JP5755136B2 - 高濃度モノクローナル抗体溶液中のウイルス除去方法 - Google Patents
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Description
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)ウイルス除去膜のパルボウイルスの除去率が、LRV(Log Reduction Value:対数減少値)≧4である、
ことを特徴とする、上記の方法。
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)ウイルス除去膜のパルボウイルスの除去率が、LRV(Log Reduction Value:対数減少値)≧4である、
ことを特徴とする、上記の方法。
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)前記溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、
a)前記ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
0mV ≦ Ei1− Em ≦ 20mV
b)前記モノクローナル抗体を含む
pH=4、イオン強度0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)に対し、
10mV ≦ Ei0 − Ei1 ≦ 40mV
の範囲である、上記方法。
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)前記溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、
a)前記ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
0mV ≦ Ei1− Em≦ 20mV
b)前記モノクローナル抗体を含む
pH=4、イオン強度 0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)に対し、
10mV ≦ Ei0 − Ei1 ≦ 40mV
の範囲である上記方法。
[5] モノクローナル抗体溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
−4% x Em ≦ Ei1 ≦ −550% x Em
である、[3]又は[4]に記載の方法。
[6] モノクローナル抗体を含むpH=4、イオン強度0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)が、+25mV以上である、[3]から[5]の何れか1項に記載の方法。
[8] モノクローナル抗体溶液のpHが4〜7の範囲である[1]から[7]の何れか1項に記載の方法。
[9] ウイルス除去膜の材質が、セルロースである、[1]から[8]の何れか1項に記載の方法。
[10] ウイルス除去膜の材質が、親水化された合成高分子である、[1]から[9]の何れか1項に記載の方法。
[11] 合成高分子が、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、又はポリエチレンである、[10]に記載の方法。
[12] 塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジン、リジンまたはそれらの誘導体、あるいはそれらの塩である、[1]から[11]の何れか1項に記載の方法。
[14] 抗体の処理量が2kg/m2/3時間/bar(圧力換算) 以上である、[1]から[13]の何れか1項に記載の方法。
[15] モノクローナル抗体溶液が、無機塩、緩衝液成分、界面活性剤、又は糖類から選ばれる一種以上を含む、[1]から[14]の何れか1項に記載の方法。
[16] ウイルス除去膜による濾過がデットエンドフィルトレーションである、[1]から[15]の何れか1項に記載の方法。
[17] モノクローナル抗体溶液をウイルス除去膜で濾過することによってウイルスを除去する工程を、クロマトグラフィー後、濃縮後、又はバッファー交換後のいずれかに行う、[1]から[16]の何れか1項に記載の方法。
[18] モノクローナル抗体溶液をウイルス除去膜で濾過することによってウイルスを除去する工程を、濃縮後、又はバッファー交換後のいずれかに行う、[1]から[17]の何れか1項に記載の方法。
本発明で使用する抗体はモノクローナル抗体である。また、モノクローナル抗体はいかなる方法で製造及び精製されたものでよい。CHOなどの動物細胞培養で作られたモノクローナル抗体であることが好ましい。モノクローナル抗体の製造は基本的には公知の技術を利用することができる。抗原を通常の免疫方法に従って動物に免疫し、公知のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体を産生する細胞をスクリーニングし、この細胞と腫瘍細胞とのハイブリドーマを作成してこれを大量培養することによって作成できる。
塩基性アミノ酸をモノクローナル抗体溶液中に添加することにより濾過性が改善される理由は明らかではないが、本発明者らは、以下のように考えている。抗体は通常等電点以下では、(+)にチャージしていることが知られている。本発明における塩基性アミノ酸は、抗体表面の電位を緩和し、ウイルス除去膜の(−)チャージとの静電的相互作用(静電引力)を抑制する効果があると考えられる。また、一般的に抗体の等電点に近いpH域においては、抗体同士の静電反発力が減少することにより、抗体自体は疎水性相互作用のため、会合しやすくなったり、抗体と膜との疎水性相互作用のため、濾過性が低下したりする傾向にあるが、塩基性アミノ酸は、さらには抗体同士および抗体-膜との疎水性相互作用抑制にも効果があると考えられる。
0mV≦Eil−Em≦20mV
であることが望ましい。この範囲にEil−Emがあると、抗体と膜の間に働く相互作用が小さくなり、より膜のろ過速度向上につながる効果があると考えられる。Eil−Emが20mVを超えると、抗体と膜の間に働く静電的相互作用が大きくなり、濾過に不利に作用する。
−4% x Em ≦ Ei1 ≦ −550% x Em
であることが望ましい。
10mV ≦ Ei0 − Ei1 ≦ 40mV
であることが望ましい。Ei0 − Ei1 が10mVより小さいと、抗体の基本電位に対する緩和作用が弱く、期待される濾過速度向上効果が得られない。
イオン強度=1/2×Σ(Ci×Zi2)
Ci; モル濃度 、Zi; イオン価数
LRVはウイルス除去膜の濾過前後での抗体溶液中のウイルス濃度変化を下記式から計算する。
LRV=log10(CO/CF)
ここで、Co=ウイルス除去膜で濾過する前の抗体溶液中のウイルス濃度
CF=ウイルス除去膜で濾過した後の抗体溶液中のウイルス濃度
ウイルス除去膜で濾過する工程は、クロマトグラフィー後、濃縮後、濃縮/バッファー交換後のいずれかである。クロマトグラフィーとしては、イオン交換樹脂、ゲル濾過樹脂をカラムに詰めたカラムクロマトグラフィー、多孔膜の表面にイオン交換基を付与したメンブレンクロマトグラフィーが例示できる。クロマトグラフィーの分離モードとしては、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー(陽イオン交換;CEX、陰イオン交換;AEX)、疎水クロマトグラフィー(HIC)、アフィニティクロマトグラフィー、金属キレートアフィニティクロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィー等がある。クロマトグラフィーのリガンドとしてイオン交換と疎水相互作用を複合させたクロマトグラフィーもある。
メルトフローインデックス(MFI)が2.5(g/10ml)のポリフッ化ビニリデン樹脂(呉羽化学(株)製、T#1300)、49wt%、フタル酸ジシクロヘキシル(大阪有機化学工業(株)製 工業品)51wt%からなる組成物を、ヘンシェルミキサー(三井鉱山(株)製、形式20B)を用いて70℃で攪拌混合した後、冷却して粉体状としたものをホッパーより二軸同方向スクリュー式押出機(テクノベル(株)製 KZW25TW−50MG−NH(−600))に投入し、210℃溶融混合し均一溶解した。続いて、中空内部に温度が130℃のフタル酸ジブチル(大八化学工業(株)製 工業品)を流しつつ、内直径0.8mm、外直径1.05mmの環状オリフィスからなる紡口より、それぞれ均一溶解物を中空糸状に押し出し、10、20、30、40℃に温調された冷却水浴中で冷却固化させて、50m/分の速度で金属枠に巻き取った。その後、58wt%イソプロピルアルコール水溶液(大八化学工業(株)製 工業品)でフタル酸ジシクロヘキシル及びフタル酸ジブチルを抽出除去し、付着した58wt%イソプロピルアルコール水溶液を水で置換した後、水中に浸漬した状態で高圧蒸気滅菌装置(平山製作所(株)製 HV−85)を用いて125℃で熱処理を4時間施した。その後、付着した水をイソプロピルアルコール(大八化学工業(株)製 工業品)で置換した後、真空乾燥機(エステック(株)製)で60℃の温度で乾燥することにより中空糸状の微多孔膜を得た。なお巻き取りから乾燥に至る全ての工程では、中空糸は定長状態で固定して処理を行った。
デプスフィルター、および0.2(μm)メンブランフィルターで清澄化したヒトモノクローナル抗体(ヒトIgG1)を含むCHO細胞無血清培養上清(発現量:700mg/L)1500(ml)を10( mmol / l )リン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)で平衡化したProtein Aカラム(GE Healthcare Bioscience社製 Mabselect 20mm ID × 20cm)に添加した(線速度500cm/h)。次いで、5カラム容量の20(mmol/ l )クエン酸ナトリウム緩衝液(pH3.4)により、ヒトモノクローナル抗体を溶出した(線速度500cm/h)。この溶出液を10(mmol/ l )リン酸ナトリウム緩衝液(pH8.2)で中和し、さらに1.5(mmol/ l )Tris−HClでpH8.0に調整後、10(mmol/ l ) Tris−HClで平衡化した陰イオン交換カラム(GE Healthcare Bioscience社製 Q Sepharose XL 10mm ID × 15cm)に添加した(線速度300cm/h)。添加終了後、3カラム容量の平衡化緩衝液をカラムに通液し(線速度300cm/h)、カラム非吸着分を1.0(mol / l )酢酸でpH5.0に調製後、20(mmol/ l ) 酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)で平衡化した陽イオン交換カラム(GE Healthcare Bioscience社製、 SP Sepharose FF 26mm ID × 15cm)に添加した(線速度300cm/h)。添加終了後、5カラム容量の平衡化緩衝液で洗浄し(線速度300cm/h)、さらに5カラム容量の20(mmol/ l )酢酸ナトリウム/0.30(mol/ l )塩化ナトリウム緩衝液(pH5.0)を通液し、ヒトモノクローナル抗体溶液として溶出した(線速度300cm/h)。この溶出液を限外濾過膜(Millipore社製 Biomax 30 50cm2)で以下の表1及び表2にあげた液条件になるように濃縮およびバッファー組成に交換した。
培養したPK-13細胞(ATCCより入手、ATCC No.CRL−6489)を、牛血清(Upstate社製、56℃の水浴で30分間加熱し、非働化させた後に使用)3体積%、およびペニシリン/ストレプトマイシン(+10000 Units/ml Penicillin,+10000μg/ml Streptomycin、インビトロジェン製)1体積%入りD−MEM(インビトロジェン製、high−glucose)(この混合液は以後3%FBS/D−MEMと記載)で希釈し、細胞濃度2.0×105(cells/ml)の希釈懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を、96well丸底細胞培養プレート(Falcon社製)を10枚準備し、全てのwellに100(μl)ずつ分注した。
HPLC(島津製作所製 Prominence、カラム:東ソーGPC用カラム TSK gel G3000SWXL、移動相:リン酸緩衝液(pH6.9)/0.3( mol / l )塩化ナトリウム水溶液)により、以下の実施例、比較例の液条件になるように調整したモノクロナール抗体溶液純度を、ピーク面積比より測定したところ、以下の表3のようになった。
Zeta potential analyzer ELS−Z(大塚電子株式会社製)を用いて製造業者の指示書に従って電気泳動光散乱法により測定した(引用文献:Otsuka Densi Web information,www/photal co.jp.)。移動度より所定液条件での抗体のゼータ電位(Ei1)を算出した。pH=4,イオン強度 0.1mM NaCl溶液中での抗体のゼータ電位(Ei0)は、+37mVであった。膜のゼータ電位(Em)は、上記と同様にZeta potential analyzer ELS−Z(大塚電子株式会社製)を用いて製造業者の指示書に従って測定した。具体的には、膜のゼータ電位(Em)は、平板試料用セルユニット(大塚電子株式会社製)を使い、これに膜を設置し、抗体溶液と同じ組成の溶液であって抗体を含まない溶液で膜を満たし、その条件下において、ヒドロキシプロピルセルロースでコーティングした、ほぼ電位ゼロのポリスチレンラテックスからなるモニター粒子(大塚電子株式会社製)を用いて測定した(引用文献 Otsuka Densi Web information,www/photal co.jp.)。セルロースからなる膜の場合は、中空糸膜の代わりに、平膜を作成し(引用文献 特開昭59−45333号公報)、表面のゼータ電位を測定した。抗体および膜のゼータ電位は、以下の表4に示す。
上記で示したように、モノクローナル抗体溶液を、表1の条件になるように濃縮およびバッファー組成に交換した後、この段階でのモノクローナル抗体純度の測定を上記の方法で行なった。その後、PPVを0.5vol%添加して、よく攪拌した後、実施例1〜7、比較例1〜5の溶液を膜面積0.001m2のフィルターAを用いて98kPa(1bar)の圧力でDead−end式濾過を3時間実施した。濾過できるモノクローナル抗体量(kg/m2/3hr/bar)を算出し、結果を表1に示した。PPVの除去性能の評価は上記の方法で行なった。さらに、抗体純度の結果を表3に示した。
上記で示したように、モノクローナル抗体溶液を、表2の条件になるように濃縮およびバッファー組成に交換した後、この段階でのモノクローナル抗体純度の測定を上記の方法で行なった。その後、PPVを0.5vol%添加して、よく攪拌した後、実施例8〜14、比較例6〜9の溶液を膜面積0.001m2のフィルターBを用いて294kPa(3bar)の圧力でDead−end式濾過を3時間実施した。濾過できるモノクローナル抗体量(kg/m2/3時間/bar)を算出し、結果を表2に示した。PPVの除去性能の評価は上記の方法で行なった。さらに、抗体純度の結果を表3に示した。
Claims (15)
- モノクローナル抗体溶液中のウイルスをウイルス除去膜で濾過することで除去するウイルス除去工程を含む、モノクローナル抗体を含む製剤の製造方法において、
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)前記溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、
a)前記ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
0mV ≦ Ei1− Em ≦ 20mV
b)前記モノクローナル抗体を含むpH=4、イオン強度 0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)に対し、
10mV ≦ Ei0 − Ei1 ≦ 40mV
の範囲であって、
前記ウイルス除去膜の材質が、セルロース又は親水化された合成高分子である、
上記方法。 - モノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体溶液を、ウイルス除去膜でろ過するウイルス除去方法において、
(1)モノクローナル抗体におけるモノマー含有率が90%以上であり、
(2)モノクローナル抗体溶液におけるモノクローナル抗体濃度が20mg/ml〜100mg/mlであり、
(3)モノクローナル抗体溶液は、塩基性アミノ酸を少なくとも含み、かつ
(4)前記溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、
a)前記ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
0mV ≦ Ei1− Em ≦ 20mV
b)前記モノクローナル抗体を含むpH=4、イオン強度 0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)に対し、
10mV ≦ Ei0 − Ei1 ≦ 40mV
の範囲であって、
前記ウイルス除去膜の材質が、セルロース又は親水化された合成高分子である、
上記方法。 - モノクローナル抗体溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei1(mV)が、ウイルス除去膜のゼータ電位Em(mV)に対し、
−4% x Em ≦ Ei1 ≦ −550% x Em
である、請求項1又は2に記載の方法。 - モノクローナル抗体を含むpH=4、イオン強度0.1mMの溶液中のモノクローナル抗体のゼータ電位Ei0(mV)が、+25mV以上である、請求項1から3の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液が、細胞培養で作られるモノクローナル抗体溶液である、請求項1から4の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液のpHが4〜7の範囲である請求項1から5の何れか1項に記載の方法。
- 前記ウイルス除去膜の材質が、親水化ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、親水化ポリエーテルスルホン(PES)、親水化ポリエチレン(PE)又は親水化ポリスルホン(PS)から選択される親水化された合成高分子である、請求項1から6の何れか1項に記載の方法。
- 塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジン、リジン、あるいはそれらの塩である、請求項1から7の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液における抗体に対する塩基性アミノ酸の含有量が0.1〜20mmol/gである、請求項1から8の何れか1項に記載の方法。
- 抗体の処理量が2kg/m2/3時間/bar(圧力換算) 以上である、請求項1から9の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液が、無機塩、緩衝液成分、界面活性剤、又は糖類から選ばれる一種以上を含む、請求項1から10の何れか1項に記載の方法。
- ウイルス除去膜による濾過がデットエンドフィルトレーションである、請求項1から11の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液をウイルス除去膜で濾過することによってウイルスを除去する工程を、クロマトグラフィー後、濃縮後、又はバッファー交換後のいずれかに行う、請求項1から12の何れか1項に記載の方法。
- モノクローナル抗体溶液をウイルス除去膜で濾過することによってウイルスを除去する工程を、濃縮後、又はバッファー交換後のいずれかに行う、請求項1から13の何れか1項に記載の方法。
- ウイルス除去膜のパルボウイルスの除去率が、LRV(Log Reduction Value:対数減少値)≧4である、請求項1から14の何れか1項に記載の方法。
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