JPH07285859A - 鎮痛作用増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、遊離アミノ酸換算重量組成（％）で
ロイシン８．０〜１６．０、イソロイシン４．０〜９．
０、バリン４．０〜９．０、リジン６．０〜１３．０、
トレオニン３．０〜６．０、トリプトファン１．０〜
２．０、メチオニン２．０〜５．０、システイン０．５
〜２．０、フェニルアラニン３．０〜７．０、チロジン
０．２〜１．０、ヒスチジン２．０〜５．０、アルギニ
ン３０．０〜６０．０、アラニン０．５〜２．０、アミ
ノ酢酸０．５〜２．０、セリン０．２〜１．０、プロリ
ン０．５〜２．０、アスパラギン酸０．１〜０．５及び
グルタミン酸０．１〜０．５の組成となる各アミノ酸を
有効成分として含有する鎮痛作用増強剤を提供する。 【効果】本発明鎮痛作用増強剤は、各種鎮痛剤の鎮痛作
用を顕著に増強する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、鎮痛剤の鎮痛作用を増
強させる製剤、更に詳しくは鎮痛剤を投与される癌患者
や術後患者に、該鎮痛剤と併用投与して、優れた鎮痛作
用増強効果を奏する新規な製剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】従来より、例えば癌患者や術後
患者等の経口的に栄養を十分に摂取できない患者に対し
て、非経口的に栄養を補給して体力維持、改善を行なう
栄養補給液として、種々のアミノ酸輸液が知られてお
り、広く用いられている。これら公知のアミノ酸輸液の
組成は、経口栄養学的知見に基づいて決定されて、いず
れも人乳、鶏卵、人血清アルブミン等の人体に必要な栄
養源であるアミノ酸組成を模しており、画一的である。

【０００３】一方、癌患者や術後患者等は痛みを伴う場
合が多く、一般に鎮痛剤が投与されるが、現在知られて
いる鎮痛剤には、下記のような副作用があったり、その
効果に問題がある。特に癌患者や術後患者等は、侵襲に
より体力が低下しており、薬物代謝機能も低下している
ことから、鎮痛剤の副作用が発現しやすく、また薬剤耐
性の問題等から、慢性疼痛には効きにくい欠点がある。

【０００４】鎮痛剤の問題点 （１）麻薬及び非麻薬鎮痛剤は耽溺性、習慣性がある。

【０００５】（２）解熱鎮痛剤については、例えばフェ
ナセチンによる腎障害、アセトアニリドによる血管障
害、アスピリンによる肝障害、スルピリンの筋注による
組織障害等が報告されている。

【０００６】（３）特に慢性疼痛に対しては薬剤耐性の
問題等から、有効性及び安全性の高い薬は現在開発され
ていない。

【０００７】従って、本発明の目的は、鎮痛剤を投与さ
れる癌患者や術後患者等に投与することによって、各種
鎮痛剤の鎮痛作用を増強し、該鎮痛剤の反復投与による
耐性を制御し、且つ該鎮痛剤の副作用をも抑え得る安全
性の高い製剤であって、しかも従来の栄養補給用アミノ
酸輸液と同等もしくはそれ以上の栄養学的効果を奏し得
る総合アミノ酸輸液としても有用な新しい鎮痛作用増強
剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記目的よ
り鋭意研究を重ねた結果、先に癌用アミノ酸製剤として
提案した、分枝鎖アミノ酸及びアルギニンを増量した特
定組成のアミノ酸輸液製剤（特公平５−７９０４９号公
報参照）が、癌患者や術後患者等の侵襲下の患者であっ
て且つ各種中枢痛、癌性疼痛、群発性頭痛、顎・肩腕症
候群等の疼痛を持つ患者に対して、十分な蛋白質源（ア
ミノ酸）を補給する栄養学的効果を奏し得ることは勿論
のこと、各種鎮痛剤との併用によって、その鎮痛効果を
高め得、また該鎮痛剤の投与量や薬剤耐性を制御し、よ
り安全で有効性の高い鎮痛作用増強効果を奏するという
事実を見出だし、ここに本発明を完成するに至った。

【０００９】即ち本発明は、遊離アミノ酸換算組成で以
下の組成範囲（重量％）、より好ましくは以下の好適組
成範囲（重量％）のアミノ酸を有効成分として含有する
ことを特徴とする、鎮痛剤の鎮痛作用を増強させる鎮痛
作用増強剤に係わる。

【００１０】Ｌ−アミノ酸 組成範囲（重量％） 好適組成範囲（重量％） ロイシン ８．０〜１６．０ １０．０〜１４．０ イソロイシン ４．０〜 ９．０ ５．０〜 ８．０ バリン ４．０〜 ９．０ ５．０〜 ８．０ リジン ６．０〜１３．０ ７．０〜１２．０ トレオニン ３．０〜 ６．０ ３．０〜 ５．０ トリプトファン １．０〜 ２．０ １．２〜 １．８ メチオニン ２．０〜 ５．０ ３．０〜 ５．０ システイン ０．５〜 ２．０ ０．７〜 １．０ フェニルアラニン ３．０〜 ７．０ ４．０〜 ７．０ チロジン ０．２〜 １．０ ０．３〜 ０．５ ヒスチジン ２．０〜 ５．０ ３．０〜 ５．０ アルギニン ３０．０〜６０．０ ３０．０〜６０．０ アラニン ０．５〜 ２．０ １．１〜 １．７ アミノ酢酸 ０．５〜 ２．０ ０．８〜 １．２ セリン ０．２〜 １．０ ０．４〜 ０．６ プロリン ０．５〜 ２．０ ０．６〜 １．０ アスパラギン酸 ０．１〜 ０．５ ０．１〜 ０．３ グルタミン酸 ０．１〜 ０．５ ０．１〜 ０．３。

【００１１】但し、Ｌ−システインはその一部又は全部
をＬ−シスチン及び／又はＬ−メチオニンで、またＬ−
チロジンはその一部又は全部をフェニルアラニンでそれ
ぞれ代替することができる。

【００１２】特に好ましい本発明製剤の特長としては、
（１）Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリン
からなる分枝鎖アミノ酸の含量が全アミノ酸の２０重量
％以上であること（２）Ｌ−アルギニンを除く非必須ア
ミノ酸に対する必須アミノ酸の重量比が３０以上である
ことが挙げられる。

【００１３】また本発明製剤は、従来公知の各種の鎮痛
剤のいずれに対してもそれらの鎮痛作用を増強すること
ができる。本発明製剤によって鎮痛作用を増強される鎮
痛剤の具体例としては、例えはモルヒネ、塩酸ペチジン
等の麻薬鎮痛剤；塩酸ブプレノルフィン、ペンタゾシ
ン、塩酸ドラマドール等の非麻薬鎮痛剤；インドメサシ
ン、アスピリン、アミノピリン等の解熱鎮痛剤；アトロ
ピン、スコポラミン等の鎮痙鎮痛剤等を例示でき、好ま
しくは麻薬鎮痛剤又は非麻薬鎮痛剤を例示できる。本発
明増強剤は、之等との併用によって、所望の優れた効果
を奏し得る。

【００１４】本発明の鎮痛作用増強剤を構成する各アミ
ノ酸は、それぞれ結晶状であるのが好ましく、之等は通
常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態で
ある必要はなく、薬理学的に許容される塩、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等の金属塩や塩酸塩、硫酸塩等の
鉱酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の
形態で、また生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変
換されるエステル、例えばメチルエステル、エチルエス
テル等の形態等で用いることもできる。更に上記アミノ
酸はその一部又は全部をＮ−アシル誘導体、例えばＮ−
アセチル体等の形態で利用できる場合もあり、また２種
以上のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド等のオ
リゴペプチドの形態で利用できる場合もある。之等遊離
形態以外の形態で各アミノ酸を利用する場合、それらの
使用量は、之等を遊離アミノ酸に換算した量が、前記本
発明範囲に入るように決定されるものとする。尚、上記
構成アミノ酸の内で、Ｌ−システインはその一部又は全
部をＬ−シスチン及び／又はＬ−メチオニンで、またＬ
−チロジンはその一部又は全部をフェニルアラニンでそ
れぞれ代替することができ、これによっても本発明所期
の鎮痛作用増強効果が奏される。

【００１５】本発明の鎮痛作用増強剤は、上記各種形態
のアミノ酸（又はその誘導体）を、前記特定範囲となる
ように配合して適当な製剤形態、好ましくは末梢静脈、
中心静脈等の経静脈投与に適した注射剤形態に調製さ
れ、これを必要とする患者に投与されるが、経腸投与に
適した液剤や或は用時溶解される粉末製剤とすることも
できる。

【００１６】該製剤の調製は、通常のアミノ酸輸液製剤
と同様にして、適当な薬理担体又は希釈剤を用い、必要
に応じて安定化剤、ｐＨ調節剤、その他の添加剤を配合
して実施される。かくして得られる製剤のｐＨは、通常
３．０〜８．０、好ましくは４．０〜７．０に調整され
るのが好ましい。製剤中の総アミノ酸の濃度は、通常の
アミノ酸液製剤のそれと特に異ならず、一般には８．０
〜１６ｗ／ｖ％程度の範囲とするのがよい。

【００１７】本発明製剤の投与量は、通常のアミノ酸輸
液のそれと同様にすればよく、一般には１日成人一人当
り約１００〜２０００ｍｌ、好ましくは約２００〜１０
００ｍｌを目安として、これを投与される患者の病状、
栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜増減させることが
できる。特に本発明製剤は、これをＴＰＮ法により、慣
用される各種の糖質、脂肪、電解質、ビタミン剤等と共
に、経中心静脈より持続投与されるのが好ましい。

【００１８】本発明鎮痛作用増強剤の適用の好ましい一
実施態様としては、これを痛みを伴う癌患者や手術後患
者等に、鎮痛剤と併用投与する方法（併用療法）を挙げ
ることができる。この鎮痛剤との併用療法は、より好ま
しくは、本発明製剤の点滴投与中に、鎮痛剤を別個に経
口投与、皮下・筋肉・静脈内注射、直腸内投与等に従っ
て投与する方法を例示できる。

【００１９】ここで併用される鎮痛剤の併用量は、該鎮
痛剤の種類に応じて適宜決定され、特に限定的ではない
が、通常用いられている鎮痛効果を奏し得る有効量と同
程度とすることができる。特に、本発明の鎮痛作用増強
剤は、優れた鎮痛効果増強効果を奏するものであるた
め、上記併用される鎮痛剤は、通常用いられる有効量よ
りかなり少量とすることによっても、十分に有効な鎮痛
効果を発揮することができる。殊にこの鎮痛剤使用量の
低減は、該鎮痛剤自体の副作用の低減をももたらし、こ
の面からも本発明製剤は、有用性の高いものである。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を一層明らかにするため、本発
明製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙
げる。

【００２１】実施例１ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン １１．５５ Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｌ−トリプトファン １．８０ Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン ４．５０ Ｌ−アルギニン ５０．００ Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 上記組成となる量の各アミノ酸結晶を、注射用蒸留水に
添加して撹拌溶解した後、安定化剤として適量の亜硫酸
水素ナトリウムを加え、注射用蒸留水を追加して全量を
１ｌとし、更にｐＨ調整剤として微量の酢酸を用いてｐ
Ｈを７．０とした、次いで、得られたアミノ酸水溶液を
無菌濾過し、５００ｍｌのガラスバイアル瓶に充填し、
窒素置換後、容器を密封し、これをオートクレーブ中、
１１０℃下に４０分間減菌処理して、アミノ酸輸液形態
の本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．
０ｗ／ｖ％）を得た。

【００２２】実施例２ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン ９．６０ Ｌ−イソロイシン １０．４４ Ｌ−バリン １０．８０ Ｌ−リジン １５．４８ Ｌ−トレオニン ７．２０ Ｌ−トリプトファン ２．１６ Ｌ−メチオニン ４．３２ Ｌ−システイン ２．１６ Ｌ−フェニルアラニン ８．４０ Ｌ−チロジン ０．６０ Ｌ−ヒスチジン ５．６４ Ｌ−アルギニン ３６．３６ Ｌ−アラニン ２．０４ アミノ酢酸 ２．１６ Ｌ−セリン １．０８ Ｌ−プロリン ０．７２ Ｌ−アスパラギン酸 ０．４８Ｌ−グルタミン酸 ０．３６ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０ｗ
／ｖ％）を得た。

【００２３】実施例３ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １０．９２ Ｌ−イソロイシン ６．６０ Ｌ−バリン ６．６０ Ｌ−リジン ７．２０ Ｌ−トレオニン ３．６０ Ｌ−トリプトファン １．２０ Ｌ−メチオニン ２．４０ Ｌ−システイン ０．６０ Ｌ−フェニルアラニン ３．６０ Ｌ−チロジン ０．３６ Ｌ−ヒスチジン ２．４０ Ｌ−アルギニン ７２．００ Ｌ−アラニン ０．６０ アミノ酢酸 ０．６０ Ｌ−セリン ０．２４ Ｌ−プロリン ０．８４ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１２Ｌ−グルタミン酸 ０．１２ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００２４】実施例４ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １５．００ Ｌ−イソロイシン １２．１０ Ｌ−バリン １２．１０ Ｌ−リジン １６．８０ Ｌ−トレオニン ８．８０ Ｌ−トリプトファン ３．２０ Ｌ−メチオニン ８．００ Ｌ−システイン ３．２０ Ｌ−フェニルアラニン １０．４０ Ｎ−アセチル−チロジン １．９７ （Ｌ−チロジンとして １．６０） Ｌ−ヒスチジン ８．００ Ｌ−アルギニン ４８．００ Ｌ−アラニン ３．２０ アミノ酢酸 ３．２０ Ｌ−セリン １．６０ Ｌ−プロリン ３．２０ Ｌ−アスパラギン酸 ０．８０Ｌ−グルタミン酸 ０．８０ 総遊離アミノ酸 １６０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１６．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００２５】実施例５ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １５．００ Ｌ−イソロイシン １３．２８ Ｌ−バリン １３．９８ Ｌ−リジン １２．６０ Ｌ−トレオニン ８．９６ Ｌ−トリプトファン ２．２４ Ｌ−メチオニン ４．６４ Ｌ−システイン １．２８ Ｌ−フェニルアラニン ５．３０ Ｌ−チロジン ０．６０ Ｌ−ヒスチジン ３．４０ Ｌ−アルギニン ７２．００ Ｌ−アラニン ２．８８ アミノ酢酸 １．９２ Ｌ−セリン ０．８０ Ｌ−プロリン ０．８０ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１６Ｌ−グルタミン酸 ０．１６ 総遊離アミノ酸 １６０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１６．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００２６】実施例６ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １０．８５ Ｌ−イソロイシン ６．１０ Ｌ−バリン ６．１０ Ｌ−リジン ８．８０ Ｌ−トレオニン ４．１０ Ｌ−トリプトファン １．３５ Ｌ−メチオニン ３．３５ Ｌ−システイン １．３５ Ｌ−フェニルアラニン ４．７０ Ｌ−チロジン ０．６０ Ｌ−ヒスチジン ３．４０ Ｌ−アルギニン ２４．００ Ｌ−アラニン １．３５ アミノ酢酸 １．３５ Ｌ−セリン ０．６５ Ｌ−プロリン １．３５ Ｌ−アスパラギン酸 ０．３０Ｌ−グルタミン酸 ０．３０ 総遊離アミノ酸 ８０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：８．０ｗ
／ｖ％）を得た。

【００２７】実施例７ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン ８．８０ Ｌ−イソロイシン ５．０５ Ｌ−バリン ５．０５ Ｌ−リジン ７．２０ Ｌ−トレオニン ３．２０ Ｌ−トリプトファン １．１０ Ｌ−メチオニン ２．７０ Ｌ−システイン ０．６５ Ｌ−フェニルアラニン ４．００ Ｌ−チロジン ０．３０ Ｌ−ヒスチジン ２．８５ Ｌ−アルギニン ３６．００ Ｌ−アラニン １．０５ アミノ酢酸 ０．７０ Ｌ−セリン ０．４０ Ｌ−プロリン ０．６５ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１５Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ 総遊離アミノ酸 ８０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：８．０ｗ
／ｖ％）を得た。

【００２８】実施例８ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １１．６５ Ｌ−イソロイシン ６．６５ Ｌ−バリン ６．６５ Ｌ−リジン ９．６５ Ｌ−トレオニン ４．３０ Ｌ−トリプトファン １．５０ Ｌ−メチオニン ３．６０ Ｌ−システイン ０．８５ Ｌ−フェニルアラニン ５．２５ Ｌ−チロジン ０．４０ Ｌ−ヒスチジン ３．７５ Ｌ−アルギニン ４１．６５ Ｌ−アラニン １．４０ アミノ酢酸 １．０５ Ｌ−セリン ０．５０ Ｌ−プロリン ０．８５ Ｌ−アスパラギン酸 ０．１５Ｌ−グルタミン酸 ０．１５ 総遊離アミノ酸 １００．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１０．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００２９】実施例９ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．３０ Ｌ−イソロイシン １０．３０ Ｌ−バリン １０．３０ Ｌ−リジン １３．５０ Ｌ−トレオニン ６．０５ Ｌ−トリプトファン ２．１０ Ｌ−メチオニン ５．０５ Ｌ−システイン １．２０ Ｌ−フェニルアラニン ７．４０ Ｌ−チロジン ０．５５ Ｌ−ヒスチジン ５．２５ Ｌ−アルギニン ５８．３０ Ｌ−アラニン １．９５ アミノ酢酸 １．４５ Ｌ−セリン ０．７０ Ｌ−プロリン １．２０ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １４０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１４．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３０】実施例１０ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン・塩酸塩 １４．４３ （Ｌ−リジンとして １１．５５） Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｌ−トリプトファン １．８０ Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン ４．５０ Ｌ−アルギニン ５０．００ Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３１】実施例１１ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン・リンゴ酸塩 ２２．１４ （Ｌ−リジンとして １１．５５） Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｌ−トリプトファン １．８０ Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン ４．５０ Ｌ−アルギニン ５０．００ Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３２】実施例１２ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン １１．５５ Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン ２．１７ （Ｌ−トリプトファンとして １．８０） Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン ４．５０ Ｌ−アルギニン ５０．００ Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３３】実施例１３ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン １１．５５ Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｌ−トリプトファン １．８０ Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン ４．５０ Ｌ−アルギニン・一塩酸塩 ６０．４７ （アルギニンとして ５０．００） Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３４】実施例１４ア ミ ノ 酸 組成（ｇ／ｌ） Ｌ−ロイシン １４．００ Ｌ−イソロイシン ８．００ Ｌ−バリン ８．００ Ｌ−リジン １１．５５ Ｌ−トレオニン ５．１５ Ｌ−トリプトファン １．８０ Ｌ−メチオニン ４．３０ Ｌ−システイン １．００ Ｌ−フェニルアラニン ６．３０ Ｌ−チロジン ０．５０ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩−水和物 ６．０８ （Ｌ−ヒスチジンとして ４．５０） Ｌ−アルギニン ５０．００ Ｌ−アラニン １．６５ アミノ酢酸 １．２５ Ｌ−セリン ０．６０ Ｌ−プロリン １．００ Ｌ−アスパラギン酸 ０．２０Ｌ−グルタミン酸 ０．２０ 総遊離アミノ酸 １２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成のアミノ酸輸液形態の
本発明鎮痛作用増強剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
ｗ／ｖ％）を得た。

【００３５】薬理試験例１ 実施例１で調製した本発明鎮痛作用増強剤（アミノ酸輸
液形態）の持続注入時にブプレノルフィンを投与して、
その鎮痛効果の上記本発明増強剤による増強作用（併用
効果）を以下の通り検討した。

【００３６】１．被験輸液、対照輸液及び併用物質 表１記載の組成・性状を有する本発明鎮痛作用増強剤
（輸液形態）及び同表１に示す組成・性状の市販アミノ
酸注射液（対照）のそれぞれ１００ｍｌ及び１０６ｍｌ
に、「ＧＥ−２」（大塚製薬株式会社、総合電解質液、
その組成、性状を表２に示す）の２００ｍｌ及び「オー
ツカＭＶ注」（大塚製薬株式会社、総合ビタミン剤）の
１ｍｌを混合して、被験輸液及び対照輸液を調製した。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】また供試鎮痛剤（併用物質）としては、塩
酸ブプレノルフィンは１ｍｌ中にブプレノルフィンとし
て０．２ｍｇを含有する「レペタン注」（大塚製薬株式
会社）を使用した。該レペタン注は、用時これを生理食
塩液でブプレノルフィン０．０１又は０．０２ｍｇ／ｍ
ｌとなるように希釈調整し、注射筒を用いて２ｍｌ／ｋ
ｇ皮下投与した。

【００４０】２．使用動物及び飼育条件 ７週齢Ｓｌｃ：ウィスター系ラット雄４０匹を、購入
後、ポリカーボネイト製ケージに１ケージ当たり５匹収
容し、８日間、温度２４±２℃、湿度５５±１０％、照
明１２時間（午前７時〜午後７時）及び換気回数１３回
／時に設定された飼育室内にて検疫訓化した。この間、
固型飼料（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）及び
水をそれぞれ自由に摂取させた。

【００４１】次いで、供試輸液持続注入用代謝ケージに
１ケージ当たり１匹ずつ収容して、以下の試験を実施し
た。尚、試験期間中は摂餌、摂水は行なわせなかった。

【００４２】３．試験群構成及び群分け 対照輸液及び被験輸液群のそれぞれについて、ブプレノ
ルフィンを０．０２及び０．０４ｍｇ／ｋｇ併用投与す
る計４群を設定し、１群当たり８匹の供試動物を使用し
た。尚、供試動物は、Randall-Selitto 法〔European J
ournal of Pharmacology, 218, 153 (1992) 〕による試
験開始日の左右の後肢疼痛閾値にできる限り差のないも
のを選び、疼痛閾値を基に層別連続無作為化法にて群分
けした。

【００４３】４．輸液の投与方法及び投与量 中心静脈カテーテル留置法にて３日間各供試輸液の持続
的な投与を行なった。各供試輸液の投与量は、カテーテ
ル留置手術直後の体重に基づいて、３００ｍｌ／ｋｇ／
日とした。但し、カテーテル留置手術当日は糖適応日に
相当するため、これの半量を投与した。

【００４４】５．輸液管理 各供試輸液は、オーツカＭＶ注を添加してから、定量筒
の目盛り及びセット時間を記入した。翌日の午前９時に
定量筒に残存した量と、セットとの差及び投与時間から
１日当たりの投与量を算出し、３００ｍｌ／ｋｇ／日に
なるようにポンプ目盛りを再調整した。

【００４５】６．ビール酵母液の調整及び投与方法 生理食塩液で１０％ビール酵母（Brewer's yeast、シグ
マ社）懸濁液を用時調整し、注射筒を用いて右足蹠皮下
に１匹当たり０．１ｍｌ投与した。

【００４６】７．試験方法 ７．１．Tail-Flick法による鎮痛効果の検討 D'Amour-Smith の方法〔European Journal of Pharmaco
logy, 236, 137 (1993) 〕に準じ、尾の熱刺激による反
応潜時をTail-Flick式鎮痛効果測定装置を用いて測定し
た。即ち、カテーテル留置前及び持続注入開始７２時間
後に尾の反応潜時を測定し、対照輸液及び被験輸液の鎮
痛効果を検討した。

【００４７】次に、各輸液の持続注入開始７３時間後に
右足蹠皮下にビール酵母懸濁液を投与し、ビール酵母投
与２時間後に、併用物質（ブプレノルフィン）を皮下投
与し、該投与の１、３及び６時間後に尾の反応潜時を測
定し、対照輸液及び被験輸液のブプレノルフィンとの併
用効果を検討した。

【００４８】７．２．Randall-Selitto 法による鎮痛効
果の検討 Randall-Selitto の方法〔European Journal of Pharma
cology, 218, 153 (1992) 〕に準じ、左右後肢の圧刺激
による疼痛閾値をRandall-Selitto 式鎮痛効果測定装置
を用いて測定した。即ち、カテーテル留置前及び持続注
入開始７２時間後に左右の正常足の疼痛閾値を測定し、
対照輸液及び被験輸液の鎮痛効果を検討した。

【００４９】次いで各輸液の持続注入開始７３時間後に
右足蹠皮下にビール酵母懸濁液を投与し、ビール酵母投
与２時間後に、併用物質（ブプレノルフィン）を皮下投
与し、該投与１、３及び６時間後に炎症足及び正常足の
疼痛閾値を測定し、対照輸液及び被験輸液のブプレノル
フィンとの併用効果を検討した。

【００５０】８．統計学的解析処理方法 得られた試験成績は、平均値及び標準誤差で表し、Stud
ent's t-test法により検討した。即ち、対照物質及び被
験物質の鎮痛効果については、対照群及び被験物質群の
それぞれのカテーテル留置前と持続注入開始７２時間後
における測定値との間、更に各測定時点において対照群
と被験物質投与群との間で比較した。鎮痛薬の併用効果
については、対照群及び被験物質投与群のそれぞれの持
続注入開始７２時間後とブプレノルフィン投与１、３及
び６時間後における測定値との間、更に各測定時点にお
いて対照群と被験物質投与群との間で比較した。

【００５１】９．試験結果 （１）体重 体重の推移を調べた結果、観察期間を通じて被験輸液群
は、対照群とほぼ同様な体重値を示した。

【００５２】（２）Tail-Flick法による鎮痛効果の検討 結果を図１に示す。図中、横軸は各輸液の持続注入開始
後時間（時間）を、縦軸は反応潜時（秒）を示し、
（１）が本発明被験物質群を、（２）が対照群を示す。
また図中には、ビール酵母液の投与時期及びブプレノイ
ルフィンの投与時期をそれぞれ矢印を付して示した。

【００５３】該図より、対照群及び被験物質群のいずれ
も、持続注入に伴う反応潜時にほとんど変化は認められ
ず、また、持続注入開始７２時間後における対照群と被
験物質群の反応潜時に顕著な差は認められなかった。

【００５４】持続注入開始７５時間後にブプレノイルフ
ィンを皮下投与した結果、ブプレノルフィン投与前に比
べ、０．０４ｍｇ／ｋｇ投与の対照群では、反応潜時の
延長傾向が認められ、反応潜時に明らかな用量依存性は
認められなかったのに対し、同０．０４ｍｇ／ｋｇ投与
の被験物質群では、用量依存的に反応潜時の有意な延長
が認められると共に、対照群と比較して高値を示した。

【００５５】３．Randall-Selitto 法による鎮痛効果の
検討 検討結果を図２（炎症右足の結果）及び図３（正常左足
の結果）に示す。

【００５６】各図において、横軸は各輸液の持続注入開
始後時間（時間）を、縦軸は疼痛閾値（ｍｍＨｇ）を示
し、（１）が本発明被験物質群を、（２）が対照群を示
す。また図中には、ビール酵母液の投与時期及びブプレ
ノイルフィンの投与時期をそれぞれ矢印を付して示し
た。

【００５７】之等の図より、対照群では対照輸液の持続
注入前に比べ、持続注入７２時間後の左右正常足でブプ
レノルフィン０．０４ｍｇ／ｋｇ投与によっても疼痛閾
値はほとんど変化が認められなかった。これに対して、
被験物質群では、被験輸液の持続注入前に比べ、持続注
入７２時間後の左右正常足でブプレノルフィン０．０４
ｍｇ／ｋｇ投与によって、疼痛閾値の有意な上昇もしく
は上昇傾向が認められ、対照群と比較して高値を示し
た。

【００５８】また、持続注入開始７５時間後にブプレノ
ルフィンを皮下投与した結果、ブプレノルフィン投与前
に比べ、０．０４ｍｇ／ｋｇ投与の対照群では正常足の
みに疼痛閾値の有意な上昇が認められた。被験物質群で
は、ブプレノルフィン０．０４ｍｇ／ｋｇ投与によっ
て、正常足及び炎症足のいずれにおいても用量依存的に
疼痛閾値の有意な上昇もしくは上昇傾向が認められ、疼
痛閾値の上昇の程度は正常足では強く認められると共
に、対照群と比較して高値を示した。

【００５９】以上の結果より、本発明の鎮痛作用増強剤
は、鎮痛剤の鎮痛作用を非常に顕著に増強できることが
明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬理試験例１におけるTail-Flick法による鎮痛
効果の検討結果（反応潜時）を示すグラフである。

【図２】薬理試験例１におけるRandall-Selitto 法によ
る炎症足での検討結果（疼痛閾値）を示すグラフであ
る。

【図３】薬理試験例１におけるRandall-Selitto 法によ
る正常足での検討結果（疼痛閾値）を示すグラフであ
る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 遊離アミノ酸換算組成で以下のアミノ酸
   を有効成分として含有することを特徴とする、鎮痛剤の
   鎮痛作用を増強させる鎮痛作用増強剤。Ｌ−アミノ酸 組成範囲（重量％） ロイシン ８．０〜１６．０ イソロイシン ４．０〜 ９．０ バリン ４．０〜 ９．０ リジン ６．０〜１３．０ トレオニン ３．０〜 ６．０ トリプトファン １．０〜 ２．０ メチオニン ２．０〜 ５．０ システイン ０．５〜 ２．０ フェニルアラニン ３．０〜 ７．０ チロジン ０．２〜 １．０ ヒスチジン ２．０〜 ５．０ アルギニン ３０．０〜６０．０ アラニン ０．５〜 ２．０ アミノ酢酸 ０．５〜 ２．０ セリン ０．２〜 １．０ プロリン ０．５〜 ２．０ アスパラギン酸 ０．１〜 ０．５ グルタミン酸 ０．１〜 ０．５ 但し、Ｌ−システインはその一部又は全部をＬ−シスチ
   ン及び／又はＬ−メチオニンで、またＬ−チロジンはそ
   の一部又は全部をフェニルアラニンでそれぞれ代替する
   ことができる。
2. 【請求項２】 遊離アミノ酸換算組成で以下のアミノ酸
   を有効成分として含有する請求項１記載の鎮痛作用増強
   剤。Ｌ−アミノ酸 組成範囲（重量％） ロイシン １０．０〜１４．０ イソロイシン ５．０〜 ８．０ バリン ５．０〜 ８．０ リジン ７．０〜１２．０ トレオニン ３．０〜 ５．０ トリプトファン １．２〜 １．８ メチオニン ３．０〜 ５．０ システイン ０．７〜 １．０ フェニルアラニン ４．０〜 ７．０ チロジン ０．３〜 ０．５ ヒスチジン ３．０〜 ５．０ アルギニン ３０．０〜６０．０ アラニン １．１〜 １．７ アミノ酢酸 ０．８〜 １．２ セリン ０．４〜 ０．６ プロリン ０．６〜 １．０ アスパラギン酸 ０．１〜 ０．３ グルタミン酸 ０．１〜 ０．３ 但し、Ｌ−システインはその一部又は全部をＬ−シスチ
   ン及び／又はＬ−メチオニンで、またＬ−チロジンはそ
   の一部又は全部をフェニルアラニンでそれぞれ代替する
   ことができる。
3. 【請求項３】 Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ
   −バリンからなる分枝鎖アミノ酸の含量が全アミノ酸の
   ２０重量％以上である請求項１又は２記載の鎮痛作用増
   強剤。
4. 【請求項４】 Ｌ−アルギニンを除く非必須アミノ酸に
   対する必須アミノ酸の重量比が３０以上である請求項１
   又は２記載の鎮痛作用増強剤。
5. 【請求項５】 麻薬鎮痛剤の作用を増強させる請求項１
   又は２記載の鎮痛作用増強剤。
6. 【請求項６】 非麻薬鎮痛剤の作用を増強させる請求項
   １又は２記載の鎮痛作用増強剤。
7. 【請求項７】 解熱鎮痛剤の作用を増強させる請求項１
   又は２記載の鎮痛作用増強剤。
8. 【請求項８】 鎮痙鎮痛剤の作用を増強させる請求項１
   又は２記載の鎮痛作用増強剤。