WO2004108697A1 - Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester - Google Patents

Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester

Info

Publication number
WO2004108697A1
WO2004108697A1 PCT/EP2004/006057 EP2004006057W WO2004108697A1 WO 2004108697 A1 WO2004108697 A1 WO 2004108697A1 EP 2004006057 W EP2004006057 W EP 2004006057W WO 2004108697 A1 WO2004108697 A1 WO 2004108697A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
alkyl
methyl
compounds
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/006057
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juergen Westermann
Johannes Platzek
Orlin Petrov
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to JP2006508280A priority Critical patent/JP2006527180A/ja
Priority to EP04739609A priority patent/EP1631563A1/de
Priority to US10/559,389 priority patent/US7595418B2/en
Publication of WO2004108697A1 publication Critical patent/WO2004108697A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the invention relates to protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters for the synthesis of epothilones and derivatives and processes for Production of these esters, i.e. new intermediates and processes for their production and use.
  • the process for the production of new intermediates is based on inexpensive starting materials, supplies the intermediates in high enantiomeric purities, in high chemical purity, in good yields and allows large-scale production.
  • the invention is used in the synthesis of the C1-C6 segment required for the production of natural and synthetically modified epothilones or derivatives.
  • the natural epothilones are 16-membered macrolide rings isolated from cultures of the Myxobacte around Sorangium Cellosum and represent a class of promising antitumor agents that have been tested to be effective against a range of cancer lines.
  • R represents a C1-C4-alkyl radical, such as the methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-butyl or tert-butyl radical or a C2-C4-alkenyl radical, such as the vinyl or allyl radical, PGi and PG 2 are known to a person skilled in the art for a hydroxy function
  • Protecting groups such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, tert.butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, triisopropyl, triisopropyl Butyl, benzy
  • a preparation of the epothilone C1-C6 segment of the formula III is described in patent applications WO 03/04063 and WO 03/015068.
  • the starting compounds of type Ila or type IIb are converted in an organometallic reaction with an alkyl metal to a compound of the formula III.
  • R 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, etc., see description
  • the conversion of the dialkylamide group in IIIa or the nitrile group in IIb can be achieved in a smooth reaction in a synthesis step to III. After hydrolysis of the reaction mixture, the product of formula III is obtained in a high yield.
  • the direct reaction of an organometal with an alkyl ester function -CO 2 R a is not selective, since the intermediate ketone continues to react. In the case of the primary adducts from Ila or IIb, these are stabilized and do not react further to the carbinol in question as a side reaction.
  • organolithium and organometallic compounds are limited. It would therefore be advantageous if standard lithium organyles could be used, which are commercially available or can be produced in a simple manner. With these, a further alkyl radical should be introduced in a subsequent alkylation step via ⁇ -alkylation of the methyl ketone of the formula purple. This would be particularly advantageous if the alkyl or alkenyl halide on which the organometallic compound is based is quite expensive or is not available, as is the case with the C4-C6 alkenyl halides, for example. For example, in the case of a homoallyl residue to be introduced, the underlying homoallyl bromide is very expensive.
  • but-3-en-1-lithium lithium also causes technical problems.
  • the conversion of 1-bromobut-3-en to but-3-en-1-lithium is accompanied by the elimination to buta-1, 3-diene.
  • the alkylation is carried out with a suitable alkylating agent in the presence of a base to give a compound of the form IVa.
  • a suitable alkylating agent in the presence of a base to give a compound of the form IVa.
  • the bisalkylation product of formula IVb is definitely undesirable.
  • bisalkylation product IVb is also generally formed, and the conversion is often incomplete, so that starting material also remains.
  • condensation reactions can also occur in the alkylation reaction.
  • the reaction products such as monoalkylation product IVa, bisalkylation product IVb and starting material of the formula purple can generally only be separated with difficulty.
  • the problem of bisalkylation has been discussed by A. Streitwieser et al. in Org. Lett., 2001, 3, 2599-2601.
  • a problem with purification is that the reaction mixture consisting of starting material, monoalkylation product and bisalkylation product has to be separated.
  • the present invention was intended to provide a process which allows only the monoalkylation product to IV a to be obtained in a simple manner in the alkylation of lilac.
  • a ⁇ -keto ester of the general form V is prepared from a compound of the general formula purple.
  • Keto esters of the general formula V provide access to compounds of the general formula VI which, after saponification to VII and decarboxylation of the ester group, gives a product of the formula IVa.
  • the compounds of the general formula V can be prepared by known methods from a compound of the general formula purple and an ester of carbonic acid, preferably dimethyl or diethyl carbonate.
  • an ester of carbonic acid preferably dimethyl or diethyl carbonate.
  • sodium methylate, sodium ethanolate, potassium tert-butoxide or sodium hydride is used as the base.
  • the carbonate itself can also serve as the solvent.
  • keto esters of the formula V can be alkylated well to give compounds of the general formula VI.
  • bases are metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or calcium hydroxide, metal hydrides such as sodium or lithium hydride, amine bases such as LDA (lithium diisopropylamide), sodium amide, LiHMDS (lithium hexamethyldisilazane), metal alkoxides such as, for.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • sodium amide lithium amide
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazane
  • metal alkoxides such as, for.
  • R 6 in R 6 X and thus in the general formulas IIIa, IVa, VI and VII has the meaning of C- ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl.
  • C 1 -C 6 alkyl can be straight-chain or branched, R 6 can also be an alkoxyalkyl, alkoxyalkenyl, alkoxyalkynyl and also.
  • Aryl-alkyl mean in which alkyl in the alkoxy part is a C 1 -C 6 -alkyl radical and aryl is a phenyl or naphthyl radical and - Alkyl, alkenyl, alkynyl are a CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical.
  • R 6 represents the radical allyl, crotyl or benzyl.
  • the alkylation is carried out with the corresponding alkyl halides, allyl halides, benzyl halides, tosylates and the radical R 6
  • Alkyl sulfur ester derivatives of the formula R 6 X can be carried out.
  • Alkyl chlorides, bromides, iodides and alkyl esters of sulfuric acid and alkyl esters of alkyl sulfonic acids or aryl sulfonic acids are preferably used as alkylating agents.
  • the inventive method has the advantage that no expensive complexing agents such as B. DMPU (dimethylpropyleneurea) are required. Also, no low temperature conditions are required for the alkylation. The alkylation can be carried out in a temperature range between 0 ° C and 50 ° C. The reactions are also robust and not very sensitive to moisture and air presence. If the conversion is incomplete, the base and alkylation agents can be added. Condensation products due to self-condensation do not occur.
  • B. DMPU dimethylpropyleneurea
  • Acidification is preferably carried out with phosphoric acid or ammonium chloride solution, acidification takes place under pH control.
  • the compounds of the general formula IVa are surprisingly stable in the alkaline range.
  • the compounds of general formula VII can be reacted at a temperature up to 100 ° C for decarboxylation. It has been found that the decarboxylation can be carried out at a pH of 4-9. The pH is crucial for the stability of the protective groups during decarboxalation.
  • the compounds of the formula II, Iva, V and VI can be reacted further in solution without intermediate isolation.
  • An advantage is the quality of the product produced by this process, which contains less than 1 percent of the educt purple and less than 1 percent of the bisalkylated compound IVb.
  • the compounds of the general formula VI can also be converted directly to the compounds of the general formula IVa by reacting the compounds of the general formula VI with lithium carbonate in DMF
  • the compounds of the formula VI can also be prepared from a compound of the general formula IIb and a bromoester of the general formula VIII in a Reformatsky-type reaction with zinc under the action of ultrasound (K. Nakunan, B.-J. Uang, Synthesis 1989 , 571.
  • R1 and R6 in the compounds of the general formulas VI and VIII have the meanings given previously in the general formula VI.
  • the allyl ester of the formula IX can be used for the synthesis.
  • IX One method for the synthesis of IX is the reaction of a compound of the general purple by reaction with diallyl carbonate in the presence of a base.
  • the allyl ketoesters of the formula IX can also be obtained, for example, by transesterification of an alkyl ester of the general formula V.
  • allyl keto ester of the general formula IX can also be used in a
  • Rearrangement reaction can be converted into the product of the general formula X.
  • This rearrangement is favored in the presence of bases and can be carried out at milder temperatures (see J.Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995).
  • an aluminum alkoxide such as z. B. AI (OiPr) 3 (aluminum tri-isopropylate) can be used.
  • This reaction from IX to X can also be carried out by transesterifying an alkyl ester of the general formula V in the presence of a base, the subsequent reaction taking place with decarboxylation in the presence of aluminum alkoxides according to route A) and migration of the allyl group.
  • Such palladium-catalyzed decarboxylations / allylations have been described by J. Tsuji et al. in J. Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995.
  • allyl esters of the general formula IX can be converted into a homoallyl ketone of the general formula X with decarboxylation and simultaneous allylation.
  • R in the general formulas IX, X and XI can mean hydrogen or a straight-chain or branched-chain C 6 -C 6 alkyl radical, such as. B. have a methyl, ethyl or propyl radical.
  • the double bond in compounds of the general formula X can be converted to the saturated form of the compounds of the general formula XI using hydrogen using a palladium or platinum catalyst.
  • the process according to the invention permits the selective monoalkylation of alkyl ketones. It is possible to introduce different alkyl radicals which are not available or are difficult to access as an organometallic compound.
  • the problem for the synthesis of homoallyl ketones of the formula X was solved.
  • the present invention is illustrated by the following examples:
  • S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl ester is prepared from the compound Example 1 and diethyl carbonate.
  • S-3- (2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -4-methyl-5-oxopentanoic acid allyl ester can be prepared from the compound Example 1 and diallyl carbonate.
  • reaction is mixed with 25 ml of 2N NaOH and stirred at 40 ° C for 2 h. After the saponification, neutralization is carried out with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 min with evolution of CO2
  • the mixture is neutralized with phosphoric acid (85%) (pH 7) and the solution is heated to 80 ° C. for 30 minutes (CO 2 evolution). After cooling, the mixture is extracted with methyl tert-methyl ether and the product is chromatographed on silica gel. 5.64 g (97% of theory) of product are obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester.

Description

Geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester
Einleitung
Die Erfindung betrifft geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3- oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3- oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester, das heißt neue Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung.
Das Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenprodukte in hohen Enantiomerenreinheiten, in hoher chemischer Reinheit, in guten Ausbeuten und erlaubt die großtechnische Herstellung.
Die Erfindung wird bei der Synthese des zur Herstellung von natürlichen und synthetisch modifizierten Epothilonen oder Derivaten benötigten C1-C6 Segmentes verwendet.
Die natürlichen Epothilone sind 16 gliedrige Macrolidringe, die aus Kulturen des Myxobacte ums Sorangium Cellosum isoliert wurden und sind Vertreter einer Klasse von vielversprechenden Antitumormitteln, die als wirksam gegen eine Reihe von Krebslinien getestet wurden.
Eine Übersicht zu den Synthesen in erster Linie von natürlichen Epothilonen ist von J. Mulzer et al. in J. Org. Chem. 2000, 65, 7456-7467 beschrieben worden.
Figure imgf000003_0001
In der Literatur sind neben den natürlichen Epothilonen eine Vielzahl synthetischer Epothilonderivate beschrieben, die zum größten Teil innerhalb der Reste M und R10 variieren (beispielsweise in WO 99/01124, WO 99/02541 , WO 00/037473, WO 0099/07692, WO 00/47584, WO 00/49021 , WO 01/81342, WO 00/66589, WO 01/81341 ). M steht hier häufig für einen heterocyclischen Rest und R für einen Alkylrest. Die meisten Synthesen der natürlichen Epothilone und der synthetischen Epothilonderivate benutzen das A-Baustein- Fragment, welches die Kohlenstofftome Cs - C-io in das Macrolid einbringt. Innerhalb dieses Epothilon Segmentes C1-C6 ist d das Cs im Macrolid und C6 das C10 im Macrolid, usw.
Figure imgf000003_0002
la
Ib
Diese Verbindungen (Fragmente) können in der Form la mit einer cyclischen Ketalschutzgruppe oder der offenen Form Ib vorliegen. Hierbei steht R für einen C1-C4- Alkylrest, wie den Methyl-, Ethyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder tert- Butylrest oder einen C2-C4-Alkenylrest, wie den Vinyl- oder Allylrest, PGi und PG2 stehen die dem Fachmann für eine Hydroxyfunktion geläufigen Schutzgruppen, wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl-, Pivalyl-, Benzoyl-Rest. Die TBDMS-Gruppe oder andere Silylschutzgruppen sind bevorzugt. Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Stand der Technik
Eine Herstellung des Epothilon C1-C6 Segmentes der Formel III wird in den Patentanmeldungen WO 03/04063 und WO 03/015068 beschrieben. Dabei werden die Ausgangsverbindungen des Typs lla bzw. des Typs llb in einer metallorganischen Reaktion mit einem Alkylmetall zu einer Verbindung der Formel III überführt.
Figure imgf000004_0001
M = Li, MgX, X = Cl, Br, I
R6 = Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, etc., siehe Beschreibung
Die Umwandlung der Dialkylamidgruppe in lla bzw. der Nitrilgruppe in llb ist in einer glatten Reaktion in einer Synthesestufe zu III realisierbar. Nach der Hydrolyse des Reaktionsgemisches wird das Produkt der Formel III in einer hohen Ausbeute erhalten. Im Vergleich dazu ist die direkte Umsetzung eines Organometalls mit einer Alkylesterfunktion -CO2Ra nicht selektiv, da das intermediär hergestellte Keton weiterreagiert. Im Falle der Primäraddukte aus lla bzw. llb sind diese stabilisiert und reagieren nicht weiter zum betreffenden Carbinol als Nebenreaktion.
Die Addition eines Restes -CH2-R6 an ein Nitril ist mit Alkyllithiumverbindungen als Reagenz vorteilhafter durchführbar als mit Organomagnesiumverbindungen. So liefert ein in US 2002/0156289A1 (The University of Kansas USA) beschriebenes Verfahren mit EtMgBr ein Keton aus einem Nitril in nur 56 % Ausbeute, während die Umsetzung mit Methyllithum in 98% Ausbeute abläuft.
Nachteile des Standes der Technik
Die Verfügbarkeit von Lithiumorganylen und metallorganischen Verbindungen ist begrenzt. Daher wäre es von Vorteil sein, wenn auf Standardlithiumorganyle zurückgegriffen werden könnte, die kommerziell erhältlich sind oder auf einfache Weise hergestellt werden können. Mit diesen sollte in einem nachfolgenden Alkylierungsschritt via α-Alkylierung des Methylketons der Formel lila ein weiterer Alkylrest eingeführt werden. Dies wäre besonders dann von Vorteil, wenn das der Organometallverbindung zugrunde liegende Alkyl- bzw. Alkenylhalogenid recht teuer oder nicht erhältlich ist, wie dies beispielsweise bei den C4-C6-Alkenylhalogeniden der Fall ist. Beispielsweise im Falle eines einzuführenden Homoallyrestes ist das zugrunde liegende Homoallylbromid sehr teuer. Auch bereitet die Herstellung von z.B. But-3-en-1 -yllithium technisch Probleme. In der Praxis ist die Umsetzung von 1- Brombut-3-en zu But-3-en-1 -yllithium von der Eliminierung zum Buta-1 ,3-dien begleitet. ln den Fällen, in denen die Organometallverbindungen nicht zugänglich sind kann es vorteilhafter sein, wenn ein Intermediat der Formel lla bzw. llb mit einem Standardalkylreagenz wie z.B. Methyllithium umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Form lila (R6 = H) erhalten wird.
In einem Folgeschritt erfolgt die Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Form IVa. Das Bisalkylierungsprodukt der Formel IVb ist auf jeden Fall unerwünscht.
Figure imgf000006_0001
Die Alkylierung von Alkylketonen der Formel lila zu den kettenverlängerten Alkylketonen der Formel IVa erfordert in der Praxis spezielle Reaktionsbedingungen. Häufig sind dazu Komplexbildner zur Stabilisierung des Metallenolates erforderlich. 1965 hat House (J. Org. Chem. 1965, 30, 1341- 1348) beschrieben, dass es bei der Alkylierungsreaktion zu einer Umprotonierung kommt und die Bisalkylierung in Konkurrenz zur Monoalkylierung steht. House postulierte, dass das weniger substituierte Enolat in größerem Maße aggregiert vorliegt und auch weniger weniger reaktiv ist. Die angestrebte Monoalkylierung setzt voraus, dass in der Reaktion nach der
Deprotonierung des α-Kohlenstoffatoms keine Ummetallierung des Carbanions erfolgt.
Neben dem gewünschten Monoalkylierungsprodukt entsteht in der Regel auch das Bisalkylierungsprodukt IVb, oft ist der Umsatz unvollständig, so dass auchAusgangsmaterial zurückbleibt. Als weitere Nebenreaktion können bei der Alkylierungsreaktion auch Kondensationsreaktionen auftreten. Die Reaktionsprodukte wie Monoalkylierungsprodukt IVa, Bisalkylierungsprodukt IVb und Ausgangsmaterial der Formel lila sind in der Regel nur aufwendig zu trennen. Das Problem der Bisalkylierung ist u.a. von A. Streitwieser et al. in Org. Lett., 2001 , 3, 2599 - 2601 beschrieben worden. Bei der Aufreinigung besteht ein Problem darin, dass das aus Ausgangsmaterial, Monoalkylierungsprodukt und Bisalkylierungsprodukt bestehende Reaktionsgemisch aufzutrennen ist.
Aufgabe der Erfindung
Mit der vorliegenden Erfindung sollte ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, das es gestattet, auf einfache Weise bei der Alkylierung von lila nur das Monoalkylierungsprodukt zu IV a zu erhalten. Das Epothilon-Segment C1- C6 (= Monoalkylierungsprodukt Iva) ist ein Molekül mit einer hohen Wertschöpfung, bei dem eine hohe Ausbeute und hohe Reinheit anzustreben ist.
Lösung der Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Das Problem der selektiven Alkylierung wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein ß-Ketoester der allgemeinen Form V aus einer Verbindung der allgemeinen Formel lila hergestellt wird. Ketoester der allgemeinen Formel V bieten einen Zugang zu Verbindungen der allgemeinen der Formel VI, die nach Verseifung zu VII und Decarboxylierung der Estergruppe ein Produkt der Formel IVa liefert.
Figure imgf000007_0001
V Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich nach bekannten Methoden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel lila und einem Ester der Kohlensäure, vorzugweise Dimethyl- oder Diethylcarbonat herstellen. Als Base wird beispielsweise Natriummethylat, Natriumethanolat, Kalium-tert- butanolat oder Natriumhydrid verwendet. Als Lösungsmittel kann neben Lösungsmitteln wie THF, Dioxan usw. gleichzeitig das Carbonat selbst dienen.
Die Alkylierung eines ß-Ketoesters ist eine klassische Methode zur Alkylierung von Carbanionen. Durch zwei benachbarte aktivierende Carbonylgruppen ist der α-Kohlenstoff recht leicht deprotonierbar und allgemein gut alkylierbar (A.C. Cope, H.L Holmes, H. O. House, Org. React. 1957, 9, 107-331).
Figure imgf000008_0001
VI
Es hat sich gezeigt, dass sich die Ketoester der Formel V gut zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI alkylieren lassen. Als Basen sind hierzu Metallhydroxide wie Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Metallhydride wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Aminbasen wie LDA (Lithiumdiisopropylamid), Natriumamid, LiHMDS (Lithiumhexamethyldisilazan), Metallalkoxide wie z. B. Natriummethylat, Natriumethylat, und Alkalialkoholate höherer Alkohole (Alkali = Lithium, Natrium, Kalium) geeignet.
R6 in R6X und somit in den allgemeinen Formeln lila, IVa, VI und VII hat die Bedeutung von C-ι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl. C-ι-C6 Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein, R6 kann auch einen Alkoxyalkyl-, Alkoxy- alkenyl, Alkoxy-alkinyl und auch. Aryl-alkyl bedeuten, worin Alkyl im Alkoxyteil einen Cι-C6-Alkylrest sowie Aryl einen Phenyl- oder Naphthylrest bedeuten und — alkyl-, alkenyl-, alkinyl für einen C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinylrest stehen. Insbesondere steht R6 für den Rest Allyl, Crotyl oder Benzyl.
Die Alkylierung ist mit den entsprechenden, den Rest R6 liefenden Alkylhalogeniden, Allylhalogeniden, Benzylhalogeniden, Tosylaten und
Alkylschwefelesterderivaten der Formel R6X durchführbar. Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise Alkylchloride, -bromide, iodide sowie Alkyester der Schwefelsäure sowie Alkylester von Alkylsulfonsäuren/ bzw. Arylsulfonsäuren verwendet.
Überraschenderweise wird im Fall der Alkylierung mit Allyl- oder Benzylhalogeniden keine Mehrfachalkylierung beobachtet. Die Reaktionen lassen sich analytisch gut verfolgen (GC, DC, HPLC). Nach erfolgter Umsetzung lässt sich die Reaktion durch Zugabe von Natriiumhydroxid zur Reaktionslösung beenden.
Die erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass keine teuren Komplexbildner wie z. B. DMPU (Dimethylpropylenharnstoff) benötigt werden. Auch sind keine Tieftemperaturbedingungen für die Alkylierung erforderlich. Die Alkylierung ist in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und 50 °C durchführbar. Auch sind die Reaktionen robust und wenig empfindlich in Bezug auf Feuchtigkeit und Luftanwesenheit. Bei unvollständigem Umsatz können Base und Alkylierungsagenzien nachgegeben werden. Kondensationsprodukte durch Selbstkondensation treten nicht auf.
Alternativ zur Zwischenisolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI besteht die Möglichkeit, diese direkt ohne Zwischenisolierung zu verseifen. Dies geschieht vorzugsweise durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxid zur Reaktionslösung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI, wobei eine Substanz der Formel VII erhalten wird.
Figure imgf000010_0001
M= Na, Li, K, H
Figure imgf000010_0002
IVa
Durch Ansäuern und kontrollierte thermische Behandlung der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird unter Decarboxylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa erhalten.
Das Ansäuern erfolgt vorzugsweise mit Phosphorsäure oder Ammoniumchloridlösung, das Ansäuern erfolgt unter pH Kontrolle.
Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die Stoffe in einem bestimmten pH-Bereich in Bezug auf eine mögliche Schutzgruppenspaltung oder auch Ketalspaltung (bei PG1/PG2 = Ketalgruppe) stabil sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa sind im alkalischen Bereich erstaunlich stabil.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können bei einer Temperatur bis zu 100°C zur Decarboxylierung umgesetzt werden. Es wurde gefunden, dass die Decarboxylierung bei einem pH Wert 4-9 durchgeführt werden kann. Der pH ist für die Stabilität der Schutzgruppen bei der Decarboxalierung entscheidend. Die Verbindungen der Formel II, Iva, V und VI lassen sich ohne Zwischenisolierung in Lösung weiter umsetzen. Ein Vorteil ist die Qualität des nach diesem Verfahren erzeugten Produktes, das weniger als 1 Prozent des Eduktes lila und weniger als 1 Prozent der bisalkylierten Verbindung IVb enthält.
Aufgrund der hohen Qualität des Rohproduktes IVa ist eine einfache Aufreinigung des Rohproduktes z. B. durch Destillation möglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IVa umgesetzt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Lithiumcarbonat in DMF
(Dimethylformamid) bei ungefähr 100°C unter Zusatz von Wasser umsetzt. Man bezeichnet diese Reaktion als Dealkoxycarbonylierung, wobei CO2 abgespalten wird und ein Alkylbromid gebildet wird.
Die Verbindungen der Formel VI können auch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel llb und einem Bromester der allgemeinen Formel VIII in einer Reformatsky-Typ-Reaktion mit Zink unter Einwirkung von Ultraschall hergestellt werden (K. Nakunan, B.-J. Uang, Synthesis 1989, 571. R1 und R6 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII haben die schon vorher in der allgemeinen Formel VI angegebenen Bedeutungen.
Figure imgf000011_0001
llb VIII VI
Im Fall der Synthese von allylsubstituierten Verbindungen mit R6= Allyl bei Verbindungen der Formel VI kann der Allylester der Formel IX zur Synthese verwendet werden.
Eine Methode zur Synthese von IX ist die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen lila durch Umsetzung mit Diallylcarbonat in Gegenwart einer Base. Die Allylketoester der Formel IX sind beispielsweise auch durch Umesterung eines Alkylesters der allgemeinen Formel V zugänglich.
Figure imgf000012_0001
Der Allylketoester der allgemeinen Formel IX kann auch in einer
Umlagerungsreaktion in das Produkt der allgemeinen Formel X überführt werden.
In der Literatur wird diese Reaktion als Carroll-Reaktion bezeichnet (M.F. Carroll, J. Chem. Soc. 1940, 1226). Die Carroll-Reaktion wird als eine [3,3]- sigmatrope Umlagerung bezeichnet. Zur Umsetzung wird ein Allylketoester thermsich behandelt. Die thermische Umlagerung von Allylestern erfordert hohe Temperaturen (170-200°C). Eine Begrenzung der Methode ist häufig durch die geringe thermische Beständigkeit der Verbindungen gegeben.
In Gegenwart von Basen wird diese Umlagerung begünstigt und ist bei milderen Temperaturen durchführbar (Siehe J.Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995). Vorzugsweise kann nach Weg A ein Aluminiumalkoxid wie z. B. AI(OiPr)3 (Aluminium-tri-isopropylat) verwendet werden.
Diese Reaktion von IX zu X kann auch durchgeführt werden, indem man einen Alkylester der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Base umestert, wobei die Folgereaktion unter Decarboxylierung in Gegenwart von Aluminiumalkoxiden nach Weg A) die Wanderung der Allylgruppe stattfindet. Solche Palladium katalysierten Decarboxylierungen/Allylierungen sind von J. Tsuji et al. in J. Org. Chem., 1987, 52, 2988-2995 beschrieben worden. Nach dieser Methode lassen sich Allylester der allgemeinen Formel IX unter Decarboxylierung und gleichzeitiger Allylierung in ein Homoallylketon der allgemeinen Formel X überführen.
Figure imgf000013_0001
Homoallylketon
IX X
R in den allgemeinen Formeln IX, X und XI kann die Bedeutung von Wasserstoff oder eines gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-AIkylrestes, wie z. B. eines Methyl-, Ethyl- oder Propylrestes haben.
Die Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel X lässt sich mit Wasserstoff unter Verwendung eines Palladium- oder Platinkatalysators in die gesättigte Form der Verbindungen der allgemeinen Formel XI überführen.
Figure imgf000013_0002
Homoallylketon
XI Die vorliegende Erfindung betrifft ausser den Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII, IX und X auch die zu deren Herstellung hier beschriebenen Verfahren.
Die nachfolgend zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung aufgeführten Beispiele beziehen sich auf die Verbindungen in der natürlichen 3S-Reihe. Neben den 3S-Enantiomeren werden auch die 3R-Enantiomere sowie die Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII, IX und X beansprucht.
Bei allen Strukturen der Formeln II bis X können PGi und PG2 die eingangs unter den Verbindungen der allgemeinen Formeln la und Ib genannten Bedeutungen haben; sie können auch zusammen die Isopropylidengruppe oder eine beliebige Ketalstruktur als Schutzgruppe bedeuten.
Durch Kombination der Reaktionsschritte der Addition von Methyllithium an II zu lila, Synthese des ß-Ketoesters der Formel V, selektive Folgealkylierung zum Ketoester der Formel VI und anschließender Decarboxylierung zu VII gelang es, Verbindungen der Formel IVa zu erhalten. Das Problem der selektiven Alkylierung wurde dabei gelöst. Die Produkte werden in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten. Diese einzelnen Reaktionsschritte lassen sich nacheinander getrennt oder auch in einer Eintopfreaktion ohne Zwischenisolierung der Intermediate V, VI, VII, und IX durchführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die selektive Monoalkylierung von Alkylketonen. Dabei ist es möglich, unterschiedliche Alkylreste einzuführen, die als Organometallverbindung nicht verfügbar bzw. nicht oder schwer zugänglich sind. Das Problem zur Synthese von Homoallylketonen der Formel X konnte dabei gelöst werden. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 :
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-on
Zu 183 g (1 mol) der Titelverbindung aus WO 03/014068 (Beispiel 1e) 3(S)-( 3,5 ) Acetondimethylketal -2,2-dimethyl -pentan-nitril, gelöst in 400 ml THF werden bei - 20°C 1000 ml Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex (1 ,5 M in Diethylether) getropft. Anschließend wird 30 min. bei - 20°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt . Man rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt 500 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und rührt 6 Stunden unter Kontrolle des pH-Wertes bei Raumtemperatur. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt und 2 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt.. Ausbeute : 195 g (98 % d.Th.) eines Öls.
Elementaranalyse :
Figure imgf000015_0001
Beispiel 2:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäuremethylester
47,5 g (1 ,118 mol) 60%iges mit Paraffin stabilisiertes Natriumhydrid werden mit 200 ml Hexan paraffinfrei gewaschen und 285 ml THF zugegeben. Es werden 338 g (3,76 mol) Dimethylcarbonat zugegeben. Hierzu werden werden 95 g S- 3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3-methyl-butan-2-on in 300 ml THF aus Beispiel 1 zugegeben. Die Lösung wird 1 h bei 67 °C gerührt. Nach 1 h erfolgt mittels Dünnschichtkontrolle auf vollständige Umsetzung (Eluens Ethylacetat/Hexan 1 +1 v/v). Zur Zersetzung des Überschüssigen NaH werden 1.18 mol (71 ,2 g) Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Es werden vorsichtig 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben und solange gerührt, bis die Gasentwicklung abgeschlossen ist. Der pH Wert soll im Bereich 7-8 liegen. Das Prodkukt wird mit Methyltertiärbutylether extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogebcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es werden 122,3 g (99% der Theorie) Produkt als viskoses Öl erhalten.
Elementaranalyse :
Figure imgf000016_0001
Beispiel 3:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäureethylester
Analog zu Beispiel 2 wird S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäureethylester aus der Verbindung Beispiel 1 und Diethylcarbonat hergestellt.
Elementaranalyse :
Figure imgf000016_0002
Beispiel 4: S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methy!-3-oxo-pentansäureallylester
Analog zu Beispiel 2 kann S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-oxo- pentansäureallylester aus der Verbindung Beispiel 1 und Diallylcarbonat hergestellt werden.
Elementaranalyse :
Figure imgf000017_0001
Beispiel 5:
S-3-(2,2-Dimethyl-[ ,1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo-pentansäureallylester
5,16 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester aus Beispiel 2 werden in 100 ml Allylalkohol und 1 ml Titantetraisopropylat 6 h bei 80°C gerührt. Der Allylalkohol wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 20 ml Wasser hydrolysiert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über 20 g Kieselgel filtriert. Nach Einengen des Rückstandes werden 5,7 g (96 % der Theorie) als Öl erhalten.
Beispiel 6
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane
2,84 g (10 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäure-allylester aus Beispiel 4 werden mit 80 mg Tetrakis- triphenylphosphinpalladium in 20 ml Toluol 10 min bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird über Kieselgel filtriert, mit Methyltertiäbutylether nachgewaschen und getrocknet. Es werden 2,5 g Produkt (88 % der Theorie) erhalten.
Elementaranalyse :
Figure imgf000018_0001
Beispiel 7
(4S)-4-(2-MethyI-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane
2,84 g (10 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäure-allylester aus Beispiel 4 werden in 20 ml Toluol mit 1 mmol Aluminiumtriisopropoxid 1 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 10 ml Wasser gegeben, das Produkt wird mit Methyltertiäbutylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet. Es werden 2,3 g Produkt nach Kugelrohrdestillation bei 100°C/1 mbar als Öl (81 % der Theorie) erhalten.
Beispiel 8
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-3,5-dimethyl-3-oxo- pentansäuremethylester
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethyl-ester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g(22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 1 ,3 ml (3,08 g, 21 mmol) Methyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weißer Feststoff (NaI) ausfällt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zwei Drittel der Lösung werden in Beispiel 9 weiter umgesetzt. Das verbleibende Drittel wird mit ges. Ammoniumchloridlösung neutralisiert (pH7) und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert.. Es werden 1.75 g Produkt (96 % der Theorie als Öl erhalten.
Elementaranalyse
Figure imgf000019_0001
Beispiel 9
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-pentanon
Zwei Drittel der Lösung aus Beispiel 8 (13,4 mmol) werden mit 20 ml 2 n NaOH (40 mmol) versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird mittels
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Verseifung wird mit
Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung auf 80°C 30 min erwärmt( CO2-Entwicklung). Nach Abkühlen wird mit
Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt chromatographiert. Es werden 2,5 g (90% d. Th.) Produkt erhalten. Die spektroskopischen Daten sind mit den in Eur. Chem. J. 2996, 2, 1996, 1477-1482 beschriebenen Angaben übereinstimmend.
Beispiel 10
S-3-(2,2-DimethyI-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-ethyl-3-oxo- pentansäuremethylester 5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,27 g (21 mmol) Ethyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weisser Feststoff (NaI) ausfällt). Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methyltertiärmethylester extrahiert und an Kieselgel filtriert. Es werden 4,2 g (92 % der Theorie) als Öl erhalten.
Elementaranalyse :
Figure imgf000020_0001
Beispiel 11
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-hexanon
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester aus Beispiel 2 werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,27 g (21 mmol) Ethyljodid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, wobei ein weißer Feststoff (NaI) ausfällt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion wird mit 25 ml 2 n NaOH versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Verseifung wird mit Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung unter CO2- Entwicklung auf 80°C 30 min erwärmt.. Nach Abkühlen wird mit
Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt kugelrohrdestilliert (Kp. 100°C/1 mbar). Es werden 4,1 g (89 % d. Th.) Produkt erhalten.
Elementaranalyse
Figure imgf000021_0001
Beispiel 12
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-5-benzyl-pentansäuremethylester
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,8 g (30 mmol) Benzylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Es wird 2 h weitergerührt, es fällt ein weißer Feststoff (NaI) aus. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Methyltertiärmethylester extrahiert und über Kieselgel filtriert. Es werden 6,9 g Produkt (99 % der Theorie) als Öl erhalten.
Elementaranalyse :
Figure imgf000021_0002
Beispiel 13
2-[(4S)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-3-pentanon
5,17 g (20 mmol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester werden in 18 ml Ethanol bei 0°-10°C mit 2,47 g (22 mmol) Kaliumtertiärbutylat versetzt und 10 min gerührt. Bei 20°C werden 3,8 g (30 mmol) Benzylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständigem Umsatz werden 25 ml 2 n NaOH zugegeben und 2 h bei 40°C gerührt, bis der Ester umgesetzt ist. Nach der Verseifung wird mit Phosphorsäure (85 %ig) neutralisiert (pH 7) und und die Lösung auf 80°C 30 min erwärmt (C02- Entwicklung). Nach Abkühlen wird mit Methyltertiärmethylether extrahiert und das Produkt an Kieselgel chromatographiert. Es werden 5,64 g (97 % d. Th.) Produkt erhalten.
Elementaranalyse:
Figure imgf000022_0001
Beispiel 14
S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-2-allyl-4-methyl-3-oxo- pentansäuremethylester
24,55 g (0,22 mol) Kaliumtertiärbutylat werden in 200 ml Ethanol suspendiert. Bei 20°C werden 51 ,6 g (0,2 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl- 3-oxo-pentansäuremethylester aus Beispiel 2 zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Es werden 36,29 g Allylbromid (1 -Brompropen) zugegeben und noch 1 h bei 40°C gerührt. Es wird mit Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ethylacetat hydrolysiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 60 g 96 % der Theorie als Öl erhalten.
Beispiel 15
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan 31 ,2 g (0,1 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-2-aliyl-4-methyl-3-oxo- pent-ansäuremethylester aus Beispiel 14 werden in 200 ml Ethanol gelöst. Es werden 125 ml 2 n NaOH zugegeben und 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Es wird mit 85 %iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 7) und zur Vervollständigung der Decarboxylierung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 30°C wird das Produkt mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Nach Reinigung über Kieselgel mit Hexan und steigendem Ethylacetatanteil werden 21 ,8 g Produkt erhalten (91 % der Theorie).
Der Drehwert einer Probe [α]D beträgt + 11 ,6 ° (1 % in CHCI3, 1=100 mm)
Beispiel 16
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane
24,55 g ((0.,22 mol) Kaliumtertiärbutylat werden in 200 ml Ethanol suspendiert. Bei 20°C werden 51 ,6 g (0,2 mol) S-3-(2,2-Dimethyl-[ 1 ,3 ]dioxan-4-yl)-4-methyl- 3-oxo-pentansäuremethylester aus Beispiel 2 zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Es werden 36,29 g Allylbromid (1 -Brompropen) zugegeben und noch 1 h bei 40°C gerührt.. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Zur Verseifung werden 250 ml 2 n NaOH zugegeben, es wird 2 h bei 40°C gerührt. Die Verseifung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Es wird mit 85 %iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 7) und zur Decarboxylierung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 30°C wird das Produkt mit Methyltertiärbutylether extrahiert. Nach Reinigung über Kieselgel mit Hexan und steigendem Ethylacetatanteil werden 43 g Produkt erhalten (89 % der Theorie). Beispiel 17
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-heptan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxane
24 g (0.1 mol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-ene-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxane aus Beispiel 17 werden in 480 ml THF gelöst. Bei Raumtemperatur werden 4.8 g Palladium auf Kohle (10%ig) zugegeben. Es wird bei 10 Bar Wasserstoff 2 h bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit THF nachgewaschen und das Produkt bei 95°C/1 mbar destilliert. Es werden 21 g Produkt (87 % der Theorie) erhalten.
Elementaranalyse:
Figure imgf000024_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000025_0001
v
worin
PG1 und PG2 für Hydroxyschutzgruppen oder gemeinsam für eine
Isopropylidengruppe und
R1 für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000025_0002
VI
PG1 und PG2 für Hydroxyschutzgruppen oder gemeinsam für eine
Isopropylidengruppe und
R1 für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie
R6 für einen Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinylrest, die geradkettig oder verzweigt sein können, oder für einen Alkoxyalkyl-, Alkoxy-alkenyl, Alkoxy- alkinyl oder Aryl-alkylrest, worin Alkyl im Alkoxyteil einen Cι-C6-Alkylrest sowie
Aryl einen Phenyl- oder Naphthylrest und -alkyl-, alkenyl-, alkinyl einen Cι-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinylrest bedeuten, stehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000026_0001
VII
worin
PG1, PG2 und R6 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben sowie M für ein Lithiumatom oder den Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor-, Brom- oder lodatoms stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000026_0002
IX
worin
PG1 und PG2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben sowie
Rb für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Cι-C6-
Alkylrest stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000027_0001
X
worin
PG1 und PG2 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben sowie
Rb für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen d-
Cβ-Alkylrest stehen.
PCT/EP2004/006057 2003-06-07 2004-06-05 Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester WO2004108697A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006508280A JP2006527180A (ja) 2003-06-07 2004-06-05 エポチロン及びエポチロン誘発体の合成のための保護された５，７−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル及び５，７−ジヒドロキシ−２−アルキル−４，４−ジメチル−３−オキソヘプタン酸エステル、及びそれらのエステルの生成方法
EP04739609A EP1631563A1 (de) 2003-06-07 2004-06-05 Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester
US10/559,389 US7595418B2 (en) 2003-06-07 2004-06-05 Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoci acid esters for the synthesizing of epothilone and epothilone derivatives and process for the production of these esters

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10326195.8 2003-06-07
DE10326195A DE10326195A1 (de) 2003-06-07 2003-06-07 Geschützte 5,7-Dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-Dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung dieser Ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004108697A1 true WO2004108697A1 (de) 2004-12-16

Family

ID=33482767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/006057 WO2004108697A1 (de) 2003-06-07 2004-06-05 Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7595418B2 (de)
EP (1) EP1631563A1 (de)
JP (1) JP2006527180A (de)
DE (1) DE10326195A1 (de)
WO (1) WO2004108697A1 (de)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058254A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
DE10041470A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Schering Ag 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
WO2003014063A2 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendung
WO2003053949A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Schering Aktiengesellschaft C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines
US5211412A (en) * 1992-01-27 1993-05-18 Sabel James M Steering linkage grease cup retainer apparatus
US6933385B2 (en) * 2001-08-03 2005-08-23 Schering Ag Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for the production and the use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058254A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
DE10041470A1 (de) * 2000-08-18 2002-02-28 Schering Ag 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
WO2003014063A2 (de) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die synthese von epothilonen und derivaten und verfarhen zur herstellung und die verwendung
WO2003053949A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Schering Aktiengesellschaft C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002301163 *
MURATAKE HIDEAKI ET AL, CHEM. PHARM. BULL., vol. 46, no. 4, 1998, pages 559 - 571 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080015366A1 (en) 2008-01-17
DE10326195A1 (de) 2004-12-23
JP2006527180A (ja) 2006-11-30
US7595418B2 (en) 2009-09-29
EP1631563A1 (de) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0319847B1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Desmethylmevalonsäurederivate sowie Zwischenprodukte
DE60206365T2 (de) Verfahren für die enantioselektive synthese von azetidinon-zwischenprodukten
EP0603649B1 (de) Substituierte 4-Phenyl-pyridone und 4-Phenyl-2-alkoxypyridine als HMG-CoA-Reductase-Inhitoren
DE19645361A1 (de) Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE69223603T2 (de) Optisch aktives zwischenprodukt und dessen herstellung
EP0373423A1 (de) Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0189577A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Oxetanonen
DE68908440T2 (de) Synthese von Trichostatin.
EP1682527B1 (de) Verfahren zur herstellung von statinen
DD139852B1 (de) Verfahren zur herstellung kristallin-fluessiger substituierter 1,3-dioxane
DE2842466A1 (de) 2-azetidinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0391185B1 (de) Substituierte 1,8-Naphthyridine
DE102005022284A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Statinen
EP1412323B1 (de) Geschützte 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung und die verwendung
DE1958600A1 (de) Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung
EP0254685B1 (de) Komplexe mit optisch aktiven Zuckerliganden, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE60222244T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen in der herstellung von discodermolid und discodermolid-analoga
WO2003053949A1 (de) C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
EP0411268B1 (de) Dibenzo(1,5)dioxocin-5-one-Derivate, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3525256A1 (de) Naphthylanaloge von mevalonolactonen und deren derivaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP1631563A1 (de) Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester
EP1786913B1 (de) Verfahren zur herstellung von diarylcycloalkylderivaten
DE10138348A1 (de) Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung
DE60222574T2 (de) Verfahren zur herstellung einer beta-ketoesterverbindung
DE69403412T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Derivates eines 5-Hydroxy-3-Oxoesters und eine optisch aktive Verbindung davon

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004739609

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006508280

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004739609

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10559389

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10559389

Country of ref document: US