WO2004069236A1 - 周術期血糖値上昇抑制剤 - Google Patents

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WO2004069236A1 PCT/JP2004/001227 JP2004001227W WO2004069236A1 WO 2004069236 A1 WO2004069236 A1 WO 2004069236A1 JP 2004001227 W JP2004001227 W JP 2004001227W WO 2004069236 A1 WO2004069236 A1 WO 2004069236A1
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blood
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Ippei Yamaoka
Yasuhiro Mitsumoto
Masako Doi
Tetsuya Fukunaga
Mitsuo Nakayama
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a drug containing a branched-chain amino acid, which suppresses an increase in blood glucose level due to stress such as perioperative anesthesia or surgery.
  • patients with impaired glucose metabolism are placed in a state close to fasting during the perioperative period, or have a strong insufficient insulin action due to invasive stress due to anesthesia or surgery, resulting in remarkable hyperglycemia and osmotic pressure. May cause diuretic dehydration. If such conditions persist, the patient may develop severe complications such as metabolic abnormalities, coma, and visceral insufficiency from severe glucose deficiency. In these patients, if no sugar is given to the patient during the perioperative period, body proteins and fats will be degraded, and blood free fatty acid and ketone bodies will increase, causing ketoacidosis. is there. This can occur not only in patients with abnormal glucose metabolism, but also in patients undergoing highly invasive surgery that requires prolonged operation time, as well as in severely ill patients receiving intensive care such as ICU.
  • Controlling the blood glucose level in the perioperative period within the appropriate range not only shortens the time required for postoperative healing, prevents the occurrence of complications, but also reduces the survival rate of the postoperative patient. Is also known to lead to a rise in
  • glucose control in perioperative period usually uses glucose supplementation with glucose and insulin administration for hyperglycemia.
  • the insulin administration method is to maintain the blood glucose level and blood insulin level of the patient during the operation and, if necessary, the postoperative period, and to monitor the blood glucose level and insulin level using an infusion pump or the like while monitoring these values. This is a method of continuous administration.
  • the present invention can be said to be an excellent invention in that it is not always necessary to strictly control the insulin dose as in the insulin administration method, and it is possible to easily perform perioperative carbohydrate supplementation.
  • Non-Patent Document 1 Mayumi, etc., History of Medicine, 16 8, 4 18-4 2
  • a drug that suppresses the rise in blood sugar levels seen in the perioperative period can be administered to an anesthetized patient to suppress the abnormal rise in blood sugar levels seen in the perioperative period, and increase the blood sugar level safely in vivo. It is intended to provide an inhibitor.
  • the present inventors have focused on amino acids as compounds that affect the homeostasis of living organisms and are safe compounds for living organisms. Means for Solving the Problems
  • the present inventors have found the present invention by comparing and studying the physiological action of amino acids under anesthesia, which affects the homeostasis of a living organism, under non-anesthesia in order to solve the above problems.
  • the present inventors administered an amino acid infusion containing essential, semi-essential and non-essential amino acids to a rat to be treated under anesthesia. They found that their blood sugar levels dropped.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and among the amino acids contained in these amino acid infusions, branched-chain amino acids have the above-mentioned effect of suppressing an increase in the blood glucose level in the living body and have a perioperative period, particularly in anesthesia. It has been found that the inhibitory effect is enhanced below, that is, the effective dose of the amino acid for expressing the effect is smaller than that under non-anaesthesia. In addition, it was found that simultaneous administration of glucose and these amino acids under anesthetic administration also enhanced insulin secretion promotion as compared to non-anaesthesia. The present inventors have further studied based on these findings and completed the present invention.
  • a branched-chain amino acid a compound that can be converted into a branched-chain amino acid in vivo or a compound in which an amino group is transferred from a branched-chain amino acid, a perioperative blood glucose elevation inhibitor,
  • a compound that can be converted into a branched-chain amino acid in a living body is a salt of a branched-chain amino acid,
  • a method for suppressing an increase in blood glucose which comprises administering the blood sugar increase inhibitor according to any one of (1) to (6) to a perioperative patient;
  • Branched-chain amino acids for the manufacture of a medicament for suppressing a rise in blood glucose level in perioperative patients, compounds that can be converted into branched-chain amino acids in vivo, or transfer of an amino group from a branched-chain amino acid Use of the compound, and
  • the perioperative period refers to a period corresponding to a period before a patient, during a surgical operation in which the operation is invasive due to anesthesia due to anesthesia, and after a surgical operation.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of an investigation on the effects of concurrent administration of amino acids on blood glucose levels in non-anesthetized or anesthetized rats.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of an investigation on the identification of the types of amino acids having an effect of suppressing an increase in blood glucose level.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a test for confirming the effect of BCAA (a mixture of three types of Leu + I1e + Va1) on suppressing an increase in blood glucose level.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of an investigation on the identification of a type of BCAA having an effect of suppressing an increase in blood glucose level.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of examining the effect of BCAA (leu + I1e + Va1 mixture) of suppressing blood glucose elevation when a sugar solution is administered in parallel.
  • FIG. 6 shows the effect of branched amino acids on continuous infusion of glucose under anesthesia.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of leucine on blood glucose levels during non-anesthesia and anesthesia.
  • FIG. 8 is a graph showing the effect of isoloicin on AUC during glucose loading.
  • BCAA branched-chain amino acids
  • amino acids 6 Includes all amino acids, but is preferably a natural L-amino acid or a para-amino acid.
  • the amino acids may be those obtained by hydrolyzing proteins derived from crops or animals using protease or the like, those produced by microbial fermentation, and those containing amino groups in organic acids. May be a synthetic amino acid obtained by introducing the compound.
  • BCAA is preferably leucine, isoleucine or parin.
  • amino acids may be used alone or in combination. Specifically, (a) leucine alone, (b) isoleucine alone, (c) a mixture of leucine and isoleucine, (d) a mixture of leucine and valine, (e) a mixture of isoleucine and valine or ( f) Mixtures of leucine, isoleucine and valine.
  • Compounds which can be converted into BCAAs in vivo are salts with pharmacologically acceptable acids and alkalis used as ordinary amino acid preparations, specifically, for example, sodium salts, potassium salts, hydrochlorides, acetic acids
  • An acid addition salt or base addition salt of BC AA such as a salt, an ester thereof (eg, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, etc.) or an amide (eg, amide, monomethyl amide, monoethyl amide, dimethyl amide, getyl amide, etc.) There may be.
  • the compound that can be converted into BCAA in vivo may be a BCAA analog that is a precursor compound of BCAA, for example, an oligopeptide containing BCAA as a constituent element.
  • the oligopeptide include dipeptides such as L-iso-isyl-L-leucine and L-isocyanate-L-alanine. These analogs may be used alone or as a mixture of analogs.
  • the compound in which an amino group is transferred from BC AA is obtained by transferring the amino group of BC AA to an amino group receptor such as haeketoglutaric acid (2-oxodaltalic acid) by aminotransferase. It may be a compound.
  • an amino group was transferred from leucine, isoleucine or valine respectively.
  • Examples of the 7 compounds include, for example, keto-isocaproic acid, [keto-to] 3-methylvaleric acid and ⁇ -ketoisovaleric acid.
  • BCAA a compound that can be converted to BCAA in a living body, and a compound in which an amino group has been transferred from BCAA may be crystalline or non-crystalline.
  • the compounding amount of BCAA or a compound which can be converted into BCAA in vivo in the blood sugar level increase inhibitor of the present invention is stably maintained without precipitation of crystals even when the inhibitor is stored for a long period of time. There is no particular limitation as long as it is within the range, but it is preferably within the following range.
  • the concentration of each BCAA is about 0.54.0 g / It is preferably dL, more preferably about 0.73.0 gZdL.
  • BCAA contained in the inhibitor is a mixture, for example, (c) a mixture of leucine and isoleucine, (d) a mixture of mouth isine and valine, (e) a mixture of isoleucine and valine, or ( ⁇ )
  • the respective weight ratios in (c) are as follows: leucine: isoleucine approximately 1: approximately 0.254 (d) or
  • leucine or isoleucine: parin about 1: about 0.254.
  • leucine: isoleucine: valine about 1: about 0.254: about 0.251, and the concentration of each BCAA. Is preferably within the above range.
  • the blood glucose elevation inhibitor of the present invention is desirably administered to a living body (patient) by continuously injecting it directly into a vein perioperatively, by infusion, or the like. It is preferably a liquid preparation, but it may be a lyophilized granule preparation or powdered preparation which is used immediately before administration after being dissolved in distilled water for injection or the like. Oral administration is also possible before surgery, and the effect persists until the patient is under anesthesia.
  • the adjustment method is based on known manufacturing techniques for amino acid transfusion or amino acid preparations. Usually, after dissolving and mixing the above-mentioned components in distilled water for injection and adding an additive or the like as needed, an aqueous solution obtained is subjected to a treatment such as sterilization or heat sterilization by a filter, etc. It is performed by making it in the form of a liquid preparation.
  • additives may be added to the blood sugar level increase inhibitor of the present invention, if necessary, for the purpose of stabilizing the inhibitor.
  • specific examples of the additives include pH regulators such as hydrochloric acid, acetic acid, malic acid, citric acid, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, and concretes for correcting the osmotic pressure of the inhibitor.
  • osmotic pressure adjusting agents such as Light Na.
  • the blood sugar level increase inhibitor of the present invention is generally known to be added to amino acid infusions or the like, and is further known to other components, for example, basic amino acids such as lysine and arginine, and aromatic compounds such as tritophan and phenylalanine. It may contain free amino acids other than BCAAs such as amino acids or salts thereof, lipids, vitamins, electrolytes, trace elements, etc., but their contents are within the range that does not inhibit the object of the present invention.
  • BCAAs free amino acids
  • the blood glucose elevation inhibitor of the present invention can avoid hyperglycemia seen in the perioperative period. Supplementation can be performed while suppressing an abnormal increase in blood sugar level.
  • the living body (patient) in the perioperative period is usually under anesthesia, but the anesthesia of the present invention can be advantageously used regardless of general anesthesia or local anesthesia.
  • the method of anesthesia for placing the patient in anesthesia follows the method usually used in medical practice.
  • inhalation anesthesia intravenous administration anesthesia, spinal anesthesia, epidural anesthesia and the like.
  • the anesthetic that can be used when using the blood sugar level increase inhibitor of the present invention is not particularly limited.
  • for inhalation anesthesia nitrous oxide, ether for anesthesia, influrane, enflurane, sepoflurane, halothane, halothane, etc.
  • amobarbital sodium, thiamyl sodium, thiopentyl sodium, pentopalbital sodium, pentobarbitil calcium, propofol, benzodiazepine, diazepam, midazolam, Hydroxyzine, droperidol, flumazenil, ketamine, etc. can be used.
  • Oxesazein, tetracaine hydrochloride, oxybuproine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, etc. see Classification of Pharmaceuticals and Drugs listed in the 14th Revised Japanese Pharmacopoeia).
  • the blood sugar level increase inhibitor of the present invention is continuously administered intravenously to a living body after it is dissolved in a sterilized distilled water or the like when used in a liquid form as it is or in a lyophilized product when used. .
  • the administration rate is optimal at each time depending on the body weight of the living body (patient) to be administered, the concentration of BCAA contained in the inhibitor, and the like. Although it cannot be said unconditionally because it is desirable to adjust it appropriately by a physician, it is generally about 2 to 200 mg / kg of body weight / hour, preferably about 5 to 50 mg / kg of body weight in terms of total BCAA amount. Time. In the case of oral preparations, administer 5-30 OmgZ body weight kg orally before anesthetic administration. Example
  • BCAA Branched chain amino acid
  • Th r Threonine
  • a 1 a Alanine
  • Reference Example 1 is a comprehensive amino acid infusion “Amipalene” (10% total amino acid solution) manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
  • Reference Example 2 is an amino acid solution containing only essential and semi-essential amino acids (EAA) of the amino acids contained in Reference Example 1, and Reference Examples 3, 4, 5, and 6 are respectively BCAAs and bases from Reference Example 2. This is an amino acid solution containing the remaining amino acids excluding the amino acids, aromatic amino acids or other amino acids.
  • a commercially available freeze-dried product was used for each amino acid (Kyowa Hakko Co., Ltd., manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) Etc.). Each amino acid was added to 45 OmL of distilled water for injection to the concentration shown in Table 1, and dissolved by stirring with a stirrer. Further, when the osmotic pressure ratio to physiological saline was less than 1, concrite Na was added, and the osmotic pressure was adjusted to be isotonic with blood. Adjust to pH 6.5-7.4 with glacial acetic acid, make up the aqueous solution to 50 OmL, sterilize by steam heating (106 ° C, 32 min), Each amino acid solution was used.
  • the neck of the rat was incised under ether anesthesia, and a catheter for administration of an anesthetic and an amino acid aqueous solution were placed in the right external jugular vein, respectively.
  • a catheter for administration of an anesthetic and an amino acid aqueous solution were placed in the right external jugular vein, respectively.
  • the other end of the catheter was exposed from the back through the subcutaneous part of the rat, and connected to a siber via the harness and fixed.
  • Physiological saline (Salline) was continuously administered to the rat at a rate of lmLZhr / body from the catheter for amino acid aqueous solution administration until just before the test. Thereafter, the rats were fasted under free drinking until immediately before the test.
  • Intra-lipos (fat emulsion for intravenous injection, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) 1. Intravenous administration of SmLZkg (iv) with bo 1 us, then anesthesia administration Intraribos was continuously administered intravenously for a total of 3 hours as in the group.
  • the drug was continuously intravenously administered at a rate of 14 mL / kg / hr in parallel with the administration of Provofall or Intralipos.
  • Test Example 1 The results of Test Example 1 are shown in FIG. As a result, in the anesthesia administration group, a significant decrease in blood glucose level was observed in the amiparene (Reference Example 1) parallel administration group. Under anesthesia, amino acid administration was effective in suppressing the increase in blood glucose level due to surgical invasive stress. It has been suggested. [Test Example 2] Identification of types of amino acids having an effect of suppressing a blood glucose level increase
  • the blood insulin level was measured by the ELISA method (MeVcodia).
  • Test Example 2 The results of Test Example 2 are shown in FIG. As a result, in the group to which the aqueous amino acid solutions of Reference Examples 4 to 6 were administered, (A) a decrease in blood glucose level was clearly observed as compared with the group to which physiological saline was administered (control group). The results were the same as the group to which the amino acid solution containing essential and semi-essential amino acids (Reference Example 2) was administered. On the other hand, the group to which the amino acid aqueous solution containing no BCA A (Reference Example 3) was administered showed a high blood glucose level similarly to the control group. From this, it was found that BCAA was effective in suppressing a rise in blood glucose level.
  • FIG. 3 shows the results of Test Example 3.
  • the amino acid aqueous solution containing three types of Leu, I1e and Va1 (Preparation Example 1) was administered, the increase in blood glucose level was clearly suppressed as compared with the control group. From the results obtained in Test Example 2, it was proved that BCAA administration was effective in suppressing an increase in blood glucose level under anesthesia.
  • Rats were pretreated as in Test Example 1. However, the catheter was placed in the right lateral tail vein. After administering pento valpital Na (3 Omg / kg, i.v., somnopentyl) by bolus instead of propofol used in the previous tests, similarly, pentoparbital Na was added at 25 mg / kg / Intravenous administration was continued for 3 hours at a constant rate of hr (iv).
  • pento valpital Na 3 Omg / kg, i.v., somnopentyl
  • pentoparbital Na was added at 25 mg / kg /
  • Intravenous administration was continued for 3 hours at a constant rate of hr (iv).
  • Test Example 4 The results of Test Example 4 are shown in FIG. Leu or I 1 e alone (Production Example 2 or 3), or a mixture of Leu and I 1 e (Production Example 4) was administered with an aqueous amino acid solution
  • the blood glucose level was clearly lower than the group that received physiological saline (control group), and the blood glucose level was almost the same as the group that received the three BCAAs in Test Example 3. Met. From this, it became clear that administration of 6111-111 e alone or in combination with Leu and I1e can provide an effective inhibitory effect on blood glucose elevation under anesthesia. Further, in Test Example 4, since pentobarbital Na was used as an anesthetic, it was clarified that the blood glucose level-inhibiting effect of BCAA was effectively obtained no matter what anesthetic was used. Was.
  • a blood glucose elevation model was prepared in vivo by intravenous administration of glucose to a living body, and the effect of parallel administration of BCAA in the model was examined.
  • propofol was intravenously administered continuously for 3 hours to rats treated in the same manner as in Test Example 1.
  • blood was collected (lO O ⁇ L) from the amino acid aqueous solution administration catheter, and the blood glucose level was measured according to Test Example 1.
  • Test Example 5 The results of Test Example 5 are shown in FIG. In both groups, blood glucose was clearly elevated 30 minutes after administration compared to before administration, and there was no difference between the groups. However, after that, in the control group to which only 5% glucose aqueous solution was administered, the blood glucose level was continuously maintained at a high value (around 2 S OmgZdL). In the group, blood glucose levels decreased 90 minutes after administration (near 210 mg ZdL), and the blood glucose level was clearly lower than in the control group. Moved. These results indicate that BCAA's blood glucose elevation inhibitory effect is due to the fact that BCAA, whose blood concentration has increased with the lapse of the administration time, has been adjusted to the appropriate blood glucose level due to glucose supplementation by perioperative Darcos. It became clear that it was obtained by adjusting the value within the range of the values.
  • a blood glucose elevation model was prepared by intravenously administering glucose to the living body, and the effect of concurrent administration of leucine, isoleucine and palin in this model was examined.
  • Rats pretreated in the same manner as in Test Example 4 were maintained under anesthesia for 3 hours by continuous intravenous administration of pentobarbital as in Test Example 4.
  • blood was collected (100 x L) using an amino acid aqueous solution administration catheter at 30, 90, and 180 minutes after the start of administration, and the blood glucose level and blood insulin level were measured according to Test Example 1.
  • the results of the blood glucose level of Test Example 6 are shown in FIG.
  • the blood glucose level in each group was about 30 OmgZdL 30 minutes after the start of the test.
  • Blood glucose in the glucose-administered group continued to rise during the measurement period.
  • the blood glucose level in the leucine parallel administration group decreased thereafter, with the maximum value at 30 minutes after the start of the test, and was significantly lower at 90 and 180 minutes after the start of the test compared to the glucose administration group.
  • the isoleucine parallel administration group also showed no sustained rise in blood glucose levels at the peak at 30 minutes, and a significant difference was observed 180 minutes after the start of the test compared to the glucose administration group.
  • Each value represents the average soil standard error.
  • the blood insulin level in the leucine-parallel administration group under anesthesia increased continuously during maintenance of anesthesia. It increased to 9.9 times after 90 minutes and to 16.2 times after 180 minutes.
  • Non-anesthetized group overnight fasted rats were divided into groups according to body weight, and blood was collected from the tail vein (Pre value). Soon, the control group was orally administered 1 OmL / kg of distilled water and the test liquid group was orally administered a leucine suspension at a dose of 0.3 g / 1 OmL / kg. Blood was collected from the tail vein 90 minutes after administration of distilled water or the test solution (90 minute value). Anesthesia group: After fasting overnight rats were grouped according to body weight, and blood was collected from the tail vein (Pre value).
  • the blood was collected in a hematocrit measuring tube, the plasma was collected after centrifugation, and the blood glucose level was measured according to Test Example 1.
  • the Pre value was subtracted from the 90-minute value of each rat plasma to calculate the change in blood glucose.
  • the results of Test Example 7 are shown in FIG. No significant increase in blood glucose level was observed between the non-anesthetized and anesthetized control groups 30 minutes after administration compared to before administration. In both the non-anesthetized and anesthetized test fluid groups, a decrease in blood glucose was observed in both groups, but the degree of decrease in blood glucose in the anesthetized group was about 2.7 times that in the non-anesthetized group . Under anesthesia, that is, in the perioperative period, it was found that branched-chain amino acids lower blood glucose levels as compared to non-anaesthesia.
  • Non-anesthetized group overnight fasted rats were divided into groups according to body weight, and blood was collected from the tail vein (Pre value).
  • Otsuka distilled water water for injection; manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory
  • isoleucine administration group an aqueous isoleucine solution was orally administered at a dose of 0.5 gZl 0 mLZkg.
  • 50% Otsuka Sugar Solution [Glucose Injection Solution (Glucose 100 g / 20 OmL); manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd .; hereinafter referred to simply as “sugar solution” so as to become 3 g glucose Zkg 30 minutes after administration of the test solution.
  • Anesthesia group rats fasted overnight were divided into groups according to body weight, and blood was collected from the tail vein (Pre value).
  • the control group was orally administered with Otsuka distilled water, and the isoleucine administration group was orally administered with an aqueous solution of isoleucine at a dose of 0.5 gZl OmLZkg.
  • a 50% Otsuka sugar solution was orally administered to give a glucose of 3 g / kg.
  • 10 minutes after the administration of the sugar solution 0.5 g of ZomLZZ kg of somnopentyl solution was intraperitoneally administered to the anesthesia group through the abdominal cavity.
  • Blood glucose was collected from the tail vein at 30, 60, 90, and 120 minutes after the administration of the sugar solution. The blood glucose levels were defined as the 30-minute value, the 60-minute value, the 90-minute value, and the 120-minute value of the anesthesia group.
  • Blood was collected using a hematocrit measuring tube, and the plasma was collected after centrifugation. The collected plasma was subjected to measurement of blood glucose level.
  • the area under the blood glucose curve (0-120 min; hereinafter abbreviated as AUC) is defined as the 0 minute value, the 30 minute value, the 60 minute value, the 90 minute value, and the 120 minute value, with the Pre value as the 0 minute value.
  • the blood glucose level (mgZdL) at 5 points and the time (minutes) were integrated.
  • Test Example 8 The results of Test Example 8 are shown in FIG.
  • the AUC of the control group increased significantly in the anesthesia group compared to the non-anaesthesia group.
  • the AUC of the isoleucine-administered group decreased in both the non-anesthesia group and the anesthesia group compared to the control group, but a significant decrease was observed in the anesthesia group.
  • an increase in blood glucose due to glucose load was significantly increased by anesthetics, and the effect of oral administration of isoleucine was suppressed by a significant interaction between anesthetics and isoleucine. It was shown to be significantly enhanced in the anesthesia group as compared with.
  • the blood sugar level increase inhibitor of the present invention By administering the blood sugar level increase inhibitor of the present invention to a patient in a perioperative period, a rise in blood sugar level due to surgery and anesthesia can be suppressed. And its inhibitory effect is It can be enhanced by anesthesia.
  • the inhibitor is composed of branched-chain amino acids, and has no danger of causing hypoglycemia, which is a concern in the conventional insulin administration method when controlling blood glucose levels in the perioperative period. Supplementation of carbohydrates during surgery is easy and safe for living organisms.

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Abstract

分岐鎖アミノ酸、生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖アミノ酸からアミノ基が転移された化合物を含有することを特徴とする、周術期における血糖値上昇抑制剤である。本発明の血糖値上昇抑制剤は、周術期の患者に投与することにより、麻酔・手術等による血糖値の異常な上昇を抑制し、適正な血糖コントロールを可能とする、生体に安全な医薬品として有用である。

Description

明 細 書 周術期血糖値上昇抑制剤 技術分野
本発明は、 分岐鎖アミノ酸類を含有することを特徴とする、 周術期の麻酔や 手術などのストレスによる血糖値上昇を抑制する薬剤に関する。 背景技術
一般に生体は、 生体内のホメォスタシスに影響を与える要因、 例えば麻酔や 手術による侵襲ストレス等を受けると、 生体細胞の機能を維持するために自律 神経系 ·内分泌系を介して種々のインスリン拮抗ホルモン（カテコールアミン、 グルカゴン、 コルチコイド等） を分泌し、 肝臓における糖新生とグリコーゲン の分解を促進して血糖値を上昇させる方向に作用することが知られている （例 えば、 非特許文献 1参照。）。
特に、 糖代謝異常疾患の患者、 例えば糖尿病患者等は、 周術期は絶食に近い 状態に置かれたり、 麻酔や手術等による侵襲ストレス等により強いィンスリン 作用不足が生じ、著しい高血糖、浸透圧利尿による脱水を起こす可能性がある。 このような状態が続くと、 患者は強度の糖利用不全から代謝異常、 昏睡、 多臓 器不全等の重篤な合併症を生じることがある。 このような患者の場合、 周術期 に糖を全く患者に与えないと、 体蛋白や脂肪の分解宂進が起こり、 血中遊離脂 肪酸ゃケトン体が増加してケトアシドーシスを引き起こすことがある。 このこ とは、 糖代謝異常の患者のみならず、 手術時間が長時間に渡るような侵襲度の 大きい手術を受ける患者や I C U等で集中治療を受けている重症患者にも同様 に起こりうる。
従って、 周術期の血糖コントロールは全身麻酔管理上の重要な課題となって 4 001227
2 いる。 周術期の血糖値を適正な範囲内に管理することにより、 術後の治癒に要 する期間が短縮され、 合併症の発症を防止することができるのみならず、 術後 の患者の生存率の上昇にも繋がることが知られている。
現在、 周術期の血糖値の管理には、 通常グルコースによる糖の補給と、 高血 糖にはインスリン投与法が用いられている。 インスリン投与法とは、 術中、 必 要ならば術後の患者の血糖値及び血中インスリン濃度を適正な範囲内に保つベ く、 これらの値をモニターしながらインスリンを輸液ポンプ等を用いて静脈に 持続投与する方法である。
しかしながら、 インスリンの投与量を持続的に患者にとって過不足なく制御 するためには高度な技術が要求され、 誤ってインスリンを過剰投与してしまう と、 患者は低血糖に陥り、 昏睡状態や中枢神経系の重篤な障害を引き起こす危 険性がある。 また通常手術時においては、 患者の体蛋白及び脂肪を維持し、 ケ トアシドーシスを予防するために、 糖質等の輸液が患者に補給されるが、 この 補給される糖質によってもインスリン投与量が左右されるため、 より高度な管 理を要することとなる。 更には、 高齢者や肥満の人に多く見られるインスリン 非依存性糖尿病等のィンスリンに対する感受性が低下した患者では、 上記のィ ンスリン投与による血糖値低減効果が十分望めない場合がある。
従って、 インスリン投与による血糖値の制御方法は、 必ずしも患者に安全な 方法とは言えず、 またその制御 ·管理も困難である。
よって本発明の血糖値上昇抑制剤のごとく、 その構成成分を分岐鎖アミノ酸 類としている点において、 患者に安全な血糖値上昇抑制剤はこれまでに全く知 られていない。 しかも本発明は、 インスリン投与方法のようにインスリン投与 量を必ずしも厳密に管理する必要がなく、 周術期の糖質補給も容易に行うこと ができるという点において優れた発明であると言える。
【非特許文献 1】 真弓享久等、 医学のあゆみ、 1 6 8巻、 4 1 8— 4 2
3頁、 1 9 9 4年 発明の開示
周術期にみられる血糖値上昇を抑制する薬剤、 より詳しくは、 麻酔下の患者 に投与することにより、 周術期にみられる血糖値の異常上昇を抑制する、 生体 に安全な血糖値上昇抑制剤を提供することを目的とする。
発明者らは、 生体のホメォスタシスに影響を与える化合物で、 生体に安全な 化合物としてアミノ酸に着目した。 発明者らは、 上記課題を解決するために生 体のホメォス夕シスに影響を与える麻酔下におけるアミノ酸の生理作用を非麻 酔下と比較検討することによって本発明を見出した。 具体的には、 本発明者ら は、 麻酔下において施術されるラットに、 必須 ·準必須及び非必須アミノ酸を 含有するアミノ酸輸液を投与したところ、 非麻酔下に比し麻酔下のラッ卜の血 糖値が低下することを見出した。 更に本発明者らは鋭意検討を重ね、 これらの ァミノ酸輸液中に含有されるアミノ酸のうち、 分岐鎖ァミノ酸が上記の生体内 血糖値の上昇の抑制効果を有し周術期、 特に麻酔下においてその抑制効果が増 強されること、 即ちその作用を発現するためのアミノ酸の効果用量も非麻酔下 に比し少量となることを見出した。 また、 麻酔薬投与下にグルコースとこれら アミノ酸を同時に投与した場合、 非麻酔下に比しインスリンの分泌促進をも増 強することが分かった。 本発明者らは、 これらの知見に基づいて更に検討を重 ね、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 分岐鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分 岐鎖アミノ酸からァミノ基が転移された化合物を含有することを特徴とする、 周術期血糖値上昇抑制剤、
( 2 ) 分岐鎖アミノ酸がロイシン及び Z又はイソロイシンであることを特徴 とする前記 （1 ) に記載の血糖値上昇抑制剤、
( 3 ) 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物が、分岐鎖アミノ酸の塩、 エステル若しくはアミド又は分岐鎖アミノ酸を含有するオリゴペプチドである ことを特徴とする前記 （1) 又は （2) に記載の血糖値上昇抑制剤、
(4) 分岐鎖アミノ酸からァミノ基が転移された化合物が、 α—ケトイソ力 プロン酸又は ーケトー /3—メチル吉草酸であることを特徴とする前記 （ 1 ) に記載の血糖値上昇抑制剤、
(5) ロイシン 0. 25〜2. 5 gZdL及び Ζ又はイソロイシン 0. 25 〜3. 5g/dLを含有する前記 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の血糖値上 昇抑制剤、
(6) グルコース 1〜； 10 gZdL並びにロイシン 0. 25〜2. 5 g/d L及び Z又はイソロイシン 0. 25〜3. 5 gZdLを含有する前記 （1) 〜
(4) のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤、
(7) 血糖値上昇が麻酔薬によるものである上記 （1) 〜 （6) のいずれか に記載の血糖値上昇抑制剤、
(8) 麻酔下での血糖値上昇の治療及び Z又は予防のために使用される上 記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤、
(9) 麻酔薬と併用することを特徴とする前記 （1) 〜 （6) のいずれかに 記載の血糖値上昇抑制剤、
(10) 上記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤を、 周術 期の患者に投与することを特徴とする血糖値上昇の抑制方法、
(11) 麻酔薬と、 上記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載の血糖値上昇抑制 剤とを併用することを特徴とする麻酔方法、
(12) 周術期の患者の血糖値上昇を抑制するための医薬品を製造するため の分岐鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖ァ ミノ酸からァミノ基が転移された化合物の使用、 及び
(13) 麻酔薬による血糖値上昇を抑制するための医薬品を製造するための 分岐鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖アミ ノ酸からァミノ基が転移された化合物の使用、
に関する。
なお、 本発明において、 周術期とは、 患者が術前、 手術 '麻酔に起因する手 術侵襲下にある術中、 及び術後にあたる期間をいうものとする。 図面の簡単な説明
第 1図は、 非麻酔下又は麻酔下のラットにおけるアミノ酸の並行投与による 血糖値に及ぼす影響を検討した結果を示す図である。
第 2図は、 血糖値上昇抑制効果を有するアミノ酸の種類の特定について検討 した結果を示す図である。
第 3図は、 BCAA (L e u+ I 1 e +V a 1の 3種混合） による血糖値上 昇抑制効果の確認試験の結果を示す図である。
第 4図は、 血糖値上昇抑制効果を有する BCAAの種類の特定について検討 した結果を示す図である。
第 5図は、 糖液を並行投与した場合における、 BCAA (Le u+ I 1 e + Va 1の 3種混合） による血糖値上昇抑制効果の検討結果を示す図である。 第 6図は、 麻酔下でのグルコースの持続注入に対する分岐アミノ酸の効果を 示す図である。
第 7図は、 非麻酔及び麻酔時の血糖値に対するロイシンの効果を示す図であ る。
第 8図は、 糖負荷時の AU Cに対するィソロイシンの効果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
上記分岐鎖アミノ酸 （以下、 BCAAと略称する） は、 一般に日本薬局方の 規格を満たすものであれば特に限定されず、 L—アミノ酸、 D—アミノ酸、 —アミノ酸、 i3—アミノ酸、 了—アミノ酸、 天然アミノ酸、 合成アミノ酸等の JP2004/001227
6 あらゆるアミノ酸を含むが、 好ましくは天然の L一アミノ酸又はひアミノ酸で ある。 また上記アミノ酸は、 作物や動物由来のたんぱく質をプロテア一ゼ等を 用いて加水分解して得られるものであっても、 微生物発酵法により生産される ものであっても、 また有機酸にアミノ基を導入することにより得られる合成ァ ミノ酸等であってもよい。
B C AAとしては、 好ましくはロイシン、 イソロイシン又はパリンである。
これらのアミノ酸は単独で使用されても混合して使用されてもよい。 具体的 には、 （a ) ロイシン単独、 （b ) イソロイシン単独、 （c ) ロイシンとイソロイ シンとの混合物、 （d ) ロイシンとバリンとの混合物、 （e ) イソロイシンとバ リンとの混合物又は （f ) ロイシンとイソロイシンとバリンとの混合物が挙げ られる。
また生体内で上記 B C AAに変わりうる化合物は、 通常のアミノ酸製剤とし て用いられる薬理上許容される酸やアルカリとの塩類、 具体的には、 例えばナ トリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩、 酢酸塩等の B C AAの酸付加塩又は塩基付 加塩、 そのエステル （例えば、 メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルェ ' ステル等)、 若しくはアミド （例えば、 アミド、 モノメチルアミド、 モノェチル アミド、 ジメチルアミド、 ジェチルアミド等） であってもよい。
また生体内で B C AAに変わりうる化合物は、 B C AAの前駆体化合物であ る B C AA類縁体、 例えば B C A Aを構成要素として含有するオリゴぺプチド 等であってもよい。 オリゴペプチドとしては、 例えば L—イソ口イシルー L一 ロイシン、 L一口イシルー Lーァラニン等のジペプチド等が挙げられる。 これ らの類縁体は単独であつても、 類縁体の混合物であつてもよい。
B C AAからアミノ基が転移された化合物とは、 B C AAのァミノ基が、 ァ ミノトランスフェラ一ゼにより、 ひーケトグルタル酸 （2—ォキソダルタル酸 ) 等のアミノ基受容体に転移することにより得られる化合物であってもよい。
例えばロイシン、 イソロイシン又はバリンそれぞれからァミノ基が転移された TJP2004/001227
7 化合物としては、 例えばそれぞれひーケトイソカブロン酸、 ひーケトー ]3—メ チル吉草酸又は α—ケトイソ吉草酸等が挙げられる。
BCAA、 生体内で BCAAに変わりうる化合物及び BCAAからアミノ基 が転移された化合物は、 結晶性であってもよく、 非結晶性であってもよい。 本発明の血糖値上昇抑制剤に含有される BCAA又は生体内で BCAAに変 わりうる化合物の配合量は、 該抑制剤が長期間保存されても結晶の析出等がな く安定に保持される範囲内であれば特に限定されないが、 以下の範囲内である ことが好ましい。
例えば該抑制剤が液剤であって、 含有される BCAAが単独、 例えば （a) ロイシン単独又は （b) イソロイシン単独である場合には、 各 BCAAの濃度 はそれぞれ約 0. 5 4. 0 g/dLであることが好ましく、 約 0. 7 3. 0 gZdLであることがより好ましい。 また、 該抑制剤に含まれる BCAAが 混合物である場合、 例えば （c) ロイシンとイソロイシンとの混合物、 （d) 口 イシンとバリンとの混合物、 （e) イソロイシンとバリンとの混合物又は （ί) ロイシンとイソロイシンとパリンとの混合物である場合のそれぞれの配合重量 比は、 （c) ではロイシン：イソロイシン 約 1 ：約 0. 25 4 （d) 又は
(e) ではロイシン又はイソロイシン：パリン =約 1 ：約 0. 25 4 (f ) ではロイシン：イソロイシン：バリン=約 1 ：約 0. 25 4 :約0. 25 1であって、 各 BCAAの濃度が上記の範囲内であることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制剤は、 周術期、 点滴等により直接静脈内に持続的に 注入することにより生体 （患者） に投与されるのが望ましいため、 その形態は 点滴用注射剤等の液剤であることが好ましいが、 投与の直前に注射用蒸留水等 に用時溶解されて用いられる凍結乾燥品の顆粒製剤又は散状剤等であってもよ レ^ また、 それらの製剤は、 術前に経口投与することも可能で、 その効果は患 者が麻酔下におかれる術中まで持続する。
その調整方法は、 公知のアミノ酸輸液又はアミノ酸製剤等の製造技術に従つ てよいが、 通常、 上記組成成分を注射用蒸留水に溶解混合し、 所望により更に 添加剤等を加えて得られる水溶液を、 フィル夕一等により除菌又は加熱滅菌等 の処理をした後、 液剤の形態にすることにより行われる。
本発明の血糖値上昇抑制剤には、 該抑制剤を安定化する等の目的のために、 必要に応じて各種の添加剤が配合されていてもよい。 添加剤としては、 具体的 には、 例えば塩酸、 酢酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム等の p H調整剤や、 該抑制剤の浸透圧を補正するための、 コンクライト N a等の浸透圧調整剤等が挙げられる。
本発明の血糖値上昇抑制剤は、 通常アミノ酸輸液等に添加配合されているこ とが公知である他の成分、 例えばリジン、 アルギニン等の塩基性アミノ酸、 ト リブトフアン、 フエ二ルァラニン等の芳香族アミノ酸等の B C A A以外の遊離 アミノ酸又はそれらの塩類等、 脂質、 ビタミン類、 電解質、 微量元素等を含ん でいてもよいが、 これらの含有量は本発明の目的を阻害しない範囲である。 本発明の血糖値上昇抑制剤は周術期生体 （患者） に投与されると、 周術期に みられる高血糖を回避することができるため、 従来までインスリンとの併用が 必要であった糖質補給が血糖値の異常上昇を抑制しながら行える。
周術期の生体 （患者） は、 通常麻酔状態にあるが、 麻酔は全身麻酔、 局所麻 酔のいずれであっても本願発明の血糖値上昇抑制剤を有利に用いることができ る。 患者を麻酔状態にするための麻酔方法は、 通常医療の現場において用いら れている方法に従う。 例えば吸入麻酔、 静脈投与麻酔、 脊椎麻酔、 硬膜外麻酔 等である。 また本発明の血糖値上昇抑制剤を使用する際に用いることができる 麻酔剤は特に限定されず、 例えば、 吸入麻酔では亜酸化窒素、 麻酔用エーテル 、 インフルラン、 ェンフルラン、 セポフルラン、 ハロセン、 ハロタン等、 静脈 投与麻酔では、 ァモバルビタールナトリウム、 チアミラ一ルナトリウム、 チォ ペン夕一ルナトリウム、 ペントパルビタールナトリウム、 ペントバルビ夕一ル カルシウム、 プロボフォール、 ベンゾジァゼピン、 ジァゼパム、 ミダゾラム、 ヒドロキシジン、 ドロペリドール、 フルマゼニール、 ケタミン等を用いること ができ、 局所麻酔薬としては、 塩酸ジブ力イン、 塩酸メピバ力イン、 塩酸プロ 力イン、 塩酸口ピバカイン、 ァネス夕ミン、 ァミノ安息香酸ェチル、 リドカイ ン、 ォキセサゼイン、 塩酸テトラカイン、 塩酸ォキシブプロ力イン、 塩酸ブピ バカイン等を用いることができる （第 14改正日本薬局方収載医薬品薬効別分 類等参照)。
本発明の血糖値上昇抑制剤は、 液剤である場合にはそのまま、 凍結乾燥品で ある場合には滅菌蒸留水等に用時溶解した後、 生体に持続的に静脈内投与され ることが好ましい。 その投与速度は、 投与される生体 （患者） の体重、 また該 抑制剤に含有される B CAAの濃度等によりその都度最適な速度が採用され、 さらに手術中においては血糖値をモニタ一しながら医師により適宜調節される のが望ましいため一概には言えないが、 一般的に総 BCAA量で、 約 2〜20 0 Omg/体重 kg/時間であり、 好ましくは約 5〜 50 Omg/体重 kg/ 時間である。 また、 経口剤である場合には、 麻酔剤投与前に 5〜30 OmgZ 体重 kg経口投与する。 実施例
以下に本発明において好ましい製造例及び試験例について述べるが、 本発明 は以下の製造例等に限定されるものではない。 なお、 本明細書及び図面等において表示する各略号は以下を示す。 また、 ァ ミノ酸に関し光学異性体がある場合は、 特に明示しなければ L体を示すものと する。
BCAA：分岐鎖アミノ酸
EAA：必須及び準必須アミノ酸
Le u :ロイシン I 1 e ：ィソロイシン
Va 1 : ：バリン
L y s ： 11ジ、ノ
Th r ： トレオニン
T r p ： 卜リブ卜ファン
Me t ：メチォニン
Ph e ：フエ二ルァラニン
Cy s ：システィン
Ty r ：チロシン
A r g ：アルギニン
H i s ：ヒスチジン
A 1 a ：ァラニン
P r o ：プロリン
S e r ：セリン
As p ：ァスパラギン酸
G 1 u ：グルタミン酸
G l uc o s e ：グルコース
〔参考例〕 参考例 2〜 6に記載するアミノ酸水溶液を作製した （第 1表参照）。 尚、 参考例 1は、 株式会社大塚製薬工場製総合アミノ酸輸液 「アミパレン」 （1 0%総合アミノ酸液） である。 参考例 2は、 参考例 1に含有されるアミノ酸の うちの必須及び準必須アミノ酸 （EAA) のみを含有するアミノ酸溶液、 参考 例 3、 4、 5又は 6は、 参考例 2よりそれぞれ BCAA、 塩基性アミノ酸、 芳 香族アミノ酸又はその他のアミノ酸を除いた残りのアミノ酸を含有するァミノ 酸溶液である。
各アミノ酸には市販の凍結乾燥品を用いた （味の素株式会社製、 協和発酵ェ 業株式会社製等)。 注射用蒸留水 45 OmLに第 1表記載の濃度になるように各 アミノ酸を添加し、 スターラーで攪拌溶解した。 更に生理食塩水に対する浸透 圧比が 1に満たない場合には、 コンクライト Naを添加し、 浸透圧を血液と等 張になるように補正した。 氷酢酸を用いて pH6. 5〜7. 4の範囲になるよ う調整し、水溶液を 50 OmLにメスアップした後、蒸気加熱滅菌（106°C、 32分） して参考例 2〜 6の各アミノ酸溶液とした。
第 1表
Figure imgf000012_0001
(g/1 O Om l )
〔製造例〕 第 2表に記載する製造例 1〜5のアミノ酸溶液を、 参考例と同様に 作製した。
第 2表
Figure imgf000013_0001
〔試験例 1〕 非麻酔下又は麻酔下のラットにおけるアミノ酸の投与が血糖値に 及ぼす影響
試験前日、 エーテル麻酔下にラットの頸部を切開し、 右外頸静脈内に麻酔薬 投与用及びアミノ酸水溶液投与用のカテーテルをそれぞれ留置した。 ラットを ハーネスに固定後、 カテーテルの他端をラッ卜の皮下を通して背部から露出さ せ、 ハーネスを介してシ一ベルに接続し固定した。 アミノ酸水溶液投与用カテ 一テルより生理食塩水 （S a l i n e) を lmLZh r/b o d yの速度でラ ットに試験直前まで持続投与した。 以降、 ラットを試験直前まで自由飲水下に て絶食飼育した。
試験当日ラットを防音 ·防電室に移し、 ポリグラム用ケーブルと麻酔薬投与 用又はアミノ酸水溶液投与用のシリンジポンプ （麻酔薬：エイコム社製マイク 口シリンジポンプ型式 EP 32、 アミノ酸水溶液： J MSシリンジポンプ型式 SP l O O s) とに、 それぞれのカテーテルを分岐コネクターを介して接続し た。 約 1時間、 ラットの生体電位 （EEG、 EMG、 体温、 生体振動） が安定 していることを予備的に確認した後、 更に 30分間麻酔開始直前までの生体電 位を記録した。 これまでの操作を前処理とし、 以下の試験例においてもこれに 従った。 麻酔投与群 （n=16) には、 麻酔薬投与用カテーテルよりプロボフォール (D i p r i v a n 1 %> Zene c a S . p. A. I t a l y) 15mg /k gを b o 1 u sにて静脈内投与し、 その後は 45mg/kg/h r (i. v.) で 30分間、 次いで 22. 5mg/k g/h r ( i . v.) で 2. 5時間 持続的にプロボフォールを静脈内投与した。
麻酔非投与群 （n=16) には、 イントラリポス （静注用脂肪乳剤、 株式会 社大塚製薬工場製） 1. SmLZkg (i. v.) を b o 1 u sにて静脈内投与 し、 その後は麻酔投与群と同様にィントラリボスを持続的に合計 3時間静脈内 投与した。
両群のラットに、 第 1表に記載した参考例 1の株式会社大塚製薬工場製 「ァ ミパレン」 （n==8) 又は生理食塩水 (n = 8) をアミノ酸水溶液投与用カテ一 テルより、 プロボフォール又はイントラリポスを投与するのと並行して 14m L/k g/h rの速度で持続的に静脈内投与した。
参考例 1及び麻酔薬等の投与終了直後、 両群のラットにペントパルビタール Na (5 OmgXkg) をアミノ酸水溶液投与用カテーテルより投与し、 腹部 大動脈より採血した。 血糖値は、 酵素法 （G l uc o s e—DH法） により測 定した。 尚、 群間比較は、 二元配置分散分析を行った後、 非麻酔下と麻酔下そ れぞれにおける生理食塩水投与群とアミノ酸水溶液投与群との間で、 差を検定 することにより行った （t検定)。
試験例 1の結果を第 1図に示した。 その結果、 麻酔投与群において、 アミパ レン（参考例 1)並行投与群の有意な血糖値の低下が見られ、麻酔下において、 手術侵襲ストレスによる血糖値上昇の抑制にアミノ酸の投与が有効であること が示唆された。 〔試験例 2〕 血糖値上昇抑制効果を有するアミノ酸の種類の特定
試験例 1で用いた参考例 （アミパレン） に含有されるアミノ酸中、 どのアミ ノ酸が血糖値上昇抑制効果を有するのかについて検討した。
試験例 1と同様に前処理を施したラットにプロボフォール 15mgZkgを bo l u sにて静脈内投与後、 試験例 1に従いプロボフォールを持続的に 3時 間静脈内投与した。 該ラッ卜に、 プロボフォールの投与と並行して参考例 2〜 6の各アミノ酸水溶液 （各投与群 n=8) 又は生理食塩水 （対照群 n=8) を 14mL/k g/h rの速度で静脈内投与し、 投与終了後、 試験例 1に従い腹 部大動脈より採血し、 血糖値及び血中ィンスリン値を測定した。
血中ィンスリン値は、 E L I S A法 （M e V c o d i a社製） により測定し た。
試験例 2の結果を第 2図に示した。 その結果、 参考例 4〜6のアミノ酸水溶 液を投与した群では、 生理食塩水を投与した群 （対照群） と比較して明らかに (A) 血糖値の低下が見られ、 その値はいずれも必須 ·準必須アミノ酸含有ァ ミノ酸水溶液 （参考例 2) を投与した群と同様であった。 これに対し、 BCA Aを含有しないアミノ酸水溶液 （参考例 3) を投与した群は、 対照群と同様に 高い血糖値を示した。 このことから、 血糖値上昇の抑制には BC A Aが有効で あることが分かった。
また、 参考例 2を投与した群では、 血糖値の低下とともに、 （B) インスリン 値の上昇がみられたが、 同様に血糖値の低下を示した参考例 4〜6を投与した 群ではインスリン値の上昇は僅かであった。 これとは反対に、 血糖値の低下が 見られなかった参考例 3を投与した群のインスリン値は、 血糖値の低下を示し た参考例 4〜 6を投与した群と同様に低い値を示した。
〔試験例 3〕 BCAA (L e U+ I 1 e +Va 1の 3種混合） による血糖値上 昇抑制効果の確認試験
試験例 2で得られた結果を基に、 血糖値上昇抑制効果が BC A Aによるもの であることの確認試験を行つた。 4001227
15 試験例 1の前処理を施したラットにプロボフォール 15mg/kgを bo 1 usにて静脈内投与後、 プロボフォールを持続的に 3時間静脈内投与した。 但 しプロボフォールの持続静脈投与は、 45mg/kgZhr (i. v.) で 1時 間、 ついで 22. 5mg/k g/h r (i. v.) で 2時間とした。 該ラットに プロボフォールの投与と並行して製造例 1のアミノ酸水溶液 （投与群 n=6) 又は生理食塩水 （対照群 n = 4) を 14mLZkgZh rの速度で静脈内投与 し、 投与終了後、 試験例 1に従い腹部大動脈より採血し、 血糖値を測定した。 試験例 3の結果を第 3図に示した。 Leu、 I 1 e及び Va 1の 3種類を含 有するアミノ酸水溶液 （製造例 1) を投与された群は、 対照群に比べて明らか に血糖値の上昇が抑制されていた。 このことから試験例 2で得られた結果の通 り、 麻酔下において血糖値上昇の抑制には BC A Aの投与が有効であることが 立証された。
〔試験例 4〕 血糖値上昇抑制効果を有する B C A Aの種類の特定
さらに BCAAの内、 どのアミノ酸が血糖値上昇抑制効果を有するのかにつ いて検討した。
試験例 1と同様にラットに前処理を施した。 但し、 カテーテルは右外側尾静 脈内に留置した。 これまでの試験に用いたプロボフォールの代わりに、 ペン卜 バルピタール N a (3 Omg/k g, i . v., ソムノペンチル） を bo l u s にて投与後、 同様にペントパルビタール Naを 25mg/kg/h r (i. v.) の一定速度で 3時間持続的に静脈内投与した。 ベントバルピタール N aの投与 と並行して製造例 2〜4の各アミノ酸水溶液 （各投与群 n=5) 又は生理食塩 水 （対照群 n=5) を 14mLZkg/h rの速度で静脈内投与し、 投与終了 後、 試験例 1に従い腹部大動脈より採血し、 血糖値を測定した。
試験例 4の結果を第 4図に示した。 Leu又は I 1 e単独（製造例 2又は 3)、 若しくは Leuと I 1 eとの混合 （製造例 4) のアミノ酸水溶液を投与された 各群は、 いずれも生理食塩水を投与された群 （対照群） に比べて血糖値が明ら かに低く、 その値は試験例 3の 3種の B C A Aを投与された群とほぼ同程度で あった。 このことから、 し611ゃ1 1 e単独又は L e u及び I 1 eとの混合投 与でも、 麻酔下において有効な血糖値上昇の抑制効果が得られることが明らか となった。 更にこの試験例 4では、 ペントバルビタール N aを麻酔剤として用 いていることから、 BCAAの血糖値上昇抑制効果が、 どのような麻酔剤を用 いた場合においても有効に得られることが明らかとなった。
〔試験例 5〕 BCAA (L e u+ I l e+Va lの 3種混合） による血糖値上 昇抑制効果の検討一糖液を並行投与した場合
グルコースを生体に静脈投与することによって血糖値上昇モデルを i n v i voにて作製し、 該モデルにおける BCAA並行投与の効果を検討した。 試験例 1と同様の前処理を施したラットに、 試験例 1に従いプロボフォール を 3時間持続的に静脈内投与した。 該ラットにプロボフォールの投与と並行し て、 50重量％グルコースと製造例 1の BCAA 3種混合水溶液とを 1 ： 9の 割合で混合した溶液 （5重量％グルコース + 2. 7重量％BCAA：投与群 n =6) 又は 5重量％グルコース水溶液のみ （対照群 n=5) を 14mL/kg rの速度で静脈内投与した。 投与開始前、 投与開始後 30分、 90分、 1 80分に、 アミノ酸水溶液投与用カテ一テルより採血 （l O O ^L) し、 試験 例 1に従い血糖値を測定した。
試験例 5の結果を第 5図に示した。 両群において、 投与後 30分には投与開 始前に比べて明らかに血糖値が上昇し、 その値に群間差はなかった。 しかしな がらその後、 5 %グルコース水溶液のみを投与した対照群では血糖値が高値（2 S OmgZdL付近） で持続的に推移したのに対し、 5%グルコースとともに BCAA 3種混合水溶液を並行投与した投与群では、 投与後 90分には血糖値 が低下 （210mgZdL付近） し、 以降も対照群に比べて明らかに低値で推 移した。 この結果より、 BCAAの血糖値上昇抑制効果が、 周術期のダルコ一 スによる糖補給により、 一旦上昇した血糖値を、 投与時間の経過とともに血中 濃度が高まった BCAAによつて適正な血糖値の範囲内に調整することにより 得られるものであることが明らかとなった。
〔試験例 6〕 グルコースによる血糖値上昇モデルにおける分岐鎖アミノ酸の効 果
グルコースを生体に静脈内投与することによって、 血糖値上昇モデルを作製 し、 当該モデルにおけるロイシン、 イソロイシン及びパリンの並行投与時の効 果を検討した。
試験例 4と同様に前処理を施したラットに試験例 4と同様のペン卜バルビタ ールによる持続静脈内投与により 3時間麻酔を維持した。 当該ラッ卜にベント パルビ夕一ルの投与と並行して、 50重量％グルコースと製剤例 2、 3又は 5 の水溶液を 1 ： 9の割合で混合した溶液 （5重量％グルコース _ 1. 8%各ァ ミノ酸； n=5) 又は 5重量％グルコース水溶液 （n=5) を、 14mLZk g/h rの速度で静脈内投与した。 投与開始前、 投与開始 30分、 90分、 1 80分にアミノ酸水溶液投与用カテーテルで採血 （100 xL) し、 試験例 1 に従い血糖値及び血中ィンスリン値を測定した。
試験例 6の血糖値の結果を第 6図に示した。 いずれの群の血糖値も試験開始 30分後では、 約 30 OmgZdLであった。 グルコース投与群の血糖値は測 定期間中上昇を続けた。 ロイシン並行投与群の血糖値は試験開始 30分を最高 値として以後低下し、 試験開始 90及び 180分後では、 グルコース投与群と 比較して有意に低くなつた。 イソロイシン並行投与群も 30分をピークに血糖 値の持続した上昇は認められず、 試験開始の 180分後では、 グルコース投与 群に比較して有意差が認められた。
試験例 6におけるロイシン並行投与 （ダルコ一ス +ロイシン） 群の血中インス リン値を第 3表に示した。
第 3表
Figure imgf000019_0001
各値は平均値土標準誤差を示す。 麻酔下におけるロイシン並行投与群の血中インスリン値は、 麻酔維持中、 持 続的上昇がみられ、 非麻酔下のロイシン並行投与群に比較して、 試験開始の 3 0分後で 1. 7倍、 90分後で 9. 9倍、 180分後には 16. 2倍まで上昇 した。
本結果は、 麻酔下に分枝鎖アミノ酸を投与することで、 グルコースを投与し た際にみられる血糖値の上昇を抑制する作用を有し、 非麻酔下に比しインスり ン分泌促進をも増強することを示している。
〔試験例 7〕 ロイシン経口投与による血糖値低下作用一非麻酔時と麻酔時の比 較ー
試験方法
非麻酔群：一夜絶食下のラットを体重によって群分け後、 尾静脈より採血を 行った （P r e値）。 まもなく、 コントロール群には蒸留水 1 OmL/kgを、 被験液群にはロイシン懸濁液を 0. 3 g/1 OmL/kgの用量で経口投与し た。蒸留水又は被験液投与より 90分後に尾静脈より採血を行った（90分値)。 麻酔群：一夜絶食下のラットを体重によって群分け後、 尾静脈より採血を行 つた （P r e値）。 採血後、 コントロール群には蒸留水 1 OmLZkgを、 被験 液群にはロイシン懸濁液を 0. 3 g/1 OmL/k gの用量で経口投与した。 被験液投与の 30分後に尾静脈内にサフロー留置針を留置した。 次いでベント パルビタ一ルナトリウム 3 Omg/k gの急速静脈内投与により麻酔を導入し た。 以降はマイクロシリンジポンプに設置したガスタイトシリンジと留置針を エクステンションチューブで接続し、 3 Omg/k g/h rの持続静脈内投与 により麻酔を維持した。 麻酔導入より 60分後には留置針を留置された対側の 尾静脈より採血を行った （90分値)。
なお、 血液はへマトクリット測定用管に採取し、 遠心分離後血漿部分を回収 し、 試験例 1に従い血糖値を測定した。
各ラット血漿の 90分値から P r e値を差し引き、 血糖の変化値を計算した。 試験例 7の結果を第 7図に示した。 非麻酔及び麻酔両群のコントロール群間 において、 投与後 30分には投与開始前に比べて有意な血糖値の上昇は認めら れなかった。 非麻酔及び麻酔両群の被験液群において、 両群ともに、 血糖値の 低下が認められたが、 麻酔群での血糖値の低下の程度は、 非麻酔群の約 2. 7 倍であった。 麻酔下、 すなわち周術期では、 分岐鎖アミノ酸は非麻酔時に比較 して血糖値を低下させることが明らかとなった。
〔試験例 8〕 糖負荷時におけるイソロイシンの経口投与による血糖値上昇抑制 作用一非麻酔時と麻酔時の比較一
試験方法
非麻酔群：一夜絶食下のラットを体重によって群分け後尾静脈より採血を行 つた （P r e値)。 コントロール群は大塚蒸留水 （注射用水；株式会社大塚製薬 工場製)、 イソロイシン投与群はイソロイシン水溶液を 0. 5gZl 0mLZk gの用量で経口投与した。 被験液投与後 30分後に 3 gグルコース Zkgとな るよう 50%大塚糖液 〔ブドウ糖注射液 （ブドウ糖 100 g/20 OmL)；株 式会社大塚製薬工場製；以下、 単に糖液ともいう。） を経口投与した。 糖液投与 より 30分後、 60分後、 90分後、 120分後に尾静脈より採血を行い、 血 糖値を測定した。 それぞれの血糖値を、 非麻酔群の 30分値、 60分値、 90 分値及び 120分値とした。
麻酔群：一夜絶食下のラットを体重によって群分け後尾静脈より採血を行つ た （P r e値)。 コントロール群は大塚蒸留水、 イソロイシン投与群はイソロイ シン水溶液を 0. 5 gZl OmLZk gの用量で経口投与した。 被験液投与後 30分後に、 50%大塚糖液を 3 gグルコース/ kgとなるよう経口投与した。 糖液投与 10分後、 麻酔群に腹腔よりソムノペンチル液を 0. 5 gZlmLZ kg腹腔内投与した。 糖液投与より 30分後、 60分後、 90分後、 120分 後に尾静脈より採血を行った血糖値を測定した。 それぞれの血糖値を、 麻酔群 の 30分値、 60分値、 90分値及び 120分値とした。
なお、 採血はへマトクリット測定用管によって行い、 遠心分離後血漿部分を 回収した。 分取した血漿は、 血糖値の測定に供した。 血糖値曲線下面積 （0— 120mi n ;以下、 AUCと略記する。） は、 P r e値を 0分値として、 0分 値、 30分値、 60分値、 90分値及び 120分値の 5ポイントの血糖値 （m gZdL) と時間 （分） で積算して求めた。
試験例 8の結果を第 8図に示した。 コントロール群の AUCは、 非麻酔群に 比し麻酔群で有意に増加した。 イソロイシン投与群の AUCは、 非麻酔群、 麻 酔群共にコント口ール群に比し A U Cが減少したが、 麻酔群では有意な減少が 認められた。 以上の結果より、 糖負荷による血糖値の上昇は、 麻酔薬により有 意に上昇し、 イソロイシンの経口投与による血糖上昇抑制作用は、 麻酔薬とィ ソロイシンとの有意な交互作用により、 非麻酔群に比し麻酔群において有意に 増強されることが示された。 産業上の利用の可能性
本発明の血糖値上昇抑制剤を、 周術期の患者に投与することで、 手術 ·麻酔 による血糖値の上昇を抑制することができる。 しかもその抑制効果は、 患者を 麻酔状態にすることにより増強することができる。 該抑制剤はその構成成分を 分岐鎖アミノ酸とし、 従来周術期の血糖値の管理時のインスリン投与法におい て危惧される低血糖を引き起こす等の危険性がなく、 また糖代謝異常の患者へ の手術時の糖質補給を容易に行うことができ、 生体に安全である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 分岐鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖 アミノ酸からァミノ基が転移された化合物を含有することを特徴とする、 周術 期血糖値上昇抑制剤。
2. 分岐鎖アミノ酸がロイシン及び/又はィソロイシンであることを特徴とす る請求の範囲第 1項に記載の血糖値上昇抑制剤。
3. 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物が、 分岐鎖アミノ酸の塩、 ェ ステル若しくはアミド又は分岐鎖アミノ酸を含有するオリゴぺプチドであるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の血糖値上昇抑制剤。
4. 分岐鎖アミノ酸からァミノ基が転移された化合物が、 α—ケトイソ力プロ ン酸又はひーケト一 ]3—メチル吉草酸であることを特徴とする請求の範囲第 1 項に記載の血糖値上昇抑制剤。
5. ロイシン 0. 25〜2. 5 gZdL及び/又はイソロイシン 0. 25〜3.
5 gZdLを含有する請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の血糖値上 昇抑制剤。
6. グルコース 1〜； L 0 gZdL並びにロイシン 0. 25〜2. 5 g/dL¾ び/又はイソロイシン 0. 25〜3. 5 g/dLを含有する請求の範囲第 1項 〜第 4項のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤。
7. 血糖値上昇が麻酔薬によるものである請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれ かに記載の血糖値上昇抑制剤。
8 . 麻酔下での血糖値上昇の治療及び Z又は予防のために使用される請求の範 囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤。
9 . 麻酔薬と併用することを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか に記載の血糖値上昇抑制剤。
1 0 . 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の血糖値上昇抑制剤を、 周 術期の患者に投与することを特徴とする血糖値上昇の抑制方法。
1 1 . 麻酔薬と、 請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の血糖値上昇抑 制剤とを併用することを特徴とする麻酔方法。
1 2 . 周術期の患者の血糖値上昇を抑制するための医薬品を製造するための分 岐鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖ァミノ 酸からァミノ基が転移された化合物の使用。
1 3 . 麻酔薬による血糖値上昇を抑制するための医薬品を製造するための分岐 鎖アミノ酸、 生体内で分岐鎖アミノ酸に変わりうる化合物又は分岐鎖アミノ酸 からアミノ基が転移された化合物の使用。
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