WO2005012251A1 - 慢性閉塞性肺疾患治療剤及びそれを用いた慢性閉塞性肺疾患の治療方法 - Google Patents

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WO2005012251A1
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methyl
group
chronic obstructive
obstructive pulmonary
acetyl
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PCT/JP2004/011013
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Hidetsugu Takagaki
Yasuo Aoki
Mitsuteru Ishiwara
Nobuaki Mizutani
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Dainippon Ink And Chemicals, Inc.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for chronic obstructive lubrication containing a 7-aminoquinolinone derivative and a physiologically acceptable salt thereof, which is effective for treating chronic obstructive pulmonary disease, and a therapeutic agent for chronic obstruction using the same.
  • the present invention relates to a method for treating essential lung disease.
  • quinolinone derivatives having oxygen bonded directly to carbons at the 3- and 4-positions and having an amino group at the 7-position for example, Patent Document 1: US Pat. No. 5,942,521; U.S. Pat. No. 6,136,822).
  • quinolinone derivatives having an amino group are examined for their anti-allergic and asthma therapeutic effects, their therapeutic effects on the specific symptoms of chronic obstructive pulmonary disease not mediated by antigen-antibody reactions are investigated.
  • No quinolinone derivative has been known to be effective as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease, which is highly safe, effective for chronic obstructive pulmonary disease, and has extremely excellent efficacy, and a chronic obstructive pulmonary disease using the same.
  • An object of the present invention is to provide a method for treating a disease. Disclosure of the invention
  • the present inventors have synthesized a large number of compounds in order to achieve the above object, and evaluated the drug efficacy and safety.As a result, the specific aminoquinolinone derivative is extremely useful as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease. And completed the present invention. That is, the present invention
  • R 2 and R 3 are each a group selected from a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group, or an alkenyl group
  • R 4 and R 5 are each A hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group
  • at least one of a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient and a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease is a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention relates to the use of such a 7-aminoquinolinone derivative and / or a physiologically acceptable salt thereof for treating chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention provides a 7-aminoquinolinone derivative represented by the above general formula (1), wherein the chronic obstructive pulmonary disease is chronic bronchitis or emphysema, and a physiologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease as an active ingredient. That is, the present invention relates to the use of such a 7-aminoquinolinone derivative and / or a physiologically acceptable salt thereof for treating chronic bronchitis and emphysema.
  • the present invention relates to a method for treating chronic obstructive pulmonary disease using the above 7-aminoquinolinone derivative and a physiologically acceptable salt thereof.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION safety is high by using at least one of a specific 7-aminoquinolinone derivative and its physiologically acceptable salt as an active ingredient, and it is extremely useful for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention can provide a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease having excellent drug efficacy. That is, in the present invention, at least one of the 7-aminoquinolinone derivative and a physiologically acceptable salt thereof is effective for treating chronic obstructive pulmonary disease.
  • the 7-aminoquinolinone derivative represented by is a hydrogen atom or an argyl group. May be a straight-chain or branched alkyl group. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an n-pentyl group, a hexyl group, an octyl group, and a decyl group. Alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, may be mentioned.
  • R 2 and R 3 in the general formula (I) are a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group or an alkenyl group.
  • the acyl group include, for example, an alkanol group represented by a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the like, a benzoyl group and the like.
  • the benzoyl group may have a substituent, for example, p-hydroxybenzoyl group, p-methoxybenzoyl group, 2,4-dihydroxybenzoyl group, 2,4-dimethoxybenzoyl And the like.
  • Preferred is an alkanoyl group, and particularly preferred is an acetyl group.
  • alkyl group of R 2 and R 3 may be a linear or branched alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl.
  • alkenyl group for R 2 and R 3 may be a linear or branched alkenyl group, such as a vinyl group, a probel group, a hexenyl group, an otathenyl group, a prenyl group, a geranyl group, and the like. And preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group.
  • the acryl group include, for example, an alkanol group represented by a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a benzoyl group, a substituted benzoyl group, or a cinnamoyl group which may be substituted.
  • Examples of the substituted benzoyl group include a p-hydroxybenzoyl group, a p-methoxybenzoyl group, a 2,4-dihydroxybenzoyl group, and a 2,4-dimethoxybenzoyl group.
  • Good cinnamoyl groups include, for example, cinnamoinole, 2-hydroxycinnamoinole, 3-hydroxycinnamoinole, 4-hydroxycinnamoyl, 3,4-dihydroxycinnamoinole, 4 —Hydroxy-1-3-methoxycinnamoyl group, 3-hydroxy-4-methoxycinnamoyl group, 3,5-dimethoxy-4-hydroxycinnamoyl group and the like.
  • Preferable examples include a cinnamoyl group which may be substituted.
  • the alkyl group of R 4 and R 5 in the general formula (I) may be a linear or branched alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s- A butyl group, an n-pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, etc., preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Groups.
  • the alkenyl group of R 4 and R 5 may be a linear or branched alkenyl group, such as a butyl group, a propenyl group, a hexenyl group, an otatul group, a prenyl group, a geranyl group, and the like. And preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the aralkyl group of R 4 and R 5 include a benzyl group and an aralkyl group of a substituted benzyl group (eg, a p-methoxybenzyl group, a p-hydroxybenzyl group, etc.).
  • the present invention also provides a 7-aminoquinolinone derivative represented by the general formula (I), wherein the substituents of R 4 and R 5 in the 7-aminoquinolinone derivative are the same. Also includes 7-aminoquinolinone derivatives composed of different combinations.
  • the 7-aminoquinolinone derivative which is an active ingredient of the therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease of the present invention can be produced by appropriately selecting a preferred production method depending on the intended 7-aminoquinolinone derivative. However, for example, it can be carried out by a production method described in Japanese Patent No. 29343725 or US Pat. No. 6,136,822.
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group having a hydroxyl group, an alkenyl group, or an aryl group
  • R is an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, or an aralkyl group
  • R 8 is A reactive carboxyl group
  • Ru is RisRwN- (wherein, R 13 and R l4 are each independently, water atom, an alkyl group, an alkenyl group, Ararukiru group, or Ashiru represents a group) Wath Table.
  • Examples of the basic substance include alkali metal, alkaline metal alkoxide, alkaline earth metal alkoxide, alkaline metal hydride, alkaline earth metal hydride, and alkali metal amide. Various compounds can be mentioned.
  • alkali metal an alkali metal such as sodium or potassium is used.
  • alkali metal alkoxide a basic substance such as methoxy sodium, ethoxy sodium, t-butoxy sodium, or t-butoxy potassium is used.
  • alkoxide include methoxymagnesium, ethoxymagnesium, t-butoxymagnesium, methoxycanolesum, ethoxycalcium, t-butoxycalcium, methoxybarium, ethoxybarium, and t-butoxybarium.
  • Alkali metal hydrides include lithium metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and hydrogen hydrides
  • alkaline earth metal hydrides include aluminum hydrides such as calcium hydride.
  • Earth metal hydrides can be mentioned.
  • the alkali metal amide lithium amide, sodium amide, potassium amide, lithium diisopropyl amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide And the like.
  • the amount of the basic substance required for the cyclization reaction can be usually 1 to 5 moles, preferably 2 to 3 moles, based on the amide derivative to be reacted.
  • the basic substance when sodium hydride, potassium t-butoxide, or lithium diisopropylamide is used as the basic substance, it is usually sufficient to use twice the molar amount of the amide derivative.
  • the reaction in the above method for producing a 7-aminoquinolinone derivative is performed in an organic solvent that does not inhibit the reaction.
  • organic solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and t-butanol, getyl ether, and tetrahydrocarbon.
  • ether solvents such as furan and 1,2-dimethoxetane
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidinone.
  • the preferred organic solvent varies depending on the type of the basic substance used, for example, in the case of an alkali metal alkoxide, an alcohol solvent is generally preferred, and lithium metal amide, sodium amide, and potassium amide, which are alkali metal amides, are generally used. When is used, ammonia can be used as a solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the basic substance used and the type of the reaction solvent, but is generally from 180 ° C to 100 ° C, preferably from 150 ° C to 50 ° C, and the reaction time Is usually 1-5 hours.
  • physiologically acceptable salts of these compounds are also included.
  • Physiologically acceptable salts referred to herein are, among the above-mentioned compounds, those having a hydroxyl group, particularly those having a hydroxyl group at the 3rd and / or 4th position have no toxicity.
  • Alkaline addition salts for example, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, Non-toxic salts such as calcium salts, ammonium salts and non-toxic amine salts are included. These can be produced by a known conventional method.
  • the amino group of the aromatic ring is replaced with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or various organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, tartaric acid, and maleic acid.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or various organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, tartaric acid, and maleic acid.
  • fumaric acid and sulfonic acids non-toxic addition salts with methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These can be produced by a known conventional method.
  • the 7-aminoquinolinone derivative and a physiologically acceptable salt thereof according to the present invention have low toxicity and are used as therapeutic agents for various chronic obstructive pulmonary diseases, as shown in the Examples below. Very useful for treatment or prevention.
  • the chronic obstructive pulmonary disease referred to in the present invention is a lung disease including chronic bronchitis and emphysema.
  • Chronic obstructive pulmonary disease is generally characterized as progressive, irreversible airway obstruction, often with airway hyperresponsiveness and some reversible.
  • Chronic bronchitis is characterized by a chronic wet cough that lasts for more than three months in each of two consecutive years.
  • Emphysema is an abnormal permanent swelling of the air space distal to the terminal bronchioles, with destructive changes in the alveolar walls and no apparent fibrosis.
  • Destruction is defined as an irregular swelling of the respiratory airspace, which destroys and may lose the regular appearance of the lung lobes and their components.
  • chronic obstructive pulmonary disease is characterized by irreversible airway obstruction and has a different disease concept than reversible airway obstructive disease, asthma.
  • inhaled steroids are recommended as first-line drugs in the Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma (NHLBI, 2002), a guideline for the treatment of asthma worldwide.
  • the efficacy of steroids is limited in the same global guideline, Global Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD; NHLBIAVHO, 1998), for chronic obstructive pulmonary disease. Yes, its use is not highly recommended.
  • drug response differs between chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma.
  • the main treatment for chronic obstructive pulmonary disease is a symptomatic treatment that temporarily relieves airway obstruction using drugs that promote bronchodilation, such as anticholinergics and [3] receptor agonists has been done. Recently, research on the development of long-acting anticholinergics and receptor agonists has been conducted, but both are within the category of symptomatic treatment.
  • Risk factors for chronic obstructive pulmonary disease are harmful fine particles due to smoke and air pollution. The prolonged exposure to these particles is thought to cause chronic inflammatory conditions in the peripheral airways and alveoli. ing.
  • neutrophilic inflammation in the lung is observed in chronic obstructive pulmonary disease, and the cause is an important factor in the development of imbalance between protease and protease inhibitors. It is explicitly stated to be inflammation due to stress. However, there are currently no drugs on the market that can alleviate these inflammations and treat chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present inventors focused on airway inflammation caused by oxidative stress, which is an important factor in the development of chronic obstructive pulmonary disease, created an animal model corresponding to chronic obstructive pulmonary disease, and treated airway inflammation in this model.
  • it exposes the airway to peroxynitrite, a powerful in-vivo oxide that is spread in GOLD, and has a powerful therapeutic effect in models that induce airway hyperreactivity. Compound was found.
  • chronic obstructive pulmonary disease is related to air pollutants.
  • ozone one of the air pollutants, is exposed to animals such as rats and guinea pigs, chronic obstruction such as increased airway hypersensitivity is observed.
  • respiratory tract inflammation similar to inflammatory lung disease is induced. Therefore, the present inventors have confirmed the effectiveness of the compound of the present invention in an experimental model in which airway hyperreactivity is enhanced by inhaling ozone into guinea pigs.
  • the efficacy was further clarified, and it was found that it was very useful as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease of the present invention can be administered orally (orally or inhaled) or parenterally (for example, intravenous administration, subcutaneous administration, transdermal administration, or rectal administration). Can be prepared into a formulation suitable for the method of administration.
  • Such preparations include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, troches, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, etc., depending on the intended use. It can be prepared in a dosage form.
  • non-toxic excipients commonly used for this type of drug are used.
  • excipients include starch and its derivatives (dextrin, carboxymethyl starch, etc.), cellulose and its derivatives (methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), sugars (lactose, white, glucose, etc.), cayic acid and Silicates (natural aluminum silicate, magnesium silicate), carbonates (calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium bicarbonate, etc.), aluminum hydroxide / magnesium, synthetic hydrotalcite, polyoxyethylene derivatives, mono Glycerin stearate, sorbitan monooleate and the like can be mentioned.
  • binder examples include starch and its derivatives (alpha-starch, dextrin, etc.), cellulose and its derivatives (ethyl cellulose, sodium carboxymethinol cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), gum arabic, tragacanth , Gelatin, sugars (such as glucose and sucrose), ethanol, and polyvinyl alcohol.
  • Disintegrators include starch and its derivatives (such as carboxymethyl starch and hydroxypropyl starch), cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose), and carbonates (such as calcium carbonate and carbonate). Calcium hydrogen), tragacanth, gelatin, agar, and the like.
  • Lubricants include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, keic acid and its salts (eg, light keic anhydride, natural aluminum silicate), titanium oxide, calcium hydrogen phosphate, and dry water. Examples include Shiroi aluminum gel and mac mouth finish.
  • paraoxybenzoates sodium sulfite, sodium pyrosulfite, etc.
  • phosphates sodium phosphate, sodium polyphosphate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, etc.
  • alcohols Chlorobutanol, benzyl alcohol, etc.
  • benzalkonium chloride examples include dimethyl, phenol, cresol, black cresol, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, glycerin sorbate, and saccharides.
  • antioxidants examples include sulfites (sodium sulfite, sodium bisulfite, etc.), Rongalit, erysonolevic acid, L-ascorbic acid, cysteine, thioglycerol, butylhydroxyxnazole, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate, and vascorbic acid. Palmitate, d1-a-tocopherol, and the like.
  • Examples of the tonicity agent include sodium chloride sodium, sodium nitrate, nitric acid rim, dextrin, glycerin, glucose and the like.
  • Examples of the buffer include sodium carbonate, hydrochloric acid, boric acid, phosphates (such as sodium hydrogen phosphate) and the like.
  • Examples of the coating agent include cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), shellac, polyvinylpyrrolidone, and polybulpyridines (poly-2-bulpyridin, poly-2-pyridin). Butyl-5-ethyl viridine, etc.), polyvinyl acetyl getyl amino acetate, polyvinyl alcohol phthalate, meth acrylate and methacrylic acid copolymer.
  • flavoring agents include sugars (glucose, sucrose, lactose, etc.), saccharin sodium, sugar alcohols and the like.
  • solubilizers include ethylenediamine, dicotinamide, saccharin sodium, citric acid, citrate salts, sodium benzoate, stones, polybutylpyrrolidone, polysorbates, sorbitan fatty acid esters, glycerin, and polyprene. Glycol, benzyl alcohol and the like.
  • Bases include fats (such as lard oil), vegetable oils (such as olive oil and sesame oil), animal oils, lanolinic acid, vaseline, paraffin, wax, resin, bentonite, glycerin, glycol oil, and higher alcohols (such as stearyl alcohol, Cetanol, etc.).
  • fats such as lard oil
  • vegetable oils such as olive oil and sesame oil
  • animal oils such as lanolinic acid, vaseline, paraffin, wax, resin, bentonite, glycerin, glycol oil, and higher alcohols (such as stearyl alcohol, Cetanol, etc.).
  • dispersants gum arabic, tragacanth, cellulose derivatives (such as methylcellulose), polyester stearates, sorbitan sesquioleate, aluminum monostearate, sodium alginate, polysorbates, sorbitan Fatty acid esters and the like.
  • examples of the stabilizer include sulfites (such as sodium hydrogen sulfite), nitrogen, and carbon dioxide.
  • the content of salt the 7-amino quinolinone derivative and its physiologically acceptable in such formulations may vary according to the dosage form, typically at a concentration of 0.01 to 1 00 weight 0/0 It is desirable to contain.
  • the dosage of the therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease of the present invention can be varied over a wide range depending on the kind of the target human or other warm-blooded animals, the severity of the symptoms, the judgment of a physician, etc.
  • the daily dose per kg of body weight is 0.0:!-5 Omg, preferably 0.05-10] 118.
  • parenteral administration it is preferable to administer 0.01 to 10 mg, preferably 0.01 to 5 mg, per day per 1 kg of body weight.
  • the above dose can be administered once or several times in 1 S, and can be appropriately changed according to the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of a doctor.
  • the present example was conducted to confirm the pharmacological effect of the 7-aminoquinolinone derivative of the present invention in a model of airway hypersensitivity induced by inhalation of peroxynitrite in guinea pigs.
  • the test method is described below.
  • the guinea pigs were fasted for at least 18 hours, administered the test substance (30 mg Zkg) orally one hour before the administration of peroxynitrite, incised the neck under ether anesthesia, and exposed the trachea.
  • 0.1 mL of lmmo 1 ZL peroxynitrite was injected into the trachea into the lungs by pushing it with air, and after administration, the incision was combined and disinfected.
  • Airway hyperresponsiveness was measured on day 5 with the day of model creation as day 0, and guinea pigs were fasted for at least 18 hours.
  • the measurement of ⁇ resistance (l un gresistanc; RLung) was performed by the method of RE Gilles et al. (REGiles, MPFinkel and J. Mazurowski-Use of an Analog On-Lme Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic compliance in the Anesthetized Dog. Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 213-222 (1971)).
  • Nembutal (trade name: 4 Omg / kg, i.v., sodium pentoparbital), esophagus, trachea and jugular vein (for administration of histamine) were subjected to force regulation, and esophagus and trachea Connect the neura to a ventilator (ventilation volume 6mLZkg, ventilation rate 60 times Z minute, SN-480-7), flow sensor (Va 1 idy 1 e D F45 F (for flow rate) and DP45 P (pressure) Saline and histamine (32 ⁇ g / kg), intravenous administration (administration solution) via a comprehensive respiratory function measurement system (PULMOS-II; MIPS) RLung after an amount of 0.1 mL / kg) was measured.
  • PULMOS-II comprehensive respiratory function measurement system
  • RLung before administration is 3 breaths from 20 breaths after opening of the measurement platform
  • R Lung for saline administration is 5 to 3 breaths after saline administration
  • RLung with histamine administration is 20 after histamine administration
  • the rate of increase in lung resistance was calculated by the following equation.
  • Rate of increase in lung resistance ([RLu ng after histamine administration] – [RLu ng before administration]) Z [RLu ng before administration] X 100
  • Concentration (mmo1 / L) (Absorbance 1670) X100X1000 Based on the concentration calculated in the previous section, dilute with 0.1 mo1 / L sodium hydroxide solution to prepare 1 Ommo1 ZL . Furthermore, take 990 L of 0.1 mo 1 / L sodium hydroxide solution in 1.5 mL of an eppen tube, add 10 ⁇ L of 10 mm o 1 L of the solution, add 100 ⁇ mo 1 ZL solution. Was prepared.
  • the fluorescence intensity of the reaction solution was measured using a spectrofluorometer under the following measurement conditions.
  • Excitation wavelength 500 nm
  • Fluorescence wavelength 536 nm
  • Photomal voltage Low
  • Excitation bandwidth 10 nm
  • Fluorescence bandwidth 10 nm
  • a straight line was determined from two points sandwiching the oxidation rate of 50%, and a 50% oxidation concentration, that is, a 50% oxidation inhibition concentration (IC 50 ) was calculated.
  • Guinea pigs were fasted for at least 18 hours and administered the test substance (3 Omg / kg) and theophylline (10 OmgZkg) one hour before ozone induction.
  • the vehicle (SmLZkg) was similarly administered to the unstimulated group and the vehicle control group.
  • Nembutal (trade name: 5 Omg / kg, i.p., sodium pentoparbital), cannulation of the esophagus and trachea, and respiration of the esophagus and trachea with a respirator (ventilation volume 6 ml / kg) kg, 60 ventilations Z min., connected to SN-480-7) and via flow sensors (connected to Va 1 idyn e DP 45 F (for flow rate) and DP 45 P (for pressure)) R lung after inhalation of methacholine (100 g ZmL for 1.5 minutes) was measured by a comprehensive respiratory function measurement system (PULMOS-II; M.I.P.S.). Methacholine was inhaled under artificial respiration using an ultrasonic nebulizer (NE-U17; OMRON Matsuzaka) connected to a ventilator.
  • PULMOS-II ultrasonic nebulizer
  • the adopted R 1 un g before and after inhalation of methacholine was assumed to be a stable value of 10 breaths from 1 breath to 30 breaths after the start of each measurement, and the average value of the R 1 un g was calculated.
  • Abnormal values of R 1 ung due to fetal movement of the animal during the measurement were not used in these calculations.
  • the rate of increase in R 1 ung was calculated by the following equation.
  • Increase rate of lung resistance ([R 1 ung after inhalation of methacholine] – [R 1 ung before administration]) / [R 1 ung before administration] x 100
  • the production examples of powders of Compounds 32 and 53 are shown.
  • the compound of the present invention was crushed in a mortar, lactose was added thereto, and crushed with a pestle and mixed well to produce 5% powder of Compounds 32 and 53.
  • the production examples of granules of Compounds 303, 309, 330, and 359 are shown.
  • the compound of the present invention was mixed and ground with an equal amount of starch in a mortar. Lactose and starch residues were added to this and mixed. Separately, add lm 1 of purified water to 3 Omg of gelatin, heat and dissolve, cool, stir, add ethanol lm 1 to this to prepare a gelatin solution, add the gelatin solution to the above mixture, and knead. After granulation, the granules were dried and sized to produce granules of Compounds 303, 309, 330, and 359.
  • a 5 mg tablet was produced in a mortar using a 20-fold amount of the above formulation. That is, 10 Omg of the crystal of the compound of the present invention is ground, lactose and starch are added thereto and mixed. Add 10% starch paste to the above mixture, knead and granulate. After drying, talc and magnesium stearate The tablets were mixed and tableted in a conventional manner to produce tablets of Compounds 514 and 519. (Example 9) (10 mg strength capsule)
  • capsules of 546, 549, 551 and 553 are shown below.
  • Granules were produced in the same manner as in Example 7, and 10 Omg of each of the granules was filled in capsules to produce capsules of conjugates 546, 549, 551, and 553.
  • Industrial potential
  • the drug of the present invention containing at least one of the 7-aminoquinolinone derivative and a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient has high safety and is effective for chronic obstructive pulmonary disease. Therefore, it can be used medically as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.

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Abstract

この慢性閉塞性肺疾患治療剤は、一般式(I)(I)(式中、R1は水素原子、又はアルキル基であり、R2とR3は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、R4とR5は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である｡)で表される7-アミノキノリノン誘導体、及び、その生理学的に許容される塩の少なくとも一方を有効成分とする。

Description

明 細 書 慢性閉塞性肺疾患治療剤及びそれを用いた慢性閉塞性肺疾患の治療方法 技術分野
本発明は、 慢性閉塞性肺疾患の治療に有効である 7—ァミノキノリノン誘導体 及びその生理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性閉塞性月 ΐ疾患治 療剤及ぴそれを用いた慢性閉塞性肺疾患の治療方法に関する。 背景技術
従来、 キノリノン誘導体に関しては、 3—メ トキシー 4ーヒ ドロキシー 1—メ チルー 2 (1 Η) —キノリノン、 8—メ トキシー 3—メ トキシー 4ーヒ ドロキシ 一 1ーメチルー 2 (1H) ーキノリノンなどの一般的なものが知られている （例 えば、 非特許文献 1 ：「ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー 22、 1087-1088ページ、 1 985年 ( J . He t e r o c y c l i c Ch em., 22， 1985)」 参照）。 し力 し、 かかる文献では、 これらの化合物 が特定な治療剤として有用であることについて何等記載されていない。
また、 3位及ぴ 4位の炭素に直接酸素が結合し、 7位にアミノ基を有するキノ リノン誘導体も知られている （例えば特許文献 1 ：米国特許 5942521号明 細書及ぴ特許文献 2：米国特許 6136822号明細書参照）。これらの文献では、 アミノ基を有するキノリノン誘導体が抗アレルギー作用及ぴ喘息治療作用につい て検討されているものの、 抗原抗体反応を介さない慢性閉塞性肺疾患という特異 的な症状に対する治療作用については検討されておらず、 かかるキノリノン誘導 体が慢性閉塞性肺疾患治療剤として有効であることについては一切知られていな い。
本発明が解決しょうとする課題は、 安全性が高く、 慢性閉塞性肺疾患に対して 有効で、 しかも極めて優れた薬効を示す慢性閉塞性肺疾患治療剤、 及びそれを用 いた慢性閉塞性肺疾患の治療方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を達成する為に、 多数の化合物を合成し、 その薬効 及び安全性を評価した結果、 特定なァミノキノリノン誘導体が慢性閉塞性肺疾患 治療剤として極めて有用であることを見出し、 本発明を完成させるに至った。 即ち、 本発明は、
一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 は水素原子、 又はアルキル基であり、 R 2と R 3は、 各々水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 又はアルケニル基から選ばれる基であり、 R 4と R 5は、 各々、 水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 アルケニル基、 又はァラルキル基から 選ばれる基である。) で表される 7—アミノキノリノン誘導体、及び、その生理学 的に許容される塩の少なくとも一方を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤に 関する。
即ち、 本発明は、 慢性閉塞性肺疾患を治療するための、 かかる 7—ァミノキノ リノン誘導体、 及び、 その生理学的に許容される塩の少なくとも一方の使用に関 するものである。
また、 本発明は、 慢性閉塞性肺疾患が、 慢性気管支炎、 肺気腫であることを特 徵とする上記一般式 （1 ) の 7—アミノキノリノン誘導体、 及びその生理学的に 許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤に関する。 即ち、 本発明 は、 慢性気管支炎及び肺気腫を治療するための、 かかる 7—アミノキノリノン誘 導体、 及び、 その生理学的に許容される塩の少なくとも一方の使用に関するもの である。
さらに、 本発明は、 上記 7—アミノキノリノン誘導体、 及びその生理学的に許 容される塩を用いる慢性閉塞性肺疾患の治療方法に関する。 本発明によれば、 特定な 7—アミノキノリノン誘導体、 及びその生理学的に許 容される塩の少なくとも一方を有効成分とすることにより安全性が高く、 しかも 慢性閉塞性肺疾患に対して極めて優れた薬効を示す慢性閉塞性肺疾患治療剤を提 供することができるものである。 即ち、 本発明では、 上記 7—アミノキノリノン 誘導体、 及び、 その生理学的に許容される塩の少なくとも一方が慢性閉塞性肺疾 患の治療に有効である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
で示される 7—ァミノキノリノン誘導体における は水素原子又はアルギル基 である。 でのアルキル基は、 直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良い。 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 s—ブチル基、 n—ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 デシル 基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 1〜1 0、 より好ましくは炭素数 1〜 8のァ ルキル基が挙げられる。
一般式 （I ) の R 2と R 3は水素原子、 ァシル基、 アルキル基又はアルケニル基 である。 ァシル基の例としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 プチリル基等で表されるアルカノィル基、 ベンゾィル基等が挙げられる。 ベ ンゾィル基は置換基を有しても良く、 例えば、 p—ヒ ドロキシベンゾィル基、 p ーメ トキシベンゾィル基、 2， 4—ジヒ ドロキシベンゾィル基、 2 , 4—ジメ ト キシベンゾィル基等が挙げられる。 好ましくはアルカノィル基であり、 特に好ま しくはァセチル基である。
R 2と R 3のアルキル基の例としては、 直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも 良く、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル 基、 s —ブチル基、 n—ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 デシル基等が挙 げられ、 好ましくは炭素数 1〜1 0、 より好ましくは炭素数 1〜 8のアルキル基 が挙げられる。
R 2と R 3のアルケニル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基 でも良く、 例えばビニル基、 プロべ-ル基、 へキセニル基、 オタテニル基、 プレ ニル基、 ゲラニル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 2〜1 0のアルケニル基が 挙げられる。
また、 一般式 （I ) において、 R 4と R 5は同一もしくは異なって、 水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 アルケニル基、 又はァラルキル基である。 ァシル基の例 としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等で 表されるアルカノィル基、 ベンゾィル基、 置換されたベンゾィル基、 もしくは置 換されていても良いシンナモイル基である。
置換されたベンゾィル基は、 例えば、 p—ヒドロキシべンゾィル基、 p—メ ト キシベンゾィノレ基、 2， 4 _ジヒ ドロキシべンゾィル基、 2 , 4ージメ トキシべ ンゾィル基等であり、 置換されていても良いシンナモイル基は、 例えば、 シンナ モイノレ基、 2—ヒ ドロキシシンナモイノレ基、 3—ヒ ドロキシシンナモイノレ基、 4 ーヒ ドロキシシンナモイル基、 3， 4—ジヒ ドロキシシンナモイノレ基、 4—ヒ ド ロキシ一 3—メ トキシシンナモイル基、 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシシンナモ ィル基、 3， 5—ジメ トキシー 4—ヒドロキシシンナモイル基等が挙げられる。 好ましくは置換されていてもよいシンナモイル基が挙げられる。
一般式 （I ) の R 4と R 5のアルキル基としては、 直鎖状でも枝分かれしたアル キル基でも良く、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 s—プチル基、 n—ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 デシ ル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 1〜 1 0のアルキル基が挙げられ、 より好 ましくは炭素数 1〜 8のアルキル基が挙げられる。
R 4と R 5のアルケ-ル基としては、 直鎖状でも枝分力れしたアルケニル基でも 良く、 例えばビュル基、 プロぺニル基、 へキセニル基、 オタテュル基、 プレニル 基、 ゲラニル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 2〜1 0のアルケニル基が挙げ られる。 R 4と R 5のァラルキル基の例としては、ベンジル基、置換されたベンジル基（例 えば、 p—メ トキシベンジル基、 p—ヒ ドロキシベンジル基等） のァラルキル基 が挙げられる。 本発明は、 一般式 （I ) で示される 7—アミノキノリノン誘導体 の R 4と R 5の置換基が同一の置換基である 7—ァミノキノリノン誘導体も、上述 の群から選択された置換基の異なる組み合わせからなる 7—ァミノキノリノン誘 導体をも含む。
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤の有効成分である 7—ァミノキノリノン誘導 体の製造は、 目的とする 7—アミノキノリノン誘導体によって、 適宜好ましい製 造法を選択して行うことが可能であるが、 例えば特許第 2 9 4 3 7 2 5号公報、 或いは米国特許 6 1 3 6 8 2 2号公報に記載された製造法によって行うことが出 来る。
一例として、 米国特許 6 1 3 6 8 2 2号公報による方法を説明する。
一般式 （II)
Figure imgf000006_0001
で表されるアミ ド誘導体と塩基性物質とを反応させ、 次式のように分子内環化反 応を行う。
Figure imgf000006_0002
(式中、 R6は水素原子、 アルキル基、 水酸基を有するアルキル基、 アルケニル 基、 又はァリール基であり、 R?はアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 又 はァラルキル基であり、 R8は反応性カルボキシル基であり、 R 9、 R io及ぴ R 12 は、 水素原子であり、 Ruは、 RisRwN- (ここで、 R13と Rl4は各々独立に、 水 素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 又はァシル基を表わす)を表 わす。
上記塩基性物質としては、例えば、アル力リ金属、アル力リ金属アルコキシド、 アル力リ土類金属アルコキシド、 アル力リ金属水素化物、 アル力リ土類金属水素 化物、 アルカリ金属アミ ド等の種々の化合物を挙げることが出来る。
例えば、 アルカリ金属としては、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属を、 アルカリ金属アルコキシドとしては、メ トキシナトリゥム、エトキシナトリゥム、 t—ブトキシナトリウム、 t _ブトキシカリウム等の塩基性物質を、 アルカリ土 類金属アルコキシドとしては、 メ トキシマグネシウム、 エトキシマグネシウム、 t—ブトキシマグネシウム、 メ トキシカノレシゥム、 エトキシカルシウム、 tーブ トキシカルシウム、 メ トキシバリウム、 エトキシバリウム、 t一ブトキシバリウ ム等を挙げることが出来る。
また、 アルカリ金属水素化物としては、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物を、 アル力リ土類金属水素化物として は、 水素化カルシウム等のアル力リ土類金属水素化物を挙げることが出来る。 更 に、 アルカリ金属アミ ドとしては、 リチウムアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 力リウ ムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド、 ナトリウムビス （トリメチルシリル） アミ ド、 カリウムビス （トリメチ ルシリル） アミ ド等を挙げることが出来る。
また、 環化反応に必要な塩基性物質の量は、 通常、 反応させるアミ ド誘導体に 対し、 1〜5倍モル用いることが出来るが、 2〜 3倍モルが好ましい。 例えば、 塩基性物質として水素化ナトリウム、 或いは t一ブトキシカリウム、 もしくはリ チウムジイソプロピルアミ ドを用いた場合には、 アミ ド誘導体に対して、 通常 2 倍モル用いれば十分である。
上記の 7—ァミノキノリノン誘導体の製造方法における反応は、 反応を阻害し ない有機溶媒中で行う。 その際の有機溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルェ ン等の炭化水素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノ ール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 1—メチルー 2—ピロリジノン等のアミ ド系溶媒が挙げられる。 用いる塩基性物質の種類により、 好ましい有機溶媒も異なるが、 例えば、 アル カリ金属アルコキシドの場合には、 一般にアルコール系溶媒が好ましく、 アル力 リ金属アミ ドであるリチウムアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 カリゥムアミ ドを用い る際には、 アンモニアを溶媒として用いることが出来る。
反応温度は、 用いる塩基性物質、 並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、 一般に一 8 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは、一 5 0 °C〜 5 0 °Cであり、反応時間は、 通常 1〜 5時間である。
こうして得られた、 本発明の一般式 （I ) で示される 7—アミノキノリノン誘 導体の具体例としては、 例えば下記の表 1〜1 7に示すィヒ合物が挙げられる。
表 1
化合物番号 Ri K2 R4 R5
1 H ァセチル メチル H H
2 H ァセチル フ、、チル H H
3 H ァセチル へキシル H H
4 H ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H H
5 H ァセチル ゲ'ラニル H H
6 H ァセチル Η H H
7 H ホルミル メチル H H
8 H ホルミル フ、'チル H H
9 H ホルミル へキシル H H
10 H ホルミル 3-メチル -2-フ'、テニル H H
11 H ホルミル ラニル H H
12 H ホルミル Η H H
13 H メチ /レ メチル H H
14 H メチル フ"チル H H
15 H へキシ/レ H H
16 H メチル 3-メチル -2-フ'テニル H H
17 H メチル Ψラニル H H
18 H メチル Η H H
19 H イソ,口ピル Η H H
20 H フ'、チル Η H H
21 H へキシル Η H H
22 H 2-メチル -へ。ンチル Η H H
23 H ォクチル Η H H
24 H 2-7° Pへ。ニル Η H H
25 H ケ ラニル Η H H
26 H H Η H H
27 H H メチル H H
28 H H フ"チル H H
29 H H へキシル H H
30 H H 3-メチル -2-フ テニル H H
31 H H Ψラニル H H
32 メチル ァセチル メチル H H
33 ァセチル ェチル H H
34 メチル ァセチル フ、、チル H H
35 メチル ァセチル へキシル H H
36 メチル ァセチル 3-メチル -2-フ、、テエル H H
37 メチル ァセチル ゲラニル H H
38 メチル ァセチル Η H H
39 メチル ホルミル メチル H H
40 メチル ホルミル フ'、チル H H 表 2
化合物番号 Ri R2 ¾ R4 Ks
41 メチ /レ ホルミル へキシル H H
42 メチル ホルミル 3-メチル -2-7'テニル H H
43 メチル ホルミル ゲ、ラニル H H
44 メチル ホルミル H H H
45 メチル メチル メチル H H
46 メチル メチ/レ フ"チル H H
47 メチル メチ'レ へキシル H H
48 メチル メチル 3-メチル -2- テニル H H
49 メチル メチル Ψラニル H H
50 H H H
51 メチル イソ,口ピル H H H
52 メチル フ、、チル H H H
53 メチル へキシル H H H
54 2-メチ;レ-へ。ンチル H H H
55 メチル ォクチル H H H
56 メチル 2-フ。口へ。ニル H H H
57 ケ、、ラニル H H H
58 メチル H メチル H H
59 メチル H フ'、チル H H
60 メチル H へキシル H H
61 m H 3-メチル -2-フ テニル H H
62 メチル H Ψラニル H H
63 メチル H H H H
64 ェチル ァセチル メチル H H
65 ェチル ァセチル ェチル H H
66 ェチル ァセチル フ"チル H H
67 ェチル ァセチル へキシル H H
68 ェチ /レ ァセチ /レ 3-メチル -2-フ、'テ二/レ H H
69 工チル ァセチル Ψラエル H H
70 ェチル ァセチル H H H
71 ェチル ホルミル メチル H H
72 ェチル ホルミル フ'、チル H H
73 ェチル 'ホルミル へキシル H H
74 ェチル ホルミル 3-メチル -2-ア'テニル H H
75 ェチル ホ /レミ/レ ケ、、ラニル H H
76 ェチル ホルミル H H H
77 ェチル メチル メチル H H
78 ェチル メチル フ'、チル H H
79 ェチル メチル へキシル H H
80 ェチル メチル 3-メチル -2-ア'テニル H H 表 3
化合物番号 Ri K2 R3 R4 R5
81 ェチル メチル Vラニル H H
82 ェチ/レ メチ 'レ H H H
83 ェチル イソフ。口ピル H H H
84 ェチル フ"チル H H H
85 ェチル へキシル H H H
86 工チル 2-メチル -へ'ンチル H H H
87 ェチル ォクチル H H H
88 ェチル 2-フ。 Ρへ。ニル H H H
89 ェチル ケ、、ラニル H H H
90 ェチル Η メチル H H
91 ェチル Η フ、'チル H H
92 ェチル Η へキシル H H
93 ェチル Η 3-メチル -2-フ、、テニル H H
94 ェチル Η Vラエル H H
95 ェチル Η H H H
96 す口ピル Η H H
97 フ°口ピル Η フ°口ピル H H
98 フ°口ピル Η フ"チル H H
99 フ°口ピル Η テ、、シル H H
100 フ チル ァセチル メチル H H
101 フ"チル ァセチル ェチル H H
102 フ"チル ァセチル フ、、チル H H
103 フ"チル ァセチル へキシル H H
104 フ'、チル ァセチル 3-メチル -2-フ、'テニル H H
105 フ"チル ァセチル ケ、、ラニル H H
106 フ'、チル ァセチル H H H
107 フ"チル ホルミル H H
108 フ"チル ホルミル フ、、チル H H
109 フ"チル ホルミル へキシル H H
110 フ、、チル ホルミル 3-メチル -2-フ、、テニル H H
111 フ"チル ホルミル ゲ、ラエル H H
112 フ"チル ホルミル H H H
113 フ"チル メチル メチル H H
114 チル メチル フ"チ;レ H H
115 フ"チル メチル H H H
116 フ"チ/レ イソフ°口ピル H H H
117 フ、、チル フ、、チル H H H
118 フ"チル へキシル H H H
119 フ、、チル 2-メチル -へ。ンチル H H H
120 フ"チル ォクチル H H H 表 4
化合物番号 Ri R2 R4 R5
121 フ ル 2-フ° pへ。ニル H H H
122 フ"チル Ψラエル H H H
123 フ"チル H メチル H H
124 フ"チル H フ "チル H H
125 フ、'チル H へキシル H H
126 フ、、チル H 3-メチル -2-フ、、テニル H H
127 フ"チル H ゲ、ラニル H H
128 フ"チル H H H H
129 へキシ /レ ァセチル メチル H H
130 へキシル ァセチル ェチル H H
131 へキシル ァセチル フ、、チル H H
132 へキシル ァセチル へキシル H H
133 へキシル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H H
134 へキシル ァセチル Ψラニル H H
135 へキシル ァセチル H H H
136 へキシル ホルミル H H
137 へキシル ホルミル フ、、チル H H
138 へキシル ホルミル へキシル H H
139 へキシル ホルミル 3-メチル -2- テニル H H
140 へキシル ホルミル ゲラニル H H
141 へキシル ホルミル H H H
142 へキシル メチル メチル H H
143 へキシル メチル フ"チル H H
144 へキシル メチル H H H
145 へキシル イソフ'口ピル H H H
146 へキシル ァ'チル H H H
147 へキシル へキシル H H H
148 へキシル 2-メチル -へ。ンチ'レ H H H
149 へキシル ォクチル H H H
150 へキシル 2-7°口へ。ニル H H H
151 へキシル ケ ラニル H H H
152 へキシル H メチル H H
153 へキシル H チル H H
154 へキシル H へキシル H H
155 へキシル H 3-メチル -2-フ"テニル H H
156 へキシレ H Ψラニル H H
157 へキシル H H H H
158 ォクチル ァセチル メチル H H
159 オタチル ァセチル ェチル H H
160 ォクチル ァセチル フ、、チル H H 表 5
化合物番号 Ri R2 R3 R4 R5
161 ォクチル ァセチル へキシル H H
162 ォクチル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H H
163 ォクチル ァセチル ゲ、ラニル H H
164 オタチル ァセチル H H H
165 ォクチル ホルミル H H
166 ォクチル ホルミル フ、'チル H H
167 ォクチル ホルミル へキシル H H
168 ォクチル ホルミル 3-メチル -2-フ"テニル H H
169 ォクチ/レ ホルミル ケ、、ラニル H H
170 ォクチル ホルミル H H H
171 オタチル メチル メチル H H
172 ォクチ/レ メチル フ"チル H H
173 ォクチル メチル H H H
174 ォクチル イソフ°ロピ)レ H H H
175 ォクチル フ"チル H H H
176 ォクチル へキシル H H H
177 ォクチル 2-メチル-へ °ンチル H H H
178 ォクチル ォクチル H H H
179 ォクチル 2-フ。 Pへ。ニル H H H
180 ォクチル ケ、、ラエル H H H
181 ォクチル H メチル H H
182 ォクチル H フ、、チル H H
183 ォクチル H へキシル H H
184 ォクチレ H 3-メチル -2-フ'、テニル H H
185 ォクチル H Ψラニル H H
186 ォクチル H H H H
187 H ァセチル メチ /レ H へキシル
188 H ァセチル フ、'チル H へキシル
189 H ァセチル へキシル H へキシル
190 H ァセチル 3-メチル -2-フ "テュル H へキシル
191 H ァセチル Ψラニル H へキシル
192 H ァセチル H H へキシル
193 H ホルミル メチル H へキシル
194 H ホルミル フ チル H へキシル
195 H ホルミル へキシル H へキシル
196 H ホルミル 3-メチル -2-フ テニル H へキシル
197 H ホルミ/レ Ψラニル H へキシル
198 H ホルミル H H へキシル
199 H メチル メチル H へキシル
200 H メチル チル H へキシル 表 6
化合物番号 Ri R2 R3 R4 K5
201 H メチル へキシル H へキシル
202 H メチル 3-メチル -2-フ、、テニル H へキシル
203 H メチル ケ ラニル H へキシル
204 H メチル H H へキシル
205 H イソフ。口ピル H H へキシル
206 H ァ 'チル H H へキシル
207 H へキシル H H へキシル
208 H 2-メチル ンチル H H へキシル
209 H ォクチル H H へキシル
210 H 2-フ。口へ。二ル H H へキシル
211 H ゲラニルォキシ H H ォクチル
212 H H H H ォクチル
213 H H メチル H ォクチル
214 H H フ"チル H ォクチル
215 H H へキシル H ォクチル
216 H H 3-メチル -2-フ"テニル H ォクチル
217 H H ケ、、ラニル H ォクチル
218 メチル ァセチル メチル H ェチル
219 メチル ァセチル ェチル H ェチル
220 メチル ァセチル フ"チル H ェチル
221 メチル ァセチル へキシル H ェチル
222 メチル ァセチル 3-メチル -2-フ、、テニル H ェチル
223 メチル ァセチル ゲ、ラエル H ェチル
224 メチル ァセチル H H ェチル
225 メチル ホルミル メチル H ェチル
226 メチル ホルミル フ チル H ェチル
227 メチル ホルミル へキシル H ェチル
228 メチル ホルミル 3-メチル -2-フ、、テニル H ェチル
229 メチル ホルミル ケ、'ラニル H ェチル
230 メチル ホルミル H H ェチル
231 メチル メチル メチル H ェチル
232 メチル メチル フ"チル H ェチル
233 メチル メチル へキシル H 工チル
234 メチル メチル 3-メチル -2-フ'、テニル H ェチル
235 メチル .メチル ゲラニル H ェチル
236 メチル H H ェチル
237 メチ /レ イソフ。 Pピル H H ェチル
238 メチ /レ ァ、チル H H ェチル
239 メチル へキシル H H ェチル
240 メチル 2-メチル -へ。ンチル H H ェチル 表 7
化合物番号 Ri R2 R3 R4 R5
241 メチル オタチル H H ェチル
242 メチル 2-フ。口へ。ニル H H ェチル
243 メチル ゲ、ラニル H H ェチル
244 メチル H メチル H ェチル
245 メチル H フ、 'チル H ェチル
246 メチル H へキシル H ェチル
247 メチ;レ H 3-メチル -2-フ"テニル H ェチ/レ
248 H ゲ'ラニル H ェチル
249 メチル H H H ェチル
250 ェチル ァセチル メチル H ァ、チル
251 ェチル ァセチル ェチ/レ H フ"チル
252 ェチル ァセチル フ、、チル H フ、、チル
253 ェチル ァセチル へキシル H フ、、チル
254 ェチル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H フ'チル
255 ェチル ァセチル ゲ、ラニル H フ'、チル
256 ェチル ァセチル H H フ、、チル
257 ェチル ホ /レミル メチル H フ"チル
258 ェチル ホルミル フ"チル H チル
259 ェチル ホルミル へキシル H フ"チル
260 ェチル ホルミル 3-メチル -2-フ"テニル H フ、、チル
261 ェチル ホルミル ゲ、ラニル H フ"チル
262 工チル ホルミル H H フ"チル
263 ェチル メチル メチル H フ、、チル
264 ェチル m フ"チル H フ"チル
265 ェチル メチル へキシル H フ'、チル
266 ェチル メチル 3-メチル -2-フ"テニル H ァ'チル
267 ェチル メチル ゲラニル H フ"チル
268 ェチル メチル H H フ"チル
269 ェチル イソフ°口ピル H H チル
270 工チル フ、 'チル · H H フ'、チル
271 ェチル へキシル H H τ
272 工チル 2-メチル-へ °ンチル H H フ"チル
273 ェチル オタチル Ή H チル
274 ェチル 2-フ。口へ。ニル H H
275 ェチル ゲ、ラニル H H チル
276 ェチル H メチル H フ チル
277 ェチル H フ、'チル H ^チル
278 ェチル H へキシル H m
279 ェチル H 3-メチル -2-フ、'テニル H フ、、チル
280 ェチ/レ H Ψラニル H ァヽチル 表 8
化合物番号 Ri R2 R4 R5
281 ェチル H H H フ"チル
282 フ°口ピル H メチル H フ、、チ /レ '
283 フ。口ピル H T口ピル H フ、、チル
284 フ。口ピル H フ"チル H フ、、チル
285 フ。口ピル H テ、'シル H フ /レ
286 フ'、チル ァセチル メチル H メチル
287 フ"チル ァセチル ェチル H メチル
288 フ"チル ァセチル フ"チル H メチル
289 ァ'チル ァセチル へキシル H メチル
290 フ'、チル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H メチル
291 フ、、チ/レ ァセチル Ψラニル H メチル
292 フ"チル ァセチル H H メチル
293 フ"チル ホルミル メチル H メチル
294 フ、'チル ホルミル フ'、チル H メチル
295 フ"チル ホルミル へキシル H メチル
296 フ チル ホルミル 3-メチル -2-フ"テニル H メチル
297 フ'、チル ホルミル ゲ、ラエル H メチル
298 ア、チル ホルミル H H メチル
299 フ"チル メチル メチル H メチル
300 フ、、チル メチル フ "チル H メチル
301 フ"チル メチル H メチル メチル
302 チル イソ,口ピル H メチル メチル
303 フ、、チル フ"チル H メチ;レ
304 フ、、チル へキシル H メチル メチル
305 フ、、チル 2-メチル -へ。ンチル H メチル メチル
306 フ、、チル ォクチル H メチル メチル
307 フ、、チル 2-プ卩へ。エル H メチ;レ
308 フ、、チル ゲラニル H メチル メチル
309 フ、、チル H メチル メチル メチル
310 フ、、チル H フ、'チル メチル
311 フ'、チル H へキシル . メチル メチル
312 フ、、チル H 3-メチル -2-フ"テニル メチル メチル
313 フ"チル H Ψラニル メチル メチル
314 フ、、チル H H メチル メチル
315 へキシル ァセチル メチル H ェチル
316 へキシル ァセチレ ェチル H ェチル
317 へキシル ァセチル フ"チル H ェチル
318 へキシル ァセチル へキシル H ェチル
319 へキシル ァセチル 3-メチル -2-フ、、テニル H ェチル
320 へキシル ァセチル Ψラニル H ェチル 表 9
化合物番号 Ri R2 Rs R4 Es
321 へキシル ァセチル H H ェチル
322 へキシル ホルミル メチル H ェチル
323 へキシル ホルミル フ、、チル H ェチ /レ
324 へキシル ホルミル へキシル H 工チル
325 へキシル ホルミル 3-メチル -2-フ、'テニル H ェチル
326 へキシル ホルミル ケ、、ラ H ェチル
327 へキシル ホルミル H H ェチル
328 へキシル メチ /レ H ェチル
329 へキシル メチル フ、、チル H ェチル
330 へキシル メチル H H ェチル
331 へキシル イソ,口ピル H H ェチル
332 へキシル フ、、チル H H ェチル
333 へキシル へキシル H H ェチル
334 へキシル 2-メチル -へ。ンチル H H ェチル
335 へキシル ォクチル H H ェチル
336 へキシル 2-フ。卩へ。二/レ H H ェチル
337 へキシル ケ フニル H H ェチル
338 へキシル H H ェチル
339 へキシル H チル H ェチル
340 へキシル H へキシル H ェチル
341 八キシ /レ H 3-メチル -2-フ"テニ/レ H ェチル
342 へキシル H ケ"ラニル H ェチル
343 へキシル H H H ェチル
344 ォクチル ァセチル メチル H ェチル
345 ォクチル ァセチル ェチル H ェチル
346 ォクチル ァセチル フ、、チル H ェチル
347 ォクチル ァセチル へキシル H ェチル
348 ォクチル ァセチル 3-メチル -2フ'、テ；ル H ェチル
349 ォクチ/レ ァセチル ゲ、ラ-ル H ェチル
350 ォクチル ァセチル H H ェチル
351 ォクチ'レ ホルミル H ェチル
352 ォクチル ホルミル フ、、チル H ェチル
353 -ォクチ；レ ホルミル へキシル H 工チル
354 ォクチ/レ ホルミル 3 チル -2-ア、テ二/レ H ェチル
355 ォクチル ホルミル ケ、、ラニル H ェチル
356 ォクチル ホルミル H H ェチル
357 ォクチル メチル メチル H ェチル
358 ォクチル メチル フ、、チル H ェチル
359 ォクチル H H ェチル
360 ォクチル イソ,口ピル H H ェチル 表 1 0
化合物番号 Ri R2 R3 R4 E5
361 オタチル フ"チル H H ェチル
362 ォクチル へキシル H H ェチル
363 才クチル 2-メチル-へ °ンチル H H ェチ/レ
364 ォクチル ォクチル H H ェチル
365 ォクチ;レ 2-フ。 Pへ。ニル H H ェチル
366 ォクチ;レ Ψラニル H H ェチル
367 ォクチル H メチル H ェチル
368 ォクチル H ァ、チ'レ H ェチル
369 ォクチ/レ H へキシル H ェチル
370 ォクチ/レ H 3-メチル -2-フ、、テニル H 工チル
371 ォクチル H ゲ、ラエル H ェチル
372 ォクチル H H H ェチル
373 メチル ァセチル メチル ァセチル ェチル
374 メチル ァセチル ェチル ァセチル ェチル
375 メチル ァセチル フ"チル ァセチル ェチル
376 メチル ァセチル へキシル ァセチル ェチ;レ
377 メチル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル ァセチル ェチル
378 メチル ァセチル ケ、、ラニル ァセチル ェチル
379 メチル ァセチル H ァセチル ェチ /レ
380 メチル ホルミル ァセチル ェチル
381 メチル ホルミル チル ァセチル ェチル
382 メチル ホルミル へキシル ァセチル ェチル
383 メチル ホルミル 3-メチル -2-フ"テニル ァセチル ェチル
384 メチル ホルミル ケ、、ラニル ァセチル ェチル
385 メチル ホルミル H ァセチル ェチル
386 メチル メチル H ァセチル
387 メチル メチル フ、、チル H ァセチル
388 メチル メチル へキシル H ァセチル
389 メチル メチル 3-メチル -2-フ"テニル H ァセチル
390 メチル メチル ゲ、ラニル H ァセチル
391 m メチ/レ H H ァセチル
392 メチル イソ,口ピル H H ァセチル
393 メチル チル H H ァセチル
394 メチル へキシル H H ァセチル
395 メチル 2-メチル -へ。ンチル H H ァセチル
396 メチル ォクチル H H ァセチル
397 メチル 2-フ。口へ。二/レ H H ァセチル
398 メチル ゲ、ラニル H H ァセチル
399 メチル H メチル H ァセチル
400 メチル H フ、、チル H ァセチル 表 1 1
化合物番号 Ri R2 ¾3
Figure imgf000019_0001
E5
401 メチル H へキシル H ァセチル
402 メチル H 3-メチル -2-フ"テニル H ァセチル
403 メチル H ゲ、ラニル H ァセチル
404 メチル H H H ァセチル
405 ェチル ァセチル メチル H ァセチル
406 ェチル ァセチル 工チル H ァセチル
407 ェチル ァセチル フ、、チ;レ H ァセチル
408 ェチ /レ ァセチル へキシル H ァセチル
409 ェチル ァセチル 3-メチル -2-フ、、テニル H ァセチ /レ
410 ェチル ァセチル Ψラニル H ァセチル
411 ェチル ァセチル H H ァセチ /レ
412 ェチル ホルミル メチル H ァセチル
413 ェチル ホルミル . フ、、チル H ァセチル
414 ェチル ホルミル へキシル H ァセチル
415 ェチル ホルミル 3-メチル -2-フ、、テニル H ァセチル
416 ェチル ホルミル ケ'、ラニル H ァセチル
417 ェチル ホルミル H H ァセチル
418 工チル メチル メチル H ァセチル
419 ェチル メチル フ、、チル H ァセチル
420 ェチル メチル へキシル H ァセチル
421 ェチル ' メチル 3-メチル -2-フ'、テニル H ァセチル
422 ェチル Ψラニル H ァセチル
423 ェチル メチル H H ァセチル
424 ェチル イソ,口ピル H H ァセチル
425 ェチル フ"チル H H ァセチル
426 工チル へキシル H H ァセチル
427 ェチル 2-メチル- ンチル H H ァセチル
428 工チル ォクチル H H ァセチル
429 ェチル 2-7° Pへ。ニル H H ァセチル '
430 ェチル ゲ、ラニル H H ァセチル
431 ェチル H メチ;レ H ァセチル
432 ェチル H フ"チル H ァセチル
433 工チル H へキシル H ァセチル
434 ェチル H 3-メチル -2-フ テニル H ァセチル
435 ェチル H ケ'、ラニル H ァセチル
436 ェチル H H H ァセチル
437 す口ピル H m H ァセチル
438 フ。口ピル H フ°口ピル H ァセチル
439 7°口ピル H フ"チル H ァセチル
440 フ。口ピル H テ"シル H ァセチル 表 1 2
化合物番号 Ri R2 R3 R4 1X5
441 フ"チル ァセチル メチル H ホルミル
442 フ"チル チル ェチル H ホルミル
443 フ、、チル ァセチル フ、、チル H ホルミル
444 フ、、チル ァセチル へキシル H ホルミル
445 フ"チル ァセチル 3-メチル -2-フ"テエル H ホルミル
446 チル ァセチル ケ、、ラニル H ホルミル
447 ア'チル ァセチル H H ホルミル
448 フ"チル ホルミル メチル H ホルミル
449 ァ、チル ホルミル フ"チル H ホルミル
450 フ、'チル ホルミル へキシル H ホルミル
451 フ、、チル ホルミル 3-メチ /レ -2-フ"テニル H ホルミル
452 フ チル ホルミル Ψラエル H ホルミル
453 フ、、チ /レ ホルミル H H ホ /レミ/レ
454 フ、、チ/レ メチル メチル · H ホルミル
455 ァチル メチル フ、、チル H ホルミル
456 ァ 'チル メチル H H ホルミル
457 フ、'チル イソフ。口ピル H H ホルミル
458 フ、、チル フ チル H H ホルミ;レ
459 フ、、チレ へキシル H H ホルミル
460 フ"チル 2-メチル-へ °ンチル H H ホルミル
461 フ、、チル ォクチ'レ H H ホルミル
462 フ"チル 2-フ。卩へ。ニル H H ホルミル
463 フ"チル ゲ、ラニル H H ホルミル
464 フ、、チル H メチル H ホルミル
465 ァ、チル H フ ル H ホルミル
466 フ、、チ,レ H へキシル H ホルミル
467 フ"チル H 3-メチル -2-フ'、テニル H ホルミル
468 フ"チル H ケ、、ラエル H ホルミル
469 フ、、チ'レ H H H ホルミル
470 へキシル ァセチル メチル H フ。口ピオニル
471 へキシル ァセチル ェチル H 7°口ピオ：:ル
472 へキシル ァセチル フ、、チル H フ。口ピオ;:ル
473 へキシル ァセチル へキシル H フ°口ピオ::ル
474 へキシル ァセチル 3づチル -2-ァ、テニル H フ。 ピオニル
475 へキシル ァセチル Ψラエル H フ。ロピねレ
476 へキシル ァセチル H H フ°口ピオニル
477 へキシ ホルミル メチル H 7"口ピオ：:/レ
478 へキシル ホルミル フ、、チル H フ。 Pピオニル
479 へキシル ホルミル へキシル H フ。口ピオエル
480 へキシル ホルミル 3-メチ/レ -2-フ "テュル H 7°ロピねレ 表 1 3
化合物番号 Ei R2 R4 R5
481 へキシル ホルミル ラニル H フ。口ピオエル
482 へキシル ホルミル H H 7°口ピオニル
483 へキシル メチル メチル H フ°口ピオニル
484 へキシル メチル フ、、チル H す口ピオニル
485 へキシル メチル H H フ。口ピオニル
486 へキシル イソフ°口ピル H H ロピオニル
487 へキシル フ、、チル H H フ°口ピオニル
488 へキシル へキシル H H フ°口ピオニル
489 へキシル 2-メチル -へ。ンチル H H フ。口ピオニル
490 へキシル ォクチル H H フ。口ピオニル
491 へキシル 2-フ。口へ。ニル H H す口ピオニル
492 へキシル ラニル H H す口ピオニル
493 へキシル H メチル H フ°口ピオニル
494 へキシル H フ"チル H フ°口ピオニル
495 へキシル H へキシ /レ H す口ピオニル
496 へキシル H 3-メチル -2-フ"テニル H フ ピオニル
497 へキシル H ケ ラニル H フ°口ピオニル
498 へキシル H H H 7°口ピオニル
499 ォクチル ァセチル メチル H フ°口ピオニル
500 ォクチル ァセチル 工チル H へ、、ンソ"ィル
501 ォクチ)レ ァセチル チル H へ、、,,ィル
502 才クチル ァセチル へキシル H へ、、ン イル
503 ォクチル ァセチル 3-メチル -2-フ"テ二/レ H へ、、ンソ、、ィル
504 ォクチル ァセチル ゲ、ラエル H へ ンソ、、ィル
505 ォクチル ァセチル H H へ、、ンソ、、ィル
506 ォクチル ホルミル メチル H へ、、ン イル
507 ォクチル ホルミル フ、、チル H へ、、ンソ、、ィル
508 ォクチル ホルミル へキシル H へ、、ンソ ル
509 ォクチル ホルミル 3-メチル -2-フ"テニル H へ、'ンソ' -ィル
510 ォクチル ホルミル Ψラニル H へ、'ン イル
511 ォクチル ホルミル H H へ"ンソ ィル
512 ォクチル メチル メチル H へ'、ンソ' -ィル
513 ォクチル メチル m H ン Γィル
514 メチル メチル H H へ、'ンソ"ィル
515 メチ /レ イソフ。口ヒ レ H H へ"ンソ、、ィル
516 メチル フ、、チル H H へ'、J、 Tィル
517 m へキシル H H へ、、ンソ、 ル
518 メチル 2-メチル -へ。ンチル H H へ、、ンソ、、ィル
519 メチル ォクチル H H へ、、ンソ"ィ/レ
520 メチル 2-7°卩へ。ニル H H へ'、ンソ、、ィル 表 1 4
化合物番号 Ri E2 J¾3 R4 E5
521 メチル ケ、、ラニル H H へ"ン イレ
522 フ'、チル H メチル H へ"ンソ"ィル
523 フ、、チル H フ、、チル H へ ンソ、、ィル
524 フ"チル H へキシル H へ ンソ、、ィル
525 フ、、チル H 3-メチル -2-フ"テニル H へ-、ンソ、、ィル
526 フ"チル H ケ、、ラニル H へ、、ンソ、、ィル
527 フ チル H H H ぺ、、/Tィル
528 メチル ァセチ；レ メチル H シンナモィル
529 メチル ァセチル ェチル H シンナモイル
530 メチル ァセチ /レ ァ、チル H シンナモイル
531 メチル ァセチル へキシル H シンナモイル
532 メチル ァセチル 3-メチル -2-フ"テニル H シンナモイル
533 メチル ァセチル ケ、、ラニル H シンナモイル
534 メチル ァセチル H H シンナモィル
535 メチル H メチル H シンナモイル
536 メチル H フ、'チル H シンナモイル
537 メチル H へキシル H シンナモイル
538 メチ;レ H 3 チル -2-フ"テエル H シンナモイル
539 メチル H ケ 7ニル H シンナモイル
540 メチル H H H シンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
541 メチル メチル メチル H
キシシンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
542 メチル メチル フ"チル H
キシシンナモイル
3，5-シ"メトキシ -4-ヒにロ
543 メチル メチル へキシル H
キシシンナモイル
3，5-シ"メトキシ -4-ヒト"口
544 メチル メチル 3-メチル -2-ァ、テニル H
キシシンナモイル
3，5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
545 メチル メチル ゲ'ラニル H
キシシンナモイル
3，5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
546 メチル メチル H H
キシシンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒド
547 メチル イソフ。口ピル H H
キシシンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
548 メチル フ"チル H H
キシシンナモイレ
3,5-シ トキシ -4-ヒにロ
549 メチル へキシル H H
キシシンナモイル
3,5-シ トキシ -4-ヒドロ
550 メチル 2-メチ /レ-へ。ンチル H H
キシシンナモイレ 表 1 5
化合物番号 Ri E2 R3 R4 R5
3，5-シ' トキシ -4-ヒドロ
551 メチル ォクチル H H
キシシンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
552 メチル 2-, uへ。ニル H H
キシシンナモイル
3,5-シ' トキシ -4-ヒドロ
553 メチル ゲヽラ-ル H H
キシシンナモイル
3，5-シ トキシ -4-ヒドロ
554 メチル H メチル H
キシシンナモイル
3,5- メトキシ -4-ヒドロ
555 メチル H フ"チル H
キシシンナモイル
3, 5-シ、、メトキシ -4-ヒドロ
556 m H へキシル H
キシシンナモイル
3，5-シ トキシ -4-ヒドロ
557 メチル H 3-メチル -2-フ"テ:ル H
キジシンナモイル
3,5-シ"メトキシ -4-ヒドロ
558 メチ/レ H ケ、、ラニル H
キシシンナモイル
3，5-シ トキシ -4-ヒにロ
559 メチル H H H
キシシンナモイル
4-ヒド Pキシ -3-メトキシシン
560 ェチル ァセチ；レ メチ;レ H
ナモイル
4-ヒドロキシ -3-メトキシシン
561 ェチル ァセチル ェチル H
ナモイル
4-ヒド πキシ -3-メトキシシン
562 ェチル ァセチル フ"チル H
ナモイル
4-ヒ ロキシ -3-メトキシシン
563 ェチル ァセチル へキシル H
ナモイル
4-ヒドロキシ -3-メトキシシン
564 ェチル ァセチル 3-メチル -2-フ "テュル H
ナモイル
4-ヒド Pキシ -3-メトキシシン
565 ェチル ァセチル Ψラエル H
ナモイル
4-ヒド pキジ- 3-メトキシシン
566 ェチル チル H H
ナモイル
4-ヒド Pキシ -3-メトキシシン
567 工チル ホルミル メチル H
ナモイル
4-ヒド Pキシ -3-ノトキシシン
568 ェチル ホ /レミル フ'、チル H
ナモイル
4-ヒに pキシ -3-メトキシシン
569 ェチノレ ホルミル へキシル H
ナモイル
4-ヒドロキシ -3-メトキシシン
570 ェチル ホルミル 3-メチル -2-フ、'テ-ル H
ナモイル 表 1 6
化合物番号 Ri R2 R3 R4 R5
4-ヒドロキシ -3-メ卜
571 ェチル ホルミル ケ、、ラニル H
キシシンナモイル
4-ヒドロキシ -3-メト
572 ェチル ホルミル H H
キシシンナモイル
4-ヒド Pキシ -3-メト
573 メチル メチル メチル H
キシシンナモイル
4-ヒド υキシ -3 ト
574 メチル メチル フ"チル H
キシシンナモイル
4-ヒド ' Pキシ -3-メト
575 メチル メチル へキシル H
キシシンナモイル
4-ヒドロキシ -3-メト
576 メチル メチル 3-メチル -2-フ"テニル H
キシシンナモイル
4-ヒド Pキシ -3 ト
577 メチル メチル ゲ、ラエル H
キシシンナモイ/レ
4-ヒド pキシ -3-メト
578 メチル H H
キシシンナモイル
4-ヒド pキシ -3-メト
579 メチル イソフ° Pピル H H
キシシンナモイル
4-ヒド pキシ -3-メト
580 フ"チル H H
キシシンナモイル
4-ヒド pキシ -3-メト
581 メチル へキシ'レ H H
キシシンナモイル
4-ヒド、pキシ -3-メト
582 メチル 2-メチル-へ °ンチル H H
キシシンナモイル
4-ヒド pキシ -3-メト
583 メチル ォクチレ H H
キシシンナモイル
4-ヒドロキシ -3づト
584 2-フ。ロ ニル H H
キシシンナモイル
4-ヒト キシ -3-メト
585 メチル ゲ、ラニル H H
キシシンナモイル
586 メチ /レ H メチル H へ-ンシ、、/レ
587 メチル H チル H へ"ンシ"ル
588 メチル H へキシル H —へ、、ンシ'、ル
589 メチル H 3-メチル -2-フ"テエル H へ、'ンシ、、ル
590 メチル H ゲ、ラニル H へ"ンシ ル
591 メチ/レ H H H へ ンシ ル
592 フ°口ピル H メチル H へ、'ンシ"ル
593 フ°口ピル H フ。口ピル H へ ンシ レ
594 フ°口ピル H フ、'チル H へ ンシ、、ル
595 7°口ピル H シル H へ ンシ、、ル 表 1 7
Figure imgf000025_0001
本発明では、 これら化合物の生理学的に許容される塩も含まれる。 ここでいう 生理学的に許容される塩とは、 上記に示される化合物の内で、 水酸基を有するも の、 特に 3位及ぴ Ζ又は 4位に水酸基を有するものについては、 毒性を有さない アルカリ性付加塩であり、例えば、ナトリゥム塩、力リゥム塩、マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩、 無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。 これらは公知の慣用の方法により製造できる。
また、 水酸基を有さないものについては、 芳香環のアミノ基を鉱酸、 例えば、 塩酸、硫酸、 リン酸により、または各種の有機酸、例えば、酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 酒石酸、 マレイン酸、 フマル酸、 スルホン酸類としてメタンスルホン 酸等により無毒性の付加塩としたものが挙げられる。 これらは公知の慣用の方法 により製造できる。
本発明での 7—ァミノキノリノン誘導体及びその生理学的に許容される塩は、 後述の実施例で示すように、 低毒性であり、 且つ慢性閉塞性肺疾患治療剤として 種々の慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防に極めて有用である。
本発明にいう慢性閉塞性肺疾患とは、 慢性気管支炎および肺気腫を含む肺疾患 である。 慢性閉塞性肺疾患は一般的に進行性の非可逆的気道閉塞として特徴づけ られ、 多くの場合、 気道過敏性を伴い、 一部可逆性のものもある。 慢性気管支炎 は、連続した 2年間の各年において 3力月以上続く慢性湿性咳により特徴づけら れる。 肺気腫は、 肺胞壁の破壊性変化を伴い、 明らかな線維症のない、 終末細気 管支より遠位の気腔の異常な永続的腫大である。 破壊とは、 呼吸性気腔の不規則 な腫大として定義され、 肺細葉とその成分の規則正しい外観が破壊され、 失われ ることもある。
上記の如く、 慢性閉塞性肺疾患は非可逆性の気道閉塞を特徴とし、 可逆性の気 道閉塞性疾患である喘息とは異なる疾患概念をもつ。 更には、 気管支喘息に対す る薬物療法として、 世界的な喘息治療法ガイドライである Guideline for the Diagnosis and Management of Asthma (NHLBI,2002) において、 吸入ステロ イドが第一選択薬として推奨され、 優れた有用性が確認されているが、 慢性閉塞 性肺疾患に対しては、同様のグローバルガイドラインである Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD; NHLBIAVHO, 1998)において、ステロ イドの効果は限定的であり、 その使用をあまり推奨していない。 このように慢性 閉塞性肺疾患と気管支喘息では薬物に対する反応性も異なる。
慢性閉塞性肺疾患に対する主な治療は、 抗コリン剤および ]3受容体作動薬など の気管支の拡張を促す薬物を使用し、 一時的に気道閉塞状態を緩和する対症療法 が行われている。 最近では、 長時間作用型の抗コリン剤および 受容体作動薬の 開発研究が行われているが、 いずれも対症療法の範疇である。 慢性閉塞性肺疾患 のリスク因子は、 Ρ契煙および大気汚染による有害'微粒子であり、 これらの長期間 暴露により末梢気道および肺胞において慢性的な炎症状態を持続することが発症 原因と考えられている。 即ち、前述の GOLDでは、慢性閉塞性肺疾患では肺にお ける好中球性炎症がみられ、 その原因 '進展因子として重要なものは、 プロテア ーゼとプロテアーゼインヒビターの不均衡おょぴ酸化ストレスによる炎症である と明確に述べられている。 しかしながら、 これらの炎症を緩和して慢性閉塞性肺 疾患を治療し得る薬剤は、 現在上市されていない。
本発明者らは、 慢性閉塞性肺疾患の重要な発症因子といわれる酸化ストレスに よる気道炎症に着目し、 慢性閉塞性肺疾患に相当する動物モデルを作製し、 当該 モデルにおける気道炎症を治療し得る薬物を鋭意探索した。 その結果、 GOLDに おいて延べられている生体内で生成する強力な酸化物であるパーォキシナイトラ ィトを気道に暴露し、 気道過敏性を誘発したモデルにおいて強力な治療効果を示 す化合物を見出した。
また、 慢性閉塞性肺疾患は大気汚染物質等の関与も示唆されており、 大気汚染 物質の一つであるオゾンをラット、 モルモット等の動物に暴露すると気道過敏性 の亢進を始めとした慢性閉塞性肺疾患に類似した気道炎症が誘発されることが知 られている。 そこで、 本発明者らは、 本発明での化合物の有効性を、 モルモッ ト にオゾンを吸入させる事により気道過敏性が亢進する実験モデルに対して確認し たところ、 従来治療剤と同等か、 或いはそれ以上の有効性が明らかとなり、 慢性 閉塞性肺疾患治療剤として非常に有用であることの知見を得た。
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤は、経口 （内服又は吸入）又は非経口投与（例 えば静脈内投与、 皮下投与、 経皮投与又は直腸内投与等） することが出来、 投与 に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。
かかる製剤は、 その用途に応じて錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 トローチ剤、 舌下錠、 坐剤、 軟膏剤、 注射剤、 乳剤、 懸濁剤、 シロップ剤等の製 剤形体に調製することが出来る。
これらの調製に際しては、 例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 保存剤、 酸化防止剤、 等張化剤、 緩衝剤、 コー ティング剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 基剤、 分散剤、 安定化剤、 着色剤等の添加剤 を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。 これらの無毒性の添加剤 の具体例を以下に列挙する。
まず、 賦形剤としては、 でんぷん及びその誘導体 （デキストリン、 カルボキシ メチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース等)、 糖類 （乳糖、 白等、 ブドウ糖等）、 ケィ酸及ぴケ ィ酸塩類（天然ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシ ゥム、炭酸マグネシゥム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニゥム ·マグネ シゥム、 合成ヒ ドロタルサイ ト、 ポリオキシエチレン誘導体、 モノステアリン酸 グリセリン、 モノォレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
結合剤としては、 でんぷん及びその誘導体 （アルファ一化デンプン、 デキスト リン等）、セルロース及ぴその誘導体 (ェチルセルロース、 カルボキシメチノレセル ロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等）、 アラビアゴム、 ト ラガント、 ゼラチン、 糖類 （ブドウ糖、 白糖等）、 エタノール、 ポリビニルアルコ ール等が挙げられる。
崩壊剤としては、 でんぷん及びその誘導体 （カルボキシメチルスターチ、 ヒド ロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体 (カルボキシメチルセル ロースナトリウム、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等）、 炭酸塩 （炭酸カルシウム、 炭酸水素カルシウム等）、 トラガント、 ゼラチン、寒天 等が挙げられる。
滑沢剤としては、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク、 ケィ酸及びその塩類 （軽質無水ケィ酸、 天然ケィ酸アルミ二 ゥム等）、酸化チタン、 リン酸水素カルシウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、 マ ク口ゴール等が挙げられる。
保存剤としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 亜硫酸塩類 （亜硫酸ナトリ ゥム、 ピロ亜硫酸ナトリゥム等）、 リン酸塩類（リン酸ナトリゥム、 ポリリン酸力 ルシゥム、 ポリリン酸ナトリゥム、 メタリン酸ナトリゥム等）、 アルコール類（ク ロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼト 二ゥム、 フエノール、 クレゾール、 クロ口クレゾール、 デヒ ドロ酢酸、 デヒ ドロ 酢酸ナトリウム、 ソルビン酸グリセリン、 糖類等が挙げられる。
酸化防止剤としては、 亜硫酸塩類 （亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム 等）、 ロンガリッ ト、 エリソノレビン酸、 Lーァスコルビン酸、 システィン、 チォグ リセロール、 ブチルヒ ドロキシァニゾール、 ジブチルヒ ドロキシトルェン、 没食 子酸プロピル、 ァスコルビン酸パルミテート、 d 1 — a—トコフエロール等が挙 げられる。
等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリゥム、 硝酸ナトリゥム、 硝酸力リゥム、 デキス トリン、 グリセリン、 ブドウ糖等が挙げられる。 また緩衝剤としては、 炭酸ナト リウム、 塩酸、 ホウ酸、 リン酸塩 （リン酸水素ナトリウム等） 等が挙げられる。 コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒ ドロキシプロピルセルロース、 酢酸フタル酸セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、 セラック、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビュルピリジン類 （ポリ- 2 -ビュルピリ ジン、 ポリ- 2 -ビュル- 5 -ェチルビリジン等）、 ポリビニルァセチルジェチルァミ ノアセテート、 ポリビニルアルコールフタレート、 メタアタリ レート 'メタァク リル酸共重合体等が挙げられる。
矯味剤としては、 糖類 （ブドウ糖、 白糖、 乳糖等）、 サッカリンナトリゥム、 糖 アルコール類等が挙げられる。 また溶解補助剤としては、 エチレンジァミン、 二 コチン酸アミド、 サッカリンナトリウム、 クェン酸、 クェン酸塩類、 安息香酸ナ トリウム、 石鹼類、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリソルベート類、 ソルビタン脂肪 酸エステル類、 グリセリン、 ポリプレングリコール、 ベンジルアルコール等が挙 げられる。
基剤としては、 脂肪類 （豚脂等)、 植物油 （オリープ油、 ゴマ油等)、 動物油、 ラノリン酸、 ワセリン、 パラフィン、 ロウ、 樹脂、 ベントナイ ト、 グリセリン、 グリコール油、 高級アルコール類 （ステアリルアルコール、 セタノール等） 等が 挙げられる。
分散剤として、 アラビアゴム、 トラガント、 セルロース誘導体 （メチルセル口 ース等）、 ステアリン酸ポリエステル類、セスキォレイン酸ソルビタン、 モノステ アリン酸アルミニウム、 アルギン酸ナトリウム、 ポリソルベート類、 ソルビタン 脂肪酸エステル類等が挙げられる。 また安定化剤としては、 亜硫酸塩類 （亜硫酸 水素ナトリウム等）、 窒素、 二酸化炭素等が挙げられる。
また、 かかる製剤中における上記 7—アミノキノリノン誘導体及びその生理学 的に許容される塩の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 一般に 0. 01〜1 00重量0 /0の濃度で含有していることが望ましい。
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤の投与量は、 対象とする人間をはじめとする 温血動物の種類、 症状の軽重、 医師の判断等により広範囲に変えることが出来る が、 一般に有効成分として、 経口投与の場合は、 体重 1 k g当たり 1日に 0. 0 ：!〜 5 Omg、 好ましくは、 0. 05〜10]118でぁる。
また非経口投与の場合は、体重 1 k g当たり 1日に 0.01〜10mg、好まし くは 0. 0 l〜5mg投与することが好ましい。 また、 上記投与量は 1 S 1回又 は数回に分けて投与することが出来、 患者の症状の軽重、 医師の診断に応じて適 宜変えることが出来る。 実施例
次に、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本実施例により、 本発明 の範囲が限定されるものではない。
(実施例 1 ) マウス急性毒性試験
本実施例は、 本発明のキノリノン誘導体の安全性を確認するため行ったもので ある。 以下に試験方法を説明する。
(試験方法）
マウス用胃ゾンデを用いて化合物 32、 53、 55、 56、 58、 87、 14 7、 173、 181、 204、 236、 276、 303、 309、 330、 35 9、 396、 401、 459、 514、 519、 546〜 556、 581の 7— アミノキノリノン誘導体の 1000及び 200 Omg/k gを 1群 5匹のマウス (I CR系雄性体重 20〜 25 g ) に強制経口投与した。
経口投与後、 ケージ内にて 7日間飼育し、 死亡動物の有無及び一般状態を観察 し、 '観察終了時のマウスの生存率より 50%致死量（LD5。:mg/k g) を推定 した。 この結果、試験した全てのァミノキノリノン誘導体の LD-。は 1000m g/k g以上であり、 ァミノキノリノン誘導体は極めて安全性が高いことが判明 した。
(実施例 2)
本実施例は、 本発明の 7—ァミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるパー ォキシナイトライトの吸入により誘発された気道過敏性亢進モデルにおける薬理 効果を確認するために行ったものである。 以下に試験方法を説明する。
(気道過敏性 進モデルの作製）
モルモットは 18時間以上絶食状態にし、 パーォキシナイトライト投与 1時間 前に、 試験物質 （30mgZk g) を経口投与し、 頸部をエーテル麻酔下で切開 し、気管を露出させた。気管内に lmm o 1 ZL パーォキシナイトライト 0. 1 mLを空気で押し込むように肺側に投与し、投与後、切開部を鏠合して消毒した。
(ヒスタミンに対する気道過敏性の測定）
気道過敏性の測定は、 モデル作製日を 0日目として、 5日目に実施し、 モルモ ットは 1 8時間以上絶食状態にした。 Φίί抵抗の測定 （l un g r e s i s t a n c ; RLun g) は R. E. G i l e sらの方法 （R.E.Giles, M.P.Finkel and J.Mazurowski-Use of an Analog On-Lme Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic compliance in the Anesthetized Dog. Arch. Int. Pharmacodyn.194, 213-222 (1971)) に準拠して行った。 すなわち、 ネンブタール （商標名： 4 Omg/k g、 i . v.、 ペントパルビタールナトリウ ム） で麻酔し、 食道、 気管及ぴ頸静脈 （ヒスタミン投与用） に力二ユレーシヨン を行い、 食道及び気管力ニューレを人工呼吸器 （換気量 6mLZk g、 換気回数 60回 Z分、 S N- 480— 7 )に接続し、フローセンサー（ V a 1 i d y 1 e D F45 F (流速用)及び DP45 P (圧力用)に接続） を介して、 総合呼吸機能測 定システム （PULMOS— I I ； M. I . P. S) により生理食塩水及ぴヒス タミン （32 μ g/k g)、 静脈内投与 (投与液量 0. lmL/k g)後の RLun gを測定した。 投与前の RLun gは測定開台後 20呼吸から 3呼吸分、 生理食 塩液投与の R Lun gは生理食塩水投与後 5呼吸から 3呼吸分、 ヒスタミン投与 による RLu n gは ヒスタミン投与後の 20呼吸以内の最大気道抵抗値とその 前後の計 3呼吸分の肺抵抗の平均値とした。 （なお、測定中の動物の胎動等による RLu n gの異常値はこれらの計算には採用しない）
なお、 肺抵抗の増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率 （％) = ([ヒスタミン投与後の RLu n g]— [投与前の RLu n g]) Z [投与前の RLu n g]X 100 表 18
肺抵抗増加率 （％)
Figure imgf000032_0001
以上の結果から、 本発明の 7—アミノキノリノン誘導体は、 試験物質を投与し ないコントロール群に対して、 無刺激群とほぼ同等の程度まで抵抗を抑制するこ とが確認され、 パーォキシナイトライトの吸入により誘発された肺抵抗の増加を 抑制することが明らかである。
(実施例 3)
本実施例は、 本発明における 7—ァミノキノリノン誘導体のパーォキシナイト ライトの消去能を確認するため、 ジヒドロローダミン 123を用いたパーォキシ ナイトライト定量法を試験系に用いて、 試験物質の抗酸化作用を評価したもので あり、 本法は、 二トリックォキサイド、 生物と化学、 第 1巻、 145— 1 57、 1997年 （N I TR I C OX I DE : B i o l o g y a n d Ch em i s t r y Vo l . 1, 145— 157, 1 997 ) 記載の方法である。
以下に試験方法を説明する。
(試験物質、 試薬の調製）
1. 試験物質の調製
試験物質約 1 Omgを秤量し、 10%Twe e n 80溶液で溶解させ、 5 X 1 0-3 mo 1 ZLに調製した。次いで、 0. lmo 1 ZLリン酸緩衝液 (pH= 7. 4)で 5 X 10-½ιο 1 /Lに希釈した。 更に 1 %Tw e e n 80含有リン酸緩衝 液で段階的に希釈し、目的の試験物質液濃度に調製した。調整は、用時に行った。 試験物質の最終濃度は、 3 Χ 1 0—6、 1 Χ 1 0—6、 3 X 1 0— 7、 1 X 1 0— 7、 3 X 10_8mo 1ZLとなるように調整を行った。
2. パーォキシナイトライト溶液の調製
1) パーォキシナイトライト濃度の測定
パーォキシナイトライト溶液 （(株） 同仁化学研究所製） 20 Lに、 0. lm o 1 /L 水酸化ナトリウムを 1980 μ L加え 100倍に希釈した。紫外可視分 光光度計を用いて 300 nm付近の極大吸収波長の吸光度を測定し、 以下の式に て濃度を算出した。
濃度 (mm o 1 /L) = (吸光度ノ 1670)X 1 00X 1000 前項で算出した濃度を基に 0. 1 m o 1 /L 水酸化ナトリゥム溶液で希釈を行 い、 1 Ommo 1 ZLに調製した。 更に、 0. 1 m o 1 /L 水酸ィ匕ナトリウム溶 液 990 Lをエツペンチューブ 1. 5mLにとり、 10 mm o 1 Lに調製し た溶液 10 μ L·を加え、 100 μ m o 1 ZL溶液を調製した。
3.ジヒドロローダミン 1 23溶液の調製
1) 25mmo 1 /L ジヒドロローダミン 123保存溶液
Figure imgf000033_0001
1 55mLを加え溶解させ、 S Smmo l/Lの 濃度に調製した。 この溶液を 20 Lずつ分注後、 パイオメディカルフリーザー (約- 20°C) に保存し、 保存溶液とした。
2) 500 nmo 1 /L ジヒドロローダミン 123溶液の調製
0. 02% Twe e n 80含有 0. 1 m o 1 ZL リン酸緩衝液 490 μ Lに 解凍した 25mmo 1 /L ジヒドロローダミン 123保存溶液 1 0 μ Lを加え、 500 ^mo 1ZLとした。 調製した溶液を 0. 1 m o 1 /Lリン酸緩衝液（pH =7. 4)にて 1 000倍に希釈し、 500 nmo 1 ZL ジヒドロローダミン 1 23溶液を調製した。
レーォキシナイトライト消去能の測定）
1. 反応操作
①攪拌子を入れた 3.5m L容褐色パイアル瓶に 500 nmo 1/L ジヒドロ ローダミン 123溶液 1470 μ Lを添加した。 次いで、 試験物質液を 15 L 添加した。ブランクおよびコントロール群には試験物質液の溶媒である 1 % Tw e e n 80含有 0. 1 mo 1 ZL リン酸緩衝液を 1 5 μ L添加した。添加後、 ス ターラーを用いて 30分間攪拌した。
攪拌状態のまま、 100 / mo 1/L パーォキシナイトライト 123溶液を 1 5 μ L添カ卩した。ブランク群には 0. lmo l/L 水酸化ナトリウム溶液を 1 5 i L添加した。 15分間攪拌後、 蛍光強度を測定した。
2. 蛍光強度測定
分光蛍光光度計を用いて以下の測定条件で反応液の蛍光強度を測定した。
励起波長： 500 nm、 蛍光波長： 536 nm、 測定回数： 1回、 レスポンス ： 1 s e c、ホトマル電圧： L o w、励起側バンド幅： 10 nm、蛍光側バンド幅： 10 n m
3. ジヒドロローダミン 123酸化率の算出
以下の計算式により、 コントロールのジヒドロローダミン 1 23酸化率を 10 0として、 試験物質を添加したときのジヒドロローダミン 123酸化率を算出し ジヒ ドロローダミン 1 23酸化率(％)= (各群の測定値- ブランクの測定値） /(コントロールの測定値- ブランクの測定値) X 100
酸化阻害濃度 （I C5o) の算出
酸化率 50 %を挟む 2点から直線を求め、 50 %酸化濃度、 すなわち 50 %酸 化阻害濃度（I C50)を算出した。
結果を以下の表に示す。 表 1 9
5 0%酸化阻害濃度 （I C50)
Figure imgf000035_0001
以上の結果から、 本発明の 7—アミノキノリノン誘導体は、 何れも l nio 1 ZL以下か、 それ付近の低濃度での 50%酸ィ匕阻害濃度を示し、 パーォキシナイ トライトによる酸ィ匕反応を抑制することが確認された。
(実施例 4)
本実施例は、 本発明の 7—ァミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるォゾ ンの吸入により誘発された気道過敏性充進モデルにおける薬理効果を確認するた めに行ったものである。 以下に試験方法を説明する。
(気道過敏性亢進モデルの作製）
モルモットは 1 8時間以上絶食状態にし、オゾン誘発 1時間前に、試験物質（ 3 Omg/k g)、及びテオフィリン（1 0 OmgZk g)を投与した。尚無刺激群、 及び溶媒コントロール群には、 媒体 （SmLZk g) を同様に投与した。
アタリル製チヤンバー （2 9 X 1 9 X 25 cm) に入れた動物にオゾン発生器 (EUV3— XU；荏原実業） により発生させたオゾンを導入し、 2時間曝露し た。 チャンパ一内のオゾン濃度は約 3 p pmとし， 曝露中はこの濃度であること を 30分間隔でオゾンモニタ （EG— 5000 ；荏原実業） により確認した （実 測値； 2. 5 3〜3. 40 p pm)0 尚、 無刺激群には混合ガス （酸素； 9 5 %、 炭酸ガス； 5%) を同様に曝露した。 この時のオゾン濃度についても同様に確認 した （許容濃度； 0. 01 p p m以下、 実測値； 0. 00〜0. 01 p pm)。 (メタコリンに対する気道過敏性の測定）
気道過敏性の測定は， オゾン曝露終了 5時間後に実施し， 肺抵抗の測定 （l u n g r e s i s t a n c e ; RLun g) は （実施例 2 ) と同様の R. E. G i l e sらの方法に準拠した。 すなわち， ネンブタール （商標名： 5 Omg/k g、 i . p.、 ペントパルビタールナトリウム） で麻酔し、 食道及び気管にカニュ レーシヨンを行い、食道及ぴ気管力ニューレを人工呼吸器 (換気量 6ml/k g、 換気回数 60回 Z分、 SN— 480— 7) に接続し、 フローセンサー （Va 1 i d yn e DP 45 F (流速用） 及ぴ D P 45 P (圧力用） に接続） を介して、 総合呼吸機能測定システム （PULMOS— I I ； M. I . P. S) により、 メ タコリン （l O O gZmL 1. 5分吸入） 吸入後の R l un gを測定した。 メタコリンの吸入は， 人工呼吸器に接続した超音波式ネブライザ一 （NE— U1 7 ；オムロン松坂） により人工呼吸下にて行った。
採用した R 1 u n gは、 吸入前、 メタコリン吸入ともに、 各測定開始後 1呼吸 から 30呼吸までの安定した値 10呼吸分とし、 その R 1 u n gの平均値を算出 した。 なお， 測定中の動物の胎動等による R 1 u n gの異常値はこれらの計算に は採用しなかった。 R 1 u n gの増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率 (％)= ([メタコリン吸入後の R 1 u n g]— [投与前 R 1 u n g]) / [投与前の R 1 u n g]x 100
表 20
肺抵抗増加率 （％)
Figure imgf000037_0001
以上の結果から、 本発明の 7—アミノキノリノン誘導体 （投与量： S OmgZ k g) は、 既存薬であるテオフィリン （投与量： 10 OmgZk g) に対して、 投与量が少ないにも拘らず、 ほぼ同等か、 或いはそれ以上の効果が確認され、 ォ ゾンの吸入により引き起こされた肺抵抗の増加を抑制することが明らかである。 (実施例 5) (5%散剤）
本発明化合物 50mg
乳糖 950 m g
100 Omg
化合物 32、及び 53の散剤の製造例を示す。乳鉢で、本発明化合物を粉砕し、 それに乳糖を添加し、 乳棒で粉碎しながら、 充分混合し、 化合物 32及び 53の 5%散剤を製造した。
(実施例 6 ) ( 10 %散剤）
本発明化合物 10 Omg
-乳糖 900 m g 100 Omg
化合物 236、 及ぴ 276の散剤の製造例を示す。 実施例 5と同様の方法で化 合物 236、 及び 276の 10 %散剤を製造した。
(実施例 7) (10%顆粒剤）
本発明化合物 30 Omg
乳糖 200 Omg
でんぷん 670 m g
ゼラチン 3 Omg
300 Omg
化合物 303、 309、 330、 及び 359の顆粒剤の製造例を示す。 乳鉢内 で、 本発明化合物を等量のでんぷんと混合粉碎した。 これに乳糖、 でんぷんの残 分を加え混合した。別にゼラチン 3 Omgに精製水 lm 1を加えて、加熱溶解し、 冷後かき混ぜながらこれにエタノール lm 1を加え、 ゼラチン液としたものを調 製し、 先の混合物にゼラチン液を添加練合し、 造粒した後、 乾燥して整粒し、 化 合物 303、 309、 330、 及ぴ 359の顆粒剤を製造した。
(実施例 8) (5mg錠）
本発明化合物 5 m g
乳糖 62 m g
でんぷん 30 m g
タルク , 2 m g
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
10 Omgノ錠
化合物 514、 及び 519の錠剤の製造例を示す。 乳鉢内で上記配合の 20倍 量を用いて 5 m g錠剤の製造をした。 すなわち、 本発明化合物 10 Omgの結晶 を粉碎し、 それに乳糖及ぴでんぷんを加え混合する。 10%でんぷんのりを上記 の配合体に加え練合し、 造粒する。 乾燥後、 タルク及ぴステアリン酸マグネシゥ ムを混合し、常法により打錠して、化合物 514、及び 519の錠剤を製造した。 (実施例 9 ) ( 1 0 m g力プセル剤）
本発明化合物 300 m g
乳糖 200 Omg
でんぷん 670 m g
ゼラチン 3 Omg
300 Om g
ィ匕合物 546、 549、 551、 及ぴ 553のカプセル剤の製造例を示す。 実 施例 7と同様の方法で顆粒を製造し、 該顆粒 10 Omgずつをカプセルに充填し て、 ィ匕合物 546、 549、 551、 及ぴ 553のカプセル剤を製造した。 産業上の利用の可能性
本発明の 7—アミノキノリノン誘導体、 及び、 その生理学的に許容される塩の 少なくとも一方を有効成分とする薬剤は、 高い安全性を有し、 且つ、 慢性閉塞性 肺疾患に有効性を示すことから、 慢性閉塞性肺疾患治療剤として医療上利用する ことができる。

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )
Figure imgf000040_0001
(式中、 は水素原子、 又はアルキル基であり、 R2と R3は、 各々水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 又はアルケニル基から選ばれる基であり、 R4と R5は、 各々、 水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 アルケニル基、 又はァラルキル基から 選ばれる基である。）
で表される 7—アミノキノリノン誘導体、 及ぴ、 その生理学的に許容される塩の 少なくとも一方を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
2. R!が水素原子、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 1〜 10のアル キル基である請求項 1に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
3. R2と R3が、 各々水素原子、 ァシル基、 直鎖状もしくは枝分かれした炭素 数 1〜10のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2〜1 0のァ ルケニル基である請求項 1に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
4. R4と R5が、 各々水素原子、 ァシル基、 直鎖状もしくは枝分かれした炭素 数 1〜10のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2〜10のァ ルケニル基、又はァラルキル基である請求項 1に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
5. が水素原子、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 1〜10のアル キル基であり、 R2と R3が、 各々水素原子、 ァシル基、 直鎖状もしくは枝分かれ した炭素数 1〜10のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2〜 10のアルケニル基であり、 R4と R5が、 各々水素原子、 ァシル基、 直鎖状もし くは枝分かれした炭素数 1〜1 0のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれし た炭素数 2〜10のアルケニル基、 又はァラルキル基である請求項 1に記載の慢 性閉塞性肺疾患治療剤。
6. R2が水素原子であり、 R3が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 1〜10 のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2〜 10のァルケ-ル基 である請求項 5に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
7. R2が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 1〜10のアルキル基、 又は直 鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2〜10のアルケニル基であり、 R3が水素原 子である請求項 5に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
8. R4が水素原子であり、 R5が水素原子、 ァシル基、 直鎖状もしくは枝分か れした炭素数 1〜 10のアルキル基、 又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数 2 〜 10のアルケニル基、 又はァラルキル基である請求項 6〜 7のいずれか一つに 記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
9. R 5がァシル基である請求項 8に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
10. R5が置換基を有しても良いシンナモイル基からなるァシル基である請 求項 9に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
1 1. R5が 4—ヒドロキシ一 3—メ トキシシンナモイル基、 又は、 3， 5— ジメ トキシ一 4ーヒドロキシシンナモイル基である請求項 10に記載の慢性閉塞 性肺疾患治療剤。
12. 慢性閉塞性肺疾患が、 慢性気管支炎である請求項 1記載の慢性閉塞性肺 疾患治療剤。
1 3 . 慢性閉塞性肺疾患が、 肺気腫である請求項 1記載の慢性閉塞性肺疾患治 療剤。
1 4 . 慢性閉塞性肺疾患を治療するための、 請求項 1に記載の慢性閉塞性肺疾 患治療剤の使用。
1 5 . 請求項 1に記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤を用いる慢性閉塞性肺疾患の 治療方法。
1 6 . 一般式 （ I )
Figure imgf000042_0001
(式中、 は水素原子、 又はアルキル基であり、 R 2と R 3は、 各々水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 又はアルケニル基から選ばれる基であり、 R 4と R 5 ;は、 各々、 水素原子、 ァシル基、 アルキル基、 アルケニル基、 又はァラルキル基から 選ばれる基である。）
で表される 7—アミノキノリノン誘導体、 及び、 その生理学的に許容される塩の 少なくとも一方の、 慢性閉塞性 疾患治療剤を製造するための使用。
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