスレオ口一 4一 { 3 - [2 - (4—フ ルォロフエ-ル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル ] アミド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 8 1 (4Η， m )' 2. 45- 2. 6 7 (1 OH, m) , 2. 68 (2H， m)， 3. 55 (4H, t , J =4. 8 H z ), 3. 7 1 (2H， s)， 7. 00-7. 5 2 (7H， m), 7. 64 (1 H， m)， 7. 8 6 (1 H， d d, J = 2. 4， 1 1. 6 H z ), 8 . 3 3 ( 1 H, b r s)， 8. 49 (1H， m), 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s). E S I -MS (m/z) : 62 5 [M+H] +.
[薬理試験例] ·
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 （肝細胞増殖 因子受容体阻害活性、 抗腫瘍活性、 血管新生阻害 ¾性および癌転移抑制活性） は 、 以下の方法に従い評価した。
なお、 以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。 <略号一覧>
HGFR (He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r、 肝細胞増殖因子受容体）
DNA (D e o x y r i b o n u c l e i c a c i d, デォキシリボ核酸） h uma p i a c e t a (ヒト 台盤)
PCR (P o l yme r a s e c h a i n r e a c t i o
VEGFR 2 (V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r 2、 血管内皮増殖因子受容体 2 )
FGFR 1 (F i b r o b l a s t g r ow t h i a c t o r r e c e p t o r i, 線維芽細胞増殖因子受容体 1)
PDGFRjS (P l a t e l e t d e r i v e d g r o t h f a c t o r r e c e t o r ^, 血小板由来増殖因子受容体 ;S )
EGFR (E i d e rma l g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r、 上皮増殖因子受容体）
F B S (F e t a l b o v i n e s e r m, ゥシ胎児血清）
PB S (P h o s p h a t e b u f f e r e d s a l i n e、 リン酸緩衝生 理食塩水）
T r i s (T r i s (h y d r o x yme t h y 1 ) am i n ome t h a n e 、 トリス（緩衝液)）
PMSF (P h e n y l me t h y 1 s u 1 f o n y 1 f 1 u o r i d e、 フ ェニノレメチノレスノレホニノレフルオラィ ド）
NP-40 (No n i d e t P— 40、 ノ-デット P— 40)
EGTA (O, O— B i s (2— am i n o e t h y l e n e g l y c o l ) 一 N, N, Ν', Ν' -T e t r a a c e t i c a c i d、 グリコーノレエーテノレジ アミン四酢酸）
SDS (S o d i um Do d e c y l s u l f a t e, ドデシノレ硫酸ナトリウ ム）
B S A (B o v i n e S e r um A l b um i n、 牛血清アルブミン） H e p e s (N— L2— Hy d r o x y e t h y 1 ] i p e r a z i n e— N
' ― [2— e t h a n e s u l f o n i c a c i d]、 へぺス（緩衝液）) ATP (Ad e n o s i n e 5 ' -T r i p h o s p h a t e, アデノシン 5 ' 一三リン酸）
EDTA (E t h y l e n e d i am i n e t e t r a a c e t i c a c i d 、 エチレンジァミン四酢酸）
HTRF (Homo g e n o u s T i me— R e s o l v e d F 1 u o r e s c e n c e、 時間分解蛍光）
HR P (Ho r s e r a d i s h p e r o x i d a s e、 ホースラディッシュ ぺノレ才キシダーゼ）
EL I SA (En z yme— 1 i n k e d i mmu n o s o r b e n t a s s a y、 酵素免疫抗体法）
HG F (He p a t o c y t e g r o t h f a c t o r、 肝細胞増殖因子 )
HB S S (Ha n k' S B a l a n c e d S a l t S o l u t i o n、 ノヽ ンクス平衡塩）
M T T ( 3-[4, 5-Diraethylthiazol-2-yl]-2, 5-diphenyltetrazolium bromide； Thiazolyl blue)
E GM— 2 (En d o t h e l i a l C e l l G r ow t h Me d i um -2)
薬理試験例 1 ：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
1. 受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウィルス溶 液の調製
HGFR (G e n b a n k取得番号 J 02958) の細胞質ドメインは、 リジ ン 974から 合まり、 かつ終止コドンを含む 1. 3 k bの DNAフラグメントで あり、 P a r kら （P r o c. Na t l . Ac a d. S c ί . U. S. A. 84 (18)、 6379— 6383、 1 987) により記載されている。 この DNAフ ラク、、メントを、 huma n p l a c e n t a l c DNA l i b r a r y 、 クロンテック社より購入） から、 2種類のプライマー （配列番号 1 : 5' -CC
AGAAGGA— 3，、 インビトロジェン社より購入） により PCR法 （T aKa
R a E x T a q™ K i t、 T a K a R aより購入） を用いて単離した。 こ の DNAフラグメントをバキュロウイノレストランスプレースベクター (p F a s t B a c™-HT (G I B CO BRL社より購入）） にクローニングし、 組み 換え構築物を得た。 これを昆虫細胞 Sp o d op t e r a ί r u g i p e r d a 9 (S f 9)) にトランスフエタトし、 HGFR組み換えバキュロウィルス溶 液を調製した （組み換えバキュロウィルスの調製は、 標準テキスト （B a c— t o— B a c B a c u l o v i r u s Ex p r e s s i o n S y s t e m ^ G I BCO BRL社） に見出される）。 他の受容体型チロシンキナーゼのクロー ニングおよび組換えバキュ口ウィルス溶液は、 上記の方法において HG F Rの代 わりに、 リジン 79 1から開始する細胞質フラグメント （VEGFR 2、 G e n b a n k取得番号 L 04947)、 リジン 3 98から開始する細胞質フラグメント
(FGFR 1、 G e n b a n k取得番号 X 52 8 3 3) またはリジン 5 5 8から 開始する細胞質フラグメント （PDGFR ]3、 G e n b a n k取得番号 M2 1 6 1 6) を用いて調製した。 なお、 EGFRは S i gma社 （製品番号 E— 2 6 4 5) より購入した。
2. 受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
2 % F B Sを含む S F— 900 II 培地 （インビトロジェン社より購入） に懸濁 した S f 9細胞 （3 X 1 08個） に、 上述した HGFR組み換えバキュロウィルス 溶液 （4m l ) を加えて、 2 7 °Cで 48時間振蕩培養した。 この H G F R組み換 えバキュロウィルス感染細胞を 4°Cにて 1 000 r ρπαで 5分間遠心して、 上清 を取り除いた。 沈殿した感染細胞を 8 Om 1の氷冷した PB Sに懸濁し、 4。 こ て l O O O r pmで 5分間遠心して、 上清を取り除いた。 沈殿した感染細胞を 4 Om 1の氷冷した L y s i s B u f f e r (5 0 mM T r i s— HC l (p H8. 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 1 00 mM KC 1、 1 mM PMS F、 1 % (v/v) NP-40) に懸濁した。 この懸溺液を 4°Cにて 1 2 O O O r pmで 30分間遠心して、 上清を得た。
この上清を 30m 1の B u ί f e r A ( 20 mM T r i s— HC l (pH 8. 5)、 5mM 2—メノレ力'プトエタノール、 50 OmM KC 1、 2 0 mM イミダゾール、 1 0% (v/v) グリセロール） で平衡化した N i — NTAァガ ロースカラム （3m 1、 キアゲン社より購入） に加えた。 このカラムを 30m l の B u f f e r A、 6m lの B u f f e r B (2 0 mM T r i s -HC 1 (pH 8. 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 1M KC 1、 1 0% ( v
/v) グリセロール）、 6m lの B u f f e r Aで順次洗浄した。 次いで、 これ に、 6m lの B u f f e r C (20 mM T r i s— HC 1 (pH8. 5)、 5 mM 2—メノレカプトエタノーノレ 1 00 mM KC 1、 1 00 mM イミダゾ ール、 1 0% (v/v) グリセロール） を加えて溶出液を得た。 この溶出液を透 析膜 S¾ e c t r u m L a b o r a t o r i e S社より購入） に入れ、 1リ
. - ットルの透析バッファー （2 OmM T r i s—HC l (pH7. 5)、 10 %:, ( v/v) グリセローノレ、 1 mM ジチオスレイト一ル、 0. 1 mM N a 3V04 、 0. ImM EGTA) で 4 °Cにて一晩中透析した後、 使用するまで一 8 0 °C に保存した。 透析後の溶出液の一部を SDS電気泳動に供し、 クマジープリ リア ントブルー染色において分子量約 60 kD aに^出されるリコンビナント蛋白質
(H i s 6 -HGF , N末にヒスチジン 6個を融合させた HGFRの細胞質ド メイン） を、 B SA (S i gma社より購入） を標準物質として蛋白を定量した 。 VEGFR 2の^胞 ドメイン、 FGFR 1の細胞質ドメインまたは PDGF R βの細胞質ドメインについても,同様の方法を用いて、 Ν末にヒスチジン 6個を 融合さ会たそれぞれのリコンビナント蛮白質 （H i s 6— VEGFR 2、 Ή i s 6— FGFR 1または H i s 6— PDGFR jS) を得た。，
3. H G F R.チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
9 6ゥエル丸底プ, ー.ト' （NUNC社より購入、 製品番号 1 6 3 3 2 0) の各 ウエノレに、 1 0 μ 1のキナーゼ反応液 （20 OmM He p e s (p H 7. 4)、
"' . - Ί
8 Om Mg C 1 2 1 6 mM MnC ] 2、 2mM N a 3 V04)N 2 5 0 n gのビォチン！^ポリ （G】 u 4 : Ty r l) (b i o t i n— p o l y (GT) 、 日本シエーリング社より購入） （蒸留水で 1 5倍希釈したものを 6 1 )、 30 n gの H i s 6— HGFR (0. 4 %B S A溶液で 60倍希釈したものを 10 1 ) およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質 （ 0. 1 % B S Aで 1 00倍希釈したものを 4 /Z 1 ) を加えて、 全量を 30 μ 1にした。 そこに、 蒸留 水で希釈した 4 M AT P ( S ί g m a社より購入） を ί.0 ^ 1'加えて、 30 °Cで 10分間インキュベーションした後、 10 μ 1の 50 OmM - EDTA (p H8. Ο') (和光純薬工業より購入） を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化 b i o t i n-p o 1 y (GT - の検出は、' Homo g e n
0 u s T i me— R e s o l v e d F l u o r e s c e n c e (HTRF) 、法を用いた （An a l y t i c a l B i o έ; h e m i s t r y, 26 9 N 94 — 104、 1 999)。 すなわち、 20 μ 1の上記キナーゼ反応溶液および 30 n 1の希釈溶液 (5 OmM He p e s (pH7.^ 4)、： 2 OmM Mg C 12、 4 mM Mn C l 2、 0. 5 mM Na 3V04、 0\. 1%B SA、 100 mM E DTA) を 96ゥエル黒色ハーフプレート （CO^ T(AR社より購入、 製品番号 36 94) の各ゥエルに加えた。 各ウエノレにユーロピウムクリプテートをラベノレ した抗ホスホチロシン抗体 （Eu (K) — PY20、 日本シエーリング社より購 入） 7. 5 n g (2 OmM, He p e s (pH7. 0)、 0. 5 M KF、 0. 1 % B S Aで 250倍希釈したものを 25 A 1 ) および X L 66 5をラベルした ス トレプトアビジン （XL 665— SA、 日本シエーリング社より購入） 2 50 n g (2 OmM He p e s ( H 7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1 % B S A で 62: 5倍希釈したものを 25 μ 1 ) を加えて、 萆ちにディスカバリー HTR Fマイクロプレートアナライザー （パッカード社製） で、 各ゥエルの励起波長 3 37 nmで照射し fこ時の 665 nmおよび 620 n mの蛍光強度を測定した。 B
1 o t i n -p o 1 y (GT) のチロシンリン酸化率は、 曰本シエーリング社の HTRF標準実験法テキストに記載されている d e 1 t a F%値を用いて算出し た。 すなわち、 被験物質を加えず H i s 6— HGFRを加えたゥエルの d e 1 t a F%値をl 00%、 被験物質および H i s 6— HG F Rを加えていないゥエル の d e,l t a ％値を0%として、 被験物質を加えた各ゥエルの d e l t a F % 値の比率 （％) を求めた。 この比率 （％) により HGFRキナーゼ活性を 50% 阻害するのに必要な被験物質の濃度 （I C5。） を算出し、 表 1に示した。
表 1 ,
Figure imgf000482_0001
4. HG F R以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
VEGFR2、 FGFR lまたは E G F Rチロシンキナーゼ活性に対する阻害 作用は、 HGFRの代わりに、 それぞれ H i s 6— VEGFR2を 15 n g、 H i s 6— FGFR lを 15 n gまたは EGFRを 23 n g用いて、 上述した HG F Rチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用と同様の方法で測定した。
一方、 PDGFR j8チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 50n gの H i s 6— PDGFR を用いて、 上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、 以下 の方法でチロシンリン酸化 b i o t i n-p o 1 y (GT) を検出して評価した 96— we l l s t r e p t a v i d i n— c o a t e d l a t e (P I ERCE社より購入、 製品番号 1 5 1 29) の各ゥエルに、 34 μ 1のキナー ゼ反応液および 1 6 μ 1の希釈溶液を加えて、 室温で 30分間インキュベーショ ンした。 その後、 各ゥエルを 1 50 1の洗浄液 （2 OmM T r i s—HC l
(p H 7. 6)、 1 37mM Na C l、 0. 05% T e e n- 20； 0. 1 % B S A) で 3回洗浄し、 抗 p h o s p h o t y r o s i n e (P Y 20) - HRP c o n j u g a t e (T r a n s d u c t i o n L a b o r a t o r i e s社より購入、 製造番号 P— 1 1625) 70 μ 1 (20 mM T r i s— HC 1 (p H 7. 6)、 1 37 mM N a C l、 0. 05% Twe e n— 20、
1 % B S Aで 2000倍に希釈） を加えて、 室温で 1時間インキュベーション した。 その後、 各ゥエルを 1 50 1の洗浄液で 3回洗浄して、 100 1の丁 MB Memb r a n e P e r o x i d a s e S u b s t r a t e ノナコ シ社より購入、 製造番号 50— 5077— 03) を加えた。 これを室温で 10分 間インキュベーション後、 各ゥエルに 1 00 1の 1M リン酸を加えて、 直ち にプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電気社製） により 450 nmの吸光 度を測定した。 被験物質を加えず H i s 6— PDGFR /3を加えたゥエルの吸光 度を 100%、'被験物質および H i s 6— PDGFRi3を加えていないゥエルの 吸光度を 0%として、 被験物質を加えた各ゥエルの吸光度率 （％) を求めた。 こ の吸光度率 （％) により PDGFR キナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な 被験物質の濃度 （I C50) を算出した。
薬理試験例' 2 ： ヒト胃癌細胞 （MKN— 45) に対する増殖阻害作用
ヒ ト胃癌細胞 （MKN— 45) を、 1%FB Sを含む RPMI 1 640培地 （ S i g m a社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （1 X 104個/ m 1 ) を細 胞培養用 96ゥエルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 1.67008) 0. lml/we l 1加え、 5 %CO 2インキュベータ一中 （37°C) でー晚培養 した。 培養後、 各ゥエルに 1 %F B Sを含む R P I 1 640培地で希釈した被 検物質を 0. 1m l加えて、 更に 5 %C〇2インキュベータ一中 （37°C) で 3日 間培養した。 培養後、 各ゥエルに C e l l C o u n t i n g K i t - 8 (D 〇 J I ND O社より購入、 製品番号 343— 07623) を Ι Ο μ Ι加え、 5% C02インキュベータ一中 （37°C) で約 1. 5時間インキュベーションした。 ィ ンキュベーション後、 測定波長を 450 nm 対照波長を 660 n mとして、 各 ゥエルの吸光度をプレートリーダー M.TP— 500 (コロナ電気社製） を用いて 測定した。 被検物質を加えていないゥエルの吸光度に対する被検物質を加えた各 ゥエルの吸光度の比率 （％) を求め、 この比率から細胞増殖を 50 %阻害するの に必要な被検物質の濃度,、（I C5。） を求め、 表 2に示した。
表 2
Figure imgf000484_0001
薬理試験例 3 ： E L I S A法を用いる HGFR自己リン酸化阻害作用
1. 細胞抽出液の調製 '
ヒト胃癌細胞 （MKN— 45) を、 1 %FB Sを含む RPM I 1640培地 （
S ί . g m a社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （1 X 105個/ m 1 ) を細 胞培養用 96ゥエルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 1 67008) に 0. lml/we l 1加え、 5 %C O 2インキュベータ一中 （37°C) でー晚培養 した。 培養後、 各ゥエルから上清を取り除き、 0. 05m 1の 1 %FB Sを含む R PM I 1 640培地を加えた。 そこに、 ジメチルスルホキシドに溶解させた被 検物質 （1%FBSを含む RPMI 1 640培地で希釈） を 0. 05m l加えて 、 5%C02インキュベータ一中 （3 7°C) で 1時間培養した。 各ゥエルから上清 を取り除き、 各ゥエルを P B S 1 50 ^ 1で洗浄し、 そこへ可溶化緩衝液 （ 5 0 mM H e p e s (p H 7. 4)、 1 50 mM N a C 1、 1 0 % (v / v) グ リセロール、 1 % T r i t o n X— 1 0 0、 1. 5 mM Mg C 1 2、 1 mM EDTA (p H8. 0)、 1 00 mM Na F、 1 mM PMS F、 1 0 μ gZm
1 Ap r o t i n i n^ 50 ^ g /va.1 L e u p e p t i n 1 μ g /m 1 P e p s t a t i n A、 l mM N a 3 V04) を 1 00 1加えた。 このプレ ートを 4 °Cで 1時間振蕩して、 細胞抽出液を調製した。
2. 抗 p h o s p h o— t y r o s i n e抗体固相化プレートの作製
E L I S A用 9 6ゥェルプレート （C O S T AR社より購入、 製品番号 3 36
9 ) に 50 μ g /ΧΆ 1の抗 p h o s p h o— t y r o s i n e抗体 (P Y 2 0、 T r a n s d u c t i o n L a b o r a t o r y社より購入、 製品番号 P— 1 1 1 20) を含む 6 0 mM b i c a r b o n a t e b u f f e r (p H 9. 6) を 50 μ 1加えた。 このプレートを 4°Cでー晚インキュベーションした。 3. HGFR自己リン酸化阻害作用の測定
2. で調製したプレートの各ゥエルを 200 1の PB Sで 3回洗浄し、 そこ に 1 50 μ 1の 3 % B S A/P B Sを加えて室温で 2時間ィンキュベーション した。 各ゥエルを 200 μ 1の P B Sで 3回洗浄して、 そこに上述した細胞抽出 ί夜を 5 0 / l加えて、 4°Cで一晚インキュベーションした。 インキュベーション 後、 各ウエノレを 2 50 μ 1の洗浄液 （0. 1 % B SA、 20 mM T r i s—
HC 1 (pH7. 6)、 1 3 7 mM N a C l、 0. 05% Tw e e n-20) で 3回洗浄し、 反応液 （1 % B SA、 2 OmM T r i s -HC 1 ( p H 7. 6 ) s 1 37 mM N a C l、 0. 0 5% Tw e e n- 20) で 2000倍希釈 した抗 HGFR抗体 （h— Me t (C- 1 2), S a n t a C r u zより購入、 製品番号 s c— 1 0) を 70 μ 1加えた。 これを室温で 1時間インキュベーショ ンして、 2 5 0 /1 1の洗浄液で 3回洗浄した後、 反応液で 2000倍希釈したぺ ルォキシダーゼ標識抗ゥサギ I g抗体 （C e l l s i g n a 1 i n g社より購 入、 製品番号 7 0 7 4) を 7 0 1加えた。 さらに、 それを室温で 1時間インキ ュベーションして、 各ゥエルを 2 50 μ 1の洗浄液で 3回洗浄した後、 7 0 1 の TMB Memb r a n e P e r o x i d a s e S u b s t r a t e ノ ナコシ社より購入、 製造番号 5 0— 5 0 7 7— 0 3) を加えた。 これを室温で 1 0分間インキュベーション後、 各ゥエルに 70 /1 1の 1M リン酸を加えて、 直 ちにプレートリーダー MT P— 5 0 0 (コロナ電気社製） で 4 5 0 nmの吸光度 を測定した。 被検物質を添加していない細胞抽出液を加えたゥエルの吸光度を 1 0 0 %の HG FR自己リン酸化活性、 5 0 1の可溶化緩衝液を添加したゥエル の吸光度を 0%の HGFR自己リン酸化活 1·生として、 各ゥエルの HGF R自己リ ン酸化活性 （％) を求めた。 被検物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場合 における HGFR自己リン酸化活性 （％) を求め、 被検物質の HGF R自己リン 酸化活性を 5 0 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 （I C5。） を求め、 表 3に 示した。
表 3
Figure imgf000486_0001
薬理試験例 4 ： ヒト鸱癌細胞 （SU I T— 2) に対する遊走阻害作用
ヒト I "萃癌細胞 （SU I T— 2) を 1 %FB Sを含む R PM 1 1 6 40培地 （ S i g m a社より購入） に懸濁し、 細胞懸濁液 （8 X 1 05個 Ζπα 1 ) を調製した。 T r a n s w e 1 1 (C O S TAR社より購入、 製造番号 3 4 2 2 ) の下層に 6 00 1の 1 %F B Sを含む RPMI 1 640培地を加えた。 その上層に上述し た 5 0 / 1の細胞懸濁液および 2 5 μ 1のジメチルスルホキシドに溶解させた被 検物質 （1 % 83を含む1^?1 1 1 640培地で希釈） を加えて 5%C〇2イン キュベータ一中 （3 7°C) で 1時間培養した。 培養後、 各 T r a n s w e 1 1の 上層に 1%FB Sを含む RPM I 1 640培地で 2 8 0 n g/m 1に希釈したヒ ト組換え型肝細胞増殖因子 （HGF、 和光純薬工業より購 、 製品番号 2 2 94 9) を 25 /i l加えて、 5 °/o CO 2インキュベータ一中 （3 7°C) で 24時間培養 した。 下層の各ゥエルに接着した細胞数を位相差顕微鏡 （200倍率） で 5視野 計測し、1その接着細胞数の平均を算出した。 被検物質を加えず HG Fを加えたゥ エルの接着細胞数の平均を 1 0 0 %の細胞遊走活性、 被検物質および HG Fを加 えていないゥ ルの接着細胞数の平均を 0 %の細胞遊走活性として各ゥ ルの細 胞遊走活性率 (%) を求めた。 被検物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場 合における細胞遊走活性率 (%) を求め、 被検物質の細胞遊走活性を 5 0%阻害 するのに必要な被検物質の濃度 （I C50) を求め、 表 4に示した。
表 4
Figure imgf000487_0001
薬理試験例 5 ： ヒト胃癌細胞 （MKN—45) に対する腫瘍增殖阻害作用
ヒ ト胃癌細胞 （MKN—4 5) を、 HB S S (G I B CO BRL社より購入 ) に懸濁した。 その細胞懸濁液 （5 X 1 07個 /m l ) を 7週齢の雌 BALBZc (n u/n u) マウスの右脇腹皮下部に 0. 1 m 1の容量で移植した。 マウスの
MKN-4 5細胞移植部の腫瘍体積が 100— 200mm3になった時点で、 各群 の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行い、 0. 5 %メチルセ ルロース、 塩^ ~ブドウ糖混合溶液 （0. 1 N塩酸： 5 %ブドウ糖溶液 = 1 ： 9) 、 またはジメチルスルホキシド一 Twe e n—ブドウ糖混合溶液 （ジメチルスル ホキシド： T w e e n 80 ： 5 %ブドウ糖溶液 （被験物質と等モルの塩酸を含ん でいる） =7 : 1 3 : 80) に懸濁した被験物質を 1日 2回連日マウスに経口投 与した。 被験物質の投与を開始してから 5日目に腫瘍体積を測定した。 腫瘍体積 はノギスで腫瘍の長径と短径を計測し、 1/2 X (長径 X短径 X短径） で計算し た。 なお、 コントロール群 （溶媒投与群） は 1群 10匹、 被験物質投与群は 1群 5匹で行つた。 コント口ール群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の 割合を被験物質の腫瘍増殖率 （％) とし、 表 5に示した。
表 5
Figure imgf000488_0001
薬理試験例 6 ：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞の s a n d i— c lj t u b e f o rma t i o n (管腔形成） に対する阻害作用
ヒ ト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は報告されている方法 （新生化学実験講 座 "細胞培養技術"、 P. 197-202) に従って単離し、 5%C〇2インキュ ベータ一中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を 用い、 コンフノレェントになるまで培養した。
C o l 1 a g e n ： 5 xRPMI 1640 ：再構成用緩衝液 （以上、 新田ゼラ チンより購入） の 7 ： 2 ： 1の水冷混合液を、 24ゥェルプレートの各ゥエルに 0. 4m I加えた。 それを 5 %C02インキュベータ一中 （37°C) で 40分間ィ ンキュベーシヨンしてゲル化させた後、 各ゥヱルに 10 n g/m 1 EGFを加 えた内皮細胞培養用無血清培地 （SFM、 G I BCO RBL社より購入） で希 釈した H U V E Cの細胞懸濁液を 1 m】 （細胞数は使用する HUVECのロット によって多少異なるが、 1〜1. 2 X 105個の細胞を用いた） 加え、 5%C02 インキュベータ一中 （37°C) でー晚培養した。 各ゥエルの上清を取り除き、 そ こに c o l l a g e n : 5 x R PM I 1 640 :再構成用緩衝夜 （以上、 新田ゼ ラチン社より購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を 0. 4m lずつ重層し、 5 % C 02インキュベータ一中 （3 7°C) で 4時間インキュベーションして各ゥエルをゲ ル化させた。 上層に血管新生因子である 3 0 n gZm 1 HGF (R&D社より 購入） と した被検物質を含む S F Mの溶液を 1. 5m l加え、 5 % C◦ 2イン キュベータ一中 （ 3 7 °C) で培養した。 被検物質添加後 4日目に各ゥエルの上清 を取り除き、 そこに P B Sに溶解した 3. 3 m g /m 1 MTT (S i gm a社 より購入） 溶液を 0. 4m l加えて、 5 % CO 2インキュベータ一中 （3 7°C) で 約 2時間培養した。 各ゥエルの c o 1 1 a g e nゲル內に形成された管腔 （t u b e ) を MTTにより染色し、 その管腔像をコンピューター （マッキントッシュ ) に取り込み、 管腔の全長を画像解析ソフト 「血管新生定量ソフトウェア」 （クラ ボウ社より購入） により求めた。 被検物質を加えていないゥエル内に形成された 管腔の全長に対する、 被検物質を加えたゥエル内に形成された管腔の全長の比を %表示で求め、 この比の値から各被検物質が管腔の形成を 5◦%阻害するのに必 要な濃度 （I C50) を求め、 表 6に示した。
表 6
Figure imgf000489_0001
薬理試験例 7 ：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞増殖に対する阻害作用 ヒ ト臍帯静脈内皮細胞 （HUVE C) は報告されている方法 （新生化学実験講 座 "細胞培養技術"、 p . 1 9 7 - 2 0 2) に従って単離し、 5 % C O 2インキュ ベータ一中 （3 7°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を 用い、 コンフルェントになるまで培養した。
HUVE Cを、 2 %F B Sを含む内皮細胞培養用無血清培地 （S FM、 ギブコ 社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （2 X 1 04個ノ m 1 ) を細胞培養用 9 6ゥェルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 1 6 70 0 8) に 0. 1 m l /w e 1 1加え、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で一晩培養した。 培養 後、 各ゥエルに 50 1の 2 % F B Sを含む内皮細胞培養用無血清培地で希釈し た被検物質および 50 1の 2%FB Sを含む内皮細胞培養用無血清培地で 1 2 0 n gZm 1に希釈した HGF (R&D社より購入） を加えて、 5%C02インキ ュベータ一中 （37°C) で培養した。 被検物質添加後 3日目に 1の C e 1 1 C o u n t i n g K i t— 8 (D O J I ND O社より購入、 製品番号 34 3-07623) を 10 1各ゥエルに力 Πえ、 そのプレートを 5 % C〇 2ィンキュ ベータ一中 （37°C) で約 2時間インキュベーションした。 インキュベーション 後、 測定波長を 450 nm, 対照波長を 660 nmとし、 各ゥエルの吸光度をプ レートリーダー MTP— 500 (コロナ電気社製） を用いて測定した。 被検物質 を加えずに HGFを加えたゥエルの吸光度を 100° /。の細胞増殖活性、 被検物質 および HGFを加えていないゥエルの吸光度を 0%の細胞増殖活性として、 各ゥ エルの細胞增殖活性率 （。/。） を求めた。 被検物質の濃度を数段階に変えて、 それ ぞれの場合における細胞増殖活性率 （％) を求め、 被検物質の細胞増殖活性を 5 0%阻害するのに必要な被検物質の濃度 （I C50) を求め、 表 7に示した。
表 7
Figure imgf000490_0001
以上の製造例および実施例において得られた化合物の構造式を、 以下の表 8〜 表 39に示す。
Figure imgf000491_0001
Figure imgf000492_0001
0
Figure imgf000493_0001
1
Figure imgf000494_0001
2
Figure imgf000495_0001
Figure imgf000496_0001
Figure imgf000497_0001
5
Figure imgf000498_0001
Figure imgf000499_0001
Figure imgf000500_0001
8
Figure imgf000501_0001
Figure imgf000502_0001
«20
Figure imgf000503_0001
表 21
ο
2HCI
0 Υ^ΝΤ
Ο ΗΟ 1 oH ° fS
H
製造例 29— 1 製造例 29— 2 製造例 £9一 3 製造例 9一 4
Figure imgf000504_0001
製造例 29— 5 製造例 29— 6 表 22
製造 1118— t 製造例 118— 2 製造例 118— 3 製造例 119— 3
2 3
Figure imgf000505_0001
製造例 T 67—1 製造例 167— 2 製造例 Ί 67— 3 製造例 167— 4
2HC1 、 ' 2HCI
し" G
製造例 168— 1 製造例 169- 製造例 169-2 製造例"! 69— 3
製造例 173— 1 製造例 175— 1 製造例 Ί 75— 2 製造例 175— 3
製造例 175— 4 製造例 175— 5 製造例 179- 製造例 Ί 79- o
N H
Figure imgf000505_0002
製造例 180- 製造例 180— 2 I造例 181— 製造例 18 — 2
Figure imgf000505_0003
製造例" 182- II造例 182— 2 製造例 1 ί 製造例 183— 2
Figure imgf000505_0004
製造例 783—3 製造例 184— 2 製造例 184— 3
Figure imgf000506_0001
5
Figure imgf000507_0001
製造例 200—1 製造例 201— 1 製造例 20t -2 製造例 202— ")
Figure imgf000507_0002
製造例 202— 2 製造例 205—1 製造例 205— S 製造例 206— 1
Figure imgf000507_0003
製造例 209—
Figure imgf000507_0004
製造例 209— 2 製造例 210—1 製造例 210—2 製造例 215-
Figure imgf000507_0005
造例 218—1 製造例 216— 製造例 216-2 製造例 217—1 製
Figure imgf000507_0006
继例 218—2 製造例 218—3 製造例 219— 1 製造例 220 -
Figure imgf000507_0007
、m A Λ1 、N 。 S
H 1 H 製造例 221—1 製造例 221—2 造例 221 -3 S ¾222-1 2 6
Figure imgf000508_0001
7 J OH I
— 广O^N N上 M
-J OH 1 H
製造例 255- 製造例 255— 2 製造例 255— 3 製造例 255—
Figure imgf000509_0001
製造例 256- 製造例 256— 2 製造例 256— 3 製造例 256— 4
Figure imgf000509_0002
製造例 258— "I 製造例 258— 2 製造例 261― 1 製造例 261— 2
Figure imgf000509_0003
製造例 267— 製造例 267— 2 製造例 268— 1 製造例 268— 2
Figure imgf000509_0004
製造例 272 ！ 製造例 273— Ί 製造例 273— 2 製造例 2 3— 3
Figure imgf000509_0005
製造例 275— 1 製造例 275— 2 製造例 276—1 製造例 276— 2
Ν02
P Phh 0 NH NH
Figure imgf000509_0006
製造例 277- 製造例 277— 2 製造例 277— 3 製造例 2 7— 4 8
Figure imgf000510_0001
製造例 278— 1 製造例 278— 2 製造例 278— 3 製造例 279-
Figure imgf000510_0002
製造例 279— 2 製造例 280— 1 製造例 280— 2 製造例 281— 1
Η2
Figure imgf000510_0003
製造例 282— 製造例 284—1 製造例 285 - 製造例 285— 2
Figure imgf000510_0004
製造例 286— 製造例 288— 1 製造例 2.91—1
Figure imgf000510_0005
製造例 295— 1 Mit例 295— 2 製造例 296— 1 製造例 296— 2
Figure imgf000510_0006
製造例 298— 2 製造例 299-1 製造例 301—Ί 製造例 3CH— 2 製造例 302— 1 製造例 302— 2 製造例 303— 1 製造例 303— 2 人
儿人
Figure imgf000511_0001
Ν '〕 製造例 304— 1 製造例 304— 2 製造例 305— 1 製造例 306— 1 製造例 306— 2 製造例 307— 1 製造例 308- 製造例 308— 2 製造例 309— 1 製造例 — 2 製造例 310— Ί 製造例 310— 2 製造例 31 1 - 製造例 31 1 - 製造例 312— 1 製造例 315—1
Figure imgf000511_0002
製造例 318— 1 製造例 318— 2 製造例 319- 製造例 319—2
Figure imgf000511_0003
製造例 320— 1 製造例 321— 製造例 321— 2 製造例 323—
Figure imgf000512_0001
Figure imgf000513_0001
2
Figure imgf000514_0001
3 3
Figure imgf000515_0001
3 4
Figure imgf000516_0001
Figure imgf000517_0001
6
Figure imgf000518_0001
Figure imgf000519_0001
38
N
H
実施例 308 実讓 309 実施例 3Ί0
施例 313 実施例 31 Λ 実施例 312 実
Figure imgf000520_0001
実施例 318 実施例 31 S 実施例 3Ί7
Figure imgf000520_0002
実 J320 実施例 321 実施例 322 表 3 9
実施例 33マ
Figure imgf000521_0001
実施例 332 実施例 333 実施例 334
実施例 336 実施例 337
Figure imgf000521_0002
実施例 338 実脑 339 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、 優れた H G F R阻害作用を有し、 膝 ϋ蔵癌、 胃癌、 大腸 癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する 抗腫瘍剤、 血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。

Claims

請求の範面
般式
Figure imgf000522_0001
(式中、 R1は、 C 6アルキル基、 C 2— 6ァルケ-.ル基、 C 2— 6アルキニル基
、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 — 6アルコキシ基、 5〜10 員へテロアリール基、 3〜： L 0員非芳香族へテ口環式基または式一 N R 11 a R 11 b (式中、 1 113ぉょび111113は、 同一または異なって、 水素原子、 C — sアルキル 基、 C3_6アルケニル基、 C3_6アルキニル基、 C 3— 。シクロアルキル基、 C6— 0ァリール基、 — 6アルコキシ基、 5〜10員へテロアリール基または ：〜 10 員非芳香族へテロ環式基を意味する。 ただし、 Rl l aおよび Rl lbは、 下記置換基 群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 a]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 。シクロアル キル基、 Ce— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜： L 0員非芳香族 ヘテロ環式墓、 6アルコキシ基、 C3— 6ァルケ-ルォキシ基、 C3— 6アルキエ ルォキシ基、 C3— 10シクロアルコキシ基、 C6_10ァリールォキシ基、 5〜10 員へテロァリールォキシ基、 4：〜 10員非芳香族へテロ環ォキシ基、 C — 6アル キルチオ基、 C3— 6ァルケ二ルチオ基、 C 3— 6アルキニルチオ基、 C3— 。シクロ アルキルチオ基、 C 6^。ァリールチオ基、 5〜10員へテロアリールチオ基、 4 〜： L 0員非芳香族へテ口環チォ基および式一 T 1一 T 2— T 3 (式中、 T1は、 単結合または C^eアルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 C ( =◦) 一 O—
.で表される基、 式一 O— C (-0) 一で表される基、 式一 so2— o—で表される 基、 式一O— S02—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C (=〇 ) 一 NRT1—で表される基、 式一 NRT1— C (-0) 一で表される基、 式一 SO 2— NRT1—で表される基または式一 NRT1— S02—で表される基を意味する。
T3は、 水素原子、 6アルキル基、 C 3— 6アルケニル基、 C 3— 6アルキニル 基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、， 5〜10員へテロアリール 基または 4〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、 水素原子または 一 6アルキル基を意味する。） で表される基からなり
、 上記各基は、 下記置換基群 cから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 C ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 エトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 じ アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 。シクロアルキル 基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテ 口環式基、 アルコキシ基および アルキルチオ基。） で表される基を意 味する。
ただし、 R1は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよレ、。
R 2および R 3は、 水素原子を意味する。
R R5、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 6アルキル基、 C2— 6アルケニル 基、 C2— 6アルキ-ル基、 sアルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキル アミノ基、 ジー アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水素 原子、 水酸基、 5アルキル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基またはジー Ci-6アルキルアミノ基を意味する。） で表される'基 を意味する。
R 8は、 水素原子または C卜 6アルキル基を意味する。
R9bは、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る） または 式一NRl l aRl lb (式中、 Rェ1 aおよび Rl l bは、 上記定義と同意義を意味する ) で表される基で表される基を意味する。
ただし、 R9bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。
V1および V2は、 同一または異なって、 酸素原子または硫黄原子を意味する。 Wは、 単結合または式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 同
—または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または C — 6アル コキシ基を意味する。） で表される基を意味する。
Xは、 式一 C (R10) = (式中、 R1C)は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 式— CO— R12 (式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で 表される基または窒素原子を意味する。
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホ -ル基または式一 N (RY ) 一 （式中、 RYは、 水素原子または Ci—eアルキル基を意味する。） で表される 基を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. R1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい C 1— 6アルキル基である請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
3. R1が、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい ァ ルキル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d] アミノ基、 モノー C i— 6アルキルアミノ基およびジ一 一 6アルキルアミノ基。
4 . R 1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基である請求項 1記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5 . R 1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい式 广
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基もしくは上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい 式
Figure imgf000525_0001
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 N R Z— (式中、 R zは、 水素原子またはじ丄一 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6 . R 1が、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジ ン一 1—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有レていてもよいピロリ ジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e力、ら選ばれる置換基を有していてもよいピぺ リジン一 1—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいァ ゼパン— 1—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいピ ペラジン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい ジァゼパン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよ いモルホリン一 4一^ fル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していても よいチオモルホリン一 4一ィル基または下記置換基群 eから選ばれる置換基を有 していてもよい 1， 1ージォキソチオモルホリン一 4ーィル基である請求項 1記 載のィ匕合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e ] .
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基、 ォキソ基、 じ 6アルキル基、 C 3— 1 0シクロアルキル基、 — 6ァ コキシ基、 アミノ基、 モノ — アルキルアミノ基、 ジー アルキルアミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロ リジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基および式一 T 4— T 5 (式中、 T 4は、 カルボニル基またはスルホ二ル基を意味する。 T 5は、 C 6アルキル基、 C 3— i。シクロアルキル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー 一 6アルキルァ ミノ基またはジー C ^ eアルキルアミノ基を意味する。 ）で表される基からなり、 上記各基は、 水酸基、 C 6アルキル基、 ジ一 アルキルアミノ基、 ァゼチジ ニル基またはピロリジ-ル基を有していてもよい。
7 . R 1が、 下記置換基群 e ' 力 ^選ばれる置換基を有していてもよいァゼチ ジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有していてもよいピ 口リジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e ' 力 ら選ばれる置換基を有していてもよ ぃピペリジン一 1一^ fル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有していて もよぃピペラジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e， 力^選ばれる置換基を有して いてもよいジァゼパン一 1ーィル基または下記置換基群 e ' から選ばれる置換基 を有していてもよいモルホリンー 4ーィル基である請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e ' 1
メチル基、 ェチ 基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基おょぴピペラジニル基からなり、 上記各基は、 水酸基、 メチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
8 . R 1が、 下記置換基群 e ' '， 力 選ばれる置換基を有していてもよいァゼ チジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e''， から選ばれる置換基を有するピロリジ ンー 1一ィル基または下記置換基群 e， '， から選ばれる置換基を有するピペリジ ンー 1ーィル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
[置換基群 6 ' '， ] ' ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル墓、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ジメチ ルァミノメチル基、 ァゼチジン一 1ーィルメチル基、 ピロリジン一 1ーィルメチ ノレ基おょぴピペリジン一 1ーィルメチル基。
9. R1が、 式一 NRll aRl lb (式中、 Rl l aおよび Rl lbは、 上記請求項 1 に記載の Rl l aおよび Rl l bと同意義を意味する。） で表される基である請求項 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. R1が、 式一 NRl l cRl ld (式中、 Rl l cは、 水素原子または — 6ァ ルキル基を意味する。 Rlldは、 アルキル基または式
Figure imgf000527_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 NRZエー （式中、 RZ1は、 水素原子または C ^6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味す る。 ただし、 R114は上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選 ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 1. R1が、 式一 NRl leRl l f (式中、 Rl leは、 水素原子または ァ ルキル基を意味する。 Rll fは、 C^ 6アルキル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピ ペリジン一 3—ィ /レ基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4 一ィル基を意味する。 ただし、 Rl l fは、 上記請求項 6に記載の置換基群 eから 選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基である請求項 1記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
12. R1が、 式一 NRl l gR.l lh (式中、 Rl l gは、 水素原子またはメチル 基を意味する。 Rl lhは、 n—プロピル基、 n—プチル基、 ピロリジン一 3—ィ ル基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒ ドロピ ラン一 4一ィル基を意味する。 ただし、 Rl lhは、 下記置換基群 e'' から選ばれ る置換基を有していてもよい。） で表される基である請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e" ] '
メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジュル基およびピペラジニル基からなり、 上記各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有していてもよい。
1 3. R1が、 式一 N (CH3) R111 (式中、 R1"は、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 ピロリジン— 3—ィル基またはピペリジン一 4 _ィル基を意味す る。 ただし、 R1"は、 下記置換基群 e "'' 力 ら選ばれる置換基を有する。） で 表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e''，' ]
ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジメチルァミノェチル基、 ジメチルァミ ノプロピル基おょぴ 1ーメチルァゼチジン一 3—ィル基。
14. R4、 R5、 Rsおよび R7が、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子または アルキル基である請求項 1〜1 3のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
15. R8が、 水素原子である請求項 1〜 14のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
16. V1が、 酸素原子である請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
17. Xが、 式一 C (R10a) = (式中、 R1Qaは、 水素原子、 ハロゲン原子 またはシァノ基を意味する。） で表される基である請求項 1〜16のいずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 8. Xが、 窒素原子である請求項 1〜1 6のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 9. Yが、 酸素原子である請求項 1〜18のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
20. Wが、 式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は、 上記請 求項 1に記載の RW1および RW2と同意義を意味する。） で表される基であり、 か つ V2が、 酸素原子である請求項:！〜 19のいずれか 1項記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
21. Wが、 式一 CH2—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である 請求項 1〜 1 9のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
22. R 9 bが、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ば れる置換基を有していてもよいモノ一 アルキルアミノ基、 上記請求項 1に 記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノ 一 C 3 _ェ。シクロアルキルァミノ基、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換 基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノー C6— 10ァリールアミノ基、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよいモノ一 5〜 10員へテロァリールアミノ基もしくは上記請求項 1に記 載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノ一 4〜 10員非芳香族へテロ環ァミノ基である請求項 1〜21のいずれか 1項記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
23. R9bが、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ば れる置換基を有していてもよいモノー 3—10シクロアルキルアミノ基もしくは上 記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有してい てもよいモノ一 C 6— 1 0ァリールアミノ基である請求項 1〜2 1のいずれか 1項記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2 4 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る医薬組成物。
2 5 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
2 6 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る血管新生阻害剤。
2 7 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る抗腫瘍剤。
2 8 . 腫瘍が、 膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫' 瘍または卵巣癌である請求項 2 7記載の抗腫瘍剤。
2 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る癌転移抑制剤。
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