WO2005005371A1

WO2005005371A1 - 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2005005371A1
Application number: PCT/JP2004/009829
Authority: WO
Inventors: Yasumasa Hamada; Kazuishi Makino
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2003-07-10
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2005-01-20
Also published as: JP3932413B2; CA2531898C; US7799941B2; EP1650185B1; JPWO2005005371A1; US20060167300A1; EP1650185A4; EP1650185A1; CA2531898A1

Description

明細書

光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法技術分野

[0001] 本発明は、医 ·農薬の中間体として有用である光学活性 /3—ヒドロキシーひ—アミノカルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。

背景技術

[0002] 光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体は、医 ·農薬等の生理活性物質をはじめとする、種々のファインケミカル材料で有用な化合物の重要な中間体である。

光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体を製造する方法としては、ルテニゥムー光学活性ホスフィン錯体触媒を用いた触媒的不斉水素化反応により、ラセミ体の α _アミノアシル酢酸エステル化合物を不斉水素化し、シン選択的に光学活性 _ヒドロキシー _α _ァミノカルボン酸誘導体を製造する方法が知られていた (例えば非特許文献 1及び 2並びに特許文献 1参照。）。

一方、ォレフィン、ケトン及びィミン類の遷移金属触媒による不斉水素化反応はよく知られていた。（例えば非特許文献 3参照。）。

特許文献 1 :特開平 06 - 80617号公報

非特許文献 1 :J. Am. Chem. So ， 1989, 1 1 1 , p. 9134-9135

非特許文献 2 : SYNTHESIS, 1992, p. 1248-1254

非特許文献 3 : R. Noyori e . Asymmetric Catalysis in Organic Synthesi s， ( 1994)Jhon Wiley& ; Sons, Inc, New York

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 非特許文献 1及び 2並びに特許文献 1に記載の方法は、光学活性 /3—ヒドロキシーひ—アミノカルボン酸誘導体のシン体を選択的に製造する方法としては優れているものである。

しかし、逆に光学活性 β—ヒドロキシーひ—アミノカルボン酸誘導体のアンチ体を直接製造することはできないため、アンチ体を製造するためには、一旦シン体を製造し、一方の立体を反転させなければならな力つた。

そのため、直接、光学活性 ;3—ヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体のアンチ体を製造する方法が望まれてレ、た。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、直接光学活性 /3—ヒドロキシーひ—アミノカルボン酸誘導体のアンチ体を製造する方法について鋭意検討を重ねた結果、ァミノ基が無置換である α—アミノアシル酢酸エステルイ匕合物を、酸の存在下において、触媒的不斉水素化反応により水素化することによって、容易にアンチ体の光学活性 β—ヒドロキシー a—ァミノカルボン酸誘導体が選択的に得られることを見出し、本発明を完成させた。

[0005] 即ち、本発明は、

1.式 ( 1 )

中、 R¹は、 C アルキル基〔該 C アルキル基は C 芳香族基 [該芳香族基は、

1-20 1-20 4-12

ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 c

1-6 1-6 1-6

アルキルカルボニルォキシ基又は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立し

1-6

て、水素原子又は C アルキル基を意味する。）で任意に置換されていてもよい。 ]、

1-6

C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基又は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、

1-6 1-6

それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。）で任意に置換されて

1-6

いてもよい。〕、又は C 芳香族基〔該芳香族基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、

4-12 1-6

C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボニルォキシ基 [

1-6 1-6 1-6

該 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基及び C アルキル

1-6 1-6 1-6 1-6 カルボニルォキシ基は、 c 芳香族基 (該芳香族基は、ハロゲン原子で任意に置換

4-12

されていてもよい。）で任意に置換されていてもよレ、。 ]又は CONR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。 )で任意に置換されていてもよい。〕を意味し、

R²は、 C アルキル基〔該 C アルキル基は C 芳香族基 [該芳香族基は、ハロゲ

1-20 1-20 4-12

ン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アル

1-6 1-6 1-6 1-6 キルカルボニルォキシ基又は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。）で任意に置換されていてもよい。 ]、 C ァ

1-6 1-6 ルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基又は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それ

1-6

ぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。 )で任意に置換されていて

1-6

もよい。〕、又は C 芳香族基 [該芳香族基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C

4-12 1-6 1-6 アルコキシ基、 c アルコキシカルボニル基、 c アルキルカルボニルォキシ基又は

1-6 1-6

CONR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を

1-6

意味する。）で任意に置換されていてもよレ、。 ]を意味する。 }で表されるひ—アミノアシル酢酸エステル化合物を、酸の存在下において、触媒的不斉水素化反応により水素化することを特徴とする、式 (2)又は式 (3)

[化 6]

(式中、 R¹及び R²は、前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性 /3—ヒドロキシ - a—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

2.前記触媒的不斉水素化反応に使用される触媒が、光学活性ホスフィン配位子を有する、周期表第 VIII族の遷移金属の錯体である 1.記載の光学活性 —ヒドロキシ - ーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

3.前記周期表第 VIII族の遷移金属がルテニウム、イリジウム又はロジウムであり、光学活性ホスフィン配位子が光学活性 2座ホスフィン配位子である 2.記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

4.前記周期表第 VIII族の遷移金属がルテニウムであり、光学活性 2座ホスフィン配位子が式 (4)

(式中、 R³は、水素原子、メチル基又は三級ブチル基を意味し、絶対配置は S又は R のどちらかを意味する。）である 3.記載の光学活性 /3—ヒドロキシ-ひ-アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

5.前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体が RUHX RLBINAP) 、 RUX² (R -B

INAP)又は Ru CI (R -BINAP) (Et N) (式中、 R³_BINAPは前記式（4)で表される光学活性 2座ホスフィン配位子を意味し、 Etはェチル基を意味し、 X¹及び X²は、それぞれ Cl、 CIO、 BF、 PF、 OCOCH、 OCOCF、〇CO_t_Bu又は〇SO CF を意味するが、該錯体は、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 Ti

CI又は ZnClで更に配位されていてもよい。）である 4.記載の光学活性ーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

6.前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体が RuX² (R -BINAP) (式中、 X²及び R³

-BINAPは前記と同じ意味を表わし、該錯体は、 N, N-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 TiCl又は ZnClで更に配位されていてもよい。）である 5·記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

7. N, N—ジメチルホルムアミド又はベンゼンで更に配位された RuX² (R -BINAP)

(式中、 X²が CIを表わし、 R³_BINAPは前記と同じ意味を表わす。）を用いる 6.に記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

8.前記周期表第 VIII族の遷移金属がイリジウムであり、光学活性 2座ホスフィン配位子が R³— BINAP (R³— BINAPは、前記と同じ意味を表わす。）又は式（5)

[化 8]

[式中、 R⁶は、フエニル基、ナフチル基（該フエニル基及びナフチル基は C アルキル

1-6 基又は C アルコキシ基で任意に置換されていてもよレ、。）、シクロペンチル基又はシ

1-6

クロへキシノレ基を意味し、 R⁷は、メチル基又はメトキシ基を意味し、 R⁸は、水素原子、メチル基、メトキシ基又は塩素原子を意味し、 R⁹は、水素原子、メチル基、メトキシ基、ジメチルァミノ基又ジェチルァミノ基を意味し、絶対配置は S又は Rのどちらかを意味する。 ]で表される化合物である 3.記載の光学活性 j3—ヒドロキシーひ-アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

9.反応系中に酢酸塩を加える 8.記載の光学活性ーヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

10.前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体を調製する際、ヨウ素化合物を添加する 9.記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

11.前記光学活性 2座ホスフィン配位子が前記式（5)で表される化合物である 10. 記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

12.前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体を調製する際、 [Ir (cod) Cl] (式中、 c

2

odは、 1 , 5—シクロォクタジェンを意味する。）を使用する 11 ·記載の光学活性ーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

13.前記酸が強酸である 1.一 12.の何れか 1つに記載の光学活性 j3—ヒドロキシー a—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

に関するものである。

以下、更に詳細に本発明を説明する。

尚、本発明中「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリ一を、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを、「Me」はメチル基を、「Et」はェチル基を、「Pr」はプロピル基を、「Bu」はブチル基を、「Pen」はペンチノレ基を、「Hex」はへキシル基を、「Hep」はへプチル基を、「Ph」はフエニル基を、「B n」はベンジル基を、「Bz」はベンゾィル基を、「Ac」はァセチル基を、「Ts」はパラトルエンスルホニル基を、「Boc」はターシャリーブトキシカルボ二ル基を意味する。

まず、置換基 R¹及び R²の各置換基における語句について説明する。

[0007] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

[0008] C アルキル基としては、直鎖、分枝鎖状のもの及び C シクロアルキル基を含んで

1-6 3-6

いてもよく、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i_プロピル基、 c—プロピル基、 n—ブチノレ基、 i一ブチル基、 s_ブチル基、 t_ブチル基、 c_ブチル基、 1ーメチルー c_プロピノレ基、 2—メチノレ一 c—プロピル基、 n—ペンチル基、 1—メチノレ _n_ブチル基、 2—メチノレ _n—ブチル基、 3—メチルー n—ブチル基、 1 , 1—ジメチノレー n—プロピル基、 1 , 2—ジメチノレ _n—プロピル基、 2， 2—ジメチノレ— n—プロピル基、 1—ェチノレ— n—プロピル基、 c_ ペンチル基、 1ーメチノレー c_ブチル基、 2—メチノレー c_ブチル基、 3—メチルー cーブチノレ基、 1 , 2—ジメチノレー c_プロピル基、 2, 3_ジメチルー c_プロピル基、 1—ェチルー c_ プロピル基、 2—ェチルー c—プロピル基、 n—へキシル基、 1ーメチルー n—ペンチル基、 2—メチノレー n ペンチル基、 3—メチルー n ペンチル基、 4ーメチルー n ペンチル基、 1 , 1 ジメチルー n ブチル基、 1, 2—ジメチルー n ブチル基、 1 , 3—ジメチノレー n—ブチル基、 2, 2—ジメチノレー n ブチル基、 2, 3 ジメチルー n ブチル基、 3, 3—ジメチルー n ブチル基、 1ーェチノレー n ブチル基、 2—ェチノレー n ブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチル —n—プロピノレ基、 1 , 2, 2—トリメチノレ一 n—プロピル基、 1—ェチル 1—メチル _n—プロピノレ基、 1ーェチノレー 2—メチルー n プロピル基、 c一へキシル基、 1ーメチルー c—ペンチノレ基、 2—メチノレ _c—ペンチル基、 3—メチノレ _c—ペンチル基、 1—ェチノレ一 c_ブチル基、 2_ェチル __c_ブチル基、 3_ェチル _c_ブチル基、 1 , 2_ジメチノレ _c_ブチル基、 1 , 3—ジメチノレー c_ブチル基、 2， 2—ジメチル _c_ブチル基、 2， 3—ジメチル— c—ブチル基、 2， 4_ジメチノレ _c_ブチル基、 3, 3_ジメチノレ _c_ブチル基、 l_n—プロピノレ _c—プロピル基、

2— n—プロピル _c—プ口ピル基、 1— i—プロピル _c—プ口ピル基、 2— i—プロピル _c—プロピノレ基、 1， 2, 2_トリメチノレ _c—プロピノレ基、 1， 2, 3_トリメチノレ _c—プロピノレ基、 2 , 2, 3—トリメチルー c—プロピル基、 1—ェチルー 2—メ

チノレ一 c—プロピル基、 2—ェチノレ一 1_メチル c—プロピル基、 2—ェチノレ一 2-メチノレ一 c -プロピル基及び 2-ェチル -3-メチル -C-プロピル基等が挙げられる。

[0009] C アルキル基としては直鎖、分枝鎖状のもの及び C シクロアルキル基を含んで

1-20 3-20

レヽてもよく、上記に加え、 1_メチル _1_ェチル _n—ペンチル基、 1_ヘプチル、 2_へプチル基、 c—ヘプチル基、 1—ェチノレ— 1 , 2—ジメチノレ _n—プロピル基、 1—ェチノレ— 2 , 2_ジメチルー n—プロピル基、 1—ォクチル基、 3—ォクチル基

、 c—ォクチル基、 4—メチノレ— 3_n—ヘプチル基、 6—メチノレ _2_n—ヘプチル基、 2—プロピノレ— l_n—ヘプチル基、 2， 4, 4_トリメチノレ— l_n—ペンチル基、 1_ノニル基、 2— ノニノレ基、 2, 6_ジメチノレ一 4_n_ヘプチル基、 3—ェチノレ一 2， 2—ジメチル _3_n—ぺンチル基、 3， 5, 5_トリメチルー 1一 n キシル基、 1_デシル基、 2_デシル基、 4—デシノレ基、 3, 7—ジメチノレー l_n—ォクチル基、 3， 7—ジメチル— 3_n—ォクチル基、 n—ゥンデシノレ基、 n—ドテンノレ基、 n トリテシノレ基、 n—テトラテンノレ基、 n ペンタデシノレ基、 n キサデシル基、 n プタデシル基、 n—ォクタデシル基、 n—ノナデシル基及び _n—エイコシル基等が挙げられる。

[0010] C アルコキシ基としては、直鎖、分枝鎖状のもの及び C シクロアルコキシ基を含

1-6 3-6

んでいてもよぐメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 c プロボキシ基、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 s ブトキシ基、 t ブトキシ基、 c ブトキシ基、 1 ーメチルー c—プロポキシ基、 2—メチノレー c—プロポキシ基、 n ペンチルォキシ基、 1ーメチルー n ブトキシ基、 2—メチルー n ブトキシ基、 3—メチルー n ブトキシ基、 1 , 1ージメチノレー n プロポキシ基、 1 , 2—ジメチノレー n プロポキシ基、 2, 2—ジメチルー n_プロボキシ基、 1—ェチルー n—プロポキシ基、 c—ペンチルォキシ基、 1ーメチノレー c—ブトキシ基、 2—メチルー c—ブトキシ基、 3—メチルー c—ブトキシ基、 1 , 2_ジメチルー c—プロポキシ基、 2, 3_ジメチノレ— c—プロポキシ基、 1—ェチノレ— c—プロポキシ基、 2—ェチノレ _c_ プロポキシ基、 n キシルォキシ基、 1—メチルー n—ペンチルォキシ基、 2—メチルー n —ペンチルォキシ基、 3—メチノレ— n—ペンチルォキシ基、 4—メチノレ— n—ペンチルォキシ基、 1 , 1—ジメチノレー n—ブトキシ基、 1， 2_ジメチルー n—ブトキシ基、 1 , 3—ジメチル _n—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー n—ブトキシ基、 2, 3—ジメチルー n—ブトキシ基、 3, 3 ージメチルー n—ブトキシ基、 1ーェチルー n—ブトキシ基、 2—ェチノレー n—ブトキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチルー n—プロポキシ基、 1 , 2, 2—トリメチルー n—プロポキシ基、 1一ェチル _1ーメチルー n—プロポキシ基、 1—ェチルー 2—メチルー n—プロポキシ基、 c—へキシルォキシ基、 1ーメチノレー c—ペンチルォキシ基、 2—メチルー c—ペンチルォキシ基、 3—メチル— c—ペンチルォキシ基、 1_ェチル _c—ブトキシ基、 2_ェチル _c—ブトキシ基、 3 —ェチノレー c—ブトキシ基、 1 , 2—ジメチノレー c—ブトキシ基、 1， 3—ジメチノレー c—ブトキシ基、 2, 2—ジメチノレー c—ブトキシ基、 2， 3_ジメチルー c—ブトキシ基、 2， 4_ジメチルー c —ブトキシ基、 3， 3_ジメチルー c—ブトキシ基、 l_n_プロピル一 c—プロポキシ基、 2_n —プロピル _c—プロポキシ基、プロピノレ— c—プロポキシ基、 2— i—プロピル _c—プ口ポキシ基、 1 , 2, 2_トリメチルー c—プロポキシ基、 1 , 2, 3_トリメチルー c—プロポキシ基、 2, 2, 3_トリメチノレ— c—プロポキシ基、 1—ェチノレ _2_メチル _c—プロポキシ基、 2 —ェチルー 1ーメチルー c—プロポキシ基、 2—ェチルー 2—メチノレー c—プロポキシ基及び 2 -ェチル -3-メチル -C-プロポキシ基等が挙げられる。

C アルコキシカルボニル基としては、直鎖、分枝鎖状のもの及び C シクロアルコ

1-6 3-6

キシカルボ二ル基を含んでいてもよぐメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 _n—プロポキシ力/レポ二/レ基、 i一プロポキシカノレボニノレ基、 c一プロポキシ力/レポ二ル基、 n—ブトキシカルボニル基、 i一ブトキシカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 c一ブトキシカルボニル基、 1ーメチノレー c一プロポキシカルボニル基、 2—メチノレー c一プロポキシカルボニル基、 n—ペンチルォキシカルボニル基、 1ーメチルー n—ブトキシカルボニル基、 2—メチノレー n—ブトキシカルボニル基、 3—メチノレ一 n—ブトキシカルボニル基、 1 , 1一ジメチルー n—プロポキシ

カルボニル基、 1， 2—ジメチノレー n—プロポキシカルボニル基、 2, 2—ジメチルー n—プロポキシカルボニル基、 1—ェチノレー n—プロポキシカルボニル基、 c—ペンチルォキシカルボニル基、 1—メチノレ— c—ブトキシカルボニル基、 2—メチノレ— c—ブトキシカルボニル基、 3—メチノレ— c—ブトキシカルボニル基、 1， 2_ジメチノレ— c—プロポキシカルボニル基、 2, 3_ジメチノレ— c—プロポキシカルボニル基、 1—ェチノレ— c—プロポキシカルボ二ル基、 2—ェチノレー c—プロポキシカルボニル基、 n—へキシルォキシカルボニル基、 1_ メチノレー n—ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチノレー n—ペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルー n—ペンチルォキシカルボニル基、 4ーメチルー n—ペンチルォキシカルボニル基、 1 , 1一ジメチルー n—ブトキシカルボニル基、 1 , 2—ジメチルー n—ブトキシカルボニル基、 1 , 3—ジメチルー n—ブトキシカルボニル基、 2, 2—ジメチルー n—ブトキシカルボニル基、 2， 3_ジメチノレ _n_ブトキシカルボニル基、 3， 3_ジメチノレ _n_ブトキシカルボニル基、 1—ェチノレ— n—ブトキシカルボニル基、 2—ェチノレ _n_ブトキシカルボニル基、 1， 1 , 2_トリメチノレ— n—プロポキシカルボニル基、 1， 2， 2_トリメチル _n_ プロポキシカルボニル基、 1—ェチノレ— 1—メチノレ _n_プロポキシカルボニル基、 1—ェチノレー 2—メチノレ— n—プロポキシカルボニル基、 c—へキシルォキシカルボニル基、 1_ メチノレ— c—ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチノレ— c—ペンチルォキシカルボニル基、 3—メチノレ— c—ペンチルォキシカルボニル基、 1—ェチノレ— c—ブトキシカルボニル基、 2—ェチノレ _c—ブトキシカルボニル基、 3—ェチノレ _c—ブトキシカルボニル基、 1， 2 —ジメチルー c—ブトキシカルボニル基、 1， 3—ジメチノレー c—ブトキシカルボニル基、 2, 2—ジメチルー c一ブトキシカルボニル基、 2, 3—ジメチルー c一ブトキシカルボニル基、 2 , 4一ジメチルー c一ブトキシカルボニル基、 3, 3—ジメチルー c一ブトキシカルボニル基、 l_n_プロピノレー c—プロポキシカルボニル基、 2_n_プロピノレー c—プロポキシカルボ二ル基、プロピノレー c—プロポキシカルボニル基、 2_i_プロピノレー c—プロポキシ力ルボニル基、 1 , 2, 2_トリメチルー c—プロポキシカルボニル基、 1 , 2, 3_トリメチルー c 一プロポキシカルボニル基、 2, 2, 3—トリメチルー c—プロポキシカルボニル基、 1ーェチノレ一 2—メチルー c—プロポキシカルボニル基、 2—ェチノレー 1ーメチルー c—プロポキシ力ルボニル基、 2—ェチルー 2—メチノレー c一プロポキシカルボニル基及び 2—ェチノレー 3— メチルー c_プロポキシカルボニル基等が挙げられる。

C アルキルカルボニルォキシ基としては、直鎖、分枝鎖状のもの及び C シクロア

1-6 3-6 ルキルカルボ二ルォキシ基を含んでいてもよぐメチルカルボニルォキシ基、ェチルカルボニルォキシ基、 n—プロピルカルボニルォキシ基、 i一プロピルカルボニルォキシ基、 c_プロピルカルボニルォキシ基、 n_ブチルカルボニルォキシ基、 i一ブチルカルボニルォキシ基、 s_ブチルカルボニルォキシ基、 t_ブチルカルボニルォキシ基、 c_ ブチルカルボニルォキシ基、 1ーメチノレー c—プロピルカルボニルォキシ基、 2—メチルー c—プロピルカルボニルォキシ基、 n—ペンチルカルボニルォキシ基、 1—メチルー n—ブチルカルボニルォキシ基、 2—メチルー n ブチルカルボニルォキシ基、 3—メチルー n— ブチルカルボニルォキシ基、 1 , 1 ジメチルー n プロピルカルボニルォキシ基、 1 , 2 ジメチルー n—プロピルカルボニルォキシ基、 2, 2—ジメチノレー n プロピルカルボ二ルォキシ基、 1—ェチノレー n—プロピルカルボニルォキシ基、 c—ペンチルカルボニルォキシ基、 1—メチノレ _c_ブチルカルボニルォキシ基、 2—メチノレ _c_ブチルカルボニルォキシ基、 3—メチノレー c_ブチルカルボニルォキシ基、 1， 2_ジメチルー c—プロピル力ノレボニノレ才キシ基、 2, 3- ジメチノレ— c—プロピルカルボニルォキシ基、 1—ェチノレ— c—プロピルカルボ二ルォキシ基、 2—ェチノレー c—プロピルカルボニルォキシ基、 n—へキシルカルボニルォキシ基、 1—メチノレ— n—ペンチルカルボニルォキシ基、 2—メチノレ— n—ペンチルカルボニルォキシ基、 3—メチノレー n—ペンチルカルボニルォキシ基、 4ーメチノレー n—ペンチルカルボニルォキシ基、 1 , 1_ジメチルー n—ブチルカルボニルォキシ基、

1 , 2 ジメチルー n ブチルカルボニルォキシ基、 1 , 3 ジメチルー n ブチルカルボ二ルォキシ基、 2, 2 ジメチルー n ブチルカルボニルォキシ基、 2, 3 ジメチノレ _n_ブチルカルボニルォキシ基、 3, 3—ジメチルー n ブチルカルボニルォキシ基、 1ーェチルー n ブチルカルボニルォキシ基、 2—ェチノレー n ブチルカルボニルォキシ基、 1 , 1 , 2—トリメチノレー n プロピルカルボニルォキシ基、 1 , 2, 2_トリメチルー n—プ口ピルカルボニルォキシ基、 1ーェチノレー 1ーメチルー n プロピルカルボニルォキシ基、 1ーェチルー 2—メチルー n プロピルカルボニルォキシ基、 c一へキシルカルボニルォキシ基、 1ーメチノレー c ペンチルカルボニルォキシ基、 2—メチノレー c ペンチルカルボニルォキシ基、 3—メチルー c ペンチルカルボニルォキシ基、 1ーェチルー cーブチルカルボニルォキシ基、 2—ェチノレー c_ブチルカルボニルォキシ基、 3—ェチルー cーブチルカルボニルォキシ基、 1 , 2—ジメチノレー c_ブチルカルボニルォキシ基、 1， 3—ジメチノレー c_ブチルカルボニルォキシ基、 2, 2_ジメチノレ _c_ブチルカルボニルォキシ基、 2, 3_ジメチノレ _c_ブチルカルボニルォキシ基、 2， 4_ジメチノレ _c_ブチルカルボニルォキシ基、 3, 3—ジメチノレー c_ブチルカルボニルォキシ基、 l_n_プロピル一 c —プロピルカルボニルォキシ基、 2_n—プロピノレー c—プロピルカルボニルォキシ基、 1 _i—プロピノレ _c—プロピルカルボニルォキシ基、 2_i—プロピノレ _c—プロピルカルボ二ルォキシ基、 1, 2, 2-トリメチルー c-プロピルカルボニルォキシ基、 1 , 2, 3-トリメチノレ c—プロピルカルボニルォキシ基、 2, 2, 3 トリメチルー c—プロピルカルボニルォキシ基、 1—ェチルー 2—メチノレー c—プロピルカルボニルォキシ基、 2—ェチルー 1ーメチノレ— c—プロピルカルボニルォキシ基、 2—ェチノレ— 2—メチノレ— c—プロピルカルボニルォキシ基及び 2—ェチルー 3—メチルー c_プロピルカルボニルォキシ基等が挙げられる

[0013] C 芳香族基としては、 2_フリル基、 3_フリル基、 2_チェニル基、 3_チェニル基、

4-12

フエニル基、ひ—ナフチル基、 j3 _ナフチル基、 o—ビフエ二リル基、 m—ビフエ二リル基及び p_ビフェ二リル基等が挙げられる。

[0014] 次に、 R¹及び R²の各置換基における具体例について説明する。

[0015] R¹の具体例としては、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 c—プロピノレ、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s_ブチル基、 t_ブチル基、 c_ブチル基、 1ーメチルー c プロピル基、 2—メチルー c プロピル基、 n ペンチル基、 1ーメチノレー n ブチル基、 2—メチルー n ブチル基、 3—メチルー n ブチル基、 1, 1 ジメチルー n プロピル基、 1 , 2—ジメチルー n プロピル基、 2, 2—ジメチルー n—プロピル基、 1ーェチルー n プロピル基、 c ペンチル基、 1ーメチノレー c ブチル基、 2—メチルー c ブチル基、 3—メチルー c_ブチル基、 1, 2_ジメチルー c_プロピル基、 2, 3—ジメチノレー c_プロピル基、 1—ェチノレー c—プロピル基、 2—ェチノレー c—プロピル基、 n—へキシル基、 1ーメチルー n ペンチル基、 2—メチルー n ペンチル基、 3—メチノレー n ペンチル基、 4ーメチノレー n ペンチル基、 1 , 1ージメチノレー n ブチル基、 1 , 2—ジメチルー n ブチル基、 1, 3—ジメチルー n ブチル基、 2, 2-ジメチルー n ブチル基、 2, 3_ジメチノレー n ブチル基、 3, 3_ジメチノレ— n_ブチル基、 1—ェチノレ— n_ブチル基、 2—ェチノレ— n_ブチル基、 1 , 1， 2—トリメチノレ一 n—プロピル基、 1， 2, 2_トリメチノレ _n—プロピル基、 1—ェチノレ _1—メチノレ一 n_プロピル基、 1—ェチノレ— 2—メチノレ _n_プロピル基、 c—へキシル基、 1_メチル _c_ ペンチル基、 2—メチノレ— c—ペンチル基、 3_メチル _c—ぺ

ンチル基、 1—ェチノレ _c_ブチル基、 2—ェチノレ _c_ブチル基、 3_ェチル _c—ブチノレ基、 1 , 2—ジメチノレー c_ブチル基、 1， 3—ジメチル _c_ブチル基、 2， 2—ジメチル _c_ ブチル基、 2, 3_ジメチルー c_ブチル基、 2, 4—ジメチノレー c_ブチル基、 3， 3_ジメチノレ _c_ブチル基、 l_n_プロピノレー c—プロピル基、

2_n—プロピル一 c—プ口ピル基、 1 _i一プロピル一 c—プ口ピル基、

2_i—プロピル一 c—プロピル基、 1 , 2, 2_トリメチルー c—プロピル基、 1 , 2, 3_トリメチノレ _c—プロピル基、 2, 2, 3_トリメチノレ _c—プロピル基、 1—ェチノレ _2—メチノレ _c—プ口ピル基、 2—ェチノレ _1—メチノレ _c—プロピル基、 2—ェチル一2—メチル _c—プロピノレ基、 2—ェチノレ _3—メチノレ _c—プロピル基、

c_ヘプチル基、 c—ォクチル基、 2—フリノレ基、 3—フリノレ基、 2_チェニル基、

3_チェニル基、フエニル基、 o_メチルフエニル基、 m—メチルフエニル基、 p—メチノレフエニル基、 o—メトキシフエニル基、 m—メトキシフエニル基、 p—メトキシフエニル基、 o —ベンジルォキシフエ二ル基、 m—べンジルォキシフエニル基、 p—ベンジルォキシフエ二ノレ基、 o—クロ口フエ二ル基、 m—クロ口フエ二ル基、 p—クロ口フエ二ル基、 o—ブロモフェニル基、 m—ブロモフエニル基、 p_ブロモフエニル基、ひ—ナフチル基、 β—ナフチル基及びべンジノレ基等が挙げられ、特に、 η—プロピル基、 i一プロピル基、 t一ブチル基、 c—ペンチル基、 c一へキシル基、 c一へプチル基、フエニル基、 p—べンジルォキシフエニル基、 m—メチルフエニル基、 p—メチルフエニル基、 β一ナフチル基、 ρ_ブロモフエニル基及び 2-フリル基が挙げられる。

R²の具体例としては、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、 i一プロピル基、 c_プロピル基、 n -ブチル基、 i一ブチル基、 s -ブチル基、 t一ブチル基、 c一ブチル基、 1ーメチノレ一 c—プロピル基、 2—メチルー c—プロピル基、 n—ペンチル基、 1—メチルー n—ブチノレ基、 2—メチルー n—ブチル基、 3—メチルー n—ブチル基、 1 , 1一ジメチルー n—プロピル基、 1 , 2—ジメチノレー n—プロピル基、 2, 2_ジメチルー n—プロピル基、 1—ェチルー n— プロピル基、 c_ペンチル基、 1—メチルー c_ブチル基、 2—メチルー c_ブチル基、 3—メチノレ— c_ブチル基、 1 , 2_ジメチノレ _c—プロピル基、 2, 3_ジメチノレ _c—プロピル基、 1—ェチノレ _c—プロピル基、 2—ェチノレ _c—プロピル基、 n—へキシル基、 1_メチル _n —ペンチル基、 2—メチノレ _n_ペンチル基、 3—メチノレ一 n—ペンチル基、 4—メチル _n_ ペンチル基、 1， 1_ジメチルー n—ブチル基、 1 , 2—ジメチノレー n—ブチル基、 1 , 3—ジメチルー n—ブチル基、 2, 2_ジメチノレー n—ブチル基、 2, 3_ジメチルー n_ブチル基、 3， 3—ジメチノレ— n_ブチル基、 1—ェチノレ— n_ブチル基、 2—ェチノレ— n_ブチル基、 1， 1 , 2_トリメチルー n—プロピル基、 1 , 2, 2_トリメチルー n プロピル基、 1—ェチルー 1ーメチルー n プロピル基、 1ーェチノレー 2—メチルー n プロピル基、 c一へキシル基、 1ーメチノレ c—ペンチル基、 2—メチノレー c—ペンチル基、 3—メチノレー c—ペンチル基、 1ーェチノレ— c_ブチル基、 2—ェチノレ— c_ブチル基、 3—ェチノレ— c_ブチル基、 1 , 2—ジメチル _c_ブチル基、 1 , 3_ジメチルー c_ブチル基、 2， 2_ジメチルー c_ブチル基、 2, 3—ジメチノレー c_ブチル基、 2, 4_ジメチルー c_ブチル基、 3， 3_ジメチルー c_ブチル基、 1 _n—プロピノレ _c—プロピル基、 2_n—プ

口ピノレ _c—プロピル基、 l_i—プロピノレ— c—プロピル基、 2_i—プロピル _c—プロピル基、 1 , 2， 2—トリメチノレ— c—プロピル基、 1 , 2, 3—トリメチル _c—プロピル基、 2， 2, 3—トリメチノレ __c—プロピル基、 1—ェチノレ _2—メチノレ _c—プロピル基、 2—ェチノレ一 1_メチル _c—プロピル基、 2—ェチノレ _2—メチノレ _c—プロピル基、 2—ェチノレ _3—メチノレ _c—プロピ基ル、 c_ヘプチル基、 c—ォクチル基、フヱニル基及びベンジル基等が挙げられ、特に、メチル基及びべンジル基が挙げられる。

好ましい式（1)で表される α—アミノアシノレ酢酸エステルイ匕合物としては、以下のものが挙げられる。

D R¹が C アルキル基又は C 芳香族基 (該芳香族基は、ハロゲン原子、 C アル

1-20 4-12 1-6 キル基、 C アルコキシ基又はべンジルォキシ基で任意に置換されていてもよい。 )

1-6

である式（1)で表される α アミノアシノレ酢酸エステル化合物。

2) R²が C アルキル基、又は C 芳香族基で置換された C アルキル基である式（1

1-6 4-12 1-6

)で表される α アミノアシノレ酢酸エステルイ匕合物。

3) R^SC アルキル基又は C 芳香族基 (該芳香族基は、ハロゲン原子、 C アル

1-20 4-12 1-6 キル基、 C アルコキシ基又はべンジルォキシ基で任意に置換されていてもよレ、。 )

1-6

であり、 R²が C アルキル基、又は C 芳香族基で置換された C アルキル基である

1-6 4-12 1-6

式（ 1 )で表されるひ—アミノアシル酢酸エステルイ匕合物。

4) R¹が n—プロピル基、 i一プロピル基、 t_ブチル基、 c—ペンチル基、 c—へキシル基、 c—ヘプチル基、フエニル基、 p—ベンジルォキシフエニル基、 m—メチルフエニル基、 p —メチルフエ二ル基、 /3 _ナフチル基、 p_ブロモフエニル基又は 2_フリル基である式（ 1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステル化合物。 5) R²がメチル基又はべンジル基である式（1)で表される α—アミノアシル酢酸エステル化合物。

6) 1^が η—プロピル基、 i一プロピル基、 t_ブチル基、 c—ペンチル基、 c一へキシル基、 c—ヘプチル基、フエニル基、 p—ベンジルォキシフエニル基、 m—メチルフエニル基、 p —メチルフエ二ル基、 /3—ナフチル基、 p_ブロモフエニル基又は 2_フリル基であり、 R² 力 Sメチル基又はべンジル基である式（1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステル化合物。

[0018] 本発明の触媒的不斉水素化反応に用レ、られる触媒としては、通常の触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒を使用することができる。（非特許文献 3参照。 )

[0019] 好ましい触媒としては、光学活性ホスフィン配位子を有する、周期表第 VIII族の遷移金属の錯体が挙げられる。

[0020] 周期表第 VIII族の遷移金属としては、鉄、コバルト、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム及び白金が挙げられる力ルテニウム、ロジウム及びイリジウムが好ましい。

[0021] 本発明に使用する光学活性ホスフィン配位子は全て光学活性体となる。

光学活性ホスフィン配位子としては、光学活性 2座ホスフィン配位子が好ましレ、。光学活性 2座ホスフィン配位子としては、 BINAP、 BIPHEMP、 RR〇PHOS、 DE GUPH〇S、 DIOP、 DIPAMP、 DuPHOS、 NORPH〇S、 PNNP、 SKEWPHOS 、 BPPFA、 SEGPH〇S、 CHIRAPHOS及び H—BINAP等が挙げられる。

8

[0022] BINAPとしては、 BINAPの誘導体も含まれ、具体例としては、 2, 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1, 1，—ビナフチル、 2, 2，—ビス（ジー p—トリルホスフイノ）— 1 , 1，—ビナフチル、 2, 2 ' _ビス（ジ一 p—三級ブチルフエニルホスフイノ）— 1 , 1，—ビナフチル、 2 , 2'—ビス（ジ— m—トリルホスフイノ）— 1， 1 '—ビナフチル、 2, 2'—ビス（ジ— 3， 5—ジメチルフエニルホスフイノ）— 1 , 1 '—ビナフチル、 2, 2'—ビス（ジ— p—メトキシフエ二ルホスフイノ）_1， 1，—ビナフチル、 2, 2，_ビス（ジシクロペンチルホスフイノ）_1 , 1，—ピナフチル、 2, 2 ' _ビス（ジシクロへキシルホスフイノ）_1， 1 '—ビナフチル、 2_ジ（β—ナフチル）ホスフイノ— 2，—ジフエニルホスフイノ— 1， 1 '—ビナフチル及び 2—ジフエ二ルホスフイノ— 2，—ジ（ρ—トリフルォロメチルフエニル）ホスフィノー 1， 1 '—ビナフチル等が挙げられ、好ましくは、 2, 2，-ビス（ジフエ

ニルホスフイノ）— 1, 1，—ビナフチル、 2, 2，—ビス（ジー p—トリルホスフイノ）— 1, 1，—ビナフチル及び 2, 2，-ビス（ジ -p—三級ブチルフエニルホスフイノ）_1, 1，-ビナフチルが挙げられる。

[0023] BIPHEMPとしては、 BIPHEMPの誘導体も含まれ、具体例としては、

2, 2'—ジメチルー 6, 6'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1, 1'—ビフエニル、 2, 2'—ジメチル— 6， 6'—ビス（ジシクロへキシルホスフイノ）— 1， 1'—ビフエニル、 2, 2'—ジメチル _4， 4，_ビス（ジメチルァミノ）—6, 6，_ビス（ジフエニルホスフイノ）_1， 1，—ビフエ二ノレ、 2, 2', 4， 4'—テトラメチル— 6， 6'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1， 1'—ビフエ二ノレ、 2, 2'—ジメトキシ— 6, 6'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1, 1'—ビフエニル、 2, 2' , 3, 3'—テトラメトキシ— 6， 6'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1， 1'—ビフエニル、 2， 2 ', 4, 4'—テトラメチル— 3, 3'—ジメトキシ— 6， 6'—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1， 1， —ビフエニル、 2, 2'—ジメチノレー 6, 6'—ビス（ジー p—トリルホスフイノ）— 1, 1'—ビフエ二ノレ、 2, 2'_ジメチルー 6, 6'_ビス（ジー p—三級ブチルフエニルホスフイノ）_1, 1 '—ビフエニル及び 2, 2，， 4, 4，ーテトラメチルー 3, 3，—ジメトキシ 6, 6，—ビス（ジ p—メトキシフエニルホスフイノ）_1, 1，ービフエエルが挙げられ、好ましくは 2, 2，—ジメトキシ -6, 6 '_ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1, 1 '—ビフエニルが挙げられる。

[0024] その他の光学活性 2座ホスフィン配位子及びその誘導体の例を以下に図示するが、これらに限定されるものではない。

[化 9]

P(C₆H₅)₂ PROPHOS： = CH₃

PROPHOS BENZPHOS： R^b = C₆H₅CH

P(C₆H₅)₂ CyCPHOS： R^b = c-CgHn

D

H

[化 10]

)₂

NORPHOS： )₂

S EWPHOS

BPPFA： X = (CH₃)₂N

BPPFOH： X = OH

SEGPHOS

CHI APHOS

[0025] 本発明の触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒は、遷移金属化合物及び光学活性ホスフィン配位子より調製することができるが、必要に応じて配位可能な添加物をカロえることもできる。

[0026] 遷移金属化合物としては、ジ— μ—クロロテトラキス（シクロオタテン） 2ロジウム、ジ— 一クロ口ビス（1, 5—シクロォクタジェン）2ロジウム及び 1, 5—シクロォクタジェンビス (ァセトニトリル）ロジウムテトラフルォロホウ酸塩等のロジウム化合物、ジ / i _クロロテトラキス（シクロオタテン） 2イリジウム、ジ _ μ _クロ口ビス（1 , 5—シクロォクタジェン） 2 イリジウム、ジ / i—クロロテトラキス（エチレン） 2イリジウム及び 1 , 5—シクロォクタジェンビス（ァセトニトリル)イリジウムテトラフルォロホウ酸塩等のイリジウム化合物、テトラクロ口（ —ベンゼン） 2ルテニウム及びテトラクロ口 [ η - (ρ—シメン） ] 2ルテニウム等のルテニウム化合物等が挙げられる。

[0027] 添加物としては、配位可能な化合物で有れば特に限定はしなレ、が、例えば、ルテニゥム化合物を使用する場合は、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等が好ましぐイリジゥム化合物を使用する場合には、ヨウ素化合物が好ましい。 [0028] ヨウ素化合物の具体例としては、ヨウ化テトラメチルアンモニゥム、ヨウ化テトラ n—ブチルアンモニゥム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウム等が挙げられ、好ましくはヨウ化ナトリウムが挙げられる。

[0029] 光学活性ホスフィン配位子の使用量は、光学活性 2座ホスフィン配位子として、遷移金属化合物に対して 1等量以上、好ましくは 1一 2等量加えられ、

より好ましくは、 1. 1 1. 5等量加えられる。

但し、遷移金属化合物と光学活性 2座ホスフィン配位子が 1： 2の組成となる触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒においては、上述の 2倍の使用量が用いられる。又、光学活性単座ホスフィン配位子を使用する場合は、価数の関係上、上述の 2倍の使用量が用いられる。

添加物を加える場合の使用量としては、触媒の組成比により一概には決定できないが、通常、遷移金属化合物の使用量に対して 1一 100等量の範囲、好ましくは、 1 一 10等量の範囲である。

触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒を調製する場合は、通常、アルゴン等の不活性ガスの存在下で行うことが好ましレ、。

[0030] 触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒のうち、ルテニウム触媒について、更に詳細に説明する。

ルテニウム—光学活性ホスフィン錯体としては、ルテニウム— BINAP錯体、ルテニゥム—BIPHEMP錯体、ルテニウム RROPHOS錯体、ルテニウム— DEGUPHOS錯体、ルテニウム DIOP錯体、ルテニウム—DIPAMP錯体、ルテニウム—DuPHOS錯体、ルテニウム— NORPHOS錯体、ルテニウム— PNNP錯体、ルテニウム— SKEWP HOS錯体、ルテニウム— BPPFA錯体、ルテニウム— SEGPHOS錯体、ルテニウム— CHIRAPHOS錯体及びルテニウム— H—BINAP錯体等が挙げられる。

[0031] 以下、ルテニウム一 BINAP錯体について詳細を記載するが、同様に他の光学活性ホスフィン配位子を用いてもよい。

ルテニウム— BINAP錯体としては、 RuHX¹ (R³_BINAP) , RuX² (R -BINAP) 及び Ru CI (R -BINAP) (Et N) [式中、 X¹及び X²は、それぞれ Cl、 CIO、： BF、 P

F、 OCOCH、 OCOCF、〇CO— t_Bu又は OSO CFを意味し、 R³_BINAPは、 [化 11]

(式中、 R³は、水素原子、メチル基又は三級ブチル基を意味し、絶対配置は S又は R のどちらかを意味する。）を意味する力該錯体は、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 TiCI又は ZnClで更に配位されていてもよレ、。 ]が挙げられ

、具体的には、 RuHCl (BINAP) 、 RuHCl (T—BINAP) 、 RuHCl (t-Bu-BINA

P) 、 RuH (CIO ) (BINAP) 、 RuH (CIO ) (T—BINAP) 、 RuH (BF ) (BINAP)

、 RuH (BF ) (T—BINAP) 、 RuH (PF ) (BINAP) 、 RuH (PF ) (T—BINAP) 、 R uCl (BINAP)、 RuCl (T—BINAP)、 RuCl (t一 Bu— BINAP)、 RuCl (BINAP) ( dmf) 、 RuCl (T—BINAP) (dmf) 、 RuCl (t_Bu— BINAP) (dmf) 、 RuCl (BIN

AP) (C H ) 、 RuCl (T—BINAP) (C H ) 、 RuCl (t_Bu— B

INAP) (C H ) 、 Ru (C10 ) (BINAP)、 Ru (C10 ) (T—BINAP)、 Ru (CIO ) (t_

Bu_BINAP)、 Ru (BF ) (BINAP)、 Ru (BF ) (T— BINAP)、 Ru (BF ) (t_Bu—

BINAP)、 Ru (PF ) (BINAP)、 Ru (PF ) (T—BINAP)、 Ru (OCOCH ) (BINA

P)、Ru (OC〇CF ) (BINAP)、 Ru (OCO-t-Bu) (BINAP)、 Ru (OCOCH ) (

T—BINAP)、 Ru (OCOCF ) (T—BINAP)、 Ru (OCOCH ) (t_Bu— BINAP)、

Ru (OCOCH ) (BINAP) (ZnCl )、 Ru (OCOCH ) (BINAP) (AICl )、 Ru (OC

OCH ) (BINAP) (SnCl )、 Ru (OCOCH ) (BINAP) (TiCI )、 Ru (OCOCH )

(T—BINAP) (ZnCl )、 Ru (OCOCH ) (T—BINAP) (AICl )、 Ru (OCOCH ) (

T—BINAP) (SnCl )、 Ru (OCOCH ) (T—BINAP) (TiCI )、 Ru CI (BINAP) (

Et N)、 Ru CI (T—BINAP) (Et N)、 Ru CI (t_Bu— BINAP) (Et N)、 Ru CI (

BINAP) (ZnCl ) (Et N)、 Ru CI (BINAP) (AICl ) (Et N)、 Ru CI (BINAP)

(SnCl ) (Et N)、 Ru CI (BINAP) (TiCI ) (Et N)、 Ru CI (T—BINAP) (Zn CI ) (Et N)、 Ru CI (T-BINAP) (A1C1 ) (Et N)、 Ru CI (T— BINAP) (SnCl

) (Et N)及び Ru Cl (T-BINAP) (TiCl ) (Et N) [式中、 BINAPは、絶対配置力又は Rの、 2, 2 '―ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1 , 1 '—ビナフチルを意味し、 T一 B INAPは、絶対配置が S又は Rの、 2, 2' _ビス（ジ_ _トリルホスフィノ）_1 , 1，—ピナフチルを意味し、 t一 Bu— BINAPは、絶対配置が S又は Rの、 2， 2'—ビス（ジ一 p— t— ブチルフエニルホスフイノ）_1 , 1 '—ビナフチルを意味し、 Etはェチル基を意味し、 t- Buは、 t_ブチル基を意味し、 dmfは、 N, N—ジメチルホルムアミドを意味し、 nは 1又は 2を意味する。 ]等が挙げられる。

好ましい、ルテニウム—光学活性ホスフィン錯体としては、以下の 1)、 2)のものが挙げられる。

D RuHX¹ (R -BINAP) 、 RuX² (R³— BINAP)又は Ru CI (R³— BINAP) (Et N)

[式中、 X¹及び X²は、それぞれ Cl、 CIO、 BF、 PF、 OCOCH、 OCOCF、〇CO— t— Bu又は OSO CFを意味し、 R³— BINAPは、

[化 12]

(式中、 R³は、水素原子、メチル基又は三級ブチル基を意味し、絶対配置は S又は R のどちらかを意味する。）を意味する力該錯体は、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 TiCl又は ZnClで更に配位されていてもよレ、。 ]。

2) RuCl (BINAP) , RuCl (T-BINAP) , RuCl (t_Bu—

BINAP)、 RuCl (BINAP) (dmf) 、 RuCl (T— BINAP) (dmf) 、 RuCl (t_Bu_B

INAP) (dmf) 、 RuCl (BINAP) (C H ) 、 RuCl (T— BINAP) (C H )又は RuCl

(t-Bu-BINAP) (C H ) [式中、 BINAPは、絶対配置が S又は Rの、 2, 2，_ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1 , 1，-ビナフチルを意味し、 T-BINAPは、絶対配置が S又は Rの、 2, 2 '—ビス（ジー p—トリルホスフイノ）— 1 , 1，—ビナフチルを意味し、 t— Bu— BI NAPは、絶対配置が S又は尺の、 2, 2，一ビス（ジー p—t—ブチルフエニルホスフイノ）— 1 , 1，-ビナフチルを意味し、 dmfは、 N, N-ジメチルホルムアミドを意味し、 nは 1又は 2を意味する。 ]。

[0033] 好ましい、 1)のルテニウム一光学活性ホスフィン錯体としては、

RuX² (R -BINAP) (式中、 X²及び R³ - BINAPは前記と同じ意味を表わし、該錯体

2

は、 N， N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1 、 SnCl 、 TiCl又は ZnClで更に

3 4 4 2 配位されていてもよレ、。）が挙げられ、更に好ましいものとしては、 N， N—ジメチルホルムアミド又はベンゼンで更に配位された RuX² (R -BINAP) (式中、 X²が CIを表わ

2

し、 R³_BINAPは前記と同じ意味を表わす。）が挙げられる。

[0034] また、好ましレヽ 2)のルテニウム—光学活性ホスフィン錯体としては、

RuCl (BINAP) (dmf) 、 RuCl (T—BINAP) (dmf)又は RuCl (t-Bu-BINAP)

2 n 2 n 2

(dmf) [式中、 BINAPは、絶対配置が S又は尺の、 2, 2，一ビス（ジフヱニルホスフイノ n

1，-ビナフチルを意味し、 T-BINAPは、絶対配置が S又は Rの、 2, 2，_ビス（ジ -P—トリルホスフイノ）_1 , 1，-ビナフチルを意味し、 t-Bu-BINAPは、絶対配置力又は Rの、 2, 2 '—ビス（ジー p— t—ブチルフエニルホスフイノ）— 1 , 1 '—ビナフチルを意味し、 dmfは、 N, N-ジメチルホルムアミドを意味し、 nは 1又は 2を意味する。 ] が挙げられ、更に好ましいものとしては、 RuCl (BINAP) (dmf) [式中、 BINAPは、

2 n

絶対配置が S又は Rの、 2, 2，-ビス（ジフエニルホスフイノ）_1 , 1，-ビナフチルを意味し、 dmfは、 N, N-ジメチルホルムアミドを意味し、 nは 1又は 2を意味する。 ]が挙げられる。

[0035] 触媒的不斉水素化反応に用レ、られる触媒のうち、イリジウム触媒について、更に詳細に説明する。

イリジウム—光学活性ホスフィン錯体としては、イリジウム一 BINAP錯体、イリジウム— BIPHEMP錯体、イリジウム— RROPHOS錯体、イリジウム— DEGUPHOS錯体、ィリジゥム _DI〇P錯体、イリジウム— DIPAMP錯体、イリジウム— DuPHOS錯体、イリジゥム— NORPHOS錯体、イリジウム— PNNP錯体、イリジウム— SKEWPHOS錯体、イリジウム— BPPFA錯体、イリジウム— SEGPHOS錯体、イリジウム— CHIRAPHOS 錯体及びイリジウム- H -BINAP錯体等が挙げられる。

[0036] 好ましいイリジウム—光学活性ホスフィン錯体としては、イリジウム— BINAP錯体又はイリジウム BIPHEMP錯体が挙げられる。

イリジウム— BINAP錯体としては、 BINAPが、 BINAP、 T—BINAP又は t— Bu_BI

NAPであるものが好ましぐまた、前記錯体を調製する際、添加物としてヨウ素化合物を加えたものも好ましい。

また、イリジウム— BIPHEMP錯体としては、 BIPHEMPが 2， 2'—ジメトキシ一 6， 6 '

—ビス（ジフエニルホスフイノ）— 1， 1，—ビフエニル（Me〇— Biphep)であるものが好ましぐ更に、前記錯体を調製する際、添加物としてヨウ素化合物をカ卩えたもの、特に、ヨウ素化合物として、ヨウ素化ナトリウム又はヨウ素化テトラ

n—ブチルアンモニゥムを加えたものも好ましい。

[0037] 更に、前記イリジウム一 BINAP錯体又はイリジウム一 BIPHEMP錯体を調製する際

、 [Ir (cod) C1] (式中、 codは、 1, 5—シクロォクタジェンを意味する。）を加えたものも好ましく、特に、その調製の際、イリジウムの使用量に対し、 1一 3等量のヨウ素化ナトリウムも添加物として使用したものが好ましい。

[0038] 触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒のうち、ロジウム触媒について、更に詳細に説明する。

ロジウム—光学活性ホスフィン錯体としては、ロジウム— BINAP錯体、ロジウム— BIP HEMP錯体、ロジウム RROPHOS錯体、ロジウム— DEGUPHOS錯体、ロジウム— DIOP錯体、ロジウム— DIPAMP錯体、ロジウム— DuPHOS錯体、ロジウム—NORP HOS錯体、ロジウム— PNNP錯体、ロジウム— SKEWPHOS錯体、ロジウム— BPPF A錯体、ロジウム— SEGPHOS錯体、ロジウム— CHIRAPHOS錯体及びロジウム— H —BINAP錯体等が挙げられる。

発明を実施するための最良の形態

[0039] 本発明の光学活性 βーヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法について説明する。

以下の式に示すように、式（1)で表される α アミノアシノレ酢酸エステル化合物を触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒及び酸の存在下において、水素で還元することにより、式（2)又は式（3)で表される光学活性 βーヒドロキシー

誘導体を製造することができる。

[化 13]

[0040] 通常、上記反応は溶媒中で行われる。

溶媒の種類としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定はしないが、例えば 1 , 1—ジクロロェタン、 1 , 2—ジクロロェタン、塩化メチレン、クロ口ホルム、クロ口べンゼン及び 1， 2—ジクロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノーノレ、エタノール、 _η —プロパノール、 i_プロパノール、 2—ブタノール及びエチレングリコール等のアルコール系溶媒、酢酸並びに上記の溶媒の任意の混合溶媒が挙げられる。

[0041] 好ましい溶媒としては、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、ハロゲン系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒、ハロゲン系溶媒とエーテル系溶媒の混合溶媒、酢酸、酢酸とアルコール系溶媒の混合溶媒及び酢酸とエーテル系溶媒の混合溶媒が挙げられ、例えば、メタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノール、 2—ブタノール、エチレングリコール、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、メタノーノレ一塩化メチレン、 n プロパノール一塩化メチレン、 i プロパノール一塩化メチレン、 n プロパノ一ノレーテトラヒドロフラン、酢酸、酢酸 i—プロパノール及び酢酸ーテトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、 n プロパノール、 n プロパノール一塩化メチレン及び酢酸等が挙げられる。

[0042] 又、ルテニウム触媒を用いる場合は、塩ィ匕メチレン、 n プロパノール、 n プロパノ一ルー塩化メチレン等が好ましぐイリジウム触媒を用いる場合は、酢酸を用いるのが好ましい。

[0043] 触媒的不斉水素化反応に用いられる触媒の使用量は、式（1)で表される《_ァミノァシル酢酸エステル化合物の使用量に対して、 0. 01— 100モル％の範囲であるが、反応効率及びコスト的な観点から好ましくは、 0. 01— 20モル％の範囲、より好ましくは、 0. 1— 10モル⁰ /₀の範囲、最も好ましくは、 0. 3— 5モル⁰ /₀の範囲が挙げられる

[0044] 式（1)で表されるひ一アミノアシル酢酸エステル化合物を酸の存在する溶液に加えてもよいが、あらかじめ、式（1)で表されるひ—アミノアシノレ酢酸エステル化合物と酸よりなる塩を調製し、その塩を溶液に加えることもできる。

ひ—アミノアシノレ酢酸エステル化合物の安定性の観点から、あらかじめ、式（1)で表されるひ—アミノアシノレ酢酸エステルイ匕合物と酸よりなる塩を調製し、その塩を溶液に加える方が好ましい。

[0045] 使用する酸としては、好ましくは、強酸が挙げられる。

強酸の具体例としては、 HC1、 HBr、 H SO 、 HCIO 、 CH SO H、 PhSO H、 Ts

2 4 4 3 3 3

OH、 CF SO H及び CF CO H等が挙げられ、好ましくは、 HCl及び TsOHが挙げら

3 3 3 2

れ、より好ましくは、 HC1が挙げられる。

酸の使用量は、式（1)で表される α—アミノアシル酢酸エステルィヒ合物の使用量に対して、 0. 8— 3モル等量の範囲であり、好ましくは、 0. 9一 2モル等量の範囲、より好ましくは、 0. 9-1. 5モル等量の範囲が挙げられる。

尚、上記の酸の使用量は、あら力じめ、式（1)で表される α _アミノアシル酢酸エステル化合物と酸よりなる塩を調製して加える場合は、その塩に含まれる酸の量を含んだ全量を意味する。

[0046] 又、反応系中に酢酸塩を添加することもできる。

酢酸塩としては、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属及び酢酸アンモニゥム等が挙げられ、好ましくは、酢酸アルカリ金属が挙げられ、例えば、酢酸ナトリウムが挙げられる。

酢酸塩を添加する場合の使用量としては、式（1)で表されるひ—アミノアシノレ酢酸ェステル化合物の使用量に対して、 0. 8 5等量の範囲であり、好ましくは、 0. 8— 2等量の範囲である。

特に、イリジウム触媒を用いる場合は酢酸塩を添加するのが好ましい。

[0047] 使用する水素は、通常水素ガスを使用する。使用する水素の圧力は、通常 1一 150気圧の範囲である力好ましくは 10— 150 気圧、より好ましくは 30— 100気圧の範囲である。

[0048] 反応温度としては、 0°Cから溶媒の沸点までの範囲で反応を行うことができ、好ましくは 10 150°Cの範囲であり、より好ましくは 30 100°Cの範囲である。

[0049] 反応時間は、反応温度により変化するため一概に決定できないが、例えば、反応温度が 50°Cの場合、 4時間以上、 100°Cの場合、 3時間以上行えば充分である。

[0050] 反応終了後は、溶媒を濃縮することにより、目的の光学活性 /3—ヒドロキシーひ

—ァミノカルボン酸誘導体を塩として得ることができる。

又、反応液を塩基性とし、適当な溶剤で抽出することにより目的の光学活性 β—ヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体を得ることができる。

さらに、蒸留、再結晶及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって精製を行うことで、純度の高レ、純度の高レ、式（2)又は式（3)で表される光学活性 /3—ヒドロキシー α—アミノカルボン酸誘導体を単離することができる。

[0051] 本発明で得られる、式（2)又は式（3)で表される光学活性ーヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体のジァステレオ選択性 (de：シン体とアンチ体の選択性)及びェナンチォ選択性（ee)は、得られた光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体をべンゾィルイ匕した後、機器分析を行うことにより決定できる。

[0052] ベンゾィル化の方法を以下に示す。

[化 14]

OH OH

C0₂R

R R'

PhCOCI

2 ) ^IHCOPh

即ち、式（2)又は式（3)で表される光学活性 j3—ヒドロキシーひ—アミノカルボン酸誘導体又はその塩を THF (テトラヒドロフラン）中、 NEt (トリエチルァミン）の存在下に

3

おいて、 PhCOCI (ベンゾイルク口リド）と反応させることにより、式（2)又は式（3)で表される光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体のベンゾィル化物を製造すること力 Sできる。

得られたベンゾィル化物は、

-NMR等により、ジァステレオ選択性（de :シン体とアンチ体の選択性）を、又、光学活性カラムを用いた HPLC分析等により、ェナンチォ選択性（ee)を決定することができる。

[0053] 原料となる、式（1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステルイ匕合物は、以下に示す方法により製造することができる。

[化 15]

即ち、酸無水物又はァシルク口リドとイソ二トリル酢酸エステルを塩基 (塩基としては、トリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデ力— 7—ェン等が挙げられる。）の存在下において、縮合させて、ォキサゾールイ匕合物とした後、濃塩酸でォキサゾール環を開裂させることにより、式（1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステル化合物の塩酸塩を製造することができる。

得られた塩酸塩はそのまま次の還元反応に使用することもできるが、

塩基等で処理することにより、式（1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステルイヒ合物とすることちでさる。

又、他の酸の塩を得るには、ォキサゾール化合物を他の酸で開裂させるか又は塩酸塩を他の酸で塩交換する。

[0054] 式（1)で表されるひ—アミノアシル酢酸エステルイ匕合物の塩酸塩は、以下に示す方法でも製造することができる。

[化 16] R²OH Boc₂0

TsOH TsOH _ NaHCQ_3→ Boc-HN^COz ²

CO_zH " Η,Ν

Δ

KHMDS

-78¾

R，COCI NH-Boc

4M HCレジオ

即ち、グリシンを TsOH (p—トルエンスルホン酸）の存在下において、アルコールと脱水縮合させてエステルとした後、アミノ基を Boc 0 (二炭酸ジ _t_プチル)で Boc化

2

(t一ブトキシカルボ二ルイ匕）し、その後、 KHMDS (カリウムへキサメチルジシラジド）で処理し、ァシルク口リドを加えてアミド化した後、 LHMDS (リチウムへキサメチルジシラジド）及び DMPU (1 , 3—ジメチノレー 3, 4, 5, 6 パーハイド口ピリミジン _2—オン）で処理することにより転位反応を行い α _アミノアシノレ酢酸エステルイ匕合物の Boc体を得た後、塩酸で Bocを脱離させることにより、式（1)で表される α _アミノアシル酢酸ェステル化合物の塩酸塩を製造することができる。

実施例

[0055] 以下、本発明について、実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。

[0056] 参考例 1 2—シクロへキシルー 1—メトキシカルボ二ルー 2—ォキソ—ェチルーアンモニゥム；クロリドの製造

[化 17]

メチルイソシァノエート（3· l lg)とシクロへキサン酸無水物（8. 20g, 1. 1当量）の DMF (N, N—ジメチルホルムアミド） (10. OmL)溶液に DBU (1 , 8—ジァザビシクロ [ 5, 4, 0] 7_ゥンデセン） (4. 7mL, 1. 0当量）を 0°C下で滴下した。室温で 11時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、 n キサン酢酸ェチル（5 : 1)で抽出を行ない、有機層を分離した。その後、有機層を、飽和食塩水、 lmol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、沈殿物をろ過し、そのろ液を減圧下において濃縮した。得られた粗物を n— へキサン一酢酸ェチルから再結晶し、生成物（5. 00g， 75%)を得た。

融点 97. 5-101°C

IR(KBr)2931, 2852, 1719, 1599, 1199cm—¹;

'H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 1. 26—1. 89 (m， 10H, c— Hex— CH ) , 3. 45—

3 2

3. 48 (m, IH, c_Hex_H)， 3. 91 (s, 3H， CO CH ) , 7. 74 (s, 1H， OCHN)；

2 3

¹³C— NMR(100MHz， CDCI ) δ 25. 7, 25. 9， 30. 6, 35.4, 51. 9, 125. 2, 1

3

48. 6, 162. 6, 164. 1;

HRMS (FAB, NBA)C H N〇の計算値： 210. 1130(M++1).

11 16 3

実測値： 210. 1119.

[化 18]

ォキサゾール（lOmmol)を濃塩酸（5. OmL)とメタノーノレ（15. OmL)に溶解した。溶液を 50°Cで 4時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジェチルエーテル中で粉碎し、 α—ァミノ— —ケトエステルをろ取した。この固体を次工程にそのまま用いた。（収率： 67%)

IR(KBr)2931, 2856, 1752, 1719, 1560, 1508, 1458, 1276, 1144cm"¹; H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 1. 19-1. 50 (m, 5H, c—Hex—H) , 1. 66-1.

3

82 (m, 4H, c—Hex—H), 2. 18—2. 20 (m, IH, c—Hex—H), 2. 90—2. 95 (m, IH, c-Hex-H) , 3. 91 (s, 3H, CO CH , 5. 50 (s, COCHNH ) , 8. 92 (br, C

2 3) 3

OCHNH ) ;¹³C-NMR(100MHz, CDCI ) δ 25. 0, 25. 6, 25. 7, 27. 4, 29.

3 3

2, 48. 4, 54. 2, 60. 3, 163. 8, 201. 0; HRMS (FAB, NBA)C H NOの計

10 18 3 算値： 200. 1287(M⁺-C1).実測値： 200. 1282.

参考例 2 1—メトキシカルボ二ルー 3—メチル _2—ォキソ—ブチノレーアンモニゥム；クロリドの製造

[化 19]

参考例 1と同様にして対応するォキサゾールから目的化合物を得た。（収率： 79%) IR (KBr) 2979, 2642, 1751 , 1720, 1508, 1438, 1387, 1275, 1234, 1013 cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ 1. 12 (d, J=6. 4Hz, 3H, (CH ) CH) ,

3 3 2

1. 24 (d, J=7. 2Hz, 3H, (CH ) CH) , 3. 19-3. 28 (sep, J=7. 2Hz, 1H, (CH

3 2

) CH) , 3. 92 (s, 3H, CO CH ) ; ¹³C— NMR (100MHz, CD OD) δ 17. 7, 19

3 2 2 3 3

. 1 , 39. 8, 54. 6, 165. 3, 203. 6 ; HRMS (FAB, NBA) C H NOの計算値： 1

7 14 3

60. 0974 (M -Cl) .実測値： 160. 0973.

参考例 3 t_ブトキシカルボニルァミノ酢酸ベンジルエステルの製造

[化 20] ^Y o ^{TS0H H2N} T J

o o

1 2 3 グリシン（35. Og)、： Bn〇H (ベンジルアルコール）（231mL) TsOH' H〇（p—トルエンスルホン酸 1水和物）（106g 1. 2当量）のベンゼン（469mL)溶液を共沸脱水条件下で 29時間加熱還流させた。その後、反応液を室温まで冷却し、固体をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄後、目的物 2 (168g)を得た。この固体を精製なしに次ェ程に使用した。中間体 2 (168g)をジォキサン-水に溶解し、炭酸水素ナトリウム (47g , 1. 2当量）、 Boc〇（二炭酸ジ _t_プチル）（112g, 1. 1当量）を加え、 3時間攪拌した後、濃縮した。残渣を lmol/L硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジェチルエーテルキサンで晶析し、目的物 3 (1回目 54. 3g, 2回目 51. 2g, 3回目 7. 9g ;総量 113. 4g, 427mmol , 92%)を得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 45 (s, 9H, (CH ) C) , 3. 96 (d, J=5. 7Hz,

3 3 3 2H, CH NH), 5. 00 (br, IH, CH NH), 5. 18 (s, 2H, CH Ph) , 7. 34-7. 38

(m, 5H, Ar-H) .

参考例 4 4aの製造

[化 21]

原料 3(1. 06g, 4. OOmmol)をテトラヒドロフラン（8. OmL) こ溶角军し _78Cまで冷却した。続いて KHMDS (カリウムへキサメチルジシラジド） (0. 5M溶液 9. OmL, 1 . 1当量)を 10分かけて加えた後、同温度で 2時間攪拌した。さらにイソプチリルクロリド（0.46mL, 1. 1当量)をカ卩え、同温度でさらに 3時間攪拌した。その後、反応液を飽和塩化アンモニゥムでクェンチし、酢酸ェチルキサン（5: 1)で 3回抽出した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトフィー（へキサン:酢酸ェチル =3 :1)で精製し、目的物 4a(l. 26g, 94%)を無色油状物で得た。

IR (液膜（neat" 2978, 1747, 1698, 1457, 1370, 1216, 1148, 1028cm"¹;¹ H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 17 (d, J=6. 8Hz, 6H, (CH ) CH) , 1. 44 (s

, 9H, (CH ) C) , 3. 72-3. 76 (m, IH, (CH ) CH) , 4.48 (s, 2H, CH N) , 5

. 16 (s, 2H, CH Ph), 7. 32-7. 36 (m, 5H, Ar-H) ;¹³C_NMR(100MHz, C

DC1 ) δ 19. 6, 27. 8, 34. 6, 45. 6, 66. 9, 83. 7, 128. 4, 128. 5, 135.4, 1

52. 1, 168. 9, 180. 2;HRMS (FAB, NBA)C H NOの計算値： 336. 1811 (

M++1).実測値： 336. 1811.

参考例 5 - 9 4b - 4fの製造

参考例 4と同様の方法により 4b— 4fを製造した。

[化 22]

[表 1] 参考例 R 反応時間生成物収率

N o , (時間） (%)

5 n一プロピル基 3 4 b 8 8

6 t—プチル基 1 2 4 c 9 3

7 c—ペンチル基 2 4 d 7 1

8 c一へキシル基 1 2 4 e 94

9 c―ヘプチル基 2 4 f 9 7

4b 無色油状物

IR (液膜（neat) )2969， 1747, 1456, 1370, 1216, 1149， 1031cm— ¹； —画 R (400MHz, CDCI ) δ 0. 96 (t, J=7. 3Hz, 3H， CH CH CH CO), 1. 43 (s， 9

3 3 2 2

H, (CH ) C)， 1. 65-1. 70 (m, 2H, CH CH CH CO), 2. 91 (t, J=7. 3Hz， 2

3 3 3 2 2

H, CH CH CH CO)， 4. 50 (s， 2H, CH N) , 5. 17(s, 2H, CH Ph)， 7. 32-7

3 2 2 2 2

• 36 (m, 5H, Ar-H) ;¹³C— NMR(100MHz, CDCI ) δ 13. 7, 18. 4, 27. 8, 3

3

9. 8, 45. 3， 66. 9, 83. 7， 128. 4, 128. 4, 128. 6, 135. 4, 152. 2, 169. 0 , 175. 6;HRMS (FAB, NBA)C H NOの計算値： 336· 1811(M⁺+1).実測

18 26 5

値： 336. 1804.

4c 無色油状物

IR (液膜 (neat) )2974, 1747， 1694, 1456, 1336， 1148, 1010cm"¹; ^!H~NM R (400MHz, CDCI ) δ 1. 35 (s, 9H, (CH ) CCON), 1.44 (s, 9H, (CH ) C

3 3 3 3 3

OCO) , 4. 33 (s, 2H, CH N) , 5. 16 (s, 2H, CH Ph) , 7. 33—7. 36 (m, 5H,

2 2

Ar-H) ;¹³C-NMR(100MHz, CDCI ) δ 27. 1, 27. 8, 27. 9， 43. 1, 48. 3, 6

3

6. 0, 66. 9， 83. 2, 127. 6, 127. 9， 128. 3， 128. 3， 128. 4, 128. 5, 135. 4, 152. 7， 169. 1, 184. 6;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 350. 1

19 28 5

967(M⁺+1).実測値： 350. 1976.

4d

IR(KBr)2971, 2871, 1746， 1695, 1455, 1370, 1148, 1048， 1027cm—¹;¹ H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 1.43 (s, 9H， (CH ) COCO), 1. 53-1. 94 (m

3 3 3

, 8H, c— Pen— CH ), 3. 80-3. 85 (m, 1H, c_Pen— CH) , 4.49 (s, 2H, CH N), 5. 16 (s, 2H, CH Ph) , 7. 31-7. 37 (m, 5H, Ar_H) ; C_NMR(100M

Hz, CDCl ) 5 25. 9, 27. 8, 30. 4, 45. 2, 45. 7, 66. 9, 83. 5, 128. 4, 128

. 5, 135. 4, 152. 1, 169. 0, 179. 1;HRMS (FAB, NBA)C H NOの計算値： 362. 1967(M⁺+1).実測値： 362. 1932.

4e 白色固体

IR(KBr)2931, 2853, 1737, 1691, 1450, 1368, 1323, 1193， 1146cm—¹;¹ H-NMR (400MHz, CDCl ) δ 1. 21—1. 42 (m, 4H， c-Hex-CH ) , 1. 67—1

. 80 (m, 4H, c-Hex-CH ) , 1. 91-2. 05 (m, 2H, c-Hex-CH ) , 3. 46 (tt, J

=3. 3, 11. 2Hz, CHCON) , 4. 47 (s, 2H, CH N) , 5. 15 (s, 2H, CH Ph) , 7

. 32-7. 36 (m， 5H, Ar—H) ; — NMR (100MHz, CDCl ) δ 25. 7, 25. 9, 2

7. 8, 29. 7, 44. 4, 45. 7, 66. 9, 83. 6, 128. 4, 128. 5, 135. 4, 152. 1, 1 69. 0, 179. 1 ;HRMS(FAB， NBA) C H NOの計算値： 376. 2124 (M++1)

.実測値： 376. 2148.

4f 白色固体

IR (液膜（neat" 2929, 2857, 1741, 1698, 1457, 1339, 1149, 1043cm"¹;¹ H-NMR (400MHz, CDCl ) δ 1. 44-1. 66 (m, 17H, c—Hep—H, (CH ) C) ,

1. 72-1. 78 (m, 2H, c—Hep—H), 1. 90—1. 97 (m, 2H, c—Hep—H), 3. 64— 3. 71 (m, 1H, CHCON) , 4. 47 (s, 2H, CH CO CH Ph) , 5. 16 (s, 2H, CH

CO CH Ph), 7. 30-7. 38 (m, 5H, Ar_H) ; ¹³C_NMR(100MHz, CDCl ) δ 2

6. 5, 27. 8, 31. 6, 45. 2, 45. 6, 66. 9, 83. 5, 128. 4, 128. 5, 135. 4, 15 2. 1, 169. 0, 180. 1;HRMS (FAB, NBA)C H NOの計算値： 390. 2280 (

M++1) .実測値：390. 2266.

参考例 10 5aの製造

[化 23]

4aの THF (テトラヒドロフラン)溶液を一 78。Cまで冷却した。この溶液に DMPU (1， 3—ジメチルー 3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2—ピリミジノン）（2. 0当量）と LHMDS (リチウムへキサメチルジシラジド） (2. 5当量）を 10分間かけて加え、同温度で 2時間攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液でタエンチした。その後、酢酸ェチルーへキサン（5 : 1)で 3回抽出し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトフィーで精製し、目的物 5aを無色油状物で得た。（収率：85%)

IR (液膜（neat) ) 3431， 2977, 1759, 1715, 1496, 1367, 1251 , 1162cm—¹ ; ¹ H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 0. 99 (d, J=6. 8Hz, 3H, (CH ) CH) , 1. 14 (d

3 3 2

, J=7. 1Hz, 3H， (CH ) CH) , 1. 44 (s, 9H, (CH ) C) , 2. 94—2. 99 (m， 1H，

3 2 3 3

(CH ) CH) , 5. 15-5. 29 (m, 3H, CHNH, CH Ph) , 5. 73 (d, J=7. OHz, IH

3 3 2

, CHNH) , 7. 31-7. 38 (m, 5H, Ar~H) NMR (100MHz， CDCI ) δ 17

3

. 4, 18. 7， 28. 2, 38. 4, 62. 1 , 68. 0， 80. 5, 128. 4, 128. 6， 134. 7, 154 . 8, 166. 7， 205. 1 ; HRMS (FAB, NBA) C H NOの計算値： 336. 1811 (M+

18 26 5

+ 1) .実測値： 336. 1816.

参考例 11一 15 5b - 5fの製造

参考例 10と同様の方法により 5b-5fを製造した。

[化 24]

[表 2] 参考例 R 反応時間生成物収率

N o . (時間）（％)

1 1 n—プロピル基 1 ' 5 5 b 8 7

1 2 t—ブチル基 2 5 c 7 5

1 3 c—ペンチル基 2 5 d 9 0

1 4 c —へキシル基 6 5 e 8 4

1 5 c —ヘプチル基 2 5 f 9 9

5b 無色油状物 IR (液膜（neat" 3432, 2970, 1759, 1715, 1496, 1368, 1253, 1163cm ； H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H, CH CH CH CO), 1.

3 3 2 2

44 (s, 9H, (CH ) CO), 1.52—1.62 (m, 2H, CH CH CH CO), 2.52—2.6

3 3 3 2 2

0 (m， 2H, CH CH CH CO)， 5.05 (d, J=7.1Hz, 1H， CHNH) , 5.16 (d， J=l

3 2 2

2.3Hz, 1H， CH Ph) , 5.29(d, J=12.3Hz， 1H， CHPh), 5.74 (d, J=6.8H

2 2

z, IH, CHNH), 7.31-7.38 (m, 5H, Ar-H) NMR(100MHz, CDCI )

3 δ 13.4, 16.8, 19.5, 27.8, 28.2, 42.4, 63.7, 68.0, 80.5, 128.4, 12 8.6, 134.7, 154.9， 166.6, 201.0;HRMS(FAB， NBA)C H NOの計算

18 26 5 値： 336.1811 (M++1).実測値： 336.1788.

5c

IR (液膜（neat" 3376， 2977, 1758, 1713, 1504, 1368, 1326, 1252, 1162 cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CDCI ) δ 1.18 (s, 9H， (CH ) CCOCH), 1.43(s

3 3 3

, 9H, (CH ) COCO), 5.15(d, J=12.3Hz, IH, CHPh), 5.20(d, J=12.3

3 3 2

Hz, IH, CH Ph), 5.52 (m, 2H, COCHNH), 7.29-7.37 (m, 5H, Ar_H)

2

;¹³C-NMR(100MHz, CDCI ) δ 26.1, 28.2, 44.7, 57.0, 67.7, 80.6, 1

3

28.3, 128.5, 128.6, 154.8, 167.6, 208.0;HRMS (FAB, NBA)C H

19 28

NOの計算値： 350.1967 (M++1).実測値： 350.1913.

5

5d

IR (液膜（neat" 3430, 2967, 2871, 1759, 1714, 1489, 1367, 1254, 1162 cm— H—NMR (400MHz, CDCI ) δ 1.34-1.94 (m, 17H, c— Pen_CH , (C

3 2

H ) CO), 3.14-3.18 (m, IH, CHCOCHNH) , 5.13-5.17 (m, 2H, CHN

3 3

H, CHPh), 5.29 (d, J=12. OHz, IH, CH Ph) , 5.76 (d, J=6.8Hz, 1H， CH

2 2

NH)， 7.35-7.38 (m， 5H, Ar-H) ; ¹³C— NMR(100MHz, CDCI ) δ 26.0, 2

3

6.0, 28.2, 28.5， 30.3, 48.8， 63.5, 67.9， 80.5, 128.6，

134.8， 154.8, 166.8， 203.7;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 3

20 28 5

62.1967(M⁺+1).実測値： 362.1933.

5e

IR (液膜（neat) )3431， 2978, 2932, 2856, 1755, 1713, 1495, 1453, 1368 , 1337, 1251, 1161cm ; H-NMR (400MHz, CDCI ) δ 1.05-1.92 (m, 1

3

9H, c-Hex-CH , (CH ) CO), 2.64-2.68 (m, 1H, CHCOCHNH) , 5.14

2 3 3

(d, J=12.1Hz, 1H, CHPh), 5.18 (d, J=7.1Hz, 1H, CHNH) , 5.31 (d, J=

2

12.1Hz, 1H， CHPh), 5.73 (d, J=7. lHz， 1H， CHNH)， 7.31—7.36 (m，

2

5H, Ar-H) ;¹C-NMR(100MHz, CDCI ) δ 25.0， 25.5, 25.7, 27.6, 28.

3

3, 29. 1， 48.2, 62.3， 68.0, 80.5, 128.6, 128.7, 134.8， 154.9, 166 .7, 204.0;HRMS(FAB， NBA) C H NOの計算値： 376.2124(M⁺+1).実

21 30 5

測値： 376.2118.

IR(ii¾l (neat) )3429, 2978, 2928, 2858, 1754, 1713, 1492, 1367, 1338 , 1254, 1163cm— ?H—NMR (400MHz, CDCI ) δ 1.24—1.93 (m, 21H, c—

3

Hep-CH , (CH ) C) , 2.88 (s, 1H, CHCOCHNH) , 5.14(d, 1H, J=12.0

2 3 3

Hz, CH Ph), 5.18 (d, 1H, J=7.6Hz, CHCOCHNH), 5.30 (d, 1H, J=12.

2

0Hz, CH Ph), 5.73 (d, J=6.8Hz, 1H, CHCOCHNH), 7.35-7.38 (m, 5

2

H, Ar-H) ;¹³C-NMR(100MHz, CDCI ) δ 26.2, 26.5, 28.0, 28.1, 28.2

3

, 29. 1, 30.3, 49.4, 62.4, 67.9, 80.4, 128.5, 128.6, 134.8, 154.9 , 166.7, 204.4;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 390.2280 (M++

22 32 5

1).実測値： 390.2263.

参考例 16 6aの製造

[化 25]

5aを 4mol/Lの塩酸一ジォキサンに溶解し、室温下で 44時間攪拌した後、その反応液を濃縮した。残渣をジェチルエーテル中で粉砕し、目的物 6aをろ取した。この固体を次工程にそのまま用いた。（収率：97%)

IR(KBr)3403, 2972, 2936, 2654, 1762, 1736, 1523, 1267cm— ¹； Η—ΝΜ R (400MHz, CDCI ) δ 0.96 (d， J=6.4Hz, 3H, (CH ) CH)， 1.22 (d, J=6.7 Hz, 3H, (CH ) CH), 3.03—3.09(m, IH, (CH ) CH) , 5.24 (d, J=ll.6H

3 2 3 2

z, 2H, CH Ph), 5.33(d， J=12. OHz, 2H, CH Ph) , 5.47 (s, IH, COCHN)

2 2

, 7.32-7.38 (m, 5H, Ar— H)， 9.00 (br) NMR(100MHz, CDC1 ) δ 1

3

7.1， 18.9， 38.9， 60.4， 67.0， 69.2, 128.6， 128.7, 128.8， 134.1, 1 63.3, 202.1;HRMS(FAB， NBA) C H NOの計算値： 236.1287 (M+— CI)

13 18 3

.実測値： 236. 1272.

参考例 17— 21 6b_6fの製造

参考例 16と同様の方法により 6b— 6fを製造した。

[化 26]

[表 3]

参考例 R 反応時間生成物収率

N 0 , (時間） (%)

1 7 n一プロピル基 4 8 6 b 80

1 8 t一ブチル基 6 2. 5 6 c 9 1

1 9 c一ペンチル基 6 3 6 d 定量的

20 c一へキシル基 7 2 6 e 定量的

2 1 c—ヘプチル基 24 6 f 定量的

6b

IR(KBr)2968, 2935， 2599, 1750， 1725, 1459， 1280， 1226, 1147cm—¹;¹ H-NMR (400MHz, CD OD) δ 0.84 (t， J=7.6Hz， 3H， CH CH CH CO), 1

3 3 2 2

.50-1.62 (m, 2H, CH CH CH CO)， 2.64—2.80(m， 2H， CH CH CH C

3 2 2 3 2 2

0)， 5.32(d, J=ll.6Hz， 1H， CH Ph)， 5.41 (d, J=12. OHz, 1H， CH Ph)，

2 2

7.36—7.46 (m, 5H， Ar— H) ;¹³C_NMR(100MHz， CD OD) δ 13.6， 17.6

3

, 43.4， 70.2， 129.8， 130.1， 135.8， 164.7， 199.2;HRMS(FAB， NBA )C H NOの計算値： 236.1287 (M-Cl).実測値： 236.1275.

13 18 5

6c IR(KBr)2971, 2900, 2867, 1747, 1718, 1543, 1508, 1265, 1239cm ; H-NMR (400MHz, CDCl ) δ 1.20 (s, 9H, (CH ) C) , 5.25 (s, 2H, CH Ph

3 3 3 2

), 5.62 (s, IH, COCHN), 7.30—7.37 (m, 5H, Ar— H) , 9.00 (br) ;¹³C— N MR(100MHz, CDCl ) δ 26.6， 44.9, 56.7, 69.2, 128.6, 128.7, 128.

3

9, 134.0， 163.6, 204.4;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 250. 1

14 20 3

443 (M⁺-C1) .実測値： 250.1438.

6d

IR(KBr)2951, 1746, 1720, 1508, 1458, 1269, 1207cm— ?H— NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.44-2.02 (m, 8H, c— Pen— H) , 1.96—2.02 (m, IH, c— P

3

en-H) , 5.24 (d, J=12. OHz, IH, CH Ph) , 5.33—5.36 (m, 2H, CH Ph, C

2 2

OCHNH ) , 7.26-7.39 (m， 5H, Ar-H), 9.00 (br, COCHNH ) NMR

3 3

(100MHz, CDCl ) δ 25.9， 26.0, 28.3， 30.6, 49.1， 61.6, 69.2, 128.

3

6, 128.7, 128.8, 134.2, 163.3, 200.7;HRMS(FAB, NBA)C H NO

15 20 3 の計算値： 262.1443 (M-Cl) .実測値： 262.1445.

6e

IR(KBr)2931, 2854, 1747, 1719, 1509, 1266cm— ?H— NMR (400MHz, CDCl ) δ 0.97-1.36 (m, 5H, c— Hex

3

— H), 1.48-1.62 (m, 3H, c—Hex—H), 1.69—1.72 (m, IH, c—Hex—H), 2 .11-2.14 (m, IH, c—Hex—H), 2.78 (tt, J=3.2, 11.6Hz, IH, c—Hex—H ), 5.21 (d, J=12. OHz, IH, CH Ph) , 5.38 (d, J=12. OHz, IH, CH Ph) , 5.

2 2

53 (s, IH, COCHNH ) , 7.30-7.39 (m, 5H, Ar— H) , 8.93 (br, COCHNH

3

) ;¹C-NMR(100MHz, CDCl ) δ 24.9， 25.5, 25.6， 27.2, 29.1， 48.3，

3 3

60.6, 69.2, 128.6， 128.8, 128.9， 134.2, 163， 3， 200.8;HRMS (FA B， NBA)C H NOの計算値： 276.1600(M⁺-C1).実測値： 276.1602.

16 22 3

6f

IR(KBr)2927, 2624, 1746, 1720, 1509, 1459, 1281, 1198， 1119cm—¹;¹ H-NMR (400MHz, CDCl ) δ 1.15—1. 18 (m, 1H， c-Hep-H) , 1.45—1.5

3

7(m， 10H, c-Hep-H) , 2.93—2.97 (m, IH, c-Hep-H) , 5.21 (d, J=12.0 Hz, 1H, CH Ph) , 5. 38 (d, J=13. 2Hz, 1H, CH Ph) , 5. 40 (s, 1H, COCH

NH ) , 7. 31-7. 39 (m, 5H, Ar_H) , 9. 01 (br, COCHNH ) ; ¹³C_NMR (100

Hz, CDC1 ) 5 26. 1 , 26. 5, 27. 9, 28. 1 , 28. 8, 30. 3, 49. 5, 60. 7, 69. 2

, 128. 6， 128. 8, 128. 9， 134. 2, 163. 3, 201 , 1 ; HRMS (FAB,

NBA) C H N〇の計算値： 290. 1756 (M⁺-C1) .実測値： 290. 1765.

参考例 22

[化 27]

ォキサゾール（102. 8mg)のメタノール（3. OmL)溶液に TsOH.H〇（p—トルエン

2

スルホン酸 1水和物）（230. Omg)を加え、 25時間加熱還流した。この溶液を濃縮した後、ジェチルエーテル中で粉砕した。この粗物を精製せずに次工程に用いた。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1. 03 (d, J=6. 8Hz， 3H， (CH ) CH) , 1. 11 ( d, J=7. 1Hz, 3H, (CH ) CH) , 2. 34 (s, 3H， Ar— CH )， 3. 06 (sep, J=7. OHz

, 1H, (CH ) CH) , 5. 36 (s, 1H, CHNH ) , 7. 13 (d, J=8. 1Hz, 2H, Ar— H)

, 7. 70 (d, J=8. 2Hz, 2H, Ar_H) , 8. 46 (s, 2H, CHNH ) .

参考例 23 6gの製造

[化 28]

メチノレイソシァノエート（2. 97g, 30mmol) ,ベンゾィノレクロリド（2· 97g, 30mmol ) , TEA (トリエチルァミン）（12· 6ml, 90mmol)を THF (テトラヒドロフラン）

(50ml)に加え、室温下で 48時間攪拌した。その後、減圧下において溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチル（100ml)を加え、水、 lmol/L HCl (50ml)、

飽和 NaHCO (50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、沈殿物を濾去し、減圧下において溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（100g,酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 5)で精製し、ォキサゾール化合物（4· 07g, 20mmol, 67%)を無色固体で得た。

H-NMR (400MHz, CDC1 ) : 53. 96 (s, 3H) , 7. 45— 7. 53 (3Η, m, Ar-H

3

), 7. 92 (s, 1H, oxazole-H) , 8. 00— 8. 12 (2H, m, Ar-H)

FT-IR v (KBr) :3108, 1717, 1582, 1561, 1516, 1495, 1433, 1354, 1

325, 1312, 1221, 1195, 1109， 1087, 1068， 1010, 936, 767, 688.

ォキサゾール化合物（2. 26g, 11. Immol)を 4mol/L塩酸—ジォキサン（18ml) 及びメタノール（18ml)に溶解し、 60°Cで 24時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、再度濃縮した。この操作を 5回繰り返し、完全に残留塩酸を除去した後、得られた固体をエーテルで洗浄し、ろ取した。この固体を酢酸ェチルとメタノールから再結晶し、化合物 6g(l. 42g, 6. 2mmol , 56%)を無色固体で得た。

'H-NMR (400MHz, CD OD)： δ 3. 77(s, 3Η)， 7. 60 (t, J=7. 6Hz， 2H) , 7.

3

77 (t, J=7. 6Hz, 1H)8. 17(dd, J=l. 6, 8. 8Hz2H) ;¹³C— NMR(100MHz, C D OD)： δ (ppm) 54. 6, 130. 1, 131. 0, 134. 9, 136. 3, 165.4, 190. 0;F

3

ABMS (NBA) m/z:l 94 (M_Cl—) + ; FT-IR v (KBr) :3441, 2840, 1739, 1 max

688, 1597, 1274, 1217, 684.

参考例 24 6hの製造

[化 29]

参考例 23と同様にして対応するォキサゾールから目的化合物（6h)を得た。

'H-NMR (400MHz, CD OD)： δ 3. 77(s, 3Η)， 5. 23 (s， 2H) , 6. 04 (s, 1Η

3

), 7. 1— 7. 5(m, 7H, Ar-H) , 8. 14 (d, J=7. 2Hz, 2H) ; ¹³C— NMR(100MHz , CD OD)： δ (ppm) 54. 5, 584, 71. 5, 116. 2, 127. 8, 128. 7, 129. 3, 12

3

9. 7, 133. 6, 137. 7, 165. 8, 166. 0, 187. 9； FABMS (NBA) m/z： 300 (M -CI") ⁺ ; FT-IR v (KBr) :3445, 2969, 1759, 1685, 1603, 1509, 1276, 1

254, 1222, 1176, 1075, 832, 743, 697. 参考例 25— 29 6i— 6mの製造

[化 30]

o 0

OMe

NH₃ ⁺CI"

6i-6m 参考例 23と同様の操作を行うことにより化合物 6i— 6mを製造した。

尚、各化合物の構造は、以下の通りとなる。

6i:R=p_メチルフエニル基

6j :R=m_メチルフヱニル基

6k:R= j3—ナフチル基

61:R=2_フリル基

6m:R=p_ブロモフエニル基

各化合物の機器データを以下に示す。

6i

^JH-NMR (400MHz, CD OD)： δ 2. 47 (s, 3Η) , 3. 77 (s, 3Η) , 6. 09 (s, IH

3

), 7. 42 (2H, d, J=8. OHz), 8. 05 (2H, d, J=8. OHz ;¹³C—NMR(1 OOMHz, C D OD)： δ 21. 8, 54. 5, 58. 7, 130. 7, 131. 2, 132. 4, 148, 0, 165. 6, 18

3

9. 3;FT-IRv (KBr) :2995, 2826, 2626, 1739, 1685, 1604, 1505, 143

max

4, 1276, 1220, 1179, 1074, 968, 942, 863.

6j

'H-NMR (400MHZ, CD OD) : 52. 45 (s, 3H) , 3. 81 (s, 3H) , 6. 11 (s, IH

3

), 7. 4—7. 6(2H, Ar-H) , 7. 9一 8. 0(2H, Ar— H) ;¹³C—NMR(1 OOMHz, C D OD)： δ 21. 3， 54. 6, 58. 8， 128. 3， 130. 0, 131. 2, 135. 0, 137. 0， 14

3

0, 3, 165. 5, 190. 1;FT— IRv (KBr)： 3004, 2813, 2626, 1737, 1685, 1 max

602, 1511, 1434, 1275, 1228, 1168, 1072, 948， 889, 866， 785, 685. 6k

'H-NMR (400MHz, CD OD)： δ 3. 75 (s， 3H)， 6. 30 (s， 1H)， 7. 6— 7. 75 (

3

2H, Ar-H), 7. 9— 8. 15(4H, ArH) , 8. 82(1H, s， Ar-H) NMR(100 MHz, CD OD)： δ 54. 6, 58. 7, 125. 0, 128. 5, 129. 0, 129. 9, 131. 0, 1

3

31. 2, 132. 2, 133. 8, 134. 3, 137. 8, 165. 6, 189. 9;FT-IRv (KBr)： max

3440, 2819, 1739, 1688, 1622, 1594, 1502, 1434, 1280, 1236, 1174,

1008, 937, 811, 760.

61

'H-NMR (400MHz, CD OD)： δ 3. 82 (s， 3H)， 5. 78 (s, 1H)， 6. 80 (1H, d

3

d, J=l. 6, 4. 0Hz， Ar-H) , 7. 71 (1H, d, J=4. 0Hz， Ar— H) , 8. 00(1H， d, J= 1. 6Hz, Ar-H) NMR(100MHz, CD OD)： δ 54. 7, 58.4， 114. 6， 12

3

4. 1, 151. 2, 151. 3， 165. 5, 177. 1;FT— IRv (KBr) :3430, 2973, 263 max

7, 1752, 1679, 1590, 1570, 1504, 1464, 1404， 1285, 1252, 1155, 108

8, 1079, 1036， 1023, 991， 951, 910, 876, 841, 769.

6m

H-NMR (400MHz, CD OD)： δ 3. 78 (s, 3H) , 6. 11 (s, 1H) , 7. 79 (2H, A

3

r-H), 8. 05 (2H, Ar-H) ; ¹³C_NMR(100MHz, CD OD)： δ 547, 589, 131

3

. 5, 132. 6, 133. 4, 133. 9, 165. 2, 189. 3;FT-IRv (KBr) :2810, 173 max

8, 1689, 1586, 1497, 1433, 1405, 1275, 1213, 1176, 1134, 1175, 966 , 940, 864, 816, 764, 676.

実施例 1 ーヒドロキシ _ a _アミノカルボン酸誘導体の製造

[化 31]

アルゴン雰囲気下において、 [RuCl (C H )] (10. lmg)と（S)_BINAP(25. 3

2 6 6 2

mg)および DMF (N， N—ジメチルホルムアミド） 400 μ Lをシュレンクチューブ中で混合した。この混合溶液を脱気した後、 100°Cで 10分攪拌した。混合溶液の温度を室温まで下げた後、 50°Cで 2. 5時間減圧乾燥させ、赤茶色の [RuCl (S)-BINAP] (

2

dmf) を、触媒として得た。参考例 2で製造した 1ーメトキシカルボ二ルー 3—メチルー 2_ n

ォキソ一ブチル一アンモニゥム；クロリド（169. 2mg)をメタノール（2. OmL)に溶解し、脱気した後、その溶液を、上記触媒にアルゴン置換した力二ユーラでカ卩えた。（残渣をメタノール 1 · Omlで洗浄し、同様に加えた）溶液を、水素（lOOatm)中で 50°Cにおいて 48時間攪拌した。その後、反応液を濃縮し、目的物を得た。

得られた粗物を、ベンゾィルイ匕し、機器分析することにより de及び eeを決定した。 de は、 ^—NMRにより決定し、 eeは、 HPLCにより決定した。

ベンゾイノレイ匕

得られた粗物を THF (テトラヒドロフラン） (1. 7mL)に溶解した。続いて BzCl (ベンゾイルク口リド） (110 μ L)と TEA (トリエチルァミン）（380 μ L)を 0 Cで溶液に加えた。室温で 1時間攪拌した後、反応液に水、酢酸ェチル及びへキサンを加え、反応を停止させた。つづいて分液を行い、その有機層を ImolZL塩酸溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過し、濃縮を行った。続いてこの残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（酢酸ェチル： n キサン =1 : 3)で分取精製し、目的物（162. lmg, 2工程 71%, de98%, 56%ee)を得た。 HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD— H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n キサン/ i一プロパノール = 85/15,流速： 0. 5mL/分，保持時間： 2 R, 3R体 10. 6分， 2S, 3S体 15. 6分.

[ α ] ²⁵ + 35. 4 (0. 99, CHC1 ) ; IR (液膜（neat) ) 3417, 2962, 1747, 1633, 1

D 3

538, 1455, 1372, 1062, 1011 cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1. 02 (d

3

, J=6. 8Hz, 3H, (CH ) CH) , 1. 05 (d, J=6. 6Hz, 3H, (CH ) CH) , 1. 77 (se

3 2 3 2

p, J=6. 6Hz, IH, (CH ) CH) , 2. 91 (d, J=8. 2Hz, IH, CHOH) , 3. 62 (dt, J

3 2

=3. 3, 8. 6Hz, IH, CHOH) , 3. 82 (s, 3H, CO CH ) , 4. 97 (dd, J=3. 3, 7.

2 3

3Hz, IH, CHNH) , 7. 14 (d, J=6. 6Hz IH, NH) 7. 44-7. 48 (m, 2H, Ar — H) , 7. 52-7. 56 (m, 1H Ar-H) , 7. 82-7. 85 (m 2H, Ar-H)； HRMS (F AB, NBA) C H NOの計算値： 266. 1392 (M⁺+ l) .実測値： 266. 1408. 実施例 2

[化 32]

原料の塩酸塩を参考例 22で製造したトシノレ酸塩に変更し、触媒の使用量を 6. 7 mol%とした事以外は実施例 1と同様の操作を行うことにより目的物を得た。（収率： 7 2% (2工程合計）、 de : 94% ee : 22%)

[0071] 実施例 3— 11 溶媒の効果

溶媒を種々変更した事以外は実施例 1と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。尚、触媒の使用量は、基質に対して 3. 8-4. 6mol%の範囲であった。又、収率は 2工程の合計で示した。

[化 33]

[表 4] 実施例溶媒収率 d e e e

No. (%) (%) (% )

3 /CH₂C1₂ 8 0 > 9 9 7 0

4 CH₂C1₂ 3 8 9 8 9 5

5 n 6 9 9 8 6 9

6 n / CH₂C1₂ 9 2 9 8 8 2

7 n- 9 1 9 5 8 1

8 i- 8 1 9 8 8 1

9 i- / CH₂C1₂ 7 2 9 5 8 0

10 2 9 1 9 1 7 4

11 (CH₂0H) ₂ 8 4 9 1 5 7

[0072] 実施例 12

[化 34]

基質を参考例 1で製造した 2—シクロへキシルー 1ーメトキシカルボ二ルー 2—ォキソ— ェチルーアンモニゥム；クロリドに変更し、溶媒を塩化メチレンに変更した事以外は実施例 1と同様の操作を行うことにより、目的物を得た (収率： 84% (2工程合計）、 de: 9 5%、 ee:96%)。

[α] ²⁶ + 35.5(1.07, CHC1 )；融点 94_97。C ;IR(KBr) 3545, 3493, 3281, 2

D 3

927, 2854, 1739, 1630, 1542, 1363, 1230, 1209cm—¹;

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) SO.97—1.30 (m， 5H, c— Hex— H) , 1.42—1.

3

51 (m， 1H, c— Hex— H), 1.65—1.84 (m, 4H, c— Hex— H)， 2.03—

2.06 (m, 1H, c— Hex— H)， 2.94 (d, J=8.4Hz, 1H, CHOH) , 3.68 (dt, J=3

.2, 8.8Hz， 1H, CHOH)， 3.82 (s， 3H， CO CH )， 4.97 (dd, J=3.2, 7.6H

2 3

z, 1H, CHNH), 7. 18 (d, J=7.2Hz, NH)， 7.44-7.47 (m, 2H, Ar— H) , 7. 51-7.56 (m, 1H， Ar— H) , 7.82—7.84 (m, 2H, Ar— H)； HRMS(FAB， NB A)C H NOの計算値： 306.1705(M⁺+1).実測値： 306.1724.

17 24 4

HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD—H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n—へキサン/ i一プロパノール =85/15,流速： 0.5mL/分，保持時間： 2 R, 3R体 11.2分， 2S, 3S体 15.3分.

実施例 13

[化 35]

アルゴン雰囲気下において、 [RuCl (CH)] (10.3mg)と（S)_BINAP(27.3

2 6 6 2

mg)および DMF(N, N—ジメチルホルムアミド） 400 μ Lをシュレンクチューブ中で混合した。この混合溶液を脱気した後、 100°Cで 10分攪拌した。混合溶液の温度を室温まで下げた後、 50°Cで 2.5時間減圧乾燥させ、赤茶色の（S)_BINAP— Ru(II) を、触媒として得た。 6a(271.8mg)を塩化メチレン（2.5mL)に溶解し、脱気した後、上記触媒にアルゴン置換した力二ユーラでカ卩えた。（残渣を塩化メチレンで 0.5ml で洗浄し、同様に加えた)溶液を、水素（lOOatm)中で 50°Cにおいて 48時間攪拌した。その後、反応液を濃縮し、目的物を得た。

得られた粗物を、ベンゾィルイ匕し、機器分析することにより de及び eeを決定した。 de は、 H—NMRにより決定し、 eeは、 HPLCにより決定した。

[化 36]

ベンゾイノレイ匕

得られた粗物を THF (テトラヒドロフラン） (2. OmL)に溶解した。続いて BzCl (ベンゾイルク口リド） (130 μ L)と TEA (トリエチルァミン）（440 μ L)を 0°Cで溶液に加えた。室温で 1時間攪拌した後、反応液を水、酢酸ェチル及びへキサンをカ卩え、反応を停止させた。続いて分液を行い、その有機層を lmol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ろ過し、濃縮を行った。続いてこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン =1： 2)で分取精製し、目的物を得た (収率： 87% (2工程合計）、 de: > 99%、 ee:96%)。

HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD— H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n—へキサン /i_プロパノール =90/10，流速： 0.5mLZ分，保持時間： 2 R, 3R体 21. 6分， 2S, 3S体 30. 3分.

[ひ] ²⁴ + 33. 9(1. 00, CDC1 ) ;融点 95. 5— 96°C;IR(KBr) 3414, 2961,

D 3

2935, 2858, 1749, 1647, 1519, 1192, 1064cm―

'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0. 95 (d, J=6. 6Hz, 3H, (CH ) CH) , 1. 13 (

3 3 2

d, J=6. 6Hz, 3H, (CH ) CH) , 1. 71 (m, IH, (CH ) CH) , 2. 92 (d, J=8. 4H

3 2 3 2

z, IH, CHOH) , 3. 63 (dt, J=3. 1， 8. 4Hz, IH, CHOH) , 4. 99 (dd, J=3. 3， 7. 3Hz, 1H， CHNH) , 5. 23 (d, J=12Hz, IH, CH— Ph)， 5. 29 (d, J=12Hz,

2

IH, CH -Ph) , 7. 14 (d, J=7. 3Hz, 1H， CHNH) , 7. 34—7. 39 (m， 5H, Ar—

2

H), 7. 43-7. 47 (m, 2H, Ar_H) , 7. 52-7. 56 (m, IH, Ar_H) , 7. 81-7. 8 3(m, 2H, Ar-H) ;¹³C_NMR(100MHz, CDC1 ) δ 18. 9, 19. 0, 31. 5, 56.

3

2, 67. 6, 78. 9, 127. 2, 128. 4, 128. 6, 128. 7, 132. 0, 133.4, 134. 9, 167. 5, 170. 8;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 342. 1705 (M++1

20 24 4

).実測値： 342. 1682. C H NOの元素分析計算値： C, 70. 36 ;H, 6. 79 ;N, 4. 10.実測値： C, 70. 26 ; H, 6. 82 ; N, 4. 06.

[0074] 実施例 14一 16 溶媒の効果

溶媒の種類及び触媒の使用量を変更した事以外は実施例 13と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。収率は 2工程の合計で示した。

[化 37]

[表 5] 実施例溶媒触媒収率 d e e e

N ^ m 1 %) (%) (%) (%)

1 4 n一プロパノール 4 . 1 8 3 9 3 7 9

1 5 i —プロパノール 4 . 2 9 4 9 5 7 6

1 6 モノクロベンゼン 6 . 2 8 5 6 7 8 6

[0075] 実施例 17— 20 反応時間の検討

反応時間を変更した事以外は実施例 13と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。尚、触媒の使用量は、基質に対して 3. 9-4. lmol%の範囲であった。又、収率は 2工程の合計で示した。

[化 38]

[表 6]

実施例反応時間収率 d e

N (時間） (% ) (%)

1 7 2 4 8 8 > 9 9 9 2

1 8 1 3 8 1 > 9 9 9 8

1 9 6 8 4 > 9 9 9 8 [0076] 実施例 21

溶媒をジクロロェタン（（CH C1) )に、反応温度を 100°Cに、反応時間を 3時間に変更した事以外は実施例 13と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。収率は 2工程の合計で示した（収率： 90% (2工程合計）、 de: 93% ee:92%)₀

[0077] 実施例 22— 32

基質及び溶媒を変更した事以外は実施例 13と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。収率は 2工程の合計で示した。

[化 39]

[表 7] 実施例 R 溶媒収率 d e e e

No.

22 一 8 8 8 7 7 4

23 n CH₂Cl₂/n— ' 8 8 6 4 7 8

24 n一 n 5 3 8 1 5 8

25 t― n 8 9 9 2 7 9

26 c CH_¾C1₂ 7 7 9 6 56

27 CH₂Cl ' 8 2 9 7 94

28 c n 8 5 9 5 9 5

29 c 8 5 9 9 9 4

30 c n— 8 0 9 6 5 4

31 c 94 9 4 7 9

32 c n— 8 6 94 9 7

R=n プロピル基

[a] ²² +14.8(1.01, CHC1 )；融点 97— 99C;IR(KBr)3354, 2958 2867, 1

737, 1629, 1578, 1534, 1254, 1221cm^_1;¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 0

. 85 (t, 3Η J=7. 2Ηζ, 3Η, CH CH CH ) , 1. 28—1. 56 (m, 4H,

CH CH CH ) , 3. 29 (d, J=7. 6Hz 1H CHOH) , 4.05-4. 10 (m, 1H CHO

H), 4. 93 (dd, J=3. 2, 6.8Hz, IH, CHNH) , 5. 21 (d, J=12.4Hz, 1H CH

Ph), 5. 31 (d, J=12.4Hz, IH, CH Ph) 7. 14 (d, J=6. 8Hz, 1H CHNH), 7 . 26-7. 56 (m, 8H, Ar—H), 7. 82—7. 84 (m, 2H, Ar—H)； C— NMR(100M Hz, CDCl ) 513. 8, 18. 9, 35. 3, 58. 3, 67. 7, 73. 1, 127. 2, 128. 2, 12

3

8. 4, 128. 7, 132. 1, 133. 3, 134. 9, 168. 0, 170. 3;HRMS(FAB, NBA) C H NOの計算値： 342. 1705 (M⁺+l).実測値： 342. 1699.

20 24 4

HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD—H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n—へキサン /i_プロパノール =90/10，流速： 0.5mLZ分，保持時間： 2 R, 3R体 26. 6分， 2S, 3S体 32. 3分.

R=t_ブチル基

[ひ] ²² + 23. 9(1. 00, CHC1 )； IR Ml (neat) ) 3373, 3064， 3033, 2958, 2

D 3

908, 2872, 1731, 1644, 1538, 1487, 1177, 1078cm"¹； 'H-NMR (400M Hz, CDCl ) S O. 95 (s， 9H, (CH ) C) , 3. 33 (d, J=10Hz, IH, CHOH) , 3. 6

3 3 3

7(dd, J=3. 2, 9. 6Hz, 1H， CHOH) , 5. 02 (dd, J=3. 2, 7. 6Hz, IH, CHNH ), 5. 20 (d, J=12.4Hz, IH, CH Ph) , 5. 24 (d, J=12. 4Hz, IH, CH Ph) , 7.

2 2

10 (d, J=7. 6Hz, IH, CHNH), 7. 34-7. 40 (m, 5H, Ar_H) , 7. 43-7. 47 ( m， 2H, Ar—H), 7. 51—7. 55 (m, 1H， Ar—H), 7. 78—7. 81 (m, 2H, Ar—H) ;¹³C-NMR(100MHz, CDCl ) δ 26. 0, 35.4, 54. 5, 67. 6, 81. 1, 127. 1,

3

128. 5, 128. 6, 132. 0, 133. 4, 134. 6, 167. 3, 171. 1;HRMS(FAB, NB A)C H NOの計算値： 356· 1862(M⁺+1).実測値： 356· 1827.

21 26 4

HPLC分析条件，カラム： CHIRALPAK AD (ダイセルィ匕学工業株式会社），移動相： n—へキサン/ i一プロパノール =90/10,流速： 1· OmL/分，保持時間： 2R, 3 R体 26. 8分， 2S, 3S体 17. 8分.

1 =シクロペンチル基

[ひ] ²⁴ + 20. 5(1. 00, CHC1 )；融点 109— lll。C;IR(KBr)3414, 3342, 2938

D 3

, 2867, 1746, 1644, 1521, 1488, 1195cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CDCl )

3 δ 1. 38-1. 88 (m， 9H, c— Pen— H) , 2. 95 (d, J=8. OHz, IH, CHOH)， 3. 78 (dt, J=2. 8, 8. 8Hz， 1H， CHOH) , 4. 92 (dd, J=2. 8, 7. 2Hz, 1H， CHNH) , 5. 21 (d, J=12. 4Hz， 1H， CH Ph) , 5. 31 (d, J=12.4Hz， IH, CH Ph) , 7. 19

2 2

(d, J=6. 4Hz, IH, CHNH), 7. 34—7. 39 (m, 5H, Ar— H)， 7. 43—7.47 (m, 2H, Ar-H) , 7. 51—7. 56 (m, IH, Ar— H) , 7. 81—7. 84 (m, 2H, Ar— H)； C -NMR(100MHz, CDC1 ) δ 25. 1, 25. 5, 29. 0, 29. 8, 43. 5, 57. 3, 67. 5

3

, 78. 0, 127. 2, 128.4, 128. 6, 132. 0, 133. 4, 135. 0, 167. 6, 170. 5; HRMS (FAB, NBA)C H NOの計算値： 368. 1862 (M++1).実測値 368. 1

22 26 4

870.

HPLC分析条件，カラム： CHIRALPAK AD (ダイセルィ匕学工業株式会社），移動相： n—へキサン/ i—プロパノール =90/10，流速： 1. OmLZ分，保持時間： 2R, 3 R体 25. 2分， 2S, 3S体 28. 9分.

1 =シクロへキシル基

融点 125— 127°C;IR(KBi 34O3， 2929, 2849, 1742, 1647, 1521, 1483, 1 211 cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CDCl )

3

δ 0. 95-1. 78 (m, 10H, c— Hex— CH )， 1. 99(d, J=12. lHz， 1H， CHC (OH

2

) CHNH) , 2. 78 (d, J=8. 8Hz, IH, CHOH) , 3. 66 (dt, J=3. 2, 8. 8Hz, IH, CHOH), 4. 99 (dd, J=2. 9, 7. 3Hz, IH, CHNH), 5. 18(d, J=12. 2Hz, IH , CH Ph), 5. 34(d, J=12. 2Hz, IH, CH Ph), 7. 17 (d, J=6. 8Hz, IH, CHN

2 2

H), 7. 32-7. 56 (m, 8H, Ar-H) , 7. 81—7. 83 (m， 2H， Ar-H) ;¹³C— NMR( 100MHz, CDCl ) δ 25. 6, 26. 1, 29. 0, 29. 2, 40. 9, 55. 7, 67. 5, 77. 9,

3

127. 2, 128. 5, 128. 6, 131. 9, 133. 5, 135. 0, 167. 4, 170. 8 HRMS (F AB, NBA)C H NOの計算値： 382· 2018 (M++1).実測値： 382· 1993.

23 28 4

HPLC分析条件，カラム： CHIRALPAK AD (ダイセルィ匕学工業株式会社），移動相： n—へキサン/ i一プロパノール =90/10,流速： 1· OmL/分，保持時間： 2R, 3 R体 18. 7分， 2S, 3S体 32. 3分.

1 =シクロへプチル基

[ひ] 25+12. 9(1. 00, CHC1 ) ;IR Ml (neat) )3418, 3064， 3033, 2925, 2

D 3

854, 1734, 1646, 1539, 1190， 1082cm"¹； 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ 1

3

. 24-1. 64 (m, 11H, c— Hep— H) , 1. 76—1. 89 (m, 2H, c— Hep— H)， 2. 79( dd, J=5. 6， 8. 4Hz, 1H， CHOH) , 3. 70 (dt, J=3. 2, 8. 8Hz， 1H， CHOH) , 5. 01 (dd, J=3. 2, 7. 2Hz, 1H， CHNH) , 5. 18(d, J=12. 0Hz， 1H， CH Ph) , 5. 32 (d, J=12. OHz, 1H, CH Ph) , 7. 13 (d, J=7. OHz, CHNH) , 7. 32-7.

2

40 (m, 5H, Ar—H) , 7. 42—7. 46 (m, 2H, Ar—H) , 7. 51—7. 55 (m, 1H, Ar— H) , 7. 80-7. 82 (m, 2H, Ar-H) ; ¹³C_NMR (100MHz, CDCl ) δ 26. 1, 26

3

. 2, 28. 2, 28. 9, 30. 6, 42. 3， 55. 8, 67. 5, 77. 6, 127. 2, 128. 5, 128. 6, 131. 9， 133. 5, 135. 0， 167. 4， 170. 9 ; HRMS (FAB, NBA) C H NO

24 30 4 の計算値：; 396. 2175 (M⁺+ 1) .実測値：; 396. 2195.

HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD—H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n—へキサン /i_プロパノール = 90/10，流速： 0. 5mLZ分，保持時間： 2 R, 3R体 30. 5分， 2S, 3S体 34. 7分.

実施例 33 - 43

基質を参考例 1で製造した 2—シクロへキシルー 1ーメトキシカルボ二ルー 2—ォキソ一ェチルーアンモニゥム；クロリドに変更し、種々の反応条件を検討した。

転化率は、反応液を HPLCで分析し、基質と生成物のピーク面積を以下の式に当てはめることにより算出した値を意味する。尚、式中の、 4. 37という数字は、測定波長における基質と生成物の感度比を補正するために用いた値である。

転化率 =生成物の面積/ (生成物の面積 +基質の面積 /4. 37) X 100

転化率の分析条件

分析方法: HPLC (島津 LClOAvp)、逆相ァイソクラチック分析

カラム： L_column ODS (化学物質評価技術研究機構） φ 4. 6mm X 250mm + C APCELLPAKSCX UG80 (株式会社資生堂） φ 4. 6mm X 250mm

移動相：ァセトニトリル/ lOOmM KH PO緩衝溶液 =2/8 (v/v)

2 4

流速： 1. OmlZ分.

検出： UV215nm

保持時間：基質 21. 8分、生成物 23. 4分.

eeは、生成物をベンゾィル化した化合物を HPLCで分析することにより決定した。 e eの分析条件

分析方法: HPLC (島津 LC 1 OAvp)、順相ァイソクラチック分析

カラム： CHIRALCEL 〇D_H (ダイセル化学工業株式会社）移動相： n キサン/イソプロパノール =85/15 (·

流速： 0.5ml/分.

検出： UV254nm

保持時間： R体 11.2分、 S体 15.3分.

[化 40]

園実施例圧力反応温度触媒転化率 e e 立体

No. (kgf.cm-²) ( ） mol% 立体（％) (R S)

33 3 0 50 4 S 9 5 ― 一

34 3 0 50 4 R 9 8 95.3 R

35 2 0 50 4 R 9 5 96.8 R

36 1 0 50 4 R 9 0 97.1 R

37 3 0 90 5 S 9 9 95.1 S

38 3 0 70 5 S 9 8 95.2 S

39 3 0 50 5 s 9 7 96.4 s

40 3 0 50 5 s 9 8 96.7 s

4 1 3 0 50 0.5 R 9 2 94.8 R

42 3 0 50 0.1 R 9 0 82.6 R

43 30 50 0.01 R 8 4 - 実施例 44 [Ir(cod)Cl]₂_(S)— MeO— Biphep— Nalを触媒とする製造法。

[化 41]

[ lr(cod)CI ]2 (s)-MeO- Biphep

O Nal, NaOAc, AcOH, , 24

_ΡΗ .0Ο₂Μβ ^{1 ) H}2(100atm) ^ _ph .C0₂Me

NH₃ ⁺Cr 2) PhCOCI,Et₃N,THF ¾_HC0Ph

[Ir(cod)Cl]₂(2.5mg, 0.0037mmol)、（S) - MeO— Biphep (5.8mg, 0.01 mmoD及びヨウ化ナトリウム（2· 3mg, 0.015mmol)を塩化メチレン（1. OmL)に加えた溶液を凍結融解法（freeze—thawmethod)により脱気した。

溶液をアルゴン雰囲気下におレ、て、室温で 10分攪拌した。得られた黄色の触媒を真空下で乾燥させた。該触媒に参考例 23で製造した 6g( 57. 4mg, 0. 25mmol)、 NaOAc (酢酸ナトリウム） (20. 5mg, 0. 25mmol)及び脱気した AcOH (酢酸） (1. 2mL)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合溶液を室温下において、水素圧 100気圧で攪拌した。 24時間攪拌した後、反応溶液を lmol/L 塩酸（3. OmL)に加え、ジェチルエーテル 5mLで洗浄した。得られた水層を 40°C以下で減圧下において濃縮乾固し、残查に無水エタノールをカ卩えて粉砕した。白色固体を濾去し、得られた透明の濾液を減圧下で濃縮した。残查を THF (テトラヒドロフラン）（3mL)に溶解し、その後、 PhCOCl (ベンゾイルク口リド） (35. 2mg, 0. 25mmo 1)及び Et N (トリエチルァミン）（75. 9mg, 0. 75mmol)を 0°Cにて加えた。室温で 1

3

時間攪拌した後、水及び酢酸ェチル（10mL)を加え、その有機層を、 ImolZL塩酸 (5mL)、飽和重曹水（5mL)、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、沈殿物を濾去した後、減圧下で濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（20g,酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)によって精製し、 N-ベンゾィル体（57 . 8mg, 0. 19mmol, 77%, >99%de, 89. 6%ee)を無色固体で得た。

JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ; 3. 79 (3Η, s) , 4. 56 (1Η, d, J=5. 6Hz) , 5.

3

24 (1H, dd, J=3. 6, 6. 8Hz) , 5. 40 (1H, dd, J=3. 6, 5. 6Hz) , 6. 87 (1H, br d) , 7. 2— 7. 4 (5H, m, Ar— H) , 7. 4一 7. 5 (2H, m, Ar— H) , 7. 5— 7. 6 (1H , m, Ar-H) , 7. 7— 7· 8 (2H, m, Ar-H) ; ¹³C_NMR (100MHz, CDC1 ) δ (pp

3 m) 52. 6, 59. 4, 75. 1 , 125. 9, 127. 1 , 128. 0, 128. 3, 128. 6, 132. 1, 1 33. 0, 139. l ; FT-IR v (KBr) : 3338, 1744, 1644, 1525, 1229, 1173, 6 max

93. ； FABMS (NBA) m/z : 300 (M+ l)；

HPLC分析条件，カラム： CHIRALCEL OD_H (ダイセル化学工業株式会社），移動相： n—へキサン/ i一プロパノール = 85/15，流速： 1. OmLZ分，保持時間： 2 R, 3R体 8. 6分， 2S, 3S体 12. 0分.

実施例 45 - 49

添加物（ヨウ素化合物）、酢酸塩、温度及び反応時間を変更した事以外は実施例 4 4と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。収率は 2工程の合計で示した。尚、触媒の使用量は、基質に対してイリジウムの使用量は 3mol。/。であり、 (S)-Me O—Biphepの使用量は、イリジウムの使用量に対して 1. 33当量（4/3)である。又、表中、ヨウ素化合物の量は、イリジウムの使用量に対する当量数を表し、酢酸塩の量は、基質に対する当量数を表し、 TBAIは、ヨウ化テトラ n—プチルアンモニゥムを意味する。

[化 42] Me

Ph

[表 9] 実施例ヨウ素化合物酢酸塩温度時間収率 d e e e

N o . 種類量種類量 (°C) ( h ) (% ) (% ) (%)

4 5 0 J 1 室温 3 7 9 > 9 9 7 7

4 6 TBAI 2 Ιΐ J 1 室温 2 4 7 7 > 9 9 8 7

4 7 KI 2 1 室温 2 4 5 7 9 6 8 7

4 8 Nal 2 1 4 0 2 4 7 9 9 6 8 7

4 9 TBAI 1. 1 J 1 室温 2 4 8 3 > 9 9 8 7 実施例 49一 56

基質、添加物 (ヨウ素化合物）、温度及び反応時間を変更した事以外は実施例 44と同様の操作を行うことにより、目的物を製造した。収率は 2工程の合計で示した。尚、基質の使用量:イリジウムの使用量：（S)— Me〇一 Biphepの使用量：添加物（ョゥ素化合物）の使用量 = 100 : 3 : 4 : 6であり、酢酸塩 (酢酸ナトリウム）は、基質に対して 1当量使用した。

表中、〇Bnはベンジルォキシ基を、 Phはフエニル基を、 Meはメチル基を、 Prはプ口ピル基を、 β _Napは β一ナフチル基を、 TBAIは、ヨウ化テトラ n—ブチルアンモニゥムを意味する。

[化 43]

[ lr(cod)CI (s)-MeO- Biphep

0 OH

„ ,00₂Μβ ¹ ) AcOH, H₂(100 .C0₂Me

NH₃ ⁺Cr 2 ) PhCOCI, Et₃N, THF NHCOPh [表 10] 実施例 R ョ iゥ素化合物温度時間収率 d e e e

N o . 種類 (X) (h) (%) (%) C%)

49 p-OBn-Ph TBAI 室温 48 5 1 90

50 p - Me Ph TBAI 室温 48 64 > 9 9 86

5 1 p-OBn-Ph Nal 30 96 64 93

5 2 p-Me-Ph Nal 30 96 76 > 99 94

53 m-Me-Ph Nal 30 96 93 > 99 87

54 i3-Nap Nal 30 96 95 9 7 86

55 p-Br-Ph Nal 30 96 8 7 > 99 75

56 i-Pr NaT 30 96 50 > 99 8 2 実施例 57 - 74

実施例 44の配位子を（s)-BINAPに変更し、種々の条件を変更して目的化合物を製造した。収率は 2工程の合計で示した。

尚、基質の使用量:イリジウムの使用量：（s)-BINAPの使用量=100:3:4でぁる。表中、添加物の量は、イリジウムの使用量に対する当量数を表し、酢酸塩の量は、基質に対する当量数を表し、又、溶媒の種類は、以下の記号を意味する。

A エタノール

B n_プロパノール

C i—プロパノール

D メタノーノレ：ベンゼン =1:2

E n—プロパノーノレ：テトラヒドロフラン =1:2

F i_プロパノール：酢酸 =1:1

G テトラヒドロフラン：酢酸 =1:1

H 酢酸

又、 Phtaは、フタルイミドを意味し、 TBABは、臭化テトラ n—ブチルアンモニゥムを、 TBAIは、ヨウ化テトラ n—ブチルアンモニゥムを意味する。

[化 44]

_Ω [lr{cod)CI ]₂,(s)-BINAP

_PhA./C0₂Me ¹ ) 添加物、醉酸塩、 H₂ _

ΝΗπ+CI— 2) P COCl, EtaN,THF

[表 11] 実施例溶媒添加物酢酸塩圧力時間収率 d e e e

N o . 種類量種類量 atin (h) (%) (%) (%)

5 7 A 0 0 100 48 87 86 41

5 8 B 0 0 50 48 84 88 50

5 9 C 0 0 100 48 83 88 58

6 0 D 0 0 50 48 81 40

6 1 E 0 0 100 48 37 92 66

6 2 H 0 J 1 100 48 83 98 69

6 3 H 0 J 1 100 48 79 >99 69

6 4 H 0 1 100 3 90 >99 69

6 5 H 0 1 , , 1 100 3 66 98 68

6 6 H 0 1 . 1 100 3 58 >99 69

6 7 H 0 3 100 3 79 96 68

6 8 F 0 1 100 48 58 86 57

6 9 G 0 J 1 100 48 57 97 54

7 0 H Phta 2 1 100 3 79 >99 69

7 1 H TBAI 2 1 100 3 32 >99 78

7 2 H TBAI 2 J 1 100 12 65 >99 79

7 3 H TBAI 2 1 100 24 70 >99 79

7 4 H TBAB 2 1 100 24 65 >99 75

[0083] 実施例 75

配位子を（S)— T一 BINAPに変更した事以外は、実施例 64と同様の操作を行うことにより目的物を得た。（収率： 85% (2工程合計)、 de： > 99%、 ee： 71%)

産業上の利用可能性

[0084] 本発明により、医'農薬の中間体として有用である光学活性 ]3—ヒドロキシ

ミノカルボン酸誘導体のアンチ体を効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲式 (1)

[化 1]

{式中、 R¹は、 C アルキル基〔該 C アルキル基は C 芳香族基 [該芳香族基は、

1-20 1-20 4-12

1-6 1-6 1-6

1-6

1-6 1-6

1-6

4-12 1-6

1-6 1-6 1-6

1-6 1-6 1-6 1-6 カルボニルォキシ基は、 c 芳香族基 (該芳香族基は、ノ、ロゲン原子で任意に置換

4-12

されていてもよい。）で任意に置換されていてもよレ、。 ]又は CONR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。 )で任意に置換

1-6

されていてもよレ、。〕を意味し、

R²は、 C アルキル基〔該 C アルキル基は C 芳香族基 [該芳香族基は、ハ

1-20 1-20 4-12

ロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 c

1-6 1-6 1-6 1-6 アルキルカルボニルォキシ基又は CONR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。）で任意に置換されていてもよい。 ]、 C

1-6

アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基又は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、そ

1-6 1-6

れぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基を意味する。）で任意に置換されてい

1-6

てもよい。〕、又は c 芳香族基 [該芳香族基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C

4-12 1-6

アルコキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボ二ルォキシ基又

1-6 1-6 1-6

は C〇NR⁴R⁵ (式中、 R⁴及び R⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は C アルキル基

1-6 を意味する。）で任意に置換されていてもよい。 ]を意味する。 }で表される α -アミノアシル酢酸エステル化合物を、酸の存在下において、触媒的不斉水素化反応により水素化することを特徴とする、式 (2)又は式 (3)

[化 2]

(式中、 R¹及び R²は、前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性 —ヒドロキシ - aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[2] 前記触媒的不斉水素化反応に使用される触媒が、光学活性ホスフィン配位子を有する、周期表第 VIII族の遷移金属の錯体である請求項 1記載の光学活性 β -ヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[3] 前記周期表第 VIII族の遷移金属がルテニウム、イリジウム又はロジウムであり、光学活性ホスフィン配位子が光学活性 2座ホスフィン配位子である請求項 2記載の光学活性 /3—ヒドロキシー a—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[4] 前記周期表第 VIII族の遷移金属がルテニウムであり、光学活性 2座ホスフィン配位子が式 (4)

(式中、 R³は、水素原子、メチル基又は三級ブチル基を意味し、絶対配置は S又は R のどちらかを意味する。 )である請求項 3記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノ力ルボン酸誘導体の製造方法。

[5] 前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体が RuHX R³ - BINAP) 、 RuX² (R³ - BIN

2 2

AP)又は Ru Cl (R -BINAP) (Et N) (式中、 R³— BINAPは前記式（4)で表される

2 4 2 3

光学活性 2座ホスフィン配位子を意味し、 Etはェチル基を意味し、 X¹及び X²は、それぞれ Cl、 CIO、 BF、 PF、 OCOCH、 OCOCF、〇CO— t— Bu又は OSO CFを意

4 4 6 3 3 2 3 味するが、該錯体は、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 TiCl

3 4 4 又は ZnClで更に配位されていてもよい。）である請求項 4記載の光学活性

2

β—ヒドロキシー α—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[6] 前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体が RuX² (R -BINAP) (式中、 X²及び R³ -

2

BINAPは前記と同じ意味を表わし、該錯体は、 N， N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、 A1C1、 SnCl、 TiCl又は ZnClで更に配位されていてもよレ、。）である請求項 5

3 4 4 2

記載の光学活性 βーヒドロキシー a—アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[7] N, N—ジメチルホルムアミド又はベンゼンで更に配位された RuX² (R -BINAP) (式

2

中、 X²が C1を表わし、 R³_BINAPは前記と同じ意味を表わす。）を用いる請求項 6に記載の光学活性 βーヒドロキシー aーァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[8] 前記周期表第 VIII族の遷移金属がイリジウムであり、光学活性 2座ホスフィン配位子力 ¾³— BINAP (R³— BINAPは、前記と同じ意味を表わす。）又は式（5)

1-6

クロへキシノレ基を意味し、 R⁷は、メチル基又はメトキシ基を意味し、 R⁸は、水素原子、メチル基、メトキシ基又は塩素原子を意味し、 R⁹は、水素原子、メチル基、メトキシ基、ジメチルァミノ基又ジェチルァミノ基を意味し、絶対配置は S又は Rのどちらかを意味する。 ]で表される化合物である請求項 3記載の光学活性 β—ヒドロキシー a—ァミノ力ルボン酸誘導体の製造方法。

[9] 反応系中に酢酸塩を加える請求項 8記載の光学活性 β -ヒドロキシー a -ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[10] 前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体を調製する際、ヨウ素化合物を添加する請求項 9記載の光学活性 β—ヒドロキシー a—アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[11] 前記光学活性 2座ホスフィン配位子が前記式（5)で表される化合物である請求項 10 記載の光学活性 βーヒドロキシー a—アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[12] 前記周期表第 VIII族の遷移金属の錯体を調製する際、 [Ir (cod) Cl] (式中、 codは

、 1 , 5—シクロォクタジェンを意味する。）を使用する請求項 1 1記載の光学活性 j3—ヒドロキシー a—アミノカルボン酸誘導体の製造方法。

[13] 前記酸が強酸である請求項 1一 12の何れ力、 1項に記載の光学活性 /3—ヒドロキシー a—ァミノカルボン酸誘導体の製造方法。