WO2005032536A1 - (２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 - Google Patents

(２ｒ)−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 Download PDF

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WO2005032536A1
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sodium
acid
salt
drug
propyloctanoic acid
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PCT/JP2004/014892
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Masao Sudoh
Seiichi Tanikawa
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a drug containing a high concentration of (2R) -2-propylprotanoic acid or a salt thereof, which is useful as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as cerebral infarction and the like.
  • the drug administered for treating these diseases is a parenterally administrable preparation such as an injection.
  • an injection for intravenous administration is desirable, expecting rapid onset of the effect.
  • Radicut (edaravone) and t_PA both used as treatments for cerebral infarction, are both injections for intravenous administration.
  • compositions are subject to long-term stability testing for several months during the development phase, and it is well known that stability is of paramount importance.
  • chemicals are more stable than liquids because they are more stable than liquids and more concentrated than low-concentration solutions.
  • Many pharmaceuticals are supplied in a state and can be administered to patients only after undergoing dissolution and dilution at the time of use by the hands of medical staff such as doctors and nurses.
  • injections can be stored for a longer period of time by supplying them in the form of highly concentrated liquids such as concentrated injections or concentrated injections, or in the form of solids such as freeze-dried preparations, and the quality can be improved. Be more stable It is possible.
  • Pentanic acid derivatives useful as cerebral function improvers include at least one inert aqueous diluent (e.g., distilled water for injection, physiological saline) or an inert nonaqueous diluent ( It is disclosed that it can be used in admixture with propylene glycol, polyethylene glycol and the like (see, for example, EP 0632008, EP 1174131). These publications further state that the injection may contain an auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent.
  • an auxiliary agent such as a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent.
  • the present inventors have found that high concentrations of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as cerebral infarction, and dissolution and dilution procedures as necessary.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid is an oil that is insoluble and immiscible in water.
  • a high-concentration solution of (2R) -2-propyloctanoic acid dissolved in this way has a high pH and is intended to be an aqueous diluent, for example, a physiological solution, to be an injection that can be administered to patients.
  • an aqueous diluent for example, a physiological solution
  • the high-concentration solution was stored for a long time in a normal glass container, insoluble foreign substances were generated, and it was difficult to store the solution for a long time.
  • an object of the present invention is to use a dissolving solution Z or a diluting solution at the time of use, so that a pH-injectable preparation which is resistant to pH fluctuation and can be administered to a patient is not clouded.
  • An object of the present invention is to provide a drug containing a high concentration of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof which can be prepared and a method for producing the same.
  • another object of the present invention is to provide a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof at a high concentration and having no problem of generating insoluble foreign substances even under long-term storage. It is in.
  • the basic metal ion contains at least one selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and further contains a metal hydroxide.
  • the drug according to the above (1) which may contain sodium chloride and Z or sodium hydroxide.
  • the source of the basic metal ion is (1) trisodium phosphate, (2) dihydrogen sodium phosphate and sodium hydroxide, or (3) monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide.
  • the agent according to the above (1) which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a neurodegenerative disease, a neuropathy, or a disease requiring nerve regeneration.
  • (2R) 2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and one or more selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and if desired, a metal Dissolving the hydroxide in water to prepare a solution containing about 2.5 to about 100 mg / m 2 of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and having a pH of about 8.4 to about 9.0; Filling the solution into a plastic container or a glass container whose inner surface is surface-treated with silicon dioxide; (2R) — a method for producing a drug containing 2-propyl octanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion, which comprises a step of subjecting to autoclaving.
  • (23) (2R) a liquid drug having a pH of about 7.0 to about 12.0, which comprises 2-propyloctanoic acid or a salt thereof;
  • (28) Per ImL contains about 5 Omg of (2R)-2-propyloctanoic acid and about 80 mg of disodium monohydrogen phosphate .12 hydrate and sodium hydroxide, and has a pH of about 8.4 to about
  • (31) a method for preventing and / or treating a neurodegenerative disease, a neuropathy, or a disease requiring nerve regeneration, comprising administering to a mammal an effective amount of the drug according to (1);
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid used in the present invention has the formula (I)
  • the salt of (2R) -2-propyloctanoic acid is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts of (2R) -12-propyloctanoic acid include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and salts with basic natural amino acids.
  • an alkali metal salt for example, a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt or the like
  • an ammonium salt for example, a tetramethyl ammonium salt, a tetrabutylammonium salt, or the like
  • Salts with organic bases include, for example, alkylamines (eg, methylamine , Dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.), alkanolamines (eg, ethanolanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclo Salts with hexylamine, N, N, dibenzylethylenediamine, cyclopenty / reamine, benzylamine, phenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methyl-D-glucamine are preferred.
  • alkylamines eg, methylamine , Dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.
  • heterocyclic amines eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.
  • alkanolamines eg, ethanolanolamine, diethanolamine, triethanolamine,
  • the salt with a basic natural amino acid is not particularly limited as long as it is a salt with a basic amino acid which is present in nature and can be purified.
  • a salt with arginine, lysine, orditin, histidine, etc. Is preferred.
  • these salts preferred are, for example, alkali metal salts or basic natural amino acid salts, and particularly preferred is sodium salt.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is not limited to a substance that is substantially pure and a single substance, but may be any one of impurities (as long as it is acceptable as a drug substance). For example, it may contain by-products, solvents, raw materials, and the like, or decomposition products, etc., derived from the production process.
  • the content of impurities that are acceptable as APIs varies depending on the impurities contained.
  • heavy metals are less than about 2 Oppm
  • optical isomers S is less than about 1.49% by mass
  • residual solvents It is preferable that the total of 2-propanol and heptane is about 5000 pm or less and the water content is about 0.2% by mass or less.
  • (2R) -I-2-propyloctanoic acid or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, EP 0632008, WO 99/58513 pamphlet, WO 00/48982 pamphlet, It can be produced according to the methods described in Japanese Patent No. 3032447, Japanese Patent No. 3084345, etc., or by appropriately combining those methods.
  • alkali metal salts or bases of (2R) -2-propyloctanoic acid The natural amino acid salt is prepared in an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) or an ethereal solvent (eg, dioxane) in the presence or absence of water, and is equivalent to (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • an alkali metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • a basic natural amino acid eg, arginine, lysine, etc.
  • the product of the reaction is purified by conventional means of purification, e.g., distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography or washing, and recrystallization. And the like. If desired, it may be subjected to a treatment such as freeze-drying.
  • the drug of the present invention uses a dissolving solution and / or a diluting solution at the time of use! In other words, it means an injection precursor that can prepare an injection that can be administered to a patient.
  • the shape of the drug of the present invention is not limited. That is, the drug of the present invention may be a liquid drug generally called a concentrated injection or a concentrated injection, or a solid drug such as a lyophilized preparation. Further, it may be a semi-solid drug exhibiting a gel form.
  • injections can be prepared using a direct diluent, and for solid or semi-solid drugs, a high concentration liquid can be prepared by using a lysis solution. An injection can be prepared using the diluent. A solid or semisolid drug can be directly injected, but it may be difficult to uniformly dissolve and disperse it.
  • the drug of the present invention is preferably a liquid, and particularly preferably an aqueous drug, that is, a drug whose medium is substantially water.
  • the pH is about 7.0
  • An aqueous drug showing the above (for example, preferably about 7.0 to about 12.0, particularly preferably about 8.4 to about 9.0) is suitable.
  • the pH is about 7.0 or more (for example, about 7.0 to about 12.0 is preferable, and particularly about 8.4 to about 9.0 is preferred.) are preferred.
  • the injection may be a liquid injection composition that can be directly or parenterally administered to a patient, and therefore, the injection prepared using the agent of the present invention is For example, it may be in the form of aqueous injection, non-aqueous injection, suspension injection, emulsion injection, infusion preparation and the like.
  • the prepared injection can be applied to tissues such as intramuscular, intradermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, and spinal cavity.
  • the medicament of the present invention is characterized in that it contains a basic metal ion together with the active ingredient (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the basic metal ion means a metal ion supplied by a metal compound in an aqueous solution, preferably a metal ion supplied by a metal compound showing basicity in an aqueous solution.
  • the basic metal ion exists as a metal ion when the drug of the present invention is liquid, and exists as a potential metal ion when the drug of the present invention is solid or semi-solid.
  • the potential metal ion means a metal in a metal compound which becomes a metal ion when brought into a state where ions can be formed (for example, an aqueous solution) by an operation such as addition of water. .
  • the metal compound serving as a supply source of the basic metal ion is not particularly limited, and examples thereof include a metal salt of a weak acid and a metal hydroxide.
  • the weak acid constituting the metal salt of the weak acid can be used regardless of an organic acid or an inorganic acid, and may be a polyvalent acid.
  • weak acids include phosphoric acid, carbonic acid, boric acid, sulfurous acid, organic sulfonic acids, and C2-6 organic carboxylic acids (for example, monovalent to trivalent C2-6 organic carboxylic acids, that is, Fats with 2-6 carbon atoms Group monocarbonic acid, dicarboxylic acid or tricarboxylic acid), or other organic acids.
  • Examples of the metal salt of a weak acid in the present invention include those in which these weak acids form a salt with a monovalent alkali metal (eg, sodium, potassium, lithium, rubidium, cesium, francium, etc.).
  • the monovalent alkali metal for example, sodium, potassium, lithium and the like are preferable, and sodium or potassium is more preferable. Particularly preferred is sodium.
  • the metal salt of a weak acid in the present invention includes, for example, a metal salt of phosphoric acid: preferably, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, Monopotassium dihydrogen phosphate, tribasic phosphate, etc .; metal salt of carbonic acid: preferably sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, etc .; metal salt of boric acid: preferably boric acid Sodium, potassium borate, etc .; metal salt of sulfite: preferably sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sulfur dioxide, hydrogen bisulfite, etc .; metal salt of organic sulfonic acid: preferably sodium camphor sulfonate, methane Sodium sulfonate, sodium ethanesulfonate, sodium trifluoromethanesulfonate, Sodium enesulfonate
  • the metal salt of a weak acid in the present invention is preferably, for example, a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, or a metal salt of sulfurous acid.
  • metal salts of phosphoric acid eg, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, tripotassium phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, etc.
  • Preference is given, in particular, to trisodium phosphate or monohydrogen phosphate sodium.
  • metal salts of weak acids are not only in the form of anhydrides, but also in the form of solvates such as hydrates (for example, metal salts of phosphoric acid, especially sodium salts of phosphoric acid, Trisodium phosphate. Dihydrate, sodium dihydrogen phosphate-sodium dihydrate, disodium monohydrogen phosphate ⁇ dihydrate, etc.) can be added to the drug of the present invention.
  • hydrates for example, metal salts of phosphoric acid, especially sodium salts of phosphoric acid, Trisodium phosphate. Dihydrate, sodium dihydrogen phosphate-sodium dihydrate, disodium monohydrogen phosphate ⁇ dihydrate, etc.
  • These metal salts of weak acids are formulated in a solution state or a solid state. Further, these weak acid metal salts may be used in combination of two or more components, if desired.
  • metal salts of a weak acid a metal salt whose pKa is basic is preferable.
  • a metal salt in which at least one pKa is basic among a plurality of pKas is preferable.
  • examples of the metal hydroxide include the monovalent alkali metal hydroxide.
  • Specific examples include sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and francium hydroxide.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, and the like sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Lithium lithium and the like are preferred, and sodium hydroxide or potassium hydroxide is more preferred. Particularly preferred is sodium hydroxide.
  • metal hydroxides are formulated in a solution state or a solid state. These metal hydroxides may be used in combination of two or more components, if desired.
  • the metal salt of a weak acid added as a source of a basic metal ion functions as a buffer and also as a solubilizer.
  • the metal salts of these weak acids dissociate in drugs and in injections, and interact with metal hydroxides and (2R) -l-propyloctanoic acid or its salts to form p. It becomes possible to prepare a drug of the present invention that is resistant to H fluctuations.
  • (2R) -2-propylotatanic acid is trisodium phosphate
  • 2R -2-propylotatanic acid
  • Trisodium phosphate is converted to sodium monohydrogen phosphate and further to sodium dihydrogen phosphate by releasing sodium ions in an aqueous solution.
  • (2R) — 2-propyloctanoic acid is converted to (2R) -2-propyloctanoic acid sodium salt by sodium ion donated by sodium hydroxide and / or disodium monohydrogen phosphate, Dissolve in Sodium hydroxide and sodium or sodium monohydrogen phosphate are exchanged for sodium ions in an aqueous solution to obtain a state in which the above-mentioned trisodium phosphate is added, that is, disodium monohydrogen phosphate and sodium phosphate are added.
  • sodium dihydrogenate coexists in an aqueous solution or is in a state close to this, equilibrium occurs, leading to the development of a buffer capacity.
  • the metal salt of a weak acid interacts with a metal hydroxide or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof to form a monophosphate monophosphate and a monophosphate monophosphate.
  • a metal hydroxide added as a source of a basic metal ion functions as a melting angle agent or as a pH regulator. That is, use these metal hydroxides to adjust the pH or to dissolve (2R) _2-propyloctanoic acid or a salt thereof!
  • the drug of the present invention may be a liquid, a solid, or a semi-solid.
  • the drug when the drug is a liquid, particularly an aqueous drug, (2R) -12-propyloctanoic acid Or to dissolve the salt at a high concentration Metal hydroxide can be used.
  • the weak acid metal salt is insufficient, or the weak acid metal salt alone is preferable in pH (pH7 2.0 or more, more preferably pH 7.0 to: 12.0, particularly preferably pH 8.4 to H9.0), when (2R) _2-propyloctanoic acid or a salt thereof is For example, the case where it does not dissolve is mentioned. In such a case, the (2R) -2_-propyloctanoic acid or a salt thereof is dissolved by a force for arbitrarily increasing the above-mentioned metal salt of a weak acid within a preferable range or by adding a metal hydroxide. Can be done.
  • the content of the metal compound (a metal salt of a weak acid, a metal hydroxide, or the like) in the drug of the present invention is not particularly limited, but the basic metal ion supplied by the metal compound is represented by (2R) —2—
  • the amount is preferably about 1 to about 5 equivalents, more preferably about 1.2 to about 3.5 equivalents, per equivalent of propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the above-mentioned metal compound that is, a metal salt or metal hydroxide of a weak acid is used alone or in combination, and at least one metal salt of a weak acid is used.
  • the drug of the present invention is preferably a drug which contains at least one metal salt of a weak acid and may further contain a metal hydroxide.
  • the drug of the present invention include, for example, a drug containing about 1 to about 5 equivalents of a basic metal ion with respect to 1 equivalent of (2R) -2-propylotatanic acid or a salt thereof,
  • the basic metal ion source contains at least one selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and may further contain a metal hydroxide.
  • Drugs having a pH of about 8.4 to about 9.0 can be exemplified.
  • the metal salt of phosphoric acid is, for example, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, or a hydrate thereof.
  • Sodium, sodium hydrogen carbonate, or a hydrate thereof are preferred.
  • the metal salt of sulfurous acid for example, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or a hydrate thereof is preferred.
  • these metal salts containing potassium instead of sodium are also preferable.
  • metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable. As described above, these metal hydroxides may be used in combination.
  • the range of the content of each of these preferable metal salts and the range of the content of the metal hydroxide are exemplified by the mass based on the number of moles of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • these are examples when a compound containing sodium is used, and when a compound containing potassium is used instead of sodium. In this case, it should be changed appropriately according to the molecular weight.
  • the content of the sodium salt of phosphoric acid, carbonic acid, or sulfuric acid per mole of (2R) _2-propyloctanoic acid or a salt thereof, that is, the content of these salts corresponding to 1 to 5 equivalents is, for example, (1) about 54.7 to about 273.2 g trisodium phosphate; (2) about 71.0 to about 354.9 g disodium monohydrogen phosphate; (3) about 120.0 to about 600.0 g monosodium dihydrogen phosphate; (4) about 53.0 to about 265.0 g sodium carbonate; (5) about 84.0 to about 420.0 g sodium bicarbonate; (6) about 53.0 to about 265.0 g sodium sulfite; (7) about 1040 to about 520.0 g And sodium hydrogen sulfite.
  • These contents are all masses as a non-solvate (for example, an anhydride).
  • the necessity of adding sodium hydroxide and Z or calcium hydroxide can be determined as described above.
  • disodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen sulfite, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, hydrogen carbonate hydrogen rim When using hydrogen sulfite or the like, it is preferable to add sodium hydroxide and / or potassium hydroxide.
  • the total amount of basic metal ions is preferably 1 to 5 equivalents, and the buffer capacity is not impaired.
  • Preferred examples of the addition of sodium hydroxide and Z or hydroxylating water are, for example, (2R) -2-propyloctane for drugs containing (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • the agent include sodium, dihydrogen phosphate monobasic, dipotassium dihydrogen phosphate, lium bicarbonate, bisulfite rhemite and the like.
  • the same effect can be obtained by adding a certain amount or more of, for example, tris (hydroxymethyl) aminomethane instead of the above-mentioned metal salt.
  • a lysing solution and / or a diluting solution, etc. it is possible to prepare a pH-injectable injection which can be administered to a patient without clouding. It is possible to provide a drug containing a high concentration of tanoic acid or a salt thereof.
  • a sterilization method that does not involve heating, such as filtration sterilization, among the sterilization operations described below, as the sterilization operation of the agent of the present invention.
  • Additives generally used for injections may be appropriately added to the drug of the present invention.
  • additives include, for example, 70 v / v% N-hydroxyethylenolactamide aqueous solution, D-sorbitol, D-mannitol, DL-methionine, L-aspartic acid, L-alanine, L-arginine, L-arginine, -Glutamic acid, L-lysine, L-potassium glutamate, sodium L-glutamate, L-cystine, L-cystine, L-histidine, L-methionine, N, N-dimethylacetamide, ascorbic acid, acetyltryptofanna Thorium, aminoethylsulfonic acid, aminoacetic acid, gum arabic, gum arabic, powdered acacia glycerin, albumin, inositol, ethanol, ethyl urea, ethylene diamine, calcium
  • these additives are Depending on the purpose of use, for example, stabilizers, surfactants, buffers, pH regulators, solubilizers, antioxidants, defoamers, isotonic agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives It can be used as a soothing agent, a solubilizer, a solubilizer, etc.
  • additives can be added by combining two or more components, if desired.
  • the various additives exemplified here those that function as a supply source of the basic metal ion are also mentioned. Even when such an additive that functions as a source of a basic metal ion is used, preferably, the total amount of the basic metal ion in the drug is in the range of about 1 to about 5 equivalents. preferable.
  • the agent of the present invention comprises (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion (preferably, (2R) _2-propyloctanoic acid or one equivalent thereof in an equivalent amount). Any drug containing 1 to about 5 equivalents of a basic metal ion) is included.
  • the amount is not limited, but if it is a liquid drug, the amount of (2R) -2-propylpyruoctanoic acid or a salt thereof is about 2.5 to about 10 Omg per mL, as (2R) -2-propyloctanoic acid. It is preferable to contain the like. In particular, in consideration of how to prepare an injection by diluting it into an infusion or the like, it is preferable to contain, for example, about 25 to about 10 Omg per mL, and about 50 to about 10 Omg per mL. More preferably, it is particularly preferable to contain about 50 mg per mL.
  • the drug is a solid drug or a semi-solid drug, dissolve it in a vial or ampoule container using an arbitrary dissolving solution (preferably water (for example, water for injection), etc.).
  • an arbitrary dissolving solution preferably water (for example, water for injection), etc.
  • (2R) -2-propyloctanic acid or a salt thereof is contained in the above-mentioned amount.
  • the drug of the present invention is an aqueous drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof at a high concentration (particularly about 2 OmgZniL or more), the drug may be an aqueous micelle dispersion. Show.
  • a micellar aqueous dispersion is a micelle, that is, an aggregate formed by (2R) -2-propylactanoic acid or a salt thereof, or (2R) -2-propylactanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion interact with each other.
  • the drug of the present invention by showing an embodiment of an aqueous micelle dispersion, can maintain the same operability as an aqueous solution and contain a high concentration of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof. Become.
  • the determination as to whether or not an aqueous micelle dispersion can be made by a known method utilizing the properties of micelles, for example, a fat-soluble dye method or the like.
  • the fat-soluble dye method is, for example, a method in which a solution of a fat-soluble dye (for example, SudanIII, piocyanol chloride, rhodamine 6G, etc.) is mixed with a test solution, and after a certain period of time, centrifuged. Measure the specific absorbance of the dye Is the way. If the absorbance is obtained in the supernatant by this test method, the fat-soluble dye is present in the micelle, that is, it can be determined that the micelle is formed and the micelle is dispersed in water. In addition, the critical concentration that causes micelle formation, that is, the critical micelle concentration (CMC), can be specified by such a test.
  • a fat-soluble dye for example, SudanIII, piocyanol chloride, rhodamine 6G, etc.
  • CMC critical micelle concentration
  • critical micelle concentration differs depending on the substance forming the micelle and depends on the coexisting ion, its concentration, ionic strength, and even temperature, it should not be strictly understood, but (2R) -2-
  • (2R) -2- For an aqueous drug containing about 1 to about 5 equivalents of basic sodium per 1 equivalent of propyloctanoic acid, its critical micelle concentration is in the range of about 20 to about 25 mg / mL at room temperature. .
  • the drug of the present invention is obtained by converting (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof into water (for example, water for injection, etc.) together with the above-mentioned basic metal ion source and optionally the above-mentioned additives. It can be obtained by dissolving, filling in a vial or ampoule, and freeze-drying as necessary.
  • an aqueous solution of a metal salt of a weak acid that is a source of a basic metal ion eg, an aqueous solution of trisodium phosphate, an aqueous solution of dihydrogen sodium phosphate, phosphorus Aqueous sodium hydrogen dioxide solution, sodium bicarbonate aqueous solution, sodium bicarbonate aqueous solution, sodium sulfite aqueous solution, sodium hydrogen sulfite aqueous solution, tribasic phosphate aqueous solution, monobasic hydrogen phosphate aqueous solution, monobasic dihydrogen phosphate aqueous solution, An aqueous solution of carbonated lime, aqueous solution of hydrogencarbonate, aqueous solution of potassium sulfite, aqueous solution of potassium bisulfite, or a mixture of an aqueous solution of metal hydroxide (eg, aqueous solution of sodium hydroxide, aqueous solution
  • a clear solution can be prepared by adding a required amount of a metal salt of a weak acid and, if desired, a metal hydroxide. Further, as described above, in the drug of the present invention, the metal salt of the weak acid dissociates in a solution, balances, and exerts a buffering action.
  • a monovalent alkali metal ion derived from a metal salt or metal hydroxide of a weak acid reacts with (2R) -2-propyloctanoic acid to form a salt and contribute to its dissolution.
  • the components used in the preparation of the drug of the present invention that is, the raw materials, and the components detected in the solution may be different.
  • a drug prepared by dissolving only (2R) _2-propyloctanoic acid and trisodium phosphate in water can be used in an aqueous solution.
  • sodium (2R) _2-propylpropylotatanate Forms salts, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, and Z or their ions, dissolves, and reaches equilibrium. Therefore, the drug of the present invention can also be produced by mixing these solution compositions in an equilibrium state or components that can constitute the solution composition in an equilibrium state.
  • Freeze-drying can be performed by a known method. In general, after freezing at a temperature of -25 ° C or less, while keeping the degree of vacuum in the drying cabinet at about 13.3 Pa or less, raise the shelf temperature until it reaches 25 to 40 ° C. Drying is preferred.
  • the drug of the present invention particularly a semi-solid drug, comprises (2R) -2_-propylotatanic acid or a salt thereof, together with the above-mentioned basic metal ion source and, if desired, the above-mentioned additive, It can be obtained by kneading as needed and filling in a piper or ampoule.
  • the state of the semi-solid drug thus obtained varies depending on conditions such as the presence or absence of kneading, the temperature, and the amount of the basic metal ion source added.
  • (2R)-2-propyloctanoic acid When about 3 equivalents of a source of basic sodium ions are mixed with about 1 equivalent and kneaded, an embodiment of a colorless gel-like drug is obtained.
  • these drugs can be sterilized by performing the same sterilization operation as that of a general injection. Specifically, for example, after mixing the respective components by the above-described method, for example, before filling in an appropriate container such as an ampoule or a piar, for example, a force for performing an operation such as filtration sterilization with a sterilizing filter, Alternatively, after filling, the product can be provided as a sterile drug by performing sterilization treatment such as irradiation sterilization or high-pressure steam sterilization (autoclave).
  • sterilization treatment such as irradiation sterilization or high-pressure steam sterilization (autoclave).
  • filtration and the like may be performed with a dustproof filter (for example, 0.45 ⁇ m methylcellulose membrane, 0.45 m nylon 66 membrane, 0.45 / zm polyvinylidene fluoride, etc.). Good.
  • a dustproof filter for example, 0.45 ⁇ m methylcellulose membrane, 0.45 m nylon 66 membrane, 0.45 / zm polyvinylidene fluoride, etc.
  • high-pressure steam sterilization is preferable.
  • the high-pressure steam sterilization is preferably performed, for example, at 100 to 125 ° C. for 5 to 30 minutes.
  • the “vial” is preferably made of a glass material that can be used as a drug, or a plastic material such as cyclic polyolefm or polypropylene.
  • Preferable vials include, for example, USP TYPE I, II, and III for glass materials, and CZ vials (Daikosei Co., Ltd.) for plastic materials.
  • the volume of the vial is preferably lOOmL or less, more preferably 40mL or less, and particularly preferably 2OmL or less.
  • Specific examples of the vial include a vial having a diameter of 30 mm, a vial having a diameter of 24.5 mm, and a vial having a diameter of 18 mm.
  • the “ampoule” is preferably a glass material that can be used for medicines, or a plastic material such as polyethylene or polypropylene, and particularly preferably a plastic material such as polyethylene or polypropylene.
  • a plastic material such as polyethylene or polypropylene
  • the glass material for example, the above-mentioned USP TYPE I, II, III and the like are preferable.
  • USP TYPE I, II, III and the like are preferable.
  • a combination of glass and plastic materials, a so-called glass-coated plus Tic An: Ray, glass ampule whose inner surface is coated with plastic can be used.
  • the volume of the ampoule is preferably 30 mL or less, more preferably 20 mL or less, and particularly preferably 10 mL or less.
  • ampoules include, for example, 20 mL ampules, 1 OmL ampules, 5 mL ampules, 3 mL ampules, 2 mL ampules, 1 mL ampules, and the like.For example, 20 mL ampules, 1 OmL ampules, 5 mL ampules, etc. are suitable. is there.
  • the above-mentioned drug may be used as a pre-filled syringe by mixing the respective components, filling a suitable container such as a syringe, for example, and performing a sterilization treatment such as high-pressure steam sterilization (autoclave). it can.
  • a sterilization treatment such as high-pressure steam sterilization (autoclave).
  • the “syringe” for the “prefilled syringe” is preferably a glass material that can be used as a drug, or a plastic material such as cyclic polyolefin or polypropylene.
  • a glass material for example, the above-mentioned USP TYPE I, II, III and the like are preferable.
  • USP TYPE I, II, III and the like are preferable.
  • shape and size of the syringe There is no particular limitation on the shape and size of the syringe.
  • the volume of the syringe is preferably 3 OmL or less, more preferably 20 mL or less, and particularly preferably 1 OmL or less.
  • Specific examples of the syringe include, for example, a 1 OmL syringe, a 5 mL syringe, a 3 mL syringe, a 2 mL syringe, an 1 mL syringe, and the like.
  • Examples of the silicon used for the coating include silicone oil (eg, dimethylpolysiloxane, methylhydrogenpolysiloxane, etc.), varnish silicon (eg, methyl-diethyl silicon, methylphenyl varnish silicon, etc.), and the like.
  • Preferred silicon An example is KM-740 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
  • the drug of the present invention particularly an aqueous drug having a pH of 7.0 or more, generates insoluble foreign matter when stored in a glass container. Therefore, when filling the vial, ampoule, or syringe made of the glass material with the agent of the present invention, the inner surface (glass surface) of these containers is coated with silicon or treated with silicon dioxide.
  • Containers that have been pre-treated with silicon dioxide such as silicate treatment, corrugated plasma chemical vapor phase treatment, etc.
  • silicon dioxide such as silicate treatment, corrugated plasma chemical vapor phase treatment, etc.
  • Type I Plus Ampoule Type I Plastic Spiral (SCHOTT), etc.
  • the silicon coating is performed by using the above-mentioned silicon or a silicon-based coating agent (for example, dimethyl silicon oil, methyl phenyl silicon oil, methyl hydrogen silicon oil, etc.) to coat the inner surface of the container with the thickness of the coating.
  • a heating evaporation method for example, a heating evaporation method, a plasma-enhanced chemical vapor deposition method, a plasma pulse chemical vapor deposition method, or the like so that the average particle diameter is about 100 ⁇ or less, preferably about 15 to about 50 m.
  • the treatment with silicon dioxide is performed by a known method, for example, a silicide treatment, a corrugated plasma chemical vapor phase treatment, or the like.
  • a plastic container there is no problem of generation of insoluble foreign matter, and it is possible to provide a drug that does not have a problem of generation of insoluble foreign matter even after long-term storage without treatment. .
  • the drug of the present invention which is filled in the vial or ampoule or the like and provided, is a liquid drug as it is, or a solid drug or a semi-solid drug, after being dissolved using an arbitrary dissolving solution, and then used.
  • a predetermined amount or the whole amount is withdrawn from the vial or ampoule with a syringe for injection or the like, and diluted with an arbitrary diluent (eg, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions) or the like.
  • an arbitrary diluent eg, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions
  • the drug of the present invention which is provided by being filled in a prefilled syringe or the like, also includes The desired fixed amount or the whole amount is diluted from a refilled syringe with an arbitrary diluent (for example, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions) and the like, and then administered in vivo.
  • an arbitrary diluent for example, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions
  • the concentration of the active ingredient (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is (2R) -2-propyloctanoic acid
  • the amount is about 0.01 to about 2 Omg ZmL, preferably about 0.1 to about 2 Omg / mL
  • particularly preferred is pH from about 5.0 to about 9.0.
  • physiological saline is used as an infusion
  • the pH is about 5.0 to about 9.0 after dilution to the above concentration, and particularly preferably, the pH is about 6.0 to about 9.0.
  • an electrolyte solution for example, an electrolyte solution, a sugar solution, a vitamin injection solution, a protein amino acid injection solution and the like are preferably used.
  • the electrolyte solution is a solution obtained by dissolving the electrolyte in water for injection, and includes, for example, one kind of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, magnesium carbonate, and the like.
  • a solution containing at least two kinds, Ringer's lactate solution, Ringer's acetate solution and the like can be mentioned.
  • the electrolyte solution for example, a solution which does not contain divalent metal ions (for example, calcium ions, magnesium ions, etc.) in the infusion solution is preferable.
  • the electrolyte solution is more preferably, for example, a solution containing sodium chloride salt, and particularly preferably is, for example, a physiological saline solution, that is, a 0.9% (w / v) sodium chloride salt solution.
  • the sugar solution is a solution in which a saccharide is dissolved in water for injection, and includes, for example, one or more of glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, and the like. Solution and the like.
  • the sugar solution is preferably, for example, a 5 to 70% (w / v) glucose solution or the like, and particularly preferably, for example, a 5% (w / v) darcos solution and a 10% (w / v) solution.
  • v) Glucose solution etc.
  • the protein amino acid injection is a solution obtained by dissolving amino acid in water for injection, and includes, for example, a solution containing one or more of glycine, aspartic acid, lysine and the like.
  • the vitamin injection solution is a solution obtained by dissolving vitamins in water for injection, and includes, for example, a solution containing one or more of vitamin B1 and vitamin C.
  • An infusion for diluting the drug of the present invention is preferably, for example, a 0.9% (w / v) sodium salt solution.
  • infusions that are generally commercially available, such as infusions of comprehensive amino acids (for example, Aminolevan (Otsuka), Amidette B (Tanabe), Amidget XB (Tanabe), Amipalene (Otsuka), NeoAmi You ( Ajinomoto Falma), Preamine I-P (Fuso), Proteamine 12 X (Tanabe), Molyblon I-F (Ajinomoto Falma), etc.), High Calorie Infusion Sugars' Electrolytes.
  • comprehensive amino acids for example, Aminolevan (Otsuka), Amidette B (Tanabe), Amidget XB (Tanabe), Amipalene (Otsuka), NeoAmi You ( Ajinomoto Falma), Preamine I-P (Fuso), Pro
  • Amino Acid Solutions for example, PJN Twin (Ajinomoto Falma), Eunicalik (Termo Tanabe), etc.
  • electrolyte infusions eg, physiological saline, Ringer's lactate solution (eg, Solita (Shimizu), Sollacto (Terumo), Hartmann (Kobayashi Pharmaceutical), Ratatech (Otsuka), etc.), glucose Lactated Ringer's solution (eg, Sonoratat D (Terumo), Hartmann D (Kobayashi Pharmaceutical) Industry), Latatec D (Otsuka), etc.), glucose-added Ringer's solution (eg, Vinen D (Niken), etc.), sorbitol-added lactated Ringer's solution (eg, Solita S (Shimizu), Latatech G (Otsuka), etc.), maltose Lactated Ringer's solution (for example, Sollatato TMR (Termo), Potacol R (O
  • the drug of the present invention may be provided in a state where such a drug can be prepared while maintaining sterility.
  • a drug include: (1) a component such as a so-called kit preparation in which components contained in a drug are provided in separate containers; and (2) components contained in the drug in the same container. And provided in separate rooms.
  • the drug such as (1) includes, for example, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and an aqueous solution containing a basic metal ion for diluting the same.
  • Drugs such as those provided in separate containers may be used as agents such as (2), for example, to dilute (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • an aqueous solution containing the basic metal ion is provided in the same container in a state of being divided into separate chambers (for example, a cylinder ampule divided into two or more chambers).
  • the drug of the present invention may be provided in the same container as a diluent such as an infusion solution in multiple compartments (preferably, two compartments). Examples of such a preparation include a preparation in which one chamber is filled with an infusion for dilution and the other chamber is filled with the drug of the present invention in a two-chamber infusion bag.
  • the drug of the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient, it can be used in mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, higgs, , Dogs, dogs, cats, egrets, rats, mice And the like, for example, are useful for treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases and the like.
  • mammals eg, humans, non-human animals such as monkeys, higgs, , Dogs, dogs, cats, egrets, rats, mice And the like, for example, are useful for treatment and / or prevention of neurodegenerative diseases and the like.
  • neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, olive bridge cerebellar atrophy, stroke (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.) and cerebrospinal trauma Neurological dysfunction (eg, demyelinating disease (multiple sclerosis, etc.), brain tumor (astroglioma, etc.), cerebrospinal cord disease associated with infections (meningitis, brain abscess, Clotzfeld-Jakob disease, AIDS Dementia, etc.)).
  • the drug is also useful as a nerve regeneration promoter, a S100 / 3 repression inhibitor, or a neuropathy ameliorating agent.
  • the medicament of the present invention is administered in vivo after being made into a form that can be administered to a patient using a solution and / or diluent for the purpose of treating and / or preventing the above-mentioned diseases.
  • the daily dose of an injection prepared using the drug of the present invention varies depending on the degree of symptoms; age, sex, and body weight of the subject to be administered; timing of administration; interval;
  • the daily dose may be as follows: About 2 to about 12 mg / kg of patient weight is preferred. More preferred dosages include about 2 mg, about 4 mg, about 6 mg, about 8 mg, about 10 mg, or about 12 mg per 1 kg of the patient's body weight as a daily dose.
  • about 8 mg is preferred.
  • the daily dose shown above as the amount of (2R) -2-propyloctanoic acid is preferable.
  • Injections prepared using the agents of the present invention may be used in combination with other agents, for example, antiepileptic drugs (eg, phenobarbital, mefoparbital, metalpytal, Limidone, fuetoin, etotoin, trimetadione, ethosuximide, acetylphenide, carbamazepine, acetazolamide, diazepam, sodium valproate, acetylcholinesterase inhibitors (eg, donebezil hydrochloride, TAK) 47, Ripastigmine, galantamine, etc.), neurotrophic factors (eg, 833-205), aldose reductase inhibitors, antithrombotics (eg, t-PA, heparin, oral anticoagulants ( For example, pafarin), synthetic antithrombin drugs (for example, gabexate mesylate, napamostatt mesylate, argatropane, etc.), antiplatelet drugs (for example,
  • brain function stimulants eg, aracetam, nicergoline, etc.
  • dopamine receptors Drugs eg, L-dopa, promocriptine, nogolide, talixoxo-monolate, pramidoxole, ryvergoline, amantadine, etc.
  • monoamine oxidase (MAO) inhibitors eg, safrazine, depres Ninore, se / resillin (selegiline), remacemide.
  • Riluzole, etc. anticholinergic drugs (eg, trihexyphenidyl, biperiden, etc.), COMT inhibitors (eg, entakapon, etc.), Remedies for amyotrophic lateral sclerosis (eg, riluzole, neurotrophic factors, etc.), Statins for hyperlipidemia (eg, pravastatin sodium, atatopastin, simpastatin, rospastatin, etc.), fibrates-based high fat Drugs (eg, clofibrate), apoptosis inhibitors (eg, CPI-1189, IDN-655) 6, CEP-1347 etc.), nerve differentiation 'regeneration promoters (eg, leteprinim, Xaliproden (SR-57746-A), SB-216763 etc.), non-steroid anti-inflammatory drugs (eg, meloxicam) , Tenoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, oral fue
  • Nicotine receptor modulator ⁇ -secretase inhibitor, amyloid vaccine, 8 amyloid-degrading enzyme, squalene synthase inhibitor, therapeutic agent for abnormal behavior and wandering associated with the progression of dementia, antihypertensive agent, diabetes treatment Drugs, antidepressants, anxiolytics, disease modification 1
  • Raw anti-rheumatic drugs eg, TNF inhibitors, ⁇ kinase inhibitors, etc.
  • parathyroid hormone ⁇ ⁇ ⁇
  • calcium receptor An antagonist or the like may be used in combination.
  • drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs to be used in combination include those that have been discovered to date and those that will be discovered in the future based on the mechanism described above.
  • (2R) -1-propylotatanic acid or a salt thereof is extremely low, and it can be judged that it is safe enough for use as a medicament.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid showed no death at 10 O mg / kg.
  • a dissolving solution and / or a diluting solution at the time of use, it is possible to prepare a pH-injectable preparation which is resistant to pH fluctuation and can be administered to patients without clouding. Further, it is possible to provide a drug containing a high concentration of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, free of insoluble foreign matter, and a method for producing the same.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a confirmation test of micelle formation in a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and a basic metal ion.
  • FIG. 2 is an infrared absorption spectrum chart of (2R) -2-propylotatanic acid / sodium salt.
  • Figure 3 shows the infrared absorption spectrum of (2R) -2-propylotatanic acid.
  • Trisodium phosphate / 12-hydrate (35.4 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) were added to water for injection, and adjusted to 40 OmL using water for injection. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 ⁇ membrane), and the obtained liquid (lmL, 2mL, 6mL, 8mL, 12mL, and 24mL) was filled in a plastic vial (CZ vial). The vial was stoppered with a rubber stopper, wound with an aluminum cap, and then subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 1 below. The dissolution of each preparation was colorless and transparent, and the pH value was 8.4 to 9.0.
  • Example 2 Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, trisodium phosphate and sodium hydroxide 1
  • Trisodium phosphate decahydrate (18.0 g), sodium hydroxide (2.1 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) were added to water for injection, and the mixture was injected with water for injection.
  • OmL After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane made by Duerapore), and the obtained liquid (lmL, 3mL, 4mL, 6mL, 12mL and 24mL) was filled in a plastic vial (made of polypropylene). .
  • the vial was stoppered with a rubber stopper, wound with an aluminum cap, and then subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 2 below.
  • the solution of each formulation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.
  • Example 3 Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, trisodium phosphate and sodium hydroxide 1
  • Trisodium phosphate decahydrate (4.725 kg), sodium hydroxide (0.5 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg) were added to the water for injection, and the mixture was added to water for injection. L. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 ⁇ membrane), and the resulting solution (1 mL, 2m
  • Example 6 Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium hydrogen phosphate and sodium hydroxide 1
  • Disodium monohydrogen phosphate decahydrate (32.0 g), sodium hydroxide (4.12 g) and (2R) _2-propyloctanoic acid (20.0 g) were added to water for injection, and the water for injection was used.
  • To 40 OmL. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane made by Durapore), and the resulting solution (1 mL,
  • Example 7 Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide 1
  • Example 9 Preparation of a drug containing (2R) -l-propyloctanoic acid, sodium bicarbonate and sodium hydroxide
  • Sodium sulfite (24.0 g), sodium hydroxide (3.9 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) were added to water for injection, and the mixture was adjusted to 40 OmL with water for injection. After making a homogeneous solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 ⁇ membrane), and the resulting solution (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) is filled into a plastic pipenole (CZ piper). did.
  • the vial was stoppered with a rubber stopper, tightly wound with an aluminum cap, and then subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 10 below.
  • the solution of each formulation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.
  • Example 11 Preparation of a drug containing (2R) -2-propylotatanic acid, sodium bisulfite and sodium hydroxide
  • Reference Example 1 Production of a drug containing (2R) -tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane 2-propyloctanoate
  • tris (hydroxymethylinole) aminomethane (26.0 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) were added, and the mixture was made up to 400 m with the water for injection.
  • the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / im membrane manufactured by Duerapore), and the obtained liquid (lmL, 2mL, 6mL, 8mL, 12mL, and 24mL) was filled in a silicoamplifier. This ampoule was sealed to produce the drugs shown in Table 12 below.
  • the solution of each formulation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.
  • Disodium monohydrogen phosphate 'dodecahydrate (33.4 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid ⁇ sodium salt (22.4 g) were added to water for injection, and the mixture was made up to 400 mL with water for injection. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (0.22 ⁇ membrane made by Durapora), and the resulting liquid (lmL, 2mL, 6mL, 8mL, 12mL, and 24mL) was added to a plastic vial (Polypropylene). ).
  • a rubber stopper was stoppered on this vial, wrapped with an aluminum cap, and then subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 13 below.
  • the solution of each preparation was colorless and transparent, and the pH value was 8.4 to 9.0. Table 13
  • Example 13 Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide 1
  • Example 14 Production of a drug containing (2R) -12-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate 'dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.03 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and use the water for injection. 100 After making a homogeneous solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 ⁇ membrane), and the resulting solution (lmL, 4mL, 8mL, and 20mL) is molded and filled into a plastic ampule (polyethylene) (Profil Seal). ) To produce the drugs shown in Table 15 below. The solution of each formulation was colorless and transparent, and the pH value was 8.4 to 9.0.
  • Example 15 Production of a drug containing (2R) _2-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide
  • Example 16 Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide 6
  • Example 17 (2R) _2-propyloctanoic acid, monohydrogen phosphate Of drugs containing sodium hydroxide and sodium hydroxide 7
  • disodium monohydrogen phosphate decahydrate (8.0 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and add an appropriate amount of sodium hydroxide to adjust the pH to 8.4 to 9.0. It was adjusted to 100 L using water for injection. After making a homogeneous solution, the solution was filtered through a sterile filter (0.22 / zm membrane manufactured by Durapore), and the obtained liquid (lmL, 4mL, 8mL, and 20mL) was filled in a plastic prefilled syringe (made of cyclic polyolefin). This plastic prefilled syringe was subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C, 20 minutes) to produce the drugs shown in Table 18 below. The dissolution of each preparation was colorless and transparent.
  • Example 18 Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide 8
  • Example 19 Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide
  • Example 20 Production of a drug containing (2R) -12-propyloctanoic acid, sodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide 10
  • (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 g) and trisodium phosphate decahydrate (9.18 g) were added, and the mixture was adjusted to 1 O OmL with water for injection.
  • 2R) -2-propinoleotatanic acid concentrations 20 mg / mL, 30 mg / mL, 4 Omg / mL, and 5 Omg ZmL.
  • An aqueous solution was prepared.
  • Sudanlll solution was prepared by adding the fat-soluble dye Sudanlll (about 100 mg) to ethanol (50 mL), sonicating, and filtering through a 0.45 ⁇ membrane.
  • the Sudanlll solution (400 ⁇ L) prepared in the above (2) was added to the glass spit, and ethanol was distilled off.
  • Various concentrations of (2R) -2-propyloctanoic acid solutions prepared in (1) above were added, subjected to sonication, and stirred. After that, the mixture was left at room temperature for 1 day, centrifuged (3000 rpm, 15 minutes), and the absorbance of the supernatant at a wavelength of 502 nm was measured.
  • Fig. 1 shows an example.
  • FIG. 2 shows an infrared absorption spectrum chart obtained by measuring this product.
  • the infrared absorption spectrum data of (2R) -2-propyloctanoic acid used as a raw material was as follows.
  • Figure 3 shows the chart.
  • the drug of the present invention can be used to prepare a (2R) -12-propyloctanoic acid injection by using a dissolving solution and / or a diluting solution at the time of use.
  • (2R) _2-propyloctanoic acid Is a drug containing a high concentration of
  • the drug of the present invention has excellent (1) resistance to fluctuations in pH, (2) no clouding during preparation of the injection, and (3) an excellent injection precursor which does not generate insoluble foreign substances. It is a body and can be used as a pharmaceutical.

Abstract

本発明は、神経変性疾患の治療に有用な(2R)-2-プロピルオクタン酸またはその塩1当量に対し、弱酸の金属塩や金属水酸化物によって供給される塩基性金属イオンを約1～約5当量含有し、その他の添加剤を含んでいてもよい薬剤に関する。本発明の薬剤は、静脈内投与に適したpHを有し、かつpHの変動に耐性があり、さらに輸液に希釈しても白濁しない高濃度の薬剤であり、任意の溶解液および/または希釈液を用いることにより注射剤等を調製することができる。

Description

( 2 R) —2—プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤
技術分野
本発明は、 脳梗塞をはじめとする神経変性疾患の治療剤として有用な （2 R) — 2 _プロピルォクタン酸またはその塩を高濃度に含有する薬剤およぴ 明
その製造方法に関する。
田 背景技術
一般に脳卒中患者は、 脳梗塞や脳出血等の原因により昏倒し、 病院に搬入 されるケースが多く、 このような脳卒中患者は、 意識不明のままに治療を受 けることを余儀なくされる。 従って、 これらの疾患の治療のために投与され る薬剤は注射剤等の非経口的に投与可能な製剤であることが望ましい。 特に、 効果の速やかな発現を期待して、 静脈内投与用の注射剤であることが望まし い。 現に、 脳梗塞の治療薬として用いられているラジカット （エダラボン） や t _ P Aはいずれも静脈内投与用の注射剤である。
一方、 医薬品は、 開発段階において数ケ月間にわたる長期の安定性試験が 課せられており、 安定性が最も重視されることは周知の事実である。 一般に 化学物質は、 液体よりは固体が、 また、 低濃度の溶液よりは高濃度の溶液が 安定であることから、 希薄な溶液の状態で患者に投与すべき医薬品であって も、 より安定な状態で供給され、 医師や看護士等の医療従事者の手によって 用時溶解や用時希釈の操作を受けることで初めて患者に投与可能な形態とな る医薬品は多い。 特に注射剤は、 濃厚注射剤や濃縮注射剤等の高濃度の液体 の状態で、 または凍結乾燥製剤等の固体の状態で供給することにより、 より 長期間にわたる保存が可能となり、 またその品質をより安定したものとする ことが可能である。
一方、脳卒中を含む種々の脳神経疾患の治療または予防薬として有用な（2 R) — 2—プロピルオタタン酸またはその塩を含有する注射剤としては、 例 えば、 以下の注射剤が報告されている。
脳機能改善剤として有用なペンタン酸誘導体は、 注射剤として、 少なくと も 1種の不活性な水性の希釈剤 （注射用蒸留水、 生理食塩水等） や不活性な 非水性の希釈剤 （プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等） と混 合して用いられることが開示されている （例えば、 欧州特許第 0632008号明 細書、 欧州特許公開第 1174131号明細書参照） 。 これらの公報にはさらに、 注射剤は、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤のよう な捕助剤を含有していてもよいと記載されている。
しかしながら現在まで、 （2 R ) _ 2—プロピルオクタン酸またはその塩 を含有する注射剤を具体的に開示するものは無く、 また、 注射剤を調製する ための （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度に含有する 薬剤に関する報告も一切無レ、。 発明の開示
本発明者らは、 脳梗塞をはじめとする神経変性疾患の治療に有用な （2 R) - 2—プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度に含有し、 必要に応じて溶 解や希釈の操作を行うことにより、 簡便に患者に投与可能な注射剤を調製し 得る薬剤を製造しょうと試みたところ、 これらの物質の注射剤を製造する場 合には重大な問題点、 すなわち、 （1 ) ( 2 R) — 2—プロピルオクタン酸 はオイルであり、 水に不溶でかつ混和できないこと、 （2 ) ( 2 R ) - 2 - プロピルオクタン酸の塩、 例えば、 ナトリウム塩はワックス状であるため医 薬品の原薬として用いるにはその取扱の面で問題があり、 さらに水に溶解し たとしても p Hが高く、 かつ p Hの僅かな変動により白濁する恐れがあるた め、 静脈内投与には不適であること等の問題点を有していることが判明した。 本発明者らは、 これらの問題点を解決すべく検討を行った結果、 （2 R) — 2—プロピルオタタン酸は、 水酸化ナトリゥム等の強アル力リを混合するこ とにより、 高濃度でも水に溶解することが可能であることを見出した。 しか し、 このような方法で溶解した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の高濃度 溶液は、 p Hが高く、 患者に投与可能な注射剤とすべく、 水性希釈液、 例え ば、 生理食塩水等を用いて希釈すると、 その希釈濃度によっては白濁し、 ま た溶解状態にあつたとしても、 前記ナトリウム塩の場合と同様に、 p Hの僅 かな変動により、 特に酸性側への変動により白濁することが判明した。 加え て、 この高濃度溶液は、 通常のガラス製容器中で長期間保存すると不溶性異 物が生じ、 長期間保存することは困難であった。 このように、 薬物濃度、 ま たは溶液の p Hの変化に鋭敏に反応し、 白濁等の変化をきたす薬物は、 使用 するにあたって幾つかの問題が懸念される。 すなわち、 実際に医療従事者の 手によって、 患者に投与可能な注射剤を調製し、 他剤と併用し、 または患者 の血管内に投与する行為中に白濁する恐れがある。 さらに保存により不溶性 異物を生じる薬剤は、 医薬品として実用に供することはできない。
従って、 本発明の目的は、 用時に溶解液おょぴ Zまたは希釈液等を用いる ことにより、 p Hの変動に耐性があり、 かつ患者に投与可能な p Hの注射剤 を白濁することなく調製可能な （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩を高濃度に含有する薬剤およびその製造方法を提供することにある。 さらに、 本発明のもう一つの目的は、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 またはその塩を高濃度に含有する、 長期保存下にあっても不溶性異物の生成 の問題が無い薬剤を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 脳梗塞を含めて種々の神経変性疾患の 治療または予防薬として有用な （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはそ の塩は、 塩基性金属イオンを一定量以上添加することにより、 上記の課題を 解決した高濃度の薬剤として提供可能であることを初めて見出し、 この知見 に基づいてさらに詳細に研究を行い、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) (2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と塩基性金属イオン を含有する薬剤、
(2) 液体である前記 (1) 記載の薬剤、
(3) 半固体である前記 (1) 記載の薬剤、
(4) (2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1 〜約 5当量の塩基性金属イオンを含有する前記 (1) 記載の薬剤、
(5) ミセル水分散液である前記 （2) 記載の薬剤、
(6) 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに金属 水酸ィ匕物を含有していてもよい前記 (1) 記載の薬剤、
(7) 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水 素ニナトリゥム、 リン酸ニ水素ーナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナ トリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸三力リゥム、 リン酸一水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸水 素力リゥム、 亜硫酸力リゥム、 および亜硫酸水素力リゥムから選択される少 なくとも一種を含有し、 さらに水酸ィ匕ナトリゥムおよび Zまたは水酸ィ匕カリ ゥムを含有していてもよい前記 （1) 記載の薬剤、
(8) 塩基性金属イオンの供給源が、 （1) リン酸三ナトリウム、 （2) リ ン酸一水素ニナトリゥムおよび水酸化ナトリウム、 または （3) リン酸ニ水 素一ナトリウムおよび水酸化ナトリウムである前記 (7) 記載の薬剤、
(9) pHが約 7.0〜約 12.0である前記 （2) 記載の薬剤、
(10) pHが約 8.4〜約 9.0である前記 （9) 記載の薬剤、
(11) (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムイオンを含有する薬剤であって、 該塩基性 ナトリゥムイオンの供給源として、 リン酸のナトリゥム塩および炭酸のナト リゥム塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに水酸ィ匕ナトリウム を含有していてもよく、 かつ pHが約 8.4〜約 9.0である前記 (1) 記載の薬 剤、
(12) (2R) —2—プロピルオクタン酸の塩が、 ナトリウム塩または塩 基性天然アミノ酸塩である前記 (1) 記載の薬剤、
(13) lmLあたり、 約 2.5〜約 10 Omgの （2R) —2—プロピルォク タン酸またはその塩を含有する前記 （2) 記載の薬剤、
(14)プラスチック容器、内表面をシリコンコーティングしたガラス容器、 または内表面を二酸化ケイ素を用いて表面処理したガラス容器に充填してな る前記 (1) 記載の薬剤、
(1 5) (2R) —2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量 の塩基性金属イオンを含有する水溶液に、 （2R) _ 2—プロピルオクタン 酸を溶解することによって得られる前記 （1) 記載の薬剤、
(1 6) (2 R) _ 2—プロピルオクタン酸と、 （2R) —2—プロピルォ クタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属イオンとを用いて製造 された、 輸液に対する溶解性の改善された薬剤、
(1 7) 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ ぴ Zまたは治療剤である前記 （1) 記載の薬剤、
(18) (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される一種または二種以 上と、 所望によつて金属水酸化物とを水に溶解し、約 2.5〜約 100 m g /m しの （2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有する pHが約 8.4 〜約 9.0の溶液を調製する工程；ついで該溶液をプラスチック容器または内表 面を二酸化ケイ素を用いて表面処理したガラス容器に充填する工程；ついで 高圧蒸気滅菌に付す工程を含むことを特徴とする （2R) — 2—プロピルォ クタン酸またはその塩と塩基性金属イオンを含有する薬剤の製造方法、
(19) (2R) —2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量 の塩基性金属ィオンの供給源と溶媒である水とを用意して、 塩基性金属ィォ ンの存在下、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸と水とを混合し、 （2R) 一 2—プロピルオタタン酸を水に溶解するための塩基性金属ィオンの使用方 法、
(20) (2R) 一 2—プロピルオクタン酸の金属塩または塩基性天然アミ ノ酸塩、
(21) —価のアルカリ金属塩である前記 （20) 記載の塩、
(22) (2R) — 2—プロピルオクタン酸 ·ナトリウム塩である前記 （2 1) 記載の塩、
(23) (2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる p Hが約 7.0〜約 12.0の液体の薬剤、
(24) p Hが約 8.4〜約 9.0である前記 （23) 記載の薬剤、
(25) 水性の薬剤である前記 （23) 記載の薬剤、
(26) さらに塩基性金属イオンを含有してなる前記 （23) 記載の液剤、 (27) 塩基性金属ィオンの供給源がリン酸一水素ニナトリゥムおよび水酸 化ナトリウムである前記 （26) 記載の化合物、
(28) ImLあたり、 約 5 Omgの （2R) — 2—プロピルオクタン酸と 約 80 m gのリン酸一水素ニナトリウム . 12水和物および水酸化ナトリウ ムを含有し、 pHが約 8.4〜約 9.0である前記 （27) 記載の薬剤、
(29) 前記 （28) 記載の薬剤を、 4mL、 8 mLまたは 20 mL充填し たプラスチック材質の容器、
(30) ポリエチレン製またはポリプロピレン製のアンプルもしくは環状ポ リオレフイン製のシリンジである前記 （29) 記載の容器、 (3 1) 前記 （1) 記載の薬剤の有効量を、 哺乳動物に投与することを特徴 とする、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び/または治療方法、
(32) 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び/または治療剤を製造するための前記 （1) 記載の薬剤の使用、
(33) (2 R) 一 2—プロピルオクタン酸と、 （2R) — 2—プロピルォ クタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムイオンを含有す る薬剤であって、 該塩基性ナトリウムイオンの供給源として、 リン酸一水素 ニナトリゥムおよび水酸ィ匕ナトリゥムを含有し、 かつ p Hが約 8.4〜約 9.0で ある薬剤、 および
(34) ポリエチレン製またはポリプロピレン製のアンプルもしくは環状ポ リオレフイン製のシリンジに充填してなる前記 （33) 記載の薬剤等に関す る。
本発明に用いる （2R) — 2—プロピルオクタン酸は、 式 （I)
Figure imgf000008_0001
(式中、 は ]3配置を表わす。 ） で示される化合物である。
(2R) — 2—プロピルオクタン酸の塩は、 薬学的に許容される塩が好ま しい。 薬学的に許容される塩は、 毒性の無い、 水溶性のものが好ましい。
(2 R) 一 2—プロピルオクタン酸の適当な塩としては、 例えば、 無機塩 基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。 無機塩基との塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウム 塩、 カリウム塩、 リチウム塩等） 、 アンモニゥム塩 （例えば、 テトラメチル アンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 等が好ましい。
有機塩基との塩としては、 例えば、 アルキルアミン （例えば、 メチルアミ ン、 ジメチルァミン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン等） 、 複素環式 ァミン （例えば、 ピリジン、 ピコリン、 ピペリジン等) 、 アル力ノールアミ ン (例えば、 エタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミ ン等） 、 ジシクロへキシルァミン、 N, N， 一ジベンジルエチレンジァミン、 シクロペンチ/レアミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 トリス （ヒド 口キシメチル） メチルァミン、 N—メチルー D—グルカミン等との塩が好ま しい。
塩基性天然アミノ酸との塩は、 天然に存在し、 精製することが可能な塩基 性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、 例えば、 アルギニン、 リジ ン、 オル二チン、 ヒスチジン等との塩が好ましい。 これらの塩のうち好まし いのは、 例えば、 アルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩等であり、 と りわけナトリゥム塩が好ましい。
本発明において、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、 実 質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、 医薬品原薬として許容さ れる範囲であれば不純物 （例えば、 製造工程に由来する副生成物、 溶媒、 原 料等、 または分解物等） を含有していてもよい。 医薬品原薬として許容され る不純物の含有量は、 その含有される不純物によって異なるが、 例えば、 重 金属は約 2 O p p m以下、 光学異性体である S体は約 1.49質量％以下、 残留 溶媒である 2—プロパノールやへプタンは合計約 5000 p m以下、 水分は約 0.2質量％以下であることが好ましい。
( 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、 それ自体公知の方法、 例えば、 欧州特許第 0632008号明細書、 国際公開第 99/58513号パンフレツ ト、 国際公開第 00/48982号パンフレット、 特許第 3032447号明細書、 特許 第 3084345号明細書等に記載された方法に従って、 またはそれらの方法を適 宜組み合わせることにより製造することができる。
例えば、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸のアルカリ金属塩または塩基 性天然アミノ酸塩は、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール 等） またはエーテル系溶媒 （例えば、 ジォキサン等） 中、 水の存在下または 非存在下、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸と当量のアルカリ金属の水酸 化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） または当量の塩基性 天然アミノ酸 （例えば、 アルギニン、 リジン等） を混合し、 0〜4 0 °Cで反 応させることにより製造することができる。
反応の生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸 留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフ ィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラムクロマトグラフィーまたは 洗浄、 再結晶等の方法により精製することができる。 また所望によって、 凍 結乾燥等の処理に付してもよい。
( 2 R) —2—プロピルオクタン酸をこれらの塩に変換することにより、 水に対する溶角性を向上させることができる。
本発明の薬剤は、 用時に溶解液およぴ/または希釈液等を用！/、ることで、 患者に投与可能な注射剤を調製することが可能な注射剤前駆体を意味する。 本発明の薬剤は、 その形状は限定されない。 すなわち、 本発明の薬剤は、 一般に濃厚注射剤や濃縮注射剤と呼ばれるような液体の薬剤であってもよく、 凍結乾燥製剤のような固体の薬剤であってもよい。 また、 ゲル状の態様を示 す半固体の薬剤であってもよい。
液体の薬剤である場合は、 直接希釈液を用いて注射剤を調製することがで き、 固体または半固体の薬剤である場合には、 溶解液を用いて、 一旦高濃度 の液体とした後に、 希釈液を用いて注射剤を調製することができる。 固体ま たは半固体の薬剤を直接注射剤にすることもできるが、 均一に溶解、 分散さ せることが困難である場合もある。
従って、 本発明の薬剤は、 液体であることが好ましく、 特に水性の薬剤、 すなわち、 媒体が実質的に水である薬剤が好ましい。 とりわけ、 p Hが約 7.0 以上（例えば、約 7.0〜約 12.0が好ましく、特に約 8.4〜約 9.0が好ましい。 ) を示す水性の薬剤が好適である。 また、 固体の薬剤や半固体の薬剤の場合、 溶解液を用いて高濃度の液体を調製した際に、 p Hが約 7.0以上（例えば、約 7.0〜約 12.0が好ましく、 特に約 8.4〜約 9.0が好ましい。 ) を示す薬剤が好 適である。
本明細書中、 注射剤は、 患者に直接、 非経口的に投与することが可能な液 体の注射用組成物であればよく、 従って、 本発明の薬剤を用いて調製した注 射剤は、 例えば、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、 乳濁性注射剤、 輸液製剤等の形態であってもよい。 また、 調製された注射剤は、 筋肉内、 皮 内、 皮下、 静脈内、 動脈内、 腹腔内、 脊髄腔内等の組織に適用可能である。 本発明の薬剤は、 有効成分である （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸また はその塩と共に塩基性金属イオンを含有することを特徴とする。
本明細書中、 塩基性金属イオンとは、 水溶液中において金属化合物によつ て供給される金属イオン、 好ましくは、 水溶液中において塩基性を示す金属 化合物によって供給される金属イオンを意味する。 塩基性金属イオンは、 本 発明の薬剤が液体である場合には金属イオンとして存在し、 本発明の薬剤が 固体や半固体である場合には潜在的な金属イオンとして存在する。
ここで、潜在的な金属イオンとは、例えば、水を添加する等の操作により、 イオンを形成しうる状態 （例えば、 水溶液等） にすることにより金属イオン となる金属化合物中の金属を意味する。
塩基性金属ィオンの供給源となる金属化合物は特に限定されないが、 例え ば、 弱酸の金属塩、 金属水酸化物等が挙げられる。
弱酸の金属塩を構成する弱酸は、 有機酸、 無機酸を問わず用いることがで き、 また、 多価の酸であってもよい。 このような弱酸としては、 例えば、 リ ン酸、炭酸、 ホウ酸、 亜硫酸、 有機スルホン酸、 C 2〜6有機カルボン酸 （例 えば、 1〜 3価の C 2〜 6有機カルボン酸、 すなわち、 炭素数 2〜 6の脂肪 族モノカルポン酸、 ジカルボン酸またはトリカルボン酸等） 、 またはその他 の有機酸等が挙げられる。 本発明における弱酸の金属塩としては、 例えば、 これらの弱酸が、 一価のアルカリ金属 （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リ チウム、 ルビジウム、 セシウム、 フランシウム等） と塩を形成したもの等が 挙げられる。
一価のアルカリ金属としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム 等が好ましく、 ナトリウムまたはカリウムがより好ましい。 特に好ましいの は、 ナトリゥムである。
本発明における弱酸の金属塩としては、 例えば、 リン酸の金属塩：好まし くは、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 リン酸三ナ トリウム、 リン酸一水素二カリウム、 リン酸二水素一カリウム、 リン酸三力 リウム等；炭酸の金属塩：好ましくは、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム等；ホウ酸の金属塩：好ましくは、 ホ ゥ酸ナトリウム、 ホウ酸力リウム等；亜硫酸の金属塩：好ましくは、 亜硫酸 ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 亜硫酸力リゥム、 亜硫酸水素力リゥム 等；有機スルホン酸の金属塩：好ましくは、 カンファースルホン酸ナトリウ ム、 メタンスルホン酸ナトリウム、 エタンスルホン酸ナトリウム、 トリフル ォロメタンスルホン酸ナトリウム、 トルエンスルホン酸ナトリウム、 ナフタ レンスルホン酸ナトリゥム、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸ナトリゥム、 アミノエチルスルホン酸ナトリウム、 カンファースルホン酸カリウム、 メタ ンスノレホン酸カリウム、 エタンスノレホン酸カリウム、 トリフノレオロメタンス ルホン酸カリウム、 トルエンスルホン酸カリウム、 ナフタレンスルホン酸力 リウム、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸力リウム、 アミノエチルスルホン 酸カリウム等； C 2〜 6有機カルボン酸の金属塩：好ましくは、 酢酸ナトリ ゥム、 プロピオン酸ナトリウム、 吉草酸ナトリウム、 シユウ酸ナトリウム、 ァスコルビン酸ナトリウム、 乳酸ナトリウム、 コハク酸ナトリウム、 クェン 酸ナトリゥム、 クェン酸ニナトリゥム、 リンゴ酸ナトリゥム、 酒石酸ナトリ ゥム、 マレイン酸ナトリゥム、 フマノレ酸ナトリウム、 ァミノ酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 プロピオン酸カリウム、吉草酸力リウム、 シュゥ酸カリゥム、 ァスコルビン酸カリウム、 乳酸カリウム、 コハク酸カリウム、 クェン酸カリ ゥム、 クェン酸二カリウム、 リンゴ酸カリウム、 酒石酸カリウム、 マレイン 酸カリウム、 フマル酸カリウム、 ァミノ酢酸カリウム等が挙げられる。
また、 これら以外にも、 例えば、 ァスパラギン酸ナトリウム、 グルタミン 酸ナトリウム、ァセチ /レトリブトファンナトリウム、カプリノレ酸ナトリウム、 ダルコン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 ジエチレントリアミン五酢 酸ナトリウム、 チォグリコール酸ナトリウム、 チォシアン酸カリウム、 チォ 硫酸ナトリウム、 デォキシコール酸ナトリウム、 ピロ亜硫酸カリウム、 ピロ 亜硫酸ナトリウム、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、 ピロリン酸ナトリウム、 ァスパラギン酸カリウム、 グルタミン酸カリウム、 ァセチルトリプトファンカリウム、 力プリル酸カリウム、 ダルコン酸カリウ ム、 サリチル酸カリウム、 ジエチレントリアミン五酢酸カリウム、 チォダリ コール酸カリウム、 チォシアン酸ナトリウム、 チォ硫酸カリウム、 デォキシ コール酸力リゥム、 メタンスルホ安息香酸力リゥム、 安息香酸力リゥム、 ピ 口リン酸カリウム等も用いることができる。
本発明における弱酸の金属塩として、 好ましくは、 例えば、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 または亜硫酸の金属塩等である。 特に、 リン酸の金属塩 (例えば、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素 一ナトリウム、 リン酸三カリウム、 リン酸一水素二カリウム、 リン酸二水素 一カリウム等） が好ましく、 とりわけリン酸三ナトリウムまたはリン酸一水 素ニナトリゥムが好ましい。
これらの弱酸の金属塩は、 無水物としてだけではなく、 水和物等の溶媒和 物の形 （例えば、 リン酸の金属塩、 特にリン酸のナトリゥム塩であれば、 リ ン酸三ナトリウム . 1 2水和物、 リン酸ニ水素ーナトリウム . 2水和物、 リ ン酸一水素ニナトリウム · 1 2水和物等） で本発明の薬剤に添加することも できる。
これらの弱酸の金属塩は、 溶液の状態、 または固体の状態で配合される。 また、 これらの弱酸の金属塩は、 所望によって、 2以上の成分を組み合わ せて用いてもよい。
これらの弱酸の金属塩のうち、 好ましくは、 p K aが塩基性にある金属塩 である。 多価の弱酸の金属塩の場合は、 複数の p K aのうち、 一以上の p K aが塩基性にある金属塩が好ましい。
本明細書中、 金属水酸化物としては、 例えば、 前記一価のアルカリ金属の 水酸化物等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、 水酸化リチウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウム、 水酸化フランシウム 等が挙げられるが、 中でも、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸ィヒカリウム、 水酸ィ匕リチウム等が好ましく、 水酸化ナトリゥムまたは水酸化カリゥムがよ り好ましい。 特に好ましいのは、 水酸ィ匕ナトリウムである。
これらの金属水酸ィヒ物は、 溶液の状態、 または固体の状態で配合される。 また、 これらの金属水酸化物は、 所望によって、 2以上の成分を組み合わ せて用いてもよい。
本発明の薬剤において、 塩基性金属イオンの供給源として添加する弱酸の 金属塩は、 緩衝剤として、 また溶解剤としても機能する。 これらの弱酸の金 属塩が、 薬剤中で、 さらには注射剤中で解離し、 また、 金属水酸化物や （2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と相互作用することによって、 p Hの変動に耐性がある本発明の薬剤を調製することが可能となる。
具体的には、 例えば、 （ 2 R) — 2—プロピルオタタン酸とリン酸三ナト リゥムを含有する水性の薬剤の場合、 （ 2 R)— 2—プロピルオタタン酸は、 リン酸三ナトリゥムによって供与されるナトリウムイオンによって、 （2 R) 一 2—プロピルオクタン酸 ·ナトリウム塩となり、 水に溶解する。 また、 リ ン酸三ナトリゥムは、 水溶液中でナトリゥムイオンを放出することにより、 リン酸一水素ニナトリゥムに、 さらにはリン酸ニ水素ーナトリゥムになる。 これらの物質が、 水性の薬剤中、 すなわち、 水溶液中で共存し、 平衡化する ことによって、 本発明の薬剤は緩衝能を有するに至る。
また、 もう一つの具体的な例としては、 例えば、 （2 R) _ 2—プロピル オクタン酸とリン酸一水素ニナトリウム、 および水酸化ナトリゥムを含有す る水性の薬剤の場合、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸は、 水酸化ナトリ ゥムおよび/またはリン酸一水素ニナトリウムによつて供与されるナトリウ ムイオンによって、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸'ナトリウム塩とな り、 水に溶解する。 水酸ィヒナトリウムおよぴノまたはリン酸一水素ニナトリ ゥムは、 水溶液中、 ナトリウムイオンの授受を行うことにより、 前記のリン 酸三ナトリウムを添加した状態、 すなわち、 リン酸一水素ニナトリウムとリ ン酸ニ水素ーナトリゥムが水溶液中で共存する状態、 またはこれに近い状態 となって平衡ィヒし、 緩衝能を発現するに至る。
このように、本発明の薬剤においては、弱酸の金属塩は、金属水酸化物や、 ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩と相互作用し、 リン酸第一 塩一リン酸第二塩系緩衝剤、 または炭酸一炭酸水素塩系緩衝剤を添加した場 合と同様の効果を発現し、 本発明の薬剤は緩衝能を有することができる。 本発明の薬剤において、 塩基性金属イオンの供給源として添加する金属水 酸化物は、 溶角剤として、 または p H調節剤としても機能する。 すなわち、 p Hを調節するために、 または、 （2 R) _ 2 _プロピルオクタン酸または その塩を溶解させるために、 これらの金属水酸化物を用!、てもよレ、。
前記したように、 本発明の薬剤は、 液体でもよく、 また固体や、 さらには 半固体でもよいが、 例えば、 液体、 特に水性の薬剤である場合には、 （2 R) 一 2—プロピルォクタン酸またはその塩を高濃度で溶解させるためにこれら の金属水酸化物を用いることができる。
また、 固体や半固体の薬剤である場合にも、 任意の溶解液 （好ましくは、 水 （例えば、 注射用水等） 等） を用いて高濃度の液体を調製したときに、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩が溶解するように、 これらの金 属水酸化物を添加しておくことができる。
これらの金属水酸化物の添加が必要な場合としては、 例えば、 本発明の薬 剤において、 前記の弱酸の金属塩が不足するか、 または前記の弱酸の金属塩 のみでは好ましい p H ( p H7.0以上、 より好ましくは p H7.0〜： 12.0、特に好 ましくは、 p H8.4〜H9.0) に達しない場合において、 （2 R) _ 2—プロピ ルオクタン酸またはその塩が溶解しない場合等が挙げられる。 このような場 合、 前記の弱酸の金属塩を好ましい範囲内で任意に増量する力、 または、 金 属水酸化物を添加することにより （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸または その塩を溶解させることができる。
本発明の薬剤における前記金属化合物 （弱酸の金属塩、 金属水酸化物等） の含有量は、 特に限定されないが、 前記金属化合物によって供給される塩基 性金属イオンが、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に 対し、 約 1〜約 5当量、 より好ましくは、 約 1.2〜約 3.5当量であることが好 ましい。
本発明の薬剤において、 塩基性金属イオンの供給源としては、 前記金属化 合物、 すなわち弱酸の金属塩や金属水酸化物が単独で、 または組み合わせて 用いられるが、 少なくとも一種の弱酸の金属塩を用いることが好ましい。 金属水酸化物のみを塩基性金属イオンの供給源として用いた場合、 例えば、 ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1当量 （例えば、 0.95 当量等） の水酸ィ匕ナトリウムを用いた場合、 ( 2 R) 一 2—プロピルォクタ ン酸を水 （例えば、 注射用水等） に溶解することは可能であるが、 得られる 溶液は p Hが高く、 また、 本発明の効果の一つである、 p Hの変動に対する 耐性を得ることができない場合がある。 - また、 （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸の塩、 例えば、 （2 R) —2— プロピルオクタン酸 ·ナトリゥム塩等を用いた場合、 金属水酸化物を添加せ ずとも水に溶解することができる。
しかしながら、 前記の例と同様、 得られる溶液は p Hが高く、 また、 本発 明の効果の一つである、 p Hの変動に対する耐性を得ることができない場合 がある。 従って、 本発明の薬剤として好ましくは、 弱酸の金属塩を少なくと も一種含有し、 さらに金属水酸化物を含有していてもよい薬剤である。
本発明の薬剤の好適な例として、 例えば、 （ 2 R) — 2—プロピルオタタ ン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属イオンを含有 する薬剤であって、 該塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される少なくとも一種を含有 し、 さらに金属水酸ィ匕物を含有していてもよい、 p Hが約 8.4〜約 9.0の薬剤 等が例示できる。
ここで、 リン酸の金属塩としては、 例えば、 リン酸三ナトリウム、 リン酸 一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 またはこれらの水和物等 力 炭酸の金属塩としては、例えば、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、 またはこれらの水和物等が、 亜硫酸の金属塩としては、 例えば、 亜硫酸ナト リゥム、亜硫酸水素ナトリゥム、またはこれらの水和物等が好ましレ、。 また、 ナトリゥムの代わりにカリゥムを含むこれらの金属塩も好ましい。
さらに金属水酸化物としては、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等が好 ましい。前記したように、これらの金属水酸ィ匕物は混合して使用してもよい。 以下にこれらの好ましい各金属塩の含有量の範囲および金属水酸化物の含有 量の範囲を、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩のモル数に対 する質量で例示する。 ただし、 これらは、 ナトリウムを含む化合物を用いた 場合の例示であり、 ナトリゥムの代わりにカリゥムを含む化合物を用いた場 合は、 その分子量に応じて適宜変更するものとする。 （2 R) _ 2 _プロピ ルオクタン酸またはその塩 1モルに対する、 リン酸、 炭酸、 または亜硫酸の ナトリウム塩の含有量、 すなわち、 1〜5当量に相当するこれらの塩の含有 量としては、例えば、 （1 )約 54.7〜約 273.2 gのリン酸三ナトリウム； （2 ) 約 71.0〜約 354.9 gのリン酸一水素ニナトリウム； （ 3 ) 約 120.0〜約 600.0 gのリン酸二水素一ナトリウム；（4 )約 53.0〜約 265.0 gの炭酸ナトリゥム； ( 5 ) 約 84.0〜約 420.0 gの炭酸水素ナトリウム； （ 6 ) 約 53.0〜約 265.0 gの亜硫酸ナトリウム； （ 7 ) 約 1040〜約 520.0 gの亜硫酸水素ナトリウム 等が挙げられる。 これらの含有量は、 全て無溶媒和物 （例えば、 無水物等） としての質量である。
これらの成分を含む任意の溶媒和物 （例えば、 水和物等） を用いる場合に は、 その添加質量から溶媒 （例えば、 水等） に相当する質量を減じて、 無溶 媒和物の量として前記に示した範囲内となるものが好ましい。
水酸化ナトリゥムおよび Zまたは水酸ィ匕カリゥムの添加の必要性について は、 前記のように判断することができる。 前記の例では、 例えば、 リン酸一 水素ニナトリウム、 リン酸ニ水素ーナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 亜硫 酸水素ナトリウム、 リン酸一水素二カリウム、 リン酸二水素一カリウム、 炭 酸水素力リゥム、 亜硫酸水素力リゥム等を用いる場合に水酸化ナトリゥムぉ よび/または水酸ィ匕カリウムを添加することが好ましい。 ただし、 水酸化ナ トリゥムおよび Zまたは水酸化力リゥムを添加する場合は、 塩基性金属ィォ ンの総量が、 好ましくは、 1〜5当量となるように、 また、 緩衝能が損なわ れないように、 さらに p Hが好ましい範囲から逸脱しないように注意しつつ、 弱酸の金属塩の添加量を適宜調節することが好ましい。
水酸化ナトリゥムおよび Zまたは水酸化力リゥムを添加する薬剤の好まし い例としては、 例えば、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸を含有する薬剤 の場合、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸約 1当量に対し、 約 1当量に相 当する水酸化ナトリウムおよび Zまたは水酸化力リウムと、 約 1〜約 4当量 に相当する弱酸の金属塩、 例えば、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸ニ水 素ーナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 リン酸一水 素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸水素力リウム、 亜硫酸水素力 リゥム等を添加する薬剤等が挙げられる。
また、塩基性金属イオンを用いない方法として、前記の金属塩の代わりに、 例えば、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン等の一定量以上を添加す ることによつても同様の効果、 すなわち、 用時に溶解液および/または希釈 液等を用いることにより、 p Hの変動に耐性があり、 かつ患者に投与可能な p Hの注射剤を白濁することなく調製可能な、 （2 R) — 2—プロピルオタ タン酸またはその塩を高濃度に含有する薬剤を提供することが可能である。 ただし、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを用いた場合は、 本発明 の薬剤の滅菌操作として、 後述する滅菌操作のうち、 ろ過滅菌等の加熱を伴 わない滅菌法を用いることが好ましい。
本発明の薬剤にはさらに、 一般に注射剤に使用される添加剤を適宜配合し てもよい。 このような添加剤としては、 例えば、 7 0 v/v%N—ヒドロキシェ チノレラクタマイ ド水溶液、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、 D L—メ チォニン、 Lーァスパラギン酸、 L—ァラニン、 L一アルギニン、 Lーグル タミン酸、 L—リジン、 L—グルタミン酸カリウム、 L一グルタミン酸ナト リウム、 L—シスチン、 L一システィン、 L—ヒスチジン、 L—メチォニン、 N, N—ジメチルァセタミ ド、 ァスコルビン酸、 ァセチルトリプトフアンナ トリウム、 アミノエチルスルホン酸、 ァミノ酢酸、 アラビアゴム、 アラビア ゴム末、 アルファチォグリセリン、 アルブミン、 イノシトール、 エタノール、 ェチル尿素、 エチレンジァミン、 ェデト酸カルシウムナトリウム、 ェデト酸 ナトリゥム、ォレイン酸、カプリル酸ナトリゥム、カルメロースナトリゥム、 キシリ トール、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム、 クェン酸ニナトリウム、 グ リセリン、 ダルコン酸カルシウム、 ダルコン酸ナトリウム、 ダルコン酸マグ ネシゥム、 クレアチュン、 クロロブタノール、 ゲンチジン酸エタノールアミ ド、 コハク酸、 ゴマ油、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリ ゥム、 ジエタノールァミン、 ジエチレントリアミン五酢酸、 セスキォレイン 酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ダイズ油、 チォグリコール酸、 チォグリコール酸ナトリゥム、 チォシアン酸 カリウム、 チオリンゴ酸ナトリウム、 チォ硫酸ナトリウム、 ッパキ油、 デキ ストラン 4 0、 デキストラン 7 0、 デスォキシコール酸ナトリウム、 トリエ タノーノレアミン、 トロメタモーノレ、 ナトリゥムホルムァノレデヒ ド、 スルホキ シレート、 ニコチン酸アミ ド、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息 香酸プチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸メチル、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒマシ油、 ピロ亜硫酸カリウム、 ピロ亜硫酸 ナトリウム、 フエノール、 プチルヒドロキシァニソール、 ブドウ糖、 プロピ レングリコーノレ、 へパリンナトリウム、 ベンジルアルコーノレ、 ポリオキシェ チレン ( 1 6 0 ) ポリオキシプロピレン ( 3 0 ) グリコール、 ポリオキシェ チレンヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬 ィ匕ヒマシ油 5 0、 ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、 ポリソルベート 8 0、 マクロゴーノレ 4 0 0、 マクロゴーノレ 4000、 マ/レトース、 メグノレミン、 メ タンスルホ安息香酸ナトリウム、 モノエタノールァミン、 モノステアリン酸 アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（2 0 E .O .)、 ラッカセィ油、 リン酸、 リン酸二カリウム、 リン酸二水素カリウム、 亜硫酸 ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 安息 香酸ベンジル、塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕ナトリゥム、塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 塩化マグネシウム、 塩化亜鉛、 塩化亜鉛溶液、 塩化第 一すず、塩化第二鉄、塩酸、塩酸アルギニン、 塩酸システィン、塩酸リジン、 果糖、 乾燥アルミニウムゲル、 乾燥亜硫酸ナトリウム、 希塩酸、 高度精製卵 黄レシチン、 酸化カルシウム、 酸化亜鉛、 酒石酸、 臭化カルシウム、 臭化ナ トリウム、 酢酸、 酢酸アンモ-ゥム、 '酢酸ナトリウム、 酢酸亜鉛、 水酸化ァ ルミ二ゥム、 精製ゼラチン、 精製大豆レシチン、 精製大豆油、 精製白糖、 精 製卵黄レシチン、 炭酸水素ナトリウム、 注射用水、 糖酸カルシウム、 乳酸、 乳酸ェチル、 乳酸ナトリウム液、 轧糖、 尿素、 濃グリセリン、 氷酢酸、 無水 エタノール、 無水クェン酸、 無水ピロリン酸ナトリウム、 無水マレイン酸、 無水塩化第一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸アルミニウム力リウム、 硫酸カリウム、 硫酸マグネシウム等が挙げられる。 これらの添加剤は、 一般 に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
当業者にとつては容易なことであり、 また、 薬事日報社 2000年刊 「医薬品 添加物辞典」 （日本医薬品添加剤協会編集） 等にも記載されている様に、 こ れらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、 p H調節剤、 可溶化剤、 抗酸化剤、 消泡剤、 等張化剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤、 無痛化剤、 溶解剤、 溶解補助剤等として使い分けることが可能であ る。
また、 これらの添加剤は、 所望によって、 2以上の成分を組み合わせ、 添 加することができる。
ここに例示した種々の添加剤には、 塩基性金属ィオンの供給源として機能 するものも挙げられている。 このような塩基性金属イオンの供給源として機 能する添加剤を用いる場合においても、 好ましくは、 薬剤中の塩基性金属ィ オンの総量が、 約 1〜約 5当量の範囲内にあることが好ましい。
本発明の薬剤は、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 塩 基性金属イオン （好ましくは、 （2 R) _ 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属イオン） を含有する薬剤で あればこれを全て包含する。
有効成分としての （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩の含有 量は限定されないが、 液体の薬剤であれば lmLあたり、 （2R) — 2—プ 口ピルオクタン酸またはその塩を、 （2R) —2—プロピルオクタン酸量と して、 約 2.5〜約 10 Omg等を含有することが好適である。 特に、 輸液等に 希釈して注射剤を調製する使用法を考慮し、 例えば、 lmLあたり、 約 25 〜約 10 Omg等を含有することが好ましく、 lmLあたり、 約 50〜約 1 0 Omg等を含有することがより好ましく、 lmLあたり、 約 50 m gを含 有することが特に好ましい。 また、 固体の薬剤や半固体の薬剤であれば、 パ ィアルやアンプル等の容器中、 任意の溶解液 （好ましくは、 水 （例えば、 注 射用水等） 等） を用いて溶解し、 溶液 lmLあたり、 （2R) —2—プロピ ルォクタン酸またはその塩を前記の量含有することが好適である。
本発明の薬剤が、 （2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を高濃 度 （特に約 2 OmgZniL以上） に含有する水性の薬剤である場合、 該薬剤 は、 ミセル水分散液の態様を示す。
ミセル水分散液とは、 ミセル、 すなわち、 （2R) — 2 _プロピルォクタ ン酸またはその塩によって形成された会合体、 または （2R) —2—プロピ ルォクタン酸またはその塩と塩基性金属イオンが相互作用することによって 形成された会合体が、 媒体である水に均一に分散していることを表わし、 そ の性状 （例えば、 流動性等） は通常の水溶液と格段に異なるものではない。 本発明の薬剤は、 ミセル水分散液の態様を示すことによって、 水溶液と同等 の操作性を保持しつつ、 かつ （2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその 塩を高濃度含有することが可能となる。 ミセル水分散液であるか否かの判断 は、 ミセルの特性を利用した公知の方法、 例えば、 脂溶性色素法等によって 行うことが可能である。
脂溶性色素法は、 例えば、 脂溶性色素 （例えば、 SudanIII、 ピアシァノー ルクロライド、 ローダミン 6G等） 溶液を被験溶液と混合し、 一定時間経過 後、 遠心分離し、 その上清の、 用いた脂溶性色素に特有の吸光度を測定する 方法である。 この試験法により、 上清に吸光度が得られれば、 脂溶性色素が ミセル中に存在することとなり、 すなわち、 ミセルが形成され、 ミセル水分 散液となっていることを判断することができる。 また、 このような試験によ つて、 ミセル形成を起こす臨界濃度、 すなわち、 臨界ミセル濃度 （CMC ) を特定することができる。
臨界ミセル濃度は、 ミセルを形成する物質によっても異なり、 共存するィ オンやその濃度、 イオン強度、 さらには温度によっても異なるため、 厳密に 解されるべきではないが、 （2 R)—2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムを含有する水性薬剤の場合、 その臨界ミ セノレ濃度は、 室温で約 2 0〜約 2 5 m g /m Lの範囲にある。
本発明の薬剤は、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を、 前 記の塩基性金属イオンの供給源と、 さらに所望によって前記の添加剤と共に 水 （例えば、 注射用水等） に溶解し、 パイアルまたはアンプルに充填後、 必 要に応じて凍結乾燥することによって得ることができる。
これらの溶解はどのような順序で行ってもよい。 例えば、 （2 R) — 2— プロピルオタタン酸またはその塩を塩基性金属イオンの供給源である弱酸の 金属塩の水溶液 （例えば、 リン酸三ナトリゥム水溶液、 リン酸一水素ニナト リゥム水溶液、 リン酸ニ水素ーナトリゥム水溶液、 炭酸ナトリゥム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 亜硫酸ナトリゥム水溶液、 亜硫酸水素ナトリウ ム水溶液、 リン酸三力リゥム水溶液、 リン酸一水素二力リゥム水溶液、 リン 酸二水素一力リゥム水溶液、炭酸力リゥム水溶液、炭酸水素力リゥム水溶液、 亜硫酸カリウム水溶液、 亜硫酸水素カリウム水溶液等） 、 またはさらに金属 水酸化物の水溶液 （例えば、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶 液等）等を混合した溶液等で溶解してもよいし、または各成分の固体を秤量、 混合した後に、 水に溶解してもよい。
また、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩に水を添加し、 白 濁した後でも必要量の弱酸の金属塩、 所望によって金属水酸化物を添加する ことにより澄明な溶液を調製することできる。 また、 前述したように、 本発 明の薬剤において、 前記の弱酸の金属塩は、 溶液中において解離し、 平衡ィ匕 し、 緩衝作用を発現する。
また、 弱酸の金属塩または金属水酸化物に由来する一価のアルカリ金属ィ オンは、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸と反応し、 塩を形成してその溶 解に寄与してもよい。 従って、 本発明の薬剤は、 調製に用いた成分、 すなわ ち、 原料と、 溶液中で検出される成分が異なる場合がある。 例えば、 （2 R) _ 2—プロピルオクタン酸とリン酸三ナトリゥムのみを水に溶解し、 調製し た薬剤は、 水溶液中では、 例えば、 （ 2 R) _ 2 _プロピルオタタン酸'ナ トリウム塩、 リン酸一水素ニナトリウム、 リン酸二水素一ナトリウム、 リン 酸三ナトリウム、 および Zまたはこれらのイオン等を形成し、 溶解し、 平衡 状態に達する。 従って、 本発明の薬剤は、 これら平衡状態の溶液組成、 また は平衡状態の溶液組成を構成しうる成分を混合することによっても製造する ことができる。
凍結乾燥は、公知の方法によって行うことができる。一般的には、 - 2 5 °C 以下の温度で凍結後、 乾燥庫内真空度を約 13.3P a以下に保ちながら、 棚温 を 2 5〜4 0 °Cに到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が好ましい。
また、 本発明の薬剤、 特に半固体の薬剤は、 （2 R) — 2 _プロピルオタ タン酸またはその塩を、 前記の塩基性金属イオンの供給源と、 さらに所望に よって前記の添加剤と共に、 必要に応じて練合し、 パイアルまたはアンプル に充填することによって得ることができる。 このようにして得られる半固形 状薬剤は、 練合の有無、 温度、 塩基性金属イオンの供給源の添加量等の条件 によって状態が異なるが、 例えば、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸約 1 当量に対し、 約 3当量の塩基性ナトリウムイオンの供給源を混合し、 練合し た場合、 無色のゲル状薬剤の態様を示す。 これらの薬剤は通常、 一般的な注射剤と同様の滅菌操作を行うことで、 無 菌性を保持した薬剤とすることができる。 具体的には、 例えば、 各成分を前 記の方法によって混合した後、 例えば、 アンプル、 パイアル等の適当な容器 に充填する前に、 例えば、 滅菌フィルターでろ過滅菌等の操作を行う力、、 ま たは充填した後に、 例えば、 照射滅菌や高圧蒸気滅菌 （オートクレープ） 等 の滅菌処理を行うことにより無菌的な薬剤として供することができる。
また、 所望によってこれらの容器への充填の前に、 防塵フィルター （例え ば、 0.45 μ mメチルセルロースメンブレン、 0.45 mナイロン 6 6メンプレン、 0.45 /z mポリフッ化ビニリデン等） でろ過等の操作を行ってもよい。
本発明の薬剤の滅菌処理としては高圧蒸気滅菌が好ましい。 高圧蒸気滅菌 は、例えば、 1 0 0〜 1 2 5 °Cの条件で、 5〜 3 0分間行うことが好ましい。
「バイアル」 としては、 薬剤に使用可能なガラス材質、 または環状ポリオ レフイン、 ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましい。 好 ましいパイアルとしては、 ガラス材質のものでは、 例えば、 USP TYPE I、 II、 III等、 プラスチック材質のものでは、 例えば、 C Zバイアル （大協精ェ (株） ) 等が挙げられる。 バイアルの形状および大きさに特に制限はない。 パイアルの容量は、 好ましくは、 l O O m L以下、 より好ましくは、 4 0 m L以下、特に好ましくは 2 O m L以下である。バイアルの具体例としては、 例えば、 直径 3 O mmバイアル、 直径 24.5mmパイアル、 直径 1 8 mmバイ アル等が挙げられる。
「アンプル」 としては、 薬剤に使用可能なガラス材質、 またはポリエチレ ン、 ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましく、 特に、 ポ リエチレン、 ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好まし 、。 ガラス材質は、 例えば、 前記 USP TYPE I、 II、 III等が好ましい。 アンプ ルの形状おょぴ大きさに特に制限はない。 また、 ガラス材質とプラスチック 材質を組み合わせた、 いわゆる、 内表面がガラスコーティングされたプラス チックアン： レゃ、 内表面がプラスチックコーティングされたガラスアンプ ル等を用いることもできる。
アンプルの容量は、 好ましくは、 30mL以下、 より好ましくは、 20m L以下、 特に好ましいのは、 10mL以下である。 アンプルの具体例として は、 例えば、 20mLアンプル、 1 OmLアンプル、 5mLアンプル、 3m Lアンプル、 2mLアンプル、 lmLアンプル等が挙げられ、 例えば、 20 mLアンプル、 1 OmLアンプル、 5 mLアンプル等が好適である。
また、 前記の薬剤は同様に、 各成分を混合後、 例えば、 シリンジ等の適当 な容器に充填し、 例えば、 高圧蒸気滅菌 (オートクレープ) 等の滅菌処理を 行うことによりプレフィルドシリンジとして供することもできる。
「プレフィルドシリンジ」 のための 「シリンジ」 としては、 薬剤に使用可 能なガラス材質、 または環状ポリオレフイン、 ポリプロピレン等のプラスチ ック材質であることが好ましい。ガラス材質は、例えば、前記 USP TYPE I、 II、 III等が好ましい。 シリンジの形状および大きさに特に制限はない。
シリンジの容量は、 好ましくは、 3 OmL以下、 より好ましくは、 20m L以下、特に好ましくは、 1 OmL以下である。 シリンジの具体例としては、 例えば、 1 OmLシリンジ、 5mLシリンジ、 3mLシリンジ、 2 m Lシリ ンジ、 lmLシリンジ等が挙げられる。
本発明の薬剤の製造工程等において、 内容物による発泡が激しく澄明とな るのに時間を要する場合には、 シリコンコーティングしたパイアル、 アンプ ル、 またはシリンジを使用し、 時間の短縮をはかることができる。
コーティングに使用されるシリコンとしては、 シリコンオイル (例えば、 ジメチルポリシロキサン、 メチルハイ ドロゲンポリシロキサン等) 、 ワニス シリコン (例えば、 メチルヮ-スシリコン、 メチルフエニルワニスシリコン 等） 等が挙げられ、 好ましいシリコンの一例としては、 KM— 740 (信越 化学工業 （株） ) が挙げられる。 本発明の薬剤、 特に p H7.0以上の水性薬剤は、 ガラス材質の容器に保存す ることにより、 不溶性異物が発生する。 従って、 本発明の薬剤を前記のガラ ス材質のバイアル、 アンプル、 またはシリンジ等に充填する場合には、 これ らの容器の内表面 （ガラス表面） をシリコンでコーティングするか、 または 二酸化ケイ素で処理 （例えば、 シリコート処理、 波状プラズマ化学的気相法 処理等） しておくことにより、 または予め二酸化ケイ素で内表面を処理した 容器 （例えば、 シリコートアンプル、 シリコートバイアル等 （塩谷硝子製、 不二硝子製）、タイプ Iプラスアンプル、タイプ Iプラスパイアル等（SCHOTT 製） 等） を用いることにより、 不溶性異物の発生を抑えることができ、 長期 保存下にあっても不溶性異物の生成の問題が無レ、薬剤を提供することが可能 である。 シリコンのコーティングは、 前記のシリコンや、 シリコン系コーテ イング剤 (例えば、 ジメチルシリコンオイル、 メチルフエ二ルシリコンオイ ル、 メチルハイドロゲンシリコンオイル等) 等を用いて、 かかる容器の内表 面を、 被膜の厚さが約 1 0 0 μ ηι以下、 好ましくは、 約 1 5〜約 5 0 mと なるように、 公知の方法、 例えば、 加熱蒸着法、 プラズマ強化化学蒸着法、 プラズマパルス化学蒸着法等によつて行われる。 二酸化ケィ素での処理は、 公知の方法、 例えば、 シリコート処理、 波状プラズマ化学的気相法処理等に よって行われる。 また、 プラスチック容器を用いる場合には不溶性異物の発 生の問題はなく、 処理を施さずとも、 長期保存下にあっても不溶性異物の生 成の問題が無い薬剤を提供することが可能である。
前記バイアルまたはアンプル等に充填されて供される本発明の薬剤は、 液 体の薬剤であればそのまま、 固体の薬剤や半固体の薬剤であれば任意の溶解 液を用いて用時溶解後、 該パイアルまたはアンプルから目的とする一定量ま たは全量を注射用シリンジ等で抜き取り、任意の希釈液（例えば、注射用水、 生理食塩水、 糖液、 各種輸液） 等を用いて希釈後、 生体内に投与される。 ま た、 プレフィルドシリンジ等に充填されて供される本発明の薬剤も、 そのプ レフィルドシリンジから目的とする一定量または全量を、 任意の希釈液 （例 えば、 注射用水、 生理食塩水、 糖液、 各種輸液） 等を用いて希釈後、 生体内 に投与される。
前記したように、 '本発明の薬剤の使用の態様としては、 本発明の薬剤を、 輸液等の静脈内への点滴投与が可能な媒体に希釈して用いることが好ましい。 希釈後の p Hは特に限定されないが、 例えば、 本発明の薬剤を、 有効成分で ある （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩の濃度が、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸量として、約 0.01〜約 2 O m g Zm L、好ましくは、 約 0.1〜約 2 O m g /m Lとなるように輸液を用いて希釈したとき、 p Hが約 3.0〜約 10.0、 より好ましくは、 p Hが約 4.0〜約 9.0、 特に好ましいのは、 p Hが約 5.0〜約 9.0である。 特に、 輸液として生理食塩水を用いた場合には、 前記の濃度に希釈後、 p Hが約 5.0〜約 9.0、特に好ましいのは、 p Hが約 6.0 〜約 9.0である。
本発明の薬剤の希釈に用いる輸液として好ましくは、 例えば、 電解質液、 糖液、 ビタミン注射液、 蛋白アミノ酸注射液等が用いられる。
ここで、 電解質液は、 電解質を注射用水に溶解した液であり、 例えば、 塩 ィ匕ナトリウム、 塩化カリウム、 塩ィ匕カルシウム、 乳酸ナトリウム、 リン酸二 水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸マグネシウム等の一種または二種以 上を含む溶液、 乳酸リンゲル液、 酢酸リンゲル液等が挙げられる。
電解質液として好ましくは、 例えば、 輸液中で、 二価の金属イオン （例え ば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等） を含まないものが好ましい。 電解質液として、 より好ましくは、 例えば、 塩ィ匕ナトリウムを含む溶液等で あり、 特に好ましいのは、 例えば、 生理食塩水、 すなわち 0.9% (w/v) 塩ィ匕 ナトリウム溶液である。
糖液は、糖類を注射用水に溶解した液であり、例えば、 グルコース、果糖、 ソルビトール、 マンニトール、 デキストラン等の一種または二種以上を含む 溶液等が挙げられる。 糖液として好ましくは、 例えば、 5〜7 0 % (w/v) の グルコース溶液等であり、 特に好ましいのは、 例えば、 5 % (w/v) ダルコ一 ス溶液および 1 0 % (w/v) グルコース溶液等である。
蛋白アミノ酸注射液は、ァミノ酸を注射用水に溶解した液であり、例えば、 グリシン、 ァスパラギン酸、 リジン等の一種または二種以上を含む溶液等が 挙げられる。 ビタミン注射液は、 ビタミン類を注射用水に溶解した液であり、 例えば、 ビタミン B l、 ビタミン C等の一種または二種以上を含む溶液等が 挙げられる。
本発明の薬剤を希釈する輸液として好ましくは、 例えば、 0.9% (w/v) 塩ィ匕 ナトリウム溶液等である。 より具体的には、 例えば、 一般に市販されている 輸液、 例えば、 総合アミノ酸輸液 （例えば、 ァミノレバン (大塚） 、 アミゼ ット B (田辺） 、 ァミゼット X B (田辺） 、 アミパレン （大塚） 、 ネオアミ ユー （味の素フアルマ） 、 プレアミン一 P (扶桑） 、 プロテアミン 1 2 X (田 辺） 、 モリブロン一 F (味の素フアルマ） 等） 、 高カロリー輸液用糖 '電解 質.アミノ酸液 （例えば、 ピーェヌツイン （味の素フアルマ） 、 ュニカリツ ク （テルモー田辺） 等） 、 電解質輸液 （例えば、 生理食塩水、 乳酸リンゲル 液 （例えば、 ソリタ （清水） 、 ソルラクト （テルモ） 、 ハルトマン （小林製 薬工業） 、 ラタテック （大塚） 等） 、 ブドウ糖加乳酸リンゲル液 （例えば、 ソノレラタト D (テルモ） 、 ハルトマン D (小林製薬工業） 、 ラタテック D (大 塚） 等） 、 ブドウ糖加酢酸リンゲル液 （例えば、 ヴィーン D (日研） 等） 、 ソルビトール加乳酸リンゲル液 （例えば、 ソリタ S (清水） 、 ラタテック G (大塚） 等） 、 マルトース加乳酸リンゲル液 （例えば、 ソルラタト TMR (テ ルモ） 、 ポタコール R (大塚） 等） 、 マルトース加アセテート液 （例えば、 ァクチット （日研） 等） 、 E L 3号 （成人用維持液；味の素フアルマ） 、 1 0 % E L 3号 （維持液；味の素フアルマ） 、 E N補液 （ 1 A、 1B、 2 A、 2 B、 3 A、 3 B、 4 A、 4 B ；大塚） 、 ソリタ T ( 1号、 2号、 3号、 3号 G、 4号；清水） 、 フイジォゾール （大塚） 、 ソルデム （1、 2、 3、 4、 5、 6 ；テルモ） 等） 、 高カロリー輸液用糖 '電解質液 （例えば、 トリパレ ン （1号、 2号；大塚） 、 ハイカリック （1号、 N C— L、 2号、 N C _ N、 3号、 N C— H ;テルモ） 、 ハイカリック R F (テルモ） 等） 、 高カロリー 輸液用糖 ·電解質 ·アミノ酸液 （例えば、 ピーェヌツイン （一 1号、 一 2号、 —3号；味の素フアルマ） 、 ュニカリック （L、 N ;テルモー田辺） 等） 等 が挙げられる。
また、 本発明の薬剤は、 無菌性を保ちつつ、 かかる薬剤を調製し得る状態 で提供されるものであってもよい。 このような薬剤としては、 例えば、 （1 ) 薬剤に含有される成分が、 別々の容器で提供される、 いわゆるキット製剤の ようなもの、 （2 ) 薬剤に含有される成分が、 同一容器中で別室に分かれて 提供されるもの等が挙げられる。 具体的な例を挙げると、 （1 ) のような薬 剤としては、 例えば、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩とこ れを希釈するための塩基性金属ィォンを含む水溶液とが別々の容器 （例えば、 バイアル、 アンプル等） で提供されるもの等が、 （2 ) のような薬剤として は、 例えば、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩とこれを希釈 するための塩基性金属イオンを含む水溶液とが同一容器中で別室に分かれた 状態 (例えば、 二室以上に分かれたシリンダアンプル等) で提供されるもの 等が挙げられる。 また、本発明の薬剤は、輸液等の希釈剤と、 同一容器中で、 多室 （好ましくは、 二室） に分けて提供されるものであってもよい。 このよ うな製剤としては、 例えば、 二室型輸液バッグにおいて、 一室に希釈用輸液 を、 もう一室に本発明の薬剤を充填した製剤等が挙げられる。
[医薬品への適用]
本発明の薬剤は、 有効成分として （2 R) — 2—プロピルオクタン酸また はその塩を含有していることから、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス 等） において、 例えば、 神経変性疾患等の治療および/または予防に有用で ある。
神経変性疾患としては、 例えば、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋 萎縮性側索硬化症、 進行性核上麻痺、 ォリーブ橋小脳萎縮症、 脳卒中 （例え ば、 脳梗塞、 脳出血等） や脳脊髄外傷後の神経機能障害 （例えば、 脱髄疾患 (多発性硬化症等） 、 脳腫瘍 （星状膠細胞腫等） 、 感染症に伴う脳脊髄疾患 (髄膜炎、 脳膿瘍、 クロッツフェルド一ヤコブ病、 エイズ痴呆等） ） 等が挙 げられる。 また、 該薬剤は、 神経再生促進剤、 S 100 /3增加抑制剤、 また は神経障害改善剤としても有用である。 本発明の薬剤は、 前記の疾患の治療 および/または予防等を目的として、 溶解液および/または希釈液を用いて 患者に投与可能な形態とした後に、 生体内に投与される。
本発明の薬剤を用いて調製した注射剤の一日の投与量は、 症状の程度；投 与対象の年齢、 性別、 体重；投与の時期、 間隔；有効成分の種類などによつ て異なり、 特に限定されないが、 例えば、 脳梗塞をはじめとする神経変性疾 患治療剤として静脈内に点滴投与する場合、 （2R) —2—プロピルォクタ ン酸を有効成分とするものでは、 1日用量として、患者の体重 1 k gあたり、 約 2〜約 1 2m gが好ましい。 より好ましい投与量としては、 1日用量とし て、 患者の体重 l k gあたり、 約 2mg、 約 4mg、 約 6mg、 約 8mg、 約 10mg、 または約 12m g等が挙げられる。 特に好ましくは、 1日用量 として、 患者の体重 l k gあたり、 約 4mg、 約 6mg、 約 8mg、 または 約 10m gであり、 特に、 1日用量として、 患者の体重 1 k gあたり、 約 4 mg、 または約 8m gが好適である。 また、 （2R) —2—プロピルォクタ ン酸の塩を有効成分とするものでは、 （2R) — 2 _プロピルオクタン酸の 量として前記に示した 1日用量が好適である。
本宪明の薬剤を用いて調製した注射剤は、 他の薬剤、 例えば、 抗てんかん 薬 (例えば、 フエノバルビタール、 メホパルビタール、 メタルピタール、 プ リミ ドン、 フエュトイン、 エトトイン、 トリメタジオン、 ェトスクシミ ド、 ァセチルフヱネトライド、 カルパマゼピン、 ァセタゾラミ ド、 ジァゼパム、 バルプロ酸ナトリゥム等） 、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例えば、 塩酸ドネべジル、 T AK— 1 4 7、 リパスチグミン、 ガランタミン等） 、 神 経栄養因子 （例えば、 ；8 3— 2 0 5等） 、 アルドース還元酵素阻害薬、 抗 血栓薬 （例えば、 t一 P A、 へパリン、 経口抗凝固薬 （例えば、 ヮーファリ ン等） 、 合成抗トロンビン薬 （例えば、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸ナ プアモスタツト、 アルガトロパン等） 、 抗血小板薬 （例えば、 アスピリン、 ジピリダモール、 塩酸チクロビジン、 ベラプロストナトリウム、 シロスタゾ ール、 ォザダレルナトリウム等） 、 血栓溶解薬 （例えば、 ゥロキナーゼ、 チ ソキナーゼ、 アルテプラーゼ等） 、 ファクター X a阻害薬、 ファクター Vil a 阻害薬、脳循環代謝改善薬 （例えば、 イデべノン、 ホパンテン酸カルシウム、 塩酸ァマンタジン、 塩酸メクロフエノキサート、 メシル酸ジヒドロエルゴト キシン、 塩酸ピリチォキシン、 アミノ酪酸、 塩酸ビフエメラン、 マレイ ン酸リスリ ド、 塩酸インデロキサジン、 ニセルゴリン、 プロペントフイリン 等） 、 抗酸化薬 （例えば、 エダラボン等） 、 グリセリン製剤 （例えば、 グリ セオール等） 、 セクレターゼ阻害薬 （例えば、 6— （4—ビフヱ二リル） メ トキシ一 2— [ 2 - (Ν， Ν—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6 一 （4ービフエ-リル） メ トキシー2— (Ν, Ν—ジメチルァミノ） メチル テトラリン、 6— ( 4ービフエ二リル） メ トキシー 2— (Ν, Ν—ジプロピ ルァミノ） メチルテトラリン、 2— （Ν， Ν—ジメチルァミノ） メチル一 6 一 ( 4 ' ーメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） メ トキシテトラリン、 6— （4 ービフエ二リル） メ トキシー2— [ 2— (Ν, Ν—ジェチルァミノ） ェチル] テトラリン、 2— [ 2— (Ν, Ν—ジメチルァミノ） ェチル] 一 6— （4， ーメチルビフエ二ルー 4—ィル） メ トキシテトラリン、 2— [ 2 - (Ν, Ν ージメチルァミノ） ェチノレ] —6— （4， ーメ トキシビフエニル一 4—ィル） メ トキシテトラリン、 6— ( 2 ' ， 4， 一ジメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） メ トキシ一 2— [ 2— （N , N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6 一 [ 4— ( 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） フエ二/レ] メ トキシ一 2— [ 2— (N , N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— （3， , 4， ージメ トキシビフエニル一 4—ィル） メ トキシ一 2— [ 2 - (N, N - ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 その光学活性体、 その塩おょぴその 水和物、 OM99-2 (WO01/00663号） 等） 、 jSアミロイド蛋白凝集阻害作用薬 (例えば、 PTI-00703, ALZHEMED (NC-531)、 PPI-368 (特表平 11-514333 号） 、 PPI-558 (特表 2001-500852号） 、 SKF'74652 (Biochem. J., 340 (1) 卷， 283〜289頁， 1999年） 等） 、 脳機能賦活薬 （例えば、 ァ-ラセタム、 ニセルゴリン等） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例えば、 L—ドーパ、 プロモ クリプチン、 ノ ーゴライ ド、 タリぺキソ一ノレ、 プラミぺキソール、 力べルゴ リン、 アマンタジン等) 、 モノアミン酸化酵素 （MA O ) 阻害薬 （例えば、 サフラジン、デプレ二ノレ、セ/レジリン (セレギリン）、レマセミ ド (remacemide) . リルゾール (riluzole) 等） 、 抗コリン薬 (例えば、 トリへキシフエ二ジル、 ビペリデン等） 、 C OMT阻害薬 （例えば、 ェンタカポン等） 、 筋萎縮性側 索硬化症治療薬 （例えば、 リルゾール等、 神経栄養因子等） 、 スタチン系高 脂血症治療薬 （例えば、 プラバスタチンナトリウム、 アト口パスタチン、 シ ンパスタチン、 ロスパスタチン等） 、 フイブラート系高脂血症治療薬 （例え ば、クロフイブラート等）、アポトーシス阻害薬（例えば、 CPI-1189、IDN-6556、 CEP- 1347等）、神経分化'再生促進薬（例えば、レテプリニム（Leteprinim)、 キサリプローデン （Xaliproden； SR-57746—A) 、 SB-216763等） 、 非ステ ロイド性抗炎症薬 (例えば、 メロキシカム、 テノキシカム、 インドメタシン、 イブプロフェン、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 アスピリン、 インドメタ シン等） 、 ステロイ ド薬 （例えば、 デキサメサゾン、 へキセストロール、 酢 酸コルチゾン等） 、 性ホルモンまたはその誘導体 （例えば、 プロゲステロン、 エストラジオール、 安息香酸エストラジオール等） 等を併用してもよい。 ま た、 ニコチン受容体調節薬、 γセクレターゼ阻害作用薬、 アミロイドワク チン、 ；8アミロイド分解酵素、 スクワレン合成酵阻害薬、 痴呆の進行に伴う 異常行動や徘徊等の治療薬、 降圧薬、 糖尿病治療薬、 抗うつ薬、 抗不安薬、 疾患修飾 1生抗リウマチ薬、 抗サイト力イン薬 （例えば、 T N F阻害薬、 ΜΑ Ρキナーゼ阻害薬等） 、 副甲状腺ホルモン （Ρ Τ Η) 、 カルシウム受容体拮 抗薬等を併用してもよい。
以上の併用薬剤は例示であって、 これらに限定されるものではな!/、。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。 また、 併用 する薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されている ものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[毒性]
( 2 R) 一 2—プロピルオタタン酸またはその塩の毒性は非常に低いもの であり、 医薬として使用するために十分安全であると判断できる。 例えば、 ィヌを用いた単回静脈内投与では、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸は、 1 0 O m g / k gで死亡例が見られなかった。
[発明の効果]
本発明によって、 用時に溶解液および/または希釈液等を用レ、ることで、 p Hの変動に耐性があり、 かつ患者に投与可能な p Hの注射剤を白濁するこ となく調製可能な、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を高濃 度に含有する、 不溶性異物の発生することのない薬剤およびその製造方法を 提供することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸と塩基性金属イオンを含有す る薬剤におけるミセル形成の確認試験結果を示すグラフである。 図 2は、 （ 2 R) — 2—プロピルオタタン酸 ·ナトリゥム塩の赤外線吸収 スぺクトノレチャートである。
図 3は、 （ 2 R) — 2—プロピルオタタン酸の赤外線吸収スぺクトルチヤ ートである。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 実施例 1 ： (2R) — 2 _プロピルオクタン酸おょぴリン酸三ナトリウムを 含有する薬剤の製造
注射用水に、 リン酸三ナトリゥム · 12水和物 （35.4 g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸（20.0 g) をカ卩え、注射用水を用いて 40 OmLとし た。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア 0.22μηιメンプレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12mL、 およ ぴ 24mL) をプラスチックバイアル (CZバイアル) に充填した。 このバ ィアルにゴム栓を打栓し、 アルミキャップで巻き締め後、 高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 1 5分間） することにより、 以下の表 1の薬剤を製造した。 各製剤 の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示した。
表 1
Figure imgf000035_0001
実施例 2 ： (2R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸三ナトリウムおよび 水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 1 注射用水に、 リン酸三ナトリウム · 12水和物 （18.0 g) 、 水酸化ナトリウ ム （2.1 g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加え、 注 射用水を用いて 20 OmLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デ ユラポア製 0.22μηιメンブレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 3mL、 4mL、 6mL、 1 2mLおよび 24mL) をプラスチックバイアル （ポリ プロピレン製） に充填した。 このバイアルにゴム栓を打栓し、 アルミキヤッ プで巻き締め後、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 1 5分間） することにより、 以 下の表 2の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜 9.0の値を示した。
表 2
Figure imgf000036_0001
実施例 3： (2 R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸三ナトリウムおよび 水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 2
注射用水に、 リン酸三ナトリウム ' 12水和物 （4.725k g) 、 水酸化ナト リウム （0.5k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加 え、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルタ 一 (デユラポア 0.22 μΐηメンブレン） でろ過し、 得られた液 (1 mL, 2m
L、 6mL、 8mL、 12mL、 およぴ 24mL) をプラスチックアンプノレ (ポリプロピレン製） に成型充填 （ブローフィルシール） した。 このアンプ ルを高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 1 5分間） することにより、 以下の表 3の薬 剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示 した。
表 3
Figure imgf000037_0001
実施例 4 ： (2 R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸二水素一ナトリウム および水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 1
注射用水に、 リン酸ニ水素ーナトリウム ' 2水和物 （3.625 k g) 、 水酸ィ匕 ナトリウム （1.95k g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター（デユラポア製 0.22 μηιメンプレン）でろ過し、得られた液（lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12mL、 および 24mL) をプラスチックアン プル （ポリプロピレン製） に成型充填 （ブローフィルシール） した。 このァ ンプルを高圧蒸気滅菌 （123°C、 1 5分間） することにより、 以下の表 4 の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 11は8.4〜9.0の値 を示した。
表 4
処方 19処方 20処方 21処方 22処方 23処方 24
(2R)— 2—プロピルオクタン酸 (mg) 50 100 300 400 600 1200 リン酸二水素一ナトリウム · 2水和物
36.3 72.6 217.8 290.4 435.6 871.2 mg)
水酸ィヒナトリウム (mg) 19.6 39.2 117.6 156.8 235.2 470.4 注射用水 (全量で） (mL) 1.0 2.0 6.0 8.0 12.0 24.0 実施例 5 : (2R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸二水素一ナトリウム および水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 2
注射用水に、 リン酸二水素一ナトリウム · 2水和物 （7.3 g) 、 水酸化ナト リウム （6.0g) および（2R) —2—プロピルオクタン酸（20.0g) を加え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター (デユラポア製 0.22/ mメンプレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 2m L、 6mL、 8mL、 12mL、 および 24mL) をポリプロピレン製シリ ンジに充填した。 このシリンジに栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15 分間） することにより、 以下の表 5の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無 色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示した。
表 5
Figure imgf000038_0001
実施例 6 ： (2R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリウム および水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 1
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物 （32.0 g) 、水酸化ナ トリウム （4.12 g) および （2R) _ 2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加 え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィル ター （デユラポア製 0.22 μπιメンブレン) でろ過し、 得られた液 （lmL、
2mL、 6mL、 8mL、 1 2mL、 および 24mL) をシリコートアンプ ルに充填した。 このアンプルを熔封し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） することにより、 以下の表 6の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明 であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。
表 6
Figure imgf000039_0001
実施例 7 ： (2R) — 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリウム および水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 2
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （16.0 g) 、 水酸化ナ トリウム （4.12 g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加 え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィル ター （デユラポア製 0.22μηιメンブレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 1 2mL、 および 24mL) をシリコートバイァ ルに充填した。 このパイアルにゴム栓を打栓し、 アルミキャップで巻き締め 後、 高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 1 5分間） することにより、 以下の表 7の薬 剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示 した。 表 7
Figure imgf000040_0001
実施例 8 ： (2R) — 2—プロピルオクタン酸おょぴ炭酸ナトリウムを含有 する薬剤の製造
注射用水に、 炭酸ナトリウム （11.4 g) および （2R) —2—プロピルォク タン酸 （20.0g) を加え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。 均一な溶液と した後、 無菌フィルター （デユラポア製 0·22μηιメンプレン） でろ過し、 得 られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12 mL, および 24mL) をタイプ Iプラスバイアルに充填した。 このバイアルにゴム栓を打栓し、 ァ ルミキャップで巻き締め後、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） すること により、 以下の表 8の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。
表 8
Figure imgf000040_0002
実施例 9 ： (2R) 一 2—プロピルオクタン酸、 炭酸水素ナトリウムおよび 水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造
注射用水に、 炭酸水素ナトリウム （9.0g) 、 水酸化ナトリウム （3.9g) お ょぴ （2R) —2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア製 0.22 μπχメンブレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 1 2mL、 および 24mL) を環状ポリオレフイン製シリンジに充填した。 このシリンジに栓を施し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 1 5分間） することに より、 以下の表 9の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。
表 9
Figure imgf000041_0001
実施例 10 : ( 2 R) — 2—プロピルオタタン酸および亜硫酸ナトリウムを 含有する薬剤の製造
注射用水に、 亜硫酸ナトリウム （24.0g) 、 水酸化ナトリウム （3.9g) お よび （2R) —2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加え、 注射用水を用いて 40 OmLとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デユラポア製 0.22 μπιメンブレン） でろ過し、得られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12mL、 および 24mL) をプラスチックパイァノレ (CZパイアル） に充 填した。 このバイアルにゴム栓を打栓し、 アルミキャップで巻き締め後、 高 圧蒸気滅菌 （1 23°C、 15分間） することにより、 以下の表 10の薬剤を 製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。 表 10
Figure imgf000042_0001
実施例 11 : ( 2 R) — 2—プロピルオタタン酸、 亜硫酸水素ナトリウムお よび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造
注射用水に、 亜硫酸水素ナトリウム （20.0 g) 、 水酸化ナトリウム （4.12 g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （20.0 g) を加え、 注射用水を 用いて 400 mLとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポ ァ製 0·22μπιメンプレン） でろ過し、得られた液（lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12mL、および 24mL) をタイプ Iプラスアンプルに充填した。 このアンプルを熔封し、 高圧蒸気滅菌 （123°C、 15分間） することによ り、 以下の表 1 1の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。
表 1 1
Figure imgf000042_0002
参考例 1 ： (2R) — 2—プロピルオクタン酸おょぴトリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタンを含有する薬剤の製造 注射用水に、 トリス （ヒ ドロキシメチノレ） ァミノメタン（26.0 g)および（2 R) 一 2—プロピルオクタン酸（20.0 g) を加え、注射用水を用いて 400m とした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22/imメ ンブレン） でろ過し、 得られた液 （lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 12 mL、 および 24mL) をシリコートァンプルに充填した。 このアンプルを 熔封し、以下の表 12の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、 p Hは 8.4〜9.0の値を示した。
表 12
Figure imgf000043_0001
実施例 1 2 : (2R) _2—プロピルオクタン酸'ナトリウム塩おょぴリン 酸一水素ニナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （33.4 g) および（2 R) ー2—プロピルオクタン酸 ·ナトリウム塩 （22.4 g) を加え、 注射用水を 用いて 400 mLとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポ ァ製 0·22μηιメンプレン） でろ過し、得られた液（lmL、 2mL、 6mL、 8mL、 1 2mL、 および 24mL) をプラスチックバイァノレ (ポリプロピ レン製） に充填した。 このパイアルにゴム栓を打栓し、 アルミキャップで巻 き締め後、 高圧蒸気滅菌 （1 23°C、 15分間） することにより、 以下の表 1 3の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0 の値を示した。 表 1 3
Figure imgf000044_0001
実施例 1 3 : (2R) — 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 3
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム， 1 2水和物 （8.0 k g) 、 水酸化 ナトリウム （1.03k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 1 00 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター（デユラポア製 0.22 μπιメンプレン）でろ過し、得られた液（lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチックアンプル （ポリプロピレ ン製） に成型充填 （ブローフィルシール） した。 このアンプルを高圧蒸気滅 菌 （1 23°C、 1 5分間） することにより、以下の表 14の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示した。
表 14
Figure imgf000044_0002
実施例 1 4 : (2R) 一 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 4 注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 (8.0k g) 、 水酸ィ匕 ナトリウム （1.03k g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 100乙とした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター (デユラポア製 0.22μπιメンブレン) でろ過し、得られた液 (lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチックアンプル （ポリエチレン 製） に成型充填 （プロ一フィルシール） することにより、 以下の表 15の薬 剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示 した。
表 15
Figure imgf000045_0001
実施例 1 5 : (2R) _ 2 _プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 5
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物 （8.0k g) および（2 R) 一 2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 水酸化ナトリウムを適量 加えて p Hを 8.4〜9.0に調整し、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な 溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22 μιηメンブレン） でろ過 し、 得られた液 (1 mL, 4mL、 8mL、 および 2 OmL) をプラスチッ クアンプノレ (ポリプロピレン製) に成型充填 (ブローフィルシール) した。 このアンプルを髙圧蒸気滅菌 （1 23°C、 15分間） することにより、 以下 の表 16の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であった。 表 16
Figure imgf000046_0001
実施例 16 : (2R) — 2 _プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 6
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物（8.0 k g)および（2 R) —2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 水酸化ナトリウムを適量 加えて p Hを 8.4〜9.0に調整し、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な 溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22μπιメンブレン） でろ過 し、 得られた液 （lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチッ クアンプル (ポリエチレン製) に成型充填 （ブローフィルシール） すること により、 以下の表 1 7の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であつ た。
表 17
Figure imgf000046_0002
実施例 1 7 : (2R) _ 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 7
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物（8.0 k g)および（2 R) —2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 水酸化ナトリウムを適量 加えて pHを 8.4〜9.0に調整し、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な 溶液とした後、 無菌フィルター （デユラポア製 0.22/zmメンブレン） でろ過 し、 得られた液 （lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチッ クプレフィルドシリンジ （環状ポリオレフイン製） に充填した。 このプラス チックプレフィルドシリンジを高圧蒸気滅菌 （123°C、 20分間） するこ とにより、 以下の表 18の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であ つた。
表 18
Figure imgf000047_0001
実施例 18 : (2R) —2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 8
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 (8.0k g) 、 水酸ィ匕 ナトリウム （1.06k g) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 1◦ 0 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター（デユラポア製 0·22μπιメンプレン）でろ過し、得られた液（lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチックアンプル （ポリエチレン 製） に成型充填 （ブローフィルシール） することにより、 以下の表 19の薬 剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示 した。
表 19
Figure imgf000048_0001
実施例 1 9 : (2R) — 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 9
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 (8.0k g) 、 水酸化 ナトリウム （1.06k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター（デユラポア製 0.22^πιメンブレン）でろ過し、得られた液（lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチックアンプル （ポリプロピレ ン製) に成型充填 （ブローフィルシール） した。 このアンプルを高圧蒸気滅 菌 （123°C、 15分間）することにより、以下の表 20の薬剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示した。
表 20
Figure imgf000049_0001
実施例 20 : (2R) 一 2—プロピルオクタン酸、 リン酸一水素ニナトリゥ ムおよび水酸化ナトリゥムを含有する薬剤の製造一 10
注射用水に、 リン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物 （8.0 k g) 、 水酸ィ匕 ナトリウム （1.06k g) および （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （5.0k g) を加え、 注射用水を用いて 100 Lとした。 均一な溶液とした後、 無菌フィ ルター （デユラポア製 0·22μπιメンプレン） でろ過し、得られた液（lmL、 4mL、 8mL、 および 20mL) をプラスチックプレフイノレドシリンジ （環 状ポリオレフイン製） に充填した。 このプラスチックプレフィルドシリンジ を高圧蒸気滅菌 （123°C、 20分間） することにより、 以下の表 21の薬 剤を製造した。 各製剤の溶状は、 無色透明であり、 pHは 8.4〜9.0の値を示 した。
表 21
処方 108 処方 109 処方 110 処方 111
(2R)一 2—プロピルオクタン酸（mg) 50 200 400 1000 リン酸一水素ニナトリウム · 12水和物
80 320 640 1600 水酸化ナトリウム (mg) 10.6 42.4 84.8 212 注射用水 (全量で） (mL) 1.0 4.0 8.0 20.0 実施例 21 ： ミセル形成確認試験
(1) (2R) _ 2—プロピルオクタン酸溶液の調製
注射用水に、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （5.0 g) およびリン酸三 ナトリウム ' 12水和物 （9.18 g) を加え、注射用水を用いて 1 O OmLとし た。 均一な溶液とした後、 注射用水を用いて希釈し、 （2R) — 2—プロピ ノレオタタン酸濃度が、 20 m g /m L、 30 m g /m L、 4 Omg /m L、 5 Omg Zm Lの水溶液を調製した。
(2) Sudanlll溶液の調製
脂溶性色素 Sudanlll (約 100 m g ) をェタノール （ 50 m L) に加え、 超音波処理を行い、 さらに 0.45μΐηメンブレンでろ過することにより、 Sudanlll溶液を調製した。
(3) ミセル形成の確認
ガラス製スピッッに、 上記 （ 2 ) で調製した Sudanlll溶液 （ 400 μ L) を加え、 エタノールを留去した。 上記 （1) で調製した各種濃度の （2R) —2—プロピルオクタン酸溶液を加え、 超音波処理に付し、 撹拌した。 その 後、 室温で 1日放置した後、 遠心分離 （3000r.p.m.、 15分間） を行い、 上清 の波長 502 nmでの吸光度を測定した。
その結果、 2 OmgZmL以上の濃度では濃度依存的に吸光度が上昇し、 約 2 Omg/mL付近からミセルの形成が起こることが明らかとなった。 図 1に一例を示す。
実施例 22 : (2R) —2—プロピルオクタン酸'ナトリウム塩の製造
(2R) — 2—プロピルオクタン酸 （4.647g) のエタノール （24.3mL) 溶液に、 0°Cで、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (24.3m L) を加えた。 反応 混合物を、 室温で 2時間撹拌し、 濃縮することにより、 以下の物性値を有す る （2R) —2—プロピルオクタン酸'ナトリウム塩 （4.93 g) を得た。 TLC ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ； NMR (CD3OD)： 6 2.26-2.08 (1H, m), 1.63-1.12 (14H, m), 0.95-0.82 (6H, m)； I R (KBr)： 3431, 2959, 2930， 2858, 1553, 1459, 1415, 1378, 1114, 725cm.i。 本品を測定して得られた赤外線吸収スぺクトルチャートを図 2に示す。 なお、 原料として用いた （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の赤外線吸収 スペクトルデータは以下のものであった。 そのチャートを図 3に示す。
I R (neat) ： 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380， 1290， 1255, 1217, 1112, 944cm—i。 産業上の利用可能性
本発明の薬剤は、用時に溶解液および/または希釈液等を用いることで（ 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸注射剤を調製することが可能な、 （2 R) _ 2—プロピルオクタン酸を高濃度に含む薬剤である。 本発明の薬剤は、 （1 ) p Hの変動に耐性があり、 （2 ) 注射剤の調製時に白濁することも無く、 ま た （3 ) 不溶性異物を生成することも無い優れた注射剤前駆体であり、 医薬 品としての利用が可能である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . ( 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩と塩基性金属イオン を含有する薬剤。
2 . 液体である請求の範囲 1記載の薬剤。
3 . 半固体である請求の範囲 1記載の薬剤。 4 . ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1 〜約 5当量の塩基性金属イオンを含有する請求の範囲 1記載の薬剤。
5 . ミセル水分散液である請求の範囲 2記載の薬剤。 6 . 塩基性金属イオンの供給源として、 リン酸の金属塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに金属 水酸化物を含有していてもよい請求の範囲 1記載の薬剤。
7 . 塩基性金属ィオンの供給源として、 リン酸三ナトリウム、 リン酸一水 素ニナトリゥム、 リン酸ニ水素ーナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナ トリゥム、 亜硫酸ナトリゥム、 亜硫酸水素ナトリゥム、 リン酸三力リゥム、 リン酸一水素二力リウム、 リン酸ニ水素一力リウム、 炭酸力リウム、 炭酸水 素力リゥム、 亜硫酸力リゥム、 および亜硫酸水素力リゥムから選択される少 なくとも一種を含有し、 さらに水酸化ナトリウムおよび Zまたは水酸ィヒカリ ゥムを含有していてもよい請求の範囲 1記載の薬剤。
8. 塩基性金属イオンの供給源が、 （1) リン酸三ナトリウム、 （2) リ ン酸一水素ニナトリゥムおよび水酸化ナトリウム、 または （3) リン酸ニ水 素ーナトリゥムおよび水酸化ナトリゥムである請求の範囲 7記載の薬剤。 p Hが約 7.0〜約 12.0である請求の範囲 2記載の薬剤。
10. p Hが約 8.4〜約 9.0である請求の範囲 9記載の薬剤。
1 1. (2R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムイオンを含有する薬剤であって、 該塩基性 ナトリゥムイオンの供給源として、 リン酸のナトリゥム塩おょぴ炭酸のナト リゥム塩から選択される少なくとも一種を含有し、 さらに水酸ィヒナトリゥム を含有していてもよく、 かつ p Hが約 8.4〜約 9.0である請求の範囲 1記載の 薬剤。
12. (2R) —2—プロピルオクタン酸の塩がナトリウム塩または塩基 性天然ァミノ酸塩である請求の範囲 1記載の薬剤。
13. lmLあたり、 約 2.5〜約 10 Omgの （2R)
タン酸またはその塩を含有する請求の範囲 2記載の薬剤。
14. プラスチック容器、内表面をシリコンコーティングしたガラス容器、 または内表面を二酸ィヒケィ素を用いて表面処理したガラス容器に充填してな る請求の範囲 1記載の薬剤。
15. (2R) —2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量 の塩基性金属イオンを含有する水溶液に、 （2R) — 2—プロピルオクタン 酸を溶解することによって得られる請求の範囲 1記載の薬剤。
1 6. (2 R) 一 2—プロピルオクタン酸と、 （2R) — 2—プロピルォ クタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性金属イオンとを用いて製造 された、 輸液に対する溶解性の改善された薬剤。
1 7. 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ ぴ または治療剤である請求の範囲 1記載の薬剤。
1 8. (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩と、 リン酸の金属 塩、 炭酸の金属塩、 および亜硫酸の金属塩から選択される一種または二種以 上と、 所望によって金属水酸化物とを水に溶解し、 約 2.5〜約 1 O OmgZm Lの (2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有する pHが約 8.4 〜約 9.0の溶液を調製する工程；ついで該溶液をプラスチック容器または内表 面を二酸化ケイ素を用いて表面処理したガラス容器に充填する工程；ついで 高圧蒸気滅菌に付す工程を含むことを特徴とする （2R) — 2—プロピルォ クタン酸またはその塩と塩基性金属イオンを含有する薬剤の製造方法。 1 9. (2R) — 2—プロピルオクタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量 の塩基性金属イオンの供給源と溶媒である水とを用意して、 塩基性金属ィォ ンの存在下、 （2R) —2—プロピルオクタン酸と水とを混合し、 （2R) 一 2—プロピルオタタン酸を水に溶解するための塩基 1·生金属イオンの使用方 法。
20. (2R) 一 2—プロピルオクタン酸の金属塩または塩基性天然アミ ノ酸塩。
21. 一価のアルカリ金属塩である請求の範囲 20記載の塩。 22. ( 2 R) — 2 _プロピルオクタン酸.ナトリウム塩である請求の範 囲 21記載の塩。
23. (2R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる p Hが約 7.0〜約 12.0の液体の薬剤。
24. p Hが約 8.4〜約 9.0である請求の範囲 23記載の薬剤。
25. 水性の薬剤である請求の範囲 23記載の薬剤。 26. さらに塩基性金属イオンを含有してなる請求の範囲 23記載の薬剤。
27. 塩基性金属ィオンの供給源がリン酸一水素ニナトリウムおよぴ水酸 化ナトリウムである請求の範囲 26記載の薬剤。 28. lmLあたり、 約 5 Omgの （2R) — 2—プロピルオクタン酸と 約 80 m gのリン酸一水素ニナトリウム ' 12水和物おょぴ水酸化ナトリウ ムを含有し、 p Hが約 8.4〜約 9.0である請求の範囲 27記載の薬剤。
29. 請求の範囲 28記載の薬剤を、 4mL、 8mLまたは 20mL充填 したプラスチック材質の容器。
3 0 . ポリエチレン製またはポリプロピレン製のアンプルもしくは環状ポ リオレフイン製のシリンジである請求の範囲 2 9記載の容器。
3 1 . 請求の範囲 1記載の薬剤の有効量を、 哺乳動物に投与することを特 徴とする、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防お よび/または治療方法。
3 2 . 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防およ び/または治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の薬剤の使用。
3 3 . ( 2 R) — 2 _プロピルオクタン酸と、 （2 R) —2—プロピルォ クタン酸 1当量に対し、 約 1〜約 5当量の塩基性ナトリゥムイオンを含有す る薬剤であって、 該塩基性ナトリウムイオンの供給源として、 リン酸一水素 ニナトリゥムおよび水酸ィ匕ナトリゥムを含有し、 かつ p Hが約 8.4〜約 9.0で ある薬剤。
3 4 . ポリエチレン製またはポリプロピレン製のアンプルもしくは環状ポ リオレフイン製のシリンジに充填してなる請求の範囲 3 3記載の薬剤。
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