JPS61501569A - 脊椎動物及びその他の生物において血糖水準を低下させる方法 - Google Patents

脊椎動物及びその他の生物において血糖水準を低下させる方法

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JPS61501569A JP50128385A JP50128385A JPS61501569A JP S61501569 A JPS61501569 A JP S61501569A JP 50128385 A JP50128385 A JP 50128385A JP 50128385 A JP50128385 A JP 50128385A JP S61501569 A JPS61501569 A JP S61501569A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を推動物及びその他の生物において 血糖水準を低下させる方法 発明の背景 1、発明の分野 本発明は、を推動物において血糖水準を低下させることに関する。それは、ラン ゲルハンス島のベーター細胞によるインシュリンの放出を増加させるために使用 できる化合物に関する。これは、糖尿病(■型)において、血糖値が正常水準以 上、即ち過血糖に上昇するときに生を提供することを指向している。
糖尿病は、すべての年令群に生じる非常に普通の疾病である。しかしながら、後 期発現糖尿病(■型)は不充分なインシュリン放出から生じ、そして住民が年長 になると増加的に普通になる。
2、先行技術 “モノアミンオキシダーゼは、神経活性アミンを不活性アルデヒドに変換する中 枢代謝重要性がもくろまれるフラボブOティンオキシダーゼである・・・。フラ ピン結合モノアミンオキシダーゼは、初物細胞の外部ミトコンドリア膜中に所在 する。フルシュ(Walsh、402 、403“作用:モノアミンオキシダー ゼは、身体を通じて広く分布する複合酸素系である。実験空においてモノアミン オキシダーゼを阻害する医薬は、多数の臨床効果と結び付いている。従って、M AOインヒビターそれ自体、他の薬理的作用、または両方の相互作用が、I!察 される臨床効果につき責を負っているか否かは未知である。従って、医師はこの クラスにおける医薬により導かれる効果のずべてとなじむようにならなければな らない。
PDR[フイジシャンズ・デスク・レファレンス(Physicians’ D esk Reference) 1 9 8 3 コ 1516頁。
アミンオキシダーゼの2つのクラス分けが1959年に提示された。ブラシュコ (Blashko )等のそれは、各種アミンオキシダーゼ間の活性を区別する ためにカルボニルインヒビターに対する応答を使用した。ツエラー(Zelle r)等のそれは、セミカルバジドインヒビターを使用した。アミンオキシダーゼ をクラス分けするためのインヒビターの使用は、それら酵素を¥R製し、そして それの活性部位の構造を研究することにおいて遭遇する困難さを反映した。
“A・生成。モノアミンオキシダーゼは、試験した限りにおいて、を椎動物のす べてのクラスにおいて見出された(1970):11i乳動物、鳥類、爬虫類、 両生類および硬骨類(161)。本酵素は、多くの異った組織、待に腺、平滑筋 (plain IIUSCle) It3よび神経系中に生成する。(162) 。
モノアミンオキシダーゼの化学効果 “特異性 “多数の給原から単離された酵素は、低い特異性を示す。一般に、第1級、第2 級および第3級アミン、トリプタミン誘導体およびカテコールアミンは酸化され る<1.5)。しかしながら、人の胎盤から単離された酵素は第1級アミンのみ を攻撃し、そして単純なアルキルアミンで、vA長における増加は、増加した親 和性を生じる(7)。“バールマン(Barlan) 180頁。
“MAOの阻害は、交感神経系においてノルエピネフリンの、ならびにCNSの モノアミン−含有ニューロンにおいてモノアミン類、セロトニン、ノルエピネフ リンおよびドーパミンの非常に顕著な増加を導く・・・。大量のアミンが今やl l1lI11質中に蓄積する。貯蔵部位は、急速に伝達物質でいっばいになる。
ニューロン内のニューロアミン類のこの高められた蓄積は、MAOインヒビター の抗うつ作用についての基礎であると推測される・・・。未代謝セロトニンおよ び3−0−メチル化カテコールアミンの大mの尿中における存在が、MAOイン ヒビター抗うつ剤に対する患者の特徴であることを追加しなければならない。
“ベバン(Bevan ) 183.184頁。
それら尿中化合物は、血液からの上記アミン類のクリアランスを示し、そして各 アミンの増加したmの増加した回転率と一致する。
“カテコールアミンの酸化内税アミン化(モノアミンオキシダーゼ)に責を有す るフラボプロティンは、広く各種の組織中に見出され、そしてミトコンドリアの 外股中に主として所在する。“フリセル(Frisell ) 628頁。
モノアミンオキシダーゼに対する化学効果ハロゲン化化合物は、環境からしばし ば身体に入る。
麻酔剤ハロタンおよびメトキシフルランが適当な例である。
“肝ミクロソーム、NADPHおよび酸素との揮発性一般麻酔剤へロタンまたは メトキシフルラン<16CJで標識)のインキュベーションは、広範な脱クロル 化を随伴する。
“同様に、チロキシンおよびトリョウドチロニンは、肝ミクロソーム酵素により 脱ヨウド化を受ける(8)。
“バック(Bacq) 577頁。
“アミン(Dilno)およびホツホ(Hoch) < 1972 )は、T4 を注射したラットの肝臓ミトコンドリア中にヨウ素のかなりの農富化を見出した 。それらミトコンドリアは、未処理動物のそれに比しより密であり、そしてそれ ら内膜にしつかり結合したヨウ素を含有しているようであった(9)。・・・単 離したミトコンドリアに対するT4の直接効果は若干のときに知られているが、 それらは高い非生理的濃度においてのみ生じ、そしてそれらの意味は疑わしい。
(9)。“ラッシュ(La5h) 332頁。
“神経性組織に対する甲状腺ホルモン作用の実際の生化学的機構は、僅かしか理 解されていない。““単一の規則的反応が甲状腺ホルモンの複数効果を説明する ためには見出されていないことは明らかである。
“100酵素以上の活性はチロキシン投与により影響されることが示されている けれども、すべては同じ程度には影響されないらしい。(1o)。“フリセル( Frisell ) 608頁。
マンガン代謝 “放射マンガンでのグリーンバーブ(GreenberO)(65)の初期試験 は、経口投与された用量の3〜4%のみがラットにおいて吸収されることを示し た。吸収されたマンガンは胆汁中に急速に発現し、そして真中に排泄された。そ の時以降の人を含むいくつかの種での実験は、マンガンがいくつかの経路により 腸壁を経て殆んど全部排泄されることを示している。それら経路は相互依存性で あり、モして組合わさって、組織中のマンガン水準を規制する有効な止血機構を 有する身体を提供すや(16,90,129>。先に引用した組織中のマンガン 濃度の相対的安定性は、規制された吸収よりはむしろそのような制御された排泄 に暴くものである。(27)。
腸管中のそれら組織の各々が同じ系を実際に使用してマンガンを摂取しそして迅 理することを実現するのは重要である。先に記載されているのは、ミトコンドリ ア中へのマンガンの流入そしてまた流出である。それは非常に不安定なブールで あるミトコンドリアブールである。
マンガンは蛋白質に結合した血漿中に運ばれる。その非常に少量が腎臓により清 掃される。
“性用した放射マンガンは、血流から急速に消失する(23.90)。ボルダ( Borg)およびコチアス(Cotzias ) (28)は、3層へのこのク リアランスを解明した。それらの第1のそして最も速いものは正常な毛細管透過 を示唆する他の小さなイオンのクリアランス率と同一であり、第2のものは組織 のミトコンドリア中へのマンガンの併入と同一でありえ、また第3のそして最も 丸い成分は成分の核蓄積の比率を指示しつる。・・・マンガンの血液クリアラン スおよび肝摂取についてのカイネチックパターンは殆んど同一であり、2つのマ ンガンブール−血液マンガンおよび肝臓ミトコンドリアマンガン−が急速に平衡 に遠することを示している。従って、身体マンガンの高い割合は、動的8動状態 にあるに違いない。アンダーウッド(Underwood ) i 35頁。
″゛非経口投与された”Mnの回転は、広範囲にわたりマウスの食餌中の安定な マンガンの水準に直接1511速した(27)。トレーサーの排泄の速度と食餌 中のマンガンの水準との間に直I!1lIIl係が観察され、そして組織中の5 4Mnの濃度は食餌中の安定なマンガンの水準に直接関連した。これは、可変の 吸収よりはむしろ可変の!8泄が組織中の金属の濃度を規制するという主張につ いて更に支持を提供する。“アンダーウッド(llnderwood )185 頁。
“胃腸管からのマンガンの吸収の機構、あるいは過剰の食物カルシウムおよびリ ンがマンガン利用性を減少させる意味は僅かしか知られていない・・・。ラット における54Mnの代謝に対する食物カルシウムおよびリンの変化の効果は、ラ シター(La5siter)等により更に研究された(100)。それら研究者 は、非経口投与された54Mnの糞便排泄が0.64カルシウム食物に対するよ りも1.0%カルシウム食物に対してより高く、そして肝臓保持がより低いこと を見出した。それ故、カルシウムは、吸収されたマンガンの保持に影響すること により、そしてまたマンガン吸収に影響することによりマンガン代謝に影響しう るらしい。食物リンにおける変化は腹腔内投与された54Mnに対し比較しうる 効果を有しないが、経口投与された54Mnの吸収は損われていた。アンダーウ ッド(Underwood ) 186頁。
1970年に、本の洪水は、精力を与える転位または輸送に、そしてミトコンド リアの膜の配座の変化に注意をひきつけた。ミトコンドリアの酸化的リン酸化で 工夫された広範な相互関係があった。1975年までに、この若干のものは、多 くの溶質が活性輸送なしにミトコンドリア膜を通過するというクレームにより価 値を減じた。
それら移転のためのプロトン、ホスフェートおよび他の門構を包含する多数の仮 説が現れた。
筋肉および神経組織において、60ミリボルトもしくはそれ以上の差が細胞膜の 内部および外部表面の間にある。Ca/Mgポンプは、データーの広範な変化を 説明する。ミトコンドリアのカチオンポンプを活性化する高共鳴性ホスフェート 化合物については、良いデーターであると先ず思われた。そのようなポンプはカ ルシウムの濃度の変化により影響をうけ、そしてそれはまたマグネシウムにより 調整される。Mnはミトコンドリアに容易に出入りする。それは、活性転位によ り、そしてアルカリ土金属カチオンと一緒でそのように振舞う。他の金属は関与 するがより低い程度までである。Na/KATPaseポンプと連携して作動す るCa/MQポンプは細胞膜と適合するばかりでなくまた事物のミトコンドリア スキーム中に位置を占めうる。
ミトコンドリアは、細胞が食菌機能を発現するとき起源的に摂取された原子細菌 を示すと長い間示唆されてきた。摂取された有効な酸化方法は共生発現の原因と して引用される。その示唆の推論は、もとの細胞とミトコンドリアとの間の高共 鳴性化合物の流動を相互関連させるために展開された要求である。この理論は、 代謝疾病が2つの異った細胞の代謝間のそのような複合代a1調節の部位におい てよく生じることを示唆する。この調「の改構は、その理論と矛盾しない。
高共鳴性結合の給源どしてのミトコンドリアに帰因する^い有効性が中枢調I1 機構についての要求を強調する追加事項がなされなければならない。そのような 機構は、ミトコンドリアのエネルギー産生を、劃り器官および実際には全生物体 のエネルギー代謝と照合しなければならない。カルシウムは、真核細胞とミトコ ンドリアとの間で相互反応性の系の調整物として、論理的選択であるらしい。こ れは本発表と矛盾しない。
この制御の機構または系は、′iA節の改構と呼ばれてきた。記載された成分の セキュエンスの作表は、カチオン、ATPaseポンプ、Mn、デョウジナーゼ 、甲状腺ホルモン、モノアミンオキシダーゼおよびアミン類を包含する。すべて のものは、ミトコンドリア中において極度の近接が認められる。
H1旦l旦1(tertiar 5tructure)は、ポリペプチド鎖がま がりまたは折りたたまれて、球状蛋白質の密な、きちっと折りたたまれた構造を 形成する様式を示す(図3−2)、より一般的なり li i (C0nfOr lllatiOn)は、蛋白質中のペプチド鎖の組合せ第二級および第三@構造 を示すために使用される。詔第四級構造は、1個より多い鎖を有する蛋白質の望 々のポリペプチド鎖が空間中に配列されまたは房状になっている様式を意味する 。繊維状または球状のいずれかの最も大きな蛋白質は、その間にハロ結合があり えない2個もしくはそれ以上のポリペプチド鎖を含有する(図2−2)。一般に 、蛋白質のポリペプチド鎖は、通常100から300までの間のアミノ酸単位を 有スル(分1112.000から36.000まで)。少数の蛋白質たとえば血 清アルブミン(約550残基)およびミオシン(約1,800残基)は、より良 い鎖を有する。しかしながら、50.000を越える分子量を有する任意の蛋白 質は、2個もしくはそれ以上の鎖を有することを疑うことができる。
“1個より多い鎖を所有する蛋白質は、オリゴメリツム旦皇I(oligomc ric proteins )として知られ;それらの構成鎖は、プロトマー( protomar)と呼ばれる。オリゴメリック蛋白質のよく知られた例はヘモ グロビンであり、それは4個のポリペプチド鎖、2個の等しいアルファー鎖およ び2個の等しいベーター鎖からなる。各々の鎖は約140のアミノ酸を有する。
4個の鎖は、共有結合がないという事実にもかかわらず、−mにきちっと適合し て大きな安定性の球状集合体を形成する。オリゴメリック蛋白質は、通常偶数の ペプチド鎖を含有する。
より小さなオリゴメリック蛋白質の2から12個までのサブユニット鎖から、よ り大きな蛋白質の1ダースがらrlll 00個までのものまでありうる。タバ コモザイクビールス粒子は2.000以上のペプチド鎖を有する。
“オリゴメリック蛋白質は2個もしくはそれ以上のポリペプチド鎖を含有し、そ れは通常お互いに共有的に結合していないので、オリゴメリック蛋白質を“分子 ”として示し、そしてそれらの“分子l”を言うのは不適当、あるいは少くとも 不確実であるようである。しかしながら、大多数のオリゴメリック蛋白質におい て、別々の頃は、完全な粒子が通常溶液中において簡iIiな分子のように振舞 うようにきもつと結合している。更に、オリゴメリック蛋白質のすべての構成鎖 またはサブユニットは通常それらの礪能に必要である。
これを更に生理学的意義において展望に持ち込み、そして我々が構造的詳細を生 命は能において観察された変化と適合させることを可能とするために、我々は、 “サブユニット”につきなお更に最良を拡大を有した。これは、レーニンガー( Lehninger )の184〜185頁に次の如く討論されている: “ヘモグロビン酸化のためのこの機構は、調節酵素に直接適用しうる。同類接近 酵素1サブユニツトに対する第1の基質分子の結合は、第2のサブユニットに礪 械的または立体的に伝速される第1のサブユニットにおける配座的変化があるの で、第2のサブユニットに対する第2の基質分子の結合を高める。今日まで研究 したすべての事例において、調節酵素はサブユニットを含有するむしろ大きな分 子であることが見出され:多分、相互作用単位の存在は、それらのは能のために 必要である。
オリゴメリック蛋白質に適用するとき、語“サブユニット”は不明確であること に注意せよ、そして2つの異った意味を有しうる。ヘモグロビンは4個の構造サ ブユニットまたはプロモーター、即ち2個のアルファおよび2個のベータ鎖、し かし2個の官能的サブユニット、即ち2個のアルファベータ半分子を含有する。
アイソザイム “最近の研究は、若干の酵素の活性が、それらの分子構造の特徴を通してυIt 11L、うる他の方法を明らかにした。
多数の異った酵素が、単−棟内、あるいは単一細胞においてさえ、多数の分子形 において存在しうろことが認められた。そのような多数形は、1[1111抽出 物のゲル電気泳動により検出および分離でき;それらは従ってネツl−電気荷電 において相違する区別される分子種である。単一種または細胞内の多数形は、ア イソザイム(isozymes)〔またはアイソエンザイム(i soenzy mes ) ]と呼ばれる。
ラクテートデヒドロゲナーゼ、広範に研究されているこのクラスの第1の酵素の 1つは、ラットの組織内において、5個の異った主要な形またはアイソザイムと して存在する(図9−12>。それらは、純粋な形で得られている。ラクテート デヒドロゲナーゼのすべての5個のアイソザイムは、全体として同じ反応を触媒 するけれども、それらはそれらの基質につき明らかに異った触値を有しており; それらの差の生物学的意義は、15および18章に記載される。5個のアイソザ イムはすべて同じ粒子mm約134.000を有し、そしてすべては各々分子1 33.5000の4個のポリペプチド鎖を含有する。
糖尿病(Diabetes mcllitirs)は、その排尿の頻回(多尿) のために、紀元前約70年にギリシャの医師アレテラス(AretaeuS)に より命名された。本疾病は、古代中国人により明瞭に記載された。それは、世界 を通して死亡の主要な原因である。
それは、グルコースを燃焼することの不能によるものと記載されている。それは 、糖の代りに脂肪を燃焼することによるものと説明されている。有礪酸が蓄積し て、本疾病に特徴的なアシド−シスを導く。身体の要求に適合するために必要と される脂肪のすべてを燃焼させえないことは、アシド−シスまたはケト−シスが 発現するとき、アセト酢酸、ベーターヒドロキシ酪酸およびアセトンの蓄積の説 明として与えられている。
もちろん、それらの説明は手軽である。メリットを有するものを知るために、本 疾病において異常である特異化学反応を同定することが必要であろう。
m胞ゾルにおいて、グルコースの分解(ゲルコーリシス)は、ピルベートを導く 。ピルベートの生成物は、ミトコンドリアのトリカルボン酸サイクル中のサイト レートシンセターゼ系に入る。オキザロアセテート、または゛活性アセテート′ のいずれかが、ピルベートから形成する。それらは、サイトレートを形成させる のに必要な2つの化合物である。
“・・・・・・サイクルは、好気的代謝の中心にある。・・・・・・”フリセル (Fresell ) 530頁。サイクル中のすべてで最も遅いのがサイトレ ートシンセターゼ反応である。それ故、それは速度限定工程である。そのような 反応は、代謝サイクル中において制御反応としての資格を与えられている。
この好気的反応系のどこかに、生物の生命機能を維持するのに必要な多くの代謝 経路の化学的釣合を保持する手段が存在している。そこで、糖尿病は、TCAサ イクルの生成物の適当な割合が維持されない疾病と限定できる。問題は、不均衡 の無数の可能性にある場合において、@!I尿病を生成させる化学反応における 撹乱が生じているかどうかである。
グルコースの分解からのピルベートは、クレブスサイクルのサイトレートシンタ ーゼ工程のためのオキザロアセテートおよびアセチルCOAを提供する。それら 基質の各々のプールがある。加えて、もちろん、サイトレート分子、アルファー ケトグルタレート分子、そしてサクシニルCOA、サクシレート、フマレートお よびマレートの分子のプールがある。
それらプールの各々の大きさは、部分的に、サイクル中の上記酵素基質により決 定されるが、部分的にのみである。
たとえば、オキザロアセテートプールは、アスパラギンおよびアスパラギン酸の 分解により直接増加する。フマレートは、芳香族アミノ酸フェニルアラニンおよ びチロシンの分解により増加する。アラニン、スレオニン、グリシン、セリンお よびシスティンの分解からのピルベートは、オキザロ酢酸プールおよびアセチル CoAプールのために役立つようになる。しかしながら、アセチルCOAプール の大きな部分は、リボリティックサイクル中のベータ酸化による脂肪酸鎖の分解 に由来する。
サイトレートシンセターゼまたは縮合酵素の他に、トリカルボキシレートサイク ルは、約7つの他の酵素反応を有する。3つの異った形のトリカルボン酸が、サ イクル中に存在する。それらの第1のもの、クエン酸は、サイトレートシンター ゼ系により形成される。クエン酸は、アコニテートおよびイソクエン酸を包含す る3つの互変異性のものの部分である。相互変換は、アコニターゼにより酵素的 に助けられる。イソサイトレートは、アルファーケトグルタレートの形成のため に、イソサイトレートデヒドロゲナーゼにより消耗される。後者はついで、アル ファーケトグルタレートデヒドロゲナーゼによりサクシニルCOAに変換される 。
サクシニルCoAは、サクシニルCOAシンセターゼにより作用される。それは グアノシントリホスフェート(GTP)の分子を導くけれども、サクシニルCo Aシンセターゼは、サクシニルCOAからコハク酸を放出する。CoA硫黄結合 の共鳴は、かくしてGTPの形成においてGDPに移される。
コハク酸から2個の水素原子がサクシネートデヒドロゲナーゼにより除去されて 、二重結合を導く。形成した化合物は、二重結合においてお互いにトランスの水 素原子を有するフマレートである。水分子が二重結合に付加される。これは、フ マレートヒドラターゼ(フマラーゼ)の活性により達成され、そしてマレートを 形成する。最後に、2個の水素がマレートからマレートデヒドロゲナーゼにより 除去されるとき、我々は再びオキザロアセテートを有し、そしてクレブス(TC A)サイクルをめぐる完全なサイクルが完成した。我々は、互変異性化を、ヒド ラターゼ、2種のデヒドロゲナーゼ、引続くシンセターゼ、デヒドロゲナーゼ、 他のヒドラターゼおよび最後のデヒドロゲナーゼで妨害した。
その炭素鎖がアセチルCoAに多かれ少なかれ直接酸化されうるアミノ酸はまた 、アセトアセテート、ケトン体を形成できる。そのようなアミノ酸からのアセト アセテートの形成は、絶食動物において特に明らかであり、従ってそれらは標識 されたケトジェニック(にETOGE旧C)である。それらアミノ酸は、ロイシ ン、リジン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニンおよびチロシン である。もしも我々がケトジェニック酸を、その炭素鎖がアセトアセテートのみ を生成しうるちのと限定するならば、2つのケトジェニックアミノ酸−ロイシン およびリジンのみがある。他の4つ−イソロイシン、トリプトファン、フェニル アラニンおよびチロシン−はまた、グルコース前駆体を生成でき、従ってケトジ ェニックおよびグルコジェニックの両方である。
“ホスホエノールピルベートの(従って、グルコースの)前駆体として役立ちう るアミノ酸は、グリコジェニック(GLYCOGENIC)またはグルコジェニ ック(GLtlCOGEN IC)と呼ばれる。それらアミノ酸は:アラニン、 システィン(シスチン)、ヒスチジン、セリン、アルギニン、グルタメート、メ チオニン、スレオニン、アスパルテート、グルタミン、プロリン、トリプトファ ン、アスパラギン、グリシン、ヒドロキシプロリン、245頁、フリセル(ms all ) (1982)我々ハ、これより、アセチルCOAプールがTCAサ イクルのための交差路(crossroads) W賀であること、およびそれ がサイクルにおいて速度限定サイトレートシンターゼ工程に入ることを実現でき る。
これで、導入の方法により、我々はTCAサイクルの更に2つの基質を考慮しな ければならない。それらの1つはアルファーケトグルタレート基質であり、そし て他はアルファーケトグルタレートデヒドロゲナーゼからのその生成物である。
その生成物は、サクシニルC,OA 。
クレブスサイクルにおける次の基質、である。
グルタメートデヒドロゲナーゼが阻害されるとき、より少ないトランスアミン化 が生じる。これは、アミノ酸のより少ない分解、トランスアミナーゼ酵素を有す るもの、を生じる。これは、グルタメートデヒドロゲナーゼの重合形の阻害に真 であるけれども、単口形は3つの分枝鎖アミノ酸の酸化的脱アミノ化を進行させ た。メチオ二ン鎖の脱アミン化は、多分2−オキソ−ブチレートへのし一ホモセ リンヒドロリアーゼ(Il12アミン化)変換において生じる。この酵素はまた 、HOHが加えられそしてNH3およびHOHが反応の生成物であって、ホモセ リンデヒドラターゼと命名されている。しが′しながら、メチオニンそしてまた 2−7ミノブチレートは、多分単同形において、グルタメートデヒドロゲナーゼ の基質として列挙される。これは、そのサクシニルCOAの最終的産生における メチオニンの分解の経路に関して、若干の質問を提示する。細胞ゾルは、濃厚な 懸濁物である。
ミトコンドリアのマトリックスは、非常に高い蛋白含mを有するより濃厚な懸濁 物でさえありうる。そのような環境において生じるグルタメートデヒドロゲナー ゼの単m体の見地において、この文体中でB−6の助カニ程を含まないメチオニ ン分解を考えるのが、−質性があろう。
リジンおよびスレオニンは、トランスアミノ化されない2つの基本的アミノ酸で ある。事実、それらは容易には分解しない。リジンは、有機電解質を形成させる ために、そして分枝鎖脂肪酸をミトコンドリア中へ移転させるために要求される カルニチンアシルトランスフェラーゼ活性に必要なカルニチンの合成のために使 用される。
上記酵素工程の全体効果は、多分分枝鎖アミノ酸についての要求を増加させ、そ してサクシニルCOAはTCAサイクルの全体速度の決定において最重要と推測 しうる。多数の物質がサクシニルCOAに分解される。
それらは: 1、メチルマロニルCOAを経るイソロイシンおよびバリン; 2、ついでメチルマロニルCoに変化するプロピオニルCOAを経る分枝鎖脂肪 酸; 3、プロピオニルCoAへのアルファーケトグルタレートを経るメチオニンおよ びトリプトファンを包含する。
メチルマロニルCOAは、ムターゼの作用を通して転位し、サクシニルCOAを 形成する。この変換は、酵素が活性化されるためにB−12を必製とする。プロ ピオニルCoAそれ自体に対する反応は、ビオチンを必要とする。
4、チミンからのものを包含するピリミジン分解生成物はまた、サクシニルCO Aプールに寄与する。重合性グルタメートデヒドロゲナーゼがこのプール中に、 アルファーケトグルタレート(2−オキソ−グルタレート)を通して間接的に供 給されるという指摘は、先詳細になした。重合形が阻害されるとき、単量形は、 L記アミノ酸の分解を増加させて、句だかも重合形が阻害されたとき失われたも のを置換する如く、サクシニルCOAを産生ずる。
先行技術の補充記述 ランゲルハンスの業積の100年祭を祝賀するシンポジウムにおいて、インシュ リン分泌を促進する各種物質が討論された。それらは、アルギニンおよびロイシ ンを包含した。それらの作用の機構が、多く研究されてきた。
細胞培養の技術で、そしてなかんずくインシュリン分泌促進物質の同族体の使用 で、広範に種々の研究が企てられてきた。ランゲルハンス島のアルファおよびベ ータ細胞は、発生学的に小腸粘膜に由来する。それら細胞はオリゴペプチドグル カゴンおよびインシュリンをそれぞれ産生じ、そして分泌するために分化させる 。糖尿病は基本的に、インシュリンの充分な水準の欠除の疾病であることが明瞭 に実証された。しかしながら、まれに、グルカゴンの過産生の患者がいる。
従って、ベータ細胞内でのロイシン代謝は、特に興味深いものである。インシュ リンの産生の活性化、およびベータ細胞内でのインシュリンの分泌がロイシンの 代謝物から生じるかどうかの問題が提示される。後者が蛋白質キナーゼのアロス テリック部位を占めるとき生じる環状ヌクレオチド応答をそれらが開始させるの であろうか。
いずれにせよ、インシュリンの放出は、トリカルボン酸サイクルの代謝に緊密に 含まれる化合物と結合していることが実証できる。
発明の要約 本発明は、過血糖を有するを椎動物において、血中グルコースを低下させる方法 を提供する。各々と他のちのとの各種割合における、および各々とマンガンとの 有効な割合における、血糖低下作用を有するアミノ酸の使用は、NIDDH<  II型)糖尿病において、インシュリン放出を増加させる。本発明は、頻度、量 および個体の要求に関して変化する投与の型式があるように、それらの量が定常 的に変化することにおいて、与えられる有効量に関連して異っている。処理のこ の多因子性方法により、血液グルコース水準に対する効果の調整は、予言できる 有効な処理プログラムに促進される。
好ましい態様の記述 本発明に従えば、NIDDH(II型)糖尿病の患者は、食物、運動および血糖 降下剤たとえばスルホニル尿素投薬で通常処理されてきた。上記プログラムおよ び投薬は、この処理方法が開始されると共に継続しうる。観察の導入期間に引続 いて、本発明において命名された血糖降下剤が段階的に導入されなければならな い。導入期間は、絶食血糖の評価を許容する。血糖降下剤が導入されたとき、絶 食血糖がとられる。所望量の薬剤がついで食物と共に与えられ、そして引続く血 糖が血液グルコースにつき変化があるかどうかを観察するために、1または2日 目に決定される。
たとえば、トリプトファンが100■のmにおいて、最初に与えられうる。もし も変化がなかったならば、これは血液グルコースの低下が与えた伍と相互に関係 しうるようになるまで、段階的に増加しなければならない。
ロイシンについては、250または500IIFgの初1ilI量が使用でき、 そして与えた量と血液グルコースの低下の同様な相互関係で1000または15 00にまで増加しうる。
バリンについては、そのような相互関係は期待されない。しかしながら、ロイシ ンに対するその関係は、血液グルコースの低下で、等巾におけるロイシンとバリ ンとの組合せを相互関係させる努力を保証する。
アルギニンおよびオルニチンの間接作用は、治療スケジュールが企画されてしま った後に探求される。それらの効果は、あるときには劇的であるが、血液グルコ ース水準は、その前の水準に急速に戻りうる。
最初に、マンガンについては、グルコン酸マンガンの1または2mg(マンガン 含l)の小容倦を別に与えうる。
主観的応答およびグルコース水準の両方を監視する。もしも耐えられる初期量が 大きいならば、1または2ηの増加徂が5から10■までの増加mに増加させう る。通常25■以上はどのような1回においても必要でなく、そしてそれらの水 準は急いで減少させるのが適当である。
大量を与えることによりマンガンを排除する特別の方法を活性化する必要はない 。グルコース水準低下で陽性相互関係に到還した量は、数週間または数日かかつ て前進的に低下させるのが適当である。最初に使用される5から10■までの増 7)II量は、丁度同様に急速に5から10ηまでの減少量になり、そしてマン ガンの間隔はまずます大きくなる。必要な吊が減少しつつある初期の指示におけ るより低い量へ即座に低下させるように製造するのが最良である。
血糖降下剤の組合せは、相乗効果を有しているらしい。
これは、各々の異った様式の作用を反映する。
量が下方向に調節されるに従い、治療の間の間隔が増大し、そしてまた量の減少 が与えられる。これは、あたかも穴をみたす如く、蓄積効果である。臨床家は、 上記のかかりあいに気付かなければならない。医薬は、患者ごとに異る調節の初 期期間の間に、個人的に投与されるのが最良である。効果が予測できるという仮 定に暴き、患者に標準1日用mを最初に与えることは不得策である。
スルボニル尿素の初期」は、それら血糖降下剤の導入開始前に、最初に安定化さ れなければならない。これがなされ、そして耐えられるマンガンの量が決定され たとき、各種薬剤の組合せが使用できる。
血液の低下が生じたとき、スルホニル尿素の用量を減少させなければならないこ とを思いおこすことは、重要である。スルホニル尿素が与えられなくなるまで、 これを継続する。その時点で、引続く治療に関する評価を容易になしつる。
マンガンとここに命名した1種もしくはそれ以上の他の血糖降下剤の組合せ使用 は、他の血圧降下剤単独に比しよりしばしば血液グルコースの低下を随伴するの に適当である。ある意味で、マンガンは、血液グルコース水準の下方向移動を調 整するために使用しうる。水準を110から140η/10ozeまでと見積ら れる正常範囲以下に強制的にしようとする努力はしなくてよい。
傷害、感染または種々の理由でのストレスの形の間、与えられる伍に変化があり うる。発熱の間、マンガンは与えるべきでない。ロイシン/Mn、 トリプトフ ァン/Mn、およびトリプトファンに対するロイシン、ロイシン/トリプトファ ンの間の比率は、ηで計算されるべきである。500ηもの多いトリプトファン は殆んど要求されず、そして急速に減少させなければならない。ロイシンは、1 500はどの量もしくはそれ以上でありうる。
ロイシンは、燃料と考えうる。トリプトファンは、主要なホルモン前駆体と考え うる。マンガンは、代謝の水準の調整剤と考えうる。バリンは、もしも必要なら ばロイシンの前駆体と考えうる。
例1 患者A、H。
■型糖尿病および本態性高血圧における慢性筋肉挫傷(Illuscle 5t rain ) q)期間。
治療期間:毎日から1ないし3週間間隔まで。
治療:絶食血糖を周期的に取りだした(70%の時間)、。
血糖降下剤は、みられたとき、80%の時間与えた。
抗高面圧剤は、70%の時間与えた。
グルコン酸マンガンは、みられたとき、2から6ηMnまでの範囲内の用量にお いて、30%の時間与えた。
血液グルコース:(90〜100)から(170〜180)#/10(jad! まで、通常100から150までで変化した。
血圧:130/82から184/80mH(+までで変化した。
収縮期血圧:130から184までで変化した。
拡張期血圧ニア0から90までで変化した。
詠搏:68から92までで変化した。
脈圧:(−収縮期圧−拡張期圧)48から106aa+HQまでで変化した。
投薬割合:血糖降下剤間では、2.5/から30/1までで変化した。すべての 用量はηにおけるものである。
血糖降下剤の用量は、50から1500までで変化した。
最低割合でのマンガンに対する血糖降下剤は、同時に与えるとき、17/1から 100/1までの範囲内であった。
@高割合でのマンガンに対する血糖降下剤は、167/1から750/1までの 範囲内であった。
マンガンの治療間隔は、毎日から2週間もしくはそれ以上までで変化した。
臨床応答二筋肉挫傷徐々に改善。より高いグルコース水準が疼痛の仲間状態と結 合して生じ、そして眠りの損失と結合した。絶食血液グルコース値の80%は、 100および150111g/100m1!の間に低下した。
例2 患者E、G、 V!L期中年 糖尿病(■型) NIDDHの後期発現におけるストレスの期間 治療期間:毎日から各4ないし5日。
治療二血糖を絶食で取り出し、そして血糖降下剤を各ω1与え、グルコン酸マン ガン6〜25sy/治療でみた。
血糖:6週間の間隔で、175■から120■までで変化した。
治療の目的:受容しうる110から14019までの正常範囲へ血糖を復帰させ ること。
臨床応答:血糖の水準にもかかわらずよく感じる。
患者は本質的に無症状。
?潜在性感染。
補正書の翻訳文提出書(胤琺第184条の7第1項)昭flIII60年10月 31日

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.(a)L−ロイシン、D−ロイシン、L−イソロイシン、D−イソロイシン 、それらのアルフアーケトおよびアルフアーヒドロキシ同族体、ならびに本アミ ノ酸のジーおよびトリペプチド、あるいはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩 からなる少くとも1化合物のそのための血糖低下的活性量、ならびに(b)L− アルギニン、D−アルギニン、L−オルニチン、D−オルニチン、それらのアル フアーケトおよびアルフアーヒドロキシ同族体、ならびに本アミノ酸のジーおよ びトリーペプチド、あるいはそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩からなる少く とも1化合物のそのための有効量、ならびに(c)L−トリブトフアン,D−ト リブトフアン、それらのアルフアーケトおよびアルフアーヒドロキシ同族体、な らびにアセチルーL−トリブトフアンおよびアセチルーD−トリブトフアン、な らびに本アミノ酸のジーおよびトリペプチド、あるいはそれらの医薬的に受容し うる酸付加塩からなる少くとも1化合物のそのための有効量を、(d)マンガン 化合物から基本的になる製剤のそのための有効な非致死量との血糖低下的活性割 合においてそのような患者に投与することからなる、患者の血糖水準を低下させ る方法。
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