WO2004089402A1 - アルブミン製剤の製造方法 - Google Patents

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Rikiichi Tagawa
Yoshihiro Hayase
Kota Maemura
Hisashi Tanigawa
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    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration

Definitions

  • the present invention relates to the field of prescription pharmaceuticals. Specifically, the present invention relates to a method for producing a serum albumin preparation, which is a kind of a plasma fraction preparation. More specifically, the present invention relates to a method for producing a serum albumin preparation in which a virus-removing membrane filtration step is incorporated in the production process, and reducing the possibility of contamination with infectious virus by rubbing the production method. It is possible to efficiently produce a preparation having excellent integrity.
  • Serum albumin is a protein with a molecular weight of 66,000 Da and is an elliptical molecule consisting of 585 amino acids. Serum albumin is the most abundant protein in plasma, accounting for about 60% of all proteins, and is synthesized in the liver in vivo. It is involved in the maintenance of plasma oncotic pressure in blood, neutralization of toxic substances and maintenance of acid-base balance, and the role of nonspecifically binding and transporting many drugs and compounds. Carry.
  • Albumin preparations prepared from the above albumin are used for treatment of albumin loss due to burns, nephrotic syndrome, etc., hypoalbuminemia due to reduced albumin synthesis ability, and hemorrhagic shock.
  • Albumin preparations (including heated human plasma protein ⁇ ) are high-concentration protein preparations with a protein concentration of 4.4 to 25% (including albumin content of 80% or more or 96% or more).
  • the volume per formulation is as large as 20 to 25 OmL, and it is necessary to process a large amount and large volume of protein in its production.
  • proteins especially proteins derived from living organisms, more specifically blood proteins, are contaminated with various viruses such as Haze virus, various hepatitis viruses, and human parvovirus B19. . Therefore, in the production of drugs using these as raw materials, it is essential to incorporate a process for sufficiently removing or inactivating viruses.
  • the albumin preparation which is the subject of the present invention, has been inactivated / removed by liquid heating (60 ° C, 10 hours) and alcohol fractionation, and its safety against viruses has been around for 50 years. Proven by clinical use. However, from the viewpoint of further safety, as a countermeasure against pathogens such as viruses that are not inactivated / removed even after these processes or unknown pathogens such as viruses, introduction of virus removal membrane filtration Elimination of such pathogens is under consideration, but no examples have been introduced into albumin products in actual commercial-scale manufacturing processes.
  • Virus removal membrane filtration attempts to eliminate pathogens such as viruses that have a large pore size of the removal membrane from the drug product during the manufacturing process.
  • pathogens such as viruses that have a large pore size of the removal membrane from the drug product during the manufacturing process.
  • pathogens such as viruses
  • a major problem with the removal of pathogens, such as viruses, from membranes from protein solutions is that the membranes become clogged, making filtration difficult or impossible.
  • the pore size of the virus removal membrane varies depending on the manufacturer and the standard, and ranges from 10 to 70 nm.
  • the molecular weight of the protein to be passed through the pores of the removal membrane in the filtration is 10 to 100 kDa, but the molecular size is at the same level as the pore diameter of the virus removal membrane.
  • the smaller the pore size of the virus removal membrane the greater the expected effect because smaller viruses can be captured and removed, but the separation of proteins and viruses becomes impossible depending on the size of the protein to be passed. Therefore, when filtering a protein solution with a virus removing membrane, it is necessary to select the pore size of the removing membrane to be used in consideration of the size of the protein to be passed.
  • An object of the present invention is to provide a virus-removing membrane used for removing pathogens such as viruses in a drug solution, with the aim of efficiently producing a highly safe formulation that reduces the possibility of contamination with infectious viruses. It has been completed by finding good filtration characteristics in adapting to the production process of albumin preparations on a commercial scale, which has never been attempted.
  • the albumin-containing solution before the heat treatment step exhibited excellent filtration characteristics.
  • preferred embodiments It was also confirmed that the pretreatment with an anion exchanger and / or pre-filtration, as shown by the above, had the effect of increasing the amount of filtration per filtration area without changing the chemical conditions of the solution. . In other words, the ability to filter a large amount of albumin solution with a small filtration area enables application on an industrial scale for the introduction of virus removal membrane filtration into the production of albumin preparations.
  • the albumin preparation obtained by the present invention is provided as a preparation that is more excellent in safety and health.
  • the present invention Since the present invention has not shown good filtration conditions for virus-removing membrane filtration in albumin preparations, it can be said that the present invention opens a way to introduce virus-removal membrane filtration into the production process of albumin preparations.
  • FIG. 1 shows the filtration characteristics in a filtration step using a virus removal membrane incorporated in the method for producing an albumin preparation provided by the present invention.
  • FIG. 2 shows the filtration characteristics (the effect of the amount of filtration) when various pretreatments are performed in the filtration step using a virus removal membrane incorporated in the method for producing an albumin preparation provided by the present invention.
  • FIG. 3 shows the filtration flow rate effect of pre-filtration by type in a filtration step using a virus removal membrane incorporated in the method for producing an albumin preparation provided by the present invention.
  • the albumin solution contains other proteins such as haptoglobin, transferrin, and hemopoxin, as well as aggregates of albumin itself as contaminating proteins.
  • albumin itself is added as a stabilizer
  • the albumin solution is subjected to anion exchanger treatment and pretreatment by Z or pre-filtration (removal size: 35 to 200 nm) before performing the virus removal membrane filtration.
  • anion exchanger treatment and pretreatment by Z or pre-filtration (removal size: 35 to 200 nm) before performing the virus removal membrane filtration.
  • albumin which is the main component of the preparation according to the present invention. Specifically, it is derived from mammals, for example, humans, magpies, magpies, etc., and is based on genetic recombination technology. Examples include those derived from cultured cells, and those derived from humans are particularly practical.For example, Fraction V obtained by Kohn's cold alcohol fractionation is exemplified as a suitable raw material. You.
  • the method for producing an albumin preparation of the present invention includes all the steps including a step of filtering the aqueous solution containing albumin through a diluting membrane to remove contaminating viruses.
  • a virus removal membrane having a pore diameter of 10 to 20 nm is preferable.
  • the virus removal membrane is commercially available under the product names such as Planova 15N (Asahi Kasei), Ultipore VF-DV20 (Poles), and Viasolve NFP (Millipore).
  • the removal film used is a preferred example.
  • a pretreatment step performed prior to the filtration step using a virus removal membrane is performed, and the pretreatment step using an anion exchanger or the pretreatment step is performed. It consists of pretreatment by filtration and a combination thereof. Although the corresponding effects can be obtained by each pretreatment alone, the effects can be enhanced by combining them.
  • the specific mode of each pretreatment is as follows.
  • the albumin-containing aqueous solution whose pH, electric conductivity, and protein concentration have been adjusted is developed on an anion exchanger equilibrated with an appropriate buffer, and contaminant proteins contained in the solution are removed by adsorption to the anion exchanger.
  • any insoluble carrier having an anion exchange group can be used. Specifically, DEAE-Sepharose (Amersham's Fanore Macia), Q-Sepharose (Amersham's Fanore Macia), DEAE -Toyopearl (East Soichi), QAE-Toyopearl (Eastern Soichi), etc.
  • a strong anion exchanger of Q-Sepharose / QAE-Toyopearl is used.
  • aqueous solution containing albumin whose pH and protein concentration have been adjusted is passed through a prefilter (removal size 35 to 200 nm), which is considered to be the cause of clogging.
  • the pre-filter used is a cartridge type filter (Sartorius, The Noretopore 2, 0.1 im), a hollow fiber filter (Asahi Kasei, Microza, ⁇ . ⁇ ⁇ m), a porous membrane hollow fiber (Asahi Kasei, Branova, 35 nm ) And the like.
  • Zaltopore 2 ⁇ Planova 35 nm is used.
  • an albumin preparation can be prepared, for example, as follows.
  • the pretreated albumin-containing aqueous solution of the above (2) which has been adjusted to a protein concentration of 5 to 15 w / v% (preferably 6 to L0 w / v%) and a pH of 6 to 7.5 (preferably 6.6 to 7.2). Is collected using a 35-200 nm size exclusion filter.
  • aqueous solution containing albumin adjusted to a protein concentration of 5 to 15 w / v% (preferably 6 to 10 w / v%) and a pH of 6 to 7.5 (preferably 6.6 to 7.2) is passed through Branova 15N (Asahi Kasei). , to recover.
  • the recovered solution obtained in (4) is adjusted to a protein concentration of 5 to 3 Ow / v% (usually 5 or 20 to 25 w / v%).
  • a protein concentration of 5 to 3 Ow / v% (usually 5 or 20 to 25 w / v%).
  • an ultrafiltration method was used.
  • For each lg of protein add sodium N-acetyltributophane and sodium caprylate to give 0.08 mmo 1 each, adjust the solution pH to 6.9 ⁇ 0.5, and add a filter membrane with a pore size of 0.22 ⁇ m or less. Use it to remove bacteria and filter to obtain the final balta.
  • the albumin-containing aqueous solution prepared in (1) above is developed on an anion exchanger (Q-Sepharose (Amersham-Pharmacia)) equilibrated with an acetate buffer having a pH of 4.51 and an EC of 5 mS / cm or less. Minutes were collected.
  • anion exchanger Q-Sepharose (Amersham-Pharmacia)
  • the recovered liquid obtained in (4) was adjusted to a protein concentration of 25 w / v%.
  • an ultrafiltration method was used.
  • Per lg of protein, N-acetylinotryptophan sodium and sodium caprylate were added so as to be 0.08 mmo 1 respectively, the solution pH was adjusted to 6.9 ⁇ 0.5, and the solution was filtered using a filtration membrane having a pore diameter of 0.22 ⁇ or less. The solution was sterilized and filtered to obtain the final balta.
  • the final bulk heated at 60.0 ⁇ 0.5 ° C for 10 hours or more was aseptically dispensed in predetermined amounts into vials and sealed.
  • FIG. 1 clearly shows that the albumin solution before the heat treatment according to the present invention has better filtration characteristics than the albumin solution after the heat treatment.
  • the albumin solution before the heat treatment was found to be capable of filtering albumin about 50 times or more as compared with the albumin solution after the heat treatment.
  • the albumin-containing aqueous solution obtained in (1) of the Preparation Example was used in the pretreatment according to the present invention in 1) anion exchanger (Q-Sepharose (Amersham) ⁇ Pharmacia)) Treatment only, 2) Pre-filtration (cartridge type filter (Sartorius, Zanoretopore 2, 0.1 Mm)) Treatment only, and 3) Anion exchanger (Q-Sepharose (Amasam-Pharmacia) ))) And pre-filtration (Cartridge type filter (Sartorius, Zaltopore 2, 0.1 ⁇ ))), and as a comparative example 4) Injection of untreated albumin solution to 8% protein concentration respectively Adjusted with irrigation water (JP), adjusted pH to 6.98 with 1% w / v sodium hydroxide solution, and removed virus removal membrane (Asahi Kasei, Blanova, 15N) and constant pressure filtration of 0.5 kgf / cm 2 was
  • albumin could be filtered about twice or more as compared with the untreated albumin solution.
  • the albumin-containing aqueous solution obtained in Example 1 was used as the prefiltration treatment according to the present invention.
  • Cartridge type filter (Zanoretrius, Zaltopore 2, 0.1 ⁇ m),
  • FIG. 3 shows the result of expressing the flow rate of each filtration in terms of the weight of albumin per unit membrane area.
  • Preparation Example (1) ⁇ (3) When 1 volume of rabies virus (PRV) solution is added, ⁇ ) When 1 volume of virus diarrhea virus (BVDV) solution is added, iii) When 1 volume of mouse encephalomyocarditis virus (EMCV) solution is added Iv) Each of the four virus mixed solutions with 1 volume of porcine parvovirus (PPV) added was filtered through a virus-removal membrane (Planova 15N, Asahi Kasei), and the virus infectivity before and after filtration was measured. Table 1 shows the results of confirming the virus removal effect. As is evident from Table 1, virus removal was evident for all viruses. table 1
  • Virus infection titer (1 o gTC ID 50 / m 1)

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Abstract

　感染性夾雑ウイルス混入の可能性を低減させた安全性､安定性に優れたアルブミン製剤を商業的規模で効率的に製造する。血清アルブミン含有溶液を、好適には１０～２０ｎｍの孔径を有するウイルス除去膜で除去する工程、とりわけウイルス不活性化を目的とする加熱処理に先立って当該濾過工程を実施することからなる。さらに好ましい態様として、当該濾過工程に先立ち陰イオン交換体及び/プレフィルターにより処理することからなる前処理を付す。

Description

明 細 書
アルブミン製剤の製造方法
技術分野
本願発明は、 医療用医薬品の分野に関する。 詳細には、 血漿分画製剤の一種で ある血清アルブミン製剤の製造方法に関する。 さらに詳細には、 製造工程中にゥ ィルス除去膜濾過工程が組み込まれた血清アルブミン製剤の製造方法に関し、 当 該製造方法を揉用することにより、 感染性ゥィルスの夾雑の可能性を低減する安 全性に優れた製剤を効率的に製造することを可能とする。
背景技術
血清アルプミンは分子量 6 . 6万 D aの蛋白質で、 5 8 5個のアミノ酸からなる 楕円状の分子である。 血清アルブミンは全蛋白質中の約 6割を占める血漿中に最 も多く含まれる蛋白質であって、 生体内では肝臓で合成される。 そして、 血液中 で血漿膠質浸透圧の維持、 毒物の中和や酸塩基平衡の維持に関与しており、 また 多くの薬物やィヒ合物と非特異的に結合し、 それらを運搬する役割を担う。
上記アルブミンを製剤化したアルブミン製剤は、 火傷、 ネフローゼ症候群等に よるアルブミン喪失およびアルブミン合成能低下による低アルブミン血症、 出血 性ショックなどの治療に用いられている。 アルブミン製剤 （加熱人血漿蛋白 ^含 む） は、 蛋白質濃度が 4 . 4〜2 5 % (うち、 アルブミン含量が 8 0 %以上もし くは 9 6 %以上） という高濃度の蛋白質製剤である。 また、 製剤 1本あたりの容 量も 2 0〜2 5 O m Lと大量であり、 その製造においては大量かつ大容量の蛋白 質を処理することが求められる。
ところで、 蛋白、 特に生体由来の蛋白、 より具体的には血液由来の蛋白は、 ェ ィズウィルス、 各種肝炎ウィルス、 ヒトパルボウイルス B 1 9などの種々のウイ ルスに汚染されている可能性は否定できない。 従って、 これらを原料とした薬剤 の製造に際しては、 ゥィルスを十分に除去または不活化する工程を組み込むこと が必須である。
血液由来の製剤、 即ち血液製剤に夾雑する可能性を否定できないウイルスを不 活化する方法としては、 加熱処理法が汎用されている。 その他、 特殊な溶媒と洗 浄剤を用いるソルベントディタージヱント法 （S D法） 等もウィルス不活化の方 法として採用され得る （特開昭 6 0 - 0 5 1 1 1 6を参照） 。 また、 ァフィ-テ ィークロマトグラフィ一、 イオン交換クロマトグラフィ一によつてもクイルスの 除去力 PJ"目 tである (Developments in Biological Standardization, Vol. , 81， 199-209 (1993)を参照) 。 しかし、 これらいずれの方法も一長一短があり、 単独 の方法での各種ウィルスの完全不活化、 完全除去は期し難く、 従って複数の方法 を組み合せて用いることが有効であると考えられている。
本願発明の対象となるアルブミン製剤は、 液状加熱 （6 0 °C、 1 0時間） 及び アルコール分画によるウィルス不活化/除去が施されており、 そのウィルスに対 する安全性は 5 0年来の臨床使用により実証されている。 しかしながら、 さらな る安全性の観点から、 これらの工程を経ても不活化/除去されないウィルス等の 病原体、 または発見されていない未知のウィルス等病原体への対策として、 ウイ ルス除去膜濾過導入によるウィルス等病原体の除去が検討されているが、 未だ実 際の商業規模での製造工程においてアルブミン製剤に導入された例はない。
発明の開示
(発明が解決しようとする技術的課題）
ウィルス除去膜濾過は、 除去膜の孔径ょりも大きなサイズを有するウィルス等 病原体を製造工程で製剤から排除しょうとするものである。 し力 しながら、 蛋白 質溶液からの膜によるウィルス等病原体除去における大きな問題は、 膜が目詰ま りを起こして、 濾過が困難になるか、 不能になる点である。
ウィルス除去膜の孔径はメーカーや規格毎に異なり、 1 0〜7 0 n mの大きさ を有する。 一方、 濾過において除去膜の孔を通液させたい蛋白質の分子量は 1 0 〜数 1 0 0 0 k D aであるが、 分子の大きさとしてはウィルス除去膜の孔径と同 レベルにある。 ウィルス除去膜の孔径は小さければ小さい程より小さいウィルス まで捕捉除去できるため期待される効果は大であるが、 通過させる蛋白質の大き さ次第では、 蛋白質とウィルスとの分離は不可能となる。 従って、 蛋白質溶液の ウィルス除去膜濾過においては、 通過させたい蛋白質の大きさを考慮して、 使用 する除去膜の孔径を選択する必要がある。 また、 適切な孔径の除去膜を選定した としても、 その目的とする蛋白質溶液中に存在する微量の凝集体ゃ夾雑蛋白質は、 除去膜の孔を通過できず孔を塞いでしまい、 目詰まり、 ひいては濾過の障害を引 き起こす。 特に、 小孔径 （1 0〜2 0 n m) のウィルス除去膜での濾過において は、 孔を通過できる蛋白質の大きさは小さく、 濾過液中に含まれる蛋白質の種類 と量次第では、 この目詰まり防止が課題となる。
加えて、 他の血漿蛋白製剤に比べてアルブミン製剤の製造工程では、 処理すベ き蛋白質量が膨大であることから、 ウィルス除去膜濾過を導入する場合には、 製 造工程中のどの工程段階で濾過する力 \ レ、かなる組成、 性状のアルブミン含有水 溶液を濾過するかがウィルス除去膜導入のボイントとして考慮されなければなら ない。 また、 ウィルス除去膜の使用数量、 濾過面積及びそれに要するコストの問 題も導入のポイントとして挙げられる。 つまり、 ウィルス除去膜濾過工程導入に あたっては、 高価なウィルス除去膜の使用数量をできるだけ少なく抑えることが できる条件を見出すことが、 工業的な応用には必須である。
(その解決方法）
本願発明は、 感染性ゥィルスの夾雑の可能性を低減する安全性に優れる製剤を 効率的に製造することを目的とし、 薬液中のウィルス等病原体の除去を目的とし て使用されているウィルス除去膜による濾過を、 これまで試みられることのなか つた商業的実生産規模でのアルブミン製剤の製造工程に適応するに際し、 良好な 濾過特性を見出し、 完成したものである。
これまで、 アルブミン製剤においてウィルス除去膜濾過の良好な濾過条件が示 されていないことから、 本願発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね た結果、 アルブミン含有水溶液をウィルス除去膜で濾過する場合、 目詰まりの原 因となる、 ウィルス除去膜の孔径以上の大きさの夾雑蛋白質をウィルス除去膜濾 過前に除去叉は低減化することで、 良好な濾過が可能であることを見出した。 さらに、 アルブミン製造工程中でウィルス不活ィ匕を目的とした加熱安定剤存在 下での 6 0 ° (：、 1 0時間以上の液状加熱処理工程に先立ち、 アルブミン含有水溶 液のウィルス除去膜濾過を実施することで優れた濾過特性が得られることを見出 した。
(従来技術より有効な効果）
本願発明のウィルス除去膜による濾過において、 加熱処理工程以前のアルブミ ン含有溶液は、 優れた濾過特性を示す点が明らかになった。 また、 好適な態様と して示される、 陰イオン交換体及び/またはプレ瀘過での前処理により、 溶液の 化学的条件を操作せずに、 濾過面積あたりの濾過量の増加という効果が得られる ことも確認できた。 つまり、 少ない濾過面積で大量のアルブミン溶液を濾過でき ることにより、 アルブミン製剤製造へのウィルス除去膜濾過の導入に関して、 ェ 業スケールでの適用を可能とする。
本願発明の製造方法によれば、 これまでのアルコ一ル分画と加熱処理でのウイ ルス除去/不活ィ匕に加えて、 ウィルス除去膜濾過という新しレ、機序での除去方法 が可能となり、 本願発明により得られたアルブミン製剤は、 より安全†生に優れた 製剤として提供される。
本願発明は、 これまで、 アルブミン製剤においてウィルス除去膜濾過の良好な 濾過条件が示されていないことから、 アルブミン製剤の製造工程へのウィルス除 去膜濾過導入に道を拓くものといえる。
図面の簡単な説明
図 1は、 本願発明によってもたらされるアルブミン製剤の製造方法に組み込ま れたウイルス除去膜を用 、た濾過工程における濾過特性を示す。
図 2は、 本願発明によってもたらされるアルブミン製剤の製造方法に組み込ま れたゥィルス除去膜を用 1、た濾過工程における、 各種前処理を施した場合の濾過 特性 （濾過量の効果） を示す。
図 3は、 本願発明によってもたらされるアルプミン製剤の製造方法に組み込ま れたウィルス除去膜を用いた濾過工程における、 タイプ別のプレ濾過の濾過流量 効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
アルブミン溶液中には、 ハプトグロビン、 トランスフェリンやへモぺキシン等 の他の蛋白質、 並びにアルブミン自身の凝集体が夾雑蛋白質として含まれている うえに、 アルブミン製剤の製造工程において液状加熱処理工程中、 加熱安定剤は 存在するものの熱による蛋白質の変性は避けられず、 加熱後の工程液には微量の 凝集体の形成が認められる。 加えて、 アルブミン自身が安定剤として添加される
N—ァセチルトリブトファンナトリウム及び力プリル酸ナトリウムと相互作用し、 その三次構造が変化していることが考えられる。 これらが目詰まりの原因となる と思われるが、 この加熱処理工程によってアルブミンがウィルス除去 S莫濾過を困 難にしているという報告はこれまでなされていない。
さらに好適な態様として、 ウィルス除去膜濾過を行う前に、 アルブミン溶液に 対して陰イオン交換体処理及び Zまたはプレ濾過 (除去サイズ 3 5〜 2 0 0 n m) による前処理を実施し、 夾雑蛋白質を除去叉は低減化することで、 ウィルス 除去膜濾過時の目詰まりを抑制することができ、 大きな流速低下を伴わないアル ブミン溶液の小孔径ウィルス除去膜 ( 1 0〜2 0 n m) での濾過をも可能とし、 これによりウィルス除去膜の使用数量も削減され、 アルブミン製剤製造での好適 な工業的適用をもたらす。
本願発明に係る製剤の主成分であるアルブミンの由来には、 特段の制約はなく 具体的には哺乳動物、 例えばヒト、 ゥシ、 ゥサギ等に由来するもの、 また、 遺伝 子組換え技術に基づく培養細胞に由来するもの等が挙げられ、 特にヒ ト由来のも のは実用的なものであり、 例えば、 コーン氏の冷アルコール分画によって得られ た第 V画分は好適な原材料として例示される。
本願発明のアルブミン製剤の製造方法は、 上記アルブミンを含有する水溶液を ゥィルス除去膜に濾過し、 夾雑の可能†生あるウィルスを除去する工程を含むもの であればすべてを包含するが、 ウィルス不活化を目的とする加熱処理以前に本願 の濾過工程を実施することにより、 好ましい濾過特性をもたらすことができる。 ここで用いられるウィルス除去膜としては、 1 0〜2 0 n mの孔径を有するゥ ィルス除去膜が好ましい。 この要件を満たすウィルス除去膜であれば特段の制約 はないが、 例えば、 プラノバ 1 5 N (旭化成） 、 ウルチポア V F - D V 2 0 (ポ ール） 、 バイァソルブ N F P (ミリポア） 等の製品名で市販されている除去膜は 好適な例として挙げられる。
さらに、 目詰まりの原因となる夾雑蛋白質を、 陰イオン交換体での荷電に基づ く分離除去及び/またはプレフィルター (除去サイズ 3 5〜2 0 0 n m) でのサ ィズに基づく分離除去によって前処理した上で、 ウィルス除去膜濾過を行うこと よりその効果を高めることができる。
本願発明では、 好適な態様として、 ウィルス除去膜を用いた濾過工程に先立つ て実施される前処理工程を行っており、 陰ィォン交換体による前処理またはプレ 濾過による前処理並びにこれらを組み合わせることよりなる。 各々の前処理単独 によっても相応の効果は得られるが、 組み合わせることでその効果は増長される。 各前処理の具体的な態様は、 以下のとおりである。
( 1 ) 陰ィオン交換体による前処理の方法
PH、 電気伝導度及び蛋白質濃度を調整したアルブミン含有水溶液を、 適切な 緩衝液で平衡化された陰ィオン交換体に展開し、 当該溶液中に含まれる夾雑蛋白 質をこれに吸着させることにより除去する。 使用する陰イオン交換体は、 陰ィォ ン交換基を有する不溶性担体であれば使用でき、 具体的には、 DEAE—セファ ロース （アマシャム ' ファノレマシァ） 、 Q—セファロース （アマシャム ' ファノレ マシア） 、 DEAE—トヨパール （東ソ一） 、 QAE—トヨパール （東ソ一） 等 が例示される。 好ましくは、 Q—セファロースゃ QAE—トヨパールの強陰ィォ ン交換体が挙げられる。
(2) プレ濾過による前処理の方法
pH及び蛋白質濃度を調整したアルブミン含有水溶液を、 プレフィルター （除 去サイズ 35〜200 nm) に通液し、 目詰まりの原因と考えられる 35〜 20
0 nm以上の大きさの蛋白質粒子をこれに捕捉させることにより除去する。 使用 するプレフィルターとしては、 カートリッジ型フィルター （ザルトリウス社、 ザ ノレトポア 2、 0. 1 i m) 、 中空糸フィルター （旭化成、 マイクローザ、 Ο. ΐ μ m) 、 多孔膜中空糸 （旭化成、 ブラノバ、 35nm) 等が例示される。 好ましく は、 ザルトポア 2ゃプラノバ 35 nmが挙げられる。
本発明に従い、 アルブミン製剤は例えば以下のようにして調製することができ る。
(1) アルブミン含有水溶液の調製
コーン氏のアルコール分画によって得られた第 V画分ペーストに、 注射用水 (日局） をペースト重量の 2倍以上加え撹拌溶解し、 限外濾過法により脱アルコ ールしたアルブミン画分を、 pH4〜5 (好ましくは 4.4-4.6) 、 EC 5m S/c m以下 (好ましくは 1. 5mS/cm以下) 、 蛋白濃度 5〜15 w/v% (好 ましくは 8〜12 w/v%) に調整する。
(2) イオン交換体による前処理の方法 pH4〜5 (好ましくは 4.4〜4.6) 、 EC5mS/cm以下 （好ましくは 1. 5 m S / c m以下） の酢酸バッファーで平衡化した陰ィオン交換体 (例えば、 DEAE-セファロース (アマシャム · ファノレマシア) 、 Q-セファロース (アマ シャム ' フアルマシア） 、 DEAE-トヨパール (東ソ一) 、 QAE-トヨパール (東ソ一） ） に、 前記 （1) で調製されたアルブミン含有水溶液を展開し、 素通 り画分を回収する。
(3) フィルターによる前処理の方法
蛋白濃度 5〜15w/v% (好ましくは 6〜： L 0 w/v%) 、 pH6〜7. 5 (好ましくは 6.6〜 7.2) に調整された前記 （2) の前処理をしたアルブミン 含有水溶液を、 35〜200 nmのサイズ排除が可能なフィルターを用いて濾過 し、 回収する。
(4) 本願発明の処理： ウィルス除去膜への通液
ブラノバ 15N (旭化成） に、 蛋白濃度 5〜15w/v% (好ましくは 6〜1 0 w/v%) 、 pH6~7.5 (好ましくは 6.6〜7.2) に調整されたアルブミ ン含有水溶液を通液し、 回収する。
(5) バルク調製
(4) で得られた回収液を、 蛋白濃度を 5〜3 Ow/v% (通常 5または 20 〜25w/v%) になるように調整する。 この際、 蛋白の濃縮が必要な場合には 限外濾過法を用いた。 蛋白 l g当り、 N-ァセチルトリブトファンナトリウム及 ぴカプリル酸ナトリウムをそれぞれ 0.08mmo 1となるように加え、 溶液 p Hを 6. 9±0.5とし、 これを孔径 0.22 μ m以下の濾過膜を用いて除菌濾過 して最終バルタとする。
(6) 加熱処理及び小分け分注
最終バルタを 60.0 ± 0.5 °Cで 10時間以上加熱したものを、 所定量ずつ バイアルに無菌的に分注して、 密栓する。
以下に、 調製例及び実施例に従って本願発明を詳説するが、 本願発明はこれら 実施例に何等限定されるものではない。
調製例
(アルブミン製剤の調製） (1) アルブミン含有水溶液の調製
コーン氏のアルコール分画によって得られた第 V画分ペーストに、 注射用水 (日局） をぺ一ス ト重量の 2倍以上カ卩ぇ撹拌溶解し、 限外濾過法により脱アルコ ールしたアルブミン画分を、 pH4. 54、 EC 1. 5mS/cm以下、 蛋白濃度 12w/v%に調整した。
(2) イオン交換体による前処理の方法
p H 4.51、 EC 5mS/c m以下の酢酸バッファ一で平衡化した陰ィオン交 換体 （Q-セファロース (アマシャム · フアルマシア) ) に、 前記 (1) で調製 されたアルブミン含有水溶液を展開し、 素通り画分を回収した。
(3) フィルターによる前処理の方法
蛋白濃度 8w/v%、 pH 6.98に調整された前記 （2) の前処理をしたアル ブミン含有水溶液を、 100 nmのサイズ排除が可能なフィルターを用いて濾過 し、 回収した。
(4) 本願発明の処理： ウィルス除去膜への通液
ブラノバ 15N (旭化成） に、 蛋白濃度 8w/v%、 pH6.98に調整された アルブミン含有水溶液を通液し、 回収した。
(5) バルタ調製
(4) で得られた回収液を、 蛋白濃度を 25w/v%になるように調整した。 この際、 蛋白の濃縮が必要な場合には限外濾過法を用いた。 蛋白 l g当り、 N - ァセチノレトリプトフアンナトリゥム及ぴカプリル酸ナトリゥムをそれぞれ 0.0 8mmo 1となるように加え、 溶液 pHを 6.9 ± 0.5とし、 これを孔径 0.2 2 μπι以下の濾過膜を用いて除菌濾過して最終バルタとした。
(6) 加熱処理及ぴ小分け分注
最終バルクを 60.0±0. 5°Cで 10時間以上加熱したものを、 所定量ずつ バイアルに無菌的に分注して、 密栓した。
実施例 1
(本願発明の好適な濾過特性の確認）
アルブミン製剤製造工程での本願発明による効果を確認するために、 各工程の 段階のアルブミン含有水溶液を用いて下記のように比較した。 i) 調製例 (1) → (3) の工程を実施して得られる加熱処理前のアルブミン含有水溶液を蛋白質 濃度 8%、 pH4〜9に調整し、 ウィルス除去膜に定圧濾過する場合と、 ii) 比 較例として調製例 (1) → (3) の工程で得られる加熱処理前のアルプミン含有 水溶液を濃縮して最終バルタ調整工程を実施し蛋白質濃度 8 %、 pH7に再調整 して、 ウィルス除去膜に定圧濾過する場合、 及び iii)調製例 (1) → (3) のェ 程で得られる加熱処理前のアルブミン含有水溶液を濃縮して最終バルタ調整工程 さらに加熱処理工程を実施し、 蛋白質濃度 8 %、 pH 7に調整して、 ウィルス除 去膜に定圧濾過する場合の 3例で濾過特性を比較した。
結果を図 1に示す。 図 1力、ら明らかなように加熱処理後のアルブミン溶液の濾 過に比べ、 本願発明による加熱処理前のアルブミン溶液において優れた濾過特性 があることが判明した。 特に、 加熱処理後のアルブミン溶液に比べて、 加熱処理 前のアルブミン溶液は、 約 50倍以上のアルブミンの濾過が可能であることが判 明した。
実施例 2
(本願発明前処理の効果の確認）
陰ィオン交換体処理及び/またはプレ濾過による効果を確認するために、 調製 例の （1) により得られるアルブミン含有水溶液を、 本願発明による前処理の 1) 陰イオン交換体 （Q—セファロース （アマシャム · フアルマシア） ） 処理の み、 2) プレ濾過 （カートリッジ型フィルター （ザルトリウス社、 ザノレトポア 2、 0. 1 Mm) ) 処理のみ、 及ぴ 3) 陰イオン交換体 （Q—セファロース （アマシ ャム · フアルマシア） ） とプレ濾過 （カートリッジ型フィルター （ザルトリウス 社、 ザルトポア 2、 0. 1 μπι) ) を組み合せた前処理、 並びに比較例として 4) 未処理のアルプミン溶液をそれぞれ蛋白濃度 8 %となるように注射用水 （日局） で調整し、 1 w/v%水酸ィ匕ナトリゥム溶液で pHを 6. 98に調整し、 ウィルス 除去膜 （旭化成、 ブラノバ、 15N) を用いて 0.5 k g f /cm2の定圧濾過を 実施した。 結果、 各濾過の流量を単位膜面積あたりのアルブミン通液容量で表し た結果を図 2に示す。
図 2から明らかなように未処理のアルブミン溶液の濾過に比べ、 本願発明によ る前処理を実施したアルブミン溶液の濾過量に増加効果があることが判明した。 W
10
特に、 陰イオン交換体処理とプレ濾過処理を組み合せる.と、 未処理のアルブミン 溶液に比べて約 2倍以上のアルプミンの濾過が可能であることが判明した。
実施例 3
(タイプ別プレフィルタ一の濾過流量効果の確認）
プレフィルターのタイプ毎の濾過流量の効果を比較確認するために調製例の② により得られるアルブミン含有水溶液を、 本願発明によるプレ濾過処理として
1) カートリッジ型フィルター (ザノレトリウス社、 ザルトポア 2、 0. 1 μ m) 、
2) 中空糸フィルター (旭化成、 マイクローザ、 0. 1 ^m) 、 及び 3) 多孔膜 中空糸 （旭化成、 プラノバ、 35 nm) を前処理として実施したアルブミン溶液、 並びに比較例として 4) 未処理 （未プレ濾過） のアルブミン溶液を、 それぞれ蛋 白濃度 8%となるように注射用水 （日局） で調整し、 lw/v%水酸化ナトリウ ム溶液で pHを 6. 98に調整し、 ウィルス除去膜 (旭化成、 ブラノバ 15N)を 用いて 0.5 k g f /cm2の定圧濾過を実施した。 結果、 各濾過の流量を単位膜 面積あたりのアルブミン通液重量で表した結果を図 3に示す。 図 3から明らかな ように陰イオン交換体といずれのタイプのプレフィルターを組み合せても濾過面 積あたりの濾過量の増加という効果が得られることが判明した。 特にカートリツ ジ型フィルター （ザルトリウス社、 ザルトポア 2、 0. 1 ^m) 、 多孔膜中空糸
(旭化成、 ブラノバ、 35 nm) で濾過流量の増加効果が大きいことが判明した。 実施例 4
(ウィルス除去効果の確認）
本願発明によるウィルス除去効果を確認するために、 調製例 （1) → (3) の 工程を実施して得られるウィルス除去膜濾過を実施する前のアルブミン含有水溶 液 49容量に対し、 i ) 仮性狂犬病ウィルス（PRV)液 1容量を加えた場合、 ϋ) ゥシ ウィルス性下痢ウィルス（BVDV)液 1容量を加えた場合、 iii) マウス脳心筋炎ウイ ルス（EMCV)液 1容量を加えた場合、 iv) ブタパルボウイルス（PPV) 1容量を加え た場合のそれぞれ 4種のウイルス混合溶液をゥィルス除去膜 （プラノバ 15 N、 旭化成） に濾過し、 濾過前後でのウィルス感染価を測定して、 ウィルス除去効果 を確認した結果を表 1に示す。 表 1から明らかなように、 いずれのウィルスに対 してもウィルス除去 B莫濾、過による明らかな除去効果が判明した。 表 1
ウィルス除去膜濾過によるウィルス除去効果
Figure imgf000012_0001
ウィルス感染価 ( 1 o gTC I D50/m 1 )

Claims

請 求 の 範 囲
1 · ウィルス除去膜濾過工程が組み込まれたアルプミン製剤の製造方法。
2 . アルブミン含有溶液を液状加熱処理工程以前にウィルス除去膜濾過工程に付 すことを特徴とする請求項 1記載のアルブミン製剤の製造方法。
3 . 前記ウィルス除去膜濾過工程に使用されるウィルス除去膜が除去サイズ 1 0 〜2 0 n mの孔径を有するものである、 請求項 1または請求項 2のいずれかに記 載のアルブミン製剤の製造方法。
4 . アルブミン含有溶液をウィルス除去膜濾過工程に付す前に陰イオン交換体及 び/またはプレフィルタ一により処理することを含む、 請求項 1ないし 3のいず れかに記載のアルブミン製剤の製造方法。
5 . 当該処理に使用されるプレフィルターが除去サイズ 3 5〜2 0 0 n mの孔径 を有するものである、 請求項 4記載のアルブミン製剤の製造方法。
6 . アルプミン含有水溶液のウィルス除去膜を用いた濾過工程に先立ち実施され る、 当該アルプミン含有水溶液を陰ィオン交換体及び/またはプレフィルターに より処理することからなるウィルス除去膜工程前処理方法。
7 . 当該処理に使用されるプレフィルターが除去サイズ 3 5〜2 0 0 n mの孔径 を有するものである、 請求項 6記載のゥィルス除去膜工程前処理方法。
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