CN100567255C - 光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于，提供一种有效率地制造作为医药·农药中间体有用的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的反式异构体的方法。本发明通过提供下述方法解决了上述课题，即，一种式(2)或(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，[式中，R1表示取代或未取代的C1-20烷基或者取代或未取代的C4-12芳基，R2表示取代或未取代的C1-20烷基或者取代或未取代的C4-12芳基]，其特征在于，在酸的存在下，通过不对称催化氢化反应将式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物氢化，[式中，R1和R2表示上述相同的含义]。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药·农药中间体有用的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法。
背景技术
光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物是一种以医药·农药等生理活性物质为代表的各种精细化工材料的有用的化合物的重要中间体。
作为光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，已知的有：通过使用了钌-光学活性膦络合物催化剂的不对称催化氢化反应，对外消旋体的α-氨基酰基乙酸酯化合物进行不对称氢化，选择性地制造顺式β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的方法(参照例如非专利文献1和2以及专利文献1)。
另一方面，烯烃、酮和亚胺类的利用过渡金属催化剂进行的不对称氢化反应是人们熟知的(参照例如非专利文献3)。
专利文献1：特开平06-80617号公报
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，1989，111，p9134～9135
非专利文献2：SYNTHESIS，1992，p1248～1254
非专利文献3：R.Noyori ed.Asymmetric Catalysis in OrganicSynthesis，(1994)Jhon Wiley &；Sons，Inc，New York
发明内容
非专利文献1和2以及专利文献1所述的方法，作为选择性地制造光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的顺式异构体的方法，是一种优良的方法。
但是，相反，不能直接制造光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的反式异构体，因此，为了制造反式异构体，必须先制造顺式异构体，然后将一方的立体翻转。
因此，期待直接制造光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的反式异构体的方法。
本发明者们对直接制造光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的反式异构体的方法进行了深入研究，结果发现：在酸的存在下，通过不对称催化氢化反应将氨基无取代的α-氨基酰基醋酸酯化合物氢化，可以容易地选择性地得到反式异构体的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明是涉及下列内容的发明，
1.一种式(2)或式(3)所示的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，
{式中，R1表示
C1-20烷基[该C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[该芳基可被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]、
或者C4-12芳基[该芳基可被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基[该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基可被C4-12芳基(该芳基可被卤素原子任意取代)任意取代]或CONR4R5(式中、R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]，
R2表示
C1-20烷基[该C1-20烷基可以任意地被C4-12芳基[该芳基可被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基或CONR4R5(式中、R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、或CONR4R5(式中、R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]、
或者C4-12芳基[该芳基可被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、或CONR4R5(式中R4和R5分别独立地表示氢原子或C1-6烷基)任意取代]}，
其特征在于，在酸的存在下，通过不对称催化氢化反应将式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物氢化，
(式中，R1和R2表示与上述相同的含义)。
2.如上述1所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述不对称催化氢化反应中使用的催化剂为具有光学活性的膦配体的、周期表第VIII族的过渡金属的络合物。
3.如上述2所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属为钌、铱或铑，光学活性的膦配体为光学活性双齿膦配体。
4.如上述3所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属为钌，光学活性双齿膦配体为式(4)，
(式中，R3为氢原子、甲基或叔丁基，绝对构型为S或R的任一种)。
5.如上述4所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物为RuHX1(R3-BINAP)2、RuX2 2(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)(式中，R3-BINAP表示上式(4)所示的光学活性双齿膦配体，Et表示乙基，X1和X2分别表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，该络合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2进一步配位)。
6.如上述5所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族过渡金属的络合物为RuX2 2(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示与上述相同的含义，该络合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2进一步配位)。
7.如上述6所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，使用被N，N-二甲基甲酰胺或苯进一步配位了的RuX2 2(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示与上述相同的含义)。
8.如上述3所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属为铱，光学活性双齿膦配体为R3-BINAP(R3-BINAP表示与上述相同的含义)或式(5)所示的化合物，
[式中，R6表示苯基、萘基(该苯基和萘基可被C1-6烷基或C1-6烷氧基任意取代)、环戊基或环己基，R7表示甲基或甲氧基，R8表示氢原子、甲基、甲氧基或氯原子，R9表示氢原子、甲基、甲氧基、二甲基氨基或二乙基氨基，绝对构型为S或R的任一种]。
9.如上述8所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，在反应体系中加入醋酸盐。
10.如上述9所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，当制备上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物时，添加碘化合物。
11.如上述10所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述光学活性双齿膦配体为上式(5)所示的化合物。
12.如上述11所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，当制备上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物时，使用[Ir(cod)Cl]2(式中，cod为1，5-环辛二烯)。
13.如上述1～12的任一项所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述酸为强酸。
下面，对本发明进行更详细地说明。
另外，在本发明中，“n”表示正，“i”表示异、“s”表示仲、 “t”表示叔、“c”表示环、“o”表示邻、“m”表示间、“p”表示对、“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“Pr”表示丙基、“Bu”表示丁基、“Pen”表示戊基、“Hex”表示己基、“Hep”表示庚基、“Ph”表示苯基、“Bn”表示苄基、“Bz”表示苯甲酰基、“Ac”表示乙酰基、“Ts”表示对甲苯磺酰基、“Boc”表示叔丁氧羰基。
首先，对取代基R1和R2的各个取代基中的语句进行说明。
作为卤原子，可以列举出，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为C1-6烷基，可以包含直链、支链状的C1-6烷基以及C3-6环烷基，可以列举出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基和2-乙基-3-甲基-c-丙基等。
作为C1-20烷基，可以包含直链、支链状的C1-20烷基以及C3-20环烷基，除了上述之外，可以列举出，1-甲基-1-乙基-n-戊基、1-庚基、2-庚基、c-庚基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基、1-辛基、3-辛基、c-辛基、4-甲基-3-n-庚基、6-甲基-2-n-庚基、2-丙基-1-n-庚基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基、1-壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-n-庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基、3，5，5-三甲基-1-n-己基、1-癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-n-辛基、3，7-二甲基-3-n-辛基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七烷基、n-十八烷基、n-十九烷基和n-二十烷基等。
作为C1-6烷氧基，可以包含直链、支链状的C1-6烷氧基以及C3-6环烷氧基，可以列举出，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、1-甲基-c-丙氧基、2-甲基-c-丙氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、1，2-二甲基-n-丙氧基、2，2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-n-丙氧基、c-戊氧基、1-甲基-c-丁氧基、2-甲基-c-丁氧基、3-甲基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丙氧基、2，3-二甲基-c-丙氧基、1-乙基-c-丙氧基、2-乙基-c-丙氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、3-甲基-n-戊氧基、4-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1，2-二甲基-n-丁氧基、1，3-二甲基-n-丁氧基、2，2-二甲基-n-丁氧基、2，3-二甲基-n-丁氧基、3，3-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、2-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、2-甲基-c-戊氧基、3-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、2-乙基-c-丁氧基、3-乙基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丁氧基、1，3-二甲基-c-丁氧基、2，2-二甲基-c-丁氧基、2，3-二甲基-c-丁氧基、2，4-二甲基-c-丁氧基、3，3-二甲基-c-丁氧基、1-n-丙基-c-丙氧基、2-n-丙基-c-丙氧基、1-i-丙基-c-丙氧基、2-i-丙基-c-丙氧基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基等。
作为C1-6烷氧基羰基，可以包含直链、支链状的C1-6烷氧基羰基以及C3-6环烷氧基羰基，可以列举出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、c-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、1-甲基-c-丙氧基羰基、2-甲基-c-丙氧基羰基、n-戊氧基羰基、1-甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-n-丁氧基羰基、3-甲基-n-丁氧基羰基、1，1-二甲基-n-丙氧基羰基、1，2-二甲基-n-丙氧基羰基、2，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-n-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基、1-甲基-c-丁氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、3-甲基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丙氧基羰基、2，3-二甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-c-丙氧基羰基、2-乙基-c-丙氧基羰基、n-己氧基羰基、1-甲基-n-戊氧基羰基、2-甲基-n-戊氧基羰基、3-甲基-n-戊氧基羰基、4-甲基-n-戊氧基羰基、1，1-二甲基-n-丁氧基羰基、1，2-二甲基-n-丁氧基羰基、1，3-二甲基-n-丁氧基羰基、2，2-二甲基-n-丁氧基羰基、2，3-二甲基-n-丁氧基羰基、3，3-二甲基-n-丁氧基羰基、1-乙基-n-丁氧基羰基、2-乙基-n-丁氧基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基羰基、c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、2-甲基-c-戊氧基羰基、3-甲基-c-戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、2-乙基-c-丁氧基羰基、3-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丁氧基羰基、1，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，2-二甲基-c-丁氧基羰基、2，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，4-二甲基-c-丁氧基羰基、3，3-二甲基-c-丁氧基羰基、1-n-丙基-c-丙氧基羰基、2-n-丙基-c-丙氧基羰基、1-i-丙基-c-丙氧基羰基、2-i-丙基-c-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基和2-乙基-3-甲基-c-丙氧基羰基等。
作为C1-6烷基羰基氧基，可以包含直链、支链状的C1-6烷基羰基氧基以及C3-6环烷基羰基氧基，可以列举出，甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基、i-丙基羰基氧基、c-丙基羰基氧基、n-丁基羰基氧基、i-丁基羰基氧基、s-丁基羰基氧基、t-丁基羰基氧基、c-丁基羰基氧基、1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-甲基-c-丙基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、1-甲基-n-丁基羰基氧基、2-甲基-n-丁基羰基氧基、3-甲基-n-丁基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丙基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-n-丙基羰基氧基、c-戊基羰基氧基、1-甲基-c-丁基羰基氧基、2-甲基-c-丁基羰基氧基、3-甲基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丙基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-c-丙基羰基氧基、n-己基羰基氧基、1-甲基-n-戊基羰基氧基、2-甲基-n-戊基羰基氧基、3-甲基-n-戊基羰基氧基、4-甲基-n-戊基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、1-乙基-n-丁基羰基氧基、2-乙基-n-丁基羰基氧基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基氧基、c-己基羰基氧基、1-甲基-c-戊基羰基氧基、2-甲基-c-戊基羰基氧基、3-甲基-c-戊基羰基氧基、1-乙基-c-丁基羰基氧基、2-乙基-c-丁基羰基氧基、3-乙基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，4-二甲基-c-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、1-n-丙基-c-丙基羰基氧基、2-n-丙基-c-丙基羰基氧基、1-i-丙基-c-丙基羰基氧基、2-i-丙基-c-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基氧基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基和2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基氧基等。
作为C4-12芳基，可以列举出，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、α-萘基、β-萘基、o-联苯基、m-联苯基和p-联苯基等。
接着，对R1和R2的各取代基的具体实例进行说明。
作为R1的具体实例，可以列举出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、o-甲基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、o-甲氧基苯基、m-甲氧基苯基、p-甲氧基苯基、o-苄氧基苯基、m-苄氧基苯基、p-苄氧基苯基、o-氯苯基、m-氯苯基、p-氯苯基、o-溴苯基、m-溴苯基、p-溴苯基、α-萘基、β-萘基和苄基等，特别地，可以列举出，n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基和2-呋喃基。
作为R2的具体实例，可以列举出，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-2-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、c-庚基、c-辛基、苯基和苄基等。
作为优选的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物，可以列举出，如下化合物。
1)R1为C1-20烷基或C4-12芳基(该芳基可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苄氧基任意取代)的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
2)R2为C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
3)R1为C1-20烷基或C4-12芳基(该芳基可以被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苄氧基任意取代)，R2为C1-6烷基、或被C4-12芳基取代了的C1-6烷基的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
4)R1为n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
5)R2为甲基或苄基的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
6)R1为n-丙基、i-丙基、t-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、苯基、p-苄氧基苯基、m-甲基苯基、p-甲基苯基、β-萘基、p-溴苯基或2-呋喃基，R2为甲基或苄基的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
作为本发明的不对称催化氢化反应中使用的催化剂，可以使用通常的不对称催化氢化反应中使用的催化剂。(参照非专利文献3)
作为优选的催化剂，可以列举出，具有光学活性的膦配体的、周期表第VIII族的过渡金属的络合物。
作为周期表第VIII族的过渡金属，可以列举出，铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和铂等，优选钌、铑和铱。
本发明中使用的光学活性的膦配体全部形成光学活性体。
作为光学活性膦配体，优选为光学活性双齿膦配体。
作为光学活性双齿膦配体，可以列举出，BINAP、BIPHEMP、RROPHOS、DEGUPHOS、DIOP、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CHIRAPHOS和H8-BINAP等。
作为BINAP，还包含BINAP的衍生物，作为具体实例，可以列举出，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-m-甲苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-3，5-二甲基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二环戊基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二环己基膦基)-1，1’-联萘、2-二(β-萘基)膦基-2’-二苯基膦基-1，1’-联萘和2-二苯基膦基-2’-二(p-三氟甲基苯基)膦基-1，1’-联萘等，优选2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2，2’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联萘和2，2’-双(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-联萘。
作为BIPHEMP，还包含BIPHEMP的衍生物，作为具体实例，可以列举出，2，2’-二甲基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二环己基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-4，4’-双(二甲基氨基)-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，4，4’-四甲基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，3，3’-四甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联苯、2，2’-二甲基-6，6’-双(二-p-叔丁基苯基膦基)-1，1’-联苯以及2，2’，4，4’-四甲基-3，3’-二甲氧基-6，6’-双(二-p-甲氧基苯基膦基)-1，1’-联苯，优选2，2’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯。
其他的光学活性的双齿膦配体及其衍生物的实例如下图所示，但是并不限于此。
可以利用过渡金属化合物和光学活性膦配体来制备本发明的不对称催化氢化反应中使用的催化剂，并可以根据需要在其中加入可以配位的添加物。
作为过渡金属化合物，可以列举出，二-μ-氯四(环辛烯)2铑、二-μ-氯双(1，5-环辛二烯)2铑和1，5-环辛二烯双(乙腈)2铑四氟硼酸盐等的铑化合物；二-μ-氯四(环辛烯)2铱、二-μ-氯双(1，5-环辛二烯)2铱、二-μ-氯四(乙烯)2铱和1，5-环辛二烯双(乙腈)铱四氟硼酸盐等铱化合物；四氯(η-苯)2钌和四氯[η-(p-伞花烃)]2钌等的钌化合物等。
作为添加物，只要是能够配位的化合物即可，并没有特别的限定，例如，当使用钌化合物时，优选N，N-二甲基甲酰胺等，当使用铱化合物时，优选使用碘化合物。
作为碘化合物的具体实例，可以列举出，碘化四甲基铵、碘化四n-丁基铵、碘化钠和碘化钾等，优选碘化钠。
光学活性膦配体的使用量，作为光学活性双齿膦配体，相对于过渡金属化合物，可以加入1当量或以上，优选1～2当量，更优选1.1～1.5当量。
但是，在用于过渡金属化合物与光学活性双齿膦配体的组成为1∶2的不对称催化氢化反应的催化剂中，可以使用上述的2倍的使用量。
另外，当使用光学活性单齿膦配体时，从价数的关系来看，可以使用上述的2倍的使用量。
作为加入添加物时的使用量，不能根据催化剂的组成比来一概地确定，通常，相对于过渡金属化合物的使用量，在1～100当量的范围内，优选在1～10当量的范围内。
当制备不对称催化氢化反应中使用的催化剂时，通常优选在氩气等惰性气体的存在下进行。
下面，针对在不对称催化氢化反应中使用的催化剂中的钌催化剂，进一步进行详细地说明。
作为钌-光学活性膦络合物，可以列举出，钌-BINAP络合物、钌-BIPHEMP络合物、钌-RROPHOS络合物、钌-DEGUPHOS络合物、钌-DIOP络合物、钌-DIPAMP络合物、钌-DuPHOS络合物、钌-NORPHOS络合物、钌-PNNP络合物、钌-SKEWPHOS络合物、钌-BPPFA络合物、钌-SEGPHOS络合物、钌-CHIRAPHOS络合物和钌-H8-BINAP络合物等。
下面，针对钌-BINAP络合物进行详细地说明，但是同样也可以使用其他的光学活性膦配体。
作为钌-BINAP络合物，可以列举出，RuHX1(R3-BINAP)2、RuX2 2(R3-BINAP)和Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分别表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示
(式中，R3为氢原子、甲基或叔丁基，绝对构型为S或R的任一种)，该络合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2进一步配位]，具体来说，可以列举出，RuHCl(BINAP)2、RuHCl(T-BINAP)2、RuHCl(t-Bu-BINAP)2、RuH(ClO4)(BINAP)2、RuH(ClO4)(T-BINAP)2、RuH(BF4)(BINAP)2、RuH(BF4)(T-BINAP)2、RuH(PF6)(BINAP)2、RuH(PF6)(T-BINAP)2、RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n、Ru(ClO4)2(BINAP)、Ru(ClO4)2(T-BINAP)、Ru(ClO4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(BF4)2(BINAP)、Ru(BF4)2(T-BINAP)、Ru(BF4)2(t-Bu-BINAP)、Ru(PF6)2(BINAP)、Ru(PF6)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)、Ru(OCOCF3)2(BINAP)、Ru(OCO-t-Bu)2(BINAP)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCF3)2(T-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(t-Bu-BINAP)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(BINAP)(TiCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(ZnCl2)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(AlCl3)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(SnCl4)、Ru(OCOCH3)2(T-BINAP)(TiCl4)、Ru2Cl4(BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(ZnCl2)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(AlCl3)2(Et3N)、Ru2Cl4(T-BINAP)2(SnCl4)2(Et3N)和Ru2Cl4(T-BINAP)2(TiCl4)2(Et3N)[式中，BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，T-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联萘，t-Bu-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-联萘，Et表示乙基，t-Bu表示t-丁基，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
作为优选的钌-光学活性膦络合物，可以列举出，如下1)、2)的化合物。
1)RuHX1(R3-BINAP)2、RuX2 2(R3-BINAP)或Ru2Cl4(R3-BINAP)2(Et3N)[式中，X1和X2分别表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示
(式中，R3为氢原子、甲基或叔丁基，绝对构型为S或R的任一种)，该络合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2进一步配位]。
2)RuCl2(BINAP)、RuCl2(T-BINAP)、RuCl2(t-Bu-BINAP)、RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n、RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n、RuCl2(BINAP)(C6H6)n、RuCl2(T-BINAP)(C6H6)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(C6H6)n[式中，BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，T-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联萘，t-Bu-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-联萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
作为优选的1)的钌-光学活性膦络合物，可以列举出，RuX2 2(R3-BINAP)(式中，X2和R3-BINAP表示与上述的含义相同，该络合物可以被N，N-二甲基甲酰胺、苯、AlCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2进一步配位)，作为更优选的1)的钌-光学活性膦络合物，可以列举出，被N，N-二甲基甲酰胺或苯进一步配位的RuX2 2(R3-BINAP)(式中，X2表示Cl，R3-BINAP表示与上述相同的含义)。
此外，作为优选的2)的钌-光学活性膦络合物，可以列举出，RuCl2(BINAP)(dmf)n、RuCl2(T-BINAP)(dmf)n或RuCl2(t-Bu-BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，T-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-甲苯基膦基)-1，1’-联萘，t-Bu-BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二-p-t-丁基苯基膦基)-1，1’-联萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]，作为更优选的2)的钌-光学活性膦络合物，可以列举出，RuCl2(BINAP)(dmf)n[式中，BINAP表示绝对构型为S或R的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘，dmf表示N，N-二甲基甲酰胺，n表示1或2]。
下面，在不对称催化氢化反应中使用的催化剂中，针对铱催化剂，进行更详细的描述。
作为铱-光学活性膦络合物，可以列举出，铱-BINAP络合物、铱-BIPHEMP络合物、铱-RROPHOS络合物、铱-DEGUPHOS络合物、铱-DIOP络合物、铱-DIPAMP络合物、铱-DuPHOS络合物、铱-NORPHOS络合物、铱-PNNP络合物、铱-SKEWPHOS络合物、铱-BPPFA络合物、铱-SEGPHOS络合物、铱-CHIRAPHOS络合物和铱-H8-BINAP络合物等。
作为优选的铱-光学活性膦络合物，可以列举出，铱-BINAP络合物或铱-BIPHEMP络合物。
作为铱-BINAP络合物，优选为BINAP为BINAP、T-BINAP或t-Bu-BINAP，另外，在制备上述络合物时，优选加入碘化合物作为添加物。
另外，作为铱-BIPHEMP络合物，优选BIPHEMP为2，2’-二甲氧基-6，6’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯(MeO-Biphep)，进而，在制备上述络合物时，优选加入碘化合物作为添加物，特别优选加入碘化钠或碘化四正丁基铵作为碘化合物。
进而，在制备上述铱-BINAP络合物或铱-BIPHEMP络合物时，优选加入[Ir(cod)Cl]2(式中，cod表示1，5-环辛二烯)，特别地，在制备时，优选相对于铱的使用量，加入1～3当量的碘化钠作为添加物。
下面，在不对称催化氢化反应中使用的催化剂中，针对铑催化剂进行更详细地说明。
作为铑-光学活性膦络合物，可以列举出，铑-BINAP络合物、铑-BIPHEMP络合物、铑-RROPHOS络合物、铑-DEGUPHOS络合物、铑-DIOP络合物、铑-DIPAMP络合物、铑-DuPHOS络合物、铑-NORPHOS络合物、铑-PNNP络合物、铑-SKEWPHOS络合物、铑-BPPFA络合物、铑-SEGPHOS络合物、铑-CHIRAPHOS络合物和铑-H8-BINAP络合物等。
具体实施方式
下面，针对本发明的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法进行说明。
如下式所示，在不对称催化氢化反应中使用的催化剂和酸的存在下，通过用氢对式(1)所示α-氨基酰基醋酸酯化合物进行还原，可以制造式(2)或式(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物。
通常，上述反应是在溶剂中进行的。
作为溶剂的种类，只要是不参与反应的溶剂即可，并没有特别的限制，可以列举出例如，1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯和1，2-二氯苯等卤素类溶剂；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃等醚类溶剂；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、2-丁醇和乙二醇等醇类溶剂；醋酸以及上述溶剂的任意的混合溶剂。
作为优选的溶剂，可以列举出，卤素类溶剂、醇类溶剂、卤素类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂、卤素类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂、醋酸、醋酸与醇类溶剂的混合溶剂、以及醋酸与醚类溶剂的混合溶剂，可以列举出例如，甲醇、正丙醇、异丙醇、2-丁醇、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲醇-二氯甲烷、正丙醇-二氯甲烷、异丙醇-二氯甲烷、正丙醇-四氢呋喃、醋酸、醋酸-异丙醇、和醋酸-四氢呋喃等，优选列举出，二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷和醋酸等。
另外，当使用钌催化剂时，优选二氯甲烷、正丙醇、正丙醇-二氯甲烷等，当使用铱催化剂时，优选使用醋酸。
相对于式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的使用量，不对称催化氢化反应中使用的催化剂的使用量在0.01～100mol％的范围内，但从反应效率和成本的观点考虑，优选在0.10～20mol％的范围内，更优选在0.1～10mol％的范围内，最优选在0.3～5mol％的范围内。
可以在存在酸的溶液中加入式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物，也可以预先制备式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物与酸形成的盐，然后将该盐加入到溶液中。
从α-氨基酰基醋酸酯化合物的稳定性的观点出发，优选预先制备式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物与酸形成的盐，然后将该盐加入到溶液中。
作为使用的酸，优选列举出强酸。
作为强酸的具体实例，可以列举出，HCl、HBr、H2SO4、HClO4、CH3SO3H、PhSO3H、TsOH、CF3SO3H和CF3CO2H等，优选HCl和TsOH，更优选HCl。
相对于式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的使用量，酸的使用量在0.8～3摩尔当量的范围内，优选在0.9～2摩尔当量的范围内，更优选在0.9～1.5摩尔当量的范围内。
另外，在预先制备式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物与酸形成的盐并加入该盐的情况下，上述酸的使用量表示该盐中包含的酸的量的总量。
另外，也可以在反应体系中加入醋酸盐。
作为醋酸盐，可以列举出，醋酸锂、醋酸钠和醋酸钾等醋酸碱金属盐和醋酸铵等，优选列举出醋酸碱金属盐，例如醋酸钠。
添加醋酸盐时的使用量，相对于式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的使用量，在0.8～5摩尔当量的范围内，优选在0.8～2摩尔当量的范围内。
特别地，当使用铱催化剂时，优选添加醋酸盐。
使用的氢，通常使用氢气。
使用的氢的压力通常在1～150大气压的范围内，优选在10～150大气压的范围内，更优选在30～100大气压的范围内。
作为反应温度，可以在0℃～溶剂的沸点的范围内进行反应，优选在10～150℃的范围内，更优选在30～100℃的范围内。
由于反应时间随反应温度而变化，因而不能一概而定，例如，当反应温度为50℃时，反应时间为4小时或以上是充分的，当反应温度为100℃时，反应时间为3小时或以上是充分的。
反应结束后，通过浓缩溶剂，能够以盐的形式得到光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物。
另外，通过将反应液调节为碱性，并用适当的溶剂萃取，可以得到目的的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物。
进而，通过蒸馏、重结晶和硅胶柱色谱等进行精制，可以分离高纯度的式(2)或式(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物。
本发明得到的式(2)或式(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的非对映选择性(de：顺式异构体和反式异构体的选择性)和对映选择性(ee)，可以通过在将所得到的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物进行苯甲酰化后，进行仪器分析来决定。
即，通过在THF(四氢呋喃)中、在NEt3(三乙胺)的存在下，使式(2)或式(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物或其盐与PhCOCl(苯甲酰氯)反应，可以制造式(2)或式(3)所示的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的苯甲酰化物。
所得到的苯甲酰化物，可以在用硅胶柱色谱等进行精制后，通过1H-NMR等来确定非对映选择性(de：顺式异构体和反式异构体的选择性)，或者，通过使用手性柱的HPLC分析等来确定对映选择性(ee)。
作为原料的式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物可以通过如下所示的方法来制造。
即，通过在碱(作为碱，可以列举出，三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯等)的存在下，使酸酐或酰氯与醋酸异腈酯缩合，形成噁唑化合物，然后，用浓盐酸使噁唑开环，可以制造式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的盐酸盐。
可以将所得到的盐酸盐直接用于随后的还原反应，也可以通过用碱等进行处理，形成式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物。
另外，为了得到其他酸的盐，可以使用其他酸使噁唑化合物开环或者用其他酸来对盐酸盐进行盐交换。
也可以通过下面所述的方法来制造式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的盐酸盐。
即，通过在TsOH(对甲苯磺酸)的存在下，使甘氨酸与醇发生脱水缩合形成酯，然后用Boc2O(二碳酸二叔丁酯)使氨基Boc化(叔丁氧基羰基化)，然后用KHMDS(六甲基二硅烷基胺钾)进行处理，加入酰氯进行酰胺化，然后用LHMDS(六甲基二硅烷基胺锂)和DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-全氢嘧定-2-酮)处理，进行重排反应，可以得到α-氨基酰基醋酸酯化合物的Boc体，然后通过盐酸使Boc脱离，可以得到式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物的盐酸盐。
实施例
下面，通过列举实施例，对本发明进行详细说明，但是本发明不受这些实施例的任何限制。
参考例1：氯化2-环己基-1-甲氧基羰基-2-氧杂-乙基-铵的制造
在0℃下，向异氰酸甲酯(3.11g)和环己酸酐(8.20g，1.1当量)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10.0mL)溶液中滴入DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯)(4.7mL，1.0当量)。在室温下搅拌11小时，然后用水稀释反应液，使用正己烷-乙酸乙酯(5∶1)进行萃取，分离有机层。然后，依次用饱和食盐水、1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠使其干燥。然后过滤沉淀物，在减压下浓缩该滤液。在正己烷-醋酸乙酯中，对所得到的粗品进行重结晶，得到生成物(5.00g，75％)。
熔点：97.5～101℃
IR(KBr)2931，2852，1719，1599，1199cm-1；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.89(m，10H，c-Hex-CH2)，3.45-3.48(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，7.74(s，1H，OCHN)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，30.6，35.4，51.9，125.2，148.6，162.6，164.1；
HRMS(FAB，NBA)C11H16NO3的计算值：210.1130(M++1)。
实测值：210.1119。
将噁唑(10mmol)溶解于浓盐酸(5.0mL)和甲醇(15.0mL)中。在50℃将溶液搅拌4小时。然后，将反应液冷却至室温，浓缩。在乙醚中将残渣粉碎，滤取α-氨基-β-酮酯。将该固体直接用于随后的步骤。(收率：67％)
IR(KBr)2931，2856，1752，1719，1560，1508，1458，1276，1144cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.50(m，5H，c-Hex-H)，1.66-1.82(m，4H，c-Hex-H)，2.18-2.20(m，1H，c-Hex-H)，2.90-2.95(m，1H，c-Hex-H)，3.91(s，3H，CO2CH3)，5.50(s，COCHNH3)，8.92(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.6，25.7，27.4，29.2，48.4，54.2，60.3，163.8，201.0；HRMS(FAB，NBA)C10H18NO3的计算值：200.1287(M+-Cl)。实测值：200.1282。
参考例2：氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧杂-丁基-铵的制造
与参考例1一样，由相应的噁唑得到目标化合物。(收率：79％)
IR(KBr)2979，2642，1751，1720，1508，1438，1387，1275，1234，1013cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.24(d，J＝7.2Hz，3H，(CH3)2CH)，3.19-3.28(sep，J＝7.2Hz，1H，(CH3)2CH)，3.92(s，3H，CO2CH3)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ17.7，19.1，39.8，54.6，165.3，203.6；HRMS(FAB，NBA)C7H14NO3的计算值：160.0974(M+-Cl)。实测值：160.0973。
参考例3：叔丁氧基羰基氨基乙酸苄基酯的制造
在共沸脱水条件下将甘氨酸(35.0g)、BnOH(苄醇)(231mL)、TsOH·H2O(对甲苯磺酸一水合物)(106g，1.2当量)的苯(469mL)溶液加热回流29小时。然后，将反应液冷却至室温，过滤固体，使用乙醚洗涤，得到目标化合物2(168g)。不对该固体进行精制地用于随后的步骤中。将中间体2(168g)溶于二噁烷-水中，加入碳酸氢钠(47g，1.2当量)、Boc2O(二碳酸二叔丁基酯)(112g，1.1当量)，搅拌3小时后，浓缩。用1mol/L的硫酸氢钠水溶液洗涤残渣，用醋酸乙酯萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。用乙醚-己烷使残渣进行结晶析出，得到目标物3(第一次54.3g，第二次51.2g，第三次7.9g；总量113.4g，427mmol，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H，(CH3)3C)，3.96(d，J＝5.7Hz，2H，CH2NH)，5.00(br，1H，CH2NH)，5.18(s，2H，CH2Ph)，7.34-7.38(m，5H，Ar-H)。
参考例4：4a的制造
将原料3(1.06g，4.00mmol)溶解于四氢呋喃(8.0mL)中，并冷却至-78℃。接着，在10分钟内加入KHMDS(六甲基二硅烷基胺钾)(0.5M溶液，9.0mL，1.1当量)，在相同温度下搅拌2小时。进而加入异丁酰氯(0.46mL，1.1当量)，在相同温度下进一步搅拌3小时。然后，用饱和氯化铵来淬灭反应液，使用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸钠进行干燥，然后过滤、浓缩。使用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)来精制残渣，以无色油状物的形式，得到目标化合物4a(1.26g，94％)。
IR(液膜(纯))2978，1747，1698，1457，1370，1216，1148，1028cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，3.72-3.76(m，1H，(CH3)2CH)，4.48(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ19.6，27.8，34.6，45.6，66.9，83.7，128.4，128.5，135.4，152.1，168.9，180.2；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的计算值：336.1811(M++1).实测值：336.1811.
参考例5～9：4b～4f的制造
通过与参考例4相同的方法来制造4b～4f。
表1
| 参考例No. | R | 反应时间(小时) | 生成物 | 收率(％) |
| 5 | n-丙基 | 3 | 4b | 88 |
| 6 | t-丁基 | 12 | 4c | 93 |
| 7 | c-戊基 | 2 | 4d | 71 |
| 8 | c-己基 | 12 | 4e | 94 |
| 9 | c-庚基 | 2 | 4f | 97 |
4b无色油状物
IR(液膜(纯))2969，1747，1456，1370，1216，1149，1031cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.43(s，9H，(CH3)3C)，1.65-1.70(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H，CH3CH2CH2CO)，4.50(s，2H，CH2N)，5.17(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.7，18.4，27.8，39.8，45.3，66.9，83.7，128.4，128.4，128.6，135.4，152.2，169.0，175.6；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的计算值：336.1811(M++1).实测值：336.1804.
4c无色油状物
IR(液膜(纯))2974，1747，1694，1456，1336，1148，1010cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H，(CH3)3CCON)，1.44(s，9H，(CH3)3COCO)，4.33(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.33-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ27.1，27.8，27.9，43.1，48.3，66.0，66.9，83.2，127.6，127.9，128.3，128.3，128.4，128.5，135.4，152.7，169.1，184.6；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的计算值：350.1967(M++1).实测值：350.1976.
4d
IR(KBr)2971，2871，1746，1695，1455，1370，1148，1048，1027cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，1.53-1.94(m，8H，c-Pen-CH2)，3.80-3.85(m，1H，c-Pen-CH)，4.49(s，2H，CH2N)，5.16(s，2H，CH2Ph)，7.31-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，27.8，30.4，45.2，45.7，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C20H28NO5的计算值：362.1967(M++1)。实测值：362.1932。
4e白色固体
IR(KBr)2931，2853，1737，1691，1450，1368，1323，1193，1146cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.42(m，4H，c-Hex-CH2)，1.67-1.80(m，4H，c-Hex-CH2)，1.91-2.05(m，2H，c-Hex-CH2)，3.46(tt，J＝3.3，11.2Hz，CHCON)，4.47(s，2H，CH2N)，5.15(s，2H，CH2Ph)，7.32-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.7，25.9，27.8，29.7，44.4，45.7，66.9，83.6，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，179.1；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的计算值：376.2124(M++1)。实测值：376.2148。
4f白色固体
IR(液膜(纯))2929，2857，1741，1698，1457，1339，1149，1043cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.66(m，17H，c-Hep-H，(CH3)3C)，1.72-1.78(m，2H，c-Hep-H)，1.90-1.97(m，2H，c-Hep-H)，3.64-3.71(m，1H，CHCON)，4.47(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，5.16(s，2H，CH2CO2CH2Ph)，7.30-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.5，27.8，31.6，45.2，45.6，66.9，83.5，128.4，128.5，135.4，152.1，169.0，180.1；HRMS(FAB，NBA)C22H32NO5的计算值：390.2280(M++1).实测值：390.2266.
参考例10：5a的制造
将4a的THF(四氢呋喃)溶液冷却到-78℃。然后向该溶液中加入DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮)(2.0当量)和LHMDS(六甲基二硅烷基胺锂)(2.5当量)，在相同温度下搅拌2小时，然后，用饱和氯化铵水溶液来淬灭反应液。然后，用醋酸乙酯-己烷(5∶1)萃取3次。使用饱和碳酸氢钠水溶液来洗涤该有机层，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，以无色油状物的形式，得到目标化合物5a。(收率：85％)
IR(液膜(纯))3431，2977，1759，1715，1496，1367，1251，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，1.44(s，9H，(CH3)3C)，2.94-2.99(m，1H，(CH3)3CH)，5.15-5.29(m，3H，CHNH，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.0Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.4，18.7，28.2，38.4，62.1，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.8，166.7，205.1；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的计算值：336.1811(M++1).实测值：336.1816.
参考例11～15：5b～5f的制造
用与参考例10相同的方法来制造5b～5f。
表2
| 参考例No. | R | 反应时间(小时) | 生成物 | 收率(％) |
| 11 | n-丙基 | 1.5 | 5b | 87 |
| 12 | t-丁基 | 2 | 5c | 75 |
| 13 | c-戊基 | 2 | 5d | 90 |
| 14 | c-己基 | 6 | 5e | 84 |
| 15 | c-庚基 | 2 | 5f | 99 |
5b无色油状物
IR(液膜(纯))3432，2970，1759，1715，1496，1368，1253，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.44(s，9H，(CH3)3CO)，1.52-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.52-2.60(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.05(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.16(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.74(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.31-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.4，16.8，19.5，27.8，28.2，42.4，63.7，68.0，80.5，128.4，128.6，134.7，154.9，166.6，201.0；HRMS(FAB，NBA)C18H26NO5的计算值：336.1811(M++1).实测值：336.1788.
5c
IR(液膜(纯))3376，2977，1758，1713，1504，1368，1326，1252，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H，(CH3)3CCOCH)，1.43(s，9H，(CH3)3COCO)，5.15(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.20(d，J＝12.3Hz，1H，CH2Ph)，5.52(m，2H，COCHNH)，7.29-7.37(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，28.2，44.7，57.0，67.7，80.6，128.3，128.5，128.6，154.8，167.6，208.0；HRMS(FAB，NBA)C19H28NO5的计算值：350.1967(M++1).实测值：350.1913.
5d
IR(液膜(纯))3430，2967，2871，1759，1714，1489，1367，1254，1162cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.94(m，17H，c-Pen-CH2，(CH3)3CO)，3.14-3.18(m，1H，CHCOCHNH)，5.13-5.17(m，2H，CHNH，CH2Ph)，5.29(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.76(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，26.0，28.2，28.5，30.3，48.8，63.5，67.9，80.5，128.6，134.8，154.8，166.8，203.7；HRMS(FAB，NBA)C20H28NO5的计算值：362.1967(M++1).实测值：362.1933.
5e
IR(液膜(纯))3431，2978，2932，2856，1755，1713，1495，1453，1368，1337，1251，1161cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.92(m，19H，c-Hex-CH2，(CH3)3CO)，2.64-2.68(m，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.18(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，5.31(d，J＝12.1Hz，1H，CH2Ph)，5.73(d，J＝7.1Hz，1H，CHNH)，7.31-7.36(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.0，25.5，25.7，27.6，28.3，29.1，48.2，62.3，68.0，80.5，128.6，128.7，134.8，154.9，166.7，204.0；HRMS(FAB，NBA)C21H30NO5的计算值：376.2124(M++1)。实测值：376.2118。
5f
IR(液膜(纯))3429，2978，2928，2858，1754，1713，1492，1367，1338，1254，1163cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.93(m，21H，c-Hep-CH2，(CH3)3C)，2.88(s，1H，CHCOCHNH)，5.14(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.18(d，1H，J＝7.6Hz，CHCOCHNH)，5.30(d，1H，J＝12.0Hz，CH2Ph)，5.73(d，J＝6.8Hz，1H，CHCOCHNH)，7.35-7.38(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.2，26.5，28.0，28.1，28.2，29.1，30.3，49.4，62.4，67.9，80.4，128.5，128.6，134.8，154.9，166.7，204.4；HRMS(FAB，NBA)C22H32NO5的计算值：390.2280(M++1).实侧值：390.2263.
参考例16：6a的制造
将5a溶解于4mol/L的盐酸-二噁烷中，在室温下搅拌44小时，然后，浓缩该反应液。在乙醚中粉碎残渣，过滤得到目标物6a。将该固体直接用于随后的步骤中。(收率97％)
IR(KBr)3403，2972，2936，2654，1762，1736，1523，1267cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.4Hz，3H，(CH3)2CH)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H，(CH3)2CH)，3.03-3.09(m，1H，(CH3)2CH)，5.24(d，J＝11.6Hz，2H，CH2Ph)，5.33(d，J＝12.0Hz，2H，CH2Ph)，5.47(s，1H，COCHN)，7.32-7.38(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ17.1，18.9，38.9，60.4，67.0，69.2，128.6，128.7，128.8，134.1，163.3，202.1；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO3的计算值：236.1287(M+-Cl)。
实测值：236.1272。
参考例17～21：6b～6f的制造
用与参考例16相同的方法来制造6b～6f。
表3
| 参考例No. | R | 反应时间(小时) | 生成物 | 收率(％) |
| 17 | n-丙基 | 48 | 6b | 80 |
| 18 | t-丁基 | 62.5 | 6c | 91 |
| 19 | c-戊基 | 63 | 6d | 定量的 |
| 20 | c-己基 | 72 | 6e | 定量的 |
| 21 | c-庚基 | 24 | 6f | 定量的 |
6b
IR(KBr)2968，2935，2599，1750，1725，1459，1280，1226，1147cm-1；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.84(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2CH2CO)，1.50-1.62(m，2H，CH3CH2CH2CO)，2.64-2.80(m，2H，CH3CH2CH2CO)，5.32(d，J＝11.6Hz，1H，CH2Ph)，5.41(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.36-7.46(m，5H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ13.6，17.6，43.4，70.2，129.8，130.1，135.8，164.7，199.2；HRMS(FAB，NBA)C13H18NO5的计算值：236.1287(M+-Cl)。实测值：236.1275。
6c
IR(KBr)2971，2900，2867，1747，1718，1543，1508，1265，1239cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H，(CH3)3C)，5.25(s，2H，CH2Ph)，5.62(s，1H，COCHN)，7.30-7.37(m，5H，Ar-H)，9.00(br)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.6，44.9，56.7，69.2，128.6，128.7，128.9，134.0，163.6，204.4；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO3的计算值：250.1443(M+-Cl)。实测值：250.1438。
6d
IR(KBr)2951，1746，1720，1508，1458，1269，1207cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-2.02(m，8H，c-Pen-H)，1.96-2.02(m，1H，c-Pen-H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.33-5.36(m，2H，CH2Ph，COCHNH3)，7.26-7.39(m，5H，Ar-H)，9.00(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.9，26.0，28.3，30.6，49.1，61.6，69.2，128.6，128.7，128.8，134.2，163.3，200.7；HRMS(FAB，NBA)C15H20NO3的计算值：262.1443(M+-Cl)。实测值：262.1445。
6e
IR(KBr)2931，2854，1747，1719，1509，1266cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.36(m，5H，c-Hex-H)，1.48-1.62(m，3H，c-Hex-H)，1.69-1.72(m，1H，c-Hex-H)，2.11-2.14(m，1H，c-Hex-H)，2.78(tt，J＝3.2，11.6Hz，1H，c-Hex-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.53(s，1H，COCHNH3)，7.30-7.39(m，5H，Ar-H)，8.93(br，COCHNH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ24.9，25.5，25.6，27.2，29.1，48.3，60.6，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163,3，200.8；HRMS(FAB，NBA)C16H22NO3的计算值：276.1600(M+-Cl)。实测值：276.1602。
6f
IR(KBr)2927，2624，1746，1720，1509，1459，1281，1198，1119cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.18(m，1H，c-Hep-H)，1.45-1.57(m，10H，c-Hep-H)，2.93-2.97(m，1H，e-Hep-H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.38(d，J＝13.2Hz，1H，CH2Ph)，5.40(s，1H，COCHNH3)，7.31-7.39(m，5H，Ar-H)，9.01(br，COCHNH3)；13C-NMR(100Hz，CDCl3)δ26.1，26.5，27.9，28.1，28.8，30.3，49.5，60.7，69.2，128.6，128.8，128.9，134.2，163.3，201，1；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO3的计算值：290.1756(M+-Cl)。实测值：290.1765。
参考例22
在噁唑(102.8mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入TsOH·H2O(对甲苯磺酸一水合物)(230.0mg)，加热回流25小时。浓缩该溶液，然后，在乙醚中粉碎。不对该粗品进行精制地用于随后的步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.11(d，J＝7.1Hz，3H，(CH3)2CH)，2.34(s，3H，Ar-CH3)，3.06(sep，J＝7.0Hz，1H，(CH3)2CH)，5.36(s，1H，CHNH2)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H，Ar-H)，8.46(s，2H，CHNH2).
参考例23：6g的制造
将异氰酸甲酯(2.97g，30mmol)、苯甲酰氯(2.97g，30mmol)、TEA(三乙胺)(12.6mL，90mmol)加入到THF(四氢呋喃)(50mL)中，在室温下搅拌48小时。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入醋酸乙酯(100mL)，依次用水、1mol/L HCl(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠来干燥溶液，滤去沉淀，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(100g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶5)精制残渣，以无色固体的形式得到噁唑化合物(4.07g，20mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.96(s，3H)，7.45～7.53(3H，m，Ar-H)，7.92(s，1H，oxazole-H)，8.00～8.12(2H，m，Ar-H)
FT-IRvmax(KBr)：3108，1717，1582，1561，1516，1495，1433，1354，1325，1312，1221，1195，1109，1087，1068，1010，936，767，688。
将噁唑化合物(2.26g，11.1mmol)溶于4mol/L盐酸-二噁烷(18mL)和甲醇(18mL)中，在60℃下搅拌24小时。然后将该溶液冷却至室温，然后浓缩。将残渣溶于甲醇之后，再次浓缩。反复进行该操作5次，完全除去残留盐酸，然后用醚来洗涤所得到的固体，过滤。在醋酸乙酯和甲醇中对该固体进行重结晶，以无色固体的形式得到化合物6g(1.42g，6.2mmol，56％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.77(s，3H)，7.60(t，J＝7.6Hz，2H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)8.17(dd，J＝1.6，8.8Hz2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ(ppm)54.6，130.1，131.0，134.9，136.3，165.4，190.0；FABMS(NBA)m/z：194(M-Cl-)+；FT-IR vmax(KBr)：3441，2840，1739，1688，1597，1274，1217，684。
参考例24：6h的制造
与参考例23一样，从相应的噁唑得到目标化合物(6h)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.77(s，3H)，5.23(s，2H)，6.04(s，1H)，7.1～7.5(m，7H，Ar-H)，8.14(d，J＝7.2Hz，2H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ(ppm)54.5，584，71.5，116.2，127.8，128.7，129.3，129.7，133.6，137.7，165.8，166.0，187.9；FABMS(NBA)m/z：300(M-Cl-)+；FT-IR vmax(KBr)：3445，2969，1759，1685，1603，1509，1276，1254，1222，1176，1075，832，743，697。
参考例25～29：6i～6m的制造
进行与参考例23同样的操作，制造化合物6i～6m。
另外，各化合物的结构如下所示。
6i：R＝对甲基苯基
6j：R＝间甲基苯基
6k：R＝β-萘基
6l：R＝2-呋喃基
6m：R＝对溴苯基
各化合物的仪器分析数据如下所示。
6i
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.47(s，3H)，3.77(s，3H)，6.09(s，1H)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ21.8，54.5，58.7，130.7，131.2，132.4，148,0，165.6，189.3；FT-IR vmax(KBr)：2995，2826，2626，1739，1685，1604，1505，1434，1276，1220，1179，1074，968，942，863。
6j
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.11(s，1H)，7.4～7.6(2H，Ar-H)，7.9～8.0(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ21.3，54.6，58.8，128.3，130.0，131.2，135.0，137.0，140,3，165.5，190.1；FT-IR vmax(KBr)：3004，2813，2626，1737，1685，1602，1511，1434，1275，1228，1168，1072，948，889，866，785，685。
6k
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.75(s，3H)，6.30(s，1H)，7.6～7.75(2H，Ar-H)，7.9～8.15(4H，ArH)，8.82(1H，s，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ54.6，58.7，125.0，128.5，129.0，129.9，131.0，131.2，132.2，133.8，134.3，137.8，165.6，189.9；FT-IRvmax(KBr)：3440，2819，1739，1688，1622，1594，1502，1434，1280，1236，1174，1008，937，811，760。
6l
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.82(s，3H)，5.78(s，1H)，6.80(1H，dd，J＝1.6，4.0Hz，Ar-H)，7.71(1H，d，J＝4.0Hz，Ar-H)，8.00(1H，d，J＝1.6Hz，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ54.7，58.4，114.6，124.1，151.2，151.3，165.5，177.1；FT-IRvmax(KBr)：3430，2973，2637，1752，1679，1590，1570，1504，1464，1404，1285，1252，1155，1088，1079，1036，1023，991，951，910，876，841，769。
6m
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.78(s，3H)，6.11(s，1H)，7.79(2H，Ar-H)，8.05(2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：δ547，589，131.5，132.6，133.4，133.9，165.2，189.3；FT-IR vmax(KBr)：2810，1738，1689，1586，1497，1433，1405，1275，1213，1176，1134，1175，966，940，864，816，764，676。
实施例1：β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造
在氩气氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.1mg)和(S)-BINAP(25.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)400μL。将该混合溶液脱气后，在100℃搅拌10分钟。将混合溶液的温度降至室温，然后在50℃减压干燥2.5小时，作为催化剂，得到红茶色的[RuCl2(S)-BINAP](dmf)n。将参考例2中制造的氯化1-甲氧基羰基-3-甲基-2-氧杂-丁基-铵(169.2mg)溶于甲醇(2.0mL)中，脱气，然后用氩气置换过的套管将该溶液加入到上述催化剂中。在氢气(100atm)中在50℃下将溶液(用1.0mL甲醇洗涤残渣，并同样加入)搅拌48小时。然后，浓缩反应液，得到目标化合物。
将所得到的粗品进行苯甲酰化，通过仪器分析来确定de和ee。de是通过1H-NMR确定的，ee是通过HPLC确定的。
苯甲酰化
将所得到的粗品溶于THF(四氢呋喃)(1.7mL)中。接着在0℃向溶液中加入BzCl(苯甲酰氯)(110μL)和TEA(三乙胺)(380μL)。在室温下搅拌1小时，然后在反应液中加入水、乙酸乙酯和己烷，停止反应。接着，进行分液，依次用1mol/L的盐酸溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，用无水硫酸钠进行干燥。然后进行过滤、浓缩。接着，用硅胶柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)对该残渣进行分离精制，得到目标物(162.1mg，两步骤71％，de98％，56％ee)。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝85/15，流速：0.5mL/分钟，保留时间：2R，3R体10.6分钟、2S，3S体15.6分钟。
[α]D 25+35.4(0.99，CHCl3)；IR(液膜(纯))3417，2962，1747，1633，1538，1455，1372，1062，1011cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝6.8Hz，3H，(CH3)2CH)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.77(sep，J＝6.6Hz，1H，(CH3)2CH)，2.91(d，J＝8.2Hz，1H，CHOH)，3.62(dt，J＝3.3，8.6Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，7.14(d，J＝6.6Hz，1H，NH)，7.44-7.48(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.85(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C14H20NO4的计算值：266.1392(M++1).实测值：266.1408.
实施例2
除了将原料的盐酸盐改变为参考例22中制造的甲苯磺酸盐、使催化剂的使用量为6.7mol％之外，通过进行与实施例1相同的操作，得到目标物。(收率：72％(两步总计)，de：94％，ee：22％)
实施例3～11：溶剂的效果
除了对溶剂进行各种改变之外，进行与实施例1相同的操作，制造目标物。另外，相对于基质，催化剂的使用量为3.8～4.6mol％。并且，收率是以两步总计的形式来表示的。
表4
| 实施例No. | 溶剂 | 收率(％) | de(％) | ee(％) |
| 3 | 甲醇/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 80 | ＞99 | 70 |
| 4 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 38 | 98 | 95 |
| 5 | 正丙醇 | 69 | 98 | 69 |
| 6 | 正丙醇/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 92 | 98 | 82 |
| 7 | 正丙醇/四氢呋喃 | 91 | 95 | 81 |
| 8 | 异丙醇 | 81 | 98 | 81 |
| 9 | 异丙醇/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 72 | 95 | 80 |
| 10 | 2-丁醇 | 91 | 91 | 74 |
| 11 | (CH<sub>2</sub>OH)<sub>2</sub> | 84 | 91 | 57 |
实施例12
将基质改变为参考例1中制造的氯化2-环己基-1-甲氧基羰基-2-氧杂-乙基-铵，将溶剂改变为二氯甲烷，除此之外，进行与实施例1相同的操作，得到目标物(收率：84％(两步总计)，de：95％，ee：96％)。
[α]D 26+35.5(1.07，CHCl3)；熔点94-97℃；IR(KBr)3545，3493，3281，2927，2854，1739，1630，1542，1363，1230，1209cm-1；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.30(m，5H，c-Hex-H)，1.42-1.51(m，1H，c-Hex-H)，1.65-1.84(m，4H，c-Hex-H)，2.03-2.06(m，1H，c-Hex-H)，2.94(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.68(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，3.82(s，3H，CO2CH3)，4.97(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，7.18(d，J＝7.2Hz，NH)，7.44-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；HRMS(FAB，NBA)C17H24NO4的计算值：306.1705(M++1)。实测值：306.1724。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝85/15，流速：0.5mL/分钟，保留时间：2R，3R体11.2分钟、2S，3S体15.3分钟。
实施例13
在氩气氛下，在schlenk管中混合[RuCl2(C6H6)]2(10.3mg)和(S)-BINAP(27.3mg)和DMF(N，N-二甲基甲酰胺)400μL。将该混合溶液脱气后，在100℃搅拌10分钟。将混合溶液的温度降低至室温，然后在50℃减压干燥2.5小时，作为催化剂，得到红茶色的(S)-BINAP-Ru(II)。将6a(271.8mg)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，脱气后，用氩气置换过的套管将其加入到上述催化剂中。在氢气(100atm)中在50℃将溶液(用0.5mL二氯甲烷洗涤残渣，并同样加入)搅拌48小时。然后，浓缩反应液，得到目标物。
将所得到的粗品进行苯甲酰化，通过仪器分析确定de和ee。de是通过1H-NMR确定的，ee是通过HPLC确定的。
苯甲酰化
将所得到的粗品溶于THF(四氢呋喃)(2.0mL)中。接着在0℃、向溶液中加入BzCl(苯甲酰氯)(130μL)和TEA(三乙胺)(440μL)。在室温下搅拌1小时，然后在反应液中加入水、乙酸乙酯和己烷，使停止反应。接着，进行分液，依次用1mol/L的盐酸、碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，使用无水硫酸钠干燥。然后进行过滤、浓缩。接着，用硅胶柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)分离精制该残渣，得到目标物(收率：87％(两步骤合计)，de：＞99％，ee：96％)。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：0.5mL/分钟，保留时间：2R，3R体21.6分钟、2S，3S体30.3分钟。
[α]D 24+33.9(1.00，CDCl3)；熔点95.5-96℃；IR(KBr)3414，2961，2935，2858，1749，1647，1519，1192，1064cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H，(CH3)2CH)，1.71(m，1H，(CH3)2CH)，2.92(d，J＝8.4Hz，1H，CHOH)，3.63(dt，J＝3.1，8.4Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝3.3，7.3Hz，1H，CHNH)，5.23(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，5.29(d，J＝12Hz，1H，CH2-Ph)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.52-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ18.9，19.0，31.5，56.2，67.6，78.9，127.2，128.4，128.6，128.7，132.0，133.4，134.9，167.5，170.8；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的计算值：342.1705(M++1)。实测值：342.1682.C20H23NO4的元素分析计算值：C，70.36；H，6.79；N，4.10.实测值：C，70.26；H，6.82；N，4.06.
实施例14～16：溶剂的效果
除了对溶剂的种类和催化剂的使用量进行各种改变之外，进行与实施例13相同的操作，制造目标物。收率是以两步总计的形式来表示的。
表5
| 实施例No. | 溶剂 | 催化剂(mol％) | 收率(％) | de(％) | ee(％) |
| 14 | 正丙醇 | 4.1 | 83 | 93 | 79 |
| 15 | 异丙醇 | 4.2 | 94 | 95 | 76 |
| 16 | 单氯苯 | 6.2 | 85 | 67 | 86 |
实施例17～20：反应时间的研究
除了改变反应时间之外，进行与实施例13相同的操作，制造目标物。另外，相对于基质，催化剂的使用量在3.9～4.1mol％的范围内。另外，收率是以两步总计的形式来表示的。
表6
| 实施例No. | 反应时间(小时) | 收率(％) | de(％) | ee(％) |
| 17 | 24 | 88 | ＞99 | 92 |
| 18 | 13 | 81 | ＞99 | 98 |
| 19 | 6 | 84 | ＞99 | 98 |
| 20 | 3 | 55 | 89 | 98 |
实施例21
除了将溶剂改为二氯乙烷(CH2Cl2)、将反应温度改为100℃、将反应时间改为3小时之外，进行与实施例13相同的操作，制造目标物。收率是以两步总计的形式来表示的(收率：90％(两步总计)，de：93％，ee：92％)。
实施例22～32
除了改变基质和溶剂之外，通过进行与实施例13相同的操作，制造目标物。收率是以两步总计的形式来表示的。
表7
| 实施例No. | R | 溶剂 | 收率(％) | de(％) | ee(％) |
| 22 | n-丙基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 88 | 87 | 74 |
| 23 | n-丙基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/正丙醇 | 88 | 64 | 78 |
| 24 | n-丙基 | 正丙醇 | 53 | 81 | 58 |
| 25 | t-丁基 | 正丙醇 | 89 | 92 | 79 |
| 26 | c-戊基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 77 | 96 | 56 |
| 27 | c-戊基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/正丙醇 | 82 | 97 | 94 |
| 28 | c-戊基 | 正丙醇 | 85 | 95 | 95 |
| 29 | c-己基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 85 | 99 | 94 |
| 30 | c-己基 | 正丙醇 | 80 | 96 | 54 |
| 31 | c-庚基 | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 94 | 94 | 79 |
| 32 | c-庚基 | 正丙醇 | 86 | 94 | 97 |
R＝n-丙基
[α]D 22+14.8(1.01，CHCl3)；熔点97-99℃；IR(KBr)3354，2958，2867，1737，1629，1578，1534，1254，1221cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2CH2)，1.28-1.56(m，4H，CH3CH2CH2)，3.29(d，J＝7.6Hz，1H，CHOH)，4.05-4.10(m，1H，CHOH)，4.93(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.26-7.56(m，8H，Ar-H)，7.82-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ13.8，18.9，35.3，58.3，67.7，73.1，127.2，128.2，128.4，128.7，132.1，133.3，134.9，168.0，170.3；HRMS(FAB，NBA)C20H24NO4的计算值：342.1705(M++1)。实测值：342.1699。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：0.5mL/分钟，保留时间：2R，3R体26.6分钟、2S，3S体32.3分钟。
R＝t-丁基
[α]D 22+23.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(纯))3373，3064，3033，2958，2908，2872，1731，1644，1538，1487，1177，1078cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，9H，(CH3)3C)，3.33(d，J＝10Hz，1H，CHOH)，3.67(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H，CHOH)，5.02(dd，J＝3.2，7.6Hz，1H，CHNH)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.24(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H，CHNH)，7.34-7.40(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.78-7.81(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.0，35.4，54.5，67.6，81.1，127.1，128.5，128.6，132.0，133.4，134.6，167.3，171.1；HRMS(FAB，NBA)C21H26NO4的计算值：356.1862(M++1).实测值：356.1827.
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALPAK AD(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：1.0mL/分钟，保留时间：2R，3R体26.8分钟、2S，3S体17.8分钟。
R＝环戊基
[α]D 24+20.5(1.00，CHCl3)；熔点109-111℃；IR(KBr)3414，3342，2938，2867，1746，1644，1521，1488，1195cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.88(m，9H，c-Pen-H)，2.95(d，J＝8.0Hz，1H，CHOH)，3.78(dt，J＝2.8，8.8Hz，1H，CHOH)，4.92(dd，J＝2.8，7.2Hz，1H，CHNH)，5.21(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，5.31(d，J＝12.4Hz，1H，CH2Ph)，7.19(d，J＝6.4Hz，1H，CHNH)，7.34-7.39(m，5H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.51-7.56(m，1H，Ar-H)，7.81-7.84(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.1，25.5，29.0，29.8，43.5，57.3，67.5，78.0，127.2，128.4，128.6，132.0，133.4，135.0，167.6，170.5；HRMS(FAB，NBA)C22H26NO4的计算值：368.1862(M++1)。实测值368.1870。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALPAK AD(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：1.0mL/分钟，保留时间：2R，3R体25.2分钟、2S，3S体28.9分钟。
R＝环己基
熔点125-127℃；IR(KBr)3403，2929，2849，1742，1647，1521，1483，1211cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.78(m，10H，c-Hex-CH2)，1.99(d，J＝12.1Hz，1H，CHC(OH)CHNH)，2.78(d，J＝8.8Hz，1H，CHOH)，3.66(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，4.99(dd，J＝2.9，7.3Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，5.34(d，J＝12.2Hz，1H，CH2Ph)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H，CHNH)，7.32-7.56(m，8H，Ar-H)，7.81-7.83(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ25.6，26.1，29.0，29.2，40.9，55.7，67.5，77.9，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.8HRMS(FAB，NBA)C23H28NO4的计算值：382.2018(M++1)。实测值：382.1993。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALPAK AD(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：1.0mL/分钟，保留时间：2R，3R体18.7分钟、2S，3S体32.3分钟。
R＝环庚基
[α]D 25+12.9(1.00，CHCl3)；IR(液膜(纯))3418，3064，3033，2925，2854，1734，1646，1539，1190，1082cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.64(m，11H，c-Hep-H)，1.76-1.89(m，2H，c-Hep-H)，2.79(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H，CHOH)，3.70(dt，J＝3.2，8.8Hz，1H，CHOH)，5.01(dd，J＝3.2，7.2Hz，1H，CHNH)，5.18(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，5.32(d，J＝12.0Hz，1H，CH2Ph)，7.13(d，J＝7.0Hz，CHNH)，7.32-7.40(m，5H，Ar-H)，7.42-7.46(m，2H，Ar-H)，7.51-7.55(m，1H，Ar-H)，7.80-7.82(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ26.1，26.2，28.2，28.9，30.6，42.3，55.8，67.5，77.6，127.2，128.5，128.6，131.9，133.5，135.0，167.4，170.9；HRMS(FAB，NBA)C24H30NO4的计算值：396.2175(M++1)。实测值：396.2195。
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：0.5mL/分钟，保留时间：2R，3R体30.5分钟、2S，3S体34.7分钟。
实施例33～43
将基质改变为参考例1中制造的氯化2-环己基-1-甲氧基羰基2-氧杂-乙基-铵，研究各种反应条件。
转化率意味着，用HPLC分析反应液，并按下式计算出来的基质与生成物的峰面积的值。另外，式中，4.37这个数字是用于校正测定波长处的基质与生成物的灵敏度比所使用的值。
转化率＝生成物的面积/(生成物的面积+基质的面积/4.37)×100
转化率的分析条件
分析方法：HPLC(岛津LC 10Avp)，反相等度洗脱分析。
色谱柱：L-柱ODS(化学物质评价技术研究机构)φ4.6mm×250mm+CAPCELLPAKSCX UG80(株式会社资生堂)φ4.6mm×250mm
流动相：乙腈/100mM KH2PO4缓冲溶液＝2/8(v/v)
流速：1.0ml/分钟
检测：UV 215nm
保留时间：基质21.8分钟、生成物23.4分钟。
ee是用HPLC对生成物苯甲酰化后的化合物分析来确定的。ee的分析条件
分析方法：HPLC(岛津LC 10Avp)，正相等度洗脱分析。
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)
流动相：正己烷/异丙醇＝85/15(v/v)
流速：0.5ml/分钟
检测：UV 254nm
保留时间：R体11.2分钟、S体15.3分钟。
表8
实施例44：以[Ir(cod)Cl]2-(S)-MeO-Biphep-NaI为催化剂的制造方法
通过冻融法(freeze-thaw method)，对在二氯甲烷(1.0mL)中加入有[Ir(cod)Cl]2(2.5mg，0.0037mmol)、(S)-MeO-Biphep(5.8mg，0.01mmol)和碘化钠(2.3mg，0.015mmol)的溶液进行脱气。
在氩气氛下、在室温下将溶液搅拌10分钟。
在真空下干燥所得到的黄色催化剂。在氩气氛下将参考例23中制造的6g(57.4mg，0.25mmol)、NaOAc(醋酸钠)(20.5mg，0.25mmol)和脱气的AcOH(醋酸)(1.2mL)加入到该催化剂中。在室温下、在氢气压为100大气压下搅拌混合溶液。在搅拌24小时后，将反应溶液加入到1mol/L盐酸(3.0mL)中，使用5mL乙醚洗涤。在40℃或以下、在减压下浓缩干燥所得到的水层，在残渣中加入无水乙醇并粉碎。滤去白色固体，在减压下对所得到的透明滤液进行浓缩。将残渣溶于THF(四氢呋喃)(3mL)中，然后，在0℃、加入PhCOCl(苯甲酰氯)(35.2mg，0.25mmol)和Et3N(三乙胺)(75.9mg，0.75mmol)。在室温下搅拌1小时，然后加入水和醋酸乙酯(10mL)，依次用1mol/L的盐酸(5mL)、饱和小苏打水(5mL)、饱和食盐水来洗涤其有机层，用无水硫酸钠进行干燥，滤去沉淀物，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(20g，醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制所得到的残渣，以无色固体的形式得到N-苯甲酰化物(57.8mg，0.19mmol，77％，＞99％de，89.6％ee)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.79(3H，s)，4.56(1H，d，J＝5.6Hz)，5.24(1H，dd，J＝3.6，6.8Hz)，5.40(1H，dd，J＝3.6，5.6Hz)，6.87(1H，brd)，7.2～7.4(5H，m，Ar-H)，7.4～7.5(2H，m，Ar-H)，7.5～7.6(1H，m，Ar-H)，7.7～7.8(2H，m，Ar-H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)52.6，59.4，75.1，125.9，127.1，128.0，128.3，128.6，132.1，133.0，139.1；FT-IR vmax(KBr)：3338，1744，1644，1525，1229，1173，693.；FABMS(NBA)m/z：300(M+1)；
HPLC分析条件，色谱柱：CHIRALCEL OD-H(ダイセル化学工业株式会社)，流动相：正己烷/异丙醇＝85/15，流速：1.0mL/分钟，保留时间：2R，3R体8.6分钟、2S，3S体12.0分钟。
实施例45～49
除了改变添加物(碘化合物)、醋酸盐、温度和反应时间之外，通过进行与实施例44相同的操作，制造目标物。收率是以两步总计的形式来表示的。
另外，催化剂的使用量，相对于基质，铱的使用量为3mol％，相对于铱的使用量，(S)-Me-O-Biphep的使用量为1.33当量(4/3)。
另外，表中，碘化合物的量表示相对于铱的使用量的当量数，醋酸盐的量表示相对于基质的当量数，TBAI表示碘化四正丁基铵。
表9
实施例49～56
除了改变基质、添加物(碘化合物)、温度和反应时间之外，通过进行与实施例44相同的操作，制造目标物。收率是以两步总计的形式来表示的。
另外，基质的使用量∶铱的使用量∶(S)-Me-O-Biphep的使用量∶添加物(碘化合物)的使用量＝100∶3∶4∶6，使用相对于基质为1当量的醋酸盐(醋酸钠)。
表中，OBn表示苄氧基、Ph表示苯基、Me表示甲基、Pr表示丙基、β-Nap表示β-萘基、TBAI表示碘化正丁基铵。
表10
| 实施例No. | R | 碘化合物种类 | 温度(℃) | 时间(h) | 收率(％) | de(％) | ee(％) |
| 49 | p-OBn-Ph | TBAI | 室温 | 48 | 51 | 90 | |
| 50 | p-Me-Ph | TBAI | 室温 | 48 | 64 | ＞99 | 86 |
| 51 | p-OBn-Ph | NaI | 30 | 96 | 64 | 93 | |
| 52 | p-Me-Ph | NaI | 30 | 96 | 76 | ＞99 | 94 |
| 53 | m-Me-Ph | NaI | 30 | 96 | 93 | ＞99 | 87 |
| 54 | β-Nap | NaI | 30 | 96 | 95 | 97 | 86 |
| 55 | p-Br-Ph | NaI | 30 | 96 | 87 | ＞99 | 75 |
| 56 | i-Pr | NaI | 30 | 96 | 50 | ＞99 | 82 |
实施例57～74
将实施例44的配体改变为(S)-BINAP，并改变各种条件，制造目标化合物。收率是以两步总计的形式来表示的。
另外，基质的使用量∶铱的使用量∶(S)-BINAP的使用量＝100∶3∶4。
表中，添加物的量表示相对于铱的使用量的当量数，醋酸盐的量表示相对于基质的当量数，另外，溶剂的种类意味着下述符号。
A乙醇
B正丙醇
C异丙醇
D甲醇∶苯＝1∶2
E正丙醇∶四氢呋喃＝1∶2
F异丙醇∶醋酸＝1∶1
G四氢呋喃∶醋酸＝1∶1
H醋酸
另外，Phta表示苯二甲酰亚胺，TBAB表示溴化四正丁基铵，TBAI表示碘化四正丁基铵。
表11
实施例75
除了将配体改变为(S)-T-BINAP之外，通过进行与实施例64相同的操作，得到目标物。(收率：85％(两步总计)，de：＞99％，ee：71％)。
工业可利用性
通过本发明，可以有效率地制造作为医药·农药的中间体有用的光学活性的β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的反式异构体。
Claims (9)
1.一种式(2)或式(3)所示的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，
式中，R1表示C1-20烷基、萘基、苯基，或表示被卤素原子、C1-6烷基、或苄氧基取代的C4-12芳基，
R2表示C1-20烷基、或苄基，
其特征在于，在酸的存在下，通过不对称催化氢化反应将式(1)所示的α-氨基酰基醋酸酯化合物氢化，
式中，R1和R2表示与上述相同的含义，上述不对称催化氢化反应中使用的催化剂为具有光学活性双齿膦配体的、选自钌和铱的周期表第VIII族的过渡金属的络合物。
2.如权利要求1所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属为钌，光学活性双齿膦配体为式(4)，
式中，R3为氢原子、甲基或叔丁基，绝对构型为S或R的任一种。
3.如权利要求1所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物为RuX2 2(R3-BINAP)，X2表示Cl、ClO4、BF4、PF6、OCOCH3、OCOCF3、OCO-t-Bu或OSO2CF3，R3-BINAP表示上式(4)所示的光学活性双齿膦配体，该络合物没有被进一步配位或被N，N-二甲基甲酰胺进一步配位。
4.如权利要求1所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述周期表第VIII族的过渡金属为铱，光学活性双齿膦配体为上述R3-BINAP、或式(5)所示的化合物，
式中，R6表示苯基，R7表示甲氧基，R8表示氢原子，R9表示氢原子，绝对构型为S或R的任一种。
5.如权利要求4所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，在反应体系中加入醋酸盐。
6.如权利要求5所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，当制备上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物时，添加碘化合物。
7.如权利要求6所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述光学活性双齿膦配体为上式(5)所示的化合物。
8.如权利要求7所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，当制备上述周期表第VIII族的过渡金属的络合物时，使用[Ir(cod)Cl]2。
9.如权利要求1～8的任一项所述的光学活性β-羟基-α-氨基羧酸衍生物的制造方法，上述酸为强酸。
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