WO2005013991A1 - ロラタジンを含有するドライシロップ - Google Patents
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Classifications
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a novel dosage form of mouth latadine, specifically, a dry syrup of mouth latadine.
- Oral latadine is an active ingredient of an allergic disease therapeutic agent (histamine HI receptor antagonist) marketed under the trade name "Claritin tablets”.
- Oral latazine is chemical name: 4- (8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine-11-ylidene) -1-piperidinecarboxylic acid It is a compound represented by ethyl ester and first disclosed in JP-A-57-35586.
- Pharmaceutical dosage forms include various forms such as tablets, powders, granules, capsules and the like.
- dry syrups which are one of the pharmaceutical dosage forms, correspond to “preparations that are dissolved or suspended at the time of use”. Dry syrup is easy to take, especially for children who dislike the drug and elderly people who have difficulty swallowing. Further, since the dry syrup is in the form of powder or granules, it has the advantages of being easily packaged and weighed, and being convenient to carry.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-35586 describes a liquid syrup preparation containing an analogous compound of mouth latadine, sucrose, sorbitol, water, etc., but does not describe a dry syrup preparation.
- WO02 / 05816 describes a study on a preparation for improving the bioavailability of oral latadine, but does not describe a dry syrup of oral latadine.
- JP 2000-508649 discloses that (a) at least one active substance, (b) at least one bulking agent such as sucrose (sucrose), (c) at least one binder such as a cellulose substance, and ( d) Orally disintegrating agents containing adjuvants such as talc are described. Specifically, a fast dissolving oral dosage form containing potassium diclofenac, mannitol and polyvinylpyrrolidone is described. However, dry syrup of mouth latadine is not described. Not. WO 01/26691 describes a rapidly disintegrating oral pharmaceutical composition comprising an active ingredient soluble in water and sucrose.
- a dry syrup preparation containing faropenemnatrium, sucrose, hydroxypropylcellulose and the like is disclosed.
- the drug is dissolved in water, and the resulting solution is colorless and transparent.
- a dry syrup of mouth latadine is not described.
- Oral latadine is a hydrophobic drug.
- a surfactant to mix the drug into water and an antifoaming agent to mix bubbles to disperse bubbles during dispersion in water.
- the present inventors tried to search for a substance that can substitute for the surfactant and the antifoaming agent because the desired dry syrup could not be obtained with a normal surfactant and an antifoaming agent.
- the present inventors have conducted intensive studies and have found that when a certain binder that is usually added when granulating a mixed powder having poor granulation properties is used instead of a surfactant and an antifoaming agent, The present inventors have found that a good dry syrup of latadine can be obtained which gives a uniform dispersion with almost no foaming even when poured into water and stirred, thereby completing the present invention.
- the present invention provides
- Dry syrup containing binder, saccharide and mouth latadine as an active ingredient which give a uniform dispersion when water is added at the time of use; preferably, the binder is cellulose or a natural high molecular compound, and Z or saccharide.
- the binder is cellulose or a natural high molecular compound, and Z or saccharide.
- Mouth latadine is combined with celluloses and Z or natural polymer compound to dry
- a dry syrup containing a binder, a saccharide and a mouth latadine as an active ingredient which gives a uniform dispersion when water is added, such as cellulose, is almost free of foam even when poured into water and stirred. Gives a homogeneous dispersion without any formation.
- the uniform dispersion obtained from the dry syrup preparation of the present invention does not exhibit bitterness. Therefore, the dry syrup preparation of the present invention is easy to take even for children who dislike the medicine and especially for the elderly who have difficulty swallowing. Furthermore, it is easy to package and weigh, and it is convenient to carry.
- the present invention provides, as a first aspect, a dry syrup containing a binder, a saccharide, and mouth latadine as an active ingredient, which gives a uniform dispersion when water is added at the time of use.
- the dry syrup preparation of the present invention becomes a uniform dispersion liquid when water is used.
- Homogeneous dispersion means a formulation with the following physical properties:
- Mouth latazine which is an active ingredient of the dry syrup preparation of the present invention, can be easily produced by a method described in JP-A-57-35586, which is well known to those skilled in the art.
- celluloses hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methinolecellulose, canolemellose sodium, crystalline cenorellose 'power noremelose sodium, crystalline cellulose, powdered cellulose, hydroxypropylmethylcellulose lid Rate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and hydroxyethylcellulose.
- natural polymer compounds include alginic acid and salts thereof, guar gum, tragacanth, tragacanth powder, carrageenan, acacia, acacia powder, agar, agar powder, white shellac, xanthan gum and gelatin.
- starch and its derivatives examples include wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dextrin, pregelatinized starch, partially pre-alpha-starch, hydroxypropyl starch and pullulan.
- Synthetic polymer compounds include polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone ⁇ 30, polyvinylpyrrolidone ⁇ 90, aminoalkyl methacrylate copolymer ⁇ , aminoalkyl methacrylate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S, Examples include methacrylic acid copolymer LD, carboxybutyl polymer, polyvinylacetate-l-ethylethylaminoacetate and polyvinyl alcohol.
- the binder used in the present invention is selected from at least one kind of force exemplified above.
- hydroxypropylcellulose as a cellulose or alginate as a natural polymer compound is preferred, and hydroxypropylcellulose is particularly preferred.
- Hydroxypropyl cellulose includes those having a 2% aqueous solution viscosity of less than 3.0 mPa's at 20 ° C, those having a viscosity of 3.0-5.9 mPa's, and those having a viscosity of 6.0-lO.OmPa's. Less than 3.0 mPa ⁇ s is preferred.
- the carbohydrates contained in the dry syrup of the present invention include sugars and sugar alcohols, such as sucrose, glucose, mannitol, powdered reduced maltose starch syrup, maltitol, erythritol, sorbitol, maltose, lactose, starch and starch derivatives, mannose and sol.
- sugars and sugar alcohols such as sucrose, glucose, mannitol, powdered reduced maltose starch syrup, maltitol, erythritol, sorbitol, maltose, lactose, starch and starch derivatives, mannose and sol.
- Bose xylose, trehalose, funolectose, dextran, punorellan, dextrin, cyclodextrin, soluble starch, hydroxyethyl starch, carboxymethyl cellulose mono-Na, inositol, dulcitol, xylitolone, arabitol, raffinol At least one selected from the group consisting of water, ratatitol, and palatinit. Of these, sucrose is preferred.
- Carbohydrates include non-saccharide natural and synthetic sweeteners such as aspartame, glycyrrhizic acid and its salts, saccharin and its salts, stevia and its salts, sucralose, and acesulfame potassium. Can be added.
- the dry syrup of the present invention may contain pharmaceutically acceptable additives other than those described above.
- Additives include lubricants, suspending agents, pH adjusters, preservatives, fragrances and the like.
- Lubricants include those referred to as fillers, adsorbents or fluidizers, and are selected from at least one kind such as hydrated silicon dioxide, light caustic anhydride, sucrose fatty acid ester, and magnesium stearate.
- Suspending agents include those referred to as dispersants, thickening (disintegrating) or disintegrating agents, for example the binders mentioned above.
- the pH adjuster includes so-called acids, bases or buffers, for example, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, sulfuric acid, adipic acid and its salts, citric acid and its salts, dalconic acid and its salts, succinic acid and its Salt, ascorbic acid and its salts, glacial acetic acid and its salts, acetic acid and its salts, tartaric acid and its salts, fumaric acid and its salts, maleic acid and its salts, lactic acid and its salts, malic acid and its salts, phosphoric acid And at least one selected from salts thereof, glycine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, magnesium hydroxide and the like.
- Preservatives include those referred to as stabilizing (stabilizing) agents, for example, benzoic acid and its salts, edetic acid and its salts, salicylic acid and its salts, dibutylhydroxytoluene, sorbic acid and its salts, sodium dehydroacetate, paraoxybenzoate At least one kind is selected from acids and salts thereof.
- Flavors include those referred to as flavoring agents, such as orange essence, orange oil, caramenole, camphor nole, keich oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry oil, spruce oil, pine oil, pine oil 'Oil, No Euphrait / I, Bitter Essence, Funo Flavor, ⁇ Ha. At least one selected from mint essence, mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil and rose oil.
- the mixing ratio of each component contained in the dry syrup of the present invention is, for example, 0.1% for rat latazine.
- Ow / w% 01—50 w / w o / o , bond strength (J force SO. 5—20. Ow / w%, carbohydrate power 20.0 99.49 w / w% And preferably 0.1 to 10.
- Ow / w% of mouth ratatine 0.5 to 10.
- Ow / w% of binder and 50 to 99.4 w / w% of carbohydrate, and more.
- the mouth latadine is 0.5-5.
- the binder is 0.5-5.
- the carbohydrate is 80.0-99. Ow / w%, particularly preferred.
- Oral latadine is 0.5-3.0 wZw%
- binder is 0.5 1.0 wZw%
- carbohydrate is 90.0 99.0 w / w%.
- a preferred ingredient in the dry syrup of the present invention is a combination of mouth ratazine, hydroxypropylcellulose as a binder and sucrose as a carbohydrate.
- Particularly preferred is a dry syrup comprising 0.5 3. Ow / w% of mouth latadine, 0.5-1. Ow / w% of hydroxypropylcellulose, 0.25-0.75 w / w% of hydrous silicon dioxide and 90.0-98.75 wZw% of sucrose. It is.
- the dry syrup preparation of the present invention does not contain any of a surfactant and an antifoaming agent.
- the surfactant not to be contained is sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate.
- Antifoaming agents which should not preferably be included are silicone resin, silicone resin emulsion, silicone antifoaming agent, silicone oil, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, dimethylpolysiloxane; silicon dioxide mixture, polyoxyl stearate 40, sorbitan fatty acid ester, sorbitan trioleate, polysorbate 80.
- the particle size of the dry syrup is not particularly limited, but is generally in the range of the particle size of powders, fine granules, and granules according to the Japanese Pharmacopoeia.
- the dry syrup of the present invention is prepared by a usual method for producing powders, granules, and fine granules.
- a stirring granulation method for producing powders, granules, and fine granules.
- an extrusion granulation method for example, there are a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a tumbling granulation method, a crushing granulation method, a spray granulation method, a crushing granulation method and the like.
- the agitation granulation method will be briefly described.
- a predetermined amount of mouth ratazine and saccharide are weighed, sieved with a sieve having an opening of 425 xm, and the powder passing through the sieve is put into a stirring granulator and mixed.
- a predetermined amount of a binder is added, and the mixture is granulated for a certain period of time. Then, it is dried with a suitable fluidized bed granulator. Then granulate with a granulator using a basket with an opening of 1038 xm.
- fine powder can be removed by a classifier using a wire mesh having a mesh size of 154 ⁇ m.
- An appropriate additive is blended with the obtained granules and mixed to obtain a desired dry syrup.
- some or all of the additives may be sieved at the same time as the initial mouth latadine or carbohydrate.
- the extrusion granulation method is the same as the stirring granulation method except that the drug substance, additives and the like are mixed and granulated by the stirring granulator, and then the extrusion granulator is used. it can.
- the extrusion granulator for example, a DGL1 type dome gran (Fuji Padal Co., Ltd., hole diameter: 0.5 mm) and a cylindrical granulator (Yamada Iron Works Co., Ltd., hole diameter: 0.53 mm) can be used.
- Fluidized bed granulation can be performed in the same manner except that a fluidized bed granulator is used instead of the stirred granulator used in the above stirred granulation method.
- a fluidized-bed granulator for example, a WSG-5 type granulation dryer (manufactured by Dai-J11 Hara Seisakusho) can be used.
- saccharide and mouth latadine as an active ingredient, and an aqueous solution of a binder that gives a uniform dispersion when water is added at the time of use are mixed, granulated, and dried.
- the present invention also provides a method for preparing a dry syrup, which is characterized in that:
- the present invention provides a dispersion comprising a binder, a saccharide, and mouth ratadine as an active ingredient, which give a uniform dispersion when water is added, and the mouth ratadine is uniformly dispersed in water.
- a dispersion comprising a binder, a saccharide, and mouth ratadine as an active ingredient, which give a uniform dispersion when water is added, and the mouth ratadine is uniformly dispersed in water.
- the dispersion of the present invention can be obtained by putting the dry syrup of the present invention into an appropriate amount of water and stirring.
- the present invention provides a method for improving the dispersibility of mouth latadine in water, comprising preparing a dry syrup by combining mouth latadine with celluloses and / or a natural polymer compound. I do. Details are the same as above.
- "improving dispersibility in water” means to prepare the mouth drug latadine, which is a hydrophobic drug, in water to a uniform dispersion as defined herein.
- a dry syrup having the following composition (wZw%) was prepared together with the comparative example preparation.
- composition (w Zw)%
- the amount is appropriately converted into a charged amount and weighed.
- Sucrose was used as a saccharide
- hydroxypropylcellulose HPC_SSL, the viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C was less than 3.0 mPa's
- hydrous silicon dioxide was used as a lubricant.
- Example 1 20 g of mouth latadine and 1958 g of white sugar were weighed, sieved with a sieve having an opening of 425 xm, and the powder passed through the sieve was stirred with a stirring granulator (10-type high-speed mixer, manufactured by Fukae Patetech Co., Ltd.). Agitator: 300 ⁇ m, chopper: 2500 ⁇ m) and mixed for 1 minute. Thereafter, 120 g of an aqueous solution of 10 (w / w)% hydroxypropylcellulose was added, and the mixture was granulated for 3 minutes.
- a stirring granulator 10-type high-speed mixer, manufactured by Fukae Patetech Co., Ltd.
- Comparative Example 1 a predetermined amount of mouth latadine and sucrose were weighed, sieved with a sieve having an opening of 425 ⁇ m, and the powder passed through the sieve was produced in the same manner as in Example 1. For granulation, 120 g of purified water was used.
- the preparations of Comparative Examples 2 to 5 are produced in the same manner as in Example 1, but further contain polysorbate 80 (surfactant) or silicone resin (antifoaming agent).
- the amount is appropriately converted to the amount charged and weighed.
- Example 1 20 g of mouth latadine and 1958 g of white sugar were weighed, sieved with a sieve having an opening of 425 xm, and the powder passed through the sieve was stirred with a stirring granulator (10-type high-speed mixer, manufactured by Fukae Patetech Co., Ltd.). Agitator: 300 ⁇ m, chopper: 2500 ⁇ m) and mixed for 1 minute. Thereafter, 120 g of an aqueous solution of 10 (w / w)% hydroxypropylcellulose was added, and the mixture was granulated for 3 minutes.
- a stirring granulator 10-type high-speed mixer, manufactured by Fukae Patetech Co., Ltd.
- Comparative Example 2-5 is produced in the same manner as in Example 1, except that it further contains polysorbate 80 (a surfactant) or a silicone resin (an antifoaming agent).
- the amount is appropriately converted to the amount charged and weighed.
- Example 1 50 g of mouth latadine and 4895 g of white sugar were weighed out and sieved with a sieve having an aperture of 425 xm. The powder passed through the sieve was put into a fluidized bed granulator (WSG-5 type granulator / dryer, manufactured by Okawara Seisakusho) and mixed for 5 minutes. Thereafter, 1500 g of an aqueous solution of 2 (w / w)% t-doxypropylcellulose was sprayed (spray speed: 30 g / min, spray pressure: 0.15 MPa). Thereafter, drying was performed until the product temperature reached 45 ° C.
- WSG-5 type granulator / dryer manufactured by Okawara Seisakusho
- Comparative Example 1 a predetermined amount of ratatazine and sucrose was weighed, sieved with a sieve having an opening of 425 ⁇ m, and the powder passed through the sieve was produced in the same manner as in Example 1. 1500 g of purified water was used as the spray liquid during granulation.
- the preparations of Comparative Examples 2-5 are prepared in the same manner as in Example 1, but further include polysorbate 80 (surfactant) or silicone resin (antifoaming agent).
- the centrifugal sedimentation tube used for evaluation of dispersibility was left at room temperature for one day. After that, it was judged by the same evaluation method as the above-mentioned dispersibility.
- the lid of the centrifugal sedimentation tube was removed and visually observed from above. The presence or absence of suspended matter was judged as X if there was no suspended matter within 1 minute, and X if there was.
- the foam was reduced within 1 minute, and it was judged as X if the water surface was visible and X if it was not.
- the bubbles even if bubbles are generated at a height of about 1 cm immediately after shaking, the bubbles almost disappear within one minute thereafter. However, the bubbles do not completely disappear, and there is the power that small bubbles remain. Therefore, in this specification, "the bubbles decrease within one minute” means that the water surface is visible within one minute, including the case where minute bubbles remain on the water surface, And if all the bubbles disappear, it is better.
- Comparative Example 1 is different from the preparation of the present invention in that hydroxypropylcellulose is not contained, and the preparation of Comparative Example 2_5 further contains a surfactant and an antifoaming agent.
- a dry syrup containing no surfactant and no defoaming agent and using hydroxypropinolecellulose alone improved uniform dispersibility in water.
- the dry syrup of the present invention which gives a uniform dispersion and does not have a bitter taste, is easy to take and easy to take and carry quickly for children who dislike the medicine and for the elderly who have difficulty swallowing. Therefore, it is useful as a pharmaceutical.
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Abstract
疎水性薬物であるロラタジンのドライシロップ剤を提供する。
セルロース類またはアルギニン酸塩を糖質とともに用いてロラタジンのドライシロップ剤を調製する。
Description
明 細 書
口ラタジンを含有するドライシロップ
技術分野
[0001] 本発明は口ラタジンの新規な剤形、詳細には口ラタジンのドライシロップ剤に関する
背景技術
[0002] 口ラタジンは商品名「クラリチン錠」として市販されているアレルギー性疾患治療剤（ ヒスタミン HI受容体拮抗薬）の有効成分である。口ラタジンは化学名：4-(8-クロ口- 5, 6—ジヒドロ— 11H—ベンゾ [5, 6]シクロへプタ [1 , 2— b]ピリジン— 11一イリデン)—1 —ピペリジンカルボン酸ェチルエステルで表され、特開昭 57— 35586号公報に初め て開示された化合物である。
[0003] 医薬品の剤形には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等、各種の形態がある。医薬 品剤形のひとつであるドライシロップ剤とは、 日本薬局方製剤総則によると「用時溶解 または懸濁して用いる製剤」に相当する。ドライシロップ剤は、薬を嫌う小児や、嚥下 困難な高齢者を特に対象とし、服用しやすい製剤である。さらに、ドライシロップ剤は 粉末状または粒状であるため、分包や秤量が容易であり、また持ち運びに便利という 利点を有する。
[0004] 特開昭 57— 35586号公報には、口ラタジンの類縁化合物、白糖、ソルビトール、水 等を含む液状シロップ製剤が記載されているが、ドライシロップ剤は記載されていな レ、。 WO02/05816号公報には、口ラタジンのバイオアベイラビリティ一向上を目的 とした製剤の研究が記載されているが、口ラタジンのドライシロップ剤は記載されてい ない。
特表 2000—508649号公報には、（a)少なくとも 1つの有効物質、（b)シュクロース（ 白糖)等の少なくとも 1つの増量剤、（c)セルロース物質等の少なくとも 1つの結合剤、 ならびに（d)タルク等の補助剤を配合した口腔内崩壊剤が記載されてレ、る。具体的 には、ジクロフエナックカリウム、マンニトールおよびポリビニルピロリドンを含有した速 溶解性経口剤形物が記載されている。しかし、口ラタジンのドライシロップ剤は記載さ
れていない。 WO01/26691号公報には、水に溶解する有効成分および白糖を含 有する速崩壊性の経口医薬組成物が記載されている。具体的にはファロぺネムナト リウム、白糖およびヒドロキシプロピルセル口一ス等を含有したドライシロップ剤が開示 されている。ここでの製剤は、水に入れると薬物が溶解し、得られる溶液は無色透明 となる。しかし、口ラタジンのドライシロップ剤は記載されていない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 上記ドライシロップ剤の利点に鑑み、口ラタジンのドライシロップ剤を開発すべく鋭 意研究を重ねた。口ラタジンは疎水性薬物である。従来、疎水性薬物をドライシロップ 剤にする場合、薬物を水になじませるために配合する界面活性剤や水中分散時に おける泡を消失させるために配合する消泡剤が必須とされていた。今回、本発明者ら は、通常の界面活性剤や消泡剤では目的のドライシロップが得られなかったことから 、界面活性剤や消泡剤の代わりとなる物質の検索を試みた。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは鋭意研究を行い、通常は造粒性の悪い混合粉末を造粒する際に添 加するある種の結合剤を界面活性剤や消泡剤の代わりに用いると、水へ投入攪拌し ても泡をほとんど生じることなく均一な分散液を与える口ラタジンの良好なドライシロッ プが得られることを見出し、本発明を完成させた。
[0007] 即ち、本発明は、
(1) 用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質および有効成分としての 口ラタジンを含むドライシロップ剤； 好ましくは結合剤がセルロース類または天然高 分子化合物、および Zまたは糖質が白糖であるドライシロップ剤； さらに好ましい態 様として界面活性剤および消泡剤をレ、ずれも含まなレ、ドライシロップ斉； および以下 に詳述する特定の物性を示すドライシロップ剤、およびその製造方法：
(2)用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質および有効成分としての口 ラタジンを含み、口ラタジンが水中に均一に分散している分散液、具体的には本発明 のドライシロップ剤を水中へ投入し攪拌することで得られる分散液：および
(3)口ラタジンをセルロース類および Zまたは天然高分子化合物と組合わせてドライ
シロップ剤を調製することを特徴とする、口ラタジンの水中分散性を改善する方法：に 関する。
発明の効果
[0008] セルロース類などの、用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質および 有効成分としての口ラタジンを含むドライシロップ剤は、水へ投入攪拌しても泡をほと んど生じることなく均一な分散液を与える。
[0009] さらに、本発明のドライシロップ剤から得られる均一な分散液は苦味を呈さない。よ つて、本発明ドライシロップ剤は、薬を嫌う小児ゃ嚥下困難な高齢者を特に対象とし ても服用しやすい。さらに、分包や秤量が容易である、また持ち運びに便利である。 発明を実施するための最良の形態
[0010] (1)ドライシロップ剤
本発明は第 1の態様として、用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質 および有効成分としての口ラタジンを含むドライシロップ剤を提供する。
本発明のドライシロップ剤は、用時水をカ卩えると均一な分散液となる。均一な分散 液とは、以下の物性を示す製剤を意味する：
G) 水 lOOmLに 5g投入すると、 1分以内に沈降する；
(ii) 水 lOOmLに 5gを投入し、往復転倒させてから静置すると、白濁して分散する；
(iii) 水 lOOmLに 5gを投入し、往復転倒させ、次いで 1日放置した後、再度往復転倒さ せてから静置すると、白濁して再分散する；
(iv) 分散性を評価した後、 1分以内に浮遊物を生じさせない；および/または (V) 分散性を評価した後、 1分以内で泡が減少する。
上記物性はそれぞれ、（i) 沈降性、（ii) 分散性、（iii) 再分散性、（iv) 浮遊物の有 無、および (V) 消泡性と称される。これらの物性を総称して、本明細書では「均一分 散性」と呼ぶことがある。これら物性の詳細は以下の試験例 1にて説明する。
[0011] 本発明のドライシロップ剤の有効成分である口ラタジンは特開昭 57-35586号公報 に記載されている方法により当業者に周知の出発物質力 容易に製造される。
[0012] 本発明のドライシロップ剤に含まれる「用時水をカ卩えると均一な分散液を与える結 合剤」とは上記の物性を示す製剤を与える結合剤を意味し、セルロース類、天然高
分子化合物、デンプンとその誘導体および合成高分子化合物等がある。具体的には セルロース類として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、メチノレセルロース、カノレメロースナトリウム、結晶セノレロース'力ノレメロースナトリ ゥム、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェ チルセルロースおよびヒドロキシェチルセルロース等が挙げられる。天然高分子化合 物としては、アルギン酸およびその塩、グァーガム、トラガント、トラガント末、カラギー ナン、アラビアゴム、アラビアゴム末、カンテン、カンテン末、白色セラック、キサンタン ガムおよびゼラチン等が挙げられる。デンプンとその誘導体としては、コムギデンプン 、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファ化デ ンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチおよびプルラン等が 挙げられる。合成高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン K25、ポリビュルピロリ ドン Κ30、ポリビニルピロリドン Κ90、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー Ε、ァミノ アルキルメタアタリレートコポリマー RS、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポ リマー S、メタアクリル酸コポリマー LD、カルボキシビュルポリマー、ポリビニルァセタ 一ルジェチルァミノアセテートおよびポリビニルアルコール等が挙げられる。本発明 に用いられる結合剤は、上記例示したな力から少なくとも 1種類選択される。このなか で、セルロース類であるヒドロキシプロピルセルロースまたは天然高分子化合物であ るアルギン酸塩が好ましぐ特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましレ、。ヒドロキシ プロピルセルロースには、 20°Cにおける 2%水溶液の粘度が 3.0mPa' s未満のもの 、 3.0— 5.9mPa' sのもの、 6.0— lO.OmPa' sのものがあり、本発明では粘度が 3.0 mPa · s未満のものが好ましレ、。
本発明のドライシロップ剤に含まれる糖質には糖類、糖アルコールがあり、例えば 白糖、ブドウ糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、エリスリトール 、ソルビトール、マルトース、乳糖、デンプンおよびデンプン誘導体、マンノース、ソル ボース、キシロース、トレハロース、フノレクトース、デキストラン、プノレラン、デキストリン 、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシェチルデンプン、カルボキシメチル セルロース一 Na、イノシトール、ズルシトール、キシリトーノレ、ァラビトール、ラフイノー
ス、ラタチトール、パラチニットなどから選択される少なくとも 1種類が挙げられる。この なかで、白糖が好ましい。糖質には、非糖質である天然甘味料や合成甘味料、例え ばアスパルテーム、グリチルリチン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビ ァおよびその塩、スクラロース、アセスルファムカリウムなどを付カ卩的に加えることがで きる。
[0014] 本発明のドライシロップ剤は製剤学的に許容される上記以外の添加剤を含むことが できる。添加剤には滑沢剤、懸濁化剤、 pH調整剤、保存剤、香料等がある。
滑沢剤とは充填剤、吸着剤または流動化剤と言われるものを含み、例えば含水二 酸化ケィ素、軽質無水ケィ酸、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムなど 力 少なくとも 1種類選択される。懸濁化剤は分散剤、粘稠 (化)剤または崩壊剤と言 われるものを含み、例えば前記結合剤が使用できる。
[0015] pH調整剤とは酸、塩基または緩衝剤と言われるものを含み、例えば塩酸、希塩酸 、硫酸、アジピン酸およびその塩、クェン酸およびその塩、ダルコン酸およびその塩、 コハク酸およびその塩、ァスコルビン酸およびその塩、氷酢酸およびその塩、酢酸お よびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、マレイン酸およびその塩 、乳酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、リン酸およびその塩、グリシン、炭酸水 素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどから少なくと も 1種類選択される。保存剤とは安定 (化)剤と言われるものを含み、例えば安息香酸 およびその塩、ェデト酸およびその塩、サリチル酸およびその塩、ジブチルヒドロキシ トルエン、ソルビン酸およびその塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸およ びその塩などから少なくとも 1種類選択される。香料とは着香剤と言われるものを含み 、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメノレ、カンフノレ、ケィヒ油、スペアミント 油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーノ一、トウヒ油、パ インオイノレ、ノヽッ力'油、ノ ユラフレー/一、ビターエッセンス、フノレーッフレーバー、ぺ ハ。一ミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントーノレ、レモンパウダ 一、レモン油、ローズ油などから少なくとも 1種類選択される。
[0016] 本発明のドライシロップ剤に含まれる各成分の配合割合は例えば、口ラタジンが 0.
01— 50w/wo/o、結合斉 (J力 SO. 5—20. Ow/w%,糖質力 20. 0 99. 49w/w%
であり、好ましくは口ラタジンが 0· 1 - 10. Ow/w%、結合剤が 0· 5— 10. Ow/w %、糖質が 50· 0— 99. 4w/w%であり、より好ましくは口ラタジンが 0· 5—5. Ow/ w%、結合剤が 0· 5—5. Ow/w%、糖質が 80. 0— 99. Ow/w%であり、特に好ま しくは口ラタジンが 0.5— 3.0wZw%、結合剤が 0.5 1.0wZw%、糖質が 90.0 9 9.0w/w%である。本発明のドライシロップ剤における好ましい成分は、口ラタジン、 結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースおよび糖質としての白糖の組合わせで ある。特に好ましくは口ラタジンが 0.5 3. Ow/w%、ヒドロキシプロピルセルロースが 0.5—1. Ow/w%、含水二酸化ケイ素が 0.25-0.75w/w%および白糖が 90.0— 98.75wZw%からなるドライシロップ剤である。
[0017] 口ラタジンのドライシロップ剤調製に当たり、上記特定の結合剤とともに、界面活性 剤や消泡剤を付カ卩的に添加してしまうと良好なドライシロップが得られないことが判明 した。よって、本発明のドライシロップ剤は好ましい態様では、界面活性剤および消 泡剤をいずれも含まない。本発明において好ましくは、含んではならない界面活性剤 とは、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油、ポリソルベート 80、ラウリル硫酸ナトリウムである。好ましくは含んではならない 消泡剤とは、シリコン樹脂、シリコーン樹脂ェマルジヨン、シリコン消泡剤、シリコン油、 ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチル ポリシロキサン.二酸化ケイ素混合物、ステアリン酸ポリオキシル 40、ソルビタン脂肪 酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート 80である。
[0018] ドライシロップ剤の粒子径について特に規定はないが、一般的には日本薬局方の 散剤、細粒剤、および顆粒剤の粒度の範囲である。
[0019] 本発明のドライシロップ剤は、通常の散剤、顆粒剤、細粒剤の製造方法により調製 される。例えば、攪拌造粒法、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、解砕 造粒法、噴霧造粒法、破砕造粒法などである。
攪拌造粒法について簡単に説明する。口ラタジンおよび糖質を所定量秤取し、 目 開き 425 x mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機に入れ混合する。次い で、所定量の結合剤を加え、一定時間造粒する。その後、適当な流動層造粒機で乾 燥する。次いで、 目開き 1038 x mのバスケットを用いて製粒機で製粒する。必要に
応じて目開き 154 μ mの金網を用い、微粉を分級機で除去することができる。得られ た造粒物に適当な添加剤を配合し、混合し、 目的のドライシロップ剤を得ることができ る。ここで、添加剤はその一部または全てを最初の口ラタジンや糖質と同時に篩過し てもよい。
[0020] 押し出し造粒法は、上記攪拌造粒機によって原薬、添加物等を混合'造粒した後、 押し出し造粒機を用レ、る以外は攪拌造粒法と同様に行うことができる。押し出し製粒 機としては、例えば DGL1型ドームグラン（不二パゥダル社製、孔径： 0. 5mm)や円 筒製粒機（山田鉄工所社製、孔径: 0. 53mm)を用いることができる。
流動層造粒法は、上記攪拌造粒法において使用する攪拌造粒機の代わりに、流 動層造粒機を用いる以外は同様に行うことができる。流動層造粒機としては例えば W SG—5型造粒乾燥機 (大 J 11原製作所社製)を用レ、ること力 Sできる。
上記の通り、本発明はさらなる態様として、糖質および有効成分としての口ラタジン と、用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤の水溶液とを混合し、造粒し、乾 燥することを特徴とする、ドライシロップ剤の調製方法をも提供する。
[0021] (2)分散液
本発明は別の態様として、用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質 および有効成分としての口ラタジンを含み、口ラタジンが水中に均一に分散してレ、る 分散液を提供する。
本発明の分散液は、本発明のドライシロップ剤を適量の水中へ投入し攪拌すること で得られる。
[0022] (3)口ラタジンの水中分散性を改善する方法
本発明は別の局面として、口ラタジンをセルロース類および/または天然高分子化 合物と組合わせてドライシロップ剤を調製することを特徴とする、口ラタジンの水中分 散性を改善する方法を提供する。詳細は上記と同様である。ここに、「水中分散性を 改善する」とは、疎水性薬物である口ラタジンを水中において本明細書にて定義する 均一な分散液に調製することを意味する。
実施例
[0023] 以下に本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
実施例 1
攪拌造粒法によるドライシロップ剤の調製
以下の組成 (wZw%)を有するドライシロップ剤を、比較例製剤とともに調製した。
[表 1]
組成： （w Zw ) %
[0025] [表 2]
単位 （w / w ) %
[0026] 上記組成表を基に、適宜仕込量に換算して秤取する。 白糖は糖質、ヒドロキシプロ ピルセルロース（HPC_SSL、 20°Cにおける 2%水溶液の粘度が 3.0mPa' s未満）は結合 剤、含水二酸化ケイ素は滑沢剤として用いた。
実施例 1の場合、口ラタジン 20g、白糖 1958gを秤取し、 目開き 425 x mの篩で篩過し 、篩を通過した粉末を攪拌造粒機 (10型ハイスピードミキサー、深江パゥテック社製 Ζ アジテーター： 300卬 m、チョッパー： 2500卬 m)に入れ 1分間混合した。その後、 10(w/w)%ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液 120gを注加し、 3分間造粒した。その 後、流動層造粒機 (WSG-5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度 : 55°C) で乾燥し、製品温度が 45°Cとなったところで終了した。その後、 目開き 1038 μ mのバ スケットを用いて製粒機 (P-3型パワーミル)で製粒した。その後、必要に応じて目開き
154 / mの金網を用い、微粉を分級機 (TMC-50-2S振動篩過機、徳寿工作所社製） で除去した。得られた造粒物 (1791g)に上記組成表から換算した含水二酸化ケイ素 9gを配合し、混合機 (8L V型混合機)で混合し、ドライシロップ剤を得た。
[0027] 比較例 1の場合、口ラタジンおよび白糖を所定量秤取し、 目開き 425 μ mの篩で篩 過し、篩を通過した粉末を実施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加に は精製水 120gを用レ、た。比較例 2— 5の製剤は実施例 1と同様の方法で製造するが、 ポリソルベート 80 (界面活性剤）またはシリコン樹脂（消泡剤）をさらに含む製剤例で ある。
[0028] 押し出し造粒法によるドライシロップ剤の調製
上記表 1の組成表を基に、適宜仕込量に換算して秤取する。
実施例 1の場合、口ラタジン 20g、白糖 1958gを秤取し、 目開き 425 x mの篩で篩過し 、篩を通過した粉末を攪拌造粒機 (10型ハイスピードミキサー、深江パゥテック社製 Ζ アジテーター： 300卬 m、チョッパー： 2500卬 m)に入れ 1分間混合した。その後、 10(w/w)%ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液 120gを注加し、 3分間造粒した。その 後、押し出し製粒機 (円筒製粒機、山田鉄工所社製、孔径 : 0.53mm)で製粒し、流動 層造粒機 (WSG-5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度 : 55°C)で乾燥し、 製品温度が 45°Cとなったところで終了した。その後、 目開き 1038 / mのバスケットを用 いて製粒機 (P-3型パワーミル)で製粒した。その後、必要に応じて目開き 154 μ mの金 網を用い、微粉を分級機 (TMC-50-2S振動篩過機、徳寿工作所社製)で除去した。 得られた造粒物 (1791g)に上記組成表から換算した含水二酸化ケイ素 9gを配合し、 混合機 (8L V型混合機)で混合し、ドライシロップ斉 ljを得た。比較例 1の場合、口ラタジ ンおよび白糖を所定量秤取し、 目開き 425 x mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実 施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水 120gを用いた。比較 例 2-5の製剤は実施例 1と同様の方法で製造するが、ポリソルベート 80 (界面活性 剤)またはシリコン樹脂（消泡剤）をさらに含む製剤例である。
[0029] 流動層造粒法によるドライシロップ剤の調製
上記表 1の組成表を基に、適宜仕込量に換算して秤取する。
実施例 1の場合、口ラタジン 50g、白糖 4895gを秤取し、 目開き 425 x mの篩で篩過し
、篩を通過した粉末を流動層造粒機 (WSG-5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製） に入れ 5分間混合した。その後、 2(w/w)%tドロキシプロピルセルロースの水溶液 1500gを噴霧した (噴霧速度： 30g/min、噴霧圧： 0.15MPa)。その後、製品温度が 45°C になるまで乾燥した。その後、 目開き 1038 z mのバスケットを用いて製粒機 (P-3型パ ヮーミル)で製粒した。その後、必要に応じて目開き 154 μ mの金網を用レ、、微粉を分 級機 (TMC-50-2S振動篩過機、徳寿工作所社製)で除去した。得られた造粒物 (例え ば 4776g)に上記組成表から換算した含水二酸化ケイ素 24gを配合し、混合機 (22L V 型混合機)で混合し、ドライシロップ剤を得た。
[0030] 比較例 1の場合、口ラタジンおよび白糖を所定量秤取し、 目開き 425 μ mの篩で篩 過し、篩を通過した粉末を実施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の噴霧液に は精製水 1500gを用いた。比較例 2— 5の製剤は実施例 1と同様の方法で製造するが 、ポリソルベート 80 (界面活性剤）またはシリコン樹脂（消泡剤）をさらに含む製剤例で ある。
[0031] 試験例 1
製剤の評価（1)
上記実施例および試験例にて得られた製剤を、（i) 沈降性、（ 分散性、（m) 再 分散性、（iv) 浮遊物の有無、および (V) 消泡性の 5項目について評価した。
(D 沈降性の評価方法
有栓メスシリンダーに水 lOOmLを入れ、ドライシロップ剤 5gを一気に投入し、水面下 に沈降する時間を測定した。 1分以内で沈降すれば〇、沈降しなければ Xと判断し た。
[0032] (ii) 分散性の評価方法
有栓メスシリンダーに水 lOOmLを入れ、ドライシロップ剤 5gを投入した。その後、す ばやく蓋をし、片手で有栓メスシリンダーの上部を、もう一方で下部を持ち、下部を支 点として、一往復約 2秒の速さで 5往復転倒 (180° 回転)させてから静置した。 目視に より、全体的に白濁していれば◎、白濁していなければ、さらに 15往復転倒 (180° 回 転)させてから静置する。 目視により、全体的に白濁していれば〇、白濁していなけれ ば Xと判断した。
[0033] (iii) 再分散性の評価方法
分散性の評価で使用した遠心沈殿管を 1日室温放置した。その後、上記の分散性 と同様の評価方法で判断した。
[0034] (iv) 浮遊物の有無
分散性を評価した後、すぐに遠心沈殿管の蓋を取り、上方から目視により観察した 。浮遊物の有無は、 1分以内で浮遊物がなくなれば〇、あれば Xと判断した。
[0035] (v) 消泡性の評価方法
分散性を評価した後、 1分以内で泡が減少し、水面が見えれば〇、見えなければ X と判断した。本発明の場合、振とう直後に lcm位の高さで泡が生じても、その後 1分 以内で泡が殆ど消失する。しかし、泡は完全には消失せず、微少な泡が残存するこ と力ある。よって、本明細書において「1分以内で泡が減少する」とは、 1分以内で水面 が見えている場合を意味し、これには微少な泡が水面に残存している場合を含み、 そしてあらゆる泡が消失してレ、る場合が好ましレ、。
[0036] 得られた結果を以下の表 3に示す。
[0037] [表 3]
[0038] 比較例 1の製剤はヒドロキシプロピルセルロースを含まない点、また比較例 2_5の 製剤は界面活性剤および消泡剤をさらに含んでいる点でそれぞれ本発明製剤と相 違する。これにより、界面活性剤および消泡剤をいずれも含まず、ヒドロキシプロピノレ セルロースを単独で用いたドライシロップ剤が水中の均一分散性を向上させることが 示された。
[0039] 実施例 2 - 7
種々の糖質を含有するドライシロップ剤の調製
実施例 1と同様にして以下の表 4に示す配合割合の各製剤を調製した。
[0040] [表 4]
単位 ( w / w ) %
[0041] 試験例 2
製剤の評価 (2)
実施例 2— 7の製剤の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。得ら れた結果を以下の表 5に示す。
[0042] [表 5]
種々の懸濁化剤を含有するドライシロップ剤の調製
実施例 1と同様にして以下の表 6に示す配合割合の各製剤を調製した。
[0044] [表 6]
単位 ( w / w ) %
[0045] 試験例 3
製剤の評価 (3)
実施例 8— 11製剤の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。得ら れた結果を以下の表 7に示す。
[0046] [表 7]
得られた結果は、ヒドロキシプロピルセルロースと、結晶セルロース 'カルメロースナ トリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルメロースナトリウムを種々組合 わせることにより、さらに均一分散性が向上することを示している。
産業上の利用可能性
均一な分散液を与え、苦味を呈さない本発明のドライシロップ剤は、薬を嫌う小児 ゃ嚥下困難な高齢者に対して服用しやすぐさらに分包や秤量が容易でありまた持 ち運びに便利であるため、医薬品として有益である。
Claims
請求の範囲
[I] 用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質および有効成分としてのロラ タジンを含むドライシロップ剤。
[2] 結合剤がセルロース類である、請求項 1記載のドライシロップ剤。
[3] セノレロース類がヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース
、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム、 結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒ ドロキシプロピルメチルセル口ースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチル セルロースおよびヒドロキシェチルセルロースからなる群から選択される 1または 2以 上である請求項 2記載のドライシロップ剤。
[4] セルロース類がヒドロキシプロピルセルロースである請求項 3記載のドライシロップ剤
[5] ヒドロキシプロピルセルロース力 S、 20°Cにおける 2%水溶液の粘度として 3.0mPa' s 未満を与える請求項 4記載のドライシロップ剤。
[6] 結合剤が天然高分子化合物である、請求項 1記載のドライシロップ剤。
[7] 天然高分子化合物がアルギン酸塩である、請求項 6記載のドライシロップ剤。
[8] 糖質が糖類または糖アルコールである、請求項 1から 7までのいずれかに記載のド ライシロップ剤。
[9] 糖質が白糖、マルチトール、マンニトール、ラタトースおよびキシリトールからなる群 力 選択される 1または 2以上である、請求項 8記載のドライシロップ剤。
[10] 糖質が白糖である、請求項 9記載のドライシロップ剤。
[II] 界面活性剤および消泡剤をいずれも含まなレ、、請求項 1から 10までのいずれか記 載のドライシロップ剤。
[12] 以下の物性を示す、請求項 1から 11までのいずれか記載のドライシロップ剤：
G) 水 lOOmLに 5g投入すると、 1分以内に沈降する；
(ii) 水 lOOmLに 5gを投入し、往復転倒させてから静置すると、白濁して分散する；
(iii) 水 lOOmLに 5gを投入し、往復転倒させ、次いで 1日放置した後、再度往復転倒さ せてから静置すると、白濁して再分散する；
(iv) 分散性を評価した後、 1分以内に浮遊物を生じなレ、；および/または
(V) 分散性を評価した後、 1分以内で泡が減少する。
[13] 糖質および有効成分としての口ラタジンと、用時水を加えると均一な分散液を与える 結合剤の水溶液とを混合し、造粒し、乾燥することを特徴とする、ドライシロップ剤の 調製方法。
[14] 用時水を加えると均一な分散液を与える結合剤、糖質および有効成分としてのロラ タジンを含み、口ラタジンが水中に均一に分散してレ、る分散液。
[15] 請求項 1一 12のいずれか記載のドライシロップ剤を水中へ投入し攪拌することで得 られる請求項 14記載の分散液。
[16] 以下の物性を示す、請求項 14記載の分散液：
G) 水 lOOmLにドライシロップ剤 5gを投入すると、 1分以内にドライシロップ剤が沈降 する；
(ii) 水 lOOmLにドライシロップ剤 5gを投入し、往復転倒させてから静置すると、白濁 して分散する；
(iii) 水 lOOmLにドライシロップ剤 5gを投入し、往復転倒させ、次いで 1日放置した後、 再度往復転倒させてから静置すると、白濁して再分散する；
(iv) 分散性を評価した後、 1分以内で浮遊物が無くなる；および/または
(V) 分散性を評価した後、 1分以内で泡が減少する。
[17] 口ラタジンをセルロース類および/または天然高分子化合物と組合わせてドライシ 口ップ剤を調製することを特徴とする、口ラタジンの水中分散性を改善する方法。
[18] 口ラタジンが 0.5— 3.0w/w%、ヒドロキシプロピルセルロースが 0.5— 1.0w/w% 、含水二酸化ケイ素が 0.25— 0.75w/w%および白糖が 90.0 98.75wZw%力 らなるドライシロップ斉' J。
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