WO2005080334A1 - 新規へテロ環化合物 - Google Patents

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Toru Kodo
Takayuki Fukaya
Koji Koyama
Shuji Masumoto
Nao Fujibayashi
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a novel heterocyclic compound which acts selectively on Benzojiazepin omega 3 receptor.
  • Benzodiazepines Conventional anxiolytics are broadly divided into benzodiazepines and serotonin drugs typified by serotonin 5- 5-A receptor agonists and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).
  • Benzodazepines have immediate effects and strong anxiolytic effects, but have the problem that they may show side effects such as drug dependence formation, excessive sedation and cognitive impairment. It is also known that anxiety disorders are associated with depression at a high probability. However, benzodiazepines are generally difficult to exert a therapeutic effect on depression. There is a limit.
  • serotonin-based anti-insecure drugs have problems such as a long drug administration period until the onset of their efficacy, specific side effects such as sexual dysfunction in SSRIs, enhancement of anxiety in the early stage of treatment, and resistance to treatment. Therefore, the creation of a new anti-anxiety drug that has few side effects and has a medicinal effect against depression is also desired.
  • Benzodiazepine receptors include two central benzodiazepine receptors on the GABA A receptor complex (benzodiazepine ⁇ ⁇ and benzodiazepine ⁇ 2 receptors) and a peripheral benzodiazepine receptor on the outer mitochondrial membrane (benzodiazepine receptors). 3 subtypes). It has been reported that benzodiazepine 0) 3 receptor agonists exert an anxiolytic effect by indirectly modulating GABA A receptor function via disteroid production in the brain. In addition base Nzojiazepin ⁇ 3 receptor Agoni strike, has been reported to show no side effects with the Benzojiazepin drugs, It is known that it also has an antidepressant effect.
  • Benzojiazepin omega 3 receptor Agonisuto is expected which can be a therapeutic agent with a broad action scan Bae-vector against mental disorders including fewer side effects, and anxiety disorders. Depression.
  • Benzojiazepin omega 3 receptors Agonisuto is, sleep disorders, convulsions, epilepsy, cognitive impairment, Aruhhaima one disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, schizophrenia , Neuropathy, multiple sclerosis, cerebral infarction, cancer, or cardiovascular diseases such as hypertension and myocardial infarction, as well as the possibility of being useful for immune system diseases such as rheumatoid arthritis. .
  • Patent Literatures 1 and 2 describe drugs for treating central illnesses such as anxiety-related diseases, depression, and epilepsy.
  • Patent Literature 3 describes a drug for treating dementia 2,8,8-oxodihydro Purine derivatives are disclosed.
  • Patent Document 4 discloses an acetate amide derivative having a 2 -phenyl-14-pyrimidinylamino moiety or a 2 -phenyl-14-pyrimideroxy moiety as a therapeutic agent for anxiety-related diseases and immune diseases. I have.
  • Patent Document 5 discloses 41-amino-3-carboxyquinolines and naphthyridines as prophylactic or therapeutic agents for cardiovascular disease, allergic and infectious symptoms, or as therapeutic agents for anxiety symptoms.
  • Patent Document 6 discloses a benzothiazoline derivative as a neuropeptide ⁇ receptor antagonist.
  • Patent Document 1 WO 99/28320 Bread fret
  • Patent Document 2 JP 2001-48882 A
  • Patent Document 3 International Publication No. 02 No. 10167 Pamphlet
  • Patent Document 4 WO 96/32383 Breadlet
  • Patent Document 5 JP-A-2-32058
  • Patent Document 6 JP 2001-139574 A DISCLOSURE OF THE INVENTION
  • An object of the present invention is to provide an effective treatment for symptoms (obsessive-compulsive disorder, panic disorder) for which a satisfactory therapeutic effect has not always been obtained with conventional benzodiazepines, and excessive sedation or mental dependence recognized by benzodiazepines.
  • anxiety and related diseases do not show side effects such as sexual, depression, cognitive dysfunction, a therapeutic effect and preventive effect of central diseases such as convulsions, to provide a drug having a high affinity for Benzojiazepin omega 3 receptors It is in.
  • the present inventors have a result of intensive studies, the following compounds relative Benzojiazepin omega 3 receptors, found to have selective and high binding affinity, leading to Ru and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted Alkynyl represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted saturated heterocyclic group, or R 1 and R 2 are taken together; Together with the nitrogen atom to which they are attached, it represents a saturated heterocyclic group which may be substituted.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted alkynyl Represents a group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, Alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted alkenyl group, optionally substituted alkynyl group, halogen atom, cyano, nitro, hydroxyl group, optionally substituted amino group, substituted An optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkanol group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted heteroaryloxycarbonyl group An optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted ureido group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted alkylsulfinyl group, An alkylsulfonyl group, or a group represented by E 1 A (where E is a single bond, an oxygen atom,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 1 °, or CR 11 R 12 .
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, Represents an alkanoyl group which may be substituted, or an alkoxycarbonyl group which may be substituted.
  • Z 1 represents an alkylene group which may be substituted;
  • One of the atoms can be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NR 13 1 , wherein R 13 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. And a double bond may be formed between adjacent atoms of the alkylene group.
  • Z 2 represents an alkylene group which may be substituted, and a carbon atom of the alkylene group One of which can be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 13 — (wherein, R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted).
  • R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted.
  • a double bond may be formed between adjacent atoms of the group.
  • R 1 and R 2 are taken together, together with the nitrogen atom to which they are attached, They do not represent good saturated heterocyclic groups.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are all fluorine atoms.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, and the rest are hydrogen atoms.
  • X is CR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are each independently an alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, or an alkenyl which may be substituted And when it is the following (a) or (b), R 1 and R 2 are a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted, or R 1 and R 2 does not represent a saturated heterocyclic group which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are all hydrogen atoms.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, an optionally substituted alkyl group or etro, and the rest are hydrogen atoms.
  • An anxiolytic or antidepressant comprising a compound represented by the formula or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl
  • R 1 ′ represents a group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or an optionally substituted saturated heterocyclic group.
  • R 2 ' together with the nitrogen atom to which they are attached, have the formula (4)
  • n 0 or 1
  • m 1, 2 or 3.
  • Y represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Q represents methylene, ethylene or optionally substituted 0-phenyl. Represents a diene group.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkaryl group, or an optionally substituted Represents a good alkynyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, Alkynyl group, halogen atom, cyano, nitro, hydroxyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkanol group, optionally substituted alkoxy group Carboxy group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted heteroaryloxycarbonyl group, ethoxy group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted sulfamoyl group An optionally substituted ureido group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted alkylsulfiel group, an optionally substituted alkylsulfol group Or a E - group (wherein, represented by A, E represents a single bond, an oxygen atom
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 10 , or CR 11 R 12 .
  • R 1 ° represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group.
  • R 1 ′, R 2!, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 have the same meanings as described above;
  • Z 1 represents an alkylene group which may be substituted; one oxygen atom Chi caries carbon atoms group, a sulfur atom or a NR 1 3 i (wherein, R 1 3 is also a hydrogen atom represents. an alkyl group which may be substituted) may be replaced by Further, a double bond may be formed between adjacent atoms of the alkylene group.
  • R 1 ′, R 2 ′, R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , and X are as defined above, and Z 2 represents an alkylene group which may be substituted;
  • One of the atoms can be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 13 —, wherein R 13 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group. And a double bond may be formed between adjacent atoms of the alkylene group.
  • R 1 ′ and R 2 ′ do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • R 1 ′ or R 2 ′ does not represent a saturated heterocyclic group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 do not simultaneously represent a hydrogen atom.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom or an optionally substituted alkyl group, the rest are not hydrogen atoms.
  • X represents a sulfur atom, and one or two of R 5 , R 6 , R 7, and R 8 are each independently substituted with a halogen atom, a nitro, an alkyl group, or a halogen atom When it is an alkyl group, an alkoxy group, or an amino group which may be substituted, the remainder is not a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen atom
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, an alkoxy group, or an optionally substituted aryl group.
  • R 1 'or R 2 ' is not a hydrogen atom when it is a luponyl group and the rest are hydrogen atoms. Yes.
  • R 7 is nitro
  • R 5 , R 6 and R 8 are hydrogen atoms
  • R 1 ′ and R 2 ′ do not simultaneously represent an alkyl group.
  • X is NR 1 .
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 , 1 to 2 are each independently an alkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, a halogen atom, or When it is a cyano, the rest are not hydrogen atoms.
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or an optionally substituted cycloalkyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a nitrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted pyrimidylamino group, Is an optionally substituted thiazolyl, and the remainder is not a hydrogen atom.
  • X represents a sulfur atom, and one or two of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, a haloalkyl group, When it is an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted amino group, the remainder is not a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen atom
  • one or two of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, an optionally substituted alkoxy group, or a substituted R 1 ′ or R 2 ′ is not a hydrogen atom when it is a arylcarbonyl group and the remainder is a hydrogen atom.
  • X is NR 1 .
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently an optionally substituted heteroaryl group, and when the rest are hydrogen atoms, R 1 'or R 2 ' is not a hydrogen atom.
  • Z 1 ′ represents an alkylene group which may be substituted, wherein one of carbon atoms of the alkylene group is an oxygen atom, a sulfur atom or 1 NR 13 — (wherein R 13 is a hydrogen atom or a substituted Represents an alkyl group that may be substituted. ]
  • At least one of R 5 , R 6 and R 7 is a group represented by one of E—A (wherein E and A have the same meanings as in [2]).
  • E and A have the same meanings as in [2]).
  • Z 1 ′ is an optionally substituted trimethylene or tetramethylene (one of the carbon atoms of the trimethylene and tetramethylene can be replaced by an oxygen atom), [4] or [ 5] the compound or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 ′ R 2 ′, R 3 , R 6 , R 7 , R 8 and X have the same meanings as in [2].
  • Z 2 ′ represents an alkylene group which may be substituted, and one of the carbon atoms of the alkylene group may be replaced with an oxygen atom.
  • R 6 , R 7 and R 8 is a group represented by one E—A (wherein E and A have the same meanings as in [2]).
  • E and A have the same meanings as in [2].
  • R 1 ' is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a substituted alkenyl group which may or an optionally substituted aralkyl Kiniru group
  • R 2 Represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, or R 1 ′ and R 2 ′ together form a bond Together with the nitrogen atom, the formula (4 '):
  • n 0 or 1
  • m 1, 2 or 3.
  • Y ′ represents a single bond or an oxygen atom.
  • Q represents an optionally substituted 0-phenylene group.
  • R 3 and R 4 ⁇ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or Represents an alkyl group
  • At least one of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is a group represented by one E—A, wherein E and A have the same meanings as in [2]. [2] or
  • X is NR 1 .
  • R 10 is a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • X is CR 1 1 R 1 2, R 1 1 and R 1 2 1S each independently, water atom, an alkyl group optionally substituted by a halogen atom, an optionally substituted Shikuroa alkyl group A compound or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group.
  • R 1 ′ and R 2 ′ represent a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted, and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydroxyl group, nitro, cyano, An alkyl group substituted by an alkoxy group, a cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or an optionally substituted heteroaryl group; An alkenyl group which may be substituted; an alkynyl group which may be substituted; a hydroxyl group; a substituted amino group; a substituted alkoxy group; an alkanoyl group which may be substituted; an alkoxycarbonyl group which may be substituted; Aryloxycarbonyl group which may be substituted; heteroaryloxycarbonyl group which may be substituted; carboxy group; A sulfamoyl group substituted with a group; a urek
  • At least one of R 1 ′ and R 2 ′ is an aryl group (the aryl group may be substituted • by a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkanoyl group);
  • X represents a sulfur atom
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a substituted alkyl group (as a substituent, a hydroxyl group, a nitro, a cyano, an alkoxy group, a cycloalkyl group, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, substituted or aryl or substituted A cycloalkyl group which may be substituted; an alkenyl group which may be substituted; an alkynyl group which may be substituted; a halogen atom; Cyano;
  • At least one of R 1 ′ and R 2 ′ is an aryl group (the aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkanoyl group);
  • X is an oxygen atom, NR 1 ° or CR 11 R 12 , the compound according to [2] or [3], or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 a represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted a cycloalkyl group
  • R 2 a is optionally substituted Ariru group or to an optionally substituted, carded or R 1 a and R 2 a are together a connexion, together with the nitrogen atom to which they are binding, the formula (4 ''):
  • n, ms and Y have the same meanings as in [2].
  • Q ′ represents an optionally substituted 0-phenylene group.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, and may be substituted An alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted alkynyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkyl group, Alkyl group, halogen atom, cyano, nitro, hydroxyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkanol group, optionally substituted Good alkoxycarbonyl group, optionally substituted aryloxycarboyl group, optionally substituted heteroaryloxycarbonyl group, carboxy group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted sulfamoyl group, substituted An optionally substituted ureido group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted alkylsulfinyl group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, Or a group represented by 1E-1A.
  • E is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, One SO-, One S0 2 -, one NR 9 - or represents an CO-
  • A is optionally substituted Ariru group or substituted
  • R 9 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 do not represent a hydrogen atom at the same time.
  • X ' represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 1 °, or CR 1 1 a R 1 2 3 .
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a halogen atom, an alkyl group, a trihalomethyl group, Or when it is an optionally substituted anolexoxy group, the remainder is not a hydrogen atom.
  • R 1 a good be an alkyl group or substituted optionally substituted Shikuroa alkyl group
  • R 2 3 is Represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, wherein at least one of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is -EA (where E and A are [2]
  • R 1 a represents an alkyl group which may be substituted
  • R 2 a represents a substituted good I Ariru group optionally or substituted also to good heteroaryl group
  • R 6 and Z are also R 8
  • R 1b and R 2b each independently represent a substituted alkyl group or an optionally substituted Represents a alkenyl group or an alkynyl group which may be substituted.
  • R 3 and R 4 have the same meanings as in [2].
  • R 5b , R 6b , R 7b and R 8b each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group , An optionally substituted alkynyl group, a halogen atom, a cyano, a nitro, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkanoyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group An optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted heteroaryloxycarbonyl group, a carboxy group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, Ureido group which may be substituted, alkylthio group which may be substituted, alkylsulfinyl group which may be substituted, alkylsulfyl which may be substitute
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 1 °, or CR 1 1 b R 1 2 b .
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any of [2] to [21-2] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and [23] [2 :! Or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an anti-anxiety or antidepressant agent. Best form for
  • the number of substituents in the present specification is not particularly limited as long as it can be substituted, and is one or more.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Preferred halogen atoms for R 3 and R 4 include, for example, a fluorine atom.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, 1-methynolebutyl, 2-methynoleptinole, 3-methinolebuty / le, 1-ethylpropyl, and C 1 -C 10 straight or linear such as xyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl Is a branched alkyl group.
  • Preferred alkyl groups include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl group examples include, for example, butyl, 1-propionyl, 2-propenyl, 1-methinole 1 _propininole, 1-buten-nore, 2-buten-no-le, 3-buteninole, or 1-methyl-in-one
  • alkenyl group examples include a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one double bond, such as ester.
  • Preferred alkenyl groups include linear or branched alkenyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl group includes at least one triple such as, for example, ethur, 1-probyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-probyl, 1-butynyl, 2-butul, 3-butul or 1-methyl-2-ptul
  • a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having a bond is exemplified.
  • Preferred alkynyl groups include linear or branched alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl group examples include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentynole, cyclohexynole, cycloheptinole, cyclooctynole, cyclobuteninole, pennopenenole, neckenhexenyl, cycloheptenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • Such a saturated or unsaturated cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is exemplified.
  • Preferred cycloalkyl groups include saturated or unsaturated cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • Alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, nonyloxy, and decyloxy. Examples thereof include a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 atoms. Preferred alkoxy groups include linear or branched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkanol group examples include, for example, those having 1 to 10 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, paleryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanol, heptanoyl, otatanyl, nonanoyl, and decanol.
  • a chain or branched alkanoyl group may be mentioned.
  • Preferred alkanol groups include linear or branched alkanol groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkanoyloxy group examples include, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, bivaloyoxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, otatanyloxy, otatanyloxy, And a linear or branched alkanoyloxy group having 1 to 10 carbon atoms such as decanoyloxy.
  • Preferred alkanoyloxy groups include alkanoyloxy groups having a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl /, propoxycanoleboninole, putoxycanoleponinole, isopropoxycanoleboninole, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycanolepone / sec, tert-butoxy canoleponinole, pentoxycanoleponyl, hexoxycanoleponinole, heptoxycanoleponyl, otatoxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, etc.
  • a chain or branched alkoxycarbyl group may be mentioned.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups include alkoxycarbonyl groups having a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylthio group examples include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butinorethio, isopropinorethio, isoptinorethio, sec butylinorethio, tert-butylinorethio, pentinorethio, hexinorethio, heptinorethio, octinolethio, etc.
  • Preferable alkylthio groups include alkylthio groups having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylsulfenyl group examples include, for example, methylsulfinyl, ethylsulfur, propinoresnorefinyl, butinoresnorefinole, isopropinoresnorefinole, isoptylsnorefininole, secbutyl 1 carbon atom such as noresnorefyl, tert-butyls norefininoles, pentinoresnorefininoles, hexinoresnorefininoles, heptinoresnorefinole, octylsulfyl, nonylsulfiel, or decylsulfinyl To 10 alkylsulfier groups.
  • Preferable alkylsulfer groups include alkylsulfer groups having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyls / lefonyl group examples include, for example, methylsulfur, ethylsulfonyl, propynolesnoreonol, butylsnorrenhonole, isopropyls lenoninole, isobutylinolenorhonole, sec-butyl / resnolehoninole, tert-butylinolenole 1 carbon atom, such as honinore, pentinoresnorenohonore, hexinoresnorehonore, heptinoresnorehonore, otachinoresnorehonore, nonylsulfonyl, or decylsulfonyl, etc.
  • An alkylsulfonyl group is exemplified.
  • Preferred alkylsulfonyl groups include alkylsulfonyl
  • trihalomethyl group for example, a trifluoromethyl, trichloromethyl or tripromomethyl group can be mentioned.
  • Substituted alkyl group “substituted alkenyl group”, “substituted alkyl group”, “substituted alkoxy group”, “substituted cycloalkyl group”, “substituted alkanoyl group”, “substituted alkoxycarbonyl group”, “ Examples of the substituent in the “substituted alkylthio group”, “substituted alkylsulfier group” and “substituted alkylsulfonyl group” include, for example, halogen atom, hydroxyl group, nitro, cyano, alkoxy group, cycloalkyl group, amino group, alkylamino group, dialkyl Amino group, alkanoylamino group, alkoxycarbo Examples thereof include a nilamino group, an alkylsulfonyl group, and an arylsulfonyl group.
  • Examples of the substituent in the substituted alkyl group, the substituted alkoxy group, and the substituted alkynyl group include, in addition to the above, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
  • Examples of the substituent in the substituted cycloalkyl group include an alkyl group in addition to the above.
  • Substituted alkyl group "substituted alkenyl group”., “Substituted alkynyl group”, “substituted alkoxy group”, “substituted cycloalkyl group”, “substituted alkanoyl group”, “substituted alkoxycarbonyl group”, “substituted”
  • substituents in the “alkylthio group”, the “substituted alkylsulfinyl group” and the “substituted alkylsulfur group” include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group and the like.
  • preferred substituents for the “substituted alkyl group” in R 13 include, for example, an aryl group or a heteroaryl group.
  • aryl group examples include an aryl group having 10 or less carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl group includes, for example, a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or a monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • examples thereof include a 9 to 10-membered aromatic heterocyclic group having a ring, and specific examples thereof include pyridyl (a nitrogen atom may be oxidized), chenyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, virazyl, and the like.
  • Preferred heteroaryl groups include a nitrogen atom and a sulfur atom And a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen atoms. More preferably, pyridyl is used.
  • aroyl group examples include an arylcarbonyl group having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl.
  • Aryloxycarbonyl “aryloxy”, “arylthio”, “arylsulfinyl”, “arylsulfonyl”, “heteroarylcarbonyl” and “heteroaryl”
  • aryl moiety or the heteroaryl moiety in the “oxycarbonyl group” is as defined above.
  • substituent in the “substituted aryl group” and the “substituted heteroaryl group” include a halogen atom, a hydroxyl group, nitro, cyano, and an alkyl group (the alkyl group is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkanoyloxy group, a substituted May be substituted with an optionally substituted amino group, an alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, an alkanol group, a halogen atom, a saturated hetero ring which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxycarbonyl group, or the like.
  • An alkoxy group (for example, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, or an alkyl group, an alkanoyl group, a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxycarbonyl group) May be substituted.
  • An alkoxycarbyl group, a carboxy group, an alkanoyl group (the alkanoyl group may be substituted, for example, by a halogen atom or the like), an amino group (the amino group is For example, it may be substituted with one or two unsubstituted alkyl groups, alkanoyl groups, alkoxycarbonyl groups or saturated heterocycles, etc.), carbamoyl groups (the carbamoyl groups are, for example, May have one or two alkyl groups substituted or substituted with a dialkylamino group or a saturated heterocyclic group, a sulfamoyl group (the sulfamoyl group is substituted with one or two alkyl groups, etc.) ), An aryl group, a saturated heterocyclic group (the saturated heterocyclic group is replaced by a hydroxyl group) It may be substituted with an alkyl group which may be substituted. ), An aryloxy group, an alkyl
  • the substituent in the substituted aryl group includes methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • n 7 represents 0, 1 or 2
  • m 7 represents 1, 2, 3 or 4
  • R 20 is , A hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkanol group which may be substituted, or an alkoxyl group which may be substituted.).
  • substituent in the “substituted arylarylsulfonyl group”, the “substituted heteroaryloxycarbonyl group” and the “substituted 0-phenylene group” include the aforementioned “substituted arylyl group” and “substituted heteroaryl group”. And the same groups as the substituents in the above.
  • saturated hetero ring in the “saturated hetero ring group” examples include a monocyclic 4- to 8-membered ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • specific examples thereof include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine, tetrahydrofuran, and tetrahydropyran.
  • a benzene ring may be condensed.
  • saturated heterocyclic groups include a monocyclic 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom.
  • a benzene ring is condensed with a saturated heterocyclic group.
  • substituent in the substituted saturated heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group (the alkyl group may be substituted with, for example, a halogen atom or a hydroxyl group), or an alkoxy group (the alkoxy group). May be substituted with, for example, a halogen atom, etc.).
  • substituent in the “substituted amino group” examples include an alkyl group, an alkyl group which may be substituted by an aryl group, an alkyl group, a halogen atom, an aryl group which may be substituted by an alkoxy group or a trihalomethyl group, and an alkanoyl group. And an alkoxycarbonyl group or an arylo group.
  • Substituting powers “rubamoyl group”, “substituted sulfamoyl group” and “ureido group”
  • substituents include an alkyl group, an alkyl group that may be substituted with an alkyl group or a halogen atom and a aryl group, or an aryl group that may be substituted with an alkyl group or a halogen atom. No.
  • alkylene group examples include an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or petamethylene, wherein one of the carbon atoms is an oxygen atom, a sulfur atom or a NR 13 (Wherein, R 13 represents, for example, a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, etc.).
  • a preferred alkylene group in Z 1 and Z 1 ′ which may form a double bond between adjacent atoms of the alkylene group is an alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, or an alkylene group having 3 to 4 carbon atoms, And 3 includes an alkylene group containing one oxygen atom.
  • Preferred alkylene groups for Z 2 and Z 2 ′ include alkylene groups having 2 to 3 carbon atoms.
  • substituent in the “optionally substituted alkylene group” examples include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkyl group (the alkyl group may be substituted with, for example, a hydroxyl group or a halogen atom);
  • the alkoxy group may be substituted with, for example, a halogen atom, etc.), and an amino group which may be substituted.
  • R 6 is preferably a group represented by EA.
  • R 2 ° represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkanoyl group, 'or an optionally substituted alkoxy group.
  • a single bond is preferable as E.
  • the compound of the invention is preferably 2_ [6 _ [(dimethylamino) sulfoninole] —2_oxo-11,3-benzoxazonole-3 (2J) inole.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following method. '
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and X are as described above, and LG is a leaving group (for example, chlorine atom, bromine atom or iodine)
  • a halogen atom such as an atom, an acyloxy group such as acetoxy, or a sulfonyloxy group such as tosyloxy or mesyloxy
  • R 20 represents an alkyl group (eg, methyl, ethyl or t-butyl).
  • the intermediate (1Q3) can be produced by reacting the compound (101) or a salt thereof with the compound (102) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 120 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 minutes in the presence of a base, if necessary, and optionally a phase transfer catalyst. It can be performed by reacting for a time.
  • Examples of the base include an organic base such as triethylamine or pyridine, an inorganic base such as potassium carbonate, hydroxy or sodium hydride, or a metal alkoxide such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide.
  • Examples of the transfer catalyst include tetrabutylammonium hydrogen sulfate. It is.
  • inert solvent examples include acetonitrile II, halogenated hydrocarbon solvents such as methane and methane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone.
  • a polar solvent such as a polar solvent or a mixed solvent thereof.
  • Intermediate (10 4) can be produced by hydrolyzing intermediate (10 3).
  • the reaction can be carried out in a suitable solvent under acidic or basic conditions at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as 1,4-dioxane; water; and mixed solvents thereof.
  • the acid include a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and an organic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, or oxalic acid.
  • the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and alkali carbonate such as sodium carbonate or carbonate carbonate.
  • the compound (1) can be produced by reacting the intermediate (104) or a salt thereof with the compound (105) or a salt thereof to form an amide bond.
  • This amide bond formation reaction can be carried out by an acid chloride method using a salt such as ichthionyl or oxalyl chloride, an acid anhydride method using a corresponding acid anhydride, a mixed acid anhydride method using a carbonic acid ester, etc.
  • the reaction can be carried out by a usual method such as a method using a condensing agent such as oral hexylcarpoimide or carboerdiimidazole.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared, for example, by the following method. Can also be manufactured.
  • Compound (1) can be produced by reacting compound (101) or a salt thereof with compound (106) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours in the presence of a base, if necessary, and optionally a phase transfer catalyst. It can be carried out by reacting for a time.
  • Examples of the base, the phase transfer catalyst, and the inert solvent include those described above (Production Example 1, Step 1).
  • the above-mentioned compound (106) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • LG is the same as described in Production Method 1, and LG ′ is a leaving group (for example, a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom)
  • 1 ⁇ 0, is different from 0, and is preferably a leaving group having higher reactivity than LG.
  • Compound (106) can be produced by reacting compound (107) or a salt thereof with compound (108) or a salt thereof.
  • the reaction can be carried out in a suitable inert solvent in the presence of a base, if necessary, at a temperature ranging from about 120 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base and the inert solvent include those described above (Production Example 1—Step 1).
  • the compound (3) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following method. Manufacturing method 4
  • R 1 is an alkyl group (e.g. methyl, Echiru or t one-butyl, etc.
  • Intermediate (302) can be produced by hydrolyzing compound (301).
  • the reaction can be carried out in a suitable solvent under acidic or basic conditions at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • suitable solvent under acidic or basic conditions at a temperature ranging from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent, acid and base include those described above (Production Example 1, Step 2).
  • the compound (3) can be produced by reacting the intermediate (302) or a salt thereof with the compound (105) or a salt thereof to form an amide bond.
  • This The bond formation reaction can be carried out using a usual method as described in Production Example 1, Step 3. Manufacturing method 5
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and X are as described above, and R 50 , R 60 , R 70 , and R 80 are the same as R 5 , R 6 .R 7 , R 8 , LG and R 2 °.
  • LG is chlorine, bromine, iodine, or trifluoromethod.
  • Nsuruho - Ruokishi represent like, M is trimethyltin Toryechirusuzu, triple Chirusuzu, catechol Pollen, B (OR 2 2) 2 ( wherein, R 2 2 is a hydrogen atom, methylation represents Echiru or isopropyl.) , Or the following formula (116)
  • R 2 3 represents a hydrogen atom or a methyl, nn represents. An integer of 0 or 1) representing the.
  • Intermediate (111) can be produced by reacting compound (110) or a salt thereof with compound (102) or a salt thereof. This alkylation reaction can be carried out in the same manner as in Production Example 1—Step 1.
  • Intermediate (111) is prepared in a suitable inert solvent at 20 ° C. to 150 ° C., preferably at 50 ° C. to 12.0 ° C., in the presence of a palladium catalyst and a base, in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably Can be reacted with 1 to 1.5 equivalents of the compound (112) to give an intermediate (113). .
  • the palladium catalyst examples include palladium monocarbon, palladium hydroxide, palladium acetate ( ⁇ ), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium. ( ⁇ ) chloride, 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene ( ⁇ ⁇ ) chloride, etc. are used. Suitable catalysts include tetrakistriphenylphosphine palladium (0).
  • the base examples include an organic base such as triethylamine or pyridine, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or sodium.
  • Organic base such as triethylamine or pyridine
  • inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or sodium.
  • Metal alkoxides such as methoxide or potassium tert-butoxide;
  • the inert solvent for example, acetonitrile II, a halogenated hydrocarbon-based solvent such as chloroform or methane, an aromatic hydrocarbon-based solvent such as benzene or toluene, getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 -Ether solvents such as dioxane, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, or aprotic polar solvents such as dimethyl dimethyl / remamide, monomethylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, or mixed solvents thereof Is mentioned.
  • Suitable solvents include ethers.
  • Intermediate (1 14) can be produced by hydrolyzing intermediate (1 13). The reaction can be carried out in the same manner as in Production Example 1_Step 2.
  • the compound (1 15) can be produced by reacting the intermediate (114) or a salt thereof with the compound (105) or a salt thereof to form an amide bond.
  • This amide bond formation reaction can be carried out in the same manner as in Production Example 1, Step 3, Step 3. Manufacturing method 6
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and X are as described above, and R 5 , R 6 , R 7 ”and R 8 ° are R 5 , R 6 , R 7 , R 8.
  • LG and R 2 ° have the same meanings as described in Production Method 1, and LG "and M have the same meanings as described in Production Method 5.
  • Compound (117) can be produced by reacting compound (110) or a salt thereof with compound (106) or a salt thereof. This alkylation reaction can be performed in the same manner as in Step 1 of Production Example 1.
  • Compound (117) ′ is prepared in a suitable inert solvent at 20 ° C. to 150 ° C., preferably at 50 ° C. to 120 ° C., in the presence of a palladium catalyst and a base, in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably.
  • the compound (11) can be obtained by reacting the compound (111) with 1 to 1.5 equivalents.
  • the palladium catalyst, base and inert solvent include those described in the above-mentioned Production Example 5—Step 2). Manufacturing method 7
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and X are as described above, and R 5 , R 60 , R 70 and R 8 ° are the same as R 5 , R 6 , R 7 and R 8. in and, R 2 ° is as defined production process 1 described, LG ", R 2 3 and nn is the same meaning as process 5, wherein.)
  • Compound (111) which can be synthesized from compound (110) by the above-mentioned (Production method 5-Step 1) reaction procedure, in a suitable inert solvent at 20 ° C to 150 ° C, is preferably used.
  • a suitable inert solvent at 20 ° C to 150 ° C, is preferably used.
  • a palladium catalyst at 50 ° C. to 120 ° C., in the presence of a palladium catalyst, a base and optionally a phosphine ligand, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of the compound (1 18) or (1 1 1 By reacting with 9), an intermediate (120) can be obtained.
  • palladium catalysts examples include palladium acetate (), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenoctene palladium ( I) Chloride is used.
  • the base examples include an organic base such as triethylamine or pyridine, potassium acetate, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride, or a metal anoreoxide such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide. No.
  • phosphine ligands examples include tri-tert-butylphosphine, tricyclohexynolephosphine, 2- (dicyclohexynolephosphino) -2,1- (N, -dimethylamino) biphenyl, and 2- (ditert-butyl). Butylphosphino) biphenyl and the like.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as acetonitrile II, chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Ether solvents include ethers.
  • Examples of the palladium catalyst, base and inert solvent include those described above (Production Example 5—Step 2).
  • the intermediate (114) can be produced by hydrolyzing the intermediate (113).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Production Example 1, Step 2, Step 2.
  • Compound (115) can be produced by reacting intermediate (114) or a salt thereof with compound (105) or a salt thereof to form an amide bond.
  • This amide bond formation reaction can be carried out in the same manner as in Production Example 1, Step 3, Step 3. Manufacturing method 8
  • R 50 , R 60 , R 70 , and R 80 are the same as R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and LG ", R 2 3 and nn is the same meaning as manufacturing method 5 described.
  • Intermediate (122) is prepared in a suitable inert solvent at 20 ° C. to 150 ° C., preferably at 50 ° C. to 120 ° C., in the presence of a palladium catalyst and a base, in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably The compound (115) can be obtained preferably by reacting it with 1 to 1.5 equivalents of the compound (121).
  • a palladium catalyst and a base in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably The compound (115) can be obtained preferably by reacting it with 1 to 1.5 equivalents of the compound (121).
  • Examples of the palladium catalyst, base and inert solvent include those described above (Production Example 5—Step 2). Preparation of intermediates
  • R 5 , R 6 , R 7 and Z 1 are as defined above, and compound (301) is described in the literature (J. Org. Chem., (1997), 62, 6582-6587 and J. Med. Chem., (1997), 40, 639-646) or a method analogous thereto.
  • compound (301) is described in the literature (J. Org. Chem., (1997), 62, 6582-6587 and J. Med. Chem., (1997), 40, 639-646) or a method analogous thereto.
  • X represents an oxygen atom
  • the method described in the literature J. Heterocyclic Chem., (1991), 28, 933-937) or a method analogous thereto
  • Compounds representing atoms are described in J. Heterocyclic Chem., (1988), 25, 1183. 2005/003095
  • another compound of the formula (1) may be obtained by appropriately converting a functional group.
  • the functional group can be converted by a general method commonly used (for example, see Comprehensive Organic Transformations ⁇ R. C. Larock ⁇ (1989)).
  • Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, which include organic acid salts (e.g., acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, Citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate or toluenesulfonate, and inorganic acid salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate) Acid addition salts such as, nitrates or phosphates), salts with amino acids (such as, for example, argyun, aspartic acid or glutamic acid), metal salts of alkali metals (such as, for example, sodium or potassium salts) and Metal salts such as alkaline earth metal salts (eg, calcium or magnesium salts), ammonium salts, or organic base salts (eg, Limethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, hexy
  • the target compound can be obtained by deprotecting after protecting and reacting other than the above points.
  • the protecting group an ordinary protecting group described in a literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc., (1989)) can be used.
  • the protecting group for amine includes ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbol, acetyl or benzyl
  • the protecting group for the hydroxyl group includes trialkylsilyl, acetyl or benzyl.
  • Some of the compounds (1) of the present invention may have tautomers, and the present invention includes all possible isomers, including these, and mixtures thereof.
  • the compound (1) of the present invention When it is desired to obtain a pharmaceutically acceptable salt of the compound (1) of the present invention, if the compound (1) can be obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt, it can be purified as it is, and When it can be obtained in the form of a salt, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent, and an acid or a base may be added to form a salt by a usual method.
  • the compound (1) and its pharmaceutically acceptable salt may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention may include one or more stereoisomers based on an asymmetric carbon atom, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. Is done.
  • a prodrug is a substance that is degraded in vivo by acid hydrolysis or enzymatically. Refers to a derivative which gives the compound of the above formula (1).
  • the compound of the above formula (1) has a hydroxyl group or a carboxy group, these groups can be modified according to a conventional method to produce a prodrug.
  • a compound having a carbonyl group a compound in which the carbonyl group is an alkoxycarbonyl group, a compound in which an alkylthiocarbonyl group is formed, or a compound in which an alkylaminocarbonyl group is formed.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanoylamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbonylamino group, and acyloxymethyl
  • a compound that has become an amino group or a compound that has become hydroxylamine a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanoylamino group
  • acyloxymethyl A compound that has become an amino group or a compound that has become hydroxylamine.
  • a compound having a hydroxyl group a compound in which the hydroxyl group has been replaced with the above-mentioned acyl group to form an acyloxy group, a compound which has become a phosphoric ester, or a compound in which the hydroxyl group has become an acyloxymethyloxy group can be mentioned. .
  • alkyl portion of the group used for these prodrugs examples include the aforementioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted with, for example, an alkoxy group.
  • Good examples include:
  • examples of a compound in which a carbonyl group is an alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, or a methoxymethoxycarbonyl group, an ethoxymethoxycarbonyl group, or a 2-methylcarbonyl group.
  • examples thereof include an alkoxycarbonyl group substituted by an alkoxy group such as a toxethoxycarbonyl group, a 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl group or a bivaloyloxymethoxycarbonyl group.
  • the present invention compound has a Benzojiazepin omega 3 receptor Agonisuto action. Therefore, it is useful for treating or preventing central illness such as anxiety disorder and its related diseases, depression, cognitive dysfunction or convulsions.
  • the compounds of the invention may be used topically, enterally, intravenously, intramuscularly, by inhalation, by nasal spray, JP2005 / 003095
  • Blend with pharmaceutically acceptable carriers such as solid or liquid organic or inorganic excipients, suitable for oral and parenteral administration, including intra-articular, intrathecal, intratracheal or ocular administration, and external use
  • pharmaceutical preparations include capsules, tablets, pellets, dragees, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions, inhalants, injections, cataplasms, genoles, tapes, eye drops.
  • These preparations can be manufactured by a usual method. If desired, auxiliaries, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other conventional additives can be added to these preparations.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the age and condition of the patient, but the average single dose of compound (1) is about 0.1 mg, lmg, 1 Omg 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1, OO Omg.
  • the dose can be from 0.1 mg / individual to about 1,000 mg / individual per day, preferably from 1111 ⁇ individual to about 10 mg / individual per day.
  • Boc tert one butoxycanole
  • Acetic acid was synthesized by the 49-method (2-oxo-15-fluoro-13-benzoxazol-3 (2H) -yl).
  • Etyl 6-promo 2-oxo-1,2,3-dihydro-1 H-benzimidazo-I obtained by the method described in the literature (J. Org. Chem., (1995), 60, 1565-1582).
  • tert-butyl 5-bromo-2-oxo-1,2,0.3-dihydro-1H-venzi Midazole-1-carboxylate was synthesized. Methylation was carried out in the same manner as described above to obtain tert-butyl 5-promo-3-methyl-2-oxo-1,2,3-dihydro-1H-benzimidazole-1-canolepoxilate.
  • acetic acid (5.65 g, 5.04 mmo 1) of tert-pentinole 5-promo 3-methinole 2-oxo-1,2,3-dihydro 1 H-benzimidazole-1-carboxylate (1.65 g, 5.04 mmo 1) 4 mL hydrochloric acid Z 1,4-dioxane solution (5 mL, 20. Ommo 1) was added to the solution, and the mixture was stirred at 20 to 25 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and the residue was distilled under reduced pressure again to obtain 1.16 g of 6-bromo-1-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
  • Potassium carbonate (79.3 g, 574 mmol) was added to a solution of tetrahydroquinoline (18.OmL, 143 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 OmL) at 20-25 ° C.
  • Methinol chloroformate (33.2 mL, 43 Ommo 1) was added dropwise at ° C, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. After the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (1/1).
  • Methyl 6-promo 3,4-dihydroquinoline-1-1 (2H) -carboxylate Methyl 3,4-dihydroquinoline-1-1 (2H) N-, N- of one-pot lipoxylate (4.50 g, 23.5 mmo 1) N-Promosuccinimide was added to the dimethylformamide (20 mL) solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at 20-25 ° C for 3 hours. After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 6-bromo-1,3,4-dihydroquinoline_1 (2H) -carboxylate (6.06 g, 95%).
  • Methinole 8-Promote 1-Methinole 1-Oxo 1,2,5,6-tetrahydro—4H-imidazo [4,5,1—ij] Quinoline 1-Carboxylate (62.2 mg, 191 ⁇ 1) Lithium hydroxide (13.7 mg, 574 ⁇ mo 1) aqueous solution (0.2 OmL) was added to tetrahydrofuran (0.60 mL)-methanol (0.6 OmL) solution at 20-25 ° C. 1. Stirred for 5 hours. After the reaction, 1N aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (40 mL) under ice-cooling, extracted with ethyl acetate / toluene (1/1), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. .
  • the reaction solution was cooled to 20-25 ° C, and water and chloroform were added to separate the solution.
  • the aqueous layer was acidified by adding 5% hydrogen sulphate hydrate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. 880.5 mg (87%) of [(4-Amino-5--2-trobiphenyl-2-yl) oxy] Acetic acid was obtained.
  • Tert-butyl (9-promote 2) was prepared in the same manner as in the synthesis of the compound of Reference Example 16 using 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine obtained according to the method described in 1. —Oxo-4,5,6,7—Tetrahydroimidazobenzazepine-1 (2H) yl) Acetate was synthesized.
  • tert-Putinole (9-promo 2-oxo-1,4,5,6,7-tetrahydroimidazobenzazepine-1 (2H) -inole) acetate (1.84 g, 4.83 mmo 1), phenylboric acid ( 706 mg, 5.79 mo 1), potassium carbonate (2.00 g, 14.5 mm o 1) in 1,4-dioxane (2 OmL) solution of tetrakistriphenylenolephosphine palladium (168 mg, 145 / mol) Aqueous solution (4. OmL) was added, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the mixture was stirred under reflux for 5 hours.
  • N-Methylaniline (1.9 OmL, 17.5 mmo 1) s Triethylamine (2.44 mL, 17.5 mmo 1) in ethyl acetate (40 mL) solution.
  • a solution of bromoacetyl bromide (1.52 mL, 17.5 mmol) in ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was stirred at 20-25 ° C for 30 minutes. After the reaction, the reaction mixture was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-promo N-methyl-N-furacetoamide (4.60 g, quantitative).
  • Example 27 The compound obtained in Example 27 was used as a starting material, and synthesized in the same manner as in Reference Example 35.
  • the organic layer was washed with water, a 5% aqueous sodium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cloth form) to give 2- (2-oxo-15-phenyl-1,3-benzoxazolu-1). 3 (2H) yl) 1N, N, dipropylacetoamide (2 19 mg, 62%) was obtained.
  • Oxalyl chloride (384 / xL, 4.4) was added to a suspension of the compound synthesized in Reference Example 5 (1.08 mg, 4.00 mmol) in dichloromethane (15 mL) at 20-25 ° C. After adding Ommo 1), 1 drop of N, N-dimethylformamide was further added and stirred for 1 hour. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added, and the mixture was distilled under reduced pressure again. After sufficiently removing the solvent with a vacuum pump, tetrahydrofuran (10 mL) was added to prepare an acid chloride solution.
  • Example 27 The compound synthesized in Example 27 (1.08 g, 3.0 Ommol), 3-pyridine boric acid (443 mg, 3.6 Ommo 1), tetrakistriphenylphosphine palladium (104 mg, 90.0 ⁇ 1) )), An aqueous solution (6. OmL) of potassium carbonate (1. 2.4 g, 9.0 Ommol) was added to a solution of 1,4-dioxane (3 OmL), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. After the reaction, the mixture was poured at 0 ° C. into a mixed solution of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate Z and ethyl acetate, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 27 From the compound synthesized in Example 27, the compounds of Examples 30 to 37 were obtained in the same manner as in Example 29.
  • N-Methylenol 2- (2-oxo-5-phenoxy-1,3-benzoxazonole-3 (2H) -yl) 1-N-phenylacetamide The compound synthesized in Example 27 (18 lmg, 0.500 mmo 1), potassium carbonate (415 mg, 3.0 Ommo 1), a solution of phenol (188 mg, 2.0 Ommo 1) in pyridine (2. OmL), Copper (II) oxide (199 mg, 2.5 Ommo 1) was added, the mixture was purged with nitrogen, and the mixture was stirred under reflux for 11 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to 20-25 ° C., diluted with chloroform, filtered, filtered, added with water, and extracted with chloroform.
  • Example 10 From the compound synthesized in Reference Example 10 or Reference Example 11, the same reaction as in Example 1 and Example 29 was carried out to obtain the compounds of Example 59 and Example 60.
  • Example 67 to 69 were obtained from the compounds synthesized in Reference Example 10 or Reference Example 11 in the same manner as in Example 1 or Example 4, and Example 29.
  • Example 74-109 was obtained from the compound synthesized in Reference Example 18 in the same manner as in Example 1 or Example 4.
  • Example 17 8-Bromo-1-oxo-5,6-dihydro_4H-imidazo [4,5,1-1ij] quinoline-1 (2H) -yl) 1 N, N-dipropylacetamide Reference The compound synthesized in Example 17 was synthesized in the same manner as in Example 1.
  • Example 11 The compound synthesized in Example 11 was synthesized in the same manner as in Example 28.
  • Example 114-122 From the compound synthesized in Example 111, the compound of Example 114-122 was obtained in the same manner as in Example 29.
  • Example 16 From the compound synthesized in Reference Example 16, the compound of Example 123-127 was obtained in the same manner as in Reference Example 4, Example 1 or Example 4, and Example 29.
  • Example 16 From the compound synthesized in Reference Example 16, the compound of Example 128-132 was obtained in the same manner as in Reference Example 4, Example 1 or Example 4, and Example 29.
  • Example 13 From the compound synthesized in Example 11 in the same manner as in Example 47, 35 compounds were obtained.
  • Example 111 The compound synthesized in Example 111 was synthesized in the same manner as in Example 50.
  • Example 13 The compound synthesized in Example 13 was synthesized in the same manner as in Example 29.
  • Example 148-150 was obtained in the same manner as in Example 1 or Example 4.
  • Example 151-158 The compound of Example 151-158 was obtained from the compound synthesized in Reference Example 5 in the same manner as in Example 1 or Example 4.
  • Example 27 From the compound synthesized in Example 27, the compounds of Examples 170-175 were obtained in the same manner as in Example 29.
  • Example 228 The compound obtained in Example 228 was synthesized in the same manner as in Example 38.
  • Example 262 The compound obtained in Example 262 was synthesized in the same manner as in Example 38.
  • Example 264 The compound obtained in Example 264 was synthesized in the same manner as in Example 38.
  • Example 265 The compound obtained in Example 265 was synthesized in the same manner as in Example 38.
  • Example 303
  • Example 287 The compound obtained in Example 287 was synthesized in the same manner as in Example 38.
  • Example 309-312 was obtained in the same manner as in Example 178, Reference Example 4 and Example 1.
  • Example 31-3-315 From the compound synthesized in Reference Example 3.5, the compound of Example 31-3-315 was obtained in the same manner as in Example 178, Reference Example 4 and Example 1.
  • Example 318 was obtained in the same manner as in Example 29, Reference Example 4, and Example 1 or Example 4. — 328 compounds were obtained.
  • Example 32 9-330 was obtained in the same manner as in Example 29, Reference Example 4, and Example 1 or Example 4.
  • Example 331-134 The compound of Example 331-134 was obtained from the nako compound synthesized in Reference Example 3 in the same manner as in Example 29, Reference Example 4 and Example 1.
  • Example 3445-3346 was obtained in the same manner as in Example 29, Reference Example 4 and Example 1.
  • Example 26 The compound obtained in Example 26 was synthesized in the same manner as in Example 28.
  • Example 3 Compound synthesized in 59 (50.Omg, 168 ⁇ mo 1), 4-chlorophenyl boric acid (52.6 mg, 336 / imo 1), copper acetate ( ⁇ ) (30.5 mg , 168 ⁇ 1) in methylene chloride (1. OmL) was added with triethylamine (46.8 ⁇ L, 336 / zmol) and stirred at 20-25 ° C for 15 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline Then, the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 359 The compound obtained in Example 359 was synthesized in the same manner as in Example 360.
  • Example 36-6-369 was obtained in the same manner as in Example 1 or Example 4.
  • Example 380-383 was obtained from the compound synthesized in Reference Example 3 79 in the same manner as in Example 29.
  • Example 3 79 The compound obtained in Example 3 79 was synthesized by the same operation as in Example 28.

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Description

明細書
新規へテロ環化合物 技術分野
本発明は、 ベンゾジァゼピン ω 3受容体に選択的に作用する新規なヘテロ環化合 物からなる医薬品に関する。 背景技術
従来の抗不安薬は、 ベンゾジァゼピン系薬剤と、 セロ トニン 5- ΗΊ A受容体ァゴェ ス トや選択的セロト二ン再取り込み阻害剤 (SSRI) に代表されるセロトニン系薬剤 に大別される。 ベンゾジァゼピン系薬剤は、 即効性があり強い抗不安作用を有する 反面、 薬物依存形成、 過度の鎮静およぴ認知障害などの副作用を示す場合があるこ とが問題となっている。 また、 不安障害は高い確率でうつ病を併発することが知ら • れているが、 ベンゾジァゼピン系薬剤は一般にはうつ病に対して治療効果を発揮し にくいため、 そのような場合の治療効果には限界がある。 一方、 セロトニン系抗不 安薬は、 その薬効発現までの服薬期間が長いこと、 SSRIにおける性機能障害等の特 有の副作用、 治療初期の不安増強および治療抵抗性等の問題が存在する。 従って、 副作用が少なく、 力つう.つ病にも薬効を有する新しい抗不安薬の創製が望まれてい る。
ベンゾジァゼピン受容体には、 GABAA受容体複合体上の中枢型べンゾジァゼピン 受容体 2種 （ベンゾジァゼピン ω ιおよびべンゾジァゼピン ω 2受容体） とミトコン ドリア外膜上の末梢型べンゾジァゼピン受容体 （ベンゾジァゼピン ω 3受容体） の 3 つのサブタイプが存在する。 ベンゾジァゼピン 0) 3受容体ァゴニストは脳内での二 ユーロステロイド産生を介して間接的に GABAA受容体機能を調節することで抗不安 作用を発現することが報告されている。 さらにべンゾジァゼピン ω 3受容体ァゴニ ストは、 ベンゾジァゼピン系薬剤の持つ副作用を示さないことが報告されており、 抗うつ作用をも併せ持つことが知られている。 したがって、 ベンゾジァゼピン ω3 受容体ァゴニストは、 副作用が少なく、 かつ不安障害 . うつ病をはじめとする精神 疾患に対して幅広い作用スぺク トルを持つ治療薬となりうることが期待される。 一方、 上記の抗不安 '抗うつ薬としての可能性に加え、 ベンゾジァゼピン ω3受 容体ァゴニストが、 睡眠障害、 けいれん、 てんかん、 認知機能障害、 アルッハイマ 一病、 パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、 統合失調症、 ニューロパチ一、 多発 性硬化症、 脳梗塞、 癌、 または、 高血圧、 心筋梗塞などの循環器系疾患、 さらには 、 リゥマチ性関節炎などの免疫系疾患等に有用である可能性も指摘されている。 特許文献 1および特許文献 2には不安関連疾患、 うつ病、 てんかんなどの中枢性 疾患の治療薬として、 特許文献 3には痴呆症治療薬として 2,—ァリ一ルー 8—ォキ ソジヒドロプリン誘導体が開示されている。 特許文献 4には不安関連疾患、 免疫疾 患の治療薬として2—フエニル一 4—ピリミジニルァミノ部分または2—フエ-ル 一 4—ピリミジェルォキシ部分を有する酢酸アミド誘導体が開示されている。 また特許文献 5では心臓血管疾患、 ァレルギ一およぴ感染症状の予防薬もしくは 治療薬、 または不安症状の治療薬として 4一アミノー 3一カルボキシキノリン類お よびナフチリジン類が開示されている。
さらに特許文献 6ではニューロペプチド Υレセプター拮抗剤としてべンゾチアゾ リン誘導体が開示されている。
特許文献 1 ：国際公開第 99/28320号パンフレツト
特許文献 2 ：特開 2001— 48882号公報
特許文献 3 ：国際公開第 02ノ10167号パンフレツト
特許文献 4 ：国際公開第 96/32383号パンフレツト
特許文献 5 ：特開平 2— ·32058号公報
特許文献 6 ：特開 2001— 139574号公報 発明の開示 本発明の課題は、 従来のベンゾジァゼピン類では必ずしも満足できる治療効果が 得られていない症状 （強迫性障害、 パニック障害） に対し有効で、 かつベンゾジァ ゼピン類で認、められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を示さない不安 及びその関連疾患、 うつ病、 認知機能障害、 けいれんなどの中枢性疾患の治療作用 及び予防効果を示す、 ベンゾジァゼピン ω 3受容体に高い親和性を有する薬物を提 供することにある。
本発明者らは鋭意検討した結果、 以下に示す化合物がベンゾジァゼピン ω 3受容 体に対して、 選択的かつ高い結合親和性を有することを見出し、 本発明を完成させ るに至った。
すなわち、 本発明は、 ，
[ 1 ] 式 （1 ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1および R 2は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換さ れてもよいアルキニル ¾、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロ ァリール基、 もしくは置換されてもよい飽和へテロ環基を表すか、 または R 1およ び R 2は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 置換されてもよい飽和 ヘテロ環基を表す。
R 3および R 4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R 5 、 R 6 、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水素原子、 ft換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボニル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボ二ル基、 力ルポ キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 または一 E 一 Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 —S O—、 一 S O 2 一、 - N R 9 一または一C O—を表し、 Aは、 置換され Tもよぃァリール基また は置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 9 は水素原子または置換されても よいアルキル基を表す。 ） を表す。
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 °、 または C R 1 1 R 1 2 を表す。
■ (式中、 R 1 。 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキニル基 、 置換されてもよいアルカノィル基、 または置換されてもよいアルコキシカルボ二 ル基を表す。
R 1 1および R 1 2 は.、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換され てもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されても-よいヘテロァ リール基、 ハロゲン原子、 シァノ、 水酸基、 置換されてもよいアミノ基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換されてもよいァ ルカノィル基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよいへテロアリール力 ルポニル基、'置換されてもよいアルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ基、 または置 換されてもよい力ルバモイル基を表す力、 または R 1 1 と R 1 .2 は、 一緒になって 、 ォキソまたは = N O Hを表す。 ） また、 （i)Xが NR1 。のとき、 R8 と R1 °が一緒になって、 式 （1) は式 （ 2) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 および R7は前記と同義であり、 Z1 は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1 つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3 一 （式中、 R1 3は、 水素原子または置 換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキ レン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ) を表してもよい。
(ii)R4 と R5が一緒になって、 式 （1) は式 （3) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1、 R2、 R3、 R6、 R7、 R8 、 および Xは前記と同義であり、 Z 2は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1つ は酸素原子、 硫黄原子または— NR1 3 ― (式中、 R1 3は、 水素原子または置換 されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキレ ン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ） を表してもよい。 ただし、
(1) Xが酸素原子または硫黄原子であり、 次の （a) または （b) である時は、 R1および R2は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 置換されても よい飽和へテロ環基を表すことはない。
(a) R5、 R6、 R 7および R 8が全てフ 素原子である。
(b) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子であり、 残りが水素原子である。
(2) Xが CR1 1 R1 2であり、 R1 1および R1 2がそれぞれ独立して、 置換 されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよい アルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基であり、 次の （a) または （ b) である時は、 R1および R2は、 水素原子もしくは置換されてもよいアルキル 基、 または R1および R2 は隣接する窒素原子と一緒になって置換されてもよい飽 和へテロ環基を表すことはない。
(a) R5、 R6、 R7および R8が全て水素原子である。
(b) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子、 置換されてもよいアルキル基またはエトロであり、 残りが水素原子である で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩 を含有する、 抗不安または抗うつ剤、
[2] 式 （1')
Figure imgf000008_0001
[式中、 ぃぉょび は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテ ロアリール基、 もしくは置換されてもよい飽和へテロ環基を表す力 または R1 ' および R 2 'は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （4 )
Figure imgf000009_0001
(式中、 nは 0または 1を表し、 mは 1、 2または 3を表す。 Yは単結合、 酸素原 子または硫黄原子を表す。 Qはメチレン、 エチレンまたは置換されてもよい 0-フエ 二レン基を表す。 ） を表す。
R 3および R 4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基 、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R 5、 R 6、 R 7ぉょぴ R 8 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボ二ル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボ二ル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルポニル基、 力ルポ キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィエル基、 置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、 または一 E — Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 —S O 2 一、 一 N R 9—または一C O—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基、 ま たは置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 9は水素原子または置換されて もよいアルキル基を表す。 .） を表す。
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 0、 または C R 1 1 R 1 2 を表す。
(式中、 R 1 °は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 、 置換されてもよいアルカノィル基、 または置換されてもよいアルコキシカルボ二 ル基を表す。
R1 1および R1 2は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換され てもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロア リール基、 ハロゲン原子、 シァノ、 水酸基、 置換されてもよいアミノ基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換されてもよいァ ルカノィル基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよいへテロアリール力 ルポニル基、 置換されてもよいアルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ基、 または置 換されてもよい力ルバモイル基を表す力、 または R1 1 と R1 2 は、 一緒になつて 、 ォキソまたは =NOHを表す。 ）
また、 （i)Xが NR1 0のとき、 R8 と R1 0が一緒になつて、 式 （1，） は式 （
2，） ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1 ' 、 R2 ! 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6、 および R7 は前記と同義であ り、 Z1 は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のう ち 1つは酸素原子、 硫黄原子または一NR1 3 一 （式中、 R1 3は、 水素原子また は置換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該ァ ルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ） を表してもよい。
(ii)R4 と R5が一緒になって、 式 （1') は式 （3') ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1 ' 、 R2 ' 、 R3、 R6、 R7、 R8、 および Xは前記と同義であり Z2は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1 つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3― (式中、 R1 3は、 水素原子または置 換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキ レン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ) を表してもよい。 ただし、 前記（i)または（ii)ではない場合においては、
(1) R1 'および R2 'は同時に水素原子を表すことはない。
(2) R1 'または R 2 'は飽和へテロ環基を表すことはない。
(3) R1 'および R2 'が一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （ 4) を表す時、 Qは置換されてもよい 0-フ 二レン基を表す。
(4) R5、 R6、 R7および R8 は、 同時に水素原子を表すことはない。
(5) R5、 R6、 R7および R8 のうち、 1~ 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子、 または置換されてもよいアルキル基であるとき、 残りは水素原子ではない 。
(6) Xが硫黄原子を表し、 R5、 R6、 R 7および R8のうち、 1〜2個がそれ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ニトロ、 アルキル基、 ハロゲン原子で置換されたァ ルキル基、 アルコキシ基、 または置換されてもよいアミノ基であるとき、 残りは水 素原子ではない。
(7) Xが酸素原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそれ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 または置換されてもよいァリール力 ルポニル基であり、 残りが水素原子である時、 R 1 'または R 2 'は水素原子ではな い。
(8) Xが酸素原子を表し、 R 7がニトロであり、 R5、 R6および R8 が水素原 子である時、 R1 'および R2 'は同時にアルキル基を表すことはない。
(9) Xが NR1 。 を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそれ ぞれ独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 またはシァノであるとき、 残りは水素原子ではない。
(10) Xが CR1 1 R1 2 を表す時、 R1 1 および R1 2は、 各々独立して、 水 素原子、 ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 または置換されてもよいアルキニル基 を表すか、 または R1 1 と R1 2 は、 一緒になつて、 ォキソまたは = NOHを表し 、 R1 'または R 2. 'は水素原子ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
[3] [2] における式 （1') 力 式 （2') または式 （3') で表す化合物では ない場合において、 さらに、
(1 1) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ノヽロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいピリミジルアミノ基ま たは置換されてもよいチアゾリルであるとき、 残りは水素原子ではない。
(12) Xが硫黄原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 置換さ れてもよいアルコキシ基、 または置換されてもよいアミノ基で.あるとき、 残りは水 素原子ではない。
(13) Xが酸素原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8 のうち、 1〜2個がそ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルコキシ基、 または置換され てもよぃァリールカルボニル基であり、 残りが水素原子である時、 R1 'または R 2 'は水素原子ではない。 (14) Xが NR1 。を表し、 R5、 R6、 R7および R8 のうち、 1~2個がそ れぞれ独立して、 置換されてもよいへテロアリール基であり、 残りが水素原子であ る時、 R1 'または R 2 'は水素原子ではない。
[2] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る 5^、
[4] Xが NR1 0であり、 R8 と R1 0が一緒になつて、 式 （2")
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1 '、 R2 '、 R3、' R4、 R5、 R6および R7 は、 [2] における意 義と同義である。 Z1 'は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基 の炭素原子のうち 1つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3― (式中、 R1 3 は 、 水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができ る。 ]
で表される、 [2] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 上許容される塩、
[5] R5、 R6および R7のうち、 少なくとも 1つが一 E— A (式中、 Eおよ び Aは、 [2] における意義と同義である。 ） で表される基である、 [4] 記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[6] Z1 'が置換されてもよいトリメチレンまたはテトラメチレン （該トリメ チレンおよぴテトラメチレンの炭素原子のうち 1つは酸素原子で置き換えることが できる。 ） である、 [4] または [5] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[7] R4 と R5が一緒になって、 式 （3")
Figure imgf000014_0001
[式中、 R1 ' R2 '、 R3 、 R6 、 R7 、 R8および Xは、 [2] における意義 と同義である。 Z 2 'は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の 炭素原子のうち 1つは酸素原子に置き換えることができる。 ]
で表される、 [2] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 上許容される塩、
[8] R6 、 R7および R8 のうち、 少なくとも 1つが一 E— A (式中、 Eおよ び Aは、 [2] における意義と同義である。 ) で表される基である、 [7] 記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[9] Z2 'が置換されてもよいエチレンである、 [7]·または [8] に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[10] R1 'が、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよい シクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 または置換されてもよいアル キニル基を表し、 R 2 'が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリー ル基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表すか、 または R1 'および R 2 'は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （4') ：
Figure imgf000014_0002
(式中、 nは 0または 1を表し、 mは 1、 2または 3を表す。 Y'は単結合または 酸素原子を表す。 Q，は置換されてもよい 0-フエ二レン基を表す。 ） を表し；
R3および R4 ί 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置換されて もよいアルキル基を表し；
R5、 R6、 R7および R8 のうち少なくとも 1つは、 一 E— Aで表される基 （ 式中、 Eおよび Aは、 [2] における意義と同義である。 ） である、 [2] または
[3] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩、
[1 1] Xが、 酸素原子または硫黄原子である、 [10] 記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[1 2] Xが NR1 。であり、 R1 0 が水素原子または置換されてもよいアルキ ル基である、 [10] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩、
[13] Xが CR1 1 R1 2 であり、 R1 1 および R1 2 1S 各々独立して、 水 素原子、 ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基 である、 [10] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上 許容される塩、 .
[14] R1 'および R2 'が、 水素原子、 または置換されてもよいアルキル基を 表し、 R5、 R6、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 アルキルスルホ二 ル基、 ァリールスルホニル基、 または置換されてもよいへテロアリール基で置換さ れたアルキル基；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニ ル基；置換されてもよいアルキニル基；水酸基；置換アミノ基.；置換アルコキシ基 ；置換されてもよいアルカノィル基；置換されてもよいアルコキシカルボニル基； 置換されてもよいァリールォキシカルボニル基；置換されてもよいへテロアリール ォキシカルボニル基；カルボキシ基；置換されてもよい力ルバモイル基；ァリール 基で置換されたスルファモイル基；置換されてもよいウレィド基；置換されてもよ いアルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィエル基；置換されてもよい アルキルスルホニル基；または一 E—A， で表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸 素原子、 硫黄原子、 一S O _、 一 S〇2 —、'一 N R 9 —または一C O—を表し、 A ' は、 水酸基またはァミノ基で置換されたアルキル基、 ハロゲン原子で置換された アルコキシ基、 アルコキシカルボ-ル基、 カルボキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は 、 1つまたは 2つのアルキル基、 アルカノィル基、 またはアルコキシカルボニル基 で置換されていてもよい。 ） 、 力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルホニル基またはァリールスルホ-ル基で置換されたフエニル基；置換 されてもよいナフチル基；または置換されてもよいへテロアリール基を表す。 R 9 は水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。 ） で表される、 [ 2 ] また は [ 3 ] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩、
[ 1 5 ] R 1 '、 R 2 'のうち、 少なくともどちらか一方が ァリール基 （該ァリー ル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 またはアルカノィル基で置換され • てもよい） であり、 かつ Xが硫黄原子を表し、 R 5、 R 6、 R 7および R 8 は、 各 々独立して、 置換アルキル基 （置換基としては、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルコ キシ基、 シクロアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 .置換されてもよぃァリール基または置換されてもよいへテ ロアリール基から選ばれる） ；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されても よいアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；ハロゲン原子；シァノ ；二ト 口 ；水酸基；置換されてもよいアミノ基；置換アルコキシ基； g換されてもよいァ ルカノィル基；置換されてもよいアルコキシカルボ.ニル基；置換されてもよいァリ ールォキシカルボニル基；,置換されてもよいへテロアリールォキシカルボニル基； カルボキシ基；置換されてもよい力ルバモイル基；置換されてもよいスルファモイ ル基；置換されてもよいウレィド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換され てもよいアルキルスルフィエル基；置換されてもよいアルキルスルホュル基；また は一 E— Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 — S02 ―、 -NR9 一または一 CO—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール 基または置換されてもよいへテロアリール基を表す。 R9 は水素原子または置換さ れてもよいアルキル基を表す。 ) で表される、. [2] または [3] に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[16] R 1 '、 R 2 'のうち、 少なくともどちらか一方が ァリール基 （該ァリ一 ル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 またはアルカノィル基で置換され てもよい） であり、 Xが酸素原子、 NR1 °、 または CR1 1 R1 2である、 [2 ] または [3] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上 許容される塩、
[17] 式 （5)
Figure imgf000017_0001
[式中、 R1 a は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアル キル基を表し、 R2 a は置換されてもよいァリール基、 または置換されてもよいへ テロアリール基を表すか、 または R1 aおよび R2 a は一緒になつて、 それらが結 合する窒素原子と共に、 式 （4' ' ) ：
Figure imgf000017_0002
(式中、 n、 ms および Yは、 [2] における意義と同義である。 Q 'は置換され てもよい 0-フエ二レン基を表す。 ) を表す。
R3および R4は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケエル基 、 または置換されてもよいアルキニル基を ¾す。
R5、 R6、 R7 および R8 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキ-ル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボエル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボニル基、 カルボ. キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 または一 E 一 Aで表される基を表す。
(式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02 —、 一 NR9 ― または一 CO—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基、 または置換されても よいへテロアリール基を表し、 R9 は水素原子または置換されてもよいアルキル基 を表す。 )
ただし、 R5、 R6、 R7および R8 は、 同時に水素原子を表すことはない。
X' は、 酸素原子、 硫黄原子、 NR1 ° 、 または CR1 1 a R1 2 3 を表す。
(式中、 R1 0 は、 [2] における意義と同義である。
R1 1 aおよび R1 2 a は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 ¾換されてもよいアル ケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基を表すか、 または R1 1 3 と R1 2 a は、 一緒になつて、 ォキソまたは = NOHを表す。 ）
ただし、
(1) Xが硫黄原子または NR1 0 である時、 R5、 R6、 R7および R8 のうち 、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲン原子、 アルキル基、 トリハロメチル基、 または置換されてもよいァノレコキシ基であるとき、 残りは水素原子ではない。
(2) Xが酸素原子である時、 R7がハロ^ン原子ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩 [1 8] R1 a は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロア ルキル基を表し、 R2 3 は置換されてもよいァリール基、 または置換されてもよい ヘテロァリール基を表し、 R5、 R6、 R7および R8 のうち、 少なくとも 1つが -E-A (式中、 Eおよび Aは、 [2] における意義と同義である。 ） で表される 基である、 [1 7] に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩、
[1 8- 2] R6が一 E— A (式中、 Eおよび Aは、 [2] における意義と同義 である。 ） で表される基である、 [1 7] に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[1 9] Eが、 単結合を表す、 [1 8] および [1 8— 2] に記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[20] R1 a は置換されてもよいアルキル基を表し、 R2 a は置換されてもよ ぃァリール基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R6および Z又 は R8 1 ハロゲン原子.である、 [1 7] に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[2 1] 式 （6)
Figure imgf000019_0001
[式中、 R1 bおよび R2 b は、 各々独立して、 置換アルキル基、 置換されてもよ ヽァルケエル基、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R3および R4 は、 [2] における意義と同義である。
R5 b、 R6 b、 R7 b および R8 b は、 各々独立して、 水素原子、 置換されて もよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケ ニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基 、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよい アルカノィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァ リールォキシカルボエル基、 置換されてもよいへテロァリールォキシカルボニル基 、 カルポキシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモ ィル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換さ れてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 ま たは一E— Ab で表される基 （式中、 Eは、 [2] における意義と同義であり、 A b は、 置換フエニル基 （置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基もしくは置換され てもよぃァミノ基で置換されたアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたアルコキシ 基、 アルコキシカルボ-ル基、 カルボキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 例えば、 1つまたは 2つのアルキル基、 アルカノィル基、 またはァノレコキシカルボエル基な どで置換されていてもよい。 ） 、 力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基 、 アルキルスルホニル基またはァリールスルホニル基から選ばれる） ；置換されて もよいナフチル基；あるいは置換されてもよいへテロアリール基を表す。 ） であり 、 R5 b、 R6 b、 R7 b および R8 b のうち、 少なくとも 1つが一 E— Ab で表 される基を表す。
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 NR1 °、 または CR1 1 b R1 2 b を表す。
(式中、 R1 ° は、 [2] における意義と同義である。
R1 1 b および R1 2 b は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 または置換されてもよいアルキ-ル基を表すか、 または R1 1 b と R1 2 b は、 一緒になつて、 ォキソまたは = NOHを表す。 ） ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
[21-2] R6 bが一 E— Ab (式中、 Eおよび Ab は、 [21] における意 義と同義である。 ） で表される基である、 [21] に記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[22] [2] 〜 [21— 2] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、 および [23] [2：! 〜 [21— 2] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とし" ς含有する、 抗不安また は抗うつ剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、 特に指示した場合を除き、 その基が他の基の 一部分である場合にも該当する。
なお、 本明細書における置換基の数は、 置換可能であれば特に制限はなく、 1ま たは複数である。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子 などが挙げられる。
R3および R4における好ましいハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子が挙 げられる。
「アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チノレ、 イソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t一プチノレ、 ペンチノレ、 1ーメチノレブ チル、 2—メチノレプチノレ、 3—メチノレブチ /レ、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 へ プチル、 ォクチル、 ノニルまたはデシルなどの炭素原子数 1から 10の直鎖状また は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。 好ましいアルキル基としては炭素原子数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 例えばビュル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーメチノレー 1 _プロぺニノレ、 1—ブテ-ノレ、 2—プテ-ノレ、 3—ブテニノレまたは 1ーメチルー 1ープテュルなどのような少なくとも 1つの二重結合を有する炭素原 子数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。 好ましいアル ケニル基としては炭素原子数 3から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙 げられる。
「アルキニル基」 としては、 例えばェチュル、 1一プロビュル、 2—プロピニル 、 1ーメチルー 2—プロビュル、 1一プチニル、 2—ブチュル、 3—ブチュルまた は 1ーメチルー 2—プチュルなどのような少なくとも 1つの三重結合を有する炭素 原子数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。 好ましいアル キニル基としては炭素原子数 3から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキ-ル基が挙 げられる。
「シクロアルキル基」 としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチル、 シクロ ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロブテニノレ、 シク口ペンテ二ノレ、 シク口へキセニル、 シク口ヘプテュル、 またはシクロォクテ二 ルなどのような炭素原子数 3カゝら 8の飽和または不飽和のシク口アルキル基が挙げ られる。 好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数 3から 6の飽和または不飽 和のシクロアルキル基が挙げられる。
「ァ コキシ基」 としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 プトキシ 、 イソプロポキシ、 イソブトキシ、 s e cープトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペン トキシ、 へキソキシ、 ヘプトキシ、 ォク トキシ、 ノニルォキシ、 またはデシルォキ シなどの炭素原子数 1から 1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられ る。 好ましいアルコキシ基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状の アルコキシ基が挙げられる。 「アルカノィル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プ チリル、 イソプチリル、 パレリル、 ィソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 へ プタノィル、 オタタノィル、 ノナノィル、 またはデカノィルなどの炭素原子数 1か ら 1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルカノィル基が挙げられる。 好ましいアルカノ ィル基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖状のアルカノィル基が挙 げられる。
「アルカノィルォキシ基」 としては、 例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチルォキシ 、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ヘプタノィルォキ シ、 オタタノィルォキシ、 ノナノィルォキシ、 またはデカノィルォキシなどの炭素 原子数 1から 1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルカノィルォキシ基が挙げられる。 好ましいアルカノィルォキシ基としては、 炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝 鎖状のアルカノィル基を有するアルカノィルォキシ基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニ^/、 プロポキシカノレボニノレ、 プトキシカノレポ二ノレ、 イソプロポキシカノレボニ ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 s e c一ブトキシカノレポ二/レ、 t e r t一ブトキシ カノレポ二ノレ、 ペントキシカノレポニル、 へキソキシカノレポ二ノレ、 ヘプトキシカノレポ二 ル、 オタトキシカルポニル、 ノニルォキシ力ルポニル、 またはデシルォキシカルボ ニルなどの炭素原子数 2から 1 1の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボュル 基が挙げられる。 好ましいアルコキシカルボニル基としては炭素原子数 1から 6の 直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基が挙げられ る。
「アルキルチオ基」 としては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチノレチォ、 イソプロピノレチォ、 イソプチノレチォ、 s e cーブチノレチォ、 t e r t —プチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシノレチォ、 ヘプチノレチォ、 オクチノレチォ、 ノニ ルチオ、 またはデシルチオなどの炭素原子数 1カゝら 1 0のアルキルチオ基が挙げら れる。 好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数 1から 6の直鎖状または分枝鎖 状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」 としては、 例えばメチルスルフィニル、 ェチルスル フィュル、 プロピノレスノレフィニル、 ブチノレスノレフィ二ノレ、 ィソプロピノレスノレフィ二 ノレ、 イソプチルスノレフィニノレ、 s e cーブチノレスノレフィュル、 t e r t一プチルス ノレフィニノレ、 ペンチノレスノレフィニノレ、 へキシノレスノレフィニノレ、 ヘプチノレスノレフィニ ノレ、 ォクチルスルフィ ル、 ノニルスルフィエル、 またはデシルスルフィニルなど の炭素原子数 1から 1 0のアルキルスルフィエル基が挙げられる。 好ましいアルキ ルスルフィエル基としては炭素原子数 1カゝら 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基を有するアルキルスルフィエル基が挙げられる。
「アルキルス/レホニル基」 としては、 例えばメチルスルホュル、 ェチルスルホニ ノレ、 プロピノレスノレホニノレ、 プチルスノレホニノレ、 イソプロピルス レホニノレ、 イソブチ ノレスノレホュノレ、 s e c—プチ/レスノレホニノレ、 t e r t—ブチノレスノレホニノレ、 ペンチ ノレスノレホニノレ、 へキシノレスノレホェノレ、 へプチノレスノレホェノレ、 オタチノレスノレホェノレ、 ノニルスルホニル、 またはデシルスルホニルなどの炭素原子数 1力、ら 1 0のアルキ ルスルホニル基が挙げられる。 好ましいアルキルスルホニル基としては炭素原子数 1力 ら 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホ-ル基が挙 げられる。
「トリハロメチル基」 としては、 例えばトリフルォロメチル、 トリクロロメチル またはトリプロモメチル基などが挙げられる。
「置換アルキル基」 、 「置換アルケニル基」 、 「置換アルキ-ル基」 、 「置換ァ ルコキシ基」 、 「置換シクロアルキル基」 、 「置換アルカノィル基」 、 「置換アル コキシカルボニル基」 、 「置換アルキルチオ基」 、 「置換アルキルスルフィエル基 」 および 「置換アルキルスルホニル基」 における置換基としては、 例えばハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 アミノ基、 ァ ルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルカノィルァミノ基、 アルコキシカルボ ニルァミノ基、 アルキルスルホニル基、 またはァリ一ルスルホニル基などが挙げら れる。
置換アルキル基、 置換アルコキシ基、 およぴ置换アルキニル基における置換基に は、 上記の他、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよいへテロアリー ノレ基も挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基には、 上記の他、 アルキル基も挙げられる
「置換アルキル基」 、 「置換アルケニル基」.、 「置換アルキニル基」 、 「置換ァ ルコキシ基」 、 「置換シクロアルキル基」 、 「置換アルカノィル基」 、 「置換アル コキシカルボニル基」 、 「置換アルキルチオ基」 、 「置換アルキルスルフィニル基 」 および 「置換アルキルスルホュル基」 における好ましい置換基としては、 例えば ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 またはジアルキルアミノ基 等が挙げられる。
また、 R 9、 R 1 。および R 1 3 における 「置換アルキル基」 における好ましい 置換基としては、 例えばァリール基またはへテロアリール基等が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 例えばフエニルまたはナフチルなどの炭素原子数 1 0 以下のァリール基が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 .としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から なる群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、 単環の 5または 6員の芳香 族複素環基または二環の 9から 1 0員の芳香族複素環基が挙げられ、 具体的には、 ピリジル （窒素原子がォキシド化されていてもよい。 ） 、 チェニル、 フリル、 ピロ リル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ビラジル、 ピリミジル、 ピリダジル、 ォキサゾ リル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 キノリル、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾフリノレ、 インドリノレ、 キナゾリ二ノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾォキサゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ナフチリジニルまたはィミダゾピリジ ニルなどが挙げられる。 好ましいヘテロァリール基としては、 窒素原子、 硫黄原子 および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する、 単環の 5または 6員の芳香族複素環基が挙げられる。 さらに好ましくはピリジルが挙げら れる。
「ァロイル基」 としては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭 素原子数 6〜1 0のァリール基を有するァリールカルボニル基が挙げられる。
「ァリールォキシカルボ二ル基」 、 「ァリールォキシ基」 、 「ァリールチオ基」 、 「ァリ一ルスルフィニル基」 、 「ァリールスルホニル基」 、 「へテロアリ一ルカ ルポニル基」 および 「ヘテロァリールォキシカルボニル基」 におけるァリール部分 またはへテロアリール部分は、 前記と同義である。
「置換ァリール基」 および 「置換へテロアリール基」 における置換基としては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルキル基 （該アルキル基は、 例 えばハロゲン原子、 水酸基、 アルカノィルォキシ基、 置換されていてもよいアミノ 基、 または水酸基で置換されてもよいアルキル基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子 、 水酸基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい飽和へテロ環な どで置換されていてもよい。 ） 、 アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 例えばハロゲ ン原子、 水酸基、 カルボキシ基、 シクロアルキル基、 置換されていてもよいアミノ 基、 またはアルキル基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 水酸基もしくはアルコキ シカルボニル基で置換されていてもよ 、飽和へテ口環などで置換されていてもよい 。 ） 、 アルコキシカルボュル基、 カルポキシ基、 アルカノィル基 （該アルカノィル 基は、 例えば、 ハロゲン原子などで置換されていてもよい。 ) 、 アミノ基 （該アミ ノ基は、 例えば、 1つまたは 2つの無置換のアルキル基、 アルカノィル基、 アルコ キシカルポニル基または飽和へテロ環などで置換されていてもよい。 ） 、 カルバモ ィル基 （該カルバモイル基は、 例えば、 無置換あるいはジアルキルアミノ基あるい は飽和へテロ環基で置換されたアルキル基を 1つまたは 2つ有してもよい） 、 スル ファモイル基 （該スルファモイル基は 1つまたは 2つのアルキル基などで置換され ていてもよい。 ） 、 ァリール基、 飽和へテロ環基 （該飽和へテロ環基は水酸基で置 换されてもよいアルキル基などで置換されていてもよい。 ） 、 ァリールォキシ基、 アルキルスルホニル基またはァリ一ルスルホ -ル基などが挙げられる。
また、 置換ァリール基における置換基には、 メチレンジォキシまたはエチレンジ
Figure imgf000027_0001
また、 置換ァリ ル基として、 式 （7 )
Figure imgf000027_0002
(式中、 n 7は 0、 1または 2を表し、 m 7は 1、 2、 3または 4を表し、 n 7と m 7の和は、 2、 3、 または 4である。 R 2 0 は、 水素原子、 置換されてもよいアル キル基、 置換されてもよいアルカノィル基、 または置換されてもよいアルコキシ力 ルポ二ル基を表す。 ） で表される基を挙げることが出来る。
置換アルキル基および置換アルコキシ基における置換基としての置換ァリール基 および置換へテロアリール基における置換基、 および 「置換ァリールォキシカルボ ニル基」 、 「置換ァリールチオ基」 、 「置換ァリールスルフィエル基」 、 「置換ァ リールスルホニル基」 、 「置換へテロアリールォキシカルポニル基」 および 「置換 0-フエ二レン基」 における置換基としては、 前記の 「置換ァリール基」 および 「置 換へテロアリール基」 における置換基と同じ基が挙げられる。
R 1 および R 2 における 「置換アルキル基」 および 「置換アルコキシ基」 におけ る置換基としての置換ァリール基おょぴ置換へテロアリール基における好ましい置 換基、 および、 「置換ァリール基」 、 「置換へテロアリール基」 、 「置換ァリール ォキシカルボニル基」 、 「置換ァリールチオ基」 、 「置換ァリールスルフィエル基 」 、 「置換ァリールスルホエル基」 、 「置換へテロアリールォキシカルボニル基」 および 「置換 0 -フエ二レン基」 における好ましい置換基としては、 例えばノヽロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルキル基 （該アルキル基は、 例えばハロゲン原 子、 水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。 ) 、 アルコキシ基 （該ァ ルコキシ基は、 例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。 ） 、 アルコキシ カルボュル基、 カルボキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基 、 力ルバモイル基またはアルキレンジォキシ基などが挙げられる。
「飽和へテロ環基」 における飽和へテロ環としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子 および酸素原子からなる群から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、 単環の 4〜 8員環の飽和へテロ環が挙げられ、 具体的にはピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺ ラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 パーヒドロアゼピン、 テトラヒドロフラン 、 またはテトラヒドロピランなどが挙げられる。
また、 これら飽和へテロ環基はべンゼン環が縮環していてもよい。
飽和へテロ環基における結合位置は、 炭素原子上または窒素原子 ±である。 好ましい飽和へテロ環基としては、 窒素原子および酸素原子からなる群から選ば れる 1〜 2個のへテロ原子を含有する、 単環の 5〜 6員環の飽和へテロ環基または 、 例えば次式：
Figure imgf000028_0001
などで表される、 飽和へテロ環基にベンゼン環が縮環したものが挙げられる。 置換飽和へテロ環基における置換基としては、 例えばハロゲン原子、 水酸基、 ァ ルキル基 （該アルキル基は、 例えばハロゲン原子または水酸基などで置換されてい てもよい。 ) 、 またはアルコキシ基 （該アルコキシ基は、 例えばハロゲン原子など で置換されていてもよい。 ） などが挙げられる。
「置換アミノ基」 における置換基としては、 例えばアルキル基、 ァリール基で置 換されてもよいアルキル基、 アルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基もしくはト リハロメチル基で置換されてもよいァリール基、 アルカノィル基、 アルコキシカル ボニル基またはァロイル基などが挙げられる。
「置換力ルバモイル基」 、 「置換スルファモイル基」 および 「ウレイ ド基」 にお ける置換基としては、 例えばアルキル基、 アルキル基やハロゲン原子で置換されて もよぃァリール基で置換されてもよいアルキル基、 またはアルキル基やハロゲン原 子で置換されてもよいァリール基などが挙げられる。
「アルキレン基」 としては、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレンまたはペ タメチレンなどの炭素数 1から 5のアルキレン基が挙げられ、 炭素原子のうち一つは酸素原子、 硫黄原子または一 N R 1 3 一 （式中、 R 1 3は、 例えば水素原子または置換されてもよいアルキル基などを表す。 ） で置き換えられ てもよい。 また、 該アルキレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい Z 1および Z 1 'における好ましいアルキレン基としては、 炭素数.3から 4のァ ルキレン基、 または炭素数 2または 3で 1つの酸素原子が含まれるアルキレン基が 挙げられる。
Z 2および Z 2 'における好ましいアルキレン基としては炭素数 2から 3のアル キレン基が挙げられる。
「置換されてもよいアルキレン基」 における置換基としては、 例えばハロゲン原 子、 水酸基、 アルキル基 （該アルキル基は、 例えば水酸基またはハロゲン原子など で置換されていてもよい。 ） 、 アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 例えばハロゲン 原子などで置換されていてもよい。 ） 、 置換されていてもよいアミノ基などが挙げ られる。
R 6 としては、 一 E— Aで表される基が好ましい。
(式中、 Eおよび Aは、 前記と同様である。 ） Aにおける置換ァリール基として、 例えば、 式 （7 ) ：
Figure imgf000029_0001
(式中、 n 7は 0、 1または 2を表し、 m 7は 1、 2、 3または 4を表し、 n 7と m 7の和は、 2、 3、 または 4である。 R2 ° は、 水素原子、 置換されてもよいアル キル基、 置換されてもよいアルカノィル基、'または置換されてもよいアルコキシ力 ルポエル基を表す） を挙げることができる。 また、 Eとしては、 単結合が好ましい なお、 ^発明化合物は、 好ましくは 2 _ 〔6_ [ (ジメチルァミノ） スルフォニ ノレ] — 2_ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2J) ーィノレ〕 一 N— ( 1 —フエ-ルェチル） ァセトアミ ド 並びに 2— [6- [ (ジメチルァミノ） スルフ ォニノレ] — 2—ォキソ一 1, 3—ベンズォキサゾーレー 3 (2 ) —ィノレ〕 — N— メチル一iV—フエ二ルァセトアミ ドを含まない。 本発明化合物 （1) またはその薬学上許容される塩は、 例えば以下の方法によつ て製造することができる。 '
難去丄
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
(1)
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および Xは前記のとお りであり、 LGは脱離基 （例えば塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子などのハロ ゲン原子、 ァセトキシなどのァシルォキシ基、 またはトシルォキシまたはメシルォ キシなどのスルホニルォキシ基など) を表し、 R2 0はアルキル基 （例えばメチル 、 ェチルまたは t一ブチルなど） を表す。 ）
工程 1 (アルキル化）
化合物 （101) またはその塩を化合物 （102) またはその塩と反応させるこ とにより、 中間体 （1 Q 3) を製造することができる。 反応は、 必要により塩基の 存在下、 また、 場合により相間移動触媒の存在下、 適当な不活性溶媒中で約一 20 °C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることに より行うことができる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミンまたはピリジン等の有機塩基、 炭酸カリ ゥム、 水酸 <fヒナトリゥムまたは水素化ナトリゥム等の無機塩基、 またはナトリウム メトキシドまたは力リゥム tert -ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる 相間移動触媒としては、 例えば硫酸水素テトラプチルアンモニゥムなどが挙げら れる。
不活性溶媒としては、 例えばァセトニトリルゃ、 クロ口ホルムもしくはジク口口 メタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは 1 , 4—ジォキサン 等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノールもしくは 2—プロパノール等のアル コール系溶媒、 または N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリ ドンもし
Figure imgf000032_0001
トン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等 が挙げられる。
工程 2 (加水分解）
中間体 （1 0 3 ) を加水分解することで中間体 （1 0 4 ) を製造できる。 反応は 、 適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下、 約 0 °C〜用いた溶媒の沸点までの範囲 の温度で、 1 0分間〜 4 8時間反応させることにより行うことができる。 溶媒とし ては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2一プロパノールのようなアルコール系 溶媒、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 水、 またはこれらの混合溶媒等が 挙げられる。 酸としては、 例えば塩酸または硫酸等の鉱酸、 またはギ酸、 酢酸、 プ 口ピオン酸もしくはシュゥ酸等の有機酸等が挙げられる。 塩基としては、 例えば水 酸化リチウム、 水酸ィヒナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸ィヒアルカリ、 ま たは炭酸ナトリゥムまたは炭酸力リゥム等の炭酸アル力リ等が挙げられる。
工程 3 (縮合）
中間体 （1 0 4 ) またはその塩を化合物 （1 0 5 ) またはその塩と反応させてァ ミド結合を形成させることにより、 化合物 （1 ) を製造することができる。 このァ ミド結合形成反応は、 塩ィヒチォニルまたはォキサリルクロライド等を用いる酸クロ ライド法、 対応する酸無水物を用いる酸無水物法、 クロ口炭酸エステル等を用いる 混合酸無水物法、 またはジシク口へキシルカルポジィミドまたはカルボエルジイミ ダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。 本発明化合物 （1 ) またはその薬学上許容される塩は、 例えば以下の方法によつ ても製造することができる。
製造法 2 (アルキル化)
Figure imgf000033_0001
(1) .
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および Xは前記のとお りであり、 LGは製造法 1記載と同義である。 ）
化合物 （101) またはその塩を化合物 （106) またはその塩と反応させるこ とにより、 化合物 （1) を製造することができる。 反応は、 必要により塩基の存在 下、 また、 場合により相間移動触媒の存在下、 適当な不活性溶媒中で約— 20°C〜 用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより 行うことができる。
塩基、 相関移動触媒および不活性溶媒としては前述 （製造例 1一工程 1) のもの が挙げられる。
前掲の化合物 （106) またはその塩は、 例えば以下の方法によって製造するこ とができる。
製造法 3
Figure imgf000034_0001
(108)
(107)
Figure imgf000034_0002
(106)
(式中、 I 1、 R2、 R 3および R4は前記のとおりであり、 LGは製造法 1記載 と同義であり、 LG'は脱離基 （例えば塩素原子または臭素原子などのハロゲン原 子など） を表す。 ここで、 1^0，は 0と異なり、 かつ、 LGよりも反応性が高い 脱離基であることが好ましい。 ）
化合物 （107) または の塩を化合物 （108) またはその塩と反応させるこ とにより、 化合物 （106) を製造することができる。 反応は、 必要により塩基の 存在下適当な不活性溶媒中、 約一 20°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。
塩基および不活性溶媒としては前述 （製造例 1—工程 1) のものが挙げられる。 本発明化合物 （3) またはその薬学上許容される塩は、 例えば以下の方法によつ て製造することができる。 製造法 4
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
(式中、 R1 、 R2、 R3、 R6 、 R7、 R8、 Xおよび Z2 は、 前記のとおりで あり、 R2 1 はアルキル基 （例えばメチル、 ェチルまたは t一ブチルなど） を表す 工程 1 (加水分解）
化合物 （301) を加水分解することで中間体 （302) を製造できる。 反応は 、 適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下、 約 0°C〜用いた溶媒の沸点までの範囲 の温度で、 10分間〜 48時間反応させることにより行うことができる。 溶媒、 酸 および塩基としては、 前述 （製造例 1一工程 2) のものが挙げられる。
工程 2 (縮合）
中間体 （302) またはその塩を化合物 （105) またはその塩と反応させてァ ミド結合を形成させることにより、 化合物 （3) を製造することができる。 このァ ド結合形成反応としては製造例 1一工程 3で挙げたような通常の方法を用いて行 うことができる。 製造法 5
Figure imgf000036_0001
(111) (112)
Figure imgf000036_0002
(113)
Figure imgf000036_0003
(114) (105)
R50 R60
R70，
Figure imgf000036_0004
(115)
(式中、 R1 R2、 R3、 R4および Xは前記のとおりであり、 R50、 R60、 R70 、 R80は R5、 R6. R7、 R8と同義であり、 LGおよび R2°.は製造法 1記載と同 義であり、 LG" は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 またはトリフルォロメタ ンスルホ-ルォキシなどを表し、 Mは、 トリメチルスズ、 トリェチルスズ、 トリプ チルスズ、 カテコールポラン、 B (OR2 2 ) 2(式中、 R2 2は、 水素原子、 メチ ル、 ェチルまたはイソプロピルを表す。 ）、 または、 下記式 （116)
Figure imgf000037_0001
(116)
(式中、 R2 3は、 水素原子またはメチルを表し、 nnは、 0または 1の整数を表す 。 ） を表す。 ）
工程 1 (アルキル化） ,
化合物 （110) またはその塩を化合物 （102) またはその塩と反応させるこ とにより、 中間体 （111) を製造することができる。 このアルキル化反応は、 製 造例 1 _工程 1と同様の方法で行うことができる。
工程 2 (カップリング反応）
中間体 （111) を、 適当な不活性溶媒中 20°C〜150°Cにて、 好ましくは 5 0°C〜12.0°Cにて、 パラジウム触媒および塩基の存在下、 1〜3当量、 好ましく は 1〜1. 5当量の化合物 （112) と反応させることにより、 中間体 （113) を得ることができる。 .
パラジウム触媒としては、 パラジウム一炭素、 水酸化パラジウム、 酢酸パラジゥ ム （Π) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0) 、 トリス (ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （Π) クロリ ド、 1, 1' —ビス （ジフエ-ルホスフイノ） フエ口センパラジ ゥム （Π) クロリ ドなどが用いられる。 好適な触媒として、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0) が挙げられる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミンまたはピリジン等の有機塩基、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリゥムもしくは水素化ナトリゥム等の無機塩基、 またはナトリウ ムメ トキシドもしくはカリウム t e r t-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙 げられる。
不活性溶媒としては、 例えばァセトニトリルゃ、 クロ口ホルムもしくはジク口口 メタン等のハ口ゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは 1, 4—ジォキサン 等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノールもしくは 2—プロパノール等のアル コール系溶媒、 または ， ージメチルホ /レムアミ ド、 一メチルピロリ ドンもし くはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等 が挙げられる。 好適な溶媒として、 エーテル類が挙げられる。
工程 3 (加水分解）
中間体 （1 1 3) を加水分解することで中間体 （1 14) を製造できる。 反応は 、 製造例 1 _工程 2と同様の方法で行うことができる。
工程 4 (縮合）
中間体 （1 14) またはその塩を化合物 （1 0 5) またはその塩と反応させてァ ミ ド結合を形成させることにより、 化合物 （1 1 5) を製造することができる。 こ のアミド結合形成反応は、 製造例 1一工程 3と同様の方法で行うことができる。 製造法 6
Figure imgf000038_0001
(110) (106)
Figure imgf000038_0002
(112)
Figure imgf000039_0001
(115)
(式中、 R1 R2、 R3、 R4および Xは前記のとおりであり、 R5。、 R6。、 R7" 、 R8°は R5、 R6、 R7、 R8と同義であり、 LGならびに R2°は製造法 1記載と 同義であり、 LG" ならびに Mは製造法 5記載と同義である。 ）
工程 1 (アルキル化）
化合物 （1 10) またはその塩を化合物 （106) またはその塩と反応させる二 とにより、 化合物 （1 17) を製造することができる。 このアルキル化反応は、 ' 造例 1一工程 1と同様の方法で行うことができる。
工程 2 (カツプリング反応)
化合物 （ 1 17 ) 'を、 適当な不活性溶媒中 20 °C〜 150 °Cにて、 好ましくは 50°C〜120°Cにて、 パラジウム触媒および塩基の存在下、 1〜3当量、 好ま― くは 1〜1. 5当量の化合物 （1 1 2) と反応させることにより、 化合物 （1 1 ) を得ることができる。 パラジウム触媒、 塩基および不活性溶媒としては前述 造例 5—工程 2) のものが挙げられる。 製造法 7
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
05)
Figure imgf000041_0001
(115)
(式中、 R1 R2、 R3、 R4および Xは前記のとおりであり、 R5。、 R60、 R70 、 R8°は R5、 R6、 R7、 R8と同義であり、 R2°は製造法 1記載と同義であり、 LG" 、 R2 3 ならびに nnは、 製造法 5記載と同義である。 ）
工程 1 (メタル化反応）
化合物 （1 1 0) から前述 （製造法 5—工程 1) の反応操作により合成できる化 合物 （1 1 1) を、 適当な不活性溶媒中 20°C〜1 50°Cにて、 好ましくは 50°C 〜1 20°Cにて、 パラジウム触媒、 塩基、 また場合によりホスフィンリガンドの存 在下、 1~3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の化合物 （1 1 8) または （1 1 9 ) と反応させることにより、 中間体 （1 20) を得ることができる。
パラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム （Π) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （0) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 、 1, 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （Π) クロリ ド などが用いられる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミンもしくはピリジン等の有機塩基、 酢酸力 リウム、 、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩 基、 またはナトリウムメ トキシドもしくはカリウム t e r t-ブトキシド等の金属 ァノレコキシド等が挙げられる。
ホスフィンリガンドとしては、 例えばトリ一 t e r t—プチルホスフィン、 トリ シク口へキシノレホスフィン、 2― (ジシク口へキシノレホスフイノ） —2， 一 (N, ージメチルァミノ） ビフエニル、 2— (ジ一 t e r t—プチルホスフイノ） ビフ ェニル等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 例えばァセトニトリルゃ、 クロロホルムまたはジク口ロメ タン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは 1， 4ージォキサン等 のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノールもしくは 2—プロパノール等のアルコ ール系溶媒、 または ， 一ジメチルホルムアミド、 V—メチルピロリ ドンもしく はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が 挙げられる。 好適な溶媒として、 エーテル類が挙げられる。
工程 2 (カップリング反応）
中間体 （120) を、 適当な不活性溶媒中 20°C〜； L 50°Cにて、 好ましくは 50°C〜120°Cにて、 パラジウム触媒および塩基の存在 T、 1〜3当量、 好まし くは 1〜1. 5当量の化合物 （121) と反応させることにより、 中間体 （113 ) を得ることができる。 パラジウム触媒、 塩基および不活性溶媒としては前述 （製 造例 5—工程 2) のものが挙げられる。
工程 3 (加水分解）
中間体 （113) を加水分解することで中間体 （114) を製造できる。 反応は 、 製造例 1一工程 2と同様の方法で行うことができる。
工程 4 (縮合）
中間体 （114) またはその塩を化合物 （105) またはその塩と反応させてァ ミド結合を形成させることにより、 化合物 （115) を製造することができる。 こ のアミド結合形成反応は、 製造例 1一工程 3と同様の方法で行うことができる。 製造法 8
Figure imgf000043_0001
(119)
Figure imgf000043_0002
(122) (121)
Figure imgf000043_0003
(115)
(式中、 R R2、 R3、 R4および Xは前記のとおりであり、 R50、 R60、 R70 、 R80は R5、 R6、 R7、 R8と同義であり、 LG"、 R2 3 ならびに n nは、 製 造法 5記載と同義である。 ）
工程 1 (メタル化反応）
化合物 （1 10) から前述 （製造法 6—工程 1) の反応操作により合成できる化 合物 （1 17) を、 適当な不活性溶媒中 20°C〜150°Cにて、 好ましくは 50°C 〜120°Cにて、 パラジウム触媒、 塩基、 また場合によりホスフィンリガンドの存 在下、 1〜3当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の化合物 （1 18) または （1 19 ) と反応させることにより、 中間体 （122) を得ることができる。 パラジウム触 媒、 塩基、 ホスフィンリガンドおよび不活性溶媒としては前述 （製造例 7—工程 1 ) のものが挙げられる。
工程 2 (カップリング反応）
中間体 （122) を、 適当な不活性溶媒中 20°C〜1 50°Cにて、 好ましくは 50°C〜120°Cにて、 パラジウム触媒および塩基の存在下、 1〜3当量、 好まし くは 1〜1. 5当量の化合物 （1 21) と反応させることにより、 化合物 （1 15 ) を得ることができる。 パラジウム触媒、 塩基および不活性溶媒としては前述 （製 造例 5 _工程 2) のものが挙げられる。 中間体の製法
化合物 （101) のうち、 Xが NR1 ° を表し、 R8 と R1 °力 一緒になつて 、 式 （201)
Figure imgf000044_0001
(201)
(式中、 R5、 R6、 R7および Z1 は、 前記のとおりである。 ） を表す化合物、 ならびに化合物 （301) は、 文献 （J. Or g. Ch em. , (1997), 62 , 6582— 6587および J . Me d. C h e m. , (1997), 40, 639 —646) に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる 。 さらに、 化合物 （101) のうち Xが酸素原子を表す化合物については、 文献 （ J. He t e r o c y c l i c Ch em. ， （1991), 28， 933— 937 ) 記載の方法もしくはそれに準じた方法、 Xが硫黄原子を表す化合物については、 文献 ( J . He t e r o c y c l i c Ch em. , (1988), 25， 1 183 2005/003095
43
- 1 1 90) 記載の方法もしくはそれに準じた方法、 Xが NR1 0 を表す化合物に ついては、 文献 （S y n t h e s i s， (2001), 541— 543 ) 記載の方法 もしくはそれに準じた方法、 Xが CR1 1 R1 2 を表す化合物については、 文献 （ T e t r a h e d r o n L e t t. , (1 979), 20， 2857— 2860お よび T e t r a h e d r o n L e t t. ， (2002), 43, 1 93— 1 95) 記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる。
また、 前記式 （1) の化合物において、 官能基を適宜変換することによって、 式 (1) の別の化合物としてもよい。 官能基の変換は、 通常行われる一般的方法 （例 えば、 Comprehensive Organic Transformations^ R. C. Larock^ (1989)等を参照 ) によって行うことができる。
本明細書を通じて、 保護基、 縮合剤などは、 この技術分野において慣用されてい る IUPAC— IUB (生化学命名委員会） による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、 慣用 の無毒性塩であり、 それらとしては、 有機酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベ ンゼンスルホン酸塩、 蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など） および無機酸塩 ( 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 よう化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩または燐酸塩など ) のような酸付加塩、 ァ.ミノ酸 （例えばアルギユン、 ァスパラギン酸またはグルタ ミン酸など） との塩、 アル力リ金属塩 （例えばナトリウム塩または力リゥム塩など ) およびアルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など） な どの金属塩、 アンモニゥム塩、 または有機塩基塩 （例えばトリメチルァミン塩、 ト リェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシク口へキシルァミン塩または N
, N'—ジベンジルエチレン.ジァミン塩など） などの他、 当業者が適宜選択するこ とができる。
上記において説明した製造法において、 反応点以外の何れかの官能基が説明した 反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、 反応 点以外を保護し、 反応させた後、 脱保護することにより目的化合物を得ることがで きる。 保護基としては、 文献 （例えば Protective Groups in Organic Synthesisヽ T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc.、 （1 9 8 1 ) 等） に記載されているよう な通常の保護基を用いることができ、 更に具体的には、 ァミンの保護基としてはェ トキシカルボニル、 tert-プトキシカルボ-ル、 ァセチルまたはベンジル等を、 ま た水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、 ァセチルまたはベンジル等をあげ ることができる。
保護基の導入および脱離は、 有機合成化学で常用される方法 （例えば、 上記の Pr otective Groups in Organic Synthesis参照） またはそれらに準じた方法により行 うことができる。 .
上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す
• ることなく次の反応に供することも可能である。
本発明化合物 （1 ) の中には、 互変異性体が存在し得るものがあるが、 本発明は 、 これらを含め、 全ての可能な異性体おょぴそれらの混合物を包含する。
本発明化合物 （1 ) の薬学上許容される塩を取得したい時は、 化合物 （1 ) が薬 学上許容される塩の形で得られる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離 の形で得られる場合には、 適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、 酸または塩基 を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、 化合物 （1 ) およびそ の薬学上許容される塩は、 水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ るが、 これら付加物も本発明に包含される。 本発明化合物 （1 ) には、 不斉炭素原 子にもとづく 1個以上の立体異性体が包含されうる場合があるが、 かかる異性体お よ-びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
さらに本発明の範囲には本発明化合物 （1 ) のプロドラッグも含まれる。 本発明 においてプロドラッグとは、 生体内で酸加水分解により、 あるいは酵素的に分解さ れて前記式 ( 1 ) の化合物を与える誘導体をいう。 例えば、 前記式 （1 ) の化合物 が水酸基ゃァミノ基、 またはカルボキシ基を有する場合は、 これらの基を常法に従 つて修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えば力ルポキシル基を有する化合物であればその力ルポキシル基がアルコキシ カルボニル基となった化合物、 アルキルチオカルボニル基となった化合物、 または アルキルァミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノィル基 で置換されアルカノィルァミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基により 置換されアルコキシカルボニルァミノ基となつた化合物、 ァシロキシメチルァミノ 基となった化合物、 またはヒ ドロキシルァミンとなった化合物が挙げられる。 また例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基により置 換されてァシロキシ基となった化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァ シロキシメチルォキシ基となつた化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙 げられ、 そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。 好 ましい例と.しては、 次のものが挙げられる。
例えば力ルポキシル基がアルコキシカルボニル基となつた化合物についての例と しては、 メ トキシカルポニル基またはエトキシカルボニル基などのアルコキシカル ボニル基、 またはメ トキシメ トキシカルボニル基、 エトキシメ トキシカルボニル基 、 2—メ トキシェトキシカルポニル基、 2—メ トキシエトキシメ トキシカルボニル 基またはビバロイルォキシメ トキシカルボニル基などのアルコキシ基により置換さ れたアルコキシカルポニル基が挙げられる。
本発明化合物は、 ベンゾジァゼピン ω 3受容体ァゴニスト作用を有する。 それゆ え、 不安障害及びその関連疾患、 うつ病、 認知機能障害またはけいれんなどの中枢 性疾患の治療または予防に有用である。
医療目的には、 本発明の化合物は、 局所、 経腸、 静脈内、 筋肉内、 吸入、 点鼻、 JP2005/003095
46 関節内、 髄腔内、 経気管または経眼投与を含めての経口、 非経口投与、 外用に適し た固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合 物として医薬製剤の形態で使用できる。 該医薬製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 ペレット剤、 糖衣錠、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 吸入剤、 注射剤、 パップ剤、 ゲノレ剤、 テープ剤、 点眼剤、 液剤、 シロップ剤、 エア ゾール剤、 懸濁剤、 乳剤などの固体、 半固体または液体が挙げられる。 これらの製 剤は通常の方法により製造することができる。 所望により、 これらの製剤に、 助剤 、 安定剤、 湿潤剤ないし乳化剤、 緩衝剤、 その他慣用の添加剤を加えることができ る。
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、 化合物 （1) の平均一回量約 0. lmg、 lmg、 1 Omg 50mg、 100mg、 250m g、 500mgおよび 1， O O Omgが、 例えば不安障害及びその関連疾患、 うつ 病、 認知機能障害、 けいれんといった中枢性疾患に対して有効である。 一般には、 ヒトに投与する場合、 1日当り 0. lmg/個体ないし約 1， O O Omg/個体、 好ましくは 1日当り 1111§ 個体なぃし約10 Omg/個体の量を投与することが できる。
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、 本発明は何らこ れらに限定されるものではない。 なお、 本明細書において記載の簡略化のために次 の略語を使用することもある。
Me ：メチノレ
E t ：ェチル
P r ：プロピル
i— P r ：ィソプロピル .
t— B u ： t e r t—ブチル
P h ：フエニル
P y ： ピリジル B n ：ベンジル
B o c ： t e r t一ブトキシカノレポ二ノレ
参考例 1
2—ァミノ一 4—ブロモフエノーノレ
4一プロモー 2—エト口フエノーノレ （25. 0 g, 1 15 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン （250mL) 溶液に 5%ロジウム炭素 （2. 20 g) を加え、 20— 25°Cにて 4. 5時間水素雰囲気下攪拌した。 反応後、 ロジウム炭素を濾過し溶媒 を減圧留去することにより 2—ァミノ一 4—ブロモフエノール （21. 6 g, 98 %) を得た。
I R (cm— 1 ) : 1200、 1279、 1437、 1497、 2791 参考例 2
5—ブロモ一1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) —オン
2—アミノー 4_プロモフエノール （3. 50 g, 18. 6 mm o 1 ) のテトラ ヒドロフラン (10 OmL) 溶液に 20— 25でで 1 , 1，—カルボ二ルジィミダ ゾール （3. 62 g, 22. 3mmo 1 ) を加え 1. 5時間還流した。 反応後、 反 応液を 20— 25 °Cまで冷却し 2 N塩酸水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 こ の有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去することにより 5—プロモー 1, 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) —オン （3. 89 g, 定量的） を得た。 I R (cm— 1 ) : 960、 1 149、 1474、 1622、 1751 参考例 3
t e r t—プチノレ （5—ブロモ一 2—ォキソ一 1， 3—べンズォキサゾ
(2H) —ィル） アセテート 5—プロモー 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3H) 一オン （47. 8 g, 2 23mmo 1 ) のァセトン （40 OmL) ノジメチルホルムアミ ド (4 OmL) 溶 液に 20_25°Cで炭酸カリウム （3. 28 g, 23. 7 mm o 1 ) 、 ブロモ酢酸 t e r t—プチノレ (36. 3mL, 246mmo 1 ) を力 Uえ、 20— 25°Cにて 3 時間攪拌した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をへキサンにて洗浄する ことで t e r t—ブチル （5—プロモー 2—ォキソ _ 1， 3—ベンズォキサゾー ノレ一 3 (2H) Tル） アセテート （71. 5 g， 98%) を得た。
I R (cm- 1 ) : 1 151、 1242、 1485、 1736、 1782 参考例 4
(5—ブロモー 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2H) —ィノレ） 酢 酸
t e r t—プチノレ （5—ブロモ一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一
3 (2H) —ィノレ） アセテート （71. 5 g, 218 mm o 1 ) の 1， 4一ジォキ サン （36 OmL) 溶液に 20— 25 °Cで 4 N塩酸 Z 1， 4—ジォキサン溶液 （3
4 OmL, 1·. 36mmo 1 ) 、 酢酸 （36 OmL) を加え 50°Cにて 4. 5時間 攪拌した。 反応後、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で 洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をへキサンにて洗浄することで (5—ブロモー 2—ォキソ一 1， 3—ベン ズォキサゾールー 3 (2H) —ィル） 酢酸 （58. 3 g, 98 %) を得た。
I R (cm— 1 ) : 1028、 1227、 1483、 1736、 2953 参考例 5 .
(2—ォキソ一 5—フエ-ルー 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2H) 一^ fル） 酢酸
2—ァミノ一 4一フエユルフェノールを出発原料とし、 参考例 2〜 4と同様の方 5003095
49 法で （2—ォキソ一 5—フエ-ルー 1 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) 一^ f ル） 酢酸を合成した。
I R (cm- 1 ) : 1 030 1 24 1 148 3 1 728 1 76 3 参考例 6
(5 _ニトロ一 2 _ォキソ一 1 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) ーィノレ） 酢 酸
2—アミノー 4一エトロフエノールを出発原料とし、 参考例 2 ~4と同様の方法 で （5—二トロー 2—ォキソ一 1 , 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) ル） 酢酸を合成した。
1 R (cm~ 1 ) : 1 020 1 2 52 1 48 7 1 728 1 78 2 参考例 7
[2—ォキソ一 5一 (3—チェニル) 一 1 , 3一ベンズォキサゾールー 3 (2 H) 一ィル] 酢酸
参考例 3で合成した化合物 （328mg, lmmo l ) の 1, 4一ジォキサン （ 7. 5mL) 溶液に、 20— 25°Cで 3—チォフェンボロン酸 （1 54m g, 1.
2 Ommo 1 ) 、 テトラ.キストリフエニルホスフィンパラジウム （3 5. Omg,
30. 0 u o 1 ) 、 炭酸力リウム （4 1 5mg, 3. 00 mm o 1 ) 水溶液 ( 1 . 5mL) を加え、 窒素置換したのち、 1 20°Cで 3時間攪拌した。 反応後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 t e r t—プチノレ [2—ォキソ一5— (3—チェ二ノレ） 一 1 3.—ベンズォキサゾーノレ _ 3 (2H) ーィノレ] アセテート を粗生成物として得た。 続いて参考例 4と同様の操作を行い [2—ォキソ一 5— ( 3—チェ-ル） ー 1 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) 一ィル] 酢酸を合成し I R (cm" 1 ) : 1030、 1250、 1491、 1 724、 1782 参考例 8
(5—プロモ一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズチアゾール一3 (2H) 一^ fル） 酢酸 文献 （国際公開第 97/43282号パンフレツト） に従い合成した。
I R (cm- 1 ) : 1 182、 1342、 1437、 1635、 1743 参考例 9
( 7—プロモー 2—ォキソ一1， 3—ベンズチアゾールー 3 (2H) —ィル） 酢酸 参考例 8と同様、 文献 （国際公開第 97Z43282号パンフレット） に従い合 成した。
I R (cm- 1 ) : 1 109、 1234、 1 570、 1684、 1733 参考例 10
(6—プロモー 3—メチノレ一 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ベンズイミダ ゾールー 1—ィル） 酢酸
文献 （J. O r g. C h em. ， （1995), 60， 1565— 1582) に記 載の方法によって得られるェチル 6_プロモー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—べンズイミダゾ一ノレ一 1 _カルポキシレート （2. 85 g , 10. 0 mm o 1 ) 、 メタノール （962mg, 30. Ommo 1 ) 、 トリフエ-ルホスフィン (3. 93 g, 15. 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （6 OmL) 溶液にジ ェチルァゾジカルボキシレート （40%トルエン溶液， 6. 53 g , 15. 0 mm o 1) を加え、 20— 25°Cで 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 5/1-2/1) で精 製して、 ェチル 6—プロモ一 3—メチルー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H 一べンズィミダゾーノレ一 1一力ノレポキシレートとジェチノレアゾジカノレボキシレート 由来不純物の混合物を得た。 この混合物にトルエン （25mL) を加え、 攪拌後、 結晶をろ取し、 ェチル 6—プロモー 3—メチル一2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ 一 1 H—ベンズィミダゾールー 1一カルボキシレートを粗精製物として得た。 続いてェチル 6—プロモー 3—メチルー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H —ベンズイミダゾーノレ一 1—力ノレボキシレート （2. 88 g， 9. 63mmo 1 ) のメタノール （70mL) 懸濁液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （4mL) を加え 20— 25°Cで 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （50mL) を加 え、 4 N塩酸水を p H 1となるまで加えた。 この懸濁液を 30分撹拌した後、 濾取 し、 濾上物を 50°Cで減圧乾燥した。 この固体をトルエン （25mL) に懸濁し、 1 10°Cまで加熱後、 20— 25°Cまでゆつくり冷却した。 不溶物を濾取し、 減圧 乾燥して 5—プロモー 1ーメチル一 1， 3ージヒドロー 2 H—べンズィミダゾール — 2—オンを 1. 29 g得た。
5一プロモ一 1ーメチノレー 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンズィミダゾ一ノレ一 2一 オンに参考例 3、 4と同様の操作を行い、 （6—プロモー 3—メチルー 2—ォキソ -2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—べンズイミダゾール一 1—ィル） 酢酸を合成した。 1 H-NMR (40 OMH z , DMSO— d6 ) ： S 3. 32 ( s , 3 H) , 4. 62 (s， 2H) , 7. 13 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) ， 7. 24 (d d， 1 H, J = 8. 3, 1. 8Hz) , 7. 48 (d, 1 H, J = 1. 8Hz) ， 13. 1 2 (b r， 1 H) . 参考例 1 1
(5—プロモー 3—メチル一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ベンズィミダ ゾールー 1—ィル） 酢酸 ·
文献 （J. Or g. Ch em. ， (1995), 60， 1565— 1582) に記 載の方法によって t e r t—ブチル 5—ブロモー 2—ォキソ一 2， .3—ジヒドロ 一 1 H—べンズィミダゾールー 1—カルボキシレートを合成し、 さらに参考例 10 と同様の方法にてメチル化を行い、 t e r t—ブチル 5—プロモー 3—メチルー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—べンズイミダゾールー 1—カノレポキシレー トを得た。
続いて t e r t—プチノレ 5—プロモー 3—メチノレー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 1—カルボキシレート （1. 65 g, 5. 04 mm o 1 ) の酢酸 （ 5 m L ) 溶液に 4N塩酸 Z 1， 4—ジォキサン溶液 （ 5 m L， 20. Ommo 1 ) を加え、 20— 25 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し 、 トルエンを加え再び減圧溜去して 6—ブロモー 1—メチル— 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズィミダゾールー 2—オンを 1. 16 g得た。
さらに参考例 3、 4と同様の操作を行い、 （5—ブロモ一3—メチル一2—ォキ ソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ベンズイミダゾールー 1一ィル） 酢酸を合成した。 1 H-NMR (40 OMH z , DMSO— d6 ) ： δ 3, 33 ( s , 3Η) , 4. 60 (s， 2Η) ， 7. 13 (d, 1 Η, J = 8. 3Ηζ) ， 7. 21 (d d, 1 H， J = 8. 3， 1. 9Hz) ， 7. 44 (d, 1 H， J = 1. 8Hz) ， 1 3. 14 (b r , 1 H) . 参考例 12
メチル 3， 4—ジヒド.口キノリン一 1 (2H) 一カルボキシレート
テトラヒドキノリン （18. OmL, 143 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホル ムアミ ド （10 OmL) 溶液に 20_ 25°Cで炭酸カリウム （79. 3 g, 574 mmo l ) を加えた後、 0°Cにてクロロギ酸メチノレ （33. 2mL, 43 Ommo 1 ) を滴下し 50 °Cにて 6時間攪拌した。 反応後、 20— 25 °Cまで冷却し、 水を 加え酢酸ェチル /トルエン. （1/1) にて抽出した。 この有機層を水、 2N塩酸水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去することによりメチル 3， 4—ジヒ ドロキノリン一 1 (2H) —カルボキシレート （27. 2 g， 99%) を得た。 I R (cm— 1 ) : 1036、 1134、 1327、 1493、 1701 参考例 13
メチル 6—プロモー 3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —カルポキシレート メチル 3， 4—ジヒ ドロキノリン一 1 (2H) 一力ルポキシレート （4. 50 g, 23. 5mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20mL) 溶液に 0°C にて N—プロモスクシィミドを加え 20-25°Cで 3時間攪拌した。 反応後、 水を 加え酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去することによりメチル 6— ブロモ一3， 4ージヒドロキノリン _1 (2H) —カルボキシレート （6. 06 g ， 95 %) を得た。
I R (cm- 1 ) : 1038、 1130、 1321、 1441、 1701 参考例 14
メチル 6—ブロモ一 8—ニトロ一 3 , 4—ジヒ ドロキノリンー1 (2H) —カル ボキシレート
テトラフルォロほう酸ニトロニゥム （4. 06 g, 30. 6mmo l) のァセト 二トリル （10 OmL) .溶液に、 0°Cにてメチル 6—プロモー 3, 4—ジヒドロ キノリンー 1 (2H) —カルボキシレート （5. 90 g， 21. 8mmo 1 ) のァ セトニトリノレ （10 OmL) 溶液を加え、 10分間同温で攪拌した。 反応後、 0°C にて水を加え酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減 圧留去することでメチル .6—プロモ一 8—二トロー 3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) 一カルボキシレート （7. 19 g、 定量的） を得た。
I R (cm— 1 ) : 810、 1174、 1321、 1439、 1701 参考例 15
8—プロモー 5, 6—ジヒ ドロー 4 H—イミダゾ [4, 5, 1— i j ] キノリン一 2 (1 H) —オン
還元鉄 （24. 1 g, 43 lmmo 1 ) の酢酸 （25 OmL) 溶液を約 70°Cま で加熱した後、 メチル 6—ブロモー 8—-トロ一 3, 4—ジヒドロキノリンー1 (2H) —カルポキシレート （19. 4 g, 61. 6mmo 1 ) の酢酸 (200m L) 溶液を 1時間かけて滴下し、 約 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、 20— 2 5°Cに戻した後、 セライト （10 g) 、 酢酸ェチル (20 OmL) を加え 30分攪 拌し、 セライト濾過を行った。 得られた濾液に 1N塩酸水溶液 （50 OmL) を加 え、 20-25。Cで 30分攪拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を水 （ 2回 ) 、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を 減圧留去することで 8—ブロモー 5， 6—ジヒドロー 4H—イミダゾ [4， 5， 1 — i j ] キノリン一 2 (1H) 一オン （14. 6 g， 94%) を粗精製物として得 た。
I R (cm— 1 ) : 1 144、 1491、 1657、 1 707、 3143 参考例 16
t e r t—プチ 7レ （8—ブロモ一 2—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 4 H—イミダ ゾ [4， 5, l— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） アセテート
8—ブロモ一5， 6—ジヒ ドロ一 4 H—イミダゾ [4， 5， 1一 i j ] キノリン — 2 (1 H) 一オンに対し、 参考例 3と同様の操作を行うことで t e r t—プチル (8—ブロモー 2—ォキソ一 5， 6—ジヒ ドロ一 4 H—イミダゾ [4, 5 , 1 - i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） アセテートを得た。
I R (cm- 1 ) : 1 153、 1421、 1498、 1697、 1741 参考例 17 (8—ブロモ一 2—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4， 5， 1一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 酢酸
t e r t—ブチル （8—プロモー 2—ォキソ一5, 6—ジヒ ドロー 4H—イミ ダゾ [4， 5, 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） アセテートに対し、 参考 例 4と同様の操作を行うことで （8—プロモー 2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4， 5, 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 酢酸を得た。 I R (cm— 1 ) : 980s 1 217、 1240、 1624、 1718 参考例 18
(2—ォキソ一 8—フエニノレー 5, 6—ジヒドロ一 4 H—イミダゾ. [4, 5, 1 - i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 酢酸
参考例 16にて合成した化合物とフエニルほう酸を用いて参考例 7と同様の反応 を行い、 t e r t—ブチノレ ( 2一ォキソ一 8—フエニノレー 5 , 6ージヒドロー 4 H—イミダゾ [4, 5, 1一 i j ] キノリ ン一 1 (2H) —ィノレ） アセテートを得 た。
続いて参考例 4と同様の操作により （2—ォキソ一8—フエニル一 5， 6—ジヒ ドロー 4 H—イミダゾキノリン一 1 (2H) —ィル） 酢酸を合成した。
I R (cm- 1 ) : 1 1.1 1、 1223、 1429、 1643、 1728 参考例 19
ェチル 2— (8—ブロモ一2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4 ， 5， 1一 i j ] キノリン一 1 (2H) fル） プロパノエート
参考例 15で合成した化合物 (1. 00 g, 3. 95mmo 1 ) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （10. Om 1) 溶液に炭酸カリウム （81 9mg, 5. 93m mo 1) 、 ェチノレ 2—ブロモプロパノエート （616 μ L， 4. 74mmo 1 ) を順次加え 50°Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を 20— 25°Cまで冷 却し、 0°Cにて IN塩酸水溶液に注いだ。 酢酸ェチル /トルエン （1 1) にて抽 出後、 有機層を水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧留去し、 ェチル 2— （8—ブロモ一2—ォキソ _5， 6—ジヒドロ一 4 H—イミダゾ [4， 5, 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィノレ） プロパノエート (1. 64 g, 定量的） を得た。
I R (cm- 1 ) : 1024、 1406、 1497、 1693、 1733 参考例 20
2— （8—ブロモー 2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4H f ミダゾ [4， 5， 1 _ i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） プロピオン酸
ェチル 2— (8—プロモー 2—ォキソ一5, 6—ジヒ ドロー 4H—イミダゾ [ 4， 5， 1一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） プロパノエート （1. 35 g,
3. 82mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （ 10 m L) 溶液に水酸化リチウム （2 75mg, 1 1. 5mmo 1) 水溶液 （1 OmL) を 20— 25°Cにて加え同温で 2. 5時間攪拌した。 反応後、 反応液を氷冷下、 1 N塩酸水に注ぎ酢酸ェチルで抽 出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した 。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンより再結晶す ることで、 2— （8—プロモー 2—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 4 H—イミダゾ [
4, 5, 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） プロピオン酸 （815mg， 6 6%) を得た。
I R (cm— 1 ) : 1070、 1201、 1414、 1635、 1653 参考例 21 .
8-プロモ一4_ (ヒドロキシメチル） 一 5, 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4 , 5， 1一 i j ] キノリン一 2 (1 H) —オン
文献 （J. Me d. Ch em. ， (1 994), 37， 3956— 3968) に記 載の方法によって得られるメチル 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一2— カルボキシレート塩酸塩を原料とし、 参考例 12〜 1 5と同様の操作を行うことで メチル 8—ブロモー 2—ォキソ一 1 , 2， 5, 6—テトラヒ ドロー 4H—イミダ ゾ [4, 5, 1 _ i j ] キノリン一4—カルボキシレートを得た。
メチル 8—ブロモー 2—ォキソ一 1， 2， 5, 6—テトラヒドロー 4H—イミ ダゾ [4, 5, 1— i j ] キノリン一 4—カノレポキシレート （50. Omg, 16 1 mm o 1 ) 、 水素化ほう素ナトリウム （60. 8mg, 1. 61 mm o 1 ) のテ トラヒドロフラン （1. 5mL) 懸濁液を 50 °Cに加熱後、 メタノール/テトラヒ ドロフラン （0.40mL/0. 5mL) 溶液を 10分かけて滴下し、 同温にて 1 時間攪拌した。 反応後、 0°Cにて飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を滴下し酢酸ェチル にて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリゥムにて乾 燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去することで 8-ブロモ _ 4ーヒドロキシメチルー 5， 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4， 5， 1一 i j ] キノリン一 2 (1 H) — オン （48. 5m g， 定量的） を得た。
I R (cm— 1 ) : 1066、 1 1 96、 1 398、 1487、 1684 参考例 22
メチノレ 8—ブロモ一 1—メチノレ一 2—ォキソ一 1， 2， 5, 6—テトラヒドロ一 4 H—イミダゾ [4, 5, 1一 i j ] キノリン一 4—カルボキシレート
メチル 8—プロモー 2—ォキソ一1， 2， 5, 6—テトラヒドロー 4H— ^ f ミ ダゾ [4, 5， 1— i j ] キノリン一 4一力ルポキシレート （100mg， 321 /zmo l) の N, N—ジメチルホルムアミド （1. OmL) 溶液に 20— 25°Cに て炭酸力リウム （66. 6mg, 482 ί m o 1 ) N よう化メチル （60. 0 /z L ， 964 ιηο 1) を順次加え、 1時間攪拌した。 反応後、 水を加え酢酸ェチル Ζ トルエン （1/1) にて抽出した。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1) で精製するこ とにより、 メチノレ 8—プロモー 1一メチル一 2—ォキソ一 1, 2, 5， 6—テト ラヒドロ一 4 H—イミダゾ [4, 5， 1— i j ] キノリン一 4一カルボキシレート (77. 9mg, 75%) を得た。
I R (cm- 1 ) : 1007、 1 159、 1400、 1500、 1701 参考例 23
8—ブロモ一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1， 2, 5, 6—テトラヒドロー 4H—ィ 、ミダゾ [4， 5， 1一 i j ] キノリン一 4—カルボン酸
メチノレ 8—プロモー 1—メチノレ一 2—ォキソ一 1， 2, 5， 6—テトラヒドロ — 4 H—イミダゾ [4, 5, 1— i j ] キノリン一 4—カルボキシレート （62. 2mg, 191 μπιο 1 ) のテトラヒドロフラン （0. 60m L) —メタノー/レ ( 0. 6 OmL) 溶液に水酸化リチウム （1 3. 7mg, 574 μ m o 1 ) 水溶液 （ 0. 2 OmL) を 20— 25 °Cにて加え 1. 5時間攪拌した。 反応後、 1 N塩酸水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去することで 8—プロモー 1ーメチ ルー 2—ォキソ一 1， 2, 5， 6—テトラヒ ドロ一 4 I- Iーィミダゾ [4 , 5, 1一 i j ] キノリン一 4—カルボン酸 （55. 7mg, 94%) を得た。
I R (cm" 1 ) : 1007、 1041、 1 209、 1498、 1705 参考例 24
メチル [5— [ (t e r t—プトキシカルポニル） ァミノ] —2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—イミ.ダゾ [4， 5, 1一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル ] アセテート
文献 （国際公開第 90ノ 15058号パンフレッ ト） に記載の方法に従い合成し た t e r t—ブチル （2—ォキソ一 1， 2， 5， 6—テトラヒドロ一 4 H—イミ ダゾ [4， 5, 1 - i j ] キノリン一 5—ィル） 力ルバメート （1. 30 g， 4. 49mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) 溶液にプロモ酢酸メ チノレ （450// L, 4. 70 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム （871mg, 6. 30m mo 1 ) を加え、 20— 25でで 1時間攪拌した後、 約 50。Cで 4. 5時間攪拌し た。 反応溶液を氷冷下、 5%硫酸水素カリウム水溶液 （40mL) に注ぎ、 酢酸ェ チル /トルエン （1/1) で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をへキサン、 ジェチ ルエーテルで懸濁洗浄し、 ろ取し、 メチル [5— [ ( t e r t—ブトキシカルボ ニル） ァミノ] 一 2—ォキソ一5， 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4, 5, 1 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] アセテート （1. 02 g, 63%) を得た。 I R (cm" 1 ) : 1003、 1246、 1423、 1684、 1743 参考例 25
[5- [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —2—ォキソ一5, 6—ジヒ ドロー 4H—イミダゾ [4, 5， 1一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] 酢酸 メチル [5— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 2—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾキノリン一 1 (2H) —ィノレ] アセテート （50 Omg, 1. 38mmQ 1 ) のメタノール Zテトラヒドロフラン （1 1， 10m L) 溶液を氷冷し、 水酸化ナトリウム （166mg， 4. 1 5mmo l) と水 （2 m L) を加え、 40分間攪拌し， 20— 25 °Cにてさらに 1時間攪拌した。 反応溶 液に 1N塩酸水溶液 （5mL) 、 水 （5mL) を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留 去し、 [5— [ (t e r t—プトキシカルポニル） ァミノ] 一 2—ォキソ一5， 6 ージヒドロ一 4 H—イミダゾ [4, 5, l— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] 酢酸 （ 533 m g , 定量的） を得た。
I R (cm~ 1 ) : 1 157、 121 9、 1491、 1635、 1684 参考例 26
t e r t—ブチノレ （ 2 _アミノー 3—ニトロフエノキシ） アセテート
2—アミノー 3—二トロフエノーノレ （2. 5 lg， 16. 3 raraol) と N, N—ジ メチルホルムァミ ド （ 1 5 mL) の混合物に 20— 25 °C攪拌下、 炭酸力リウム （ 3 . 15g, 22. 8 ramol) とプロモ酢酸 tert—プチノレ （2. 55mL, 17. 3mraol ) を加え、 20— 25 °Cで 2時間半攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 トルエンで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水の順に洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢 酸ェチル = 10/1) で精製し、 3. 59 g ( 82 %) の t e r t—ブチル ( 2 —アミノー 3—ニトロフエノキシ） アセテートを得た。
I R (cm- 1 ) : 1151、 1236、 1433、 1736、 3350 参考例 27
t e r t—ブチノレ （2—ァミノ一 5—プロモ一 3—ニトロフエノキシ） ァセテ一 卜
t e r t—ブチル （2—ァミノ一 3—ニトロフエノキシ） アセテート （2. 5 4g, 9. 47mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド （15mL) 溶液に氷冷攪拌 下、 N—プロモスクシンイミド （1. 77g, 9. 94mmol) を加えた。 反応混合物 を氷冷下 1時間、 20— 25 °Cにて 3時間攪拌した。 反応液を 10 %チォ硫酸ナト リゥム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルを加えて 20— 25°Cで 30分間攪拌後、 有機層と水層を分液した。 ジェチルエーテル層を水、 飽和食塩水の順に洗い、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧濃縮し、 3. 26g (99%) の t e r t—プチノレ （2—アミノー 5—ブロモ一3—二トロフエノキシ） アセテートを 得た。
I R (cm- 1 ) : 1 151、 1209、 1 514、 1743、 3369 参考例 28
7一プロモ— 5—ニトロ一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オン t e r t—プチル （2—アミノー 5—プロモー 3—二トロフエノキシ） ァセテ ート （2. 33g, 6. 7 lmmol) 、 p—トノレエンスノレホン酸 1水和物 （10 Omg，
0. 526 mmol) およぴトルェン （ 10 mL) の混合物を 80 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルム で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧濃縮し、 1. 82g (99%) の 7—プロモー 5—二トロ一 2 H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを得た。
1 R (cm— 1 ) : 1063、 1284、 1483、 1525、 1697 参考例 29
5—二トロ一7—フエ二ルー 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オン 7—ブロモー 5—ニトロ一 2H— 1 , 4—べンズォキサジン一 3 (4H) 一オン (1. 02 , 3. 74mraol) 、 フエニルほう酸 （547mg, 4. 49raraol) 、 炭 酸カリウム （1. 55g， 1 1. 2ranol) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム （1 30mg, 0. 1 12 mmol) 、 1， 4一ジォキサン （10mL) およぴ水 (2raL) の混合物を 2時間還流攪拌した。 反応液を 20— 25°Cまで冷却し、 水、 クロロホルムを加えて分液した。 水層に 5 %硫酸水素力リゥムを加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和禽塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 、 ろ過後、 溶媒を減圧濃縮し、 880. 5mg (87%) の [ (4一アミノー 5—二 トロビフエ二ルー 3—ィル） ォキシ] 酢酸を得た。
続いて、 得られた生成物 （869mg， 3. 0 lmmol) 、 p—トノレエンス/レホン酸 1水和物 （90. lmg, 0. 474 mmol) およびトルエン （15mL) の混合物を 1 時間半還流攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧濃縮し、 772mg (95%) の 5—二トロー 7— フエ-ルー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを得た。
I R (cm" 1 ) : 1 176、 1270、 1 336、 1 541、 1709 参考例 30 '
(2—ォキソ一 8—フエニル _4， 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5， 4— d e] [ 1， 4] ベンズォキサジン一 1 (2H) —^ Tル） 酢酸
水素化リチウムアルミニウム （96. 8 rag, 2. 55瞧 ol) のテトラヒドロフラ ン （3mL) 懸濁液に還流攪拌下、 5—二トロ— 7—フエニル— 2H—1, 4—ベン ズォキサジン一 3 (4H) —オン （173mg， 0. 638 ramol) のテトラヒドロフ ラン （ 5 mL) 溶液を 10分間かけて滴下し、 さらに 1時間還流した。 反応液を氷冷 し、 水 （0. lmL) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液 （0. lmL) 、 水 （0. 3mL ) の順に滴下し、 ジェチルエーテルと無水炭酸カリウムを加えて 20— 25°Cで 3 0分間攪拌した。 ろ過後、 減圧濃縮し、 12 lmgの 7_フエ二ルー 3， 4一ジヒド ロー 2 H— 1 , 4—ベンズォキサジン一 5—アミンの粗生成物を得た。
この粗生成物に参考例 4の合成の際と同様の操作を行い （2—ォキソ一 8—フエ エル一 4， 5—ジヒ ドロ-イミダゾ [1, 5， 4— d e] [1， 4] ベンズォキサジ ンー 1 (2H) —ィル） 酢酸を得た。
I R (cm" 1 ) : 1036、 1201、 1 336、 1653、 1724 参考例 31
t e r t—プチノレ （2—'ォキソ一 9一フエニノレー 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロ イミダゾ [4， 5， 1 - j k] [1] ベンズァゼピン一 1 (2H) —ィル） ァセテ —ト
文献 (T e t r a h e d r o n L e t t. ， （1983), 24, 471 1— 4 712)
に記載の方法に従い得られる 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1一べンズァ ゼピンを用いて参考例 16の化合物を合成した際と同様の方法により t e r t—ブ チル （9一プロモー 2—ォキソ一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロイミダゾベンズ ァゼピン一 1 (2H) 一ィル） アセテートを合成した。
t e r t—プチノレ （9—プロモー 2—ォキソ一4， 5， 6， 7—テトラヒドロ イミダゾベンズァゼピン一 1 (2H) —ィノレ） アセテート （1. 84 g， 4. 83 mmo 1 ) 、 フエニルほう酸 （706mg， 5. 79 m o 1 ) 、 テトラキストリフ ェニノレホスフィンパラジウム （168mg, 145 /imo l) の 1， 4ージォキサ ン （2 OmL) 溶液に炭酸カリウム （2. 00 g, 14. 5 mm o 1 ) の水溶液 （ 4. OmL) を加え、 窒素置換を行った後、 5時間還流下攪拌した。 反応液を 20 一 25 °Cまで冷却し、 5 %炭酸力リゥム水溶液、 クロロホルムを加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧濃 縮した。 得られた残渣をジェチルエーテル Zへキサンで懸濁させ結晶を濾取するこ とで t e r t—プチル （2—ォキソ一 9一フエニル一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロイミダゾ [4, 5, 1 - j k] [1] ベンズァゼピン一 1 (2H) —ィノレ） ァ セテート （1. 74 g， 95%) を得た。
I R (cm— 1 ) : 1 153、 1234、 1481、 1701、 1741 参考例 32
(2—ォキソ一 9—フエ-ルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロイミダゾ [4, 5, 1 - j k] [1] ベンズァゼピン一 1 (2H) —ィル） 酢酸
t e r t—プチノレ （2—ォキソ一 9—フエ- 7レー 4, 5， 6， 7—テトラヒ ド ロイミダゾ [4， 5， 1 - j k] [1] ベンズァゼピン一 1 (2H) —ィル） ァセ テートに参考例 4と同様の操作を行い （2—ォキソ一 9 _フエニル一 .4， 5, 6， 7—テトラヒドロイミダゾ [4， 5, 1 - j k] [1] ベンズァゼピン一 1 (2H ) 一ィル） 酢酸を合成した。
I R (cm- 1 ) : 1200、 1433、 1483、 1660、 1730 参考例 33
2—ブロモ一N—メチノレー N—フエ-ノレァセトアミ ド
N—メチルァニリン （1. 9 OmL, 17. 5 mm o 1 ) s トリェチルアミン （ 2. 44mL, 17. 5 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 40 m L) 溶液に 0。Cにてプロ モアセチルプロミ ド （1. 52mL， 17. 5 mm o 1 ) の酢酸ェチル （ 40 m L ) 溶液を加え、 20— 25 °Cにて 30分攪拌した。 反応後、 ろ過し、 溶媒を減圧留 去することで 2—プロモー N—メチルー N—フエュルァセトアミ ド （4. 60 g, 定量的） を得た。
I R (cm" 1 ) : 1109、 1 375、 1 593、 1624、 1683 参考例 34
2—プロモー 2, 2—ジフノレオ口一 N—メチノレー N—フエニノレアセトアミ ド
N—メチルァニリン （560 L， 5. 1 7mmo 1 ) 、 トリェチルァミン （ 7 2 1 μ L·, 5. 17mmo 1 ) の酢酸ェチル （10mL) 溶液に 0°Cにてブロモ （ ジフルォロ） ァセチルクロライ ド （1. 00 g, 5. 17mmo 1 ) の酢酸ェチル (1 OmL) 溶液を加え、 20— 25 にて1. 5時間攪拌した。 反応後、 ろ過し 、 溶媒を減圧留去することで 2—プロモー2， 2—ジフルオロー N—メチル一N— フエニルァセトアミド （1. 41 g， 定量的） を得た。
I R (cm" 1 ) : 933、 1 103、 1 144、 1497、 1684 参考例 35
i e r i—プチル [2—ォキソ一5— （4, 4， 5， 5—テトラメチル一 1， 3 ， 2—ジォキサボラン一 2—ィル） - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 3 {2M) - ィル] アセテート
参考例 3で合成した化合物 (5. 00 g, 1 5. 2蘭 o 1 ) 、 ビス (ピナコラ ト） ジボロン （4. 26 g, 1 6. 8mmo 1 ) 、 酢酸力リウム （2. 2 5 g, 2 2. 9 mm o 1 ) 、 トリシクロへキシルホスフィン （1. 03 g, 3. 6 7mm o 1 ) と 1， 4一ジォキサン （9 5mL) の混合物に 20— 2 5 °Cで攪拌下、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム (0) (6 9 9. 5mg, 0. 764m mo 1 ) を加え、 その後 24時間加熱還流した。 反応液を 20— 2 5 °Cまで冷却し た後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 、 飽和食塩水の順に洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 20ノ 1〜5Zl) で精製し、 t e r t—ブチル [2—ォキソ一 5— (4, 4, 5， 5—テトラメチ ノレ一 1， 3， 2—ジォキサポラン一 2—ィノレ） ― 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 3 (2Ιί) 一ィル] アセテート （4. 46 g, 78%) を得た。 参考例 36
—メチルー 2— [2—ォキソ一 5— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキサボラン一 2—ィル） 一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2J) —ィ ル] —iV—フエニルァセトアミ ド
実施例 2 7で得た化合物を出発原料とし、 参考例 3 5と同様の方法によって合成 した。
I R (cm—1) : 704、 1 1 40、 145 8、 1 66 6、 1 78 6 参考例 37 '
(5—クロ口一2—ォキソ一1, 3—ベンズォキサゾールー 3 ( H) —ィノレ） 酢 酸
5—クロロー 1, 3—ベンズォキサゾ一ル一 2 (3H) 一オンを出発原料とし、 参考例 3、 参考例 4と同様の操作を行い合成した。
I R (cm-1) : 798、 1 240、 1 724、 1 7 74、 3064 参考例 3 8
(5—シァノ一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (21 ) —ィル） 酢 酸
4—ヒ ドロキシ一 3—-トロベンゾニロリルを出発原料とし、 実施例 28、 参考 例 2〜 4と同様の操作を行い合成した。
I R (cm—1) : 6 73、 1 243、 1 490、 1 7 30、 3084 実施例 1
2— (2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2H) —ィ ル） -N, N, —ジプロピルァセトアミ ド
参考例 5で合成した化合物 （26 9mg, 1. O Ommo l ) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （1. OmL) 溶液に 20— 25°Cで 1ーェチルー 3— （3—ジメ チルァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 （2 3 Omg, 1. 2 Ommo 1 ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ ( 1 3 5mg, 1. 00 mm o 1 ) 、 ジプロ ピルァミン （1 3 7 し， 1. 00 mm o 1 ) を順次加え 20— 25 °Cにて 3時間 攪拌した。 反応後、 反応液に水を加え酢酸ェチル Zトルエン （1Z1) 混合溶媒で 抽出した。 この有機層を水、 5%硫酸水素ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後 、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム） で精製することにより、 2— （2—ォキソ一5—フエ二ルー 1， 3—べ ンズォキサゾ一ルー 3 (2H) 一ィル） 一 N， N, ージプロピルァセトアミド （2 1 9mg, 6 2%) を得た。
I R (cm一 1 ) : 1 147、 148 5、 1 647、 1 7 72、 1 790 実施例 2
3― [2— （3， 4ージヒドロキノリン一 1 (2H) 一ィル） 一2—ォキソェチル ] —5—フエニノレー 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3H) 一オン
参考例 5で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm" 1 ) : 1022、 1387、 1487、 1643、 1784 実施例 3
3— [2- (3， 4—ジヒドロイソキノリン一 2 ( 1 H) —ィル） 一 2—ォキソェ チノレ] —5—フエニノレー 1, 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 (3 H) 一オン
参考例 5で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm- 1 ) : 1 251、 1448、 1481、 1649、 1778 実施例 4
メチル 3一 {メチノレ [ (5—フエニル一 1， 3一ベンズォキサゾーノレ一 3 (2 H ) ーィノレ） ァセチノレ] アミノ} ベンゾエート
参考例 5で合成した化合物 （1. 08mg， 4. 00 mm o 1 ) のジクロ口メタ ン （15mL) 懸濁溶液に 20— 25°Cでォキサリルクロライド （384 /x L， 4 . 4 Ommo 1 ) を加えた後さらに N, N—ジメチルホルムアミドを 1滴加え、 1 時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 トルエンを加え再び減圧溜去した。 さ らに真空ポンプにて十分溶媒を取り除いた後、 テトラヒドロフラン （10mL) を 加え酸クロライド溶液を調製した。 メチル 3— （メチルァミノ） ベンゾエート （ 793mg, 4. 8 Ommo 1) のテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶液に調製し た酸クロライド溶液を 20— 25°Cで滴下し、 30分攪抨した。 反応後、 水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 この有機層を 1N塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄してから 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1〜lZl) で 精製することにより、 メチル 3— {メチル [ (5—フエ-ルー 1， 3—べンズォ キサゾ一ルー 3 (2H) ーィノレ） ァセチル] アミノ} ベンゾエート （1. 37 g， 82 %) を得た。
I R (cm— リ ： 1086、 1242、 1483、 1672、 1774 参考例 5で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実施 例 5— 25の化合物を得た。
Figure imgf000071_0001
5 Me 1120、1385、1485、1662、1778
6. Me 1039、 1383、 1485、 1674、 1782 7 Me 1022、 1248、 1508、 1670、 1770
8 Me
Figure imgf000071_0002
1020、 1250、 1481、 1672、 1770 9 Me 1090、 1250、 1483、 1670、 1768
10 Me 1020、 1250、 1383、 1483、 1664
11 Me 920、 1120、 1387、 1481、 1657 12 Me 1124、 1244、 1483、 1655、 1778 13 Me 1082、 1381、 1483、 1714、 1770
14 Me 1020、 1442、 1479、 1658、 1778
15 Me 1392、 1484、 1600、 1650、 1783
16 Me 925、 1486、 1521、 1646、 1785
Figure imgf000071_0003
実施例番号 R1 R2 IR(cm_1)
17 Me 2-Py 1022、 1252、 1589、 1670、 1772
18 Me 3-Py 1097、 1381、 1485、 1670、 1780
19 Me シクロへキシル 1097、 1238、 1485、 1643、 1778
20 Me Bn 1026、 1483、 1649、 1749、 1768
21 Et Ph 1018、 1257、 1487、 1664、 1776
22 Et 3-Py 1020、 1284、 1653、 1670、 1792
23 Et Bn 1247、 1392、 1483、 1646、 1768
24 Pr - (CH2)2- OMe 1252、 1390、 1483、 1647、 1782
25 i-Pr Ph 1252、 1481、 1653、 1670、 1794
実施例 26
N—メチ /レー 2— （5—ニトロ一 2—ォキソ一 1 , 3 _ベンズォキサゾ一ルー 3 ( 2Η) ーィノレ） 一Ν—フエニルァセトアミ ド
参考例 6で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm— 1 ) : 1338、 1485、 1 522、 1664、 1790 実施例 27
2— （5—ブロモー 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) —ィル ) 一 N—メチルー N—フエニルァセトアミ ド
参考例 4で合成した化合物 （10. 0 g， 36. 8mmo 1 ) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （1. OmL) 溶液に 20— 25°Cで N—メチルァニリン （4. 7 8mL, 44. lmmo 1 ) 、 1—ェチルー 3一 ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 （9. 07 g, 47. 3mmo 1 ) N 1—ヒ ドロキシベン ゾトリアゾール （4. 97 g, 36. 8mmo 1 ) を順次加え、 16時間攪拌した 。 反応後、 水を加え酢酸ェチル Zトルエン （lZl) 混合溶媒で抽出した。 この有 機層を水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留 去して得られた残渣を 2—プロパノールを用いて再結晶することにより 2— （5— プロモー 2—ォキソ _ 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2H) —ィノレ） 一 N—メ チルー N—フエ-ルァセトアミ ド （1 1. l g, 84%) を得た。
I R (cm~ 1 ) : 1 1 20、 1 3 77、 1 48 3、 1 66 6、 1 77 2 実施例 28
N—メチル一 2— (2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) ル ) —N—フエニルァセトアミド
窒素気流下 1 0%パラジウム炭素 （3. O Omg) のメタノール （1. Om l ) 溶液中に実施例 2 7で合成した化合物 （36. 6mg， 0. 1 0 1 mm o l ) のメ タノール （ 3. 0m l ) 溶液を加え、 水素雰囲気下にて 20— 2 5 °Cで 2時間攪拌 した。 セライト濾過の後、 減圧留去することで N—メチル一 2— （2—ォキソ一 1 ， 3—ベンズォキサゾール _ 3 (2H) —ィノレ） 一N—フエニルァセトアミ ド （3 0. 7 m g， 1 00%) を得た。
I R (cm— 1 ) : 1 0 20、 1 240、 1 48 9、 1 6 70、 1 76 7 実施例 2 9
N—メチル一 2— （2—ォキソ一 5—ピリジン一 3—ィル一 1, 3—べンズォキサ ゾール一 3 (2H) —ィル） 一 N—フエニルァセトアミ ド
実施例 27で合成した化合物 （1. 08 g， 3. O Ommo l ) 、 3—ピリジン ほう酸 （44 3mg, 3. 6 Ommo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム （1 04mg， 90. 0 μηιο 1 ) の 1， 4—ジォキサン （3 OmL) 溶 液に炭酸カリウム （1. 2.4 g, 9. O Ommo l ) の水溶液 (6. OmL) を加 え、 2時間還流下攪拌した。 反応後、 0°Cにて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 Z酢 酸ェチルの混合溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で 洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣を 2—プロパノールを用いて再結晶することにより N—メチル一 2— ( 2—ォキソ一 5 _ピリジン一 3—ィルー 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) 一ィル） 一N—フエニルァセトアミ ド （746mg, 69%) を得た。
I R (cm~ 1 ) : 1022、 1246、 1483、 1657、 1780
実施例 27で合成した化合物から、 実施例 29と同様の方法で、 実施例 30— 3 7の化合物を得た。
Figure imgf000074_0001
NHBoc
33 1018、 1157、 1238、 1666、 1766
34
Figure imgf000074_0002
1232、 1386、 1490、 1673、 1762
35 2-Py 1080、 1387、 1587、 1660、 1786
36 4-Py 1016、 1383、 1485、 1668、 1780
37 3 -チェニル 1022、 1371、 1490、 1658、 1774
実施例 38
2- [5- (4—ァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 1, 3—ベンズォキサゾ
3 (2H) —ィル] —N—メチルー N—フエエルァセトアミド塩酸塩 実施例 33で合成した化合物 （40. Omg， 85. 0//mo l ) の 1, 4ージ ォキサン （0. 20mL) 溶液に、 4N塩酸ノ 1， 4一ジォキサン（0. 1 5mL) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 ジェチルエーテル で懸濁洗浄し、 ろ取、 乾燥し、 2— [5— (4—ァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2H) ーィノレ] 一 N—メチノレー N—フエニノレア セトアミド塩酸塩 （33. Omg、 96%) を得た。
I R (cm" 1 ) : 1 120、 1 243、 1 382、 1483、 1774
参考例 3で合成した化合物から、 参考例 4、 実施例 1および実施例 29と同様の 方法で、 実施例 39— 41の化合物を得た。
Figure imgf000075_0001
実施例番号 R6 IR(cm_1)
NHBoc
39 1155、 1234、 1484、 1648、 1778
Meフ N
40 1018、 1234、 1488、 1608、 1770
41 3—チェニル 1018、 1147、 1234、 1646、 1770 参考例 3で合成した化合物から、 参考例 4、 実施例 1およぴ実施例 29と同様の 方法で、 実施例 42-45の化合物を得た。 3095
Figure imgf000076_0001
実施例番号 R6 IR(cm-1)
NHBoc
42 1160、1240、1484、1646、1785
43 1243、 1488、 1610、 1648、 1781
Figure imgf000076_0002
44 4-Py 1030、 1485、 1597、 1647、 1792
45 3 -チェ:!ル 1253、 1380、 1494、 1648、 1785
実施例 4 6
2— [5— (4—ァミノフエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2H) —ィル] 一 N—ベンジル一 N—メチルァセトアミ ド塩酸塩
実施例 4 2で合成した化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で、 2— [5 - (4 —ァミノフエ-ル） 一 2 _ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) —ィ ル] —N—ベンジルー N—メチルァセトアミド塩酸塩を得た。
1 R (cm~ 1 ) : 1 0 24、 1 2 5 1、 1 4 8 4、 1 6 5 2、 1 7 70 実施例 4 7
2— （5—ァニリノ一 2—ォキソ一 1 , 3 _ベンズォキサゾールー 3 (2H) ーィ ノレ） 一N—メチルー N—フエ-ノレァセトアミ ド
トリス （ジベン、ジリデンアセトン） ジパラジウム （2 2. 9mg， 2 5. 0 μ ιη o l ) 、 4, 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 9， 9，ージメチルキサンテン (4 3. 4mg, 7 5. 0 μ m o 1 ) のトルエン （4. OmL) 溶液を窒素置換後 、 3 0 °Cにて 3 0分攪拌した。 反応溶液を 2 0— 2 5 °Cに戻した後、 実施例 2 7で 合成した化合物 （1 8 lmg, 500 /imo 1 ) 、 炭酸セシウム （228mg, 7 00 πιο 1 ) 、 ァ-リン （6 8. 3 μ L·, 750 ^mo 1 ) を加え、 窒素置換を 行い 5時間、 還流下攪拌した。 反応後、 反応液を 20— 25°Cまで冷却し飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水 で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 /1) で精製することにより、 2— (5—ァェリノ一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズ ォキサゾールー 3 (2H) 一ィル） 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド (8 8. Omg, 47%) を得た。
I R (cm一 1 ) : 1 020、 1 38 7、 1 48 9、 1 5 9 5、 1 75 7 実施例 27で合成した化合物から、 実施例 47と同様の方法で、 実施例 48およ び実施例 49の化合物を得た。
Figure imgf000077_0001
実施例番号 R6 IR(cm-1)
Figure imgf000077_0002
実施例 50
N—メチノレー 2— （2—ォキソ一 5—フエノキシ一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2H) —ィル） 一N—フエニルァセトアミ ド フエノーノレ （188mg, 2. 0 Ommo 1 ) のピリジン （2. OmL) 溶液に 実施例 27で合成した化合物 （18 lmg， 0. 500 mm o 1 ) 、 炭酸カリウム (415mg, 3. 0 Ommo 1 ) 、 酸化銅 （II) (199mg, 2. 5 Ommo 1) を加え、 窒素置換を行った後、 1 1時間還流下攪拌した。 反応後、 反応液を 2 0- 25 °Cまで冷却し、 クロ口ホルムで希釈した後、 濾過した後、 濾液に水を加え 、 クロ口ホルムにて抽出した。 この有機層を 2 N塩酸水溶液で洗净してから、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3Zl) で精製すること により、 N—メチノレ一 2— (2—ォキソ一 5—フエノキシ一1， 3—べンズォキサ ゾ一/レー 3 (2H) fノレ） 一N—フエニルァセトアミ ド （l O Omg, 53%) を得た。
I R (cm- 1 ) : 1016、 1387、 1487、 1664、 1 778 参考例 8または参考例 9で合成した化合物から、 実施例 1および実施例 29と同 様の方法で、 実施例 51— 54の化合物を得た。
Figure imgf000078_0001
実施例番号 R6 R8 IRCcm"1)
51 Br H 1234、 1325、 1471、 1643、 1695
52 H Br 1145、 1236、 1456、 1641、 1695
53 Ph H 1232、 1336、 1467、 1635、 1687
54 H Ph 1144、 1236、 1470、 1643、 1680 参考例 8または参考例 9で合成した化合物から、 実施例 1および実施例 2 9と同 様の方法で、 実施例 5 5— 5 8の化合物を得た。
Figure imgf000079_0001
実施例番号 R 6 8
R IR(cm
55 Br H 1331、 1470、 1583、 1660、 1684 56 H Br 1313、 1465、 1589、 1662、 1684 57 Ph H 1118、 1330、 1495、 1593、 1670 58 H Ph 1322、 1429、 1495、 1593、 1664
参考例 1 0または参考例 1 1で合成した化合物から、 実施例 1および実施例 2 9 と同様の反応を行い、 実施例 5 9および実施例 6 0の化合物を得た。
Figure imgf000079_0002
実施例番号 R6 R7 IR(cm_1)
59 H Ph 1232、 1396、 1449、 1653、 1712
60 Ph H 1230、 1406、 1440、 1647、 1712
参考例 1 0または参考例 1 1で合成した化合物から、 実施例 1および、 実施例 2 9または実施例 4 7と同様の方法で、 実施例 6 1— 6 6の化合物を得た。 実
Figure imgf000080_0001
施例番号 R€
61 H Ph 1389、 1435、 1489、 1672、 1716 62 Ph H 1389、 1441、 1495、 1670、 1695 63 H 3-Py 1290、 1392、 1490、 1670、 1720 64 3-P y; 1118、 1425、 1493、 1659、 1697
65 H
Figure imgf000080_0002
1389、 1497、 1579、 1655、 1713
H
66 N、 1313、 1390、 1504、 1662、 1695
N
参考例 1 0または参考例 1 1で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4、 および実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 6 7— 6 9の化合物を得た。
Figure imgf000080_0003
実施例番号 R2 R6 R7 IR(cm_1)
67 H Ph 1249、 1444、 1529、 1651、 1724 i-Pr
68 Ph H 1168、1259、1439、1649、1716 i-Pr
69 Ph H 1238、1438、1662、1691、1710 t-Bu 実施例 7 0 1一 （2—ォキソ一 2—ピペリジン一 1—ィルェチル） 一 8—フエ二ルー 5' 6 - ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4， 5， 1_ 1 ：} ] キノリンー2 (1H) —オン 参考例 18で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm— 1 ) : 101 1、 1228、 1498、 1643、 1697 実施例 71
1— [2 - (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H) —ィル） 一2—ォキソェチル
1 — 8—フエ-ルー 5， 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4, 5， 1一 i j ] キノ リン一 2 (1 H) 一オン
参考例 18で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm一 1 ) : 1105、 1230、 1435、 1641、 1720 実施例 72
1一 [2— （3, 4—ジヒドロイソキノリン一 2 (1 H) ーィノレ） 一 2—ォキソェ チレ ] 一 8—フエ二ノレ一 5, 6—ジヒドロ一 4 H— ^ ミダゾ [4， 5， l— i j ] キノリン一 2 (1H) —オン
参考例 18で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm" 1 ) : 14.12、 1464、 1491、 1654、 1704 参考例 73
1一 [2— (2, 3—ジヒドロ一 4 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 4ーィノレ） ―
2—ォキソェチノレ] —8—フエ-ノレ一 5， 6—ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4， 5 ， 1一 i j ] キノリン一 2. (1 H) —オン
参考例 18で合成した化合物から実施例 4と同様の方法で合成した。
I R (cm— 1 ) ： 1257s 1394、 1429、 1490、 1670 参考例 1 8で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実 施例 7 4— 1 0 9の化合物を得た。
実 IR(cm一1)
1196、 1238、 1497、 1558、 1687 972、 1230、 1423、 1662、 1713
1122、 1230、 1423、 1666、 1713 970、 1284、 1489、 1674、 1693
1120、 1238、 1425、 1662、 1691 1018、 1280、 1492、 1591、 1674
1012、 1284、 1425、 1670、 1695 1103、 1491、 1660、 1676、 1705
1065、 1234、 1488、 1653、 1691 970、 1016、 1421、 1674、 1693 1290、 1421、 1493、 1676、 1705
972、 1103、 1423、 1662、 1705
Figure imgf000082_0001
86 974、 1275、 1425、 1659、 1701 一 ι、 実施例番号 R1 IR(cm
87 Me 1234、 1383、 1425、 1491, 1662
CONH2
88 Me 1107、 1383、 1645、 1674、 1697
CONH2
.CONH2
89 Me 1387、 1429、 1492、 1666、 1700 90 Me 1132、1232、1383、1491、1699
C02H
OMe
91 Me 972、 1228、 1491、 1655、 1695
NMe2
92 Me 八人 1105、 1236、 1490、 1646、 1700
93 Me -NMe2 i427、 1494、 1604、 1654、 1691
94 Me 1429、 1496、 1521、 1658、 1712
NMe2
95 Me 2- Py 974、1134、1313、1660、1697 96 Me 3- Py 972、 1232、 1423、 1666、 1709 97 Me 4- Py 970、 1238、 1429、 1587、 1672
N
98 Me 、 1101、 1238、 1423、 1650、 1697 99 Me N 1236、 1419、 1496、 1643、 1704 100 Me 1288、 1415、
Figure imgf000083_0001
1496、 1652、 1708 実施例番号 R1 R2 IR(cm_1)
101 Me Bn 1124、 1236、 1493、 1653、 1693
102 Me シクロへキシル 1146、1230、1495、1643、1716
103 Me X9 1084、 1230、 1495、 1649、 1713
104 Et Ph 1132、 1230、 1423、 1664、 1713
105 Et Bn 975、 1261、 1425、 1652、 1704
106 Et 3-Py 1136、 1281、 1425、 1670、 1713
107 Pr Pr 1101、 1230、 1495、 1649、 1705
108 Pr -(CH2)2-OMe 1446、 1494、 1649、 1689、 1706
109 i-Pr Ph 1117、1298、 1425、 1659、 1689
実施例 110
2— （8—ブロモ一 2—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ _4H—イミダゾ [4， 5, 1 一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 一 N， N—ジプロピルァセトアミ ド 参考例 17で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm" 1 ) : 978、 1 232、 1409、 1641、 1 707 実施例 111
2_ (8—プロモ一 2—ォキソ一5， 6—ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5， 1 — i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 一N—メチル一N—フエニルァセトアミ ド 参考例 17で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm- 1 ) : 970、 1 103、 1504、 1662、 1 705 実施例 112
N—べンジル一2— (8—プロモー 2—ォキソ一 5 , 6—ジヒドロー 4 H—イミダ ゾ [4, 5， 1— i j ] キノリン一 1 (2H) 一ィル） 一 N—メチルァセトアミ ド 参考例 17で合成した化合物から実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm7 1 ) : 1016、 1 232、 1408、 1655、 1695 実施例 1 13
N—メチル一 2— (2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4， 5， 1 一 i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 一 N—フエ-ルァセトアミ ド
実施例 1 1 1で合成した化合物から実施例 28と同様の方法で合成した。
I R (cm" 1 ) : 970、 1099、 1421、 1660、 1699 実施例 1 11で合成した化合物から、 実施例 29と同様の方法で、 実施例 1 14 -122の化合物を得た。
Figure imgf000086_0001
実施例番号 R6 IR(cm_1)
114 972、 1236、 1491、 1660、 1705 115 1034、 1242、 1425、 1487、 1668
116 1072、1117、1329、1660、1716 117 974、 1065、 1323、 1660、 1709
118 1124、1419、1504、1670、1689
Figure imgf000086_0002
119 2- Py 1126、 1230、 1425、 1666、 1705
120 3- Py 974、 1421、 1491、 1659、 1691
121 4- Py 974、 1234、 1497、 1662、 1709
122 3—チェニル 971、 1427、 1494、 1662、 1704
参考例 1 6で合成した化合物から、 参考例 4、 実施例 1または実施例 4、 および 実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 1 2 3— 1 2 7の化合物を得た。
Figure imgf000087_0001
実施例番号 R6 IR(cm-1)
123 2-Py 974、 1228、 1437、 1643、 1701
124 3-Py 1147、 1228、 1414、 1643、 1691
125 4-Py 1147、1230、1412、1647、1705
Me2N^ヽ
126 1230、 1504、 1608、 1652、 1700
ϋ
127 3 -チェニル 1145、 1230、 1508、 1652、 1704
参考例 1 6で合成した化合物から、 参考例 4、 実施例 1または実施例 4、 および 実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 1 2 8 - 1 3 2の化合物を得た。
Figure imgf000087_0002
実施例番号 R6
128 2-Py 1113、 1230、 1466、 1643、 1713
129 3-Py 1111、 1240、 1433、 1651、 1682
130 4-Py 991、 1105、 1497、 1647、 1716
Me2N、^^
131 1118、1427、1506、1662、1691
132 3 -チェニル 1097、 1409、 1508、 1654、 1700
実施例 1 1 1で合成した化合物から、 実施例 4 7と同様の方法で、 実施例 1 3 3 35の化合物を得た。
N H
Figure imgf000088_0001
実施例番号 R6 IRCcm"1)
33 974、1124、1493、1668、1691
34 1122、1327、1429、1581、1647 35 1122、 1423、 1486、 1656、 1712
Figure imgf000088_0002
実施例 136
N—メチル一2— （2—ォキソ一 8—フエノキシ一 5， 6—ジヒドロ一 4H—イミ ダゾ [4， .5， 1一 i j] キノリン一 1 (2H) —ィル） 一 N—フエニルァセトァ K
実施例 111で合成した化合物から実施例 50と同様の方法で合成した。
1 R (cm—リ : 957s 1124、 1209、 1423、 1674 実施例 137
2— （8—プロモー 2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4H—イミダゾ [4， 5， 1 — i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル） 一 N—メチルー N—フエニルプロパンアミ
参考例 20で合成した化合物から実施例 4と同様の方法で合成した。
1 H-NMR (CDC 13 ) δ 1. 52 (d, 3 H， J = 7. 1Hz) ， 2. 02 (q u i n t e t, 2H, J = 5. 9 H ) , 2. 78 (t， 2H, J = 6. OH z) ， 3. 25 (s， 3H) ， 3. 5 9 3. 5 3 (m， 1 H) , 3. 70- 3. 64 (m， 1 H) ， 5. 23 (q, 1 H J = 7. 1Hz) ， 7. 00-6. 9 7 (m, 3H) , 7. 24 (d, 1 H, J 1. 1 H z) , 7. 3 7- 7. 3 3 (m , 3H) , 実施例 1 38
2― (8—ブロモ一 2—ォキソ一 5， 6 ジヒドロー 4 H—イミダゾ [4， 5 - i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル) 2, 2—ジフノレオ口一 N—メチノレ一 フエ二ルァセトアミ ド
参考例 1 5および参考例 34で合成した化合物から、 参考例 3と同様の方法で合 成した。
1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ 7. 24 (d, 2H， J = 7. 7Hz), 2. 05 ( q u i n t e t, 2 H, J = 5. 8Hz) ， 2. 75 (t， 2 H, J = 6. OH z ) ， 3. 40 (s , 3H), 3. 7 7 (t, 2H， J = 5. 8Hz), 7. 00 (s , 2H), 7. 1 0 (t, 1 H, J = 7. 2Hz) ， 7. 1 9 ( t , 3H, J = 7. 4H z) ， 7. 24 (d, 2H, J = 7. 7Hz). 実施例 1 3 9
2 - [8—ブロモ一4一 （ヒドロキシメチノレ） 一 2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ一
4 H—イミダゾ [4, 5, 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] —N—メチノレ
—N—フエ二ルァセトアミ ド
参考例 2 1で合成した化合物 （43. 5mg, 1 54 μ m o 1 ) の N， N—ジメ チルホルムアミド （0. 50mL) 溶液に、 20— 25 °Cにて炭酸カリウム （3 1 . 9mg, 230 /imo 1 ) 、 参考例 3 3で合成した化合物 （45. 6mg， 20
0 umo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 50mL) 溶液を加え、 50 °Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応後、 水を加え酢酸ェチル Zトルエン （1 1) に て抽出した。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 30ノ 1) で精製することにより、 2— [8—ブロモー 4— (ヒドロキシメチノレ） 一 2—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 4H ミダゾ [4, 5， 1 - i j ] キノリンー 1 (2 H) —ィル] 一 N—メチルー N —フエニルァセトアミド （22. 7mg, 34%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) δ 1. 9 3— 1. 8 5 (m, 1H) ， 2. 1 1 - 2. 04 (m, 1H) ， 2. 8 7- 2. 7 9 (m， 2 H) , 3. 3 2 (s , 3 H) , 3 . 9 5- 3. 7 9 (m, 2 H) , 4. 1 6-4. 08 (m, 1 H) , 4. 34 ( s ， 2H) ， 4. 9 7 (d d, 1 H, J = 9. 9Hz, 3. 6Hz) , 6. 8 7 (s ， 1 H) ， 7. 02 (d, 1H， J 1. 4Hz) , 7. 34 (d， 2H, J = 7. 2H z) , 7. 43 (t, 1H， J = 7. 4H z) ， 7. 5 1 ( t , 2H， J = 7 . 8Hz) . 実施例 14.0
2— [4一 （ヒドロキシメチノレ） 一 2—ォキソ一 8—フエ二ノレ一 5， 6—ジヒドロ — 4H—ィミダゾ [4，· 5, 1 _ i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] — N—メチ ルー N—フエニルァセトアミ ド
実施例 1 3 9で合成した化合物とから実施例 2 9と同様の方法で合成した。
1 H-NMR (CDC 13 ) 1. 9 7— 1. 8 9 (m， 1 H) , 2. 1 5— 2. 0 9 (m， 1 H) ， 2. 9 7-2. 9 2 (m， 2 H) ， 3. 3 1 (s， 3 H) , 3. 9 9— 3. 84 (m, 2 H) , 4. 1 7-4. 1 1 (m, 1H) , 4. 43 (s , 2H) ， 5. 2 3 (d d， 1 H, J = 1 0. 1Hz, 3. 4H z) ， 6. 9 1 (s ， 1 H) , 7. 09 (d， 1 H, J = 1. 0Hz) ， 7. 3 5-7. .30 (m， 3 H) ， 7. 43 (t, 3H， J =4. 1 Hz) , 7. 54- 7. 48 (m, 4 H) 実施例 141
8—プロモ一 N， 1一ジメチノレ一 2_ォキソ一 N—フエ-ノレ一 1， 2, 5， 6—テ トラヒドロ一 4 H— ^ f ミダゾ [4， 5, 1— i j ] キノリン一 4—カルボキシアミ F
参考例 23で合成した化合物から実施例 4と同様の方法により合成した。
1 H-NMR (CDC 13 ) δ 7. 53— 7. 49 (m, 4H) , 1. 90— 1. 81 (m, 1H) ， 2. 18-2. 09 (m， 1 H) 、 2. 70 (d t， 1 H， J =16. 4Hz， 4. 2Hz) , 3. 01-2. 93 (m, 1 H) , 4. 87 ( d d, 1 H, J = 5. 4Hz, 3. 3Hz) , 6. 95 (s, 1 H) , 7. 00 ( s ， 1H) , 7. 43-7. 39 (m， 1 H) , 7. 53— 7. 49 (m, 4 H) . 実施例 142
N， 1一ジメチノレ一 2—ォキソ一 N—フエ二ノレ一 1， 2, 5, 6—テトラヒ ドロ一 4 H—イミダゾ [4， 5， 1 - i j ] キノリン一 4—カルボキシアミド
実施例 141で合成した化合物から実施例 28と同様の方法により得た。
I R (cm- 1 ) : 10.05、 1 1 19、 1 342、 1659、 1693 実施例 143
t e r t—プチル (1一 {2- [メチノレ (フエニル) ァミノ] 一 2—ォキソェチ ル} 2—ォキソ一 1， 2， 5， 6—テトラヒドロー 4H—イミダゾ [4， 5， 1 - i j ] キノリン一 5—ィル） 力ルバメート
参考例 25で合成した化合物を原料とし実施例 27と同様の方法で合成した。 I R (cm— 1 ) : 1 166、 1284、 1425、 1496、 1689 実施例 1 44
2- [5 - (ジェチノレアミノ） 一2—ォキソ一 5， 6—ジヒドロ一 4 H—イミダゾ [4， 5， 1 - i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] 一 N—メチル一N—フエニル ァセトアミ ド
実施例 1 4 3で合成した化合物 （1 4 5mg, 0. 3 3 0 mm o 1 ) の 1 , 4一 ジォキサン （0. 5 0mL) 溶液に、 ^！塩酸 丄， 4—ジォキサン（0. 4 5m L)を加え、 5 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 ジェチル エーテルで懸濁洗浄し、 ろ取、 乾燥し、 2— (5—アミノー 2—ォキソ _ 5， 6 - ジヒ ドロー 4 H—イミダゾ [4， 5, l— i j ] キノリン一 1 (2H) _ィル） 一 N—メチル一N—フエニルァセトアミド塩酸塩 （9 1. Omg、 7 3%) を得た。 続いて、 得られた化合物 （3 0. Omg, 8 0. 0 μπιο 1 ) のメタノール （0 . 3 OmL) 溶液に、 ァセトアルデヒド （約 5 0 μ L) 、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム （1 0. Omg , 1 6 0 μΐηο 1 ) をカロえ、 2 0— 2 5 °Cで 4時間攪拌した 。 1 0%炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 2— [5 - (ジェチノレアミノ） 一 2—ォキソ一 5， 6—ジヒ ドロ一 4H— ^ f ミダゾ [4, 5 ， 1— i j ] キノリン一 1 (2H) —ィル] —N—メチルー N—フエニルァセトァ ミド （ 28. Omg, 9.1 %) を得た。
I R (cm" 1 ) : 1 3 9 0、 1 4 2 5、 1 4 9 6、 1 6 54、 1 70 8 参考例 3 0で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実 施例 1 4 5— 1 4 7の化合物を得た。
Figure imgf000093_0001
実施例番号 R1 R2 IR(cm_1)
145 Me Ph 966、 1284、 1495、 1662、 1718
146 Me Bn 966、 1007、 1194、 1653、 1728
147 Pr Pr 1147、 1194、 1410、 1624、 1718
参考例 3 2で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実 施例 1 4 8— 1 5 0の化合物を得た。
Figure imgf000093_0002
実施例番号 R1 R2 IR(cm_1)
148 Me Ph 1122、 1265、 1425、 1660、 1705
149 Me Bn 1119、1352、1483、1655、1705
150 Pr Pr 1147、 1232、 1487、 1651、 1713
参考例 5で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実施 例 1 5 1— 1 5 8の化合物を得た。
Figure imgf000094_0001
実施例番号 IR(cm )
694、 756、 1483、 1662、 1778 698、 756、 1481、 1670、 1772 692、 758、 1483、 1676、 1778
692、 756、 1481、 1666、 1778
692、 756、 1113、 1666、 1772
692、 758、 1481、 1649、 1786
690、 758、 1483、 1645、 1787 687、 756、 1383、 1674、 1767
Figure imgf000094_0002
参考例 5で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実施 1 5 9— 1 6 0の化合物を得た。 lcm
692、 766、 1483、 1662、 1768 694、 760、 1483、 1664、 1770
Figure imgf000095_0001
参考例 5で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実施 161— 168の化合物を得た。
Figure imgf000096_0001
実施例番号 R 2 IR(cm
161 692、 758、 1483、 1659、 1767
162 692、 760、 1250、 1633、 1780
163 692、 758、 1383、 1630、 1780
164 696、 758、 1483、 1651、 1774
165 696、 758、 1483、 1651、 1765
166 692、 758、 1649、 1664、 1786
167 692、 756、 1657、 1672、 1765
Figure imgf000096_0002
168 760、 1381、 1485、 1624、 1776
.NMe, 実施例 1 69
N- (ヒ ドロキシェチノレ） 一 2— （2—ォキソ一 5—フエニノレー 1, 3—べンズォ キサゾ一ルー 3 (2B —ィル） 一 一フエニルァセトアミ ド
参考例 5で合成した化合物から、 実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm一1) : 6 96、 1 022、 1 38 7、 1 6 74、 1 780
実施例 27で合成した化合物から、 実施例 29と同様の方法で、 実施例 1 70— 1 75の化合物を得た。
実施 IR(cm )
17 704、 808、 1493、 1676、 1778 17 700、 818、 1493、 1657、 1780 17 696、 814、 1481、 1676、 1782 17 696、 820、 1489、 1676、 1780 17 692、 1151、 1489、 1662、 1774
17 660、 1151、 1306、 1668、 1770
Figure imgf000097_0001
実施例 1 76
iV—メチルー 2— [2—ォキソ—5— (1， 3—チアゾール一 5—ィル） 一 1, 3 —ベンズォキサゾーノレ一 3 (2B) —ィノレ] 一 Λ_フエ-ノレァセトアミド 実施例 27で合成した化合物 （50. Omg, 1 38 μΐηο 1) 、 5— （トリブ チノレスタニノレ） - 1 , 3一チアゾーノレ (6 2. 2mg, 1 66 xmo l ) 、 テトラ キストリフエ二ノレホスフィンハ。ラジウム （8. 0 Omg, 6. 9 2 μπιο 1 ) のト ルェン （2. OmL) 溶液を 2時間還流下攪拌した。 反応後、 0°Cにて飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 Z酢酸ェチルの混合溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤 を濾過後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (へキサン Z酢酸ェチル = 9ノ1 1) で精製することにより、 ーメチルー 2— [2—ォキソ一 5— (1, 3—チアゾーノレ一 5—ィノレ） 一 1， 3—べンズォキサゾ ール一 3 (2H) —ィル] — 一フエニルァセトアミ ド (2 2. 7mg, 45 %) を得た。
I R (cm— ： 6 96、 1 240、 1 377、 1 660、 1 7 74 実施例 1 77
ーメチノレ- " 2— [2—ォキソ一 5— (フエニノレスノレホニノレ） 一 1， 3—ベンズォ キサゾ一ルー 3 {2ti) —ィル] 一 V—フエニルァセトアミ ド
実施例 27で合成した化合物 （36 lmg, 1. 00 mm o 1 ) のジメチルホル ムアミド （3. OmL) 溶液にベンゼンスルフィン酸 'ナトリゥム塩 （2 6 3mg ， 1. 00 mm o 1 ) 、 よう化銅 （286mg, 1. 5 0 mm o 1 ) を室温にて加 え、 1 10〜1 20°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応後、 反応液を室温まで冷却し、 水中に注ぎ、 酢酸ェチル トルェン （1/1) にて抽出した。 この有機層を水で洗 浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去 し、 粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 1) にて精製することにより Λ—メチル一 2— [2—ォキソ一 5— (フエニノレスノレホニ ル） 一 1， 3—ベンズォキサゾール _ 3 (2Ιί) 一ィル] —iV—フエニルァセトァ 5003095
97 ミド （1 3. 0 m g、 3%) を得た。
I R (cm -1) : 6 21、 7 27、 1 306、 1 680、 1 79 2 実施例 1 78
2— [5— [4一 （ジフルォロメ トキシ） フエニル] — 2—ォキソ一 1 , 3ベンズ ォキサゾールー 3 (2 ) 一ィル] 一 —メチルー N—フエ二ルァセトアミ ド 参考例 3 6で合成した化合物 （50. Omg, 1 22 μηαο 1 ) 、 1ーブロモー 4一 （ジフノレオロメ トキシ） ベンゼン （20. 1 /i L, 1 47 jumo l ) 、 テトラ キストリフエニルホスフィンパラジウム （7. 08mg, 6. 1 2 /xmo l ) の 1 ， 4一ジォキサン （2. OmL) 溶夜に炭酸カリウム （50. 8mg, 36 7 μ m o 1 ) の水溶液 (0. 4 OmL) を加え、 2時間還流下攪拌した。 反応後、 0°Cに て水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから 、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗精製 物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 3ノ1) にて精製す ることにより 2— [5— [4一 （ジフルォロメ トキシ） フエエル] — 2—ォキソ一 1, 3ベンズォキサゾールー 3 {2H) 一ィル] 一 ーメチルー V—フエ-ルァセ トアミド （2 1. lmgN 4 1%) を得た。
I R (cm一1) : 6 96、 1 1 1 1、 149 5、 1 6 74、 1 774 参考例 3 6で合成した化合物から、 実施例 1 78と同様の方法で、 実施例 1 79 一 290の化合物を得た。 実施 IR(cm一 ι、
17 694、 740、 1385、 1664、 1765 18 692、 764、 1493、 1664、 1778
18 700、 746、 1483、 1666、 1775 18 690、 781、 1020、 1660、 1782 18 694、 1254、 1670、 1757
18 700、 1113、 1595、 1767、 3369
18 698、 1227、 1493、 1670、 3296 18 661、 1163、 1238、 1680、 1772
18 708、 822、 1254、 1674、 1778
18 694、 1151、 1660、 1705 18 694、 769、 1099、 1666、 1778
19 694、 1385、 1483、 1660、 1778
Figure imgf000100_0001
実施例番号 IR(cm )
191 769、 1105、 1236、 1711、 1782
192 706、 1489s 1657、 1678、 1770
193 766、 1387、 1487、 1659、 1786
194 690、 1169、 1385、 1657、 1763
195 815、 1165、 1325、 1655、 1782
196 696、 1325、 1479、 1657、 1751
197 692、 1163、 1319、 1655、 1778
198 700、 1153、 1335、 1659、 1768
199 663、 1313、 1487、 1659、 1784
200 715、 1167、 1336、 1660、 1782
Figure imgf000101_0001
実 IR(cm-1)
696、 1163、 1331、 1672、 1782
692、 741、 1236、 1660、 1774
694、 810、 1252、 1676、 1716
700、 1387、 1487、 1659、 1763
694、 798、 1490、 1668、 1784
702、 1244、 1485、 1662
748、 1144、 1481、 1666、 1778
752、 1144、 1481、 1674、 1776
Figure imgf000102_0001
209 、 692、 789、 1487、 1662、 1778
210 692、 787、 1487、 1655、 1786
Figure imgf000102_0002
実施例番号 R6 (cm )
694、 1020、 1383、 1662、 1774
702、 1165、 1485、 1670、 1780
692、 1383、 1485、 1662、 1778
692、 1117、 1485、 1664、 1778
694、 1115、 1481、 1670、 1774 H
694、 1244、 1485、 1653、 1780
700、 1246、 1485、 1662、 1782
702、 1043、 1240、 1674、 1774
692、 786、 14871660、 1774
Figure imgf000103_0001
220 Me2N 692、 804、 1489、 1670、 1772 実施例 IR(cm )
221 696、 1242、 1483、 1672、 1774
222 692、 1234、 1489、 1672、 1774
223 746、 1242、 1483、 1670、 1774
224 694、 1018、 1483、 1670、 1774
225 692、 1236、 1489、 1672、 1774
226 700、 1126、 1600、 1651、 1784
227 696、 1115、 1483、 1670、 1774
228 698、 1167、 1242、 1670、 1776
229 694、 1020、 1485、 1664、 1778
230 694、 1242、 1489、 1660、 1774
Figure imgf000104_0001
実施例番号 R6 IR(cm~L)
694、 1383、 1489、 1659、 1784
696、 1244、 1385、 1659、 1784 696、 1485、 1599、 1670、 1772 694、 746、 1485、 1670、 1772
698、 810、 1475、 1670、 1774
696、 808、 1113、 1664、 1790
694、 1020、 1383、 1668、 1774
694、 748、 1246、 1670、 1776
872、 1120、 1389、 1651、 1778 793、 1252、 1458、 1668、 1778
Figure imgf000105_0001
実施例番号 R' 6 IR(cm—
241 791、 1246、 1437、 1659、 1774
242 793、 1250、 1443、 1668、 1776
243 795、 1254、 1443、 1670、 1778
244 796、 1254、 1443、 1668、 1778
245 698、 796、 1462、 1662、 1782
246 779、 1387、 1456、 1664、 1774
247 696、 1246、 1441、 1668、 1774
248 789、 1254、 1444、 1674、 1755
Figure imgf000106_0001
NC、 凡
249 696、 829、 1477、 1659、 1780 凡
250 688、 1022、 1246、 1657、 1778
、ノ
NC 実施例番号 R' 6 IR(cm )
F3C、
251 、 704、 822、 1088、 1653、 1776
252 700、 1020、 1132、 1655、 1784
Figure imgf000107_0001
H2NOC、
253 708、 822、 1655、 1689、 1786
254 696、 1387、 1662、 1753、 3203
255 704、 1383、 1498、 1662、 1788
256 700、 1022、 1497、 1659、 1780
257 692、 1281、 1485、 1664、 1774
258 694、 1284、 1479、 1662、 1759
259 692、 1282、 1483、 1662、 1778
260 746、 1281、 1481、 1670, 1774
Figure imgf000107_0002
実施例番号 IR(cm—
820、 1290、 1485、 1655、 1776
694、 1022、 1277、 1672、 1780 694、 1041、 1279、 1479、 1772
694、 1018、 1483、 1670、 1778
694、 1165、 1483、 1670、 1778 694、 808、 1487、 1653、 1765
696、 804、 1489、 1603、 1774 812、 1493、 1595、 1672、 1767
806、 1117、 1487、 1670、 1778 744、 1235、 1485、 1670、 1778
Figure imgf000108_0001
実施例番号 IR(cnT)
271 706、 1020、 1639、 1682、 1786
272 ' 694、 806、 1250、 1670、 1778
273 694、 1014、 1250、 1670、 1780
274 694、 1115、 1250、 1668、 1778
275 696、 704、 1389、 1674、 1786
276 694、 1024、 1479、 1655、 1778
277 692、 1117、 1606、 1759、 3244
278 696、 1383、 1408、 169、 1788
Figure imgf000109_0001
Et
279 、 696、 1020、 1527、 1601、 1778
280 696、 1246、 1527、 1597、 1765
Figure imgf000109_0002
実施例番号 R e IR(cm
281 698、 804、 1242、 1597、 1765
282 700、 1240、 1473、 1676、 1782
283 696、 1014、 1495、 1664、 1774
284 696、 793、 1383、 1659、 1782
285 696、 1014、 1381、 1662、 1774
Figure imgf000110_0001
286 690、 806、 1491、 1653、 1761
287 698、 1101、 1398、 1686、 1772
288 806、 1016、 1381、 1659、 1784
289
Figure imgf000110_0002
806、 1385、 1487s 1657、 1784
290 750、 1385、 1485、 1674、 1776
Figure imgf000110_0003
実施例 2 9 1
V—メチルー 2— [ 2—ォキソ一5— [ 5—トリフルォロメチノレ] ピリジン一 2— ィル] —1， 3—ベンズォキサゾールー 3 ( 2 Jf) 一/ fル] 一 V—フエニルァセト アミ ド
酢酸パラジウム （1. 1 0mg， 4. 9 0 Λί mo 1 ) 、 2—ジシクロへキシノレホ スフイノー 2 ,— {N, —ジメチルァミノ） ビフエ二ノレ （3. 8 6mg， 9. 8 Ο μπιο ΐ ) のテトラヒドロフラン （1. 5 mL) 溶液を 2 0— 2 5 °Cにて 1 0分 撹拌後、 参考例 3 6で合成した化合物 （1 0 Omg , 24 5 m o 1 ) N 2—クロ ロー 5—トリフノレオロメチノレピリジン （5 3. 4mg, 2 94 /zmo 1 ) 、 フツイ匕 セシウム （1 1 2mg , 7 3 5 μχχιο 1 ) を加え、 1 0時間還流下攪拌した。 反応 後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にメタ ノールを加え、 結晶を濾取し —メチルー 2— [2—ォキソ一 5— . [5—トリフル ォロメチル] ピリジン一 2—ィル] 一 1 , 3—ベンズォキサゾールー 3 (2Η) - ィル] 一 —フエニルァセトアミ ド （3 8. 3mg、 3 7%) を得た。
I R (cm-1) : 6 9 6, 1 1 2 2、 1 3 1 9、 1 6 7 2、 1 7 8 0 参考例 3 6で合成した化合物から、 実施例 2 9 1と同様の方法で、 実施例 2 9 2 - 2 94の化合物を得た。
Figure imgf000112_0001
実施例番号 IR(cm )
F3C、
292 rl 694、 1109、 1309、 1670、 1776
CN
F3C、
293 694、 1109、 1311、 1674、 1778
294 704、 814、 1468、 1653、 1782
Si
実施例 295
[3 - (3— { 2— [メチル （フエニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル} —2—ォ キソー 2， 3—ジヒドロー 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエノキシ] 酢酸
参考例 36で得られた化合物から実施例 178と同様の方法で合成した t e r t 一ブチル [3— （3— {2— [メチル （フエニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } —2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—べンズォキサゾール一 5—ィル） フ エノキシ] アセテートに対し、 参考例 4と同様の操作を行い合成した。
I R (cm—1) : 696、 1022、 1365、 1660、 1763 実施例 296 .
[4一 （3— {2- [メチル （フエニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } 一 2—ォ キソー2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンズォキサゾールー 5—ィル） フエノキシ] 酢酸 参考例 36で得られた化合物から実施例 1 78と同様の方法で合成した t e r t —ブチル [4- (3 - { 2― [メチノレ （フエニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } —2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1, 3—ベンズォキサゾール一 5—ィル） フ エノキシ] アセテートに対し、 参考例 4と同様の操作を行い合成した。
I R (cm一1) : 825、 1086、 1 1 98、 1489、 1759 実施例 297
2- [5— [3 - (アミノエチ 7レ） フエェノレ] — 2—ォキソ一 1, 3—ベンズォキ サゾールー 3 {2M) —ィル] — ーメチルー N—フエ二ルァセトアミ ド塩酸塩 参考例 36で得た化合物から実施例 178と同様の方法で合成した t e r t—ブ チノレ [3 - (3 - {2- [メチル (フエニル) ァミノ] 一 2—ォキソェトキシ} _2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1， 3—べンズォキサゾ一グレー 5—ィノレ） ベン ジル] カーバメートに対し、 実施例 38と同様の操作を行い合成した。
I R (cm -1) : 694、 1387、 1487、 1643、 1 768 実施例 298
Λ—メチルー 2— [2—ォキソ一 5— （3—ピペラジン一 1ーィルフエニル） 一 1 ， 3—べンズォキサゾール一 3 (2B) 一ィル] —iV—フエニルァセトアミ ドニ塩 酸塩
参考例 36で得た化合物から実施例 178と同様の方法で合成した t e r t—ブ チル 4— [3 - (3 - { 2― [メチル (フエニル) ァミノ] —2—ォキソェチル } —2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 5—ィル） フ ェニル] ピぺラジン一 1―.カルボキシレートに対し、 実施例 38と同様の操作を行 い合成した。
I R (cm—1) : 690、 1242、 1493、 1641、 1784 実施例 29 9
iV—メチルー 2— [2—ォキソ一 5— [3— (2—ピペリジン一 4ーィルエトキシ ) フエ-ノレ] - 1 , 3 _ベンズォキサゾーノレ一 3 {2H) ーィノレ] ー 一フエ二ノレ ァセトアミ ド塩酸塩
実施例 2 28で得た化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で合成した。
I R (cm—1) : 6 94、 1 0 22、 1 3 7 9、 1 6 6 2、 1 778 実施例 300
V—メチルー 2— [2—ォキソ一5— [6- (ピペリジン一 4一ィルォキシ） ピリ ジン一 3—ィノレ] — 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2IJ) 一イスレ] — N—フエ 二ルァセトアミド塩酸塩
実施例 26 2で得た化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で合成した。
I R (cm一1) : 694、 1 1 26、 1 248、 1 6 5 3、 1 776 実施例 30 1
ーメチノレー 2_ [2—ォキソ一 5— [6 - (ピペリジン一 4一ィルメ トキシ） ピ リジン一 3—ィノレ] - 1 , 3一ベンズォキサゾーノレ一 3 (2B —ィ レ] — N—フ ェニノレアセトアミ ド塩酸塩
実施例 264で得た化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で合成した。
I R (cm—1) : 6 94、 1 244、 1 6 5 1、 1 76 3、 3 36 5 実施例 30 2
Λ—メチル一 2— [2—ォキソー5— [6— (ピペリジン一 4ーィルエトキシ） ピ リジン一 3—ィル] — 1, 3—ベンズォキサゾール一 3 (2H) —ィノレ] —N—フ ェニルァセトアミ ド塩酸塩
実施例 26 5で得た化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で合成した。 1 R (cm一1) : 6 1 7、 1 248、 1 645、 1 78 2、 3 3 5 8 実施例 303
2— [5— （2， 3—ジヒドロー 1 iJ—イソインドール一 5—ィル） 一 2—ォキソ — 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 {2H) —ィル] 一 TV—メチルー V—フエエル ァセトアミ ド塩酸塩
実施例 28 7で得た化合物から、 実施例 3 8と同様の方法で合成した。
1 R (cm-1) : 8 1 8、 1 38 5、 148 9、 1 6 5 9、 1 78 2 実施例 304
2— （5—プロモー 2—ォキソ一 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2B ーィル ) -N, JV—ジイソプロピルァセトアミ ド
参考例 4で得た化合物から、 実施例 1と同様の方法で合成した。
I R (cm-1) : 7 9 8、 1020、 148 9、 1 6 50、 1 78 2 参考例 3 5で合成した化合物から、 実施例 1 78、 参考例 4および実施例 1と同 様の方法で、 実施例 30 5— 308の化合物を得た。
Figure imgf000116_0001
参考例 3.5で合成した化合物から、 実施例 178、 参考例 4および実施例 1と同 様の方法で、 実施例 309-312の化合物を得た。
Figure imgf000117_0001
実施例 号 -ι、
R6 IR(cm
309 698、 798、 1651、 1726
310 696、 800、 1240、 1649、 1784
311 787、 1012、 1487、 1651、 1780
Figure imgf000117_0002
312 683、 804、 1489、 1649、 1784
Figure imgf000117_0003
参考例 3.5で合成した化合物から、 実施例 1 7 8、 参考例 4および実施例 1と同 様の方法で、 実施例 3 1 3— 3 1 5の化合物を得た。
Figure imgf000118_0001
実施例番号 IR(cm )
313 717、 806、 1111、 1678、 1770
314 714、 1140、 1178、 1668、 1790
315 665、 804、 1491、 1674、 1770
Figure imgf000118_0002
実施例 3 1 6
N- [2- (2-ヒドロキシェチル） フエニル] — 一メチルー 2— [2—ォキソ 一 5— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] - 1 , 3—ベンズォキサゾールー 3 {2H) 一ィル] ァセトアミド
参考例 3で得た化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4および実施例 1と同様の方法 で合成した。
I R (cm-1) : 6 9 2、 808、 14 9 1、 1 6 6 2、 1 7 74
実施例 3 1 7
ーェチルー 2— [2—ォキソ一 5— [4— (トリフノレオロメチノレ） フエニル] - 1, 3—ベンズォキサゾールー 3 (2B —ィル] 一 一ピリジン _ 3—ィルァセ トアミ ド
参考例 3で得た化合物から、 参考例 4、 実施例 1および実施例 29と同様の方法 で合成した。
I R (cm-1) : 717、 827、 1068、 1327、 1670 参考例 3で合成した化合物から、 実施例 29、 参考例 4および実施例 1または実 施例 4と同様の方法で、 実施例 318— 328の化合物を得た。
8
実 IR(cm一1)
804、 1207、 1248、 1651、 1770 692、 1207、 1489、 1659、 1774
692、 1205、 1250、 1659、 1774 692、 1157、 1250、 1662、 1778
692、 1158、 1250、 1659、 1776
806、 1119、 1207、 1659、 1778 692、 804、 1248、 1662、 1774
750、 1205、 1493、 1659、 1787
787、 1151、 1254、 1668、 1761 712、 802、 1207、 1248、 1666
804、 1248、 1460、 1676、 1770
Figure imgf000120_0001
P T/JP2005/003095
119
参考例 3で合成した化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4および実施例 1または実 施例 4と同様の方法で、 実施例 3 2 9— 3 3 0の化合物を得た。
実
Figure imgf000121_0001
IR(cm
0
329 人 crt-Bu 丄 I 804、 1248、 1489、 1670、 1778
330 Et 698、 1140、 1241、 1670、 1780
Figure imgf000121_0002
参考例 3で合成しナこ化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4および実施例 1と同様の 方法で、 実施例 3 3 1— 3 4 4の化合物を得た。
実施例 IR(cm )
762、 1022、 1483、 1670、 1765 802、 1248、 1510、 1660、 1776
688、 798、 1479、 1664、 1776 702、 795、 1477、 1666、 1792
Figure imgf000122_0001
5 003095
実施例番号 R2 IR(cm一1)
712、 804、 1481、 1660、 1776 692、 804、 1244、 1649、 1767
690、 1022、 1248、 1655、 1772
696、 1120、 1323、 1674、 1768
690、 806、 1153、 1655、 1759
700、 796、 1674、 1711、 1772
795、 1024、 1510、 1662、 1768
806、 1020、 1479、 1670、 1772 808、 1120、 1471、 1655、 1761 798、 1103、 1458、 1668、 1768
Figure imgf000123_0001
参考例 3で合成した化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4および実施例 1と同様の 方法で、 実施例 3 4 5— 3 4 6の化合物を得た。
Figure imgf000124_0001
実施例香号 R1 IR(cm_1)
345 Et 692、 710、 1479、 1653、 1786
346 i-Pr 706、 804、 1296、 1653、 1772
実施例 34 7
3— [2— （3 , 4—ジヒドロキノリン一 1 2H) ーィノレ） 一 2—ォキソェチル ] 一 5—ピリジン一 3—ィル一 1， 3—べンズォキサゾ一ノレ一 2 (3 B —オン 参考例 3で得た化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4およぴ実施例 1と同様の方法 で合成した。
I R (c m-1) : 6 1 1、 7 1 2、 1 0 2 2、 1 6 3 9、 1 7 74 参考例 3で合成した化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4および実施例 1と同様の 方法で、 実施例 3 4 8— 3 5 6の化合物を得た。
TJP2005/003095
123
Figure imgf000125_0001
実施例番号 R1 R2 IR(cm )
348 Me 685s 750 1605 1660 1768
349 Me 771 814 1481 1676 1788
350 Me 687 795 1589 1649 1790
351 Me 690 808 1485 1666 1774
352 Me 795 804 1248 1668 1780
353 Me 808 1068 1117 1331 1780
354 Me 692 1161 1483 1674 1782
355 Me 625 762 1271 1662 1776
356 Et 690 766 820 1664 1768
Figure imgf000125_0002
実施例 3 5 7
3— [2- (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2/ ) —ィル） .一 2—ォキソェチル ] — 5—ピリジン一 4一ィル一 1 3一ベンズォキサゾールー 2 (3 J/) 一オン JP2005/003095
124 参考例 3で得た化合物から、 実施例 29、 参考例 4および実施例 1と同様の方法 で合成した。
I R (cm—1) : 68 8、 7 54、 148 9、 1 6 3 7、 1 76 5 実施例 3 5 8
3一 [2- (3, 4—ジヒドロイソキノリン一 2 (II/) 一ィル) 一 2—才キソェ チノレ] 一 5—ピリジン一 4ーィノレ _ 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 2 {2,H) ーォ ン
参考例 3で得た化合物から、 実施例 2 9、 参考例 4およぴ実施例 1と同様の方法 で合成した。
I R (cm—1) : 742、 808、 1 5 9 5、 1 6 3 9、 1 780 実施例 3 5 9
2- (5—アミノー 2—ォキソ一 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2H) ーィル ) —iV—メチルー 一フエニルァセトアミ ド
実施例 26で得た化合物から、 実施例 28と同様の方法で合成した。
I R (cm—1) : 6 2 9、 1 1 1 5、 148 3、 1 6 60、 1 76 3 実施例 360
2— [5— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] — 2—ォキソ一 1, 3—ベンズォキ サゾール一 3 (2 ^) —ィル] 一 V—メチル一Λ—フエュルァセトアミド
実施例 3 5 9で合成した化合物 （50. Omg, 1 68 μ m o 1 ) 、 4一クロル フエニルほう酸 （5 2. 6,mg， 3 36 /imo 1 ) 、 酢酸銅 （Π) (30. 5mg , 1 68 μπιο 1 ) の塩化メチレン （1. OmL) 溶液にトリェチルァミン （46 . 8 ^ L, 3 3 6 /zmo l ) を加え、 1 5時間 20— 25 °Cにて攪拌した。 反応後 、 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄 して力ゝら、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去し 、 2- [5— [ (4—クロ口フエ二ノレ） ァミノ] 一 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォ キサゾ一ルー 3 (2B) 一^ fル] —N—メチノレ一 N—フエエルァセトアミド (84 . 3 m g , 1 00%) を得た。
I R (cm-1) : 6 9 5、 808、 148 9、 1 76 7、 3 388 実施例 36 1
Λ—メチルー 2— [2—ォキソ一 5一 { [ (4一トリフルォロメ トキシ) フエ二ノレ ] アミノ} — 1, 3—ベンズォキサゾールー 3 一ィル] 一 一フエ-ルァ セトアミド
実施例 3 59で得た化合物から、 実施例 3 60と同様の方法で合成した。
1 R (cm—1) : 6 9 2、 1 1 5 1、 149 7、 1 6 6 2、 1 75 9 実施例 36 2
2— （5—ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 {2 U) - ィル） 一 ΛΓ—メチルー 一フエニルァセトアミ ド
1, 4一ビス （ベンジルォキシ） 一2—二トロベンゼンを出発原料とし、 実施例
28、 参考例 2と同様の操作を行い、 5—ヒドロキシ一 1， 3—ベンズォキサゾー ル一2 (3H) —オンを合成した。
5—ヒドロキシ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 2 (3Ιί) —オン （3 0 2mg ， 2. 00 mm o 1 ) のジメチ /レホズレムアミド （3. OmL) 溶液に、 t e r t— プチルジメチルシリルク口ライド （3 1 7mg， 2. 1 0 mm o 1 ) 、 イミダゾー ル （1 6 3mg， 2. 4 Ommo 1 ) を加え、 20— 25でにて3. 5時間攪拌し た。 反応後、 0°Cにて水中に注ぎ、 酢酸ェチル /トルエン （lZl) にて抽出した 。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した 。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー TJP2005/003095
126
(へキサン/酢酸ェチル =2ノ1) にて精製し、 5— { t e r ί—プチノレ （ジメ チル） シリル] ォキシ } 一 1， 3—べンズォキサゾール一 2 (3Η) —オン （3 8 6mg, 73%) を得た。
5— { i t e r ί—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } — 1， 3—ベンズォキ サゾールー 2 (3i¥) 一オンに対し、 実施例 1 3 9と同様の操作を行い、 2— [5 一 { i t e r t—ブチル (ジメチル） シリル] ォキシ } 一 2—ォキソ一 1， 3—ベ ンズォキサゾ一ルー 3 (2H) 一ィル] 一 —メチルー V—フエニルァセトアミ ド を合成した。
2— [5 - { i t e r ί一ブチル (ジメチル) シリル] ォキシ } 一 2—ォキソ一 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2Η 一^ fノレ] _ ーメチル一 —フエニルァ セトアミ ド （1 6 5mg， 400 zmo 1 ) のテトラヒドロヒラン （3. OmL) 溶液に、 20— 25。Cにて 1 2 N塩酸水溶液 （ 1. OmL) を加え、 1時間攪拌し た。 反応後、 0°Cにて水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 この有機層を飽和 食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒 を減圧留去し、 2— (5—ヒドロキシー 2—ォキソ _ 1， 3—べンズォキサゾール 一 3 {2 t) —ィル） 一 一メチルー —フエニルァセトアミド （1 1 6mg， 9 7%) を合成した。
I R (cm-1) : 698、 8 3 5、 1 6 76、 1 743、 3 30 5 実施例 3 6 2で合成した化合物から、 実施例 360と同様の方法で、 実施例 3 6 3— 36 5の化合物を得た。
Figure imgf000129_0001
実施例番号 IR(cmー丄)
700、 808、 1491、 1668、 1780 694、 704、 1223、 1660、 1778 698、 810、 1491、 167ρ、 1774
Figure imgf000129_0002
参考例 3 7で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実 施例 3 6 6— 3 6 9の化合物を得た。
実施例番 IR(cm )
366 688、 798、 1381、 1487、 1655
367 690、 1491、 1655、 1790、 3385
368 787、 916、 1373、 1664、 1778
369 669、 920、 1018, 1675、 1787
Figure imgf000129_0003
JP2005/003095
128
参考例 3 8で合成した化合物から、 実施例 1または実施例 4と同様の方法で、 実 施例 3 70— 3 72の化合物を得た。
IR(cm )
710、 1252、 1493、 1668、 1776
690、 1012、 1491、 1655、 1797
742、 785、 1252、 1660、 1788
Figure imgf000130_0001
実施例 3 73
2— (5—べンゾィルー 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) - ィル） 一 N—≠チルー N—フェ二ルァセトアミ ド
4ーヒドロキシベンゾフヱノンを出発原料とし、 参考例 14、 参考例 1 5、 参考 例 2および実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。
I R (cm—1) : 6 88、 1 252、 1 49 5、 1 6 5 3、 1 788
実施例 3 74
2— (7—ブロモー 2—ォキソ— 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 (2H) —ィル ) 一 TV—メチノレー 一フエニルァセトアミ ド
2—プロモー 6—二トロフエノールを出発原料とし、 参考例 1 5、 参考例 2およ ぴ実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。 I R (cm-1) : 6 9 8、 7 6 6、 1 0 1 6、 1 6 7 0、 1 7 8 2 参考例 3 74で合成した化合物から、 実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 3 7 5 - 3 78の化合物を得た。
Figure imgf000131_0001
実施例 3 7 9
2— （5—プロモー 7—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 3—ベンズォキサゾ一/レー 3 (2Η) —ィル） 一 —メチルー Λ—フエニルァセトアミ ド
4一プロモー 2—フルオロー 6—-トロフエノールを出発原料とし、 参考例 1 5 、 参考例 2および実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。
I R (c m-1) : 6 3 8、 6 84、 1 4 9 7、 1 6 5 7、 1 7 84 JP2005/003095
130 参考例 3 79で合成した化合物から、 実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 3 80 - 3 8 3の化合物を得た。
実 IR(cm~ )
646、 760、 1495、 1651、 1786 694、 1259、 1497、 1660、 1782
700、 806、 1066、 1662、 1778
700、 825、 1331、 1676、 1786
Figure imgf000132_0001
実施例 384
2— （ 7 _フルオロー 2—ォキソ一 1， 3—べンズォキサゾール一 3 (2H) —ィ ル） 一 TV—メチルー N—フェ二ルァセトアミ ド
実施例 3 79で得た化合物から、 実施例 28と同様の操作を行い合成した。
I R (cm— ： 6 96、 1 0 59、 148 3、 1 6 60、 1 788
実施例 385
2— (5—ブロモ一 7—クロロー 2—ォキソ一 1， 3—ベンズォキサゾールー 3 ( 2H) 一ィル） メチル一Λ—フエエルァセトアミド
4一プロモー 2—クロ口フエノールを出発原料とし、 参考例 14、 参考例 1 5、 参考例 2および実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。 I R ( cm—1) : 6 3 3、 70 2、 1 4 7 7、 1 6 5 9、 1 7 9 4 参考例 3 8 5で合成した化合物から、 実施例 2 9と同様の方法で、 実施例 3 8 6 - 3 8 8の化合物を得た。
Figure imgf000133_0001
実施例 3 8 9
2— （7—ァセチルー 5—プロモー 2—ォキソ一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 {2M) 一ィル） 一 V—メチルー V—フエニルァセトアミ ド
1 - (5—プロモー 2—ヒドロキシー 3—二トロフエニル） エタノンを出発原料 とし、 参考例 1 5、 参考例 2および実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。 I R (cm— ： 6 9 8、 1 3 6 9、 1 4 6 4、 1 6 5 1、 1 7 9 0 実施例 3 9 0
2— [7—ァセチル一 2—ォキソ一 5— [4— （トリフルォロメ トキシ） フエニル ] — 1 , 3—ベンズォキサゾール一 3 (2H) 一ィル] —TV—メチルー 一フエ二 P T/JP2005/003095
132 ルァセトアミド
参考例 3 8 9で得た化合物から、 実施例 2 9と同様の方法で合成した。
I R (cm-1) : 6 96、 1 20 1、 1 26 9、 1 6 6 6、 1 79 5 実施例 3 9 1
2— （7—ァセチルー 2—ォキソ一 5—ピリジン一 4—ィル一 1 , 3—ベンズォキ サゾールー 3 (2J) 一ィル） ー ーメチルー ΛΓ—フエニルァセトアミ ド
参考例 3 8 9で得た化合物から、 実施例 2 9と同様の方法で合成した。
1 R (cm一1) : 700、 1 38 7、 1 5 9 5、 1 6 6 2、 1 79 2 実施例 3 9 2
2— （7—ァセチルー 5—プロモー 2—ォキソ一 1 , 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 {2 ) 一ィル） 一 一メチル一Λ—ピリジン一 3—ィルァセトアミ ド
1一 （5—ブロモー 2—ヒドロキシー 3—二トロフエニル） エタノンを出発原料 とし、 参考例 1 5、 参考例 2〜 4および実施例 1と同様の操作を行い合成した。
1 R (cm一1) : 6 29、 8 3 9、 1 3 7 3、 1 6 8 2、 1 794 実施例 3 9 3
2― [7—ァセチル— 2—ォキソ一 5— [4一 (トリフルォロメ トキシ) フエニル ] - 1 , 3一べンズォキサゾールー 3 (2H) 一ィル] — ーメチルー N—ピリジ ン一 3—ィルァセトアミ ド
参考例 3 9 2で得た化合物から、 実施例 29と同様の方法で合成した。
I R (cm一1) : 6 29、 1 20 3、 1 3 8 5、 1 6 72、 1 797 実施例 3 94
2— （2—ォキソ一 5—ピリジン一 3 fル一 1， 3—べンゾチアゾール一 3 (2 Ι-ί) 一ィル） -Ν, Ν—ジィソプロピルァセトアミ ド
参考例 8で得た化合物から、 実施例 1および実施例 2 9と同様の操作を行レ、合成 した。
I R (cm—1) : 7 1 7、 8 0 2、 1 1 8 4、 1 6 3 9、 1 6 8 6 実施例 3 9 5
一メチノレー 2— (2—ォキソ一 5—ピリジン一 4一イノレー 1， 3—べンゾチアゾ 一ルー 3 (2B ーィノレ） 一 —フエニノレアセトアミ ド
参考例 8で得た化合物から、 実施例 1および実施例 2 9と同様の操作を行い合成 した。
I R (cm—1) : 70 0、 7 5 6、 1 4 9 3、 1 6 6 2、 1 6 9 5 実施例 3 9 6
iV—メチル一 2— （2—ォキソー7—ピリジン一 3—ィル一 1， 3—べンゾチアゾ ール一 3 (2B) —ィル） — 一フエニルァセトアミ ド
参考例 9で得た化合物から、 実施例 1およぴ実施例 2 9と同様の操作を行 、合成 した。
I R (c m—1) : 7 0 2、 7 7 3、 1 3 2 2、 1 44 8、 1 6 6 4 実施例 3 9 7
ーメチノレー 2— [2—ォキソ一 5— (ピリジン一 3—イノレアミノ) ― 1 , 3—ベ ンゾチアゾーノレ一 3 (2J/) —ィル] 一 一フエニノレアセトアミ ド
参考例 8で得た化合物から、 実施例 1および実施例 4 7と同様の操作を行い合成 した。
I R (cm一1) : 6 9 8、 1 1 20、 1 3 2 1、 1 4 8 3、 1 6 6 2 2005/003095
134 実施例 3 98
e r i—ブチル 5—プロモー 3— { 2— [メチル （フエニル） ァミノ] 一 2— ォキソェチノレ } 一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 一べンズイミダゾーノレ一 1 一力ノレボキシレート
文献 （J. O r g. Ch em. , (1 995), 60, 1 56 5— 1 58 2) に記 載の方法に従い合成した ί e r ί—プチル 5—ブロモ— 2—ォキソ一 2， 3—ジ ヒドロ一 1 a—べンズィミダゾ一ルー 1—カルボキシレートに対し、 実施例 1 3 9 と同様の操作を行い合成した。
I R (cm—1) : 6 98、 8 1 0、 1 145、 1 6 8 2、 1 768 実施例 3 9 9
t e r ί一ブチル 3— { 2 - [メチル （フエエル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 J—ベンズイミダゾ一ル一 1一力ノレボキシレート
実施例 3 98で得た化合物から、 実施例 29と同様の操作を行い合成した。
I R (cm— ： 6 98、 760、 1 3 2 1、 1 6 7 2、 1 747 実施例 400
iV—メチノレ一 2— (2—ォキソ一 6—フエニノレー 2， 3—ジヒドロー 1 J一べンズ イミダゾールー 1一ィル） 一 —フエニルァセトアミド
実施例 3 9 9で合成した化合物 （1. 1 5 g， 2. 5 2mm.o 1 ) の酢酸 （2. 5 OmL) 溶液に 4N塩酸 Zl， 4一ジォキサン溶液 （2. 5 OmL, 1 0. 0m mo 1 ) を加え、 20— 2· 5°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 トルエン を加え再び減圧溜去して ーメチル一 2— （2—ォキソ一 6—フエ二ルー 2， 3— ジヒドロー 1 J一べンズイミダゾーノレ一 1ーィノレ） 一 V—フエエルァセトアミ ド （ 943 m g , 1 00%) を得た。 I R (cm-1) : 6 96、 76 2、 148 3、 1 6 70、 1 6 9 7 実施例 40 1
2— (3—イソプロピノレー 2—ォキソ一 6—フエニノレー 2， 3—ジヒ ドロ一 l iJ一 ベンズィミダゾール一 1一ィル） 一 Λ—メチルー N—フェ -ルァセトアミ ド 実施例 400で合成した化合物 （143m g， 0. 400 mm o 1 ) 、 2—プロ パノール （72. Omg, 1. 2 Ommo 1 ) , トリフエ-ルホスフィン （ 1 5 7 mg， 0. 600 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2. 5 mL) 溶液にジェチ ルァゾジカルポキシレート （ 40 %トルェン溶液， 26 1mg, 0. 600 mm o 1 ) を加え、 20— 2 5でで 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して 2— (3—イソプロピル一 2—ォキソ一 6—フエ-ルー 2， 3—ジヒドロー 1 /J一べンズイミダゾールー 1ーィノレ） — N— メチルー —フエニルァセトアミ ド （7 7. Omg, 48%) を得た。
1 R (cm-1) : 6 24、 700、 7 5 6、 1 6 60、 1 707 実施例 402
2— （3—ブチノレー 2—ォキソ一 6—フエ二ノレ一 2， 3—ジヒドロー 1 ベンズ ィミダゾールー 1一ィル） 一 N—メチルー N—フェ二ルァセトアミド
実施例 400で合成した化合物 （14 3mg， 0. 400 mm o 1 ) 、 プタノ一 ノレ （8 9. Omg, 1. 2 Ommo 1 ) 、 トリフエ二ノレホスフィン （1 5 7m g, 0. 6 00 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （2. 5mL) 溶液にジェチルァゾ ジカルボキシレート （40%トルエン溶液， 26 1mg， 0. 60 Omm o 1 ) を 加え、 20— 25°Cで 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して 2— （3—プチルー 2—ォキソ一6—フエニル 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 J一べンズイミダゾールー 1—ィル） 一 ーメチルー 一 フエニルァセトアミ ド （104mg， 6 3%) を得た。 2005/003095
136
1 R (cm— ： 6 9 6、 7 6 0、 1 4 9 5、 1 6 5 9、 1 7 1 6 実施例 40 3
2— （6—ブロモー 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 —インドーノレ一 1ーィノレ ) 一 —メチル一Λ—フエニルァセトアミド
文献 （S y n t h e s i s , ( 1 9 9 3)， 5 1— 5 3 ) に記載の方法に従い合成 した 6—ブロモー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—インドール一 2—オンに対し、 実施例 1 3 9と同様の操作を行い合成した。
I R (cm一1) : 6 9 8、 8 9 9、 1 3 6 9、 1 6 6 2、 1 7 2 6 実施例 404
一メチノレー 2— [2—ォキソ一5— （フエニノレエチニノレ） 一 1， 3—ベンズォキ サゾールー 3 (2 ) ーィノレ] —iV—フエニルァセトアミ ド
アルゴン雰囲気下、 ジクロロビスァセトニトリルパラジウム （Π) ( 1. 00m g , 3. 0 0 /i mo 1 ) 、 2一ジシク口へキシルホスフイノ一 2, 4， 6—トリ イソプロピル一 1， 1ービフエニル （3. 9 0mg, 8. 3 0 μ m o 1 ) 、 炭酸セ シゥム （2 34πιδ，. 7 2 0 μΐηο 1 ) のァセトニトリル溶液 （1. OmL) を 調製し、 実施例 2 7で合成した化合物 （l O Omg, 2 7 7 μ πιο 1 ) を加えた。 反応混合物を 20— 2 5 °Cにて 3 0分間撹拌後、 フエュルアセチレン （40. 0 μ L, 3 6 Ομπιο 1 ) を滴下し、 9 0 °Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 乾燥剤を濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト ダフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製し、 ーメチルー 2— [2—ォ キソー 5— （フエニノレエチニノレ） 一 1， 3—ベンズォキサゾーノレ一 3 (2 ¾ —ィ ル] 一 V—フエニルァセトアミ ド （7 3. Omg, 6 9%) を得た。
I R (cm—1) : 6 94、 1 0 1 6、 1 2 3 8、 1 6 7 0、 1 7 8 2 実施例 405
V—メチノレー 2— [2—ォキソ一 5— （ピリジン一 3—イノレエチ-ル） 一1， 3— ベンズォキサゾールー 3 {2M) 一ィル] 一 iV—フエ-ノレァセトアミド
実施例 27で得た化合物から、 実施例 404と同様の方法で合成した。
1 R (cm—1) : 690、 746、 1497、 1670、 1 772 実施例 406
2— [5— （3—ヒ ドロキシプロピー 1一^ f ン一 1ーィノレ） 一 2—ォキソ一 1, 3 一ベンズォキサゾールー 3 (2 一ィル] 一 ーメチルー 一フエニルァセトァ ミ ド、
実施例 27で得た化合物から、 実施例 404と同様の方法で合成した。
I R (cm-1) : 700、 1 1 96、 1495、 1632、 3196 試験例 1：ベンゾジァゼピン ω ,受容体およびべンゾジァゼピン ω， , ωゥ受容体 結合阻害実験
ベンゾジァゼピン ω3受容体結合実験は、 文献 (Mol. Phamacol. , 34, 800-805, 1988)の方法に、 ベンゾジァゼピン ω ι 、 ω2受容体結合実験は、 文献 (Neurophama col., 34, 1169-1175, 1995)の方法に、 それぞれ準拠して行った。
SD系雄性ラット（日本チヤ一ルス · リバー）を断頭した後、 腎臓および大脳皮質を 採取した。 腎臓膜画分（ω 3 )の調製は、 組織湿重量の 5倍量の水冷 50 raM トリス-塩 酸緩衝液 (pH 7.6)を添加しホモジナイズした。 ホモジネートを 20,000g、 4°Cにて 10 分間遠心した。 得られた沈渣を再懸濁し、 20，000g、 4°Cにて 10分間遠心した。 さら に同様の再懸濁 ·遠心操作をもう一度繰り返し、 得られた沈渣を受容体結合実験の 際に 1アツセィあたりのタンパク質含有量が 0. lmgとなるように50 mM トリス 一塩酸緩衝液 (pH 7.6)を用いて希釈した。 大脳皮質膜画分の調製（c^および ω2 ) 05003095
138 は、 組織湿重量の 15倍量の氷冷リン酸カリゥム緩衝液（200 mM KC1， 20 raM KOH, 20 raM KH2P04, pH 7.4)を添加しホモジナイズした。 ホモジネートを 32， 500g、 4°Cに て 15分間遠心した。 得られた沈渣を再懸濁し、 32,500g、 4°Cにて 15分間遠心した。 さらに同様の再懸濁 ·遠心操作をもう一度繰り返し、 得られた沈渣を受容体結合実 験の際に 1アツセィあたりのタンパク質含有量が 0. l mgとなるようにリン酸力 リウム緩衝液を用いて希釈した。 両膜標品は、 - 80°Cにて凍結保存した。
[3H]標識リガンドとしては、 [3H]-PK - 11195 (co 3の場合；パーキンエルマ一社） または [3H]-Ro_15- 1788 [flumazenil] (ω および ω 2の場合；パーキンエルマ一 社）を用いた。 非標識リガンドとしては、 ΡΚ- 11195 (ω 3の場合；シグマアルドリ ツチ社） またはフルマゼニル （flumazenil) (ω および ω 2の場合；シグマアル ドリツチ社） を用いた。 結合阻害実験において、 全結合量を求める場合には、 0.5% DMS0、 最終濃度 1 nMの [3H]標識リガンドおよび膜画分を混和し （全量 1 mL) 、 4°C (ω3 の場合） または 25°C (ω ιおよぴ 2 の場合） で 1時間インキュベートした 。 非特異的結合量を求める場合には、 0.5% DMS0の代わりに最終濃度 10 の非標識 リガンドを加え、 本発明化合物の結合親和性を検討する場合には、 最終濃度 100 nM (ω3の場合） 、 10 μΜ (ω χおよび ω 2の場合） の本発明化合物 DMS0溶液を加え た。 1時間後に、 受容体に結合した標識リガンドを、 セルハーべスターを用いて 0.3 %ポリエチレンィミン処理 GF/Bフィルター上に吸引濾過し、 氷冷 50 mM トリス一塩 酸緩衝液 (ω3の場合） または氷冷リン酸カリウム緩衝液 （ω ιおよび co 2 の場合 ) で 1回洗浄した。 GF/Bフィルター上の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ 一（パッカード社製 Tri Carb 2700TR)で測定した。 試験結果は、.標識リガンドに対 する結合阻害率 （％) で表記した。 実施例で得られた化合物について、 試験例 1に示す試験を行った。 ベンゾジァゼ ピン ω3受容体結合阻害実験結果について表 1に示す。 なお、 表 1に示したすべて の化合物について、 10 μΜの実施例化合物 DMS0溶液を用いた時、 ベンゾジァゼピン ω χ および ω 2受容体結合阻害率は 6 0 %以下であった。
表 1 化合物 [°Η]-Ρ -11195
(実施例番号） 結合阻害率(％)
5 98
18 71
29 79
55 98
56 99
60 100
61 100
67 53
96 95
113 93
135 86
136 95
137 83
142 83
147 100
150 97
161 96
185 97
195 91
213 71
327 88
350 80
369 85
373 89
389 . 97
395 95
401 88 - 試験例 2：ィソニアジド誘 §けいれんに対する作用 （抗けいれん作用） 本発明化合物のイソエアジド誘発けいれんに対する拮抗作用は、 文献 (J. Pharraa col. Exp. Ther.， 26， 649-656， 1993)の方法に準拠して行った。
イソ-アジドは GABA生合成酵素を阻害し、 GABA神経終末における GABA枯渴に基づ き全身性けいれんを誘発する。 したがって、 GABAA受容体機能を直接的または間接 的に亢進する薬物、 例えばべンゾジァゼピン受容体作動薬、 ァロプレダナノロンな どのニューロステロイド、 さらに、 ニューロステロイド産生を促進するベンゾジァ ゼピン ω 3受容体作動薬は、 この全身性けいれんに対して拮抗作用を示すことが知 られている。
試験には、 5週齢の ddY系雄 1生マウス （日本エスエルシー） を 1群 5匹で用いた。 0. 5%メチルセルロースに懸濁した本発明化合物 3 0 rag/kgを腹腔内投与した 20分後に 、 イソ二アジド （住友製薬） 300 mg/kgを皮下投与した。 マウスをプラスチック製 ケージに入れ、 ィソニアジド投与から全身性間代性けいれん ·強直性けいれんが生 じるまでの時間を記録した。 各化合物投与群の平均けいれん発現時間を、 溶媒投与 群に対する百分率 （%) として計算した。
実施例で得られた化合物について、 試験例 2に示す試験を行った。 その結果を表 2に示す。
表 2 化合物
けいれん発現時間（％)
(実施例番号）
18 ' 194
96 152 産業上の利用可能性
本発明化合物はべンゾジァゼピン ω 3受容体に対して、 選択的かつ高い結合親和 性を有することが判明した。 従って、 本発明により新たなうつまたは不安の症状を 含む中枢性疾患の治療または予防剤の提供が可能となつた。

Claims

[式中、 R 1 および R 2 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換さ れてもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロ ァリール基、 もしくは置換されてもよい飽和へテロ環基を表す力、 または R 1 およ び R 2 は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 置換されてもよい飽和 ヘテロ環基を表す。 R 3 および R 4 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基 、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。 ' R 5、 R 6、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキュル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 エトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボニル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボ二ル基、 カルボ キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 または—E 一 Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S O 2 一、 一 NR9 —または一 CO—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基また は置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R9 は水素原子または置換されても よいアルキル基を表す。 ） を表す。 Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 NR1 。、 または CR1 1 R1 2 を表す。 (式中、 R1 ° は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 、 置換されてもよいアルカノィル基、 または置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基を表す。 R1 1 および R1 2 ば、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換され てもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロア リール基、 ハロゲン原子、 シァノ、 水酸基、 置換されてもよいアミノ基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換されてもよいァ ' ルカノィル基、 置換されてもよいァロイノレ基、 置換されてもよいへテロアリール力 ルポニル基、 置換されてもよいアルコキシカルボ二ル基、 カルボキシ基、 または置 換されてもよい力ルバモイル基を表すか、 または R1 1 と R1 2 は、 一緒になつて 、 ォキソまたは- NOHを表す。 ) また、 （i)XがNR1 Q のとき、 R8 と R1 。 が一緒になって、 式 （1) は式 （ 2) ： (式中、 R1 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 および R7 は前記と同義であり、 Z1 は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1 つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3 - (式中、 R1 3 は、 水素原子または置 換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキ レン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ） を表してもよい。 (ii)R4 と R5が一緒になつて、 式 （1) は式 （3) ： (式中、 I 1、 R2、 R3、 R6、 R7、 R8、 および Xは前記と同義であり、 Z 2 は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1つ は酸素原子、 硫黄原子またば一 NR1 3 一 （式中、 R1 3は、 水素原子または置換 されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキレ ン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ） を表してもよい。 ただし、
(1) Xが酸素原子または硫黄原子であり、 次の （a) または （b) である時は、 R1および R2は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 置換されても よい飽和へテロ環基を表すことはない。
(a) R5、 R6、 R7および R8が全て水素原子である。
(b) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子であり、 残りが水素原子である。
(2) Xが CR1 1 R1 2であり、 R1 1および R1 2がそれぞれ独立して、 置換 されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよい アルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基であり、 次の （a) または （ b) である時は、 R1および R2は、 水素原子もしくは置換されてもよいアルキル 基、 または R1および R2は隣接する窒素原子と一緒になつて置換されてもよい飽 和へテロ環基を表すことはない。
(a) R5 、 R6 、 R7および R8が全て水素原子である。
(b) R5 、 R6 、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子、 置換されてもよいアルキル基またはエトロであり、 残りが水素原子である で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩 を含有する、 抗不安または抗うつ剤。
2. 式 （1')
Figure imgf000147_0001
[式中、 1^ 'ぉょび1 2 'は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキ ノレ基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテ ロアリール基、 もしくは置換されてもよい飽和へテロ環基を表すか、 または R1 ' および R2 'は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （4) ：
Figure imgf000147_0002
(式中、 nは 0または 1を表し、 mは 1、 2または 3を表す。 Yは単結合、 酸素原 子または硫黄原子を表す。 Qはメチレン、 エチレンまたは置換されてもよい 0-フエ 二レン基を表す。 ） を表す。
R3および R4 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 146
、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R 5、 R 6、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボ-ル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボ-ル基、 カルボ キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィエル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 または一 E — Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S O 2 一、 一 N R 9 —または一 C O—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基、 ま たは、 置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 9 は水素原子または置換され てもよいアルキル基を表す。 ） を表す。
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 °、 または C R 1 1 R 1 2 を表す。
(式中、 R 1 。 は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 、 置換されてもよいアルカノィル基、 または置換されてもよいアルコキシカルボ二 ル基を表す。 .
R 1 1 および R 1 2 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換され てもよいアルキニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロア リール基、 ハロゲン原子、 シァノ、 水酸基、 置換されてもよいアミノ基、 置換され てもよいアルコキシ基、 置換されてもよいァリールォキシ基、 置換されてもよいァ ルカノィル基、 置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよいへテロアリール力 ルポ二ル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 または置 換されてもよい力ルバモイル基を表すか、 または R1 1 と R1 2は、 一緒になつて 、 ォキソまたは = NOHを表す。 )
また、 （i)XがNR1 0のとき、 R8 と R1 。が一緒になつて、 式 （1，） は式 （ 2，） ：
Figure imgf000149_0001
(式中、 R1 '、 R2 '、 R3、 R4、 R5、 R6、 および R7 は前記と同義であり 、 Z1 は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1つは酸素原子、 硫黄原子ま'たは一 NR1 3 一 （式中、 R1 3 は、 水素原子または 置換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アル キレン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ) を表してもよい。
(ii)R4 と R5が一緒になつて、 式 （1，） は式 （3，） ：
Figure imgf000149_0002
(式中、 R1 ' R2 '、 R3、 R6、 R7、 R8、 および Xは前記と同義であり、 Z 2は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基の炭素原子のうち 1つ は酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3 ― (式中、 R1 3は、 水素原子または置換 されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることができる。 また、 該アルキレ ン基の隣り合った原子間で二重結合を形成してもよい。 ） を表してもよい。
ただし、 前記（i)または（ii)ではない場合においては、 (1) R1 'および R 2 'は同時に水素原子を表すことはない。
(2) R1 'または R2 'は飽和へテロ環基を表すことはない。
(3) R1 'および R2 'が一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （ 4) を表す時、 Qは置換されてもよい 0-フエ-レン基を表す。
(4) R5、 R6、 R7および R8は、 同時に水素原子を表すことはない。
(5) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲ ン原子、 または置換されてもよいアルキル基であるとき、 残りは水素原子ではない
(6) Xが硫黄原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8 のうち、 1〜2個がそれ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ニトロ、 アルキル基、 ハロゲン原子で置換されたァ ルキル基、 アルコキシ基、 または置換されてもよいアミノ基であるとき、 残りは水 素原子ではない。
(7) Xが酸素原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそれ ' ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 または置換されてもよいァリール力 ルポニル基であり、 残りが水素原子である時、 R1 'または R 2 'は水素原子ではな い。
(8) Xが酸素原子を表し、 R7がエトロであり、 R5、 R6および R8が水素原 子である時、 R1 'およぴ R2 'は同時にアルキル基を表すことはない。
(9) Xが NR1 0を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそれ ぞれ独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 またはシァノであるとき、 残りは水素原子ではない。
(10) Xが CR1 1 R1 2 を表す時、 R1 1および R1 2 は、 各々独立して、 水 素原子、 ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基 を表すか、 または R1 1 と R1 2は、 一緒になって、 ォキソまたは =NOHを表し 、 R1 'または R 2 'は水素原子ではない。 ] で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
3. 請求項 2における式 （1') 式 （2，） または式 （3') で表す化合物で はない場合において、 さらに、
(1 1) R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいピリミジルアミノ基ま たは置換されてもよいチアゾリルであるとき、 残りは水素原子ではない。
(12) Xが硫黄原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 置換さ れてもよいアルコキシ基、 または置換されてもよいアミノ基であるとき、 残りは水 素原子ではない。
(13) Xが酸素原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1〜2個がそ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルコキシ基、 または置換され
' てもよぃァリールカルボニル基であり、 残りが水素原子である時、 R1 'または R 2 'は水素原子ではない。
(14) Xが NR1 0 を表し、 R5、 R6、 R7および R8のうち、 1~2個がそ れぞれ独立して、 置換.されてもよいへテロアリール基であり、 残りが水素原子であ る時、 R1 'または R2 'は水素原子ではない。
請求項 2に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩。
4. Xが NR1 。であり、 R8 と R1 0が一緒になつて、 式 （2")
Figure imgf000151_0001
[式中、 R1 ' R2 '、 R3、 R4、 R5、 R6および R7 は、 請求項 2における 意義と同義である。 Z1 'は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン 基の炭素原子のうち 1つは酸素原子、 硫黄原子または一 NR1 3 - (式中、 R1 3 は、 水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。 ） に置き換えることがで 含る。 ]
で表される、 請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩。
5. R5、 R6および R7のうち、 少なくとも 1つが一E— A (式中、 Eおよび Aは、 請求項 2における意義と同義である。 ） で表される基である、 請求項 4記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
6. Z1 'が置換されてもよいトリメチレンまたはテトラメチレン （該トリメチ レンおよびテトラメチレンの炭素原子のうち 1つは酸素原子で置き換えることがで きる。 ） である、 請求項 4または 5に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 ま
' たはそれらの薬学上許容される塩。
7. R4 と R5が一緒になつて、 式 （3")
Figure imgf000152_0001
[式中、 1 '、 R2 '、 R3、 R6、 R7、 R8および Xは、 請求項 2における意 義と同義である。 Z2 'は置換されてもよいアルキレン基を表し、 該アルキレン基 の炭素原子のうち 1つは 素原子に置き換えることができる。 ]
で表される、 請求項 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩。
8. R6、 R7および R8のうち、 少なくとも 1つが一 E— A (式中、 Eおよび Aは、 請求項 2における意義と同義である。 ） で表される基である、 請求項 7記载 の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
9. Z2 'が置換されてもよいエチレンである、 請求項 7または 8に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
10. R1 'が、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 または置換されてもよいアルキ 二ル基を表し、 R2 'が置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァリール 基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表すか、 または R1 'および R2 ' は一緒になつて、 それらが結合する窒素原子と共に、 式 （4') ：
Figure imgf000153_0001
(式中、 nは 0または 1を表し、 mは 1、 2または 3を表す。 Y'は単結合または 酸素原子を表す。 Q'は置換されてもよい 0-フエ二レン基を表す。 ） を表し；
R3および R4が、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 または置換されて もよいアルキル基を表し；
R5 、 R6 、 R7および R8のうち少なくとも 1つは、 一E— Aで表される基 （ 式中、 Eおよび Aは、 請求項 2における意義と同義である。 ） である、 請求項 2ま たは 3記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される 塩。
Xが、 酸素原子または硫黄原子である、 請求項 10記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
1 2. Xが NR1 。であり、 R1 °が水素原子または置換されてもよいアルキル 基である、 請求項 10記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学上許容される塩。
13. Xが CR1 1 R1 2であり、 R1 1および R1 21 各々独立して、 水素 原子、 ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいアルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基で ある、 請求項 1 0記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上 許容される塩。
1 4 . R 1 'および R 2 'が、 水素原子、 または置換されてもよいアルキル基を表 し、 R 5、 R 6、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水酸基、 エトロ、 シァノ、 ァ ルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいアミノ基、 アルキルスルホニル 基、 了リ一ルスルホニル基、 または置換されてもよいへテロアリール基で置換され たアルキル基；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよいアルケニル 基；置換されてもよいアルキニル基；水酸基；置換アミノ基；置換アルコキシ基； 置換されてもよいアルカノィル基；置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基；置 換されてもよいァリールォキシカルボニル基；置換されてもよいへテロアリールォ キシカルボ-ル基；力ルポキシ基；置換されてもよい力ルバモイル基；ァリール基 ' で置換されたスルファモイル基；置換されてもよいウレィド基；置換されてもよい アルキルチオ基；置換されてもよいアルキルスルフィニル基；置換されてもよいァ ルキルスルホニル基；または一 E— A， で表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素 原子、 硫黄原子、 一S O—、 一 S〇2 —、 一 N R 9 —または一 C O—を表し、 A' は、 水酸基またはァミノ基で置換されたアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたァ ルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 1つまたは 2つのアルキル基、 アルカノィル基、 またはアルコキシカルボニル基で 置換されていてもよい。 ) 、 力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基、 ァ ルキルスルホニル基またはァリールスルホ-ル基で置換されたフエ-ル基；置換さ れてもよいナフチル基；ま'たは置換されてもよいへテロアリール基を表す。 R 9 は 水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。 ） で表される、 請求項 2また は 3に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される 塩。
1 5. R 1 '、 R 2 'のうち、.少なくともどちらか一方が ァリール基 （該ァリール • 基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 またはアルカノィル基で置換されて もよい） であり、 かつ Xが硫黄原子を表し、 R5、 R6、 R7および R8 は、 各々 独立して、 置換アルキル基 （置換基としては、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 アルコキ シ基、 シクロアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 ァ ルカノィルァミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 アルキルスルホニル基、 ァ リ一ルスルホニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよ!/、へテ口 ァリール基から選ばれる） ；置換されてもよいシクロアルキル基；置換されてもよ いアルケニル基；置換されてもよいアルキニル基；ハロゲン原子；シァノ ；ニトロ ；水酸基；置換されてもよいアミノ基；置換アルコキシ基；置換されてもよいアル カノィル基；置換されてもよいアルコキシ力ルポニル基；置換されてもよいァリー ルォキシカルボエル基；置換されてもよいへテロアリールォキシカルボニル基；力 ルポキシ基；置換されてもよい力ルバモイル基；置換されてもよいスルファモイル • 基；置換されてもよいウレィド基；置換されてもよいアルキルチオ基；置換されて もよいアルキルスルフィエル基；置換されてもよいアルキルスルホニル基；または —E— Aで表される基 （式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 S02 ―、 -NR9 —または一 CO—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基 または置換されてもよいへテロアリール基を表す。 R9 は水素原子または置換され てもよいアルキル基を表す。 ） で表される、 請求項 2または 3に記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
16. R 1 '、 R 2 'のうち、 少なくともどちらか一方が ァリール基 （該ァリール 基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 またはアルカノィル基で置換されて もよい） であり、 Xが酸素原子、 NR1 °、 または CR1 1 R1 2 である、 請求項 2または 3に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容 される塩。
17. 式 （5)
Figure imgf000156_0001
[式中、 R 1 a は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアル キル基を表し、 R 2 a は置換されてもよいァリーノレ基、 または置換されてもよいへ テロアリール基を表すか、 または R 1 3 および R 2 a は一緒になつて、 それらが結 合する窒素原子と共に、 式 （4 ' ' ) ：
Figure imgf000156_0002
(式中、 n、 m、 および Yは、 請求項 2における意義と同義である。 Q ' は置換さ れてもよい 0-フエ二レン基を表す。 ) を表す。
R 3 および R 4 は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい アルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R 5 、 R 6 、 R 7および R 8 は、 各々独立して、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキニル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基、 置換さ れてもよぃァミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよいアルカノ ィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボニル基、 置換されてもよいァリールォ キシカルボ二ル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボュル基、 カルボ キシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモイル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもよ いアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホニル基、 または— Ε 一 Aで表される基を表す。
(式中、 Eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 一 SO2 —、 -NR9 一 または一 CO—を表し、 Aは、 置換されてもよいァリール基、 または置換されても よいへテロアリール基を表し、 R9 は水素原子または置換されてもよいアルキル基 を表す。 ）
ただし、 R5、 R6、 R7および R8 は、 同時に水素原子を表すことはない。
X， は、 酸素原子、 硫黄原子、 NR1 °、 または CR1 1 A R1 2 a を表す。 (式中、 R1 0は、 請求項 2における意義と同義である。
R1 1 aおよび R1 2 a は、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基を表すか、 または R1 1 a と R1 2 a は、 一緒になつて、 ォキソまたは = NOHを表す。 ）
ただし、
■ (1) Xが硫黄原子または NR1 。である時、 R5、 R6、 R7および R8 のうち 、 1〜 2個がそれぞれ独立して、 ハロゲン原子、 アルキル基、 トリハロメチル基、 または置換されてもよいアルコキシ基であるとき、 残りは水素原子ではなレ、。
(2) Xが酸素原子である時、 R7がハロゲン原子ではない。 ]
で表される化合物もしぐはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩
18. R1 a は置換されてもよいアルキル基または置換されてもよいシクロアル キル基を表し、 R2 a は置換されてもよいァリール基、 または置換されてもよいへ テロアリール基を表し、 R 5、 R6、 R 7および R 8のうち、 少なくとも 1つが一
E— A (式中、 Eおよび A'は、 請求項 2における意義と同義である。 ） で表される 基である、 請求項 17に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの 薬学上許容される塩。 ·
19. Eが、 単結合を表す、 請求項 18に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
2 0 . R 1 a は置換されてもよいアルキル基を表し、 R 2 a は置換されてもよい ァリール基、 または置換されてもよいへテロアリール基を表し、 R 6 および Z又は R 8 1 ハロゲン原子である、 請求項 1 7に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
2 1 . 式 （6 )
Figure imgf000158_0001
[式中、 R 1 b および R 2 b は、 各々独立して、 置換アルキル基、 置換されてもよ いアルケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基を表す。
R 3および R 4 は、 請求項 2における意義と同義である。
R 5 b、 R 6 b、 R 7 bおよび R 8 b は、 各々独立して、 水素原子、 置換されて もよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアルケ ニル基、 置換されてもよいアルキエル基、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 水酸基 、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよいアルコキシ基、 置換されてもよい アルカノィル基、 置換されてもよいアルコキシカルボエル基、 置換されてもよいァ リールォキシカルポ-ル基、 置換されてもよいへテロアリールォキシカルボニル基 、 カルボキシ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換されてもよいスルファモ ィル基、 置換されてもよいウレイド基、 置換されてもよいアルキルチオ基、 置換さ れてもよいアルキルスルフィニル基、 置換されてもよいアルキルスルホュル基、 ま たは一 E— A b で表される基 （式中、 Eは、 請求項 2における意義と同義であり、 A b は、 置換フエニル基 （置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基もしくは置換さ れてもよぃァミノ基で置換されたアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたアルコキ シ基、 アルコキシカルポニル基、 カルボキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 例えば 、 1つまたは 2つのアルキル基、 ァノレカノィル基、 またはアルコキシ力ルポニル基 などで置換されていてもよい。 ） 、 力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリールォキシ 基、 アルキルスルホニル基またはァリールスルホニル基から選ばれる） ；置換され てもよいナフチル基；あるいは置換されてもよいへテロアリール基を表す。 ） であ り、 R5 b、 R6 b、 R7 bおよび R8 b のうち、 少なくとも 1つが一 E— Abで 表される基を表す。
Xは、 酸素原子、 硫黄原子、 NR1 0、 または CR1 1 b R1 2 b を表す。
(式中、 R1 0 は、 請求項 2における意義と同義である。
R1 1 bおよび R1 2 bは、 各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子で置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 または置換されてもよいアルキニル基を表すか、 または R1 1 b と R1 2 b は、 一緒になつて、 ォキソまたは =NOHを表す。 ） ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩 。
22. 請求項 2〜21のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
23. 請求項 2〜21.のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、 抗不安または杭う つ剤。
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