WO2004069788A1 - カルボン酸化合物 - Google Patents

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WO2004069788A1
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WO
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amino
propanoic acid
phenyl
pyran
tetrahydro
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PCT/JP2004/001262
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English (en)
French (fr)
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Masaki Asada
Kaoru Kobayashi
Masami Narita
Kazutoyo Sato
Atsushi Kinoshita
Toshihiko Nagase
Ken Yoshikawa
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to carboxylic acid compounds. More specifically, general formula (I)
  • Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its effects are cytoprotection, uterine contraction, painful effects, promotion of gastrointestinal peristalsis, arousal, gastric acid It is known to have secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, diuretic action and the like.
  • EP 3 receptor signal transduction of peripheral nerve, control of definitive centrally exothermic reaction, the formation of expression and storing in brain neurons, angiogenesis, and expressed in renal tubular Although primary urine Reabsorption, uterine contractile action, adrenocorticotropic hormone (A It is involved in CTH) production, platelet aggregation, and is also expressed in vascular smooth muscle, heart and digestive tract.
  • the compounds that show antagonism is believed to be useful in the prevention and / or treatment of diseases caused by activation of the EP 3 receptor.
  • R 1A represents COOH, a COOR 6A etc.
  • R 6A represents a C L ⁇ 6 alkyl Le etc.
  • a A represents a C 1-6 alkylene etc., 1 2 Haji 6 ⁇ Le Kill, C 2 to 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C L ⁇ 6 alkoxy, Nono androgenic atom, CF 3, Shiano, Yutoro, hydroxyl, NR 11A R 12A, CONR 1 IARI 2A, S0 2 NR 11A R 12A or a S, (O) x a- (C l-6) alkyl, m A represents 0, 1, or 2, and! ⁇ ⁇ ⁇ obi!
  • ⁇ are each independently a hydrogen atom or C 1 represent ⁇ 4 alkyl group, x a is 0, 1 or 2 represents,, BA ring represents a monocyclic carbocyclic ring, etc.
  • C 5 ⁇ 7, R 3 a represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl groups , R 4 C 1-8 alkyl, C 2-8 alkyl, etc., wherein R 5A is substituted with 1 to 2 R 13 A groups or unsubstituted C 5-10 monocyclic or dicyclic.
  • Ring carbocycle or Such Kutomo one nitrogen atom, an oxygen atom or represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic 5- to 10-membered containing heteroatoms selected from sulfur atoms, long 13 ⁇ 1-6 alkyl,, C l ⁇ 6 alkoxy, halogen atom, CF 3 , cyano, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkyl, phenyl, phenyl (C 1-6) alkyl, one (C 1-4 alkylene) Y A _ J— (C l-8 alkylene) Z A — R 1 4A Represents zonzyl or thiophene radical.
  • the rubonic acid derivative or a non-toxic salt thereof is known as a compound having EP 3 and Z or EP 4 receptor antagonism (see WO 021631). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that specifically binds to the PGE 2 receptor, particularly its subtype EP 3 receptor, and has an antagonistic effect. As a result, the general formula (I) The inventors have found that the carboxylic acid compound shown can achieve the object and completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 2 Hue is substituted with 1-2 groups selected from unsubstituted or C 1 to 4 alkyl and halogen atoms - represents Le, naphthyl, Benzofuraeru or Benzochi Saiyu / Les,
  • Q represents (i) -CH-OC yc 1, (ii) —CH 2 —C yc 2, or (Hi) —L—C yc 3,
  • Cy c 1 represents phenyl or pyridyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 2 R 4 ,
  • Cy c 2 represents indolyl which is unsubstituted or substituted by one or two R 4
  • C yc 3 represents a phenyl substituted by one or two R 4
  • L represents one O— or one NH—
  • R 3a and R 3b each independently represent a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, or
  • R 3a and R 3b together with the carbon atom to which they are attached
  • n 2 or 3
  • n 0, 1, or 2
  • R 4 represents C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylthio, a halogen atom, or cyano, or two-membered cyc 3 when it represents a file substituted by two R 4 .
  • E P wherein an effective amount of the carboxylic acid compound, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1 is administered to a mammal.
  • C1-4 alkyl represents methyl, ethyl, propyl, ethyl, or an isomer thereof.
  • C 1-4 alkylthio represents methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, or isomers thereof.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • Preferred R 1 in the present invention is a hydrogen atom, methyl, or ethyl.
  • the preferred ⁇ of the present invention is 0 or 2.
  • R 3 a and R 3 b of the present invention are each independently a hydrogen atom, methyl, Isopuchiru or R 3 a and R 3 b and connexion tetrahydro 2 H- pyran such together with the carbon atoms to which they are attached, Is mentioned. More specifically,, or f is preferable.
  • R 3a R 3b Preferred examples of R 4 in the present invention include methyl, thiomethyl, fluorine, chlorine, and cyano.
  • all isomers are included unless otherwise indicated.
  • alkyl groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers (E, Z, cis, trans) in the ring and condensed ring isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, isomer, enantiomer, diastereomer), optical isomers having optical activity ( D, L, d, 1), polar compounds (highly polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportion of these, and racemic mixtures are all included in the present invention.
  • specific compounds include the compounds described in the Examples and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, and the like). Examples include salts of dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, argyun, N-methyl-D-glucamine).
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate , Fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethonate, glucuronate, dalconate
  • organic acid salts are exemplified.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by a known method using water. It can also be converted to Japanese.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R lb represents C 1-4 alkyl
  • the compound can be produced by subjecting a compound represented by the formula to an alkali hydrolysis reaction.
  • Alkali hydrolysis is well known, and includes, for example, alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate) in a water-miscible organic solvent (such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixture thereof).
  • alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixture thereof.
  • the compound represented by the general formula (lb) can be produced, for example, according to the following reaction schemes A to D. Reaction process formula A
  • Q 1 represents (i) one CH 2 —O—Cyc 1 or (ii) one CH 2 —Cyc 2
  • Q 2 represents (iii-1) one O—Cy c 3
  • Q 3 represents (iii-2) —NH—Cyc 3
  • Q 4 represents (iii) 1 L 1 Cy c 3;
  • Y 1 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • ⁇ 2 represents a protecting group for an amino group
  • M s represents a mesyl group
  • T f represents trifluorometinoles / rehoninore
  • X represents a halogen atom
  • the compounds of the present invention PGE 2 receptor, especially bind to subtype EP 3, to indicate ⁇ anti action, such as pain (arthritic pain, cancer pain, pain during fracture, postsurgical pain, post-extraction pain, Neuropathic pain (neuropathic pain), alo diurea, hyperargesia, post-herpetic pain, etc., pruritus, measles, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, dialysis
  • Various symptoms asthma, rhinitis, sneezing, frequent urination, cystitis, neuropathic bladder, dysuria, ejaculation disorder, fever, systemic inflammatory response, learning disabilities, Alzheimer, cancer formation, cancer growth, cancer metastasis, Retinopathy, red spots, burns, burns, steroid burns, renal failure, nephropathy, acute nephritis, chronic nephritis, abnormalities in blood electrolytes, premature labor, threatened miscarriage,
  • pain arthritis pain, neuropathic pain (neuropathic pain)), pruritus, dysuria, or stress disorders.
  • Arthritis pain includes pain associated with rheumatism, osteoarthritis, synovitis and the like.
  • neuropathic pain As neuropathic pain (neuropathic pain), herpes zoster neuralgia, postherpetic neuralgia, reflex sympathetic atrophy, Kausalgi, pain after thoracotomy, phantom limb pain, thalamic pain, cancer pain, fracture Pain after trauma or burn, glossodynia (intraoral burning syndrome), and trigeminal neuralgia.
  • Dysuria includes frequent urination, eg, neurogenic bladder, nervous bladder, stimulating bladder, unstable bladder, and frequent urination associated with prostatic hypertrophy.
  • Stress disorders include post-traumatic stress disorder, stress gastritis, stress ulcer, irritable bowel syndrome, stress asthma, stress hair loss, stress psychiatric disorder, depression, psychosomatic disorder, panic Disorders, stress insomnia, stress hypertension, stress headache, stress amenorrhea, stress constipation, stress overeating or anorexia, and stress dysfunction.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination of both components in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered in the form of separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. In addition, the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug, or administering the other drug first and administering the compound of the present invention later. Each administration method may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • atopic dermatitis As another agent for the prevention and / or enhancement and / or enhancement of the Z or therapeutic effect of the compound of the present invention on pruritus, measles, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, various symptoms during dialysis
  • steroids non-steroidal anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, antiallergic drugs, mediator dissociation inhibitors, leukotriene receptor antagonists, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, nitric oxide synthase inhibitors Agents, cannabinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • drugs for preventing and / or enhancing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention on pain include, for example, non-opioid analgesics (non-steroidal analgesics, cycloxigee) Kinase (COX) inhibitors), opioid analgesics, prostaglandins, N-type calcium channel inhibitors, nitric oxide synthase inhibitors, cannabinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • non-opioid analgesics non-steroidal analgesics, cycloxigee) Kinase (COX) inhibitors
  • opioid analgesics prostaglandins
  • N-type calcium channel inhibitors nitric oxide synthase inhibitors
  • cannabinoid 2 receptor stimulants cannabinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • Other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on dysuria include other therapeutic agents for dysuria, such as ⁇ 1-adrenergic blockers, progesterone preparations, And cholinergic drugs and musculinic acid receptor antagonists.
  • drugs for preventing and / or enhancing or enhancing the effects of the compounds of the present invention on stress diseases such as 5-HT1A receptor agonists, sigma ⁇ receptor agonists, serotonin nervous system agonists, corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonists, proton pump inhibitors, M1 receptor antagonists, cytoprotective agents, and the like.
  • stress diseases such as 5-HT1A receptor agonists, sigma ⁇ receptor agonists, serotonin nervous system agonists, corticotropin releasing factor (CRF) receptor antagonists, proton pump inhibitors, M1 receptor antagonists, cytoprotective agents, and the like.
  • agents for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on cancer formation, cancer growth, and cancer metastasis include, for example, anticancer agents, analgesics, meta-oral proteinase inhibitors Agents and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin ⁇ dialuminate, diflu-sal, indomethacin, spprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropylazulene, pfuexamac, fuenolebinac, diclofenac, thoremetin sodium , Crinolyl, fenbufen, napmetone, progamatasin, indomethacin farnesyl, asamethasin, proglamatasin maleate, ampfenac sodium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbip Mouth fenaxeti / re, ketoprofen, fenoprofen canolesum, thiaprofen, oxaprodi
  • steroids examples include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinod, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difluprednate, Pudeso-do, diflucortron valerate, rosinodid, harcinodid, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrochoretisone butyrate, hydroconoretisone butanoate, depionate propionate Lodon, prednisolone acetate valerate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate, Acid clobetasone, predni
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, sodium hydrocortisone / retisone phosphate, sodium hydroconoretisone sodium succinate, fenoledronicoresozone acetate, predezolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, butyl Preduzolone acetate, sodium prednisolone phosphate, halopredone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylpred-zolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate Dexamethasone acid, paramethasone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include betamethasone propionate, flutizonzonate propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesolide, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterosnorrefolate Nitrate, deflazacort, methyl / lepreduzonone sulphate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • immunosuppressant examples include protopic (FK-506), methotrexate, cyclosporine, vascomycin, leflunomide, bucillamine, salazosulfaviridin and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tralast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and mirolast potassium.
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS -635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, mouth latazine, mouth latazine Oropata Jin, TAK-427, ZCR-2060 , MP-530, Mometazonfu port benzoate, mizolastine, BP-294 S andolast, auranofin, Akuribasuchin and the like.
  • anticancer agents include alkylating agents (nitrogen mustard hydrochloride N-oxide, cyclophosphamide, diphosphamide, melphalan, thiotepa, carbone, busulfan, etc.), etrosoderea derivatives (dimustine hydrochloride, ranimustine, etc.), metabolism Antagonists (methotrexate, mercaptopurine, 6-mesolepline proprinboside, funoreolausinole, tegafunore, Ifty, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enocitabine, etc., anticancer antibiotics (actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocarzinostatin, pyrarubicin, epirubicin, idarubicin, imodubicin, i
  • Examples of the phosphodiesterase inhibitor include PDE 4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9-8004, 616-616, oral flumilast (BY-217), sipamphyrin (BRL-61063), and achizolam. (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like.
  • PDE 4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl9-8004, 616-616, oral flumilast (BY-217), sipamphyrin (BRL-61063), and achizolam. (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like.
  • non-obioid analgesics examples include non-steroidal anti-inflammatory analgesics (aspirin, anoreminoprofen, fnorrenolebiprofen axetinole, spprofen, oral benzalitni sodium, tenoxicam, loxoprofennat Lium, ⁇ / rebiprofen, funole / rebiprofen, piroxicam, indomethacin fuarnesyl, pranoprofen, sulindac, indomethacin, nabumetone, etodolac, phenacetin, nyxan, diclofenacnadium, etc.) ZE (COX) inhibitors (zaltoprofen, dimesulide, the / retoprofen, zoliprofen, oxaprozin, milopro Fen, ketoprofen, antonolemetin
  • opioid analgesics examples include codin phosphate, buprenobuine hydrochloride, and pentazocine hydrochloride, morphine (morphine hydrochloride and morphine sulfate), fentael, pethidine hydrochloride, and levorphanol.
  • Tricyclic antidepressants include imibramine hydrochloride, desipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, oral uepramine hydrochloride, amoxapine, doserbin hydrochloride, gabantine, mexiletine, kluzin, and ketamine And the like.
  • Tetracyclic antidepressants include maprotiline and mianserin.
  • Other therapeutic agents for dysuria include, for example, terazosin hydrochloride, perapidil, floxyprost, tamsulosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, arylestrenol, oxiptinin hydrochloride, telodiline hydrochloride, propiverine hydrochloride, naphthovidil, chronoremadinone acetate, mesna, alfuzosin, NC-1800 , Tonoleterodine, silodosin, fiudeuxosine, trospium chloride, TF-505, R-70 R-1554, TA-802, and sorifenacin.
  • drugs for treating stressful diseases include, for example, tandospirone quenate, lesopitron, igmesine, AP-521, PLD-116, ilaprazole, ME-3412, DMP-696, ME- 3412, YJA-20379-8 s salt Pirenzepine acid, lansoprazole, dosmalfate, and osemozotan.
  • the mass ratio of the compound of the present invention to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention include those that have been discovered to date and those that will be discovered in the future based on the above-described mechanism. .
  • the compound of the present invention or a combination of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually oral administration per adult, once per day, up to 10 g, once or several times a day.
  • a solid preparation for oral administration When administering the compound of the present invention or a concomitant drug of the compound of the present invention and another drug, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, Used as suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active ingredients may be in the form of an excipient (such as lactose, mannitol, glucose, or micronized). Crystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (wet fiber daricoleate calcium, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.) , A stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to the usual method.
  • an excipient such as lactose, mannitol, glucose, or micronized.
  • binders hydroxypropyl cellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants wet fiber daricoleate calcium, etc.
  • lubricants magnesium stearate
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolyl phthalate
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolyl phthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, lumments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, and Nasal preparations and the like are included. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the softener is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acid or higher fatty acid esters adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • wax Beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants polyoxy Ethylene alkyl ether phosphate, etc.
  • higher alcohols cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicon oil dimethyl polysiloxane, etc.
  • hydrocarbons hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, refined lanolin, fluid )
  • Glycols ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol / le, macrocrogol, etc.
  • vegetable oils castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.
  • animal oils min
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (potassium propyloxymethyl cellulose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoresenolose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (Triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption enhancers, rash preventives, alone or as a mixture of two or more. Used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkynole ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption enhancers and rash preventives are used alone or in combination of two or more. It may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybierpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, oxidized oxide, talc, power) / Resin, magnesium, etc.), water, a dissolution aid, a tackifier, and an anti-strain agent are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, those selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and rash preventive agents are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved alone or in combination of two or more selected from water, alcohols (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. It is prepared by suspending, or emulsifying. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be buffering agents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, other than commonly used diluents, such as For example, it may contain an isotonic agent such as sodium chloride, sodium taenoate or citric acid. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent when used. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. These are produced by sterilization or aseptic processing in the final step.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form.
  • preservatives such as benzalium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents such as benzalium chloride, paraben, etc.
  • buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener such as a carboxoxyvinyl polymer
  • an absorption enhancer if necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters
  • absorption promoters are appropriately selected and prepared as necessary.
  • a nebulizer atomizer, nebulizer
  • a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • daggered products were named according to the IUPAC nomenclature.
  • the solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation point and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the Grignard reagent (1120 mL) was added dropwise over 3 hours to a solution of the compound prepared in Reference Example 9 in anhydrous toluene (30 OmL) under an ice bath with addition of sodium chloride under argon replacement, and the mixture was stirred for 30 minutes. did.
  • To the reaction mixture were added a saturated aqueous solution of ammonium chloride and water, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • Example 2 3- (4- (2,5-dichlorophenoxymethyl) -2-(((4- (3-methinolephenolene) tetrahydro 2H-pyran-1-inolene) Amino) Carboel) Phenyl) Propanoic acid
  • Example 2 (20): 3— (2— (((4— (naphthalene-1-yl) tetra) Hydro-2H-pyran-1-yl) amino) carbol) -14- (3-pyridyloxymethyl) phenyl) propanoic acid
  • Example 2 (4 8): 3- (4- (2,5-dimethylphenoxymethyl) -2-1 ((((4- (2- (3-fluorophenyl) ethyl) ethyl) tetrahydro-2H-pyran I 4-yl) amino, lipoeel, fuel, propanoic acid
  • Methoxymethyl chloride (70.3 mL) was added dropwise at 0 ° C to a solution of 7-hydroxycoumarin (100 g) and isopropylethylamine (161 mL) in anhydrous DMF (50 OmL) under an argon atmosphere. Then, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A hexane / ethyl acetate (2/1) solution and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (74.1 g) having the following physical data.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using the compound (10 g) produced in Reference Example 15 to give the title compound (15.9 g) having the following physical data.
  • Lithium borohydride (2.03 g) was added to anhydrous tetrahydrofuran (1 O OmL) of the compound (15.9 g) produced in Reference Example 16 under an ice bath under argon substitution, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours.
  • Water and a saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture under an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (13.2 g) having the following physical data.
  • T ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4: 6 £ ⁇ J ⁇ ⁇ 01 ⁇ ( — ⁇ -I (H 0 ⁇ ⁇ )))) - ⁇ -( ⁇ ⁇ ⁇ - ⁇ -Q ' ⁇ ) ⁇ )-: (9) M
  • Example 4 (1 2): 3- (2-((((1R) -1- (3,5-dimethylphenyl) -13-methylbutyl) amino) caprolponyl) 4- (1,3-di) O Kissain-dan 5-ilamino) phenol) propanoic acid
  • Example 4 3- (4- (3,5-difluorophenoki) B)-2-((((1 R) — 1— (3,5-dimethylphenyl) 1-3-methylbutyl) amino) power report) fenole) propanoic acid
  • Example 4 (2 2): 3— (4,1- (3,5-dimethinolephenolamino) 1-2 — (((4- (naphthalene-1-yl) tetrahydro-2H-pyran-1 4— Yl) amino) phenol, phenyl) propanoic acid
  • Example 4 (2 7): 4- (4- (1,3-dioxin-dan-1-5-irilamino) ) 1 2— ((((1 R) — 1— (naphthalene 11-yl) ethyl) amino) carbonyl) fuel) butanoic acid
  • Example 4 (3 0): 3— (4— (3,5-dimethylfuramino) 1-2 — ((((1R) -1- (naphthalene-1-yl) ethyl) amino) Nore) phenyl) propanoic acid
  • Example 4 (3 5): 3— (2-(((4- (benzofuran-2-yl) tetrahydro-2H-pyran-1-yl) amino) carbyl) -4-1 (3,5 -Dimethylphenoxy) fuel) propanoic acid
  • Example 4 (3 7): 3-(4-(3,5-dimethinolephenoxy) 1 2-(((4-1 (2-pheninoleethynole) tetrahydro-1 2H-pyran-1 4-inole) ) Amino) Canoleponinole) Feinolene) Propanoic acid
  • Example 4 (3 8): 3— (4— (3,5-dimethynolephenoxy) 1 2 — ((((4—1 (3,5-dimethylphenyl) tetrahydro 2H—pyran 1-41-yl ) Amino) Canoleponinole) Feuel) Propanic acid
  • Example 4 (40): 3— (2 — (((4- (3,5-dimethylphenyl) ) Tetrahi Draw 2H-Pyran-41-yl) Amino) Carbul) 1-41- (3-Methylphenylamino) phenyl) propanoic acid
  • the compound of the present invention strongly binds to and antagonizes the PGE 2 receptor, particularly, its subtype, the EP 3 receptor.
  • the K d and B max values were determined from the scan plots (Scatchard plots) [Ann. NYAcad. Sci. 51, 660 (1949)].
  • Non-specific binding was determined as binding in the presence of unlabeled PGE 2 in excess (10 ⁇ M).
  • Measurement of 3 H- PGE 2 binding inhibitory effect of the compounds of the present invention was carried out ⁇ the 3 H-PGE 2 (2.5 iiM ) and the present invention I ⁇ compound at various concentrations. The following buffers were used for all reactions.
  • pfa potassium phosphate (i0 mM, pH 6.0), EDTA (1 mM), MgCl 2 (1 OmM), NaCl (0.1 M), and [C] indicate the concentration of 3 H—PGE 2 .
  • K i IC 50 / (1+ ([C] / Kd))
  • the antagoest action of the test compound was calculated as the inhibition rate against the reaction of PGE 2 (10 nM) alone, and the IC 50 value was determined.
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the pain response of the adjuvant-induced arthritis model was examined as follows using the vocal reaction as an index.
  • mice Seven-week-old Lewis male rats were used. After measuring the volume of the left hind paw of the rat, dry mycobacterium subtilisum (D ifco) 600 / zg / l OO / z L suspended in liquid paraffin as an adjuvant is injected intradermally into the right hind paw. Adjuvant arthritis rats were produced. Test substance 22 days after adjuvant injection Before oral administration, left hind limb knee flexion and extension were performed 5 times, and the individual who screamed all 5 times was subjected to the experiment. The animals were divided into groups of 10 mice per group based on the amount of left hind limb edema of the previous day.
  • D ifco dry mycobacterium subtilisum 600 / zg / l OO / z L suspended in liquid paraffin as an adjuvant is injected intradermally into the right hind paw.
  • Adjuvant arthritis rats were produced. Test substance 22 days after adjuvant injection Before oral administration, left hind limb knee
  • the compounds of the present invention 1, 3, 10 and 30 mgZkg and 0.5% aqueous methylcellulose solution as a control were orally administered in a volume of 5 mLZkg.
  • the vocal reaction was observed.
  • the analgesic effect was evaluated using the vocal response as an index.
  • the vocal response was determined to be P-aggressive only when the left hind limb knee flexion and extension were performed 5 times at each observation point and no vocalization occurred in all 5 times. Then, an individual who showed a negative vocal reaction at an evaluation point of 1 point or more was determined to have a positive analgesic effect.
  • the analgesic effect of the compound of the present invention on the force-lagenin-induced hyperalgesia model was examined as follows using the escape response latency as an index. Seven-week-old male SD rats were used. The right hind limb of the rat was irradiated with thermal stimulus using a planter test measuring device, and the time until the foot was lifted was measured. Based on the latency of this escape reaction, groups were divided into groups of 7 to 8 animals, and the compounds of the present invention 3, 10, and 30 mg / kg, and a 0.5% aqueous methylcellulose solution as a control in a volume of 5 mLZkg were used as controls. Oral administration.
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the sulprostone-induced ACTH and corticosterone elevation can be examined.
  • Male Cr j Use CD (SD) IGS rate.
  • Compound of the present invention or control NaOH aqueous solution is orally administered, and one hour later, sulprostone is administered subcutaneously.
  • an NaOH aqueous solution is orally administered as a non-induced group, and one hour later, physiological saline is administered subcutaneously.
  • suzoreprostone the rats are decapitated and blood is collected. After adding EDTA and aprotinin to the blood, centrifuge and then measure the concentration of ACTH or corticosterone in semen.
  • Test Example 6 Test Example 6:
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on the spontaneous pricking behavior of NC mice spontaneously developing dermatitis can be examined.
  • mice with spontaneous dermatitis Male NC mice with spontaneous dermatitis are used. The mice are placed in an observation cage, acclimated to the environment for 30 minutes, and videotaped for one hour in unmanned conditions. Through video playback, a series of actions in which the mouse moves around the face, ears, and back of the neck with the hind limbs are determined as one action, and the number of actions is counted. Oral administration of the compound of the present invention or a 0.5% aqueous solution of methylcellulose as a control is performed 3 to 5 times every 30 minutes. Immediately after the second dose, perform video recording for 1 to 3 hours and count the number of mouse strokes. Test Example 7:
  • DNFB dinitrofluorobenzene

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Description

明 細 書 カルボン酸化合物 技術分野
本発明は、 カルボン酸化合物に関する。 さらに詳しくは、 一般式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示されるカルボン酸 化合物、 その塩、 それらの溶媒和物もしくはそれらのプロドラッグ、 それら の製造方法、 およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
従来の技術
プロスタグランジン E2 (PGE2) は、 ァラキドン酸カスケード中の代謝 産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿 作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することがわかってきた。 現時点で知られているサブタィプは、 大 別して 4つあり、それぞれ E Pェ、 EP2、 EP3、 EP4と呼ばれている [J. Lipd Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)] 。
これらのサブタイプのうち、 EP3受容体は、末梢神経の情報伝達、 中枢に おける発熱反応の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、 腎尿細管に発現し原尿の再吸収、 子宮収縮作用、 副腎皮質刺激ホルモン （A CTH) 産生、 血小板凝集に関与しているし、 また血管平滑筋、 心臓や消化 管にも発現している。
これらのことより、 EP 3受容体に強く結合し、拮抗作用を示する化合物は、 E P 3受容体の活性化による疾患の予防および/または治療に有用であると 考えられる。
これまでに、 以下の一般式 （IA)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1Aは COOH、 COOR6A等を表わし、 R6Aは C l〜6アルキ ル等を表わし、 AAは C 1〜6アルキレン等を表わし、 1 2 はじ 1〜6ァル キル、 C 2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 C l〜6アルコキシ、 ノヽ ロゲン原子、 CF3、 シァノ、 ュトロ、 水酸基、 NR11AR12A、 CONR1 IARI2A、 S02NR11AR12A、 または一 S (O) x a- (C l〜6) アルキ ルを表わし、 mAは 0、 1、 または 2を表わし、 ！^^ぉょび！^ はそれぞ れ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 xAは 0、 1、 または 2を表わし、 B A環は C 5〜 7の単環炭素環等を表わし、 R 3 Aは水素 原子または C 1〜4アルキル基を表わし、 R4 C 1〜8アルキル、 C 2〜 8ァルケエル等を表わし、 R 5Aは 1〜 2個の R 13 A基によって置換されてい るか、 もしくは無置換の C 5〜 10の単環または二環の炭素環、 または少な くとも 1個の窒素原子、 酸素原子、 または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 を含有する 5〜10員の単環または二環の複素環を表わし、 尺13 は〇 1〜 6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 C l〜 4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1 ~6) アル キル、 一 （C l〜4アルキレン） Y A_ J— (C l〜8アルキレン） Z A— R1 4A ンゾィル、 またはチォフェン力ルポエル基を表わす。 ） で示される力 ルボン酸誘導体またはそれらの非毒性塩が、 E P 3および Zまたは E P4受容 体拮抗作用を有する化合物として知られている （国際公開第 02 1631 ト参照） 。 発明の開示
本発明者らは、 PGE2受容体、 とりわけそのサブタイプである EP 3受容 体に特異的に結合し、 拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を行な つた結果、 一般式 （I) で示されるカルボン酸化合物が目的を達成できるこ とを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 ·
1) 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、
R 2は無置換あるいは C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる 1 〜2個の基で置換されているフエ-ル、 ナフチル、 ベンゾフラエル、 または ベンゾチ才ュ /レを表わし、
Qは ( i ) -CH -O-C y c 1、 (ii) — CH2— C y c 2、 または （Hi) — L— C y c 3を表わし、
Cy c 1は無置換かあるいは 1〜 2個の R 4で置換されているフエニルまた はピリジルを表わし、
Cy c 2は無置換かあるいは 1〜2個の R4で置換されているインドリルを 表わし、 C y c 3は 1〜2個の R4によって置換されているフエ-ルを表わし、 Lは一 O—または一 NH—を表わし、
R3aと R3bはそれぞれ独立して、水素原子または C 1〜4アルキルを表わす か、 あるいは
R3aと R3bはそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロー 2
H—ピランを表わし、
mは 2または 3を表わし、
nは 0、 1、 または 2を表わし、
R4は C l〜4アルキル、 C 1〜 4アルキルチオ、 ハロゲン原子、 またはシァ ノを表わすか、あるいは Cy c 3が 2個の R 4によって置換されているフエ- ルを表わす場合は、 2つの R 4基がフエエルと一緒になつて環
Figure imgf000006_0001
を表わしてもよい。 ） で示されるカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ、
2) (1) 3— （4一 （2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( ( (1 R) — 1一 （ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエ二 ル） プロパン酸、
(2) 3一 (4一 (2, 5—ジクロロフエノキシメチル) -2- ( ( (4— (3 —メチルフエ二ノレ） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 _ィル) ァミノ） カル ボュル） フエュル） プロパン酸、
(3) 3— （4一 （2—クロロー 5—メチルフエノキシメチル） 一 2— （ （ （4 ― (3—メチルフエニル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸、
(4) 3— (4— （2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4 ― (3—メチルフエエル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポ-ノレ） フエュル） プロパン酸、
(5) 3— （4一 （2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4ーフ ェニルテトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ ニル） プロパン酸、
(6) 3— （4一 （2， 5—ジクロロフエノキシメチル） -2- ( ( (4—フエ エルテトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一^ ル） ァミノ） カルボ-ル） フエ二 ル） プロパン酸、
(7) 3— （4一 （2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル） 一 2—（（（4 —フエュルテトラヒドロー 2H—ピラン一 4一^ ίル) ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(8) 3— (4— (2, 5—ジフノレオロフエノキシメチノレ） 一 2— （ （ （ （1R) 一 3—メチル一1一 （3—メチルフエ-ル） プチル） ァミノ） 力ルポニル) フエ-ル） プロパン酸、
(9) 3— (4— （3—シァノブエノキシメチル） 一2— ( ( ( (1 R) — 3— メチル一 1— (3—メチルフエ-ル） プチル） ァミノ） カルボエル） フエ- ル） プロパン酸、
(10) 3— （4— (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2— ( ( ( (1 R) 一 3—メチルー 1一 （ 3—メチルフェ -ル） プチル） ァミノ） 力ルポ-ル） フエ-ル） プロパン酸、
(11) 3一 (4— (2， 5ージフルオロフエノキシメチル) —2— ( ( (4一 (ナフタレン一 2—ィノレ) テトラヒ ドロー 2 Η—ピラン一 4—ィル) ァミノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(12) 3— （4— (2, 5 -ジメチルフェノキシメチノレ) 一 2— （ （ （4一 （3 —メチルフエ-ル） テトラヒドロー 2Η—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ボニル） フエニル） プロパン酸、 (13) 3— (4— （3—シァノフエノキシメチノレ） 一 2— ( ( (4一 （ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポ ニル） フエュル） プロパン酸、
(14) 3— (4— （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4— (ナ フタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一^ fル） ァミノ） 力 ルポュル） フエュル） プロパン酸、
(15) 3— (4—（5—フルォロインドール一 1—ィルメチル） - 2- ( ( ( (1 R) —1— (3， 5—ジメチノレフエュル） 一3—メチルブチル） ァミノ） 力 ノレポュ /レ） フエェノレ） プロパン酸、
(16) 3— (4- (2， 4一ジメチルフエノキシメチル) 一 2— ( ( ( (1R) — 1— (3, 5ージメチルフエエル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） カルボ ュル） フエエル） プロパン酸、
(17) 3— （2— ( ( (4— (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H— ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4一フエノキシメチルフエニル） プロパン酸、
(18) 3— （2— ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H— ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） 一4— (3—ピリジルォキシメチ ル） フエ二ノレ） プロパン酸、
(19) 3— （4— (3—クロロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4— (ナフタ レン一 2—ィル) テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カルボ エル) フエニル) プロパン酸、
(20) 3— (4- (3， 4一ジメチルフエノキシメチル) -2- ( ( ( (1 R) —1— (3， 5—ジメチルフエュル） 一 3—メチルプチル) ァミノ） カルボ 二ノレ） フエェノレ） プロパン酸、
(21) 3—（4一（2—クロロー 5—フルオロフエノキシメチル）一2—（（（（1 R) 一 1一 （3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチノレ） ァミノ） 力 ルポニル） フエエル） プロパン酸、
(22) 3- (2— ( ( ( (1 R) —1— (3， 5 -ジメチルフエエル） 一 3— メチルブチル） ァミノ） カルボエル） _ 4一 （ 3—メチルインドール一 1一 ィルメチル） フエニル） プロパン酸、
(23) 3- (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) —1— (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボエル） フエ二 ル） プロパン酸、
(24) 3—（4— (2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル）一2—（（（（1 R) — 1— (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチル) ァミノ） カルボュル） フエ二 ル） プロパン酸、
(25) 3 - (2- ( ( (4一 （3， 5ージメチルフエニル) テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—イスレ） ァミノ） カノレポュノレ） 一 4一 （2—フノレオロー 5— メチルフエノキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(26) 3—（4一（2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル）一2— (((4 - (3—メチノレフェュノレ） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレボェノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、
(27) 3— (2- ( ( (4— (ベンゾフラン一 2—^ fル） テトラヒドロー 2H —ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一4— (2, 5—ジフルオロフ エノキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(28) 3— (2- ( ( ( (1 R) — 1一 （3, 5—ジメチルフヱ-ル） 一 3— メチノレブチノレ） ァミノ） カルボニル) —4一 （4—フノレオロー 2—メチルフ エノキシメチル) フエエル) プロパン酸、
(29) 3 - (2— ( ( ( (1 R) — 1— (3, 5ージメチルフエエル) —3— メチルプチル） ァミノ） カルボエル） 一 4一 ( ( 2—メチルピリジン一 3— ィル） ォキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(30) 3— (2— ( ( ( (1 R) -1- (3， 5—ジメチルフエエル） 一 3— メチルプチル） ァミノ） カルボエル） -4- ( (2—メチルピリジン一 5— ィル） ォキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(31) 3— (4— (3—フルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （ナフ タレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピランー4一ィル） ァミノ） カル ポュル） フエニル） プロパン酸、
(32) 3- (4一 （3—メチルフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ ニル） フエ-ル） プロパン酸、
(33) 3― (4一 （2， 5一ジメチルフエノキシメチル) —2— ( ( (4一 （2 一フエュルェチル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カル ポ -ル） フエュル） プロパン酸、
(34) 3— （2— ( ( (4— (ベンゾフラン一 2—ィル) テトラヒドロー 2H 一ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） 一4— (2， 5—ジメチルフエ ノキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(35) 3— （2— ( ( (4— (ベンゾチォフェン一 2—ィル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (2， 5—ジメチル フエノキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(36) 3— （4一 (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） - 2- ( ( (4一 (2- (2—フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 一ィル） ァミノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(37) 3- (4— (2, 5一ジメチノレフェノキシメチル) — 2— （（ （4一 （2 ― (2—フル才ロフエニル) ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィ ノレ） ァミノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸、
(38) 3— (4— (2, 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— （ （ （4一 （2 一 （4一フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィ ノレ） ァミノ） カノレボェノレ） フエュノレ） プロパン酸、 2004/001262
(39) 3- (4— (2， 5—ジメチノレフエノキシメチノレ） 一 2— （ （ （4— (2 ― (3—フルオロフェュル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） カルボュル） フエ-ル） プロパン酸、
(40) 3— (4— (6—フルォロインド ^"ルー 1—ィルメチル） 一2— ( ( (4 一 （2—フエニルェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸、
(41) 3- (4- (6—フルォロインドール一 3—ィルメチル） 一 2— （ （（4 一 （2—フエニルェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポエル） フエ-ル） プロパン酸、
(42) 3— （4一 （3—メチルインドールー 1一ィルメチル） 一 2— ( ( (4 ― (2—フエニルェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポュル） フエニル） プロパン酸、
(43) 3— (4— （3—シァノフエノキシメチル） 一2— ( ( (4一 （2—フ ェニルェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ二 ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、
(44) 3- (4- (6—フルォロインドール一 1—ィルメチル） 一 2— ( ( (4 ― (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） アミ ノ） カルボ-ル） フエ-ル） プロパン酸、
(45) 3— （4— (6—フルォロインドールー 3—ィルメチル） 一 2— （（（4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一4—ィル） アミ ノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(46) 3 - (4— ( 3—メチルインドール一 1一ィルメチル) -2- ( ( (4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2 H—ピランー4一ィル） アミ ノ） カルボ-ル） フエ-ル） プロパン酸、
(47) 3- (4- (6—フルォロインドール一 1一ィルメチル） 一2— ( ( (4 一 (2- (3—フルォロフエ-ノレ） ェチノレ） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一^ rル） ァミノ） カルボュル） フエ-ル） プロパン酸、
(48) 3- (2- ( ( (4— (2- (3—フルオロフェニル） ェチル） テトラ ヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一4— (3—メチ ノレインドール一 1—ィルメチル） フェニル） プ口パン酸、
(49) 3— (4— （3—シァノフエノキシメチノレ） -2- ( ( (4- (2- (3 —フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、
(50) 4一（4— ( 1， 3一ジォキサインダン一 5一ィルォキシ）一 2—（（（（ 1 R) — 1— （ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポ-ル） フエ二 ル） ブタン酸、
(51) 4- (4一 (3—メチルフエノキシ) —2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） ブタン酸、
(52) 4一 （4— (3—シァノブエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1_ (ナ フタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポニル） フエエル） ブタン酸、 (53) 4一 （4一 （3， 4—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1 - (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタ ン酸、
(54) 4— (4一 （インダン一 5—ィルォキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル) ブタン 酸、
(55) 4— (4- (3, 5—ジメチルフエノキシ) -2- ( ( ( (1 R) ― 1 一 (ナフタレン一 1—ィル) ェチル） ァミノ） 力ルポニル） フエニル) プタ ン酸、
(56) 4— (4— (3—メチルチオフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) ー1一 (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエエル） プタン 酸、 (57) 3— (2- ( ( ( (1 R) 一 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一 3— メチノレブチノレ） ァミノ） カノレポニル） 一 4一 （3—フルオロフェエルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(58) 3— (2— ( ( ( (1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一3— メチルブチル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （3—メチルフエニルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(59) 3— （4— (3—シァノフエニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポエル） フエュル） プロパン酸、
(60) 3 - (4- (3， 5—ジフルオロフェニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 (3, 5—ジメチノレフエエル） 一3—メチルブチル） ァミノ） カルボ エル） フエュル） プロパン酸、
(61) 3— (2 - ( ( ( (1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） 一 3— メチルプチル） ァミノ） カルボュル） 一4— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(62) 3— （4— (3， 5—ジフルオロフエノキシ） 一2— ( ( ( (l R) — 1— (3， 5—ジメチルフエュル） 一3—メチルブチル） ァミノ） カルボ二 ル） フエニル） プロパン酸、
(63) 3— (4- (3—シァノフエノキシ) -2- ( ( ( (1 R) 一 1一 （3, 5—ジメチルフエニル) 一 3—メチルプチル） ァミノ） カルボニル) フエ- ル） プロパン酸、
(64) 4_ (4— (3, 5—ジメチルフエノキシ) -2- ( ( ( (1 R) - 1 一 (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチル) ァミノ） カルボュル) フエニル) ブタ ン酸、
(65) 3— (4- (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1 一 （ナフタレン一 1—ィ 7レ） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） プロ パン酸、
(66) 3— (4— (3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 一 （ナフタレン一 2—ィル） ェチノレ） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロ パン酸、
(67) 3- (4一 （3， 5—ジメチ 7レフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 一 （3—メチルフエ-ル） 一3—メチノレブチル） ァミノ） カノレポュル） フエ ニル） プロパン酸、
(68) 3- (4- (3—メチノレフエニルァミノ) -2- ( ( (4一 (ナフタレ ンー 2—ィル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一^ fル) ァミノ） 力ルポ二 ル） フエニル） プロパン酸、
(69) 4— (4- ( 3ーフノレ才口フエニノレアミノ ) 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1 一 (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチル) ァミノ） カルボニル) フエュル） ブタ ン酸、
(70) 4— (4一 （3—メチルフエュルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) — 1一 (ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポュル） フエニル） ブタン 酸、
(71) 4一 (4- (3, 5—ジフルオロフェニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) —1— (ナフタレン一 1ーィノレ） ェチノレ） ァミノ） カルボ-ノレ） フエュル） ブタン酸、
(72) 4一（4一（1， 3—ジォキサインダン _ 5—ィルァミノ）一 2—（（（（1 R) — 1— (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチル) ァミノ） カルボニル） フエ二 ル） ブタン酸、
(73) 4一 （4一 （3—シァノフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 1—ィノレ) ェチル) ァミノ） 力ルポ-ル） フエニル) ブタン 酸、
(74) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) (ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポュル） フエニル）
：ン酸、
(75) 3- (4— (3, 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ二ノレ） フエニル） プロパン酸、
(76) 3 - (4- (3, 5—ジメチルフエュルァミノ） ー2— ( ( (4— (3， 5ージメチルフエニル) テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエュル) プロパン酸、
(77) 3- (4一 （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( (4— (3 一メチルフエエル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 fル） ァミノ） カル ポエル） フエ-ル） プロパン酸、
(78) 3— （4— (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( (4一 （3—メ チルフエュル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ- ル） フエニル） プロパン酸、
(79) 3— （2— ( ( (4- (ベンゾフラン一 2—ィル) テトラヒドロー 2H —ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ-ル） 一 4— (3， 5—ジメチルフエ ノキシ） フエ-/レ） プロパン酸、
(80) 3— (2— ( ( (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H 一ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （3, 5ージメチルフエ ニノレアミノ） フエ-ノレ） プロパン酸、
(81) 3— （4— (3， 5—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( (4- (2—フ ェニルェチル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） 力ルポ二 ル） フエュノレ） プロパン酸、
(82) 3- (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( (4— (3， 5 —ジメチルフエニル） テトラヒ ドロー 2 H—ピランー4一ィル） ァミノ） 力 ルポニル） フエニル） プロパン酸、 (83) 3— (4- (3， 5—ジメチノレフヱニノレアミノ） _2— ( ( (4一 (2 一フエュルェチル） テトラヒドロ一2H—ピラン一4—ィル） ァミノ） カル ボエル） フエエル） プロパン酸、
(84) 3— (2- ( ( (4一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポュル） 一 4— (3—メチルフエ-ル ァミノ） フエュル） プロパン酸、
(85) 3— （2— ( ( (4一 （ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル) —4— (3, 5—ジメチル フエ-ルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(86) 3— (4— (3, 5—ジメチノレフエノキシ) 一 2— ( ( (4一 （2— (4 —フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノ） 力ルポュル） フエニル） プロパン酸、
(87) 3— （4— (3， 5—ジメチルフエュルァミノ） 一2— ( ( (4— (2 - (4一フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィ ノレ） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(88) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエュルァミノ） 一 2— ( ( (4— (2 一 （2—フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボニル） フエュル） プロパン酸、
(89) 3— (4— (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一 2_ ( ( (4— (2— (2 —フルオロフェニル） ェチル) テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァ ミノ） カルボニル） フエエル) プロパン酸、 または
(90) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2_ ( ( (4— （2— （3 一フルォロフエ-ノレ） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァ ミノ） カルボュル） フエニル） プロパン酸である前記 1記載のカルボン酸化 合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
3) (1)3— (2— ( ( ( (1 R) 一 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一3 一メチルプチル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （5—フルオロー 2—メチル フエノキシメチノレ） フエエル） プロパン酸、
(2) 3- (2 - ( ( (4一 （ベンゾチォフェン一 2—ィノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （2， 5—ジフルォロ フエノキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(3) 3- (4- (2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル）一2—（（（（1 R) — 3—メチル一1一 （3—メチルフエ-ル） ブチル） ァミノ） カルボ二 ル） フエュル） プロパン酸、
(4) 3— （4— (2, 5ージフルオロフエノキシメチル) -2- ( ( (4一 （2 一 （3—フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボニル) フエエル) プロパン酸、
(5) 3— （4一 （3, 5—ジメチルフエニノレアミノ） 一2— ( ( (4一 （ナフ タレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カル ボニル） フエ二ノレ） プロパン酸、
(6) 3- (2- ( ( (4- (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） 一4— (3， 5—ジメチルフ エノキシ） フエニル） プロパン酸、
(7) 3- (4— (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4— (2 —フエニルェチル) テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ボエル) フエエル） プロパン酸、
(8) 3— (2- ( ( ( (1 R) 一 1一 （3, 5—ジメチルフエニル） 一3—メ チルプチル) ァミノ） カノレボニル） -4- ( 3—ピリジルォキシメチル） フ ェュル） プロパン酸、
(9) 3—（4一（2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル）一 2—（（（（1 R) - 1 - (3, 5—ジメチ 7レフエ-ノレ） 一3—メチノレプチノレ） ァミノ） 力 ルボニル） フエニル） プロパン酸、 (10) 3- (4— (3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) - 1 - (3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） カルボ ニル） フエニル） プロパン酸、
(11) 3- (4- (6—フルォロインドール一 1一ィルメチル） 一 2—（（（（1 R) - 1 - (3, 5—ジメチルフエ-ル） 一3—メチルブチル） ァミノ） 力 ルポニル） フエエル） プロパン酸、
(12) 3- (4- (3， 5—ジメチルフエノキシ) -2- ( ( (4- (ナフタ レン一 2—ィノレ） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ ニル） フエニル） プロパン酸、
(13) 4- (4- (3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1— (ナフタレン一 1一ィル) ェチル) ァミノ） カルボ二ノレ） フエニル） ブタン酸、
(14) 3—（4— (2—クロ口一 5—メチルフエノキシメチル） - 2- ( ( ( (1 R) — 3—メチルー 1— (3—メチルフエニル) プチル） ァミノ） カルボ- ル） フエニル） プロパン酸、
(15) 3— (4— (2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4一 (2— (4—フルオロフェュル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4 一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、
(16) 3— （4— (3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1 _ (3—メチルフェニル) 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力ルボニル) フエュル） プロパン酸、
(17) 3— ( 4—（ 2—フルォロ一 5—メチルフェノキシメチル）一 2—（（（ 4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） アミ ノ） 力ルポュル） フエニル） プロパン酸、
(18) 3— (4— (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) —1 — (3, 5—ジメチルフエエル） 一3—メチルプチノレ） ァミノ） カノレボュノレ） フエュル） プロパン酸、 または
(19) 3 - (4- (3, 5—ジメチノレフヱュノレァミノ） 一 2— ( ( (4一 (2 ― (3—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸である前記 1記載のカルボ ン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
4) 前記 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
5) EP 3受容体拮抗剤である前記 4記載の医薬組成物、
6) EP 3受容体拮抗剤が、 EP3受容体の活性化に起因する疾患の予防およ ひ yまたは治療剤である前記 5記載の医薬組成物、
7) EP3受容体の活性化に起因する疾患が、搔痒、 疼痛、排尿障害、 および ス トレス性疾患から選択される 1種以上の疾患である前記 6記載の医薬組成 物、
8)疼痛が、関節炎疼痛または神経因性疼痛である前記 7記載の医薬組成物、 9) 排尿障害が、 頻尿である前記 7記載の医薬組成物、
10) 前記 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 または それらのプロドラッグと、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑 制薬、 抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 ロイコトリェン受容体 拮抗薬、 抗ヒスタミン薬、 フオルスコリン製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害 薬、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 カンナピノイド一 2受容体刺激薬、 非オビ オイド系鎮痛薬、 非ステロイド性鎮痛薬、 シクロォキシゲナーゼ阻害薬、 ォ ピオイド系鎮痛薬、プロスタグランジン類、 N型カルシウムチャネル阻害薬、 α 1アドレナリン遮断薬、 プロゲステロン製剤、 抗コリン薬、 ムスカリン受 容体拮抗薬、 5— HT 1 Α受容体作動薬、 σ 1受容体作動薬、 セロト ン神 経系作用薬、 コルチコトロピン遊離因子受容体拮抗薬、 プロトンポンプ阻害 薬、 Ml受容体拮抗薬、 細胞保護薬、 三環系抗うつ薬、 および四環系抗うつ 薬から選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬、
1 1 ) 前記 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 または それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする E P
3受容体の活性化に起因する疾患の予防およぴ Zまたは治療方法、
1 2 ) E P 3受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤を製 造するための前記 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用、 それらの製造方法、 およびそれらを有 効成分として含有する薬剤に関する。
本発明において C 1〜4アルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 またはそれらの異性体を表わす。
本発明において C 1〜4アルキルチオとは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 プチルチオ、 またはそれらの異性体を表わす。
本発明においてハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ素を 意味する。
本発明の好ましい R 1としては水素原子、 メチル、 またはェチ が挙げられ る。
本宪明の好ましい ηとして 0または 2である。
本発明の R 2が表わす環の好ましい置換基としては、メチルまたはフッ素が 挙げられる。
本発明の好ましい R 3 aと R 3 bには、 それぞれ独立して水素原子、 メチル、 ィソプチル、 または R 3 aと R 3 bとそれらが結合する炭素原子と一緒になつて テトラヒドロー 2 H—ピランが挙げられる。 より具体的には、 として、 、 または f が好ましい。
R3a R3b
Figure imgf000020_0001
、ο 本発明の好ましい R 4としては、 メチル、 チオメチル、 フッ素、 塩素、 また はシァノが挙げられる。 本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在 等による異性体（R、 S体、 、 体、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、 旋光性を有する光学異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離 による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の 化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明化合物中、 具体的な化合物としては、 実施例に記載する化合物およ びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
[塩]
本発明化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。 塩は 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として、 アルカリ金属 （力 リウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシゥ ム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチ ルアンモユウム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク 口ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノ エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチ ルァミン、 リジン、 アルギユン、 N—メチルー D―グルカミン等) の塩が挙 げられる。
酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩として は、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 ま たは酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチォ ン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 本発明化合物またはその薬学的に許容される塩は、 公知の方法により、 水 和物に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 例えば以下の方法によって製造 することができる。
( 1 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1が水素原子である化合物、 すなわち一般式 （la)
Figure imgf000022_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 般式 （lb)
Figure imgf000022_0002
(式中、 R l bは C 1〜4アルキルを表わす。 ） で示される化合物をアルカリ 加水分解反応に付すことにより製造することができる。
アルカリ加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メ タノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 またはそれらの 混合溶媒等） 中、 アルカリ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリ ゥム等） の水溶液を用いて、 一 1 0〜9 0 °Cで行なわれる。
一般式 (lb) で示される化合物は、 例えば、 以下の反応工程式 A〜Dによ つて製造することができる。 反応工程式 A
Figure imgf000023_0001
(Ib-1)
反応工程式 B
Figure imgf000024_0001
zz
Figure imgf000025_0001
q^lOOO"^
Figure imgf000025_0002
88 690請 OAV 反応工程式 C一 2
Figure imgf000026_0001
(Ib-3)
反応工程式 D
Figure imgf000027_0001
反応工程式中、
Q1は（i)一 CH2— O— Cy c 1、 または (ii)一 C H2— C y c 2を表わし、 Q2は（iii-1)一 O— Cy c 3を表わし、
Q3は（iii-2)— NH— Cy c 3を表わし、
Q4は（iii)一 L一 Cy c 3を表わし、
Y 1は水酸基の保護基を表わし、
Υ 2はァミノ基の保護基を表わし、
M sはメシル基を表わし、
T f はトリフルォロメチノレス/レホニノレを表わし、
Xはハロゲン原子を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
[毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するため に十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 PGE2受容体、 とりわけサブタイプ EP3に結合し、 拮 抗作用を示すため、 例えば、 疼痛 （関節炎疼痛、 癌性疼痛、 骨折時の疼痛、 手術後疼痛、 抜歯後疼痛、 ニューロパチックペイン （神経因性疼痛） 、 ァロ ディユア、 ハイパーアルゲシァ、 ヘルぺス後疼痛など） 、 搔痒、 奪麻疹、 ァ トピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、 喘息、 鼻炎、 くしゃみ、頻尿、膀胱炎、神経因性膀胱、排尿障害、射精障害、 解熱、 全身性炎症反応、 学習障害、 アルツハイマー、 ガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ステロイド焼け、 腎不全、 腎 症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、 月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、 ス トレス性疾患、不安、 鬱、 躁鬱、 心身症、 パエック障害、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚血 発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不全、 高血圧、 動脈硬 化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関節 炎、 滑膜炎、 リゥマチ、 変形性関節炎、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性 大腸炎、 またはクローン病の予防および Zまたは治療に有用であると考えら れる。
好ましくは、疼痛（関節炎疼痛、ニューロパチックペイン (神経因性疼痛） )、 搔痒、 排尿障害、 またはス トレス性疾患の予防および/または治療により有 用であると考えられる。
関節炎疼痛として、 リウマチ、 変形性関節炎、 および滑膜炎等に伴う疼痛が 挙げられる。
ニューロパチックペイン （神経因性疼痛） として、 帯状疱疹神経痛、 帯状 疱疹後神経痛、 反射性交感神経性萎縮症、 カウザルギ一、 開胸術後痛、 幻肢 痛、 視床痛、 癌性疼痛、 骨折、 外傷、 または火傷後の疼痛、 舌痛症 （口腔内 灼熱症候群） 、 および三叉神経痛などが挙げられる。
排尿障害として、 頻尿、 例えば、 神経因性膀胱、 神経性膀胱、 刺激膀胱、 不安定膀胱、 および前立腺肥大に伴う頻尿などが挙げられる。
ストレス性疾患として、 心的外傷後ストレス性障害、 ストレス性胃炎、 ス トレス性潰瘍、 過敏性腸症候群、 ス トレス性喘息、 ス トレス性脱毛、 ス トレ ス性精神障害、 鬱、 心身症、 パニック障害、 ス トレス性不眠、 ス トレス性高 血圧症、 ストレス性頭痛、 ストレス性無月経、 ストレス性便秘、 ストレス性 過食あるいは拒食症、 およぴストレス性性機能不全などが挙げられる。
本発明化合物またはそれらの塩は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配 合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつて もよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差に よる投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明化合物を先に投与 し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本発明化合 物を後に投与してもよい。 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよ い。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および Zまたは 増強する疾患であればよい。
本発明化合物の搔痒、 奪麻疹、 ァトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 ァレル ギー性結膜炎、 透析時の種々の症状に対する予防および Zまたは治療効果の 補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑制剤、 抗アレルギー剤、 メディエーター遊 離抑制薬、 ロイコトリエン受容体拮抗剤、 抗ヒスタミン剤、 フォルスコリン 製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害剤、 一酸化窒素合成酵素阻害剤、 カンナビ ノィドー 2受容体刺激剤等が挙げられる。
本発明化合物の疼痛に対する予防およぴ Zまたは治療効果の補完およぴ// または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 非ォピオイド系鎮痛薬 （非 ステロイド性鎮痛薬、 シクロォキシゲナーゼ （C O X) 阻害薬等） 、 ォピオ イド系鎮痛薬、 プロスタグランジン類、 N型カルシウムチャネル阻害薬、一 酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノィドー 2受容体刺激薬等が挙げられる。 本発明化合物のニューロパチックペイン （神経因性疼痛） に対する予防およ び zまたは治療効果の補完およぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、 三環系抗うつ薬および四環系抗うつ薬等が挙げられる。
本宪明化合物の排尿障害に対する予防および/または治療効果の補完およ ぴ zまたは増強のための他の薬剤としては、 他の排尿障害治療薬、 例えば、 α 1アドレナリン遮断薬、 プロゲステロン製剤、 抗コリン薬、 およびムス力 リン受容体拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物のストレス性疾患に対する予防および Ζまたは治療効果の補 完および Ζまたは増強のための他の薬剤としては、 他のストレス性疾患治療 薬、 例えば、 5— H T 1 A受容体作動薬、 σ ΐ受容体作動薬、 セロトニン神 経系作用薬、 コルチコトロピン遊離因子 （C R F) 受容体拮抗薬、 プロトン ポンプ阻害薬、 M l受容体拮抗薬、 および細胞保護薬等が挙げられる。
本発明化合物のガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移に対する予防および/ または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例え ば、 抗ガン剤、 鎮痛剤、 メタ口プロティナーゼ阻害剤等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン■ダイアルミネート配合、 ジフル-サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 プフエキサマク、 フエノレビナク、 ジクロフエナク、 ト /レメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメトン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチ /レ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 ァ ミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸ァノレミニゥム、 トノレフエナム酸、 フロクタフエェン、 ケトフエ二/レブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリ ドン、セデス G、アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメ トチアジン、 メロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 バ/レデコ キシブ、 シメトリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノ-ド、 フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソ -ド、 吉草酸ジフルコルトロン、 了 ムシノ二ド、ハルシノ二ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコ レチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコノレチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺク口メタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコ /レチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコノレチゾンナトリウム、 酢酸フ ノレドロコノレチゾン、 プレドエゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレド ュゾロンナトリウム、 ブチル酢酸プレドュゾロン、 リン酸プレドニゾロンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチルプレド-ゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリゥム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。 吸入剤としては、 プロピオン酸ベタ口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、ブデソ二ド、フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 ST-126P、シクレソ-ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラス テロンスノレホネート、 デフラザコート、 メチ /レプレドュゾロンスレプタネ一 ト、 メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、 例えば、 プロトピック （FK-506) 、 メトトレキサー ト、 シクロスポリン、 ァスコマイシン、 レフルノミド、 ブシラミン、 サラゾ スルフアビリジン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラ-ラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、ザフィルルカスト、 MCC-847、 KCA-757、 CS-615、 YM-158, L-740515、 CP-195494、 LM-1484、 RS-635、 A-93178、 S-36496、 BIIL-284、 ONO-4057等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK-427、 ZCR-2060, MP-530、モメタゾンフ口エート、 ミゾラスチン、 BP-294S アンドラスト、 オーラノフィン、 ァクリバスチン等が挙げられる。 抗ガン剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （塩酸ナイトロジエンマスター ド一 N—ォキシド、 シクロホスフアミ ド、 ィホスフアミド、 メルファラン、 チォテパ、 カルボコン、 ブスルファン等） 、 エトロソゥレア誘導体 （塩酸二 ムスチン、 ラニムスチン等） 、 代謝拮抗剤 （メトトレキサート、 メルカプト プリン、 6—メゾレ力プロプリンボシド、 フノレオロウラシノレ、 テガフーノレ、 ュ 一エフティ、 カルモフール、 ドキシフルリジン、 シタラビン、 エノシタビン 等） 、 抗ガン性抗生物質 （ァクチノマイシン D、 マイ トマイシン C、 塩酸ダ ウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 ネオカルチノス タチン、 ピラルビシン、ェピルビシン、イダルビシン、 クロモマイシン A 3、 ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシン等） 、 植物性アルカロイド （硫酸プン ブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン等） 、 ホルモン剤 （リン 酸エストラムスチンナトリウム、 メピチォスタン、 ェピチォスタノ一 Λ\ ク ェン酸タモキシフェン、 リン酸ジェチルスチノレべストロール、 酢酸メ ドロキ シプロゲステロン、ァナストロゾール，ファドロゾール，リユープロリ ド等）、 免疫強化剤 (レンチナン、 ピシバニール、 クレスチン、 シゾフィラン、 ウベ ニメタス、 インターフェロン等） 、 その他 （Lーァスパラギナーゼ、 塩酸プ ロカルバジン、 塩酸ミ トキサントロン、 シスプラチン、 カルポプラチン等） が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、 例えば、 P D E 4阻害剤である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口） 、 Bayl9-8004、 ΜΚ-616、 口フル ミラスト（BY-217)、シパムフィリン（BRL-61063)、ァチゾラム（CP-80633)、 SCH-351591, YM-976, V-11294A、 PD-168787、 D-4396、 IC-485等が挙げら れる。
非オビオイド系鎮痛薬としては、例えば、非ステロイド系抗炎症鎮痛薬（ァ スピリン、 ァノレミノプロフェン、 フノレノレビプロフェンアキセチノレ、 スプロフ ェン、 口ベンザリットニナトリウム、 テノキシカム、 ロキソプロフェンナト リウム、 ぺ /レビプロフェン、 フノレ/レビプロフェン、 ピロキシカム、 インドメ タシンフアルネシル、 プラノプロフェン、 スリンダク、 インドメタシン、 ナ ブメ トン、 エトドラク、 フエナセチン、 ナイキサン、 ジクロフエナクナトリ ゥム等） 、 シクロォキシゲ^ "一ゼ （C O X) 阻害薬 （ザルトプロフェン、 二 メスリ ド、 ザ/レトプロフェン、 ゾリプロフェン、 ォキサプロジン、 ミロプロ フェン、 ケトプロフェン、 アントノレメチングァシノレ (amtolmetin guacil) 、 モ フエゾラク、 口ノレノキシカム、 メロキシカム、 アンピロキシカム、 ァセクロ フエナク、 セレコキシブ、 パレコキシプ （parecoxib) 、 およぴエトリコキシ ブ （etoricoxib) など） 、 ステロイド性鎮痛薬 （リメキソロン （rimexolone) お よびプレドニゾロンなど） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 オーラノフィン、 ィ プリフラボン、 ォルゴティン、 ァクタリット、 スベリゥム （Subreum) 、 サラ ゾスルファピリジン、 およびレフ/レノミド等が挙げられる。
ォピオイド系鎮痛薬としては、 例えば、 リン酸コディン、 塩酸ブプレノブ イン、 および塩酸ペンタゾシン、 モルヒネ （塩酸モルヒネおよび硫酸モルヒ ネ） 、 フェンタエル、 塩酸ペチジン、 およぴレボルファノール等が挙げられ る。
三環系抗うつ薬として、 塩酸イミブラミン、 塩酸デシブラミン、 塩酸クロミ プラミン、 マレイン酸トリミプラミン、 塩酸ァミ トリプチリン、 塩酸ノルト リプチリン、 塩酸口フエプラミン、 ァモキサピン、 塩酸ドスレビン、 ガバぺ ンチン、 メキシレチン、 クロュジン、 およびケタミン等が挙げられる。
四環系抗うつ薬としては、 マプロチリンおよびミアンセリンなどが挙げられ る。
他の排尿障害治療薬として、 例えば、 塩酸テラゾシン、 ゥラピジル、 フロ キシプロスト、塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、ァリルエストレノール、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸テロジリン、 塩酸プロピベリン、 ナフトビジル、 酢酸クロノレマジノン、 メスナ、 アルフゾシン、 NC-1800、 トノレテロジン、 シロ ドシン、 フイデユキソシン、 塩化トロスピウム、 TF-505、 R-70 R-1554、 TA -802, およびソリフエナシン等が挙げられる。
他のストレス性疾患治療薬として、 例えば、 クェン酸タンドスピロン、 レ ソピトロン （lesopitron) 、 ィグメシン （igmesine) 、 AP-521、 PLD-116、 イラ プラゾール (ilaprazole) 、 ME-3412、 DMP-696、 ME-3412、 YJA-20379-8s 塩 酸ピレンゼピン、 ランソプラゾール、 ドスマルフエ一ト （dosmalfate) 、 およ びォセモゾタン （osemozotan) 等が挙げられる。
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および/または 増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出さ れているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用 いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 から 1 0 gの範囲で一 日一回かち数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 0.1 gから 1 gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 または一日 1 時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注 射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハ一ドカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポ リビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （織 維素ダリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ル、 またはそれらの混液等） に溶解、 懸濁、 または乳化される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 ま たは緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リュメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製される。 軟 剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。 軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高 級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチ ン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸エス テル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステル 等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキシ エチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ一 ル、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 （ジ メチルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精 製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジ エチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコー/レ、 マ クロゴール等） 、植物油 （ヒマシ油、 オリープ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等) 、水、 吸収促進剤、 またはかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用 いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含ん でいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （力ルポキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独で または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤 等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1 ， 3—プチレングリコール等） 、 高級アルコ ール （2 —へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキノレエ一テル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さ らに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビエルピロリドン、 アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鋭、 タ ルク、 力/レシゥム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解捕助剤、 粘着付与剤、 力ぶ れ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール (エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるものが単独でまたは 2種以上に溶解、 懸濁、 または乳 化させて調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいても よい。
噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095，355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液およぴ用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁、 または乳化させて用いられ る。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレング リコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等お ょぴそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解 補助剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また 無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌 の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコ ウム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 (塩化ナトリゥム、 濃グリセリン等) 、 増粘剤 (カリボキシビニルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等）、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
ィ匕合物は、 I UP AC命名法に準じて命名した。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1 ： 7—ブロモメチルクマリン
7—メチルクマリン (50 g) のァセトニトリル （1.2L) 溶液に、 N—ブ 口モスクシンイミド （56 g) および ， ーァゾビスイソプチロニトリル (5 1 Omg)を加え、内温 78°Cで 30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、 水を加え、 結晶をろ取して、 以下の物性値を有する標題化合物 (76 g) を 得た。
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.69 (d, 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 730 (dd， J = 8.1， 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, 9.6 Hz, 1H)， 4.52 (s, 2H)。 参考例 2 ： 7- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） クマリン
参考例 1で製造した化合物（40 g)、 2， 5—ジフルオロフェノール（21.8 g) 、炭酸カリゥム （46.4g) をジメチルホルムアミド（DMF； 25 OmL) に溶角军し、 60 °Cで 50分間加熱した。 反応溶液を室温まで冷却後、 水を加 え、 生成した固体をろ取した。 固体を乾燥して以下の物性値を有する標題化 合物 (43.9 g) を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.05 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.46 (brs, IH), 7.41 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.78 (m, IH), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, IH), 5.30 (s, 2H)。 参考例 3 ： 3 - (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2—ヒド ロキシフエ-ル） プロペン酸メチルエステル
アルゴン置換下、 水素化ナトリウム （18.2 g、 60% oil) のテトラヒドロ フラン（THF ; 150mL)溶液に、室温でメタノール（24.6m L)を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却した反応溶液に、 参考例 2で製造 した化合物 （43.9 g) の DMF (75 OmL)溶液を滴下し、 50°Cで 30分 間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、 水水下、 1N塩酸を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 生じた固体を t_ブチルメチルエーテル/へキサ ン溶液で結晶化することによつて以下の物性値を有する標題化合物 （46.5 g ) を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 10.4 (s， IH), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.26 (m， IH), 7.16 (m, 1H)， 6.98 (s， IH), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.77 (m, IH), 6.61 (d, J = 16.2 Hz, IH), 5.15 (s, 2H)， 3.70 (s， 3H)。 参考例 4 ： 3— （4— (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2—ヒ ド ロキシフエ-ル） プロパン酸メチルエステル
参考例 3で製造した化合物 (46.5 g ) の THF (40 OmL) メタノール ( 1 0 OmL) 溶液に、 二塩ィ匕ニッケル' 6水和物 （41.3 g) および水素化ホ ゥ素ナトリウム （21.9g) をゆっくり加え、 2· 5B寺間撹拌した。 反応溶液を t—ブチルメチルエーテルで希釈し、 セライト （登録商標） でろ過した。 ろ 液を酢酸ェチルに希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（23.6 g) を得た。
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.20 (s, IH), 7.10 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.01 (ddd, J = 10.5， 9.0, 5.4 Hz, IH), 6.96-6.91 (m， 2H), 6.71 (m, 1Ή , 6.58 (m, IH), 5.03 (s， 2H)， 3.70 (s， 3H)， 2.92-2.88 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H)0 参考例 5 ： 3— （2—カルボキシー 4— (2， 5—ジフルオロフエノキシメ チル） フエエル） プロパン酸メチルエステル
アルゴン置換下、参考例 4で製造した化合物（ 2 5 0 m g )のピリジン（1.55 mL)溶液に、 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸（1 44 μ L) を加え、 室温で 6 0分間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を水、 1 Ν塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。
アルゴン置換下、 得られた化合物の DMF (2.5m L) 溶液に、 酢酸力リウ ム （3 8 0mg) 、 1 , 1，_ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （4 l mg) および酢酸パラジウム （Π) (8.7m g) を順次加え、 一酸化炭素ガ ス雰囲気下、 9 0°Cでー晚撹拌した。 反応溶液を t一ブチルメチルエーテル で希釈し、セライト （登録商標）でろ過した。 ろ液を飽和塩化アンモ-ゥム、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (193mg) を得た。 NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.11 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (m， 1H), 5.11 (s, 2H)， 3.67 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H)。 参考例 6 : 4—ヒドロキシー 4一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） テトラヒド ロー 2 H—ピラン
アルゴン置換下、 5—プロモー m—キシレン（5.55 g)の THF (6 OmL) 溶液に、 - 78 °Cで n—プチルリチウム（17.8m L)を加え、 1時間撹拌した。 反応溶液にテトラヒドロピラン一 4_オン （2.0 g ) を加え、 さらに 3時間撹 拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （2.6 g) を得た。
TLC： R f 0.51 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.10 (s, 2H), 6.93 (s， 1H), 3.99-3.82 (m， 5H , 2.34
(s, 6H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H)。 参考例 7 ： N— (4 - (3, 5一ジメチノレフエ二ノレ) テトラヒ ドロ一 2H— ピラン一 4ーィノレ) クロ口酢酸アミ ド
参考例 6で製造した化合物 (1.51 g) のクロロアセトニトリル （5mL) お よび酢酸 （1 OmL) の溶液に、 氷冷下、 硫酸 （3滴） をゆつくり滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を氷水に注ぎ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 で塩基性にし、 t—プチルメチルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （288mg) を得た。
TLC： R f 0.54 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 6.98 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.02 (s， 2H), 3.89 (dt, J = 12.0, 3.3 Hz, 2H), 3.72 (dt, J = 12.0， 2.1 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.29-2.13 (m, 2H)。 参考例 8 : 4—アミノー 4— (3, 5—ジメチルフエニル） テトラヒドロー 2H—ピラン
参考例 7で製造した化合物 (25 Omg) のエタノール (2mL) および 酢酸 （0.4mL) 溶液に、 チォゥレア （81.2mg) を加え、 70。Cでー晚撹拌 した。 反応溶液を tーブチルメチルエーテルで希釈し、 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液で塩基性にして有機層を分離した。 有機層を水およぴ飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合 % (16 Omg) を得た。
T LC： R f 0.54 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 5) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7.07 (s, 2H), 6.90 (s， 1H), 3.92 (dt, J = 11.4， 2.4 Hz,
2H), 3.79 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.68-1.60 (m,
参考例 9 ： (2 R) ― 3一ァザー 4 _ (3， 5ージメチルフエニル) —2— フエニノレブター 3—ェン一 1ーォーノレ
3， 5—ジメチルべンズァルデヒド (30.0 g) 、 （R) —フエニルダリシノ ール （30.7 g) のトルエン （20 OmL)溶液を、水を共沸留去しながら 3時 間還流した。 反応溶液を濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （59.7 g) を得た。 TLC : R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。 参考例 10 : (2R， 4R) 一 3—ァザ一 6—メチルー 4一 （3， 5—ジメ チルフエュル） 一 2—フエ二ノレヘプター 6—ェン一 1一オール ·塩酸塩 アルゴン置換下、 マグネシウム （40.8g) の無水 THF (80 OmL)溶液 に、 食塩を添加した氷浴下、 3—クロロー 2—メチル一 1一プロペン （60.8 g ) の無水 T H F (45 OmL) を滴下し、 氷浴下で 1時間半、 室温で 1時 間撹拌して、 グリニヤー （Grignard) 試薬を製造した。
アルゴン置換下、参考例 9で製造した化合物の無水トルエン （30 OmL) 溶液に、食塩を添加した氷浴下、前記グリニヤー （Grignard)試薬（1120m L) を 3時間かけて滴下し、 30分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモュ ゥム水溶液および水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出し、 前記有機層を合わせた。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣の酢酸ェチル （50 OmL) 溶液に、 水浴下、 4N塩酸 ジォキサン （10 OmL) を加えた。 溶液を濃縮し、 イソプロノ ノール一へキサンで再結晶して以下の物性値を有する標題化合物（60.9 g)を 得た。
TLC： R f 0.80 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 9.52 (brs, 2H), 7.39-7.20 (m， 5H), 6.94 (s, 2H), 6.81 (s, IH), 5.44 (brs, IH), 4.70 (s, 1H)， 4.63 (s, IH), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.14 (m， IH),
3.83 (m, IH), 3.11 (dd, J = 14, 4.4 Hz3 IH), 2.94 (dd, J = 14, 11 Hz, IH), 2.17 (s, 6H), 1.49 (s, 3H)。 参考例 1 1 : (1R) -3ーメチノレ一 1— (3, 5—ジメチルフエエル） ブ チルァミン ·塩酸塩
参考例 10で製造した化合物 （33.0 g ) および酸化白金 （IV) (4.60 g ) の -ェ厶 ( ( / ェ { θ ^一 Ζ - Λ ^ () - Τ - (Ή τ ) ) ) )一 s—
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実施例 1で製造した化合物のメタノール （1ml) /THF (lml) 溶 液に、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（lml) を加え、室温でー晚撹拌した。 反応溶液を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチ ル Zへキサンで再結晶して、 以下の物性値を有する標題化合物 (83mg) を得た。
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1 ) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.70 (d, J = 6.96 Hz, 3H, 2.76 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.49 (m, IH), 6.59 (m, 2H), 6.72 (m， IH), 7.02 (m, IH), 7.30 (d, J = 7.87 Hz, IH), 7.49 (m, 5H), 7.83 (m, 4H)。 実施例 2 (1) 〜2 (59)
相当する化合物を用レヽて、 参考例 1→参考例 2→参考例 3→参考例 4→参 考例 5→実施例 1→実施例 2と同様の操作を行って、 以下の化合物を得た。 実施例 2 (1) ： 3— (4— （2, 5—ジクロロフエノキシメチル） - 2- ( ( (4一 （3—メチノレフェェノレ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ） ァミノ） カルボエル） フエニル) プロパン酸
T LC： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-ds)： δ 1.93 (m， 2Έ£), 2.30 (s， 3Η), 2.41 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H)， 5.27 (s， 2H) 7.05 (m, 2H)， 7.22 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.69 Hz, IH), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 8.64 (s， 1H)。 実施例 2 (2) ： 3- (4- (2—クロロー 5—メチルフエノキシメチル） —2— ( ( (4- (3—メチルフエュル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 邈 d （ ニエ :
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NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.98 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.99 (d， J = 6.41 Hz, 3H), 1.75 (m, 3H) 2.31 (s, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.72 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.20 (m, IH), 6.37 (d, J = 8.79 Hz, IH), 6.75 (m, IH), 6.79 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.15 (m， 2H), 7.26 (m, 3H), 7.42 (m， IH), 7.53 (d， J = 1.65 Hz, 1H)。
実施例 2 (9) : 3— (4— (3—シァノフエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 3—メチルー 1一 （3—メチルフエエル） プチル） ァミノ） カルボェ ル） フエエル） プロパン酸
TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.99 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.72 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.03 (m， 2H), 5.03 (s, 2H), 5.21 (m， 1H)， 6.37 (d， J = 8.60 Hz, IH), 7.09 (brd, J = 7.87 Hz, IH ) 7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 3Ή, 7.38 (m, 3H)。 実施例 2 (1 0) ： 3 - (4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） - 2 一 （ （ （ （1 R) — 3—メチル一 1一 （3—メチルフエニル） プチル） アミ ノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸
T L C： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.98 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.41 Hz, 3H),
1.72 (m, 3H 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.04 (m, 2H),
5.02 (s, 2H)55.21 (m, IH ) 6.28 ( J = 8.79 Hz, 1H)56.71 (m, 2H), 7.06 (m， 2H)
7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.69 Ήζ, IH), 7.28 (m, IH), 7.42 (m， 2H)。 実施例 2 (1 1) ： 3— (4 - (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4 —ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸 TLC : R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 2.37 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.00 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H) 3.97 (m, 2H), 5.07 (s， 2H), 6.62 (m, IH), 6.75 (m, 2H), 7.05 (m, IH), 7.28 (d, J = 8.06 Hz, IH ) 7.44 (m， 3H), 7.53 (d, J = 1.65 Hz, IH), 7.63 (dd, J = 8.70, 1.92 Hz, IH), 7.83 (m, 3H), 7.93 (d, J = 1.83 Hz, 1H)。 実施例 2 (12) ： 3— (4— (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2
— ( ( (4— (3—メチルフエニル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボエル） フエニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 2.24 (m， 5Η)， 2.32 (s, 3Η)， 2.36 (s, 3Η), 2.48 (m,
2H), 2.70 (t， J = 7.32 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.87 (m， 4H), 5.05 (s, 2H),
6.47 (s, IH), 6.72 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 7.87, 1.65 Hz,
IH), 7.54 (s, 1H)。
実施例 2 (13) : 3— （4一 （3—シァノフエノキシメチル） 一 2—（（（4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸
TLC ： R f 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1, 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDCI3)： δ 2.37 (m， 2H), 2.63 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.00 (t3 J =7.14 Hz, 2H), 3.92 (m, 4H), 5.04 (s， 2H), 6.83 (s, IH), 7.19 (m, 2H), 7.29 (m, 2H , 7.43 (m, 5H ) 7.63 (dd, J = 8.70, 1.74 Hz, IH), 7.83 (m, 3H), 7.94 (s， 1H)。 実施例 2 (14) : 3— (4— (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2 一 （ （ （4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一4— ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエニル） プロパン酸 90
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ェ -ル） 一3—メチルプチル） ァミノ） カルボエル） 一 4一 （3—ピリジル ォキシメチル） フエニル） プロパン酸
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.91 (m, 6H), 1.42 (m, IH), 1.71 (m， 2H), 2.24 (s， 6H), 2.43 (m， 2H), 2.83 (m, 2H), 4.96 (m, IH), 5.17 (s, 2H), 6.84 (s, IH), 6.95 (s， 2Ή), 7.39 (m， 5H), 8.17 (d, J = 4.03 Hz, IH), 8.35 (s, 1Ή), 8.76 (d, J = 8.42 Hz, IH), 12.08 (s, 1H)。 実施例 2 (18) ： 3— （4一 （2, 4ージメチルフエノキシメチル) 一 2
- ( ( ( (1 R) - 1 - (3， 5—ジメチノレフエニル) 一 3—メチノレブチノレ) ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.98 (d, J = 6.31 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.31 Hz, 3H ,
1.70 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.72 (m， 2H), 3.03 (m， 2H),
5.01 (s, 2H), 5.15 (m, IH), 6.24 (d, J = 8.79 Hz, IH), 6.75 (d， J = 8.24 Hz, IH), 6.94
(m， 5H), 7.27 (m, IH), 7.41 (m, 2H)。 実施例 2 (19) ： 3— (2— ( ( (4- (ナフタレン一 2—ィル） テトラ ヒドロ一 2H—ピラン一4—ィル） ァミノ） カルボュル） 一 4一フエノキシ メチノレフエ二ノレ） プロパン酸
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3)： δ 2.35 (m, 2H)32.64 (m， 4H), 2.99 (ts J = 7.14 Hz, 2H), 3.91 (m, 4H), 5.04 (s， 2H), 6.70 (s, IH), 6.96 (m, 3H), 7.30 (m, 3H)， 7.45 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 8.60, 2.01 Hz, 1Ή), 7.82 (m, 3H), 7.92 (d, J = 1.46 Hz, 1H)。 実施例 2 (20) : 3— （2— （ （ （4— (ナフタレン一 2—ィル） テトラ ヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ-ル) 一 4一 （3—ピリ ジルォキシメチル） フエニル） プロパン酸
T L C ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.06 (m， 2H), 2.49 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 3.81 (d， J = 7.87 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 5H)， 7.65 (dd, J = 8.70, 1.74 Hz, IH), 7.88 (m， 4H), 8.18 (dd, J = 4.58, 1.28 Hz, IH), 8.37 (d, J = 2.75 Hz, IH), 8.81 (brs, 1H)。 実施例 2 ( 2 1 ) ： 3 - ( 4 - ( 3—クロロフエノキシメチノレ) — 2— （（（4 - (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） アミ ノ） カルボエル） フエニル） プロパン酸
T L C ： R f 0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 1 %酢酸） ；
NM R (300 MHz, CDC13) ： δ 2.37 (m, 2H), 2.62 (d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.00 (t， J = 7.60 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.97 (m, 2H) 5.03 (s, 2H), 6.68 (s， IH), 6.85 (m, IH), 6.97 (m， 2H), 7.22 (t, J = 7.96 Hz, IH), 7.29 (d, J = 7.87 Hz, IH), 7.45 (m, 4H), 7.62 (m, 1H)， 7.83 (m, 3H), 7.93 (s， 1H)。 実施例 2 ( 2 2 ) ： 3— （4— ( 2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチ ル） _ 2— ( ( ( ( 1 R ) — 1一 （3， 5—ジメチルフエュノレ） 一3—メチ ルプチル) ァミノ） 力ルポニル） フエニル) プロパン酸
T L C ： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 0.98 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.99 (d， J = 6.32 Hz, 3H), 1.72 (m, 3H) 2.29 (s， 3H), 2.31 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 3.03 (m， 2H), 5.07 (s, 2H), 5.16 (m， IH), 6.31 (d, J = 8.42 Hz, IH), 6.72 (m, 1H)， 6.81 (dd, J = 7.87, 1.83 Hz, IH), 6.91 (s, IH), 6.97 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.69 Hz, IH), 7.42 (m, 2H 。 s
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90"8 = ί 'Ρ)ん £·9 '(ΗΙ '∞) Η"9 '(HZ cs) lo g fK ¾ SO'ん = ί '%) 60 Z C( Z ' SOん = f ¾ LLZ £(H£ 's) ςζ'Ζ C(H£ ¾ ,A 9 = Γ ' ) 081 9 '■ (ε13αθ 'zH 00£) H N
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Z9ZT00/1700Zdf/X3d 88,690/Ι^ΟΟΖ: OAV 2.35 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.20 (m, IH), 6.35 (d， J = 8.60 Hz, IH) 6.74 (m, IH), 6.81 (dd, J = 7.96, 2.11 Hz, 1H， 6.97 (dd, J = 11.26, 8.15 Hz, IH), 7.23 (m, 5H), 7.42 (m, 2H)。 実施例 2 (2 9) ： 3— (4— （2_フルオロー 5—メチルフエノキシメチ ル） - 2 - ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ビラ ンー 4ーィノレ） ァミノ） カルボエル） フエ-ル） プロパン酸
T LC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 2.30 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.68 (t， J = 7.20 Hz, 2H) 2.99 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.91 (m, 4H)， 5.09 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.83 (d， J = 8.06 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 11.26, 8.15 Hz, IH), 7.27 (d, J = 7.20 Hz, IH) 7.51 (m, 5H), 7.87 (m, 4H)。
実施例 2 (3 0) : 3— (2— ( ( (4— (3， 5—ジメチルフエュル） テ トラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） 一4— (2— フノレオ口一 5—メチノレフエノキシメチル） フエ-ル） プロパン酸
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 2.23 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H) 5.10 (s, 2H), 6.46 (s, IH), 6.73 (m, IH ) 6.83 (m, IH), 6.91 (s5 IH), 6.98 (dd, J = 11.17, 8.24 Hz, IH), 7.08 (s, 2H)S 7.29 (d, J = 8.06 Hz, 1H)37.43 (dd, J = 7.87, 1.83 Hz, IH), 7.56 (s, 1H)。
実施例 2 (3 1) ： 3— (4— (2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチ ル） 一 2— （ （ （4— (3—メチルフエニル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン —4一ィル） ァミノ） 力ルポニル） フエュル） プロパン酸 L9 ί (χ ： 6 = — Ζ ： τχ ^) ίζ'Ο J Ή ： つ Ί丄 J ^C- ） 一 一 {Λ(^^Λ( (- (/ {Λ^^Λ^ 8 - ( - ^«、一 s 'ε) -τ- (Ή Τ) ) ) ) -δ) -ε ·· ( ε) ζ Μ
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Z9∑;i00/1-00Z«ir/X3d 88 690/^ΟΟΣ; OAV NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.98 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.32 Hz, 3H, 1.69 (m, 3H 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.75 (t, J= 7.51 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.17 (m， IH), 6.27 (d, J = 7.69 Hz, IH), 6.82 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 7.29 (d， J = 8.42 Hz, IH), 7.41 (s, 2H)。 実施例 2 (35) ： 3- (2- ( ( ( (1R) -1- (3, 5—ジメチルフ ェニノレ） —3—メチルブチル） ァミノ） カルボニル） 一 4一 （ （2—メチノレ ピリジン一 3—ィル） ォキシメチル） フエニル） プロパン酸
T L C： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.89 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.40 (m， IH), 1.72 (m， 2H), 2.25 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (d, J = 6.96 Hz, 2H, 2.84 (t， J = 7.87 Hz, 2H), 4.96 (m, IH) 5.15 (s, 2H), 6.84 (s, IH), 6.95 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.06， 4.76 Hz, IH), 7.38 (m, 4H)， 8.01 (m, IH) 8.79 (d, J = 8.79 Hz, 1H)。 実施例 2 (36) ： 3- (2- ( ( ( (1R) -1- (3, 5—ジメチルフ ェニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） カルボ-ル） 一 4— ( (2—メチル ピリジン一 5—ィル） ォキシメチル） フエュル） プロパン酸
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.89 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.38 (ms 1H)S 1.69 (m， 2H), 2.24 (s, 6H, 2.39 (s33H)， 2.43 (m32H), 2.84 (t， J = 7.87 Hz, 2H), 4.97 (m， IH), 5.15 (s, 2H 6.84 (s, IH), 6.95 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.42, 4.76 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.40 (m, 3H) 8.00 (d, J = 4.76 Hz, IH), 8.80 (d， J = 8.06Hz， 1H)。 実施例 2 (37) : 3- (2- ( ( ( (1R) -1- (3, 5—ジメチルフ ェニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (5—フルォロ —2—メチルフエノキシメチル） フエニル） プロパン酸 （以下、 ィ匕合物 (I) とする。 ）
TLC： Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-de) ： δ 0.90 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 1.39 (m， 1H)， 1.70 (m, 2H)， 2.13 (s， 3H)， 2.24 (s, 6H)， 2.42 (t， J = 7.32 Hz, 2H)， 2.81 (t， J = 7.05 Hz, 2H)， 4.97 (m, IH), 5.09 (s， 2H), 6.66 (m， IH), 6.83 (s, IH), 6.92 (dd, J = 11.44, 2.47 Hz, IH), 6.97 (s， 2H), 7.15 (t, J = 7.60 Hz, 1H)， 7.31 (m, 2H), 7.38 (m， lH)o 実施例 2 (38)： 3— (4—（3—フルオロフヱノキシメチル）一 2— ( ( (4
- (ナフタレン一2—ィル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） 力ルポニル） フヱニル） プロパン酸
TLC： Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール： =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： ό" 2.06 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.69 Hz,
2H)， 3.81 (d， J = 8.79 Hz, 4H)， 5.15 (s, 2H), 6.78 (m, 1H)， 6.90 (m, 2H)， 7.33 (m,
2H), 7.46 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 8.79, 1.65 Hz, IH), 7,88 (m, 4H), 8.79 (s, 1H)0 実施例 2 (39) : 3- (4- (3—メチルフエノキシメチル) -2- ( ( (4
- (ナフ夕レン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H-ピラン一 4—ィル） アミ ノ） カルボニル） フエニル) プロパン酸
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： ό" 2.06 (m， 2H)， 2.28 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.85 (t,
J = 7.32 Hz, 2H)， 3.81 (d, J = 8.97 Hz, 4H)， 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 3H)， 7.17 (t， J =
7.78 Hz, IH), 7.31 (d, J = 7.51 Hz, 1H)， 7.46 (m, 4H)， 7.65 (dd, J = 8.79， 1.83 Hz,
1H)， 7.88 (m， 4H)， 8.78 (s, 1H)。 実施例 2 (40) ： 3— （4一 （2, 5—ジメチルフエノキシメチル） - 2
— ( ( (4— (2—フエュルェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） 力ルポニル） フエュル） プロパン酸
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (s， 3H), 2.28 (m,
5H, 2.58 (m， 4H), 2.98 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 3.62 (m, 4H), 5.10 (s, 2H, 6.64 (m, IH),
6.88 (s, IH), 7.00 (d, J=7.69 Hz, IH), 7.17 (m， 3H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.06
Hz, IH), 7.43 (m, IH), 7.48 (s, IH), 8.09 (s, 1H)。 実施例 2 (41) ： 3- (2— ( ( (4- (ベンゾフラン一 2—ィル） テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル) ァミノ） 力ルポエル） -4- (2， 5 ージメチルフエノキシメチル） フエニル） プロパン酸
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H, 2.44 (m, 2H), 2.52 (m， 2H, 2.90 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.59 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.32 Hz, IH), 6.76 ( s， 1H)， 6.88 (s, IH), 7.03 (d, J = 7.32 Hz, IH), 7.22 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.69 Hz, IH), 7.47 (m， 3H), 7.57 (m， IH), 8.82 (s, 1H)。 実施例 2 (42) ： 3 - (2- ( ( (4- (ベンゾチォフェン一 2—ィル) テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル) ァミノ） カルボニル) -4- (2,
5—ジフノレオロフエノキシメチ /レ） フエ二ノレ） プロパン酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.06 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.96 Hz,
2H), 3.77 (m, 4H), 5.22 (s， 2H), 6.78 (m, IH), 7.31 (m， 6H), 7.46 (m， 2H), 7.77 (d, J
= 6.96 Hz, IH), 7.86 (d， J = 7.51 H z, IH), 8.90 (s, 1H)。 実施例 2 (4 3) : 3— （2— ( ( (4— （ベンゾチオフユン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） 一4— (2， 5—ジメチルフエノキシメチル） フエュル） プロパン酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール- 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 2.07 (m, 2H , 2.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.92 (t， J = 8.06 Hz, 2H), 3.77 (m, 4H), 5.12 (s， 2H), 6.67 (d, J = 7.51 Hz, IH), 6.89 (s， IH), 7.04 (d, J = 7.32 Hz, IH), 7.32 (m， 4H)， 7.45 (m, IH), 7.53 (s， IH), 7.77 (d, J = 6.77 Hz, IH), 7.85 (d， J = 7.32 Hz, IH), 8.91 (s, 1H)。 実施例 2 (44) ： 3— （4— (2， 5—ジフルォロフエノキシメチル) ― 2— ( ( (4— (2— （2—フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一^ fル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 , 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.83 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H , 3.85 (m, 2H), 5.10 (s, 2Ή), 6.07 (s, IH), 6.62 (m, IH), 6.76 (m, IH), 7.02 (m, 3H), 7.17 (m, 2H , 7.34 (d, J = 7.69 Hz, IH), 7.46 (m, IH), 7.51 (d, J = 1.83 Hz, 1H)。 実施例 2 (4 5) ： 3 - (4 - (2， 5ージメチルフエノキシメチル) 一 2 ― ( ( (4— (2— （2—フルオロフェニル） ェチル) テトラヒ ドロ一 2H —ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カルボエル) フエニル) プロパン酸
TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1， 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 1.82 (m, 2H), 2.26 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 2Ή), 2.87 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.69 (m, 2Ή), 3.85 (m, 2H), 5.06 (s， 2H), 5.98 (s， IH), 6.71 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 7.01 (m， 3H), 7.18 (m， 2H), 7.33 (d, J = 7.87 Hz, IH), 7.47 (m, IH), 7.54 (m, 1H)。
実施例 2 (4 6) : 3— （4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2 一 ( ( (4- (2— (4—フルオロフェニル) ェチル） テトラヒドロ一 2 H 一ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MH2, CDC13) ： δ 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.37 Hz, 2Ή), 3.13 (t, J = 7.37 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.84 (m， 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (s, IH), 6.72 (m， 2H), 6.95 (m, 2H), 7.04 (d， J = 7.87 Hz, IH), 7.15 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.87 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 8.10, 1.50 Hz, IH), 7.51 (d, J = 1.28 Hz, 1H)0 実施例 2 (4 7) : 3— （4一 （2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4 - (2 - (3—フルオロフェエル) ェチル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィノレ） ァミノ） 力ルポニル） フエニル) プロパン酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.80 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 5.09 (s， 2H), 6.11 (s, IH), 6.62 (m, IH), 6.75 (m, IH), 6.98 (m, 4H), 7.21 (m, IH), 7.33 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.46 (m， 2H：)。 実施例 2 (4 8) ： 3— (4- (2, 5—ジメチルフエノキシメチル) ― 2 一 ( ( (4 - (2 - (3 _フルオロフェニル) ェチル) テトラヒ ドロ一 2 H 一ピラン一 4—ィル） ァミノ） 力ルポエル） フエエル） プロパン酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.80 (m, 2H), 2.27 (m, 10H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (t, E9
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Z9ZT00/1700Zdf/X3d 88,690/Ι^ΟΟΖ: OAV J = 7.28 Hz, 2H), 3.13 (t， J = 7.28 Hz, 2H , 3.68 (m， 2H), 3.83 (s, 2H), 5.07 (s， 2H), 6.21 (s, 1H), 6.92 (m, 3H), 7.30 (m, 8H)。 実施例 2 (5 9) ： 3- (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— （ （ （4一 （2— (4—フルオロフェュル） ェチル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 Tル） ァミノ） カルボ-ル） フエ-ル） プロパン酸
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.82 (m， 2H), 2.25 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.84 (t， J = 7.32 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.62 (m, 1H)， 6.75 (m， 1H), 6.99 (m, 3H), 7.15 (m， 2H), 7.32 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H)。 参考例 1 2 ： 7—メトキシメトキシクマリン
アルゴン置換下、 7—ヒ ドロキシクマリン （1 00 g) 、 イソプロピルェ チルァミン （1 6 1mL) の無水 DMF (50 OmL) 溶液に、 0°Cでメ ト キシメチルクロリド （70.3m L) を滴下し、室温で 4時間撹拌した。反応混合 物にへキサン/酢酸ェチル (2/1) 溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （74.1 g) を得た。
T LC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7.64 (も J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H)5 7.01 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H , 3.49 (s, 3H)。 参考例 1 3 ： 3— (4—メ トキシメ トキシ一 2—ヒドロキシフエ-ル） プロ ：ン酸メチルエステル 参考例 1 2で製造した化合物 (74.1 g) を用いて、参考例 3と同様の操作を おこなって以下の物性値を有する標題化合物 （1 00 g) を得た。
T LC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.92 (d, J = 16 Hz, IH), 7.39 (d， J = 8.5 Hz, IH), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, IH), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.51 (d， J = 16 Hz, IH), 6.01 (s, IH), 5.17 (s, 2H), 3.81 (s， 3H， 3.47 (s, 3H)。 参考例 14 ： 3— （4ーメ トキシメ トキシ一 2—ヒ ドロキシフエニル） プロ ノ ン酸メチノレエステノレ
参考例 1 3で製造した化合物 (9 0 g) および 1 0%パラジウム炭素 (8.4 g) のメタノール （lOOOmL) 溶液を、 水素雰囲気下、 室温で 7時間撹拌し た。 反応溶液をセライト （登録商標） でろ過した。 ろ液を濃縮して以下の物 性値を有する標題化合物 (92.1 g) を得た。
T LC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.24 (s, IH), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.61 (d, J =
2.5 Hz, IH), 6.57 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, IH), 5.13 (s， 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s， 3H),
2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H , 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H)0 参考例 1 5 ： 3一 (4—メ トキシメ トキシー 2—カルボキシフエニル) プロ パン酸メチルエステル
参考例 1 4で製造した化合物 (82.8 g) を用いて、参考例 5と同様の操作を 行うことによつて以下の物性値を有する標題化合物 (51.4 g ) を得た。
TLC ： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7.71 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 5.20 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (s， 3H), 3.27 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H)。 参考例 16 ： 3- (2- ( ( ( (1R) -1- (ナフタレン一 1—ィル） ェ チル） ァミノ） カルボニル） 一4ーメ トキシメ トキシフエ二ル） プロパン酸 メチ /レエステノレ
参考例 15で製造した化合物 (10 g) を用いて、 実施例 1と同様の操作 を行って、 以下の物性値を有する標題化合物 （15.9 g) を得た。
TLC： R f 0.69 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.23 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.12 (m, IH), 5.10 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (s， 3H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74-2.56 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 参考例 1 7 : 3— （2— （ （ （ （1R) — 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェ チル） ァミノ） カルボ-ル） 一4—メトキシメ トキシフエニル） プロパノー ル
アルゴン置換下、参考例 16で製造した化合物（15.9 g) の無水テトラヒド 口フラン （l O OmL) に、 氷浴下、 リチウムポロハイドライド （2.03 g) を 加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 氷浴下、 反応混合物に水および飽和塩化ァ ンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有す る標題化合物 （13.2 g) を得た。
TL C： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 8.21 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, IH), 6.91 (d， J = 2.8 Hz, IH), 6.23-6.04 (m， 2H), 5.09 (s， 2H), 3.59-3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.88-2.71 (m， 2H， 1.92-1.82 (m， 2H, 1.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 参考例 18 : 3— （2_ ( ( ( (1R) — 1— （ナフタレン一 1一ィル） ェ チル） ァミノ） カルボニル） 一 4ーメ トキシメ トキシフエュル） プロピル メ タンスノレホネート
アルゴン置換下、参考例 1 7で製造した化合物（13.2g) およびトリェチル ァミン （7.80mL) の無水 THF (8 OmL)溶液に、氷浴下、 メシルクロリ ド （3.18m L) を滴下し、 1 0分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈 した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 (22.3 g) を得た。
TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 1 9 : 4— (2— （ （ （ （1R) — 1一 (ナフタレン一 1一ィル） ェ チル） ァミノ） カルボニル） 一 4—メ トキシメ トキシフエュル） ブタノュト リル
アルゴン置換下、参考例 1 8で製造した化合物 (22.3 g )およぴシァン化ナ トリウム （2.01 g) の無水ジメチルスルホキシド （1 0 OmL)溶液を 8 0°C で 5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣を tーブチルメチルエーテル Zへキサンで結晶化して以下の物性 値を有する標題化合物 （10.2 g) を得た。
TLC： R f 0.32 (へキサン；酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.64-7.44 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.1， 2.5 Hz, IH), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.18-5.99 (m， 2H), 5.11 (s， 2H), 3.42 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 OL
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τ - τ一 ^: ） 一 τ— (ΉΌ ) ) ) 一 s) — ： ο 参考例 2 2 ： 2—ブロモ _ 5— -ト口安息香酸ベンジルエステル
アルゴン置換下、 2—プロモー 5—ュトロ安息香酸（5.14g) の DMF溶液 に、 ベンジルブロミド （2.73mL) および炭酸カリウム （4.33 g) を加え、 室 温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水およぴ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。 残渣をへキサン 酢酸ェチルで洗浄して以下の物性値を有する標題化合物
(6.59 g) を得た。
T LC ： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (dd， J = 8.7， 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 5.42 (s, 2H)。 参考例 2 3 ： 2 - (2—エトキシカルボニルェテュル) 一 5—ニト口安息香 酸べンジノレエステノレ
アルゴン置換下、参考例 2 2で製造した化合物（5.57 g) のジメチルスルホ キシド （3 0mL) 溶液に、 アクリル酸ェチルエステル （3. 6 OmL) 、 酢酸パラジウム （Π) (186mg) 、 1， 1，一ビス （ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン （46 0mg) およぴトリエチルァミン （11.6mL) を加え、
8 0°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 セライ ト （登録商標） ろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (5.33 g) を得た。
TLC ： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 6.38 (d, J
= 15.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 24 ： 2— （2—エトキシカルボ-ルェチル） 一 5—ァミノ安息香酸 参考例 2 3で製造した化合物 （5.33 g ) のエタノール （ 40 m L) 酢酸ェ チル （1 0mL) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （5 00mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物をセライト （登録商標） ろ 過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をへキサン Z酢酸ェチルで洗浄して以下の物性 値を有する標題化合物 （2.72g) を得た。
TLC： R f 0.70 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 2 5 ： 2— (2—エトキシカルボニルェチル） 一 5— （t一ブトキシ カルボニルァミノ） 安息香酸
参考例 24で製造した化合物（4.00 g )およびジー t—プチル ジカルポネ ート （5.52g) の THF (8m l ) 溶液を、 6 5 °Cで 2時間撹拌した。 反応溶 液を濃縮した。 残渣を t一プチルメチルエーテル Zへキサンで結晶化して以 下の物性値を有する標題化合物 （4. 8 6 g) を得た。
TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7.94 (d， J = 2.1Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.25 ( J = 7.4 Hz, IH), 6.63 (brs, 1H)， 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t5 J = 7.5 Hz,
2Ή), 2.67 (t， J = 7.5 Hz, 2H， 1.53 (s, 9H), 1.23 (t， J = 7.2 Hz, 3H。 実施例 3 : 4— （4一 （1 , 3—ジォキサインダン一 5—イノレオキシ） 一 2 一 （ （ （ （1 R) — 1一 （ナフタレン一 1 fル） ェチル） ァミノ） カルボ -ル） フエ-ル） ブタン酸メチルエステル ZL
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∑;9∑;i00/1O0Z«ir/X3d 88I690/1700Z ΟΛ\ 実施例 4 (1) 〜4 (48) ι 参考例 15で製造した化合物および相当する化合物を用いて参考例 16→ 参考例 21→実施例 3→実施例 4と同様の操作を行う 、 参考例 24で製造 した化合物および相当する化合物を用 ヽて参考例 16→実施例 3→実施例 4 と同様の操作を行う力または参考例 15で製造した化合物あるいは参考例 2 5で製造した化合物、 および相当する化合物を用いて参考例 16→参考例 1 7→参考例 18—参考例 19→参考例 20→参考例 21→実施例 3→実施例 4と同様の操作を行うことによつて以下の化合物を得た。 '実施例 4 ( 1) ： 4- (4- (3—メチノレフエノキシ) - 2- ( ( ( ( 1 R) — 1— (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチノレ） ァミノ） カルボニル) フエ二ノレ） ブタン酸
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.77 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.30 (s, 3H , 2.29 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 6.08 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.81 (m, 1H)， 7.86 (m, IH), 8.19 (m, 1H)。 実施例 4 (2) ： 4- (4- (3—シァノフエノキシ） 一 2— （ （ （ （1R) — 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェチノレ） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタン酸
T LC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 1.79 (d, J = 6.59 Hz, 3H , 1.93 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 6.03 (d, J = 8.52 Hz, IH), 6.12 (m, IH), 6.95 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.79 Hz, IH) 7.45 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 1Ή), 7.87 (m, IH) 8.20 (m, 1H)。 °(HI '∞) 028 '(HI '« ん 8·乙 '(HI 'ZH 908 = ί 'Ρ) 187, C(B '^Ι) χς ¾HI '∞) SIX '(EK ¾ 06'9 '(HI ' £ん ·9 SZ '(HZ 's) '(HI '∞) 0Γ9 '(HI ¾ ·8 = Γ 'Ρ) 00·9 '( Ζ '∞) SL'Z 'ΟΗΚ '« ΙΖ'Ζ
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Ζ9Ζ\^Ι^ΖΑίΙ1,3Α 88.690/1700Z: OAV 2H), 7.02 (m, 2H), 7.12 (m, 1H)。 実施例 4 (9) ： 3 - (2 - ( ( ( (1 R) - 1 - (3, 5—ジメチ /レフェ 二ノレ） 一3—メチルブチル） ァミノ） 力ルポ-ル） 一 4— (3—メチノレフエ ニノレアミノ） フエニル） プロパン酸
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.96 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 1.67 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.30 (s， 3H), 2.70 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 5.14 (m, IH), 6.24 (d， J = 8.42 Hz, 1H)， 6.85 (m, 6H), 7.02 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)。 実施例 4 (1 0) ： 3 - (4- (3—シァノフエニノレアミノ) - 2 - ( ( ( ( 1 R) — 1— (3， 5—ジメチルフエエル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力 ルポュル） フエ-ル） プロパン酸
TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 , 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.91 (m, 6H , 1.38 (m， IH), 1.69 (m, 2Ή), 2.23 (s, 6H), 2.42 (t， J = 7.78 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.06 Hz, 2H), 4.95 (m, IH), 6.83 (s, IH), 6.93 (s, 2H), 7.00 (d, J = 2.38 Hz, IH), 7.08 (m， IH), 7.20 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H), 8.62 (s， IH), 8.77 (d, J = 8.79 Hz, 1H)。 実施例 4 (1 1) ： 3— (4— (3, 5—ジフルォ口フエニルァミノ) 一 2 - ( ( ( ( 1 R) - 1 - (3, 5ージメチルフエエル) - 3一メチルプチル) ァミノ） カルボニル） フエエル） プロパン酸
TLC ： R f 0.76 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 , 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.90 (d, J = 6.41 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.41 Hz, 3E0, 1.37 (m, IH), 1.69 (m, 2H), 2.23 (s， 6H), 2.43 (m， 2H), 2.78 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 4.95 (m, IH), 6.53 (m, IH), 6.67 (dd, J = 10.25, 2.20 Hz, 2H), 6.83 (s, IH), 6.94 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.20 Hz, IH), 7.08 (m， IH), 7.21 (d, J = 8.24 Hz, IH), 8.72 (s， IH), 8.80 (m, 1H)。 実施例 4 (1 2) ： 3 - (2- ( ( ( (1 R) - 1 - (3 , 5—ジメチルフ ェニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポニル） 一4— (1， 3—ジォ キサインダン一 5—ィルァミノ） フエ-ル） プロパン酸
T LC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 0.96 (d, J = 6.31 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.31 Hz, 3H , 1.68 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.68 (m, 2H , 2.92 (m, 2H), 5.12 (m， IH), 5.94 (s, 2H , 6.27 (d, J = 8.42 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 8.24, 2.20 Hz, IH), 6.64 (d, J = 2.20 Hz, IH), 6.73 (d， J = 8.24 Hz, IH), 6.89 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H)。 実施例 4 (1 3) : 3 - (4- (3, 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( ( ( 1 R) — 1— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力 ノレボェノレ） フエ二ノレ） プロパン酸
T LC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1, 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 0.95 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.32 Hz, 3H), 1.67 (m, 3H 2.28 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 5.13 (m, IH), 6.19 (d, J = 8.60 Hz, IH), 6.61 (s， 2H), 6.77 (s, IH), 6.93 (m， 4H), 7.00 (d, J = 2.56 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.42 Hz, 1H。 実施例 4 ( 1 4) ： 3—（4一（3， 5—ジフルオロフエノキシ) - 2 - ( ( ( ( 1 R) — 1— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力 ルポ-ル） フエュノレ） プロパン酸
TLC ： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1、 1 %酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.97 (d, J = 6.41 Hz, 6H), 1.67 (m， 3H), 2.30 (s, 6H), 2.72 (m, 2H, 3.01 (m, 2H), 5.15 (m, IH), 6.28 (d, J = 8.97 Hz, IH), 6.52 (m, 3H), 6.90 (s, IH), 6.94 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.27 (m, 1H)。 実施例 4 (15) : 3— (4— （3—シァノフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) - 1 - (3, 5—ジメチルフエュル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） 力 ルポニル） フエ二ノレ） プロパン酸
TLC ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1, 1。/。酢酸） ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.97 (d, J = 6.59 Hz, 6H)， 1.69 (m， 3H), 2.29 (s, 6H),
2.73 (m， 2H), 3.01 (m, 2H), 5.15 (m， IH), 6.32 (d, J = 8.79 Hz, IH), 6.90 (s， IH), 6.94 (s， 2H), 7.00 (m, 2H), 7.21 (m， 2H), 7.27 (m, IH), 7.41 (m, 2H)。 実施例 4 (16) : 4— (4—（3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 - (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエ二 ル） ブタン酸
T LC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.67 (d， J = 6.77 Hz, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.31 (t， J = 7.20 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.10 Hz, 2H), 5.45 (m, IH), 6.11 (d, J = 7.69 Hz, IH), 6.59 (s, 2H), 6.75 (s, IH), 6.94 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, IH), 7.02 (d， J = 2.56 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.42 Hz, IH), 7.48 (m, 3H), 7.82 (m, 4H)0 実施例 4 (17) ： 3—（4一（3, 5—ジメチルフエノキシ) — 2—（（（（1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル) ェチル) ァミノ） カルボニル) フエ- ル） プロパン酸
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 1.78 (d, J = 6.77 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.77 (t, J = 7.78 Hz, 2H) 3.06 (t， J = 7.78 Hz, 2H), 6.12 (m, IH), 6.27 (d, J = 8.06 Hz, IH), 6.55 08
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Z9ZT00/t700Zdf/X3d 88,690/^ΟΟΖ: Ο NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.96 (d, J = 6.30 Hz, 6H), 1.68 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.34 (s， 3H)， 2.72 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 2.98 (m， 2H), 5.17 (m, IH), 6.23 (d, J = 8.60 Hz, IH), 6.61 (s, 2H) 6.77 (s, IH), 6.94 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, IH), 7.00 (d, J = 2.56 Hz, IH), 7.17(m, 5H)。
実施例 4 (2 1) : 3— (4— （3—メチルフエュノレアミノ） 一 2— （ （ （4 - (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カルボニル） フエ二ノレ） プロパン酸
T LC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-ds) ： δ 2.05 (m, 2H), 2.25 (s， 3H), 2.44 (m, 4H), 2.77 (t， J = 7.69 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 6.67 (d, J = 7.32 Hz, IH), 6.90 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.02 (m, 2 ), 7,14 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.60, 1.65 Hz, IH), 7.87 (m, 4H) 8.21 (s, IH), 8.71 (s, IH), 12.06 (s， 1H)。 実施例 4 (2 2) : 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフェュノレァミノ） 一2— ( ( (4— (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） 力ルポ-ル） フエニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.47 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 6.50 (s, IH), 6.77 (s， 2H)56.99 (dd, J = 8.42, 2.20 Hz, IH), 7.13 (4 J = 8.42 Hz, IH), 7.18 (d, J = 2.20 Hz, IH), 7.48 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.79, 1.83 Hz, IH), 7.87 (m， 4Ή), 8.13 (s, 1H)， 8.71 (s， IH), 12.06 (s， 1H)。 実施例 4 (2 3) ： 4— (4— （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ二 ノレ） フエ二ノレ） ブタン酸 Z
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- (τ : 6 / ： ¾¾ ZSO j Η : τ [丄 NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.77 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.89 (ra, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 5.87 (s， 1H)， 6.10 (m, 2H , 6.34 (m, 3H), 6.94 (d, J = 2.40 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 8.40, 2.40 Hz, IH), 7.13 (d， J = 8.10 Hz, IH), 7.51 (m, 4H), 7.83 (m， 2H), 8.21 (d, J = 8.42 Hz, 1H。 実施例 4 (2 7) ： 4 - (4一 (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルァミ ノ） 一 2— （ （ （ （1 R) — 1— (ナフタレン一 1一ィル) ェチル） ァミノ） カルボニル） フエュル） ブタン酸
TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 1.76 (d， J = 6.59 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H)， 5.92 (s, 2H , 6.06 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.06, 2.20 Hz, IH), 6.57 (d, J = 1.83 Hz, IH), 6.68 (d， J = 8.40 Hz, IH), 6.77 (d, J = 2.56 Hz, IH), 6.86 (dd, J = 8.40, 2.10 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.50 (m， 4H), 7.84 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.42 Hz, 1H。 実施例 4 (2 8) : 4— (4— （3—シァノフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) - 1 - (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボュル） フエ二 ル） ブタン酸
TLC ： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 1.77 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m52H)55.94 (ss IH), 6.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.20 Hz, IH), 7.16 (m, 6H), 7.49 (m, 4H)57.84 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.42 Hz, 1H)。 実施例 4 (2 9) ： 3 - (4 - (3, 5—ジメチルフエニルァミノ) 一 2— ( ( ( (1 R) — 1— （3—メチノレフエニル） 一3—メチルブチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸 TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.91 (dd, J = 10.25， 6.41 Hz, 6H)， 1.38 (m， IH), 1.70 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)， 2.41 (dd, J = 8.97, 6.77 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 4.98 (m, IH), 6.46 (s, IH) 6.71 (s, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.13 (m, 4H), 8.07 (s, IH), 8.74 (d, J = 8.97 Hz, 1H)。 実施例 4 (3 0) : 3— （4— (3， 5—ジメチルフエュルァミノ） 一 2— ( ( ( ( 1 R) - 1 - (ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボュ ノレ） フエニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.51 (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ = 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-de) ： δ 1.54 (d, J = 6.96 Hz, 3H , 2.17 (s, 6H), 2.45 (m, 2Ή, 2.79 (t， J = 7.69 Hz, 2H), 5.91 (m, IH), 6.46 (s, IH), 6.68 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.11 (m, IH), 7.54 (m， 4H), 7.82 (d, J = 8.06 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 7.87, 1.28 Hz, IH) 8.05 (s， 1H)， 8.22 (d, J = 8.06 Hz, IH), 8.99 (m， 1H)。 実施例 4 (3 1) ： 3 - (4一 （3, 5—ジメチノレフェュノレアミノ） 一 2— ( ( ( ( 1 R) — 1— (ナフタレン一 2—ィル） ェチル） ァミノ） カルボ- ル） フヱニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.50 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 2.18 (s, 6 ), 2.44 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.69 Ήζ, 2H , 5.23 (m, IH), 6.47 (s, IH), 6.70 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.12 (m, IH), 7.47 (m， 2H), 7.57 (dd, J = 8.42, 1.65 Hz, IH), 7.S6 (m, 4H), 8.06 (s， IH), 8.91 (d, J = 8.06 Hz, 1H)。 実施例 4 (3 2) ： 3 - (4- (3, 5—ジメチルフエニルァミノ） 一 2— ( ( (4 - (3， 5—ジメチ /レフェニノレ） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4 fル） ァミノ） カルボ-ル） フエ-ル） プロパン酸
TLC ： R f 0.53 (クロロホノレム：メタノー/レ = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.89 (m, 2H), 2.20 (s， 6H), 2.24 (s, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.75 (m， 2H , 3.73 (m， 4H), 6.48 (s, IH), 6.77 (s, 2H), 6.83 (s， IH), 6.98 (dd, J = 8.33， 2.29 Hz, IH), 7.03 (s , 2H), 7.12 (d, J = 8.24 Hz, IH), 7.19 (d, J = 2.20 Hz, IH), 8.12 (s， IH), 8.54 (s, 1H)。 実施例 4 (3 3) ： 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一 2_ ( ( (4一 （3—メチルフエニル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 fル） ァミノ） 力ルポニル） フエエル） プロパン酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.92 (m， 2H), 2.20 (s， 6H), 2.28 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 6.48 (s, IH), 6.76 (s, 2H , 6.99 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.42 Hz, IH), 7.21 (m, 5H), 8.12 (s, 1H)。 実施例 4 (3 4) ： 3 - (4一 （3, 5—ジメチルフエノキシ） ー2— （（（4 一 （3—メチルフエ-ル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） フエエル） プロパン酸
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 2.22 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.47 (m, 2H)32.69 (t3 J = 7.14 Hz, 2Ή), 2.97 (t, J = 7.23 Hz, 2H), 3.77 (m52H) 3.91 (m, 2H), 6.40 (s, IH), 6.63 (m, 2H ) 6.78 (m， IH), 6.95 (dd, J = 8.51, 2.65 Hz, IH), 7.08 (m, 2H) 7.20 (d, J = 8.42 Hz, IH), 7.26 (m, 3H)。 実施例 4 (3 5) ： 3— (2- ( ( (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボュル） ー4一 （3， 5 ージメチルフエノキシ） フエエル） プロパン酸
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 2.28 (s, 6Ή), 2.48 (m, 4H), 2.69 (t， J = 7.14 Hz, 2H , 2.98 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 3.83 (m， 4H), 6.61 (m， 3H), 6.76 (m， 2H), 6.95 (dd, J = 8.42, 2.56 Hz, IH), 7.09 (d, J = 2.56 Hz, IH), 7.22 (m， 3H), 7.38 (m, IH), 7.55 (m, 1H)。 実施例 4 (3 6) ： 3— （2— ( ( (4— (ベンゾフラン一 2 _ィル) テト ラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） 力ルポニル） -4 - (3 , 5 ージメチルフエエノレアミノ） フエュル） プロパン酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDCI3)： δ 2.27 (s, 6H), 2.48 (m, 4H), 2.69 (t， J = 7.10 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 3.84 (m, 4H), 6.63 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.74 (d, J = 0.73 Hz, IH), 7.07 (m, 3H), 7.21 (m， 2H), 7.39 (m, IH), 7.55 (m, 1H)。 実施例 4 (3 7) : 3 - (4 - (3, 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— （ （ （4 一 （2—フエニノレエチノレ） テトラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ィノレ） ァミノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.50 (m, 2H)52.00 (m, 2H), 2.22 (s, 6H)52.26 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.68 (s， 2H), 6.78 (s， IH), 6.92 (d， J = 2.56 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 8.40, 2.56 Hz, IH), 7.14 (m, 3H)， 7.26 (m, 3H), 8.01 (s， 1H)。 実施例 4 (3 8) : 3— (4— (3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( (4 一 （3, 5—ジメチルフエュル） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポ二ノレ） フエエル） プロパン酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.89 (m, 2H)， 2.21 (s, 6H), 2.25 (s, 6 ), 2.35 (d, J = 12.63 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2,84 (t， J = 7.96 Hz, 2H), 3.69 (m, 4H 6.69 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.75 Hz, IH), 6.98 (m, 3H), 7.29 (d， J = 8.42 Hz, IH), 8.54 (s, 1H)0 実施例 4 (3 9) : 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエエノレアミノ） 一 2— ( ( (4一 （2—フエニルェチル） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） フエニル) プロパン酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.49 (m， 2H), 2.01 (m, 2H), 2.16 (s, 6H)， 2.27 (d, J = 14.10 Hz, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.88 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 3.62 (m， 4H), 6.44 (s, IH), 6.75 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 8.42, 2.38 Hz, IH), 7.15 (tn， 5H), 7.24 (m, 2H) 7.99 (s, IH), 8.11 (s， 1H。 実施例 4 (40) : 3— （2— （ （ （4一 （3， 5—ジメチルフエ-ル） テ トラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボュル） 一 4一 (3 - メチルフエニルァミノ） フエニル) プロパン酸
T LC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール二 9 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.90 (m， 2H), 2.24 (s, 9H), 2.41 (m, 4H , 2.78 (t, J = 8.06 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H , 6.65 (d, J = 6.96 Hz, IH), 6.83 (s, IH), 6.90 (d, J = 9.15 Hz, IH), 7.01 (m, 4H)， 7.12 ( m, 3H), 8.20 (s, 1H)， 8.53 (s, 1H)。 実施例 4 (4 1) : 3— （2— ( ( (4— （ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一イスレ） ァミノ） カノレポ二ノレ）一 4一（3， 5—ジメチルフエノキシ） フエニル） プロパン酸
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.05 (m, 2H), 2.25 (s， 6H), 2.54 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 6.82 (s, IH), 6.97 (m， 2H), 7.32 (m, 4H), 7.75 (m, IH), 7.84 (dd， J=8.06, 0.92 Hz, IH), 8.85 (s, 1H)。 実施例 4 (4 2) : 3— （2— （ （ （4一 （ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (3，
5—ジメチルフエュルァミノ） フエニル） プロパン酸
T LC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 2.04 (m, 2H), 2.20 (s， 6H), 2.59 (m, 4H), 2.81 (m,
2H), 3.75 (m, 4H), 6.49 (s, IH), 6.76 (s， 2H)， 7.00 (dd， J = 8.33, 2.29 Hz, IH), 7.13
(d, J = 8.42 Hz, IH), 7.19 (d， J =2.38 Hz, IH), 7.32 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 6.96, 1.65
Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.42 Hz, IH), 8.14 (s, 1H)， 8.82 (s, 1H)。 実施例 4 (4 3) : 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— （ （ （4 — (2— (4—フノレオロフェニル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） フエ-ル） プロパン酸
T LC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.79 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.28 (s， 6H), 2.60 (m， 2H)32.83 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.82 (m， 2H)5 5.96 (s, 1H)56.64 (s, 2H)， 6.78 (s, IH), 6.95 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.56 Hz, IH), 7.12 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.60 Hz, 1H)。 実施例 4 (44) · : 3 - (4— (3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一 2. ( ( (4一 （2— (4—フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロー 2H- 68 邈ぺ。、 { ί^^ {Λ(-^ΛίΟ(. (/ {^ - sz
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Z9Zl00/^00Zdf/X3d 88,690/I^OOZ: OAV TLC : Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.78 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.63 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.99 Hz, 2H)， 3.08 (t, J = 6.99 Hz, 2H)， 3.64 (m, 2H), 3.82 (m, 2H)， 5.96 (s， 1H)， 6.64 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (m, 4H), 7.05 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.22
実施例 4 (48) ： 3- (4- (3， 5—ジメチルフヱニルァミノ） 一 2— ( ( (4一 （2— (3—フルオロフヱニル） ェチル） テトラヒドロ一 2H— ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） フエニル) プロパン酸
TLC： Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NM (300 MHz, CDC13) ： 6 1.77 (m, 2H), 2.24 (m, 10H), 2.61 (m， 2H)， 2.82 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 3.04 (t， J = 7.36 Hz, 2H), 3.65 (m， 2H)， 3.81 (m, 2H), 5.99 (s, 1H)， 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 2H)， 7.05 (m, 7H)。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 mgの活性成 分を含有する錠剤 100錠を得た。
'本発明化合物 …… 500mg 'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 20 Omg 'ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） … 10 Omg
'微結晶セルロース … 9.2 g 製剤例 2：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5ml ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。 •本発明化合物 …… 2.0g
.マンニトール 20 g
•蒸留水 ·· ·· · · 500ml 試験例 1 ：
本発明化合物は、 PGE2受容体、 とりわけそのサブタイプである EP 3受 容体に強く結合し、 拮抗することを、 例えば下記の実験により確認した。
(i) プロスタノィドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実 験
スギモト (Sugimoto) らの方法 (J. Biol. Chem.267, 6463-6466 (1992) ) に準 じて、 プロスタノイドレセプ夕一サブタイプ（マウス EPi、 EP2、 EP3、 および EP4) をそれぞれ発現した C HO細胞を調製し、 J¾品とした。 調製した膜画分 （50〃1)、 3H— PGE2を含む反応液 （150 1) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バヅファ一 （3mL) で停 止し、 減圧下吸引ろ過して結合した3 H— PGE2をガラスフィル夕一 （GF /B) にトラップし、 結合 活性を液体シンチレ一夕一で測定した。
K d値と B m a x値は、 スキヤヅチャードプロヅト (Scatchard plots) から 求めた [Ann. N.Y.Acad. Sci.51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（10〃 M) の非標識 PGE 2の存在下での結合として求めた。 本発明化合物による3 H— PGE2結合阻害作用の測定は、 3H-PGE2 (2.5 iiM)および本発明 ィ匕合物を各種濃度で添力□して行なった。 なお、 反応にはすぺて次のバッファ —を用いた。
ノ、ヅファー： リン酸カリウム （i0mM， p H6.0) ， EDTA ( 1 mM) ， MgCl2 ( 1 OmM) ， NaCl (0.1M) , [C] は3 H— PGE2の濃度 を表わす。
各化合物の阻害定数 K iは次式により求めた。 K i = I C50/ (1+ ( [C] /Kd) ) その結果、 本発明化合物は K i値が 100 nM以下という活性で強力に E P 3受容体に結合することがわかった。
(ii) プロスタノィドレセプターサブタイプ宪現細胞を用いた EP3拮抗活性 測定実験
スギモト （Sugimoto) らの方法 (J. Biol. Chem.267, 6463-6466 (1992) ) に 準じて、マウス E P 3レセプタ一サブタィプを発現したじ H O細胞を調製した。 これを 96ウェルマィクロプレートに 104cells/wellで播種し、 2日間培養し 実験に供した。 各ゥエルを PBS (100 A 1 ) で洗浄した後、 Fu r a— 2 AMを 60分間取り込ませた。 HANK SZHE PES溶液にて洗浄後、 37°Cで試験化合物と PGE2 (10 nM) を添加し、細胞内カルシウム濃度 の変化を測定した。 すなわち、 340/380 nmの波長光で励起し、 51 O nmの蛍光を測定して、 その蛍光強度比を求めた。
なお、試験化合物のアンタゴエスト作用は PGE2 (10 nM) 単独での反 応に対する抑制率として算出し、 I C50値を求めた。
上記の実験の結果より、本発明化合物は、 I C 50値が 100 nM以下という 強力な E P 3受容体拮抗活个生を有することが判った。 試験例 2 ：
慢性関節炎疼痛モデルであるアジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に 対する本発明化合物の抑制効果を啼鳴反応を指標として以下のように検討し た。
7週齢の L e w i s雄性ラットを用いた。 ラット左後肢容積を測定後、 ァ ジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリゥムブチリカム 乾燥菌体（D i f c o) 600/z g/l O O/z Lを右後肢足躕皮内に注射し、 アジュパント関節炎ラットを作製した。アジュバント注入 22日後、被験物質 経口投与前において左後肢膝関節屈曲'伸展を 5回施行し、 5回とも啼鳴した 個体を実験に供した。 前日の左後肢浮腫量にもとづいて 1群 1 0匹として群 分けを行った。 本発明化合物 1、 3、 1 0および 3 O mgZk g、 および対 照として 0.5%メチルセルロース水溶液を 5 mLZk gの容量で経口投与し た。 投与後 1、 2、 3および 4時間に啼鳴反応の観察を行った。 啼鳴反応を 指標とした鎮痛効果の判定は、各観察ボイントにおいて、左後肢膝関節屈曲 · 伸展を 5回施行し、 5回とも啼鳴を発しなかった場合のみを啼鳴反応 P貪性と し、 1ポイント以上の評価ボイントで啼鳴反応陰性を示した個体を鎮痛作用 陽性とした。
その結果、 対照群において鎮痛作用陽性個体がみられなかったのに対し、 例えば、 化合物 ( I ) 投与群では、 1 O mgZk g以下より鎮痛作用陽性個 体が認められ、 アジュバント惹起関節炎モデルの疼痛に対する E P 3受容体 拮抗剤の鎮痛作用が示された。 試験例 3 ：
急性炎症疼痛モデルである力ラゲニン惹起痛覚過敏モデルに対する本発明 ィ匕合物の鎮痛効果を、 逃避反応潜時を指標として以下のように検討した。 7週齢の雄性 S D系ラヅトを用いた。 ラヅト右側後肢にプランタ一テスト測 定装置を用いて熱刺激を照射し、 足挙げ逃避までの時間を測定し、 逃避反応 潜時とした。 この逃避反応潜時にもとづいて 1群 7 ~ 8匹として群分けを行 い、 本発明化合物 3、 1 0および 3 O mg/k g, および対照として 0.5%メ チルセルロース水溶液を 5 mLZk gの容量で経口投与した。 被験物質経口 投与後 1時間にラヅト右後肢の足底部に生理食塩水に溶解した力ラゲニン 2 mg/ 1 0 0 Lを皮下注射した。 力ラゲ二ン注射後 3時間の逃避反応潜時 を測定した。
その結果、 対照群において力ラゲニン注射による逃避反応潜時の減少がみ られ、 痛覚過敏が惹起されたのに対し、 例えば、 化合物 (I)投与群では、 1 Omg/kg以下より、 その逃避反応潜時が対照群に比べ有意に高値を示 し、 カラゲニン惹起痛覚過敏に対する E P 3受容体拮抗剤の痛覚過敏改善作 用が示された。 試験例 4：
スルプロストン惹起頻尿モデルに対する本発明化合物の抑制作用を以下の ように検討した。
体重 30 Og前後の雄性 Cr j ： CD (SD) IGSラヅ トを用いた。 本発 明化合物 3、 10、 30および 10 Omg/kg、 および対照として 0.5%メ チルセルロース水溶液を 5 mLZk gの容量で経口投与した。 被験物質経口 投与 0.5時間後にスルプロス卜ン（O mgZ mLZk g)を皮下投与した。 また、非惹起群として 0.5%メチルセルロース水溶液を経口投与し、 y時間後 に生理食塩水を皮下投与した。 スルプロストン投与直後から 3時間後まで排 尿の測定を行った。 排尿の測定は、 絶食絶水下にて尿測定装置を設置した代 謝ケージに動物を入れ、 経時的な排尿重量をデ一夕収集システムを用いて記 録した。 なお、 各群の例数は 3〜 4例とした。
その結果、 対照群においてスルプロストン皮下投与により排尿回数の増加 がみられたのに対し、 例えば、 化合物 (I)投与群では、 3 Omg kg^ 下より排尿回数が低値を示した。 以上の結果、 スルプロストン惹起頻尿に対 する E P 3受容 #：拮抗剤の抑制作用が示された。 試験例 5 ：
スルプロストン惹起 A C T Hおよびコルチコステロン上昇に対する本発明 化合物の抑制作用を検討できる。
雄性 Cr j ： CD (SD) IGSラヅ トを用いる。 本発明化合物または対照 として N a OH水溶液を経口投与し、 その 1時間後にスルプロストンを皮下 投与する。 また、 非惹起群として N a OH水溶液を経口投与し、 1時間後に 生理食塩水を皮下投与する。 スゾレプロストン投与 1時間後にラットを断頭し 採血を行う。 血液中に EDTAおよぴァプロチニンを添加した後、 遠心分離 し、 その上精中の ACTHまたはコルチコステロン濃度を測定する。 試験例 6 ：
皮膚炎を自然発症した NCマウスの自発性搔き行動に対する本発明化合物 の抑制効果を検討できる。
皮膚炎を自然発症した雄性 NCマウスを用いる。 マウスを観察ケージ入れ 30分間環境に馴化させ、 1時間の搔き行動を無人下にてビデオ撮影する。 ビデオ再生によりマウスが後肢で顔、 耳、 頸背部おょぴその周辺を搔く一連 の行動を 1回の搔き行動と判定し、 その回数を数える。 30分毎に本発明化 合物または対照として 0.5%メチルセルロース水溶液を合計 3〜 5回経口投 与する。 2回目の投与直後から 1〜3時間ビデオ撮影を行い、 マウスの搔き 回数を数える。 試験例 7 ：
ブラウン 'ノルウェー （BN) ラットの頭皮に 0. 3%ジニトロフルォロ ベンゼン （DNFB) を反復塗布し皮膚炎を惹起させると、 自発†生搔き行動 の増加が塗布後 24〜 27時間にみられる。 この搔き行動に対する本発明化 合物の抑制効果を検討できる。
雄性 BNラットの刈毛した頭皮に、 ハプテンとしてァセトン ·ォリーブ油 混合液に溶 #した 0.3%DNFBを塗布する。 また、 非惹起群としてァセト ン■ォリーブ油混合液を塗布する。 これらを 1週間後に再び頭皮に塗布し、 その後隔日で 3回の塗布を繰り返す。 4回目塗布後 24〜 27時間に、 ラッ トを無人下にてビデオ撮影した。 ビデオ再生によりラットが後肢でハプテン 塗布部位周辺を搔く一連の行動を 1回の搔き行動と判定し、 その回数を数え る。 3〜6回目塗布後 1 2〜4 8時間後に本発明化合物または対照として 0.5%メチルセルロース水溶液を経口投与する。非惹起群には 0.5%メチルセル ロース水溶液を経口投与する。 投与後 3 0分から 3時間ビデオ撮影を行い、 ラットの搔き回数を数える。

Claims

請求 の 範囲
-般式 （I)
Figure imgf000099_0001
(式中、 R1は水素原子または C 1〜4アルキルを表わし、
R 2は無置換あるいは C 1〜4アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる 1 〜 2個の基で置換されているフエ-ル、 ナフチル、 ベンゾフラ -ル、 または ベンゾチェ二ノレを表わし、
Qは （i) 一 CH2— 0— Cy c l、 (ii) 一 CH2— Cy c 2、 または （iii) — L— Cy c 3を表わし、
C y c 1は無置換かあるいは 1〜 2個の R4で置換されているフエニルまた はピリジルを表わし、
C y c 2は無置換かあるいは 1〜2個の R4で置換されているインドリノレを 表わし、
Cy c 3は 1〜2個の R4によって置換されているフエュルを表わし、 Lは一 O—または一 NH—を表わし、
R3aと R3bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜 4アルキルを表わす か、 あ oレヽ f
R 3 aと R 3 bとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロー 2 H—ピランを表わし、
mは 2または 3を表わし、
nは 0、 1、 または 2を表わし、
R4は C l〜4アルキル、 C l〜4アルキルチオ、ハロゲン原子、 またはシァ ノを表わすか、あるいは Cy c 3が 2個の R 4によって置換されているフエ二 ルを表わす場合は、 2つの R 4基がフエニルと一緒になつて環
Figure imgf000100_0001
を表わしてもよい。 ） で示されるカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒 和物、 またはそれらのプロドラッグ。
2. (1) 3— (4— (2， 5ージフルォロフエノキシメチル) 一 2— （ （（ （1 R) — 1一 (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチル) ァミノ） カルボュル） フエ二 ル） プロパン酸、
(2) 3- (4- (2, 5—ジクロロフエノキシメチル） -2- ( ( (4— (3 —メチルフエニル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） カル ボニル） フエュル） プロパン酸、
(3) 3— （4— (2—クロロー 5—メチルフエノキシメチル） 一2— ( ( (4 一 （3—メチノレフエエグレ） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポュル） フエ-ル） プロパン酸、
(4) 3— (4— （2—クロロー 5 _フルオロフエノキシメチル） ー2—（（（4 一 （3—メチノレフェュノレ） テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルポュノレ） フエニル） プロパン酸、
(5) 3― (4— (2, 5—ジフノレオロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4—フ ェニルテトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル) フエ ニル） プロパン酸、
(6) 3— （4— (2, 5—ジクロロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4—フエ ニルテトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボエル） フエ二 ル） プロパン酸、
(7) 3— (4— (2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4 一フエュルテトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(8) 3— (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） - 2- ( ( ( (1 R) 一 3—メチルー 1— ( 3—メチルフェニル） プチル） ァミノ） 力ルポエル） フエュ/レ） プロパン酸、
(9) 3— (4— （3—シァノブエノキシメチル） 一 2— ( ( ( (lR) — 3— メチル— 1― (3—メチルフエニル) プチル） ァミノ） カルボエル） フエ二 ル） プロパン酸、
(10) 3— (4- (2, 5—ジメチルフエノキシメチル） - 2- ( ( ( (1 R) — 3—メチル一 1_ (3—メチルフエ-ル） ブチル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸、
(11) 3— （4— (2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） - 2 - ( ( (4一 (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カノレポ二ル） フエェノレ） プロパン酸、
(12) 3— （4一 （2， 5—ジメチルフエノキシメチル） 一 2— （ （ （4— (3 —メチルフエ二ル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カル ボ -ル） フエニル） プロパン酸、
(13) 3— (4— (3—シァノフエノキシメチノレ） 一 2— ( ( (4— (ナフタ レン一 2—ィル) テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） カルボ
-ノレ） フエ二ノレ） プロパン酸、
(14) 3一 (4- (2, 5ージメチルフエノキシメチル) 一 2— ( ( (4— （ナ フタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一4—イスレ） ァミノ） 力 ルボュル） フエ-ル） プロパン酸、
(15) 3—（4一（5—フルォロインドールー 1一ィルメチル）一 2—（（（（1 R) —1— (3， 5—ジメチルフエ-ル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力 ルボニル） フエニル） プロパン酸、
(16) 3— （4一 (2, 4ージメチルフエノキシメチノレ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 （3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルプチル） ァミノ） カルボ ュル） フエニル） プロパン酸、
(17) 3- (2- ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H— ピランー4ーィノレ） ァミノ） カノレポ二ノレ） 一4一フエノキシメチノレフエ二/レ） プロパン酸、
(18) 3— (2- ( ( (4一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H— ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カルボニル) -4- (3—ピリジルォキシメチ ル） フエュル） プロパン酸、
(19) 3- (4- (3—クロロフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ ニル） フエニル） プロパン酸、
(20) 3— (4- (3, 4一ジメチルフエノキシメチル) -2- ( ( ( (1 R) —1— (3, 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） カルボ 二ノレ） フエ二ノレ） プロハ°ン酸、
(21) 3—（4一（2—クロ口一 5—フルオロフエノキシメチル）一 2— ((((1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエエル） 一 3 _メチルプチル） ァミノ） 力 ルポニル） フエ-ノレ） プロパン酸、
(22) 3— （2— ( ( ( (1 R) 一 1— (3, 5—ジメチルフエ-ル） 一 3— メチルブチル） ァミノ） 力ルボニル) 一 4一 （ 3—メチルインドール一 1一 ィルメチル) フエニル) プロパン酸、
(23) 3— （4— (2, 5ージフルォロフエノキシメチル) 一 2— ( ( ( (1 R) — 1— (ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボエル） フエ二 ル） プロパン酸、
(24) 3— (4—（ 2—フスレオ口一 5—メチルフエノキシメチル）一 2—（（（（ 1 R) — 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエ二 ル） プロパン酸、
(25) 3— （2— ( ( (4— (3， 5—ジメチルフエュル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (2—フルオロー 5— メチルフエノキシメチ /レ） フエニル） プロパン酸、
(26) 3—（4一（2—フノレオ口一 5—メチノレフエノキシメチル）一 2—（（ （4 - (3—メチノレフェェノレ） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポュル） フエュル） プロパン酸、
(27) 3― (2— ( ( (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H 一ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カルボニル) -4- (2， 5—ジフノレオロフ エノキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(28) 3— （2— ( ( ( (1 R) - 1 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一3— メチノレブチノレ） ァミノ） カノレポ二ノレ） -4- (4—フノレオロー 2—メチノレフ エノキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(29) 3— （2— ( ( ( (1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一 3— メチルブチル） ァミノ） 力ルポエル） 一 4一 （ （2—メチルピリジン一 3— ィル） ォキシメチル） フエエル） プロパン酸、
(30) 3— (2 - ( ( ( (1 R) 一 1一 （3， 5—ジメチルフエ-ノレ） 一 3— メチルプチル） ァミノ） カルボニル) —4一 ( (2—メチルピリジン一 5— ィル) ォキシメチノレ) フエニル) プロパン酸、
(31) 3— （4一 （3—フルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4- (ナフ タレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン _ 4一ィル) ァミノ） カル ボエル） フエ-ル） プロパン酸、
(32) 3- (4— (3—メチノレフエノキシメチル） -2- ( ( (4- (ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一^ fル） ァミノ） カルボ 二ノレ） フエ-ル） プロパン酸、
(33) 3— （4一 (2, 5—ジメチルフエノキシメチル） -2- ( ( (4- (2 一フエニルェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ボニル） フエニル） プロパン酸、
(34) 3— （2— ( ( (4— (ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H 一ピラン一 4一^ル） ァミノ） カノレポニル） -4- (2， 5—ジメチルフエ ノキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(35) 3— （2— ( ( (4— (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） カルボエル） -4- (2， 5—ジメチル フエノキシメチノレ） フエエル） プロパン酸、
(36) 3 - (4- (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4— (2- (2—フル才ロフエニル) ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4 一ィル） ァミノ） カルボニル） フエ-ル） プロパン酸、
(37) 3— （4— (2, 5—ジメチノレフエノキシメチル） -2- ( ( (4- (2 一 （2—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピランー4ーィ ル） ァミノ） カルボエル） フエニル） プロパン酸、
(38) 3— （4一 （2, 5—ジメチルフエノキシメチル） 一2— ( ( (4一 （2 一 （4—フノレオロフェニノレ） ェチノレ） テトラヒドロ一 2 [—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） プロパン酸、
(39) 3― (4- (2, 5ージメチルフエノキシメチル) 一 2— （ （ （4一 (2 一 （3—フルオロフェ -ル） ェチル) テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィ ノレ） ァミノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(40) 3- (4- (6—フルォロインドールー 1一ィルメチル） 一 2— ( ( (4 一 (2—フエニルェチル) テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 ίル) ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(41) 3— （4一 （6—フルォロインドールー 3—ィルメチル） 一 2— （（ （4 一 （2—フエュルェチル） テトラヒドロ一 2Η—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(42) 3— (4— （3—メチルインドール一 1一ィルメチル） 一2— ( ( (4 - (2—フエニルェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） プロパン酸、
(43) 3— (4— (3—シァノフエノキシメチル） 一 2— ( ( (4一 （2—フ ェニルェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ二 ル） フエエノレ） プロパン酸、
(44) 3— （ 4一 (6 -フルォロインドール一 1一ィルメチル） 一 2— ( ( ( 4 - (ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カルボニル） フエエル） プロパン酸、
(45) 3— (4— (6—フルォロインドールー 3—ィルメチル） 一 2— （（ （4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(46) 3— (4— (3—メチルインドール一 1—ィルメチル） -2- ( ( (4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） アミ ノ） カノレポュル） フエエル） プロパン酸、
(47) 3— （4一 （6—フルォロインドール一 1一ィルメチル） 一 2— ( ( (4 — (2— (3—フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボニル） フエエル） プロパン酸、
(48) 3- (2- ( ( (4- (2- ( 3—フルオロフェニノレ） ェチノレ） テトラ ヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル) —4一 (3—メチ ルインドール— 1—ィルメチル） フエニル） プロパン酸、
(49) 3— (4— (3—シァノフエノキシメチノレ） 一 2— （ （ （4— (2— (3 —フルオロフェエル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル） 了 ミノ） カルボニル） フエエル） プロパン酸、
(50) 4一（4一（ 1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルォキシ）一 2—（（（（ 1 R) - 1 - (ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエ- ル） ブタン酸、
(51) 4— (4一 （3—メチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 （ナ フタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボ-ル） フエニル） ブタン酸、
(52) 4— (4— (3—シァノフエノキシ） 一 2— （ （ （ （1R) — 1— (ナ フタレン一 1一ィル) ェチル） ァミノ） カルボニル) フエニル) ブタン酸、
(53) 4- (4— (3, 4—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1 - (ナフタレン一 1一ィル) ェチル) ァミノ） 力ルポュル） フエニル) ブタ ン酸、
(54) 4一 （4一 （インダン一 5—ィルォキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 - (ナフタレン一 1—ィル) ェチル) ァミノ） 力ルポュル） フエニル) ブタン 酸、
(55) 4- (4— (3, 5—ジメチノレフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1 一 (ナフタレン一 1一ィル) ェチル) ァミノ） 力ルポュル） フエエル） ブタ ン酸、
(56) 4一 （4— (3—メチルチオフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1一 (ナフタレン一 1ーィノレ) ェチル） ァミノ） カルボニル) フエニル） ブタン 酸、
(57) 3— (2— ( ( ( (1 R) 一 1— (3， 5—ジメチルフエニル） 一3— メチルプチル） ァミノ） カルボニル） 一 4一 (3—フノレオロフェェノレァミノ) フエエル） プロパン酸、
(58) 3一 (2- ( ( ( (1 R) — 1— (3， 5—ジメチルフエニル) — 3— メチルブチル) ァミノ） 力ルポニル） 一 4— (3—メチルフェニルァミノ ) フエ-ノレ） プロパン酸、
(59) 3— （4— (3—シァノフエニルァミノ） 一2— ( ( ( (1 R) 一 1— (3, 5—ジメチルフエュル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ-/レ） フエュル） プロパン酸、
(60) 3— （4一 （3， 5—ジフルオロフェ -ルァミノ） 一 2— ( ( ( (1R) —1— (3, 5—ジメチルフエニル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ ニル） フエ二ノレ） プロパン酸、
(61) 3— (2- ( ( ( (1 R) - 1 - (3, 5—ジメチルフエエル） 一 3— メチルブチル） ァミノ） カルボニル） 一 4— (1， 3—ジォキサインダン一 5—ィルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(62) 3一 (4- (3， 5ージフルォロフエノキシ) — 2— （ （ （ （1 R) — 1 - (3, 5—ジメチルフエニル） 一3—メチルプチル） ァミノ） カルボ二 ル） フエエル） プロパン酸、
(63) 3— (4- (3—シァノフエノキシ) -2- ( ( ( (1 R) — 1— (3, 5—ジメチ /レフェェノレ） 一 3—メチノレブチノレ） ァミノ） カノレボニノレ） フエ二 ル） プロパン酸、
(64) 4一 （4— (3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1 一 (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチノレ） ァミノ） カノレポエノレ） フエュノレ） ブタ ン酸、
(65) 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） -2- ( ( ( (1 R) — 1 一 （ナフタレン一 1—ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポニル） フエュル） プロ パン酸、
(66) 3— (4— (3， 5ージメチルフエノキシ) 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1 一 (ナフタレン一 2—ィノレ) ェチル） ァミノ） カルボニル) フエエル） プロ パン酸、
(67) 3— (4- (3, 5ージメチルフエノキシ) -2- ( ( ( (1 R) - 1 一 （3—メチルフエニル） 一3—メチルプチル） ァミノ） カルボエル） フエ ニル） プロパン酸、
(68) 3— （4— (3—メチルフエュルァミノ） 一2— ( ( (4- (ナフタレ ン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィノレ） ァミノ） カルボェ ル） フエニル） プロパン酸、
(69) 4一 (4- (3—フルオロフェュルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 ― (ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） 力ルポエル） フエニル） ブタ ン酸、
(70) 4一 （4一 （3—メチノレフエニノレアミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1— (ナフタレン一 1—ィノレ) ェチル) ァミノ） カルボニル） フエニル) ブタン 酸、
(71) 4一 （4— (3， 5—ジフルオロフェ-ルァミノ） ー2— ( ( ( (1 R) 一 1— (ナフタレン一 1一ィル) ェチル） ァミノ） カルボニル) フエ二ノレ） プタン酸、
(72) 4一（4一（1， 3—ジォキサインダンー5—ィルァミノ） _2—（（（（1 R) — 1一 （ナフタレン一 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボニル） フエ- ル） ブタン酸、
(73) 4— (4一 （3—シァノフエニノレアミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) 一 1一 (ナフタレン一 1—ィノレ) ェチル） ァミノ） カルボニル） フエニル） ブタン 酸、
(74) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエニルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 (ナフタレン一 1一^ ル） ェチル) ァミノ） カルボニル） フエニル) プロノヽ0ン酸、
(75) 3 - (4- (3， 5―ジメチルフェニルァミノ ) —2— ( ( ( (1 R) — 1一 (ナフタレン一 2—ィル) ェチル) ァミノ） カルボニル) フエニル） プロパン酸、
(76) 3— (4— （3， 5—ジメチノレフエニノレアミノ） 一 2— （ （ （4— (3， 5—ジメチノレフェュノレ） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力ルポュル） フエエル） プロパン酸、
(77) 3— (4- (3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一2— ( ( (4— (3 一メチルフエニル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カル ポニル） フエニル） プロパン酸、
(78) 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( (4— (3—メ チルフエニル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一^ fル） ァミノ） カルボ二 ル） フエニル） プロパン酸、
(79) 3— (2- ( ( (4一 (ベンゾフラン一 2一^ fル） テトラヒドロー 2H 一ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボニル） 一 4一 （3， 5—ジメチルフエ ノキシ） フエニル） プロパン酸、
(80) 3— （2— ( ( (4一 （ベンゾフラン一 2—ィル） テトラヒドロー 2H 一ピラン一 4ーィノレ) ァミノ） カルボエル） 一 4一 （3, 5ージメチルフエ ニルァミノ） フエエル） プロパン酸、
(81) 3— （4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( (4— (2—フ ェ -ルェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） カルボ二 ル） フエニル） プロパン酸、
(82) 3— （4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ) 一 2— ( ( (4— (3， 5 一ジメチノレフエ-ノレ） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル） ァミノ） 力 ルポエル） フエニル） プロパン酸、
(83) 3 - (4- (3, 5一ジメチルフェエルァミノ ) —2— ( ( (4一 (2 一フエニノレエチル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4 _ィル) ァミノ） カル ボニル) フエニル) プロパン酸、
(84) 3一 (2 - ( ( (4一 (3, 5—ジメチルフエエル) テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） 力ルポニル) -4 - (3—メチルフエ二ノレ ァミノ） フエニル） プロパン酸、
(85) 3- (2- ( ( (4- (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィノレ） ァミノ） カルボニル） 一 4一 （3， 5—ジメチル フエニルァミノ） フエニル） プロパン酸、
(86) 3- (4一 （3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 2— ( ( (4一 （2— （4 —フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァ ミノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(87) 3 - (4一 （3, 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一 2— ( ( (4一 (2 - (4一フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一^ ル） ァミノ） カルボエル） フエュル） プロパン酸、
(88) 3― (4- (3， 5—ジメチルフエニルァミノ) 一 2— ( ( (4一 (2 - (2—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロー 2H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(89) 3— (4— （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 2— ( ( (4一 (2- (2 —フルオロフェ -ル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァ ミノ） カルボュル） フエ-ル） プロパン酸、 または
(90) 3- (4一 （3， 5—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( (4— (2— (3 一フルオロフェュル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピランー4一ィル） 了 ミノ） カルボニル） フエュル） プロパン酸である請求の範囲 1記載のカルボ ン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
3. (1)3— (2- ( ( ( (1 R) _ 1一 (3， 5ージメチルフエニル) - 3 —メチルプチル) ァミノ） カノレポ二ノレ) - 4 - ( 一フルォロ一 2—メチル フエノキシメチル） フエニル) プロパン酸、
(2) 3— (2- ( ( (4— (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4ーィノレ） ァミノ） 力ルポエル） -4- (2, 5ージフルォロ フエノキシメチル） フエニル） プロパン酸、
(3) 3—（4— (2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル） _2—（（（（1 R) — 3—メチルー 1— (3—メチルフエュル） ブチル） ァミノ） カルボェ ル） フエ-ル） プロパン酸、
(4) 3— (4— (2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— （（ （4— (2 一 （3—フルオロフェュル） ェチル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィ ル） ァミノ） 力ルポ二ノレ） フエニル） プロパン酸、
(5) 3— (4— （3， 5—ジメチルフエ-ルァミノ） 一 2— ( ( (4— (ナフ タレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ボニノレ） フエュノレ） プロパン酸、
(6) 3- (2- ( ( (4- (ベンゾチォフェン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ァミノ） カルボニル) —4一 （3， 5—ジメチルフ エノキシ） フエュル） プロパン酸、
(7) 3— (4— (2， 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一 2— （（（4— (2 一フエニルェチル） テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ） カル ポニル） フエュノレ） プロパン酸、
(8) 3— (2— ( ( ( (1 R) —1— (3, 5—ジメチルフエ-ル） 一 3—メ チルプチル） ァミノ） カルボニル） 一4一 （3—ピリジルォキシメチル） フ ェエル） プロパン酸、
(9) 3—（4一（2—フルオロー 5—メチルフヱノキシメチル）一 2— ((((1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力 ルポュル） フエニル） プロパン酸、
(10) 3— (4— (3， 5—ジメチルフエ-ノレァミノ） 一2— ( ( ( (1 R)
- 1 - (3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力ルポ ニル） フエュル） プロパン酸、
(11) 3- (4— (6—フルォロインドール一 1—ィルメチル） -2- ( ( ( (1 R) — 1一 （3， 5—ジメチルフエニル） 一3—メチルプチル） ァミノ） 力 ルポニル） フエニル） プロパン酸、
(12) 3— （4一 （3， 5—ジメチレフエノキシ） 一2— ( ( (4一 （ナフタ レン一 2—ィル） テトラヒドロ一 2H-ピラン一 4—ィル） ァミノ） カルボ -ノレ） フエュノレ） プロパン酸、
(13) 4一 （4一 （3, 5—ジメチルフエュルァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) - 1 - (ナフタレン _ 1一ィル） ェチル） ァミノ） カルボュノレ） フエニル） プタン酸、
(14) 3 - (4一（2—クロロー 5—メチルフエノキシメチル） -2- ( ( ( (1 R) — 3—メチル一 1一 （3—メチルフエュル） プチル） ァミノ） カルポュ ル） フエニル） プロパン酸、
(15) 3— （4— (2, 5—ジフルオロフエノキシメチル） 一2— ( ( (4— (2- (4一フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロー 2 H-ピラン一 4 一ィル） ァミノ） カルボニル) フエニル) プロパン酸、
(16) 3— (4— （3， 5—ジメチルフエ-ノレァミノ） 一 2— ( ( ( (1 R) — 1一 （ 3—メチルフェニル） 一 3—メチルブチル） ァミノ） 力ルポニル） フエ-ル） プロパン酸、
(17) 3—（4— (2—フルオロー 5—メチルフエノキシメチル）ー2—（（（4 一 （ナフタレン一 2—ィル） テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル） アミ ノ） カルボニル） フエニル） プロパン酸、
(18) 3— （4— (3, 5—ジメチルフエノキシ） 一2— ( ( ( (1 R) - 1 — (3, 5—ジメチノレフェェノレ） 一3—メチルプチル） ァミノ） カノレポ二ノレ） フエュル） プロパン酸、 または
(19) 3— (4- (3， 5一ジメチルフェエルァミノ） -2- ( ( (4- (2 - (3—フルオロフェニル） ェチル） テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4ーィ ル） ァミノ） 力ルポ二ノレ） フエ-ル） プロパン酸である請求の範囲 1記載の カルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッ グ。
4. 請求の範囲 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 ま たはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
5. EP 3受容体拮抗剤である請求の範囲 4記載の医薬組成物。
6. EP3受容体拮抗剤が、 EP 3受容体の活性化に起因する疾患の予防およ び/または治療剤である請求の範囲 5記載の医薬組成物。
7. EP3受容体の活性化に起因する疾患力 搔痒、 疼痛、 排尿障害、 および ストレス性疾患から選択される 1種以上の疾患である請求の範囲 6記載の医 薬組成物。
8. 疼痛が、 関節炎疼痛または神経因性疼痛である請求の範囲 7記載の医薬 組成物。
9. 排尿障害が、 頻尿である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
10. 請求の範囲 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑制薬、 抗ァレルギ一薬、 メディエーター遊離抑制薬、 ロイコトリェン 受容体拮抗薬、 抗ヒスタミン薬、 フオルスコリン製剤、 ホスホジエステラー ゼ阻害薬、 一酸化窒素合成酵素阻害薬、 カンナビノイ ド一 2受容体刺激薬、 非ォピオイド系鎮痛薬、 非ステロイ ド性鎮痛薬、 シクロォキシゲナーゼ阻害 薬、 ォピオイド系鎮痛薬、 プロスタグランジン類、 N型カルシウムチャネル 阻害薬、 1アドレナリン遮断薬、 プロゲステロン製剤、 抗コリン薬、 ムス 力リン受容体拮抗薬、 5-HT 1 A受容体作動薬、 σ 1受容体作動薬、 セロ トニン神経系作用薬、 コルチコトロピン遊離因子受容体拮抗薬、 プロ トンポ ンプ阻害薬、 M l受容体拮抗薬、 細胞保護薬、 三環系抗うつ薬、 および四環 系抗うつ薬から選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬。 1 1 . 請求の範囲 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る E P 3受容体の活性化に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法。
1 2 . E P 3受容体の活性化に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を製 造するための、 請求の範囲 1記載のカルボン酸化合物、 その塩、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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