WO2005082405A1 - たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法 - Google Patents

たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2005082405A1
WO2005082405A1 PCT/JP2005/001095 JP2005001095W WO2005082405A1 WO 2005082405 A1 WO2005082405 A1 WO 2005082405A1 JP 2005001095 W JP2005001095 W JP 2005001095W WO 2005082405 A1 WO2005082405 A1 WO 2005082405A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
protein drug
sustained
injection
release
polylactic acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001095
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuaki Ogawa
Yoko Miyamoto
Jun Niimi
Takao Fujii
Original Assignee
Japan Science And Technology Agency
Galenisearch, Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Science And Technology Agency, Galenisearch, Laboratories filed Critical Japan Science And Technology Agency
Priority to JP2006510381A priority Critical patent/JPWO2005082405A1/ja
Priority to EP05704198A priority patent/EP1719523A4/en
Priority to CA002557397A priority patent/CA2557397A1/en
Priority to US10/588,834 priority patent/US20070259047A1/en
Publication of WO2005082405A1 publication Critical patent/WO2005082405A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release particulate preparation for injection of a proteinaceous drug and its production method.
  • the present invention relates to a sustained-release microparticle preparation for injection of a protein drug, which is based on microparticles of porous apatite or a derivative thereof which slowly disappear in a living body, and a method for producing the same.
  • a long-term sustained-release injectable preparation of a protein drug has been studied on the basis of polylactic acid / glycolic acid (PLGA) in many cases (for example, Patent Documents 1, 2, See Non-Patent Documents 1, 2, and 3).
  • sustained-release microcapsules based on PLGA containing human growth hormone (hGH) have been used for actual treatment in the United States (see, for example, Non-Patent Document 4).
  • PLGA is a biodegradable base which is gradually hydrolyzed in the body and gradually disappears, and is preferred as a base for injections and has properties.
  • a sustained release formulation using PLGA use an organic solvent that dissolves it.
  • many protein drugs are water-soluble, and an organic solvent solution and an aqueous solution are used to produce a sustained release microparticle preparation using PLGA.
  • Patent Document 1 JP-A-10-231252
  • Patent Document 2 U.S. Patent 5,656,297
  • Non-Patent Document 1 0 ⁇ . Johnson et al: Nature Medicine, 2: 795-799, (1996)
  • Non-Patent Document 2 M. Takenaga et al: J. Pharmacy Pharmacology, 54: 1189-1194,
  • Non-Patent Document 3 S. Takada et al: J. Controlled Release, 88: 229-242, (2003)
  • Non-Patent Document 4 NDA 21-075
  • Non-Patent Document 5 J. Guicheux et al: J. Biomedical Materials Research, 34: 165-170, (1997)
  • Non-Patent Document 6 H. Gautier et al: J. Biomedical Materials Research, 40: 606-613, (1998)
  • a sustained-release preparation for injection of a protein drug a material having a biodegradable function that disappears from the body at the end of drug release after administration must be selected.
  • simultaneous use of an organic solvent immiscible with water and an aqueous solution must be avoided to avoid denaturation of a protein drug.
  • the drug content in the microparticle preparation is not at least 5% or more, the dosage of the preparation will be too large and it will be difficult to administer with a fine needle, and in many cases it will be repeated. Because of administration, it is preferable to use a fine needle.Also, the sustained release period must be a microparticle preparation for at least 3 days or more, preferably 1 week or more. There was a problem that the release had to be minimized.
  • the present invention provides a method for producing a biodegradable and sustained-release drug which minimizes the use of an organic solvent during production and avoids the simultaneous use of a water-immiscible organic solvent and an aqueous solution.
  • a biodegradable and sustained-release drug which minimizes the use of an organic solvent during production and avoids the simultaneous use of a water-immiscible organic solvent and an aqueous solution.
  • release the protein drug contained at an almost constant rate for at least 3 days have a drug content of 5% or more, and have good dispersibility and permeability.
  • An object of the present invention is to provide a sustained release fine particle preparation and a method for producing the same. Means for solving the problem
  • the inventors of the present invention utilize porous apatite or a derivative thereof in fine particles to prepare a preparation having both in vivo degradability and sustained release functions. Can be obtained without using water and an organic solvent at the same time.
  • a sustained release over a longer period can be obtained by coating or adhering the biodegradable polymer compound, and at the same time, the initial excess release is achieved. I found that it could be smaller.
  • the porous apatite and the derivative thereof constituting the sustained-release particulate preparation for injection of a protein drug described herein include hydroxyapatite or a part of calcium as a component thereof as zinc. It can be a substituted compound. At this time, the substitution rate of zinc is preferably 1 to 20%. Fine particles of porous apatite and its derivatives can be obtained by a known method. For example, the method described in “Takayama Yamaro” edited by Hiroaki Yanagida, Akio Makishima ⁇ Hideki Aoki: Ceramic Science Series 7 Bioceramics, Gihodo Shuppan Co., Ltd., pp. 7-9, 1984. Is raised.
  • the rate of disappearance in the living body varies depending on the ratio of calcium (Ca) and phosphorus (P) constituting hydroxyapatite, and the value of (Ca + Zn) / P is smaller than 1.67. Disappears faster.
  • the value of (Ca + Zn) / P is preferably in the range of 1.67 to 1.51.
  • the processing temperature is from room temperature to 800 ° C, preferably from 150 to 600 ° C. Further, 150-400 ° C. is more preferable. If it is fired at 800 ° C or higher, it will not disappear in vivo.
  • the particle diameter is preferably 50 / m or less on average. However, if the particle size is too small, there is a concern that the encapsulation rate of the protein drug may be reduced. Thus, 0.1 to 50 zm is preferable, 0.530 xm is more preferably used, and 0.5 to 10 ⁇ m is more preferably used.
  • the biodegradable polymer compound covering the porous apatite includes polylactic acid (PLA) or polylactic acid 'glycolic acid (PLGA), a block in which PLA and / or PLGA are bonded to polyethylene glycol (PEG). There are copolymers, collagen, polycyanacrylic acid, polyamino acid derivatives, etc.
  • PLA polylactic acid
  • PLGA polylactic acid 'glycolic acid
  • PEG polyethylene glycol
  • copolymers collagen, polycyanacrylic acid, polyamino acid derivatives, etc.
  • apatite coated with biodegradable polymer aggregates.
  • an organic solvent that is immiscible with water Unless completely removed because it is used, denaturation of the protein drug may occur due to heat of water when freeze-drying in the final step.
  • This bonding mode may be a compound in which PLA or PLGA is ester-bonded to the hydroxyl groups at both ends of PEG, or a compound in which PEG is ester-bonded to one terminal of PEG.
  • the other terminal is preferably protected with an OCH, alkoxy group, etc.
  • a functional group such as a ruboxyl group is bonded.
  • the ratio of PEG to PLA or PLGA is 20 90% by weight of PEG is preferred, and 25 65% is more preferred by weight.
  • the molecular weight of the block copolymer is preferably from 3,000 to 20,000, more preferably from 5,000 to 12,000.
  • the amount of the biodegradable polymer used is in the range of 3 to 100% by weight of the apatite derivative, preferably in the range of 5 to 30%.
  • Examples of the water-soluble divalent metal compound include zinc chloride, zinc acetate, zinc carbonate, calcium chloride, calcium hydroxide, iron chloride, iron hydroxide, and cobalt chloride.
  • zinc chloride is preferably used.
  • sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate may be used in combination.
  • the amount used varies depending on the protein drug to be enclosed, but generally, the range of 2 to 100% by weight of the porous apatite is preferably used. A more preferred range is 2-30%.
  • a protein drug it is applied to compounds having a molecular weight of 5,000 or more.
  • human growth hormone hepatocyte growth factor (HGF), fibroblast growth factor (FGF), IGF_1, EGF, NK4, VEGF, NGF, BDNF, BMP, adiponectin, interferons (INF-a), interleukins (IL-2, IL-4, IL-5, etc.), EPO, G-CSF, insulin, ANP, TNF-H, and antibodies.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • IGF_1 fibroblast growth factor
  • EGF fibroblast growth factor
  • VEGF vascular endonectin
  • NGF hepatocyte growth factor
  • BDNF fibroblast growth factor
  • BMP adiponectin
  • interferons INF-a
  • interleukins IL-2, IL-4, IL-5, etc.
  • EPO EPO
  • G-CSF insulin
  • ANP
  • the method for producing a sustained-release microparticle preparation for injection of a protein drug of the present invention generally comprises the following operations. Fine particles of porous apatite or a derivative thereof are dispersed in an aqueous solution of a proteinaceous drug and stirred to sufficiently infiltrate the aqueous solution into the apatite. After that, remove the aqueous solution that cannot be completely infiltrated by centrifugation or the like. Add an aqueous solution of a divalent metal compound and stir to infiltrate the aqueous solution. Thereafter, filtration, vacuum drying or lyophilization is performed to obtain a powder containing the protein drug.
  • This powder is dispersed in an aqueous solution or suspension of a biodegradable polymer, or an aqueous solution or suspension of a biodegradable polymer containing a water-miscible solvent (for example, acetone or ethanol). After stirring, if necessary, a stabilizer or the like is added and freeze-dried or vacuum-dried to produce a powder.
  • this powder is dispersed in an appropriate dispersion medium and injected subcutaneously or intramuscularly.
  • the particle size of the finally obtained sustained release microparticle preparation may be passed through an injection needle used for ordinary administration. In fact, the smaller the needle diameter, the less fear there is for the patient.
  • the sustained-release microparticle preparation that satisfies these conditions is 0.5 to 50 zm. Further, the sustained release period of the proteinaceous drug varies depending on the activity of the drug and the like, but generally, the sustained release for one week or more is preferable.
  • the microparticle preparation obtained by the present invention provides a sustained release of the protein drug for at least 3 days or more, and the initial excessive release is a microparticle preparation having a very small protein drug content of up to 30%. I found what I could get.
  • the obtained preparation was passed through a 25G injection needle. In addition, it can be finally prepared into a powdered microparticle preparation by freeze-drying, and the encapsulated protein drug is very stable.
  • a confirmation test of in vivo disappearance was performed using two types of zinc-substituted hydroxyapatite (average particle size 8 / im) having different firing temperatures.
  • Five male SD rats (6 weeks old) were used per group.
  • the drug was administered to the right and left subcutaneous regions in the center of the back. After administration (3 hours, 1, 5, 10, 15, 20 days), remnants of the administration site were removed over time, and the wet weight and calcium content were measured (Tables 1 and 2).
  • the mixture was centrifuged again at 3,000 rpm for 3 minutes, and 2.7 mL (zinc chloride 400 / imol) of 20.4 mg / mL zinc chloride (Wako Pure Chemical, Osaka) 7 solution was added to the obtained precipitate, followed by stirring with a touch mixer. Thereafter, freeze-drying was performed.
  • PLA-PEG-PLA-Y001 (PEG ratio 65.4%, molecular weight 14,600) was dissolved in acetone to a concentration of 20%, and the acetone solution and water were mixed at a ratio of 1: 4, and the polymer-containing acetone was dissolved.
  • a water mixture was prepared. 500 parts of the polymer-containing acetone-water mixture was added to the obtained freeze-dried powder, stirred well with a touch mixer, and then freeze-dried.
  • a formulation without polymer solution treatment was also prepared.
  • the hGH content in the obtained hGH microparticle preparation was quantified using a micro BCA protein assay kit (Pierce).
  • the prepared hGH microparticle preparation was suspended in 0.5% CMC_Na, 5% mannitol, and 0.1% Tween 80, and administered subcutaneously at the back of male SD rats at lOIU / kg (1 IU: 0.35 mg).
  • PLA-PEG-PLA-Y004 (PEG ratio 32%, molecular weight 8,200) is dissolved in acetone to a concentration of 20%, and the acetone solution and water are mixed at a ratio of 1: 4 to contain the polymer.
  • a mixture of acetone and water was prepared. 500 parts of the polymer-containing acetone-water mixture was added to the obtained freeze-dried powder, and the mixture was stirred well with a touch mixer and then freeze-dried.
  • the hGH content in the obtained hGH microparticle preparation was quantified using a micro BCA protein assay kit (Pierce).
  • the prepared hGH microparticle preparation was suspended in 0.5% CMC_Na, 5% mannitol, 0.1% Tween 80, and Male SD rats immunosuppressed by crolimus (Fujisawa Pharmaceutical, Osaka) were administered subcutaneously at 30 IU / kg (1 IU: 0.35 mg) to the back of male SD rats. Tacrolimus was administered subcutaneously at a dose of 0.4 mg / rat 3 days before administration of the formulation and 0.2 mg / rat every 3 days after the administration of the formulation.
  • a derivative of HAp calcined at 400 ° C in which a part of calcium is replaced by zinc (HAp-Zn-0.5; zinc is 0.5 mol for 9.5 mol of calcium) is mixed with 150 mg of interferon a (IFN-hi) solution (2.86 mg / 525 L), and then water was added to make a final volume of 2 mL. After stirring for 5 minutes, centrifugation was performed at 3,000 rpm for 3 minutes. 15 mL of water was added to the obtained precipitate, and the mixture was stirred for 1 minute.
  • IFN-hi interferon a
  • HAp-IFN-a sample 2.5 mg was precisely weighed, 0.25 mL of PBS (physiological saline phosphate buffer) diluted 1/10 was added thereto, and the mixture was stirred at 37 ° C. The supernatant was collected over time by centrifugation at 3000 ⁇ m 3 min, and the amount of IFN-released into the supernatant was quantified using the Human Interferon Alpha (Hu IFN-a) ELISA Kit (PBL Biomedical Laboratories). Table 6 shows the results. The release of IFN-H into the 1/10 diluted PBS was significantly suppressed in the formulation treated with the polymer solution, compared to the strength of the control solution that was not treated with the polymer solution and the formulation prepared with the solution. .
  • PBS physiological saline phosphate buffer
  • PLA-PEG-PLA-Y004 PEG ratio 32%, molecular weight 8,200
  • a mixture of acetone and water was prepared. 500 / L of this polymer-containing acetone-water mixture was added to the obtained freeze-dried powder, and the mixture was thoroughly stirred with a touch mixer and freeze-dried.
  • a preparation without polymer solution treatment was also prepared.
  • the hGH content in the obtained preparation was quantified using a micro BCA protein assay kit (Pierce).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】　製造に際して、有機溶媒の使用を極力回避し、水非混和性の有機溶媒と水溶液との同時使用を避け、得られた製剤は、生体内消失性および徐放性機能をあわせもち、3日以上にわたり、ほぼ一定速度で含有するたんぱく性薬物を徐放し、その薬物含量も5%以上であり、分散性、通針性も良好であるたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造方法を提供すること。 【解決手段】　たんぱく性薬物を含有する多孔性アパタイトまたはその誘導体を生体内消失性高分子で被覆または付着させたこと、からなる。

Description

明 細 書
たんばく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法 技術分野
[0001] 本発明は、生体内で緩徐に消失する多孔性アパタイトまたはその誘導体の微粒子 を基剤とするたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法に関す る。
背景技術
[0002] たんぱく性薬物の長期間にわたる徐放性注射用製剤は、これまでポリ乳酸 ·グリコー ル酸 (PLGA)を基剤にしてその多くは検討されてきた (例えば、特許文献 1、 2、非特 許文献 1、 2、 3参照）。また、ヒト成長ホルモン (hGH)を含有する PLGAを基剤とした 徐放性マイクロカプセルが米国において実際の治療に使用されている（例えば、非 特許文献 4参照）。 PLGAは、生体内で加水分解して徐々に消失する生体内消失性 の基剤で注射剤の基剤としては好ましレ、性質を有してレ、る。一般的には PLGAを使 用する徐放性製剤を製造する際には、それを溶解する有機溶媒を使用する。一方、 多くのたんぱく性薬物は、水溶性であり、 PLGAを用いた徐放性微粒子製剤を製造す るには、有機溶媒溶液と水溶液とを使用することになる。
[0003] この 2つの溶媒を同時に使用するとたんぱく性薬物の一部は、変性し、失活する。こ のような活性の低下は、有効性を損なうのみならず生体に対しても悪レ、影響をもたら す危険性がある。また、水溶性のたんぱく性薬物の徐放性微粒子製剤においては、 投与初期（直後）に一過的な過剰の放出をすることは避けられない。また、ヒドロキシ アパタイトを用いたヒト成長ホルモン (たんぱく性薬物）の徐放性微粒子製剤について の報告もある（例えば、非特許文献 5， 6参照）。しかし、いずれも 2成分系であり、アバ タイトの粒子径も 40から 80 μ mあるいは 200 μ mと大きぐ細い針での注射投与は困 難である。さらに、 in vivoにおける徐放効果は、不明である。また、アパタイト中に含 有するヒト成長ホルモン量も 1%以下と小さいものであった。
[0004] 特許文献 1 :特開平 10-231252
特許文献 2 :米国特許 5656297 非特許文献 1 : 0丄. Johnson et al: Nature Medicine, 2: 795-799, (1996)
非特許文献 2 : M. Takenaga et al: J. Pharmacy Pharmacology, 54: 1189-1194，
(2002)
非特許文献 3 : S. Takada et al: J. Controlled Release, 88: 229-242, (2003)
非特許文献 4 : NDA 21-075
非特許文献 5 : J. Guicheux et al: J. Biomedical Materials Research, 34: 165—170, (1997)
非特許文献 6 : H. Gautier et al: J. Biomedical Materials Research, 40: 606-613, (1998)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] たんぱく性薬物の注射用徐放性製剤においては、投与後、薬物の放出が終了する ころに生体内から消失する生体内消失性の機能を有する素材を選定しなければなら ない。また、その製造に関しては、水に混和しない有機溶媒と水溶液との同時の使用 は避け、たんぱく性薬物の変性を回避しなければならなレ、。また、微粒子製剤中の薬 物含有量は、すくなくとも 5%以上としないと製剤の投与量が大きくなりすぎて細い注射 針での投与が困難なことが生じるという問題点、さらに、多くの場合反復投与となるの で、細い針を通ることが好ましぐまた、徐放期間は、すくなくとも 3日以上、好ましくは 1週間以上にわたる微粒子製剤でなければならないし、同時に副作用の原因となり得 る初期過剰放出は、極力少なくしなければならない、という問題点があった。
[0006] そこで、本発明は、製造に際して、有機溶媒の使用を極力回避し、水非混和性の 有機溶媒と水溶液との同時使用を避け、得られた製剤は、生体内消失性および徐放 性機能をあわせもち、 3日以上にわたり、ほぼ一定速度で含有するたんぱく性薬物を 徐放し、その薬物含量も 5%以上であり、分散性、通釙性も良好であるたんぱく性薬物 の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らはこれらの課題を解決するために、多孔性アパタイトまたはその誘導体 の微粒子を利用することによって、生体内消失性および徐放性機能を併せ持つ製剤 が水と有機溶媒とを同時に使用することなしにえられることをみいだした。さらに、た んぱく性薬物に水溶性の 2価金属化合物を併用することによってたんぱく性薬物の 初期過剰放出が抑制されることをみいだした。そのうえ、多孔性アパタイトにタンパク 性薬物を十分に浸潤させた後、生体内消失性高分子化合物を被覆または付着させ ることによってより長期間にわたる徐放性がえられること、同時に初期の過剰放出をよ り小さくできることをもみいだした。
[0008] ここに記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤を構成する多孔性ァパタイ トおよびその誘導体とは、ヒドロキシアパタイトでも、またはその構成成分であるカルシ ゥムの一部を亜鉛に置換した化合物でもよレ、。このときの亜鉛の置換率は、 1一 20% が好ましい。多孔性アパタイトおよびその誘導体の微粒子は、既知の方法で得ること ができる。たとえば、「山ロ喬 '柳田博明編、牧島亮男 ·青木秀希著:セラミツクサイエ ンスシリーズ 7バイオセラミックス、技報堂出版 (株）、 7-9ページ， 1984」に記載されて レ、る方法などがあげられる。ヒドロキシアパタイトを構成するカルシウム（Ca)とリン (P) の比率によって生体内での消失速度が異なり、（Ca+Zn) /Pの値が 1.67よりも小さレ、 と水に溶けやすく生体内での消失速度が速くなる。 （Ca+Zn) /Pの値は、 1.67— 1.51 の範囲が好ましい。また、アパタイトを製造するときの処理温度は、低い方が水に溶 けやすぐ消失速度も速くなる。処理温度は室温一 800°Cが用いられるが、 150— 600 °Cが好ましい。さらに、 150— 400°Cがより好ましい。 800°C以上で焼成されると生体内 で消失されなくなる。また、 100°C以下で処理すると粒子同士が凝集しやすくなり、通 常の注射投与が困難となる。その粒子径は、平均値で 50 / m以下が好ましく用いら れる。しかし、あまり小さいとタンパク性薬物の封入率が低下することが懸念され、 0.1 一 50 z mが好ましぐ 0.5 30 x mがより好ましく用いられ、 0.5— 10 μ mがさらに好ま しく使用される。
[0009] この多孔性アパタイトを被覆する生体内消失性高分子化合物には、ポリ乳酸 (PLA) またはポリ乳酸 'グリコール酸（PLGA)、ポリエチレングリコール（PEG)に PLAおよび/ または PLGAが結合したブロックコポリマー、コラーゲン、ポリシァノアクリル酸、ポリアミ ノ酸誘導体などがあるが、 PLAまたは PLGAを高濃度に用いると生体内消失性高分 子を被覆したアパタイト同士が凝集する。また、このときに水に混和しない有機溶媒を 使用するのでこれを完全に除去しないと、最終工程で凍結乾燥をするときに水をカロ えるためにたんぱく性薬物の変性が生じる可能性がある。そこで、種々検討の結果、 PEGに PLAまたは PLGAが結合したブロックコポリマーが好ましいと結論された。この 結合様式は PEGの両末端の水酸基に PLAまたは PLGAがエステル結合した化合物で もよぐ PEGの片末端にエステル結合した化合物でもよい。片末端エステルの場合、 他の末端は、 OCH、アルコキシ基などで保護されていることが好ましいがァミノ基、力
3
ルボキシル基などの官能基が結合されてレ、てもよレ、。 PEGと PLAまたは PLGAの比率 は、 PEGが重量比で 20 90%が好ましぐ 25 65%がより好ましレ、。ブロックコポリマー の分子量は、全体で 3,000— 20,000が好ましぐ 5,000 12, 000がより好ましい。生体 内消失性高分子の使用量は、アパタイト誘導体の 3— 100重量％の範囲で使用される が好ましくは 5— 30%の範囲で用いられる。
[0010] 水溶性 2価金属化合物としては、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、炭酸亜鉛、塩ィヒカルシウム 、水酸化カルシウム、塩化鉄、水酸化鉄、塩化コバルトなどが挙げられる。なかでも塩 化亜鉛が好ましく用いられる。塩ィ匕亜鉛に加えて、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナト リウムなどを併用してもよい。その使用量は、内封されるたんぱく性薬物によって異な るが、一般的には多孔性アパタイトの 2— 100重量％の範囲が好ましく用いられる。さら に好ましい範囲は、 2— 30%である。
[0011] たんぱく性薬物としては、その分子量が 5,000以上の化合物に適用される。たとえば 、ヒト成長ホルモン、肝細胞成長因子（HGF)、繊維芽細胞成長因子（FGF)、 IGF_1、 EGF、 NK4、 VEGF、 NGF、 BDNF、 BMP,アディポネクチン、インターフェロン類（INF- a )、インターロイキン類（IL-2, IL-4, IL-5など）、 EPO, G- CSF、インスリン、 ANP、 TNF-ひ、抗体などがあげられる。その使用量は、たんぱぐ性薬物および徐放期間に よって異なるが、多孔性アパタイトへの封入量は、多いほど好ましい。多孔性ァパタイ ト内へ安定に封入される量は、アパタイトの 5— 50%が一般的である。
[0012] 本発明のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤の製造方法は、一般的には 次のような操作からなる。多孔性アパタイトまたはその誘導体の微粒子をたんぱぐ性 薬物水溶液中に分散し、攪拌して水溶液を該アパタイト中に十分に浸潤させる。その 後、遠心分離などにより浸潤しきれない水溶液を取り除ぐさらに必要であれば、水溶 性 2価金属化合物水溶液を加え、攪拌し、水溶液を浸潤させる。その後、濾過、真空 乾燥または凍結乾燥してたんぱく性薬物含有の粉末を得る。この粉末を、生体内消 失性高分子の水溶液または懸濁液、または水混和性溶媒 (たとえばアセトン、ェタノ ールなど）を含む生体内消失性高分子水溶液中または懸濁液中に分散し、攪拌の 後、必要に応じて安定化剤などをカ卩えて凍結乾燥または真空乾燥することによって 粉末として製造する。実際に投与するときには、この粉末を適当な分散媒中に分散さ せて皮下または筋肉内などに注射投与する。最終的に得られた徐放性微粒子製剤 の粒子径は、通常の投与に用いられる注射針を通過すればよい。実際には、注射針 の径は細いほど患者に対する恐怖心は小さい。注射針の太さをあらわす国際基準で 25G以下の太さの針を通過することがより好ましい。これらを満足する徐放性微粒子 製剤の粒子径は、 0.5— 50 z mである。また、たんぱぐ性薬物の徐放期間は、薬物の 活性などによって異なるが、一般的には 1週間以上の徐放が好ましい。
発明の効果
[0013] 本発明により得られた微粒子製剤は、たんぱく性薬物を少なくとも 3日以上にわたり 徐放し、初期の過剰放出は、非常に小さぐたんぱく性薬物含量も最大 30%にも達す る微粒子製剤が得られることをみいだした。また、得られた製剤は 25Gの注射針を通 過した。また、最終的には凍結乾燥することで粉末化した微粒子製剤に調製でき、内 封されたたんぱく性薬物も非常に安定している。
実施例
[0014] 以下に実施例によってその徐放性および生体内消失性を示す力 この例に限定され るものではない。
[0015] (実施例 1)
焼成温度の異なる 2種類の亜鉛置換ヒドロキシアパタイト（平均粒子径 8 /i m)を用い て生体内消失の確認試験を行った。 SD系雄性ラット（6週齢）を 1群 5匹用いた。 180 °C処理品と 400°C処理品をそれぞれ懸濁液（0.1%Tween80， 0.5%CMC-Na, 5%マンニ トール水溶液）に分散させ， 1匹あたり 0.2mlの容量でヒドロキシアパタイト 5mgずつを 背部中央皮下の左右に投与した。投与後（3時間， 1， 5， 10, 15, 20日）経時的に 投与部位の残存物を摘出し，その湿重量とカルシウム量を測定した (表一 1 , 2)。投 与後 1から 5日まで膨潤等により湿重量は 2倍近く増加したが，カルシウム量若干の増 加にとどまった。その後急速に湿重量、カルシウム量ともに消失が進み 180°C処理品 では約 15日， 400°C処理品でも 20日後にはほぼ消失した。 表ー 1 摘出ヒ ドロキシアパタイ ト湿重量 （mg)
3時間 1曰 5曰 10曰 15日 20曰
180°C処理品 14.2 27.1 28.0 17.0 2.3 0.0 ( n=5 )
400°C処理品 14.0 23.9 29.1 23.2 10.8 0.0 ( n=5 ) 表一 2 摘出ヒ ドロキシアパタイ ト残存カルシウム量 (mg)
3時間 1曰 5曰 10曰 15日 20曰
180°C処理品 1.27 1.53 1.45 0.26 0.01 0.00 (n=5)
400°C処理品 1.33 1.62 1.91 0.48 0.20 0.00 (n=5)
(実施例 2)
400°Cで処理したヒドロキシアパタイト（HAp)中のカルシウムの 5%を亜鉛に置換した 誘導体（HAp-Zn_0.5;カノレシゥム 9.5molに対して亜鉛が 0.5mol) lOOmgに PD- 10カラ ム (amersham pharmacia)を用いて脱塩処理した hGH溶液（50mg/mL)を 700 μ L添加 した後、水を添加し最終液量を 5mLとした。 3分攪拌した後、 3,000 rpm 3分間の遠心 処理を行った。得られた沈殿に水 lOmLを添加し、 1分間攪拌した。再度、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行レ、、得られた沈殿に 20.4mg/mL塩ィ匕亜鉛 (和光純薬，大阪)水 溶液 2.0mL (塩化亜鉛 300 μ mol)を加え、タツチミキサーで攪拌した後、凍結乾燥を 行った。 PLA- PEG-PLA- Y004 (PEG比率 32%、分子量 8，200)を 20%の濃度となるよう にアセトンに溶解し、そのアセトン溶液と水を 1 : 4の割合で混合し、ポリマー含有ァセ トン'水混和液を作製した。得られた凍結乾燥粉末に、このポリマー含有アセトン '水 混和液を 500 し添加し、タツチミキサーでよく攪拌した後、凍結乾燥を行った。コント ロールとしてポリマー溶液処理を行わなレ、製剤も作製した。得られた製剤中の hGH含 直 f 、 micro Bし A protein assay kit (Pierce)により疋' し 7こ。
[0019] 得られた hGH微粒子製剤サンプルの in vitroにおける放出性を比較した。得られた hGH微粒子製剤サンプルを 2.5mg精秤し、これに PBS (生理的食塩リン酸緩衝液）を 0.250mL添加し、 37°Cで攪拌した。 3000卬 m 3min遠心処理によって経時的に上清を 回収し、ゲル濾過 HPLC解析 (TOSO G2000SW_xl)により上清中に放出された hGH量 を定量した。この結果を表 3に示す。コントロールとして作製したポリマー溶液処理を 行わなかった製剤に比べて、ポリマー溶液処理を行った製剤の方力 PBS中への hGHの放出が抑制された。
[0020] 表 3 hGH微粒子製剤の in vitro における放出性に及ぼす
ポリマー溶液処理の影響
Figure imgf000008_0001
(実施例 3)
400°Cで処理した HAp- Zn- 0.5 lOOmgに PD-10カラム (amersham pharmacia)を用いて 脱塩処理した hGH溶液（50mg/mL)を 700 μ L添加した後、タツチミキサーで 1分間攪 拌した。次に、水を最終液量が 5mLとなるようにそれぞれ添加しさらに 1分間タツチミキ サ一で攪拌した。 3分間静置させた後、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行い、得られ た沈殿に水 5mLを添加し、再度 1分間攪拌した。再度、 3,000 rpm 3分間の遠心処理 を行い、得られた沈殿に 20.4mg/mL塩化亜鉛 (和光純薬，大阪) 7 溶液 2.7mL (塩化 亜鉛 400 /i mol)を加え、タツチミキサーで攪拌した後、凍結乾燥を行った。
PLA-PEG-PLA-Y001 (PEG比率 65.4%、分子量 14,600)を 20%の濃度となるようにァ セトンに溶解し、そのアセトン溶液と水を 1 : 4の割合で混合し、ポリマー含有アセトン' 水混和液を作製した。得られた凍結乾燥粉末に、このポリマー含有アセトン '水混和 液を 500 し添加し、タツチミキサーでよく攪拌した後、凍結乾燥を行った。コントロー ルとしてポリマー溶液処理を行わなレ、製剤も作製した。得られた hGH微粒子製剤中 の hGH含量は、 micro BCA protein assay kit (Pierce)により定量した。
[0022] 作製した hGH微粒子製剤を 0.5%CMC_Na, 5%mannitol, 0.1% Tween 80で懸濁し、雄 性 SD系ラットの背部皮下に lOIU/kg (1IU: 0.35mg)で投与した。
投与後、 1 ,2,4,8時間経過時、以後 1日毎に尾静脈より採血を行レ、、 hGHの血中濃度 を全自動 EIA装置 AIA-6000 (東ソ一株式会社）及び Eテスト「TOSOH」 II (HGH)を 用いて測定した。この結果を表 4に示す。ポリマー溶液処理を行った製剤では、ポリ マー溶液処理を行わない製剤よりも、より高い血中濃度を長期間持続した。
[0023] 表 4 hGH微粒子製剤の in vivoにおける徐放効果
Figure imgf000009_0001
[0024] (実施例 4)
400°Cで処理した HAp- Zn- 0.5 lOOmgに PD-10カラム (amersham pharmacia)を用いて 脱塩処理した hGH溶液（50mg/mL)を 700 μ L添カ卩した後、水を添加し最終液量を 5mLとした。 3分攪拌した後、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行った。得られた沈殿に 水 10mLを添加し、 1分間攪拌した。再度、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行レ、、得ら れた沈殿に 20.4mg/mL塩化亜鉛（和光純薬，大阪） 7 溶液 2.0mL (塩化亜鉛 300 μ mol)を加え、タツチミキサーで攪拌した後、凍結乾燥を行った。
PLA-PEG-PLA-Y004 (PEG比率 32%、分子量 8, 200)を 20%の濃度となるようにァセト ンに溶解し、そのアセトン溶液と水を 1 : 4の割合で混合し、ポリマー含有アセトン '水 混和液を作製した。得られた凍結乾燥粉末に、このポリマー含有アセトン '水混和液 を 500 し添加し、タツチミキサーでよく攪拌した後、凍結乾燥を行った。得られた hGH 微粒子製剤中の hGH含量は、 micro BCA protein assay kit (Pierce)により定量した。
[0025] 作製した hGH微粒子製剤を 0.5%CMC_Na, 5%mannitol, 0.1% Tween 80で懸濁し、タ クロリムス (藤沢薬品工業，大阪）により免疫抑制を施した雄性 SD系ラットの背部皮下 に 30IU/kg (1IU: 0.35mg)で投与した。なお、タクロリムスの投与は、あらかじめ製剤投 与 3日前に 0.4mg/ラット、製剤投与開始後は 3日おきに 0.2mg/ラットの投与量で背部 皮下に行った。
製剤投与後、 1，2，4，8時間経過時、以後 1又は 2日毎に尾静脈より採血を行レ、、 hGHの 血中濃度を全自動 EIA装置 AIA-6000 (東ソ一株式会社)及び Eテスト「TOSOH」 II (HGH)を用いて測定した。この結果を表 5に示す。ポリマー溶液処理を行った hGH微 粒子製剤では、約 2週間にわたる徐放が認められた。
表 5 hGH微粒子製剤 (hGH含量 14. 3%)の in vivoにおける徐放効果
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
(実施例 5)
400°Cで焼成した HApのカルシウムの一部を亜鉛に置換した誘導体（HAp-Zn- 0.5; カルシウム 9.5molに対して亜鉛が 0.5mol) 150mgにインターフェロン a (IFN-ひ）溶液（ 2.86mg/mL)を 525 L添加した後、水を添加し最終液量を 2mLとした。 5分攪拌した 後、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行った。得られた沈殿に水 15mLを添加し、 1分間 攪拌した。再度、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行い、得られた沈殿に 20.4mg/mL塩 化亜鉛 (和光純薬，大阪) 7 溶液 2.0mL (塩化亜鉛 300 μ mol)を加え、タツチミキサー で攪拌した後、凍結乾燥を行った。 PLA-PEG-PLA (PEG比率 32%、分子量 8,200)を 20%の濃度となるようにアセトンに溶解し、そのアセトン溶液と水を 1 : 4の割合で混合 し、ポリマー含有アセトン ·水混和液を作製した。得られた凍結乾燥粉末に、このポリ マー含有アセトン '水混和液を 750 L添加し、タツチミキサーでよく攪拌した後、凍結 乾燥を行った。コントロールとしてポリマー溶液処理を行わない製剤も作製した。得ら れた HAp-IFN- α製剤中の IFN-ひ含量は、 Human Interferon Alpha (Hu IFN- a ) ELISA Kit (PBL Biomedical Laboratories)により定量した。
[0028] 得られた HAp-IFN- aサンプルの in vitroにおける放出性を比較した。得られた
HAp-IFN- aサンプルを 2.5mg精秤し、これに 1/10希釈した PBS (生理的食塩リン酸 緩衝液）を 0.25mL添加し、 37°Cで攪拌した。 3000卬 m 3min遠心処理によって経時的 に上清を回収し、 Human Interferon Alpha (Hu IFN- a ) ELISA Kit (PBL Biomedical Laboratories)により上清中に放出された IFN-ひ量を定量した。この結果を表 6に示 す。コントロールとして作製したポリマー溶液処理を行わな力、つた製剤に比べて、ポリ マー溶液処理を行った製剤の方が、 1/10希釈した PBS中への IFN-ひの放出が十分 に抑制された。
[0029] 表 6 HAp-IFN- α製剤の in vitro における放出性に対するポリマ一溶液処理の影謇
Figure imgf000011_0001
[0030] (実施例 6)
400。Cで処理した HAp_Zn_0.5 lOOmgに、 0.01N HC1で lOmg/mLに溶解したヒトイン スリン組換体（和光純薬，大阪）溶液を 3.5mL添加し、さらに 0.01N HC1を加え最終液 量を 5mLとした。 3分攪拌した後、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行った。得られた沈 殿に水 10mLを添カ卩し、 1分間攪拌した。再度、 3,000 rpm 3分間の遠心処理を行い、 得られた沈殿を凍結乾燥した。 PLA-PEG-PLA-Y004 (PEG比率 32%、分子量 8, 200) を 20%の濃度となるようにアセトンに溶解し、そのアセトン溶液と水を 1 : 4の割合で混 合し、ポリマー含有アセトン '水混和液を作製した。得られた凍結乾燥粉末に、このポ リマー含有アセトン '水混和液を 500 / L添加し、タツチミキサーでよく攪拌した後、凍 結乾燥を行った。コントロールとしてポリマー溶液処理を行わない製剤も作製した。得 られた製剤中の hGH含量は、 micro BCA protein assay kit (Pierce)により定量した。
[0031] 得られたインスリン微粒子製剤サンプルの in vitroにおける放出性を比較した。得ら れたインスリン微粒子製剤サンプノレを 2.5mg精秤し、これに PBS (生理的食塩リン酸緩 衝液）を 0.25mL添加し、 37°Cで攪拌した。 3000卬 m 3min遠心処理によって経時的に 上清を回収し、 micro BCA protein assay kit (Pierce)により上清中に放出されたインス リン量を定量し、サンプル中に含まれる総インスリン量に対する割合を算出した。この 結果を表 7に示す。コントロールとして作製したポリマー溶液処理を行わなかった製 剤に比べて、ポリマー溶液処理を行った製剤の方力 PBS中へのインスリンの放出が 抑制された。 表 7 インスリン微粒子製剤の in vitro における放出性に及ぼすポリマー溶液処理の影響
累積放出インスリン量（％ of total insulin)
ポリマー溶液処理 1 hr 2hr 4hr 24hr 4day 無 Un=2) 29.3 47.4 56.8 61.6 61.6 有り (n=2) 21.8 39.8 49.0 49.0 49.0

Claims

請求の範囲
[1] たんぱく性薬物を含有する多孔性アパタイトまたはその誘導体を生体内消失性高分 子で被覆または付着させたことを特徴とするたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子 製剤。
[2] 前記生体内消失性高分子がポリエチレングリコールとポリ乳酸またはポリ乳酸 'グリコ ール酸からなるブロックコポリマーであることを特徴とする請求項 1記載のたんぱく性 薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[3] 前記ポリエチレングリコールとポリ乳酸またはポリ乳酸 *グリコール酸からなるブロック コポリマーがポリ乳酸またはポリ乳酸 *グリコール酸 ポリエチレングリコール ポリ乳 酸またはポリ乳酸 'グリコール酸からなるブロックコポリマーであることを特徴とする請 求項 2記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[4] 前記ポリエチレングリコールとポリ乳酸またはポリ乳酸 *グリコール酸からなるブロック コポリマーの重量平均分子量が 3,000から 20,000であることを特徴とする請求項 2記 載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[5] 前記ポリエチレングリコールとポリ乳酸またはポリ乳酸 *グリコール酸からなるブロック コポリマーのうち、ポリエチレングリコールの重量割合が 20から 90%であることを特徴と する請求項 2または 3記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[6] 前記多孔性アパタイトまたはその誘導体中にたんぱく性薬物および 2価金属塩を含 有することを特徴とする請求項 1記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤
[7] 前記多孔性アパタイトまたはその誘導体中のたんぱく性薬物の含有量が 5から 30%で あることを特徴とする請求項 1記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[8] 前記多孔性アパタイトまたはその誘導体の平均粒子径が 0.5— 30 μ mであることを特 徴とする請求項 1記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。
[9] 前記多孔性アパタイトまたはその誘導体力 S 100— 600°Cで処理されたことを特徴とする 請求項 1記載のたんぱく性薬物の徐放性微粒子製剤。
[10] 前記多孔性アパタイト中のカルシウムの一部が亜鉛に置換されたアパタイト誘導体で あることを特徴とする請求項 1記載のたんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤。 多孔性アパタイトまたはその誘導体の微粒子をたんぱく性薬物水溶液中に分散し、 攪拌して得られた粉末を、生体内消失性高分子水溶液中または懸濁液中に分散し、 攪拌の後、凍結乾燥または真空乾燥することによって粉末とすることを特徴とするた んばく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤の製造方法。
PCT/JP2005/001095 2004-02-26 2005-01-27 たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法 WO2005082405A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006510381A JPWO2005082405A1 (ja) 2004-02-26 2005-01-27 たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法
EP05704198A EP1719523A4 (en) 2004-02-26 2005-01-27 MICROPARTICULAR PROTEIN CARBIDE RETARD PREPARATION FOR INJECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CA002557397A CA2557397A1 (en) 2004-02-26 2005-01-27 Protein drug sustained-release microparticle preparation for injection and process for producing the same
US10/588,834 US20070259047A1 (en) 2004-02-26 2005-01-27 Protein Sustained-Release Microparticle Preparation for Injection and Process for Producing the Same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-051526 2004-02-26
JP2004051526 2004-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005082405A1 true WO2005082405A1 (ja) 2005-09-09

Family

ID=34908634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001095 WO2005082405A1 (ja) 2004-02-26 2005-01-27 たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070259047A1 (ja)
EP (1) EP1719523A4 (ja)
JP (1) JPWO2005082405A1 (ja)
KR (1) KR20060129394A (ja)
CN (1) CN1921880A (ja)
CA (1) CA2557397A1 (ja)
WO (1) WO2005082405A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070258903A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
JP2009137875A (ja) * 2007-12-05 2009-06-25 National Institute For Materials Science エリスロポエチン徐放製剤とその作製方法
WO2009093713A1 (ja) * 2008-01-25 2009-07-30 Ebara Corporation ペグ修飾ハイドロキシアパタイト及びそれを基材とする医薬とその製造方法
WO2013094955A1 (ko) * 2011-12-19 2013-06-27 주식회사 삼양바이오팜 분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법
WO2016092928A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤
WO2016092929A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8652506B2 (en) * 2008-06-05 2014-02-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Bio-degradable block co-polymers for controlled release
CN110527007B (zh) * 2019-09-05 2022-11-08 大连合元医疗器械有限公司 聚（2-氰基丙烯酸）及其制备方法和应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0368511A (ja) * 1989-07-07 1991-03-25 Sandoz Ag 水溶性ペプチドの徐放性製剤
JPH05255095A (ja) * 1992-03-13 1993-10-05 Advance Co Ltd 血管内投与剤
JPH06293636A (ja) * 1992-07-24 1994-10-21 Takeda Chem Ind Ltd 微粒子製剤およびその製造法
US5648097A (en) * 1995-10-04 1997-07-15 Biotek, Inc. Calcium mineral-based microparticles and method for the production thereof
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
JPH10231252A (ja) * 1996-12-20 1998-09-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JPH10511957A (ja) * 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
JP2002348234A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Purotekku:Kk 薬物封入無機物微粒子、その製造法及び薬物封入無機物微粒子製剤
WO2003030943A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 The University Of British Columbia Compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
JP2004075622A (ja) * 2002-08-20 2004-03-11 Kijo Ko 有機金属錯体
JP2004307398A (ja) * 2003-04-07 2004-11-04 National Institute For Materials Science 薬物封入多層構造微粒子
WO2004112751A1 (ja) * 2003-06-18 2004-12-29 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 薬物含有徐放性微粒子、その製造法、及びそれを含有する製剤
JP2005008545A (ja) * 2003-06-18 2005-01-13 Japan Science & Technology Agency ヒト成長ホルモンの徐放性微粒子製剤およびその製造方法
WO2005025542A1 (ja) * 2003-09-16 2005-03-24 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2842647B2 (ja) * 1988-12-29 1999-01-06 旭光学工業株式会社 薬剤徐放性顆粒及びその製造方法
US6395029B1 (en) * 1999-01-19 2002-05-28 The Children's Hospital Of Philadelphia Sustained delivery of polyionic bioactive agents
US6998137B2 (en) * 2000-04-07 2006-02-14 Macromed, Inc. Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix
JP4161031B2 (ja) * 2000-10-31 2008-10-08 独立行政法人産業技術総合研究所 亜鉛含有リン酸カルシウム微粒子含有懸濁液または粒子溶媒混合系及び亜鉛欠乏症治療剤

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0368511A (ja) * 1989-07-07 1991-03-25 Sandoz Ag 水溶性ペプチドの徐放性製剤
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
JPH05255095A (ja) * 1992-03-13 1993-10-05 Advance Co Ltd 血管内投与剤
JPH06293636A (ja) * 1992-07-24 1994-10-21 Takeda Chem Ind Ltd 微粒子製剤およびその製造法
JPH10511957A (ja) * 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
US5648097A (en) * 1995-10-04 1997-07-15 Biotek, Inc. Calcium mineral-based microparticles and method for the production thereof
JPH10231252A (ja) * 1996-12-20 1998-09-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP2002348234A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Purotekku:Kk 薬物封入無機物微粒子、その製造法及び薬物封入無機物微粒子製剤
WO2003030943A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 The University Of British Columbia Compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
JP2004075622A (ja) * 2002-08-20 2004-03-11 Kijo Ko 有機金属錯体
JP2004307398A (ja) * 2003-04-07 2004-11-04 National Institute For Materials Science 薬物封入多層構造微粒子
WO2004112751A1 (ja) * 2003-06-18 2004-12-29 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 薬物含有徐放性微粒子、その製造法、及びそれを含有する製剤
JP2005008545A (ja) * 2003-06-18 2005-01-13 Japan Science & Technology Agency ヒト成長ホルモンの徐放性微粒子製剤およびその製造方法
WO2005025542A1 (ja) * 2003-09-16 2005-03-24 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAUTIER H. ET AL: "IN VITRO INFLUENCE OF APATITE-GRANULE-SPECIFIC AREA ON HUMAN GROWTH HORMONE LOADING AND RELEASE", J.BIOMED.MATER.RES., vol. 40, no. 4, 1998, pages 606 - 613, XP002981737 *
GUICHEUX J. ET AL: "APATITE AS CARRIER FOR GROWTH HORMONE: IN VITRO CHARACTERIZATION OF LOADING AND RELEASE", J.BIOMED.MATER.RES., vol. 34, no. 2, 1997, pages 165 - 170, XP002981740 *
See also references of EP1719523A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070258903A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
WO2007133382A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
WO2007133382A3 (en) * 2006-05-02 2008-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
JP2009137875A (ja) * 2007-12-05 2009-06-25 National Institute For Materials Science エリスロポエチン徐放製剤とその作製方法
WO2009093713A1 (ja) * 2008-01-25 2009-07-30 Ebara Corporation ペグ修飾ハイドロキシアパタイト及びそれを基材とする医薬とその製造方法
WO2013094955A1 (ko) * 2011-12-19 2013-06-27 주식회사 삼양바이오팜 분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법
WO2016092928A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤
WO2016092929A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 ジーンメディカル株式会社 皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法
US10918766B2 (en) 2014-12-12 2021-02-16 Motejo Ltd. Agent for hypodermic injection

Also Published As

Publication number Publication date
CA2557397A1 (en) 2005-09-09
JPWO2005082405A1 (ja) 2007-10-25
EP1719523A4 (en) 2009-07-15
CN1921880A (zh) 2007-02-28
EP1719523A1 (en) 2006-11-08
US20070259047A1 (en) 2007-11-08
KR20060129394A (ko) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005082405A1 (ja) たんぱく性薬物の注射用徐放性微粒子製剤およびその製造法
AU785288B2 (en) Slow release protein polymers
TW555569B (en) Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
KR100356550B1 (ko) 펩티드의금속염을함유한서방성제제
JP4916887B2 (ja) 薬品送達ビヒクル中の賦形剤
JP5242415B2 (ja) 高い安定性を持つ薬理組成物
JP5170935B2 (ja) 注入可能なデポー組成物
CA2433037C (en) Sustained-release preparation
KR20040018407A (ko) 방출 프로필을 개선하기 위하여 생분해성 물질내에미소입자를 포함하는 생활성제 수송 시스템
JP5160005B2 (ja) 徐放性製剤
KR20050038008A (ko) 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
AU2009216216B2 (en) Microparticles and pharmaceutical compositions thereof
JP2000507912A (ja) 作用剤の徐放性組成物
JP2010235584A (ja) 生理活性分子の向上した送達のための方法及び組成物
JP2007511516A (ja) 薬品送達ビヒクル中の賦形剤
JPS6115846A (ja) 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー
JP2004075662A (ja) 徐放性組成物、その製造方法およびその製剤
JP2013515833A (ja) タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物伝達用高分子及びその製造方法、並びにタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド薬物の徐放性組成物及びその製造方法
CN102657871A (zh) 一种口服缓释制剂、包载材料及制备方法
JP4709007B2 (ja) 薬物含有徐放性微粒子、その製造法、及びそれを含有する製剤
JP3915001B2 (ja) ヒト成長ホルモンの徐放性微粒子製剤およびその製造方法
JP2008106024A (ja) たんぱく性薬物含有徐放性微粒子組成物およびその製造方法
JPH10231252A (ja) 徐放性製剤の製造法
JP2004513706A (ja) 微粒子の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006510381

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005704198

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10588834

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2557397

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020067016689

Country of ref document: KR

Ref document number: 200580005294.6

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005704198

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067016689

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10588834

Country of ref document: US