WO2005062025A1 - Verfahren zur spektroskopischen analyse einer biologischen oder chemischen substanz - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a method for the spectroscopic analysis of a preferably biological or chemical substance, in which a sample of the substance is irradiated with electromagnetic radiation, the spectrum of the electromagnetic radiation influenced by the sample is registered, and the spectral distribution is used to infer the sample properties becomes.
- the object of the invention is to further develop methods of the type described at the outset such that the examination of biological or chemical substances by means of electromagnetic radiation, the frequencies of which are in the infrared range and above, also leads to meaningful results in their native state.
- the spectrum of the electromagnetic radiation influenced by the sample is registered and it is concluded from the spectral distribution that the sample properties are derived the sample is at least partially ionized, electromagnetic radiation with a frequency in the range of infrared, gigahertz or terahertz frequency is used, and the influence of ionized sample parts on the spectrum of the electromagnetic radiation is registered and evaluated.
- spectroscopy at frequencies in the ranges mentioned is possible for the first time for the investigation of substances, in particular biological molecules in their native state.
- the method can also be used for spectroscopic examinations in which molecules remain in their native state on the one hand, but on the other hand background disturbances are also to be minimized, in particular because in this way the volume of the interfering water content in the sample is reduced. This is the case, for example, when analyzing samples in physico-chemistry, in medical diagnostics, drug discovery, genomics and proteomics.
- the background reduction is essentially achieved by generating small, electrically charged droplets of the sample with the ionization of the sample or of sample parts and registering and evaluating their influence on the spectrum of the electromagnetic radiation.
- droplets of the order of 100 to 1 ⁇ m are generated, so that on the one hand the disturbing absorption of the solvent, such as water, is minimized as far as possible, but the chemical environment of the sample is not significantly disturbed.
- the application extends not only to terahertz spectroscopy, but also to spectroscopy with electromagnetic radiation in the infrared and in the gigahertz frequency range.
- the ionization of the sample or the formation of small electrically charged droplets can be realized in a technologically advantageous manner by an electrospray apparatus, as described, for example, by M. Wilm et al. (1996), "Femtomole sequencing of proteins from polyacrylamide gels by nanoelectrospray ass spectrometry", Nature, Vol. 379 (6564), pp. 466-469.
- Embodiments of the method according to the invention are also advantageous, in which systems for beam processing are used in order to influence the direction and / or the distribution of the ion beam in the analysis space, if necessary.
- electromagnetic lenses such as quadrupole lenses
- So-called ion cages which are known per se from the prior art, are advantageously used for ion storage. They allow a longer integration time of the sample particles, which means that the amount of sample substance required for a significant analysis can be kept low.
- all conventional radiation sources which emit radiation in the range of the infrared frequencies and in the gigahertz range, but in particular terahertz radiation sources, can serve as sources of the electromagnetic radiation.
- Radar radiation sources may also be suitable for carrying out the method according to the invention.
- a sample 1 to be analyzed a device 2 for ionizing sample 1 or at least a part thereof, a system 3 for beam processing, a source 4 for electromagnetic radiation and a detection device 5 for receiving samples 1 electromagnetic radiation is suitable and communicates with an evaluation device which is not shown in the drawing.
- sample 1 can come from a wide variety of fields in biology or chemistry.
- sample 1 is a biological substance in which the receptor-ligand interaction is to be investigated.
- sample droplets subsequently enter the system 3 for beam processing, which can be used to influence or change the direction and the distribution of the sample droplets within an analysis space 6 as required.
- the electromagnetic radiation is received with the aid of the detection device 5.
- the received signals are fed to the evaluation device and evaluated there in a manner known per se with regard to the spectral distribution of the electromagnetic radiation. From the comparison of the spectral distribution of the uninfluenced by the sample radiation with the spectral distribution of d he influenced sample radiation conclusions are drawn on the properties of Sample 1 and obtained information about the corresponding molecules in their In ⁇ formation content over the previous possibilities prior go beyond technology.
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur spektroskopischen Analyse einer bevorzugt biologischen oder chemischen Substanz, bei dem eine Probe der Substanz mit elektromagnetischer Strahlung durchstrahlt, das von der Probe beeinflußte Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert und aus der Spektralverteilung auf die Probeneigenschaften geschlußfolgert wird. Erfindungsgemäß ist bei einem solchen Verfahren vorgesehen, daß - die Probe mindestens zum Teil ionisiert wird, - elektromagnetische Strahlung mit einer Frequenz im Bereich der Infrarot-, Gigahertz- oder Terahertzfrequenz verwendet wird, und - der elektromagnetischen Strahlung registriert gewertet wird,und - der Einfluß ionisierter Probenteile auf das Spektrum und ausgewertet wird.
Description
Verfahren zur spektroskopischen Analyse einer biologischen oder chemischen Substanz
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur spektro- skopischen Analyse einer bevorzugt biologischen oder chemischen Substanz, bei dem eine Probe der Substanz mit elektromagnetischer Strahlung durchstrahlt wird, das von der Probe beeinflußte Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert wird und aus der Spektralverteilung auf die Probeneigenschaften geschlußfolgert wird.
Bei der Untersuchung von Substanzen, insbesondere von biologischen und chemischen Substanzen, besteht zunehmend das Bedürfnis über die Informationen hinaus, die mit der Massenspektroskopie gewonnen werden können und die sich im wesentlichen auf die Bereitstellung von Summenformeln von Molekülen beziehen, zusätzlich strukturelle Informationen über die Moleküle der zu untersuchenden Substanz sowie deren intra- und intermolekulare Wechselwirkungen zu erhalten, wie z.B. Wasserstoffbrücken- und OH-Bindungen sowie Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, Proteinfaltung und ähnlich.
In jüngster Zeit gibt es Versuche, elektromagnetische Strahlung mit Frequenzen im Terahertzbereich anzuwenden, wobei sich die bekannt gewordenen Untersuchungen im wesentlichen auf DNA-DNA-Wechselwirkungen beziehen, wie beispielsweise die DNA-Hybridisation (beschrieben in: Bruchseifer et al. (2000), „Label free probing of the bind- ings state of DNA by time-domain terahertz sensing", Applied Physics Letters, Vol.77, Nr. 23, S. 4049-4051; sowie
in: Nagel et al . (2002), „Integrated THz technology for la- bel free genetic diagnostic", Applied Physics Letters, Vol.80, Nr. 1, S. 154-156) .
Nachteiligerweise ist die Untersuchung von biologischen und chemischen Substanzen bzw. von deren Molekülen in ihrem na- tiven Zustand, also in einem wässrigen Umfeld, mit Strahlungsfrequenzen, die im Infrarotbereich und darüber liegen, bisher nicht bzw. nur mit unbefriedigenden Ergebnissen gelungen, da die Strahlung mit zunehmender Frequenz auch in zunehmendem Maße in Wasser absorbiert wird, was demzufolge insbesondere für die Terahertzstrahlung gilt.
Davon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Verfahren der eingangs beschriebenen Art dahingehend weiterzubilden, daß die Untersuchung biologischer oder chemischer Substanzen mittels elektromagnetischer Strahlung, deren Frequenzen im Infrarotbereich und darüber liegen, auch in deren nativen Zustand zu aussagefähigen Ergebnissen führt .
Erfindungsgemäß ist bei einem Verfahren zur spektroskopischen Analyse einer biologischen oder chemischen Substanz, bei dem eine Probe der Substanz mit elektromagnetischer Strahlung durchstrahlt wird, das von der Probe beeinflußte Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert wird und aus der Spektralverteilung auf die Probeneigenschaften geschlußfolgert wird, vorgesehen, daß die Probe mindestens zum Teil ionisiert wird,
elektromagnetische Strahlung mit einer Frequenz im Bereich der Infrarot-, Gigahertz- oder Terahertzfrequenz verwendet wird, und der Einfluß ionisierter Probenteile auf das Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert und ausgewertet wird.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Spektroskopie bei Frequenzen in den genannten Bereichen erstmals zur Untersuchung von Substanzen, insbesondere von biologischen Molekülen in deren nativen Zustand, möglich. Das Verfahren ist weiterhin anwendbar für spektroskopische Untersuchungen, bei denen einerseits Moleküle in ihrem nativen Zustand verbleiben, andererseits aber auch Hintergrundstörungen minimiert werden sollen, insbesondere weil auf diese Weise das Volumen des störend wirkenden Wasseranteils in der Probe verringert wird. Dies ist beispielsweise der Fall bei der Analyse von Proben in der Physiko-Chemie, in der medizinischen Diagnostik, Drugdiscovery, Genomics und Proteo- mics .
Darüber hinaus ist es nicht nur möglich, den unerwünschten Hintergrund von Wasser bei der Probenuntersuchung zu reduzieren, sondern es wird auch der Einfluß anderer Lösungsmittel verringert, um auch hierbei die Analyse mit reduziertem störenden Hintergrund zu ermöglichen.
Die Hintergrundreduktion wird im wesentlichen erreicht, indem mit der Ionisierung der Probe bzw. von Probenteilen kleine elektrisch geladene Tröpfchen der Probe erzeugt werden und deren Einfluß auf das Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert und ausgewertet- wird. Dabei
werden Tröpfchen in der Größenordnung von 100 bis 1 μm erzeugt, so daß einerseits die störende Absorption des Lösungsmittels, wie Wasser, weitestgehend minimiert, die chemische Umgebung der Probe jedoch nicht signifikant gestört wird.
Dabei erstreckt sich die Anwendung nicht nur auf die Tera- hertzspektroskopie, sondern auch auf die Spektroskopie mit elektromagnetischer Strahlung im infraroten sowie im Gigahertz-Frequenzbereich.
Die Ionisierung der Probe bzw. die Bildung kleiner elektrisch geladener Tröpfchen kann technologisch vorteilhaft durch eine Elektrospray-Apparatur realisiert werden, wie beispielsweise bei M. Wilm et al. (1996), „Femtomole se- quencing of proteins from polyacrylamide gels by nanoelec- trospray ass spectrometry", Nature, Vol. 379(6564), S. 466-469 beschrieben.
Vorteilhaft sind weiterhin Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei denen Systeme zur Strahlaufarbeitung genutzt werden, um bei Bedarf die Richtung und/oder die Verteilung des Ionenstrahls im Analysenraum zu beeinflussen. Hierfür können beispielsweise elektromagnetische Linsen, wie Quadrupollinsen, zur Anwendung kommen. Zur Io- nenspeicherung werden vorteilhaft sogenannte Ionenkäfige genutzt, die aus dem Stand der Technik an und für sich bekannt sind. Sie ermöglichen eine längere Integrationszeit der Probenteilchen, wodurch die Menge der Probensubstanz, die zu einer signifikanten Analyse erforderlich ist, gering gehalten werden kann.
Als Quellen- der elektromagnetischen Strahlung können prinzipiell alle herkömmlichen Strahlungsquellen dienen, die Strahlung im Bereich der infraroten Frequenzen und im Gigahertz-Bereich abgeben, insbesondere aber Terahertz- Strahlungsquellen. Die Erzeugung von Terahertzstrahlung ist beispielsweise beschrieben in D. M. Mittleman et al. (1996) , „T-ray imaging", IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics, Vol.2, Nr. 3, S 679-692. Auch Radarstrahlungsquellen sind unter Umständen zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet.
Für den Nachweis bzw. die Detektion der von den Probenteilchen beeinflußten elektromagnetischen Strahlung kommen vor allem schnelle photoleitende Schalter, bekannt unter der Bezeichnung „photoconductiv switch", und elektro-opti-sche Detektoren zur Anwendung. Die Auswahl der Detektoren ist dabei jeweils in Abhängigkeit von den Parametern der zur Probenuntersuchung vorgesehenen elektromagnetischen Strahlung zu treffen.
Die Erfindung soll nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispieles näher erläutert werden. Die zugehörige Zeichnung zeigt in Fig.l den prinzipiellen Aufbau einer Anordnung, die zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahrensschritte geeignet ist.
Vorgesehen sind eine zu analysierende Probe 1, eine Einrichtung 2 zur Ionisierung der Probe 1 oder zumindest eines Teils davon, ein System 3 zur Strahlaufarbeitung, eine Quelle 4 für elektromagnetische Strahlung sowie eine Detek- tionseinrichtung 5, die zum Empfang der von der Probe 1 beeinflußten elektromagnetischen Strahlung geeignet ist und
mit einer Auswerteeinrichtung in Verbindung steht, die zeichnerisch nicht dargestellt ist.
Die Probe 1 kann prinzipiell aus verschiedensten Gebieten der Biologie oder Chemie kommen. Für das hier dargestellte Ausführungsbeispiel sei angenommen, um es sich um eine biologische Substanz handelt, bei der die Rezeptor-Ligand- Wechselwirkung untersucht werden soll.
In der Einrichtung 2 werden von der Probe 1 durch Ionisierung kleine elektrisch geladene Tröpfchen erzeugt.
Die Probentröpfchen gelangen nachfolgend in das System 3 zur Strahlaufarbeitung, das dazu genutzt werden kann, die Richtung und die Verteilung der Probentröpfchen innerhalb eines Analyseraumes 6 nach Bedarf zu beeinflussen bzw. zu verändern.
Die von der Quelle 4 ausgehende elektromagnetische Strahlung, hier beispielhaft mit einer Frequenz im Terahertzbe- reich, ist so gerichtet, daß sie die sich innerhalb des Analysenraumes 6 ausbreitenden ionisierten Probenteilchen durchdringt und dabei hinsichtlich ihrer Spektralverteilung beeinflußt wird.
Nach der Durchdringung des Analysenraumes 6 wird die elektromagnetische Strahlung mit Hilfe der Detektionseinrich- tung 5 empfangen. Die Empfangssignale werden der Auswerteeinrichtung zugeführt und dort in an sich bekannter Weise im Hinblick auf die Spektralverteilung der elektromagnetischen Strahlung bewertet.
Aus dem Vergleich der Spektralverteilung der von der Probe unbeeinflußten Strahlung mit der Spektralverteilung der von der Probe beeinflußten Strahlung werden Schlußfolgerungen auf die Eigenschaften der Probe 1 gezogen und Informationen über die entsprechenden Moleküle gewonnen, die in ihrem In¬ formationsgehalt über die bisherigen Möglichkeiten nach Stand der Technik hinausgehen.
Bezugszeichenliste
1 Probe
2 Einrichtung zur Erzeugung von Ionen
3 System zur Strahlaufarbeitung
4 Quelle für elektromagnetische Strahlung
5 Detektionseinrichtung
6 Analyseraum
Claims
1. Verfahren zur spektroskopischen Analyse einer Substanz, bei dem eine Probe (1) der Substanz mit elektromagnetischer Strahlung durchstrahlt wird, das von der Probe (1) beeinflußte Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert wird und aus der Spektralverteilung auf die Probeneigenschaften geschlußfolgert wird, &-, dadurch gekennzeichnet, daß die Probe (1) mindestens zum Teil ionisiert wird, elektromagnetische Strahlung mit einer Frequenz im Infrarot-, - Gigahertz- oder Terahertzbereich verwendet wird, und der Einfluß ionisierter Probenteile auf das Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert und ausgewertet wird.
2 !. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Probe (1) nach dem Prinzip der Elektrospray- Ionisation versprüht wird, wobei sich ein lonenstrahl von Probenteilen in Form von Tröpfchen bildet und der . Einfluß der Tröpfchen auf das Spektrum der elektromagnetischen Strahlung registriert und ausgewertet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß während der Probenuntersuchung eine Veränderung der Richtung des Ionenstrahls und/oder eine Veränderung der Verteilung des Ionenstrahls, beispielsweise mittels Quadrupollinsen, vorgesehen ist.
4. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Speicherung von ionisierten Probenteilchen, beispielsweise mittels Ionenkäfigen, vorgesehen ist, um deren Verweilzeit im Untersuchungsraum zu erhöhen und dadurch die zur Untersuchung benötigte Substanzmenge zu reduzieren.
5. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Detektion der von den ionisierten Probenteilchen beeinflußten elektromagnetischen Strahlung photoleitende Schalter oder elektroop- tische Sensoren verwendet werden.
6. Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die zu untersuchenden, ionisierten Probentröpfchen in einer Größenordnung von 100 bis 1 μm erzeugt werden.
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7355420B2 (en) | 2001-08-21 | 2008-04-08 | Cascade Microtech, Inc. | Membrane probing system |
| US7492175B2 (en) | 2001-08-21 | 2009-02-17 | Cascade Microtech, Inc. | Membrane probing system |
| US7492172B2 (en) | 2003-05-23 | 2009-02-17 | Cascade Microtech, Inc. | Chuck for holding a device under test |
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| US8013623B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-06 | Cascade Microtech, Inc. | Double sided probing structures |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE10361903A1 (de) | 2005-07-28 |
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