WO2004055027A1

WO2004055027A1 - ２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法

Info

Publication number: WO2004055027A1
Application number: PCT/JP2003/016036
Authority: WO
Inventors: Toshiro Sasaki; Takashi Ando; Yasuo Yamamoto; Takahiro Imai; Dai Kubota; Katsuhiko Noguchi; Nobuyuki Hori; Eiki Shitara; Kunio Atsumi; Shohei Yasuda
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2004-07-01
Also published as: CN1747957A; US7524951B2; US20090082571A1; EP1582522A4; JPWO2004055027A1; US20080076917A1; US7563901B2; US20080167475A1; EP1582522A1; AU2003289088A1; CN101255171A

Description

2—置換力ルバぺネム誘導体の中間体および製造方法

[発明の背景]

発明の分野明

本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スぺクトルを有する力ルバぺネム誘導体を製造するために用いられる新規な合成中間体、およびその製造方法に閧する。

関連技術書

力ルバぺネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺクトルを示すことから、有用性の高い/?ーラクタム剤として研究が盛んに行われている。

WO 02/42312号において、本発明者らは、力ルバぺネム環上の 2位に 7 - ( 1一力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル基を有する力ルバぺネム誘導体、すなわち下記式 (A) の化合物が、 MRSA (メチシリン耐性黄色プドウ球菌）、 PRSP (ぺニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌、および/?ーラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有すると共に、 DH P— 1 (腎デヒドロぺプチダ一ゼ一 1) に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。ここには、このような誘導体の製造法として、下記に示すスキ一ム Aの方法が開示されている。

スキーム A：

脱保護

[上記スキーム中、 R ¹は水素原子または水酸基の保護基を表し、： R ²はカルボキシル基の保護基を表し、および、 L ³は脱離基を表す] 。

この製造方法は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、および添加剤の存在下において、式（i ) の化合物と、式（ii) の化合物とを反応させて、式（iii) の化合物を得、次いで、式（iii) の化合物と、式（iv) の化合物とを反応させて式（V ) の化合物を得た後、脱保護を行って、式（A) の化合物を得るものである。

しかしながら、この方法において使用される式（ii) の化合物、およびこの化合物を調製する際に用いられる塩化トリアルキルスズなどの試薬は、有機スズ化合物に属するものであり、高い毒性があることが知られている。また、式（i ) の化合物と、式（ii) の化合物との反応の際に用いられるパラジウム触媒、およびホスフィン配位子は、一般的に高価である。このため、安全性に優れ、かつ、より安価に、式（A) の力ルバぺネム誘導体を得る方法が望まれている。

[発明の概要]

本発明者らは、今般、式（A) の力ルバぺネム誘導体の合成中間体として、後述する式（ 1 ) の化合物を調製することに成功した。この式（ 1 ) の化合物を、力ルバぺネム環を形成しうる条件下において処理して、閉璟反応によりカルバぺネム璟を形成させることにより、式（A) の力ルバぺネム誘導体の前駆体である、後述する式（2) の化合物を得ることができた。式（1) の化合物を用いる製造プロセスは、有機スズ化合物のような毒性の強い化合物を使用する必要がなく、また、パラジウム触媒等の高価な薬品をほとんど使用しないものであった。本発明はかかる知見に基づくものである。

よって、本発明は、式（A) の力ルバぺネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製造コストで製造することができる製造方法およびその製造方法に用いられる合成中間体の提供をその目的とする。

本発明による化合物は、下記式（1) の化合物である：

[式中、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

R²は、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸ァニオンのァ二オンを表し、

Z¹および Z ²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、

Z¹および Z²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、

Yは、酸素原子、または基 P (R³) ₃を表し、

ここで、 R³は、同一でも異なっていてもよく、

ハロゲン原子により置換されていてもよい C 1-6アルキル基、またはハロゲン原子もしくは C 1—6アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいァリール基を表す] 。

本発明の別の一つの態様によれば、式（1) [式中、 Yが基 P (R³) ₃である] の化合物の製造方法であって、下記式（4， ) の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（5) の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：

[式中、

Z ¹¹および Z ¹²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、

Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、 Xは、ハロゲン原子を表す] ；

[式中、

R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R²および R³は、式（1) で定義される内容と同義であり、

R⁴は、

置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、または .

ハロゲン原子、置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシ基、および— NR⁵R⁶基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、ァリール基を表し、

ここで、 R⁵および R⁶は、同一でも異なっていてもよく、 C 1—6アルキル基を表すか、または、 R⁵および R⁶がー緒になって一 (CH₂) _n—基（ここで n は 2〜 6の整数である）を表す] 。

本発明の好ましい態様によれば、前記式（1) [式中、 Yが基 P (R³) ₃である] の化合物の製造方法は、前記式（4，）の化合物を、下記工程（c) および (d) により得ることをさらに含んでなる：

(c) 下記式（14) の化合物を、ビルスマイヤ一錯体を用いてホルミル化して、下記式（18) の化合物を得

[式中、は、ハロゲン原子を表す] 、

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す] 、

(d) 得られた式（18) の化合物を下記式（19) の 3—メタ口ピリジンと反応させて、 Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子で他方が水酸基である式（4' ) の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボ二ル基を保護して、式（4' ) の化合物を得る工程：

( 9)

[式中、 Μはリチウム、 MgBr、または Mglを表す] 。

本発明の好ましい態様によれば、前記式（1) [式中、 Yが基 P (R³) ₃である] の化合物の製造方法は、前記式（ 14) の化合物を下記工程（a) および (b) により得ることをさらに含んでなる： '

(a) 下記式（15) の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式 (16) の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、アミノ基をホルミル化し、下記式（17) の化合物を得、

6)

[これら式中、

R⁸は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

Xは、ハロゲン原子を表す] 、

(b) 得られた式（17) の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式（1 4) の化合物を得る工程。

本発明の別の一つの態様によれば、式（1) [式中、 Yが酸素原子である] の化合物の製造方法であって、下記式（8) の化合物と、下記式（9) の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法が提供される：

L²COCOOR² (9)

[これら式中、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

R\ R²、 Z¹および Z²は、式（1) で定義される内容と同義であり、 L²は、脱離基を表す] 。

本発明の好ましい態様によれば、前記式（1) [式中、 Yが酸素原子である] の化合物の製造方法は、前記式（8) の化合物を下記工程（f ) により得ることをさらに含んでなる：

(f ) 下記式（6' ) の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基および I 〜 IV価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（7) の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および/または保護基の導入および /または酸化を行って、式（8) の化合物を得る工程：

[式中、

Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す] ；

[式中、

R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

L¹は、脱離基を表す] 。

本発明の好ましい態様によれば、前記式（ 1 ) [式中、 Yが酸素原子である] の化合物の製造方法は、前記式（6 ' ) の化合物を下記工程（c)、 (d) および（e) により得ることをさらに含んでなる：

(c) 下記式（ 1 4) の化合物を、ビルスマイヤ一錯体を用いてホルミル化して、下記式（ 1 8) の化合物を得、

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す] 、

(d) 得られた式（ 1 8) の化合物を下記式（ 1 9 ) の 3—メタ口ピリジンと反応させて、 Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子で他方が水酸基である式（4， ) の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボ二ル基を保護して、式（4' ) の化合物を得、

(19)

[式中、 Mはリチウム、 MgBr、または Mglを表す] 、

(e) 得られた式（4' ) の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（6' ) の化合物を得る工程。本発明の好ましい態様によれば、前記式（1) [式中、 Yが酸素原子である] の化合物の製造方法は、前記式（14) の化合物を下記工程（a) および（b) により得ることをさらに含んでなる：

(a) 下記式（15) の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる下記式 (16) の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、ァミノ基のホルミル化を行って、下記式（17) の化合物を得、

[これら式中、

R⁸は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

Xは、ハロゲン原子を表す] 、

本発明の別の一つの態様によれば、式（ 1) [式中、 Yが基 P (R³) ₃である] の化合物の製造方法であって、下記式（8) の化合物と、下記式（10) の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（11) の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式 (13) の化合物とを反応させることを含んでなる方法が提供される：

HC( = 0)-COOR²

P (R³) a ( 13)

[これら式中、

R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R\ R²、 R³は、式（1) で定義される内容と同義であり、

R ⁷は水素原子を表し、

Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、

Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す] 。本発明の別の態様によれば、下記式（2) の化合物の製造方法であって、式 (1) の化合物を、力ルバぺネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応により力ルバぺネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去および zまたは酸化を行うことを含んでなる方法が提供される：

[式中、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

Rは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸ァニオンのァニ才ンを表し、

Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、他方が水酸基または保護された水酸基を表す] 。

本発明のさらに別の態様によれば、下記式（A) の化合物の製造方法であって、前記した式（2) の化合物の製造方法によって、式（1) の化合物から式（2) の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される：

本発明の好ましい態様によれば、前記した式（A) の化合物の製造方法は、式

(2) の化合物と、下記式（iv)の化合物とを反応させることによって、下記式

(3) の化合物を得る工程をさらに含んでなる：

L³CH₂CONH₂

[式中、

L³は、脱離基を表し、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

Rは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸ァニオンのァ二オンを表す] 。

本発明の好ましい態様によれば、前記した式（A) の化合物の製造方法は、式 (3) の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（A) の化合物を得る工程をさらに含んでなる。

本発明のさらに好ましい態様によれば、前記した式（A) の化合物の製造方法は、式（1) の化合物を、前記した式（1) の化合物の製造方法のいずれかの方法により得ることをさらに含んでなる。

本発明によればまた、下記式（4) の化合物が提供される。

[式中、

は、ハロゲン原子を表す] 。

本発明によればまた、下記式（6) の化合物が提供される：

[式中、

Z¹および Z²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す] 。

本発明によればまた、下記式（8) の化合物が提供される：

[式中、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表す] 。

本発明によればまた、下記式（14 a) の化合物が提供される：

本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造における合成中間体としての、本発明による式（1) の化合物の使用が提供される。 [発明の具体的説明]

本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また例えば「C 1—6アルキル」という場合の「C 1一 6」とは、該アルキル基の炭素数が 1 ~ 6個であることを意味する。

「C 1—6アルキル」は、好ましくは C 1一 4アルキルであり、さらに好ましくは C 1— 3アルキルである。アルキルの例としては、メチル、ェチル、 n—プ口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、 i—プチル、 s—ブチル、 tーブチル、 n —ペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。

基または基の一部としての「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルコキシ基を意味する。

「C 1—6アルコキシ」は、好ましくは C 1—4アルコキシ、より好ましくは C 1— 3アルコキシである。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、 n —プロボキシ、 i—プロポキシ、 n—ブトキシ、 i一ブトキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ等が挙げられる。

基または基の一部としての「ァルケニル」とは、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルケニル基を意味する。好ましくは、アルケニル基は、直鎖状、または分岐鎖状である。また基のアルケニル部分に含まれる二重結合の数は、特に限定されず、二重結合は Z配置または E配置のいずれであつてもよい。アルケニル基は、例えば C 2 _ 6アルケニルである。「C 2 _ 6アルケニル」は、好ましくは C 2— 5アルケニルであり、より好ましくは C 2— 4ァルケニルである。アルケニルの例としては、ビニル、ァリル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—メチル—1一プロぺニル、 2—メチルァリル、ペンテニル、 2—ペンテニル、シクロペンテニル、へキセニル、 2 —へキセニル、およびシクロへキセニルが挙げられる。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

基または基の一部としての「ァリール」とは、 6〜 1 4員の単環式〜 3環式の芳香族炭素環を意味する。好ましくは、ァリールは、 5〜 7員の芳香族単環式炭素環および 8〜 1 2員の芳香族二環式炭素環である。ァリールの例としては、フェニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、ビフエニル、 2—アンスリルナフチルが挙げられる。本発明において、ァリールは特に好ましくは、フエニルである。基または基の一部としての「ァラルキル」という語は、前記ァリールにより置換された C 1 _ 6アルキル基を意味する。ここで、このアルキル基およびァリ一ル基の部分は、その基上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよい。置換基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、 C 1 - 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基等が挙げられる。ァラルキル基の C 1一 6アルキル基部分は、好ましくは C 1一 4アルキル基、より好ましくは C 1—3アルキル基、さらに好ましくは C 1 - 2 アルキル基である。ァラルキル基の例としては、ベンジル基、ジフエニルメチル基、トリチル基、フエネチル基、 4—メトキシベンジル基、 2—ニトロべンジル基、および 4—ニトロベンジル基（p N B ) などが挙げられる。

基または基の一部としての「ァシル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の基を意味する。ァシル基は、例えば C 1 - 8ァシル、好ましくは C 1 —6ァシル、さらに好ましくは C 1—4ァシルであることができる。ァシルの例としては、ホルミル、アルキルカルボニル、ァラルキルカルボニル、ァリ一ルカルポニル等が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ二ル、ブチリル、トルオイル、ァニソィル、ベンゾィルなどが挙げられる。

本明細書において、アルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基（同一または異なつていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらは、アルコキシ基、アルケニル基等についても同様である。

R ¹または R ^{1 1}が表すことがある水酸基の保護基は、力ルバぺネム誘導体の合成において常用される水酸基の保護基であれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。このような水酸基の保護基としては、例えば、 t一ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などのシリル基； 4—ニトロべンジルォキシカルボニル基、 4ーメ卜キシベンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などのォキシ力ルボニル基などが挙げられる。好ましくは、 R ¹または R ^{1 1}が表すことがある水酸基の保護基は、 tーブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などのシリル基であり、より好ましくは、 t—プチルジメチルシリル基、または、トリェチルシリル基である。

R ¹または R ^{1 1}は、好ましくは、水素原子、 t—プチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリェチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、水素原子、および、 t一プチルジメチルシリル基からなる群より選択される。

R ²または Rが表すことがあるカルボキシル基の保護基は、カルボキシル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基である。このようなカルボキシル基の保護基としては、例えば、 4 _ニトロベンジル基（p N B )、 4ーメトキシベンジル基、ジフエニルメチル基などのァラルキル基；ァリル基などのアルケニル基； t—プチ'ルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。好ましくは、 R ²または Rが表すカルボキシル基の保護基は、ァリル基、 4一二トロべンジル基、 4—メトキシベンジル基、ジフエニルメチル基であり、より好ましくは、ァリル基、または 4一二トロべンジル基である。

R ²または Rはカルボン酸ァニオン（_ C O O—) のァニオンを表すことができる。このときカルボン酸ァニオンは、塩の形態をとつていてもよく、このとき塩は、薬学上許容されうる塩である。このような薬学上許容されうる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような金属との無機塩、またはアンモニゥム塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミンのような有機塩基との塩が挙げられる。

R ²または Rは、好ましくは、水素原子、カルボン酸ァニオンのァニオン、 4 —ニトロべンジル基、 4—メトキシベンジル基、ジフエニルメチル基、ァリル基、および、 t一プチルジメチルシリル基からなる群より選択され、より好ましくは、ァリル基、 4一二トロべンジル基、または 4—メトキシベンジル基からなる群より選択される。本発明の一つの好ましい態様によれば、 Rは、水素原子、カルボン酸ァニオンのァニオン、カルボキシル基の保護基を表し、 R ²は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表す。

Yが基 P ( R ³ ) ₃を表す場合、 R ³が表すことがある「ハロゲン原子により置換されていてもよい C 1 一 6アルキル基」としては、例えば、塩素化されたアルキル基が挙げられ、具体例を挙げると、メチル基、ェチル基、プロピル基、 n— ブチル基、 t-ブチル基、クロロメチル基、および、ジクロロェチル基が挙げられる。好ましくは、プロピル基、 n—プチル基、 t-ブチル基が挙げられる。

また、 R ³が表すことがある「ハロゲン原子もしくは C 1—6アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよぃァリール基」としては、例えば、ハロゲン原子もしくは非置換 C 1—6 アルキル基により置換されていてもよいァリ一ル基が挙げられる。好ましくは、 R ³は、 4—フルオロフェニル基、 o—メチルフエニル基、 m—メチルフエニル基、 p—メチルフエニル基、または、非置換のフエニル基であり、より好ましくは、 R ³は、非置換のフエニル基である。

Yは、好ましくは、酸素原子、または基 P ( C ₆ H ₅) ₃を表す。

Z ¹および Z ²がー緖になって形成しうるカルボニル基の保護基は、カルボニル基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。好ましくは、容易に除去可能なカルボニル基の保護基である。このようなカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメトキシ、ジェトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジォキシ、トリメチレンジォキシのようなアルキレンジォキシ基；エチレンジチォ、トリメチレンジチォのようなアルキレンジチォ基；ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基；ォキシム基、 ◦—メチルォキシム基、 0—ベンジルォキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、該カルボニル基の保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基、または、ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基である。

Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表す場合に他方が表しうる保護された水酸基の保護基は、水酸基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このような水酸基の保護基としては、例えば、 t -ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などのシリル基； 4—ニトロべンジルォキシカルポニル基、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などのォキシカルボニル基；ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基などのァラルキル基などが挙げられる。好ましくは、 R ¹または R ^{1 1}が表すことがある保護された水酸基は、 t一プチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などのシリル基により保護された水酸基であり、より好ましくは、トリメチルシリル基、またはトリェチルシリル基により保護された水酸基である。

Z ¹および Z ²は、好ましくは、一緒になつて、酸素原子、ジメトキシ基、ジェトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または、 Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、 t—ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリエチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す。

より好ましくは、 Z ¹および Z ²は一緒になつて酸素原子、ジメトキシ、ジエトキシ、もしくはジメチルヒドラゾンを形成するか、または、 Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表して、他方がトリェチルシリルにより保護された水酸基を表す。

R ⁴が表すことがある「置換されていてもよい C 1一 6アルキル基」において、置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。.したがって、 R ⁴が表すことがある「置換されていてもよい C 1—6アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子により置換されていてもよい C 1一 6アルキル基」である。具体例を挙げると、メチル基、ェチル基、プロピル基、 n—ブチル基、 t-ブチル基、 2—クロ口一 1， 1一ジメチルェチル基、 2—クロ口ェチル基、 1—プロモイソブチル基が挙げられる。「置換されていてもよい C 1— 6アルキル基」は、より好ましくは、 t-ブチル基、 2—クロ口一 1 , 1ージメチルェチルである。

R ⁴が表すことがある「ハロゲン原子、置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、置換されていてもよい C 1—6アルコキシ基、および- N R ⁵ R ⁶基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、ァリール基」において、ァリール基は、好ましくは、フエニル基である。ここで R⁵および R⁶は、同一でも異なっていてもよく、 C 1—6アルキル基を表すか、または、 R⁵および R⁶がー緖になって一（CH₂) _n—基（ここで nは 2 〜6、好ましく 4〜 6の整数である）を表す。

R⁴が表すことがある「ァリール基」の置換基である「置換されていてもよい C 1—6アルキル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、 C 1— 6アルキル、または C 1— 6アルコキシにより置換されていてもよい C 1一 6アルキル基」である。またその置換基である「置換されていてもよい C 1一 6アルコキシ基」は、好ましくは、「ハロゲン原子、 C 1一 6アルキル、または C 1一 6アルコキシにより置換されていてもよい C 1-6アルコキシ基」である。

R ⁴が表すことがあるァリ一ル基は、その 1以上の水素原子が置換基により置換されている場合、その置換基の具体例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、ェチル基、 n—プロピル基等の直鎖状アルキル基；ィソプロピル基、 t一ブチル基等の分岐鎖状アルキル基；メトキシ基、ェトキシ基、イソプロピルォキシ基等の直鎖状アルコキシ基； N, N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基等の N， N-ジ（C 1-6アルキル）ァミノ基； 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基等の 3〜7員の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。好ましい置換基は、 C 1— 6アルコキシ基、 N, N—ジ (C 1 - 6アルキル）アミノ基または 3〜7員の環状アルキルアミノ基である。

R⁴が表すことがあるァリール基は、好ましくは、非置換フエニル基、 2—クロロフェニル基、 2—メチルフエニル基、 3， 4—ジメチルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエニル基、 2—エトキシフエニル基、 4ーィソプロピルォキシフエニル基、 4— (N, N—ジメチルァミノ）フエニル基、および、 4— (N, N—ジェチルァミノ）フエニル基である。より好ましくは、 R ⁴が表すことがあるァリール基は、 4ーメトキシフエ二ル基、 4_イソプロピルォキシフエニル基、 4— (N, N—ジメチルァミノ）フエニル基および 4— (N N—ジェチルァミノ）フエニル基である。

R⁷および R⁸が表すことがあるァミノ基の保護基は、ァミノ基の保護基として当業者に周知のものであれば、特に限定されずいずれのものも包含される。このようなァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、アルキルカルボニル基 (ァセチル基など）、ァリールカルボニル基（ベンゾィル基など）などのァシル基；ベンジル基などのァラルキル基；アルキルカルボニル基（t一ブトキシカルボニル基など）、ァリールカルボニル基（ベンジルォキシカルボニル基など）などのォキシカルボニル基；アルキルスルホニル基（メタンスルホニル基など）、ァリールスルホニル基（ベンゼンスルホニル基など）などのスルホニル基；トリアルキルシリル基（トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基など）などのシリル基などである。好ましくはホルミル基、 t —ブトキシカルポニル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などである。

L ¹が表す脱離基としては、例えば、アルキルカルボニルォキシ基（ァセトキシ基など）、ァリールカルボニルォキシ基（ベンゾィルォキシ基など）などのァシルォキシ；ベンゼンスルホニルォキシ基などのァリ一ルスルホニルォキシ基；メ夕ンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ァセチルチオ基などのアル力ノィルチオ基；メチルチオ基などのアルキルチオ基；メチルスルフィニル基などのアルキルスルフィニル基；ベンゼンスルフィニル基などのァリ一ルスルフィ二ル基；メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基などのァリ一ルスルホニル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。好ましくは、 L ¹が表す脱離基は、メチルチオ基、ァセチルチオ基、塩素原子、ァセトキシ基であり、より好ましくはァセトキシ基である。

L ²が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ基などのアルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ基などのァリ一ルスルホニルォキシ基などが挙げられる。好ましくは、 L ²が表す脱離基は、メタンスルホニルォキシ基、塩素原子であり、より好ましくは塩素原子などである。

L ³が表す脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、一 0 S 0₂ C F ₃基、 — O S 0₂ P h C H ₃基などの、ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキルスルホニルォキシ基、アルキル基により置換されていてもよいァリールスルホニルォキシ基などが挙げられる。好ましくは、 L ³が表す脱離基は、一 OS0₂CF₃基、ヨウ素原子であり、より好ましくは、ヨウ素原子である。 Xは、ハロゲン原子を表し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子であり、さらに好ましくは、臭素原子である。

Mは、リチウム、 MgBr、または Mglを表し、好ましくは、 MgBrを表す。

本発明の一つの好ましい態様によれば、

R¹は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、

Rは、水素原子、カルボン酸ァニオンのァニオン、または、カルボキシル基の保護基を表し、

R²は、カルボキシル基の保護基を表し、

Xは臭素原子、またはヨウ素原子を表し、

Yは酸素原子、または基 P (CeHs) ₃を表し、

Z¹および Z²は一緒になつて、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基を表す。

本発明の一つの好ましい態様によれば、式（1) において、

R¹は、水素原子、または水酸基の保護基を表し、

R²は、カルボキシル基の保護基を表し、

Yは、酸素原子、または基 P (CeHs) ₃を表し、

Z¹および Z²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ他方が保護された水酸基 ¾表す。

本発明の別の一つの好ましい態様によれば、式（1) において、

R¹は、水素原子または水酸基の保護基を表し、

R²は、容易に除去可能なカルボキシル基の保護基を表し、

Z¹および Z ²は一緒になつて、酸素原子、または容易に除去できるカルボニル基の保護基を表すか、または、 Z¹および Z ²の一方が水素原子、他方が水酸基、もしくは保護された水酸基を表し、

Yは、酸素原子、または基 P (R³) ₃を表し、ここで、 R³は同一でも異なっていても良く、

ハロゲン原子により置換されていてもよい C 1 - 6アルキル基、またはハロゲン原子もしくは C 1一 6アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいァリール基を表す。

式（1) の化合物の具体例としては、

(3 S, 4 R) 一 1ーァリルォキシォキザリル一 3_ [ ( 1 R) — 1— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— [ ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チア、,一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン（例 23の化合物）；

(3 S, 4 R) — 1ーァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）一4— [ ( 1 R) — 1—メチル一2— [ 7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン (例 25の化合物) ；

(3 S， 4 R) — 3— [ ( 1 R) — 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4_ { ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7 - (ピリジン一3—ィル）力ルボニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル] ― 2—ォキソェチル } — 1一 [4—ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン) メチル] ァゼチジン一2—オン（例 27の化合物）；

(3 S, 4R) 一 3— [ (1R) ー 1ーヒドロキシェチル] 一 4— { (1R) _1—メチル一 2_ [7 - (ピリジン— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル } - 1 - [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2 —オン（例 29の化合物）；

(3 S, 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) — 1— (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— { ( 1 R) _ 1_メチル一 2— [ 7 - (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2 一ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン（例 3 1の化合物）；

(3 S, 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1一（t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 { ( 1 R) — 1—メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5， 1 _b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル} ァゼチジン— 2—オン（例 32〜3 5の化合物）；

(3 S, 4 R) 一 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] _3— [ ( 1 R) _ 1ーヒドロキシェチル] _4_ { ( 1 R) — 1—メチル一 2 _ [7- (ピリジン— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン（例 3 6等の化合物）；

(3 S, 4 R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] — 3 _ [ ( 1 R) — 1 _ ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7—ジエトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ、一ル一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン—2—オン（例 37の化合物）；

(3 S, 4 R) 一 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] -3 - [ ( 1 R) — 1— ( t _プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4 - [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル) ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ'一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン（例 40の化合物）；および

(3 S， 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1— (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4一 { ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3 —ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2 _ィル] —2—ォキソェチル] ー 1一 [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラ二リデン）メチル] ァゼチジン一 2 _オン（例 42の化合物）

が挙げられる。

好ましくは、式（ 1) の化合物は、

(3 S, 4 R) — 1—ァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) — 1— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) — 1—メチルー

2 - [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 2—才キソェチル] ァゼチジン一 2—オン（例 23の化合物）；

(3 S, 4 R) — 1—ァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） —4— [ ( 1 R) 一 1一メチル一 2— [7 - (ピリジン _ 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オン（例 25の化合物）；

(3 S , 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1一（t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— { ( 1R) — 1—メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2 一ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン (例 31の化合物）；

(3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] _3— [ ( 1 R) - 1 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 { ( 1 R) ― 1—メチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 2—ォキソェチル} ァゼチジン— 2—オン（例 32〜35の化合物）；

(3 S, 4 R) — .1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] _3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 4一 { ( 1 R) — 1ーメチルー 2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ—ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン（例

36等の化合物）；および

(3 S， 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7—ジエトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン（例 37の化合物）；

である。より好ましくは、式（ 1 ) の化合物は、

(3 S， 4 R) - 1ーァリルォキシォキザリル— 3— [ ( 1 R) — 1一 (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— [ ( 1 R) 一 1—メチルー

2 - [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オン（例 23の化合物）；

(3 S , 4R) - 1ーァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）一 4_ [ ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オン（例 25の化合物）；

(3 S, 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) - 1 - (tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— { (1R) — 1_メチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル] —2—ォキソェチル} ァゼチジン一 2—オン（例 32〜35の化合物）；および

(3 S， 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 4一 { (1R) — 1一メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン（例

36等の化合物）

ある。

式（3) の化合物の好ましい具体例としては、

2—ブロモ一7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル；

2 _プロモ一 7— （ピリジン _ 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ル；

2—ブロモ一 7—ジエトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール；および

2—ブロモ一 7— （ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾ一ル

が挙げられる。

式（6) の化合物の好ましい具体例としては、

2—プロピオ二ルー 7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾ一ル；

2—プロピオ二ルー 7— （ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [ 5 , 1 _ b ] チアゾール；および

2—プロピオ二ルー 7— (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル

が挙げられる。

式（8) の化合物の好ましい具体例としては、

(3 S, 4 R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - (t e rtーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) —1—メチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン；

(3 S , 4 R) —3— [ ( 1 R) — 1— (t e rt一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) 一 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン；

(3 S, 4 ) — 3— [ ( 1 ) — 1— (t e rt一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール—2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン；

(3 S, 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 4— [ ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン；および

(3 S， 4 R) 一 3— [ ( 1 R) — 1— (トリエチルシリルォキシ）ェチル] -4- [ ( 1 R) — 1—メチル _2— [7 - (ピリジン _ 3—ィル）カルボニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

が挙げられる。式（1) の化合物および式（A) の化合物の製造スキーム

本発明による式（1) の化合物の製造方法および式（A) の化合物を製造するための過程は下記スキーム; Bに示されるとおりである。

(I) 式（14) の化合物の製造

式（14) の化合物は、以下に示すスキーム Iの方法により合成することがでぎる。

工程 1-3

(17) (14)

[式中、 R⁸は水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す] 。

本発明において、式（14) の化合物は、スキーム Iに示されるように、下記工程（a) および（b) により得ることができる：

(a) 式（15) の化合物とハロゲン化剤とを反応させて得られる式（1 6) の化合物を、必要に応じて保護基を除去した後に、ァミノ基のホルミル化を行って、式（ 17) の化合物を得、

(b) 得られた式（ 17) の化合物と、脱水剤とを反応させて環化し、式 (14) の化合物を得る工程。

すなわち、スキーム Iの方法は、工程 1— 1において、式（15) の化合物をハロゲン化剤と反応させ式（16) の化合物を得、工程 1— 2において、 R⁸が水素原子、またはホルミル基以外の保護基であるとき、 R⁸をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（16) の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（17) の化合物を得、次いで、工程 I 一 3において、式（17) の化合物と脱水剤とを反応させることによって、環化させて、式（ 14) の化合物を得るものである。

Xが臭素原子である場合、式（14) は下記式（14a) で表すことができる

(工程 I一 1 )

工程 I— 1における式（15) の化合物は、市販品を使用するか、常法により合成することができる。例えば、特開平 8— 311071号公報に記載の方法にしたがって、式（15) の化合物は合成することができる。

この工程は、式（15) の化合物のハロゲン化の反応である。式（15) の化合物とハロゲン化剤とを、反応に関与しない溶媒中において、塩基、および添加剤存在下に反応させることによって、式（16) の化合物を得ることができる。工程 I― 1で用いられる溶媒としては、この工程の反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。溶媒の具体例としては、クロ口ホルム、塩化メチレン、エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、水などが挙げられる。これらは、 2種以上を混合して混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。

使用可能な塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムである。

添加剤としては、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどの塩；および、リン酸ニ水素ナトリゥム、リン酸水素ニナトリゥム、酢酸、酢酸ナトリゥムなどの緩衝剤が挙げられる。好ましくは、添加剤は、臭化ナトリウム、リン酸二水素. ナトリウムである。添加剤の使用量は、好ましくは、式（15) の化合物の重量の 5〜50倍量である。

ハロゲン化剤としては、慣用のものが使用可能であるが、好ましくは塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤などが挙げられ、より好ましくは臭素化剤である。臭素化剤としては、例えば、臭素、 N—プロモコハク酸イミドなどが挙げられる q より好ましくは、ハロゲン化剤は、臭寒である。ハロゲン化剤の使用量は、好ましくは、式（15) の化合物に対して、 5〜10モル当量である。反応温度は、用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常は、 o°cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は、 10分〜 24時間である。

得られた式（16) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで、通常の後処理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えば、クェンチ（反応停止）、抽出などが挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 I一 2 )

工程 1— 2は、式（16) の化合物の R³が水素原子、またはホルミル基以外の保護基のとき、 R⁸をホルミル基に変換するか、または、必要に応じて式（1 6) の化合物の保護基を除去した後、アミノ基をホルミル化することによって、式（17) の化合物を得る工程である。

ァミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるァミノ基の保護基の除去反応を参考にして行うことができる。例えば、式（16) の化合物のァミノ基の保護基 R⁸が t一ブトキシカルボニル基である場合、式（16) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メ夕ノール、エタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、へキサン、ァニソ一ルなど）中において、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォ口酢酸などの酸、および/または、三塩化アルミニウム、ブロムカテコールボラン、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネートなどのルイス酸を、式 ( 16) の化合物に対して 0. 1~ 100モル当量用いて、 10分〜 24時間の間、反応させることによって、保護基の t一ブトキシカルボ二ル基を除去することができる。

' アミノ基をホルミル化する反応は、一般的な有機合成化学におけるァミノ基のホルミル化反応を参考にして行うこ,とができる。例えば、式（16) の化合物の R⁸が水素原子である場合はそのまま、または、式（ 16) の化合物のアミノ基の保護基の除去の反応後に、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルェン、へキサンなど）中において、または溶媒を用いることなく、一 2 0。Cから用いられる溶媒の還流温度において、ギ酸ェチル、ギ酸 n—プロピルなどのギ酸エステル、ギ酸酢酸無水物、ギ酸ビバリン酸無水物などの混合酸無水物、または、ギ酸（4—ニトロフエニル）エステルなどの活性エステルなどを、式（ 1 6 ) の化合物に対して 1〜 1 0 0モル当量用いて、 1 0分〜 2 4時間の間、反応させることによって、アミノ基をホルミル化することができる。

得られた式（ 1 7 ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 I— 3 )

工程 1— 3は、式（1 7 ) の化合物の環化反応であり、例えば、特開平 8— 3 1 1 0 7 1号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。工程 I—3においては、式（ 1 7 ) の化合物と脱水剤とを、反応に関与しない溶媒中において、または溶媒を用いることなく、反応させることによって、環化させて、式（ 1 4 ) の化合物を得ることができる。

工程 I—3で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1、 2—ジクロ口ェ夕ンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。

脱水剤としては、例えば、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、五塩化リン、ポリリン酸、硫酸、塩化チォニル、トリフルォロ酢酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。好ましくは、脱水剤は、ォキシ塩化リンである。脱水剤の使用量は、好ましくは、式（ 1 7 ) の化合物に対して、 1〜1 0 0モル当量である。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常は、一 2 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常は、 1 0分〜 2 4時間である。

得られた式（ 1 4 ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(II) 式（4) および式（6) の化合物の製造

式（4) および式（6) の化合物は、例えば、以下に示すスキーム IIの方法により合成することができる。

[式中、 X、 Z¹¹および Z¹²は前記定義のとおりである] 。

本発明において、式（4，）の化合物は、スキーム IIに示されるように、下記工程（c) および（d) により得ることができる：

(c) 式（14) の化合物を、ビルスマイヤ一錯体を用いてホルミル化して、下記式（18) の化合物を得、

(d) 得られた式（18) の化合物を下記式（19) の 3—メタ口ピリジンと反応させて、 Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子で他方が水酸基である式（4 ， ) の化合物（式（4a) の化合物）を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボ二ル基を保護して、式（4 ³ ) の化合物を得る工程：

I （19)

[式中、 Mはリチウム、 MgBr、または Mglを表す] 。

式（6，）の化合物が必要である場合には、下記工程（e) をさらに実施することにより得ることができる：

(e) 得られた式（4， ) の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（6' ) の化合物を得る工程 c

(工程 II— 1)

工程 Π— 1は、式（14) の化合物のホルミル化の反応であり、例えば、特開平 8— 311071号公報に記載の方法にしたがって行うことができる。すなわち、式（14) の化合物と、別途調製して得られたビルスマイヤ一錯体とを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（18) の化合物を得ることができる。

工程 II一 1で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜違択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1、 2—ジクロロェタン、ジメチルホルムァミド、ニトロベンゼンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。

ビルスマイヤ一錯体とは、当業者に周知のホルミル化の反応、すなわちビルスマイヤー反応、において用いられる反応剤を意味し、当業者であれば適宜選択することができる。ビルスマイヤ一錯体としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルホルムァニリド、 N—ホルミルモルホリン、または、 N, N—ジイソプロピルホルムアミドなどと、ォキシ塩化リン、ホスゲン、塩化ォキサリル、塩化チォニルなどのハロゲン化試剤とを反応させることによって得られるメチレンイミニゥム化合物が挙げられる。ビルスマイヤー錯体の使用量は、好ましくは、式（14) の化合物に対して、 1〜 10モル当量である。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。

得られた式（18) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 II— 2)

工程 Π— 2は、式（18) の化合物のホルミル基に対して、式（19) の 3— メ夕ロピリジンを反応させる工程であり、ここでは、式（18) の化合物と、別途調製しておいた 3—メタ口ピリジンとを、反応に関与しない溶媒中において反応させることによって、式（4a) の化合物を得ることができる。

工程 II— 2で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、ェ —テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、へキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。

3—メタ口ピリジンは、当業者に周知の方法により調製して得ることができる。例えば、 3—ブロモピリジン、または 3—ョ一ドピリジンなどと、 n_プチルリチウム、 t一ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物、またはェチルマグネシゥムプロミド、メチルマグネシウムョ一ダイドなどのグリニァ試薬と、金属マグネシゥムなどとを、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、へキサンなどの溶媒中において、一 100。C〜用いられる溶媒の還流温度で、 10 分〜 24時間の間、反応させることによって、 3—メタ口ピリジンを調製できる。工程 II— 2において、 3—メタ口ピリジンの使用量は、好ましくは、式（ 1 8) の化合物に対して、 1〜2モル当量である。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 100°Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。

得られた式（4 a ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 II— 3 )

工程 I I— 3は、式（4 a ) の化合物の水酸基を保護する工程であり、 Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（4 ) の化合物（式（4，）の化合物）を得ることができる。

工程 II一 3において用いることができる水酸基の保護基は、特に限定されず、例えば、 t—ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基などのトリアルキルシリル基； 4—ニトロべンジルォキシカルボニル基、 4一メトキシベンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などのォキシカルボニル基；ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基などのァラルキル基などが挙げられる。好ましくは、該保護基は、トリェチルシリル基である。

この水酸基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応における水酸基の保護反応を参考にして行うことができる。例えば、保護基がトリエチルシリル基である場合、式（4 a ) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、一 2 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、イミダゾ一ルなど）存在下、トリェチルシリル化剤（例えば、トリェチルシリルクロリド、トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネートなど）を、式（4 a ) の化合物に対して 1〜 1 0モル当量用いて、 1 0分〜 2 4時間反応させることによって、式 ( 4 ' ) の化合物を得ることができる。

得られた式（4，）の化合物（Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す、式（4 ) の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。 (工程 II— 4 )

工程 I I— 4は、式（4 a ) の化合物の水酸基を酸化する反応であり、式（4 b ) の化合物（Z ¹および Z ²が一緒になって酸素原子を表す、式（4 ) の化合物）を得ることができる。

工程 II一 4における水酸基の酸化反応は、水酸基以外の原子、および官能基に関与しないものであれば、いずれの酸化反応であってもよく、当業者であれば、一般的な有機合成化学における水酸基の酸化の反応を参考にして適宜実施することができる。例えば、二酸化マンガンを用いて酸化反応を実施する場合、式（4 a ) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフランなど）中に、一 2 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを、式（4 a ) の化合物の重量の 1〜1 0倍量用いて、 1 0分〜 2 4時間反応させることによって、前記式（4 b ) の化合物を得ることができる。

得られた式（4 b ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 II— 5 )

工程 II— 5は、式（4 b ) の化合物のカルボ二ル基を保護する工程であり、 Z ¹および Z ²がー緒になってカルボニル基の保護基を表す、式（4 ) の化合物（式 ( 4 ' ) の化合物）を得ることができる。

工程 II一 5で用いることができるカルボニルの保護基は、特に限定されず、例えば、ジメトキシ、ジエトキシのようなジアルコキシ基；エチレンジォキシ、トリメチレンジォキシのようなアルキレンジォキシ基；エチレンジチォ、トリメチレンジチォのようなアルキレンジチォ基；ジメチルヒドラゾン、フエニルヒドラゾンなどのヒドラゾン基、ォキシム基、 0—メチルォキシム基、 0—ベンジルォキシム基、メチレン基などが挙げられる。好ましくは、カルボニルの保護基は、ジメトキシ基、ジエトキシ基などのジアルコキシ基；ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基であり、より好ましくは、ジメトキシ基である。

このカルボニル基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、一般的な有機合成反応におけるカルボニル基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、カルボニル基の保護基がジメトキシ基である場合、式（4 b ) の化合物を、メタノール中で、一 2 0 °Cから還流温度において、式（4 b ) の化合物に対して 1〜 1 0 0モル当量のオルトギ酸トリメチル存在下、 1 ~ 3 0モル当量の硫酸、トシル酸などの酸を用いて、 1 0分〜 2 4時間の間処理することによって、前記した式（4 ' ) の化合物を得ることができる。

得られた式（4，）の化合物（Z ¹および Z ²がー緖になってカルボニル基の保護基を表す、式（4 ) の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

上記工程 I I— 1〜11一 5を利用することにより、式（4 ) の化合物（式中、 Z ¹および Z ²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、 Z ¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表し、 Xは、ハロゲン原子を表す）を適宜得ることができる。

(工程 II一 6および工程 II _ 7 )

工程 Π—6は、反応に関与しない溶媒中において、式（4，）の化合物をグリニァ試薬で処理する工程であり、工程 II一 7は、工程 II一 6で得られた化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させることによって、式（6， ) の化合物を得る工程である。

工程 II— 6で用いられる溶媒としては、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、トルェンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。用いられるグリニア試薬としては、特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。グリニア試薬の具体例としては、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムプロミド、アルキルマグネシウムョ一ダイド、ァリールマグネシウムプロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムプロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（4 ， ) の化合物に対して、 1〜2モル当量である。反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 1 0 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。

得られた反応混合物は、そのまま工程 II一 7において用いることができる。工程 Π _ 7で用いることができるプロピオン酸誘導体は、例えば、 Ν—メチル —Ν—メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン一 2—ィルチオ）エステルからなる群より選択される。好ましくは、プロピオン酸誘導体は、 Ν—メチルー Ν—メトキシプロピオンアミドである。プロピオン酸誘導体の使用量は、好ましくは、式（4，）の化合物に対して、 1〜3モル当量である。

本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬が、アルキルマグネシゥムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムョ一ダイド- およびァリールマグネシウムプロミドからなる群より選択され、かつ、プロピオン酸誘導体が、 Ν—メチルー Ν—メトキシプロピオンアミド、プロピオン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン一 2—ィルチオ）エステルからなる群より選択される。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 1 0 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。

得られた式（6 ' ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

上記工程 I I一 6〜Π— 7、および慣用の方法を利用することにより、式（6 ) の化合物（式中、 Ζ ¹および Ζ ²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、 Ζ ¹および Ζ ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す）を適宜得ることができる。

( III) 式（ 1 ) の化合物（式中、 Υが酸素原子である）の製造

Υが酸素原子である式（ 1 ) の化合物は、例えば、以下に示すスキーム I I Iの方法により合成することができる。

[式中、 I ¹、 R¹¹, Z \ Z Z"、 Z¹²、 R⁷、および L¹は、前記定義のとおりである] 。

本発明において、式（ 1) の化合物は、スキーム IIIに示されるように、下記工程（： e) および（g) により得ることができる：

(f ) 式（6，）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基および工〜 I V価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（7) の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および/または保護基の導入および Z または酸化を行って、式（8) の化合物を得る工程：

(g) 式（8) の化合物と、下記式（9) の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：

L²COCOOR² (9)

[式中、 R ²はカルボキシル基の保護基を表し、 L²は、脱離基を表す] 。

すなわち、スキーム ΙΠの方法は、工程 III一 1において、式（6，）の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下に、アルカリ金属塩基で処理するか、または塩基および I〜IV価の金属化合物で処理して、金属ェノラ一トとし、次いで工程 III— 2において、この化合物と式（7) の化合物とを反応させて、式（8) の化合物を得、必要に応じて III一 3工程において、保護基を除去する工程および/または酸化する工程および/または保護基を導入する工程を実施した後、 I I I— 4工程において式（8 ) または式（8，）の化合物と式（9 ) の化合物とを反応させて、 Yが酸素原子である式（ 1 ) の化合物を得るものである。

(工程 II I— 1 )

工程 I I I— 1においては、式（ 6，）の化合物をアルカリ金属塩基で処理して対応する金属エノラー卜とする方法（以下、「A法」ということがある）と、または、式（6，）の化合物を塩基および I〜IV価の金属化合物で処理して対応する金属エノラ一トとする方法（以下、「B法」ということがある）とがある。

A法： A法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、エーテル、テトラヒドロフラシ、ジォキサン、ジメトキシェタン、トルェン、へキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。

使用可能な添加剤としては、塩化リチウム、臭化リチウム、酢酸リチウムなどのリチウム塩が好ましい。添加剤の使用量は、好ましくは、式（6 ' ) の化合物に対して、 1〜 1 0モル当量である。

用いられるアル力リ金属塩基としては、アル力リ金属を有する塩基であって、式（6，）の化合物のカルボニル基のアルファ位から水素原子を引き抜いてエノラートを形成するのに十分な塩基性を有するものであれば、いずれのものであつても使用可能である。アルカリ金属塩基の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロビルシクロへキシルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムピストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムピストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ョ一ドマグネシウムジイソプロピルアミド、プロモマグネシゥムビストリメチルシリルアミド、ョ一ドマグネシウムビストリメチルシリルアミド、リチウム一N—イソプロピル一 N—フエニルアミド、リチウム一 N—ィソプロピル一 N—ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド、水素化ナトリウム- 水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；カリウム一 tーブトキシド、ナトリゥム一 t一ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド；および、 n—ブチルリチウム、メチルリチウム、フエニルリチウムなどの有機リチウム化合物が挙げられる。これらは 2種以上を併用してもよい。好ましいアルカリ金属塩基は、リチゥムビストリメチルシリルアミドである。アルカリ金属塩基の使用量は、好ましくは、式（6，）の化合物に対して、 1〜3モル当量である。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 1 0 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化し得るが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。

B法： B法において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。溶媒の具体例としては、ェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、トルェン、へキサン、塩化メチレン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレンである。

用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシゥム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ一 n—ブチルァミン、 N—ェチルビペリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン；ピリジン、 2， 6—ルチジン、 N , N—ジメチルアミノビリジンなどの芳香族ァミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチゥ厶イソプロビルシクロへキシルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムピストリメチルシリルアミド、プロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ョ一ドマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムピストリメチルシリルアミド、ョードマグネシウムピストリメチルシリルアミド、リチウム一 N—イソプロピル一 N—フエニルアミド、リチウム一 N—イソプロピル一 N— ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミド；および、カリウム一 t—ブトキシド、ナトリウム一 t—ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシドが挙げられる。塩基は、好ましくは、トリェチルァミン、 N—ェチルビペリジン、ピリジン、 2， 6—ルチジンである。塩基の使用量は、好ましくは、式（6 ' ) の化合物に対して、 1〜5モル当量である。

用いられる I〜IV価の金属化合物としては、例えば、チタニウムテトラクロリド、トリクロ口イソプロポキシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニゥム、クロ口トリイソプロポキシチタニウム、チタニウムテトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペン夕ジェニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロロジシクロペン夕ジェニルジルコニウム、スズ（Π) トリフルォロメ夕ンスルホネート、銀トリフルォロメタンスルホネート、銅 (II ) トリフルォロメタンスルホネート、亜鉛（I I) トリフルォロメ夕ンスルホネ一ト、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化スズ（II) 、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、 t e r t—ブチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、ジ一 n—ブチルボロントリフルォロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロントリイソプロポキシド、エチレンクロロボ口ネートなどが挙げられる。 I〜IV価の金属化合物は、好ましくは、スズ（II) トリフルォロメタンスルホネートである。工〜 IV価の金属化合物の使用量は、好ましくは、式（6，）の化合物に対して、 1〜 5モル当量である。

このようにして得られた反応混合物は、そのまま I II— 2工程で用いることができる。

(工程 II I一 2 )

工程 II I— 2は、工程 II I— 1において得られた反応混合物を、式（7 ) の化合物と反応させ、式（8 ) の化合物を得る工程である。

用いられる式（7 ) の化合物は、当該分野において当業者に周知の化合物であり、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法により適宜合成して得てもよい。式（7 ) の化合物としては、工業規模で生産されいて大量に入手が可能であることから、（3 S， 4 R ) 一 4ーァセトキシ一 3— [ ( 1 R ) - 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン一 2—オン（下記式（2 0 ) の化合物）を使用することが好ましい。

[式中、 Acは、ァセチル基を表す] 。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 100°Cから用いられる溶媒.の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。

このようにして得られた式（8) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 III一 3)

工程 ΠΙ—3は、任意工程であり、工程 III— 2において得られた式（8) の化合物を、必要に応じて、保護基を除去する工程および Zまたは保護基を導入する工程および/または酸化する工程に付すことができる。

例えば、式（8) 中の Z¹および Z ²がー緖になってカルボニル基の保護基を表す場合、式（8) の化合物の当該保護基を除去することにより、 Z¹¹および Z¹² が一緒になって酸素原子を表す式（8， ) の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、 Z¹および Z²がメトキシ基である場合、式（8) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、アセトン、ァセトニトリルなど）中で、 —20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸を、式（8) の化合物に対して 0. 1〜100モル当量用い、 10分〜 24時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R¹が水素原子になっても良い。式（8) の Z¹および Z²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、 Z¹¹および Z¹²の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（8，）の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリェチルシリル基である場合、式（8) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトン、ァセトニトリルなど）中で、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メ夕ンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸、またはテトラブチルアンモニゥムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（8) の化合物に対して 0. 1〜100モル当量用い、 10分〜 24時間反応させることによって、保護基であるトリェチルシリル基を除去することができる。ここで、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R ¹が水素原子になっても良い。

また、式（8) の Z¹および Z²がー緒になって酸素原子を表すもの以外である場合、式（8) の化合物を酸化反応に付すことにより、 Z¹¹および Z¹²がー緒になって酸素原子を表す式（8， ) の化合物に変換することができる。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（8) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフランなど）中で、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（8) の化合物の重量の 1〜 10倍量用いて、 10分〜 24時間反応させることによって、 Z¹¹および Z¹²がー緒になってカルボ二ル基を表す式（8， ) の化合物を得ることができる。

式（8) の化合物の R¹が水素原子を表す場合、その水酸基を保護することができる。水酸基の保護の反応は、保護基により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護の反応を参考にして行うことができる。例えば、所望する保護基がトリェチルシリル基である場合、 R¹が水素原子を表す式（8) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中で、一 2 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度において、トリエチルアミン、ジィソプロピルェチルアミン、イミダゾ —ルなどの塩基存在下、トリェチルシリル化剤（例えば、トリェチルシリルクロリド、トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネートなど）を、式（8 ) の化合物に対して 1〜 1 0モル当量用い、 1 0分〜 2 4時間反応させることによつて、 R ¹が保護された水酸基である式（8 ' ) の化合物を得ることができる。

式（8 ) の化合物の R ⁷がァミノ基の保護基を表す場合、その保護基を除去することにより、 R ⁷が水素原子を表す式（8 ) の化合物に変換することができる。ァミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるァミノ基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、ァミノ基の保護基がトリェチルシリル基である場合、式（8 ) の化合物を、反応に閧与しない溶媒（例えば、. メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチル、ホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、ァセトニトリルなど）中で、一 2 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸、またはテトラプチルアンモニゥムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（8 ) の化合物に対し 0 . 1〜 1 0 0モル当量用い、 1 0分〜 2 4時間反応させることによって、保護基を除去することができる。

このようにして得られた式（8， ) の化合物（式中、 R ¹が保護された水酸基である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

工程 I I I一 3により、式（8 ) において、 Z ¹および Z ²をこの式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能であり、また R ¹および R ⁷の置換基も、同様に、この式に包含されるいずれの形態に相互に変換することが可能である。したがって、式（8 ) の化合物を、必要に応じて式（8，）の化合物に変換することができる。また同様にして、式（8， ) の化合物を、式（8 ) の化合物に必要に応じて変換することもできる。

(工程 II I一 4 ) 工程 Ι Π _ 4は、式（8 ) または式（8，）の化合物と式（9 ) の化合物とを塩基存在下において反応させて、 Υが酸素原子である式（ 1 ) の化合物を得るェ程である。

工程 I I I— 4において用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば、特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンである。

式（9 ) の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（9 ) の化合物の使用量は、式（8 ) の化合物に対して、 1〜3モル当量が好ましい。

用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシゥム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ一 η—ブチルァミン、 Ν—ェチルビペリジン、 Ν—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン；ピリジン、 2， 6—ルチジン、 Ν， Ν—ジメチルァミノピリジンなどの芳香族ァミン；リチウムジイソプロピルアミド、リチゥムイソプロビルシクロへキシルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビス卜リメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ョードマグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムピストリメチルシリルアミド、ョ一ドマグネシウムピストリメチルシリルアミド、リチウム —Ν—イソプロピル一 Ν—フエニルアミド、リチウム一 Ν—イソプロピル一 Ν— ナフチルアミドなどのアルカリ金属アミドなどが挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 2， 6—ルチジンである。塩基の使用量は、式（8 ) または式（8 ' ) の化合物に対して、 1〜3モル当量が好ましい。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、一 8 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。得られる式（ 1) の化合物（式中 Y = 0である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一などの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(IV) 式（ 1) の化合物（式中、 Υが基 P (R³) ³である）の製造（a) Yが基 P (R³) ³である式（ 1) の化合物は、例えば、以下のスキーム IVの方法により合成することができる。

スキーム IV

H-C-COOR² (10)

または

[式中、 R R^x\ R R³、 Z\ Z Z¹¹, および Z¹²は前記定義のとおりであり、 X^aは、ハロゲン原子を表す] 。

本発明において、式（ 1) の化合物 [式中 Yが基 P (R³) ₃である] の製造方法は、スキーム I Vに示されるように、式（8) の化合物（好ましくは式（8 ' ) の化合物）と、式（ 1 0) の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（ 1 1) の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物（典型的には式（ 12) の化合物）と、式（ 1 3) の化合物とを反応させることを含んでなる。ここで、式（ 10) の化合物と、式（ 1 3) の化合物は下記の通りである：

HC( = 0)— CQOR² ( 10) P (R³) (13)

[これら式中、 R²、および R³は、前記定義のとおりである] 。

ここで、式（10) の化合物の「反応性等価物」とは、式（ 10) の化合物を使用した場合に引き起こされる反応と同等の反応を引き起こしうる化合物であつて、当業者が容易に選択しうるものであれば、いずれのものも包含される。前記「反応性等価物」の具体例としては、式（1.0) の化合物の水和物、そのへミアセタール等が挙げられる。式（10) の化合物の水和物としては、例えば、一水和物（HOCH (OH) COO ²) が好適なものとして挙げられる。式（ 1 0) の化合物の「反応性等価物」は、好ましくは、一水和物であり、より好ましくは、グリオキシル酸（4—ニトロベンジル）エステル一水和物、グリオキシル酸ァリルエステル一水和物である。

すなわち、スキーム IVの方法は、工程 IV— 1において、式（8，）の化合物と式（10) の化合物またはその反応性等価物とを反応させて式（11) の化合物を得、 IV— 2工程において、式（11) の化合物の水酸基を塩基存在下においてハロゲン化剤と反応させて式（12) の化合物を得、 IV— 3工程において、式 (12) の化合物と式（13) の化合物とを反応させ、式（1) の化合物を得るものである。

(工程 IV— 1 )

工程 IV— 1で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジォキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエンである。

式（10) の化合物またはその反応性等価物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式

(10) の化合物またはその反応性等価物の使用量は、式（8' ) の化合物に対して、 1〜3モル当量が好ましい。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。得られた式（ 1 1 ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、.単離、精製することができる。

(工程 IV— 2 )

工程 IV _ 2で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、ェ —テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。

ハロゲン化剤としては、公知のものであればいずれのものも使用可能である。ハロゲン化剤の具体例としては、塩化チォニル、臭化チォニル、ホスホラスォキシクロリド、ホスホラスォキシプロミドなどが挙げられる。好ましくは、該ハロゲン化剤は、塩化チォニルである。ハロゲン化剤の使用量は、式（ 1 1 ) の化合物に対して、 1〜3当量が好ましい。

用いられる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリー n—プチルァミン、 N—ェチルピペリジン、 N—メチルモルホリンなどの第 3級ァミン；ピリジン、 2， 6—ルチジン、 N , N—ジメチルァミノピリジンなどの芳香族ァミンなどが挙げられる。好ましくは、塩基は、ピリジン、または 2， 6—ルチジンである。塩基の使用量は、式（ 1 1 ) の化合物に対して、 1〜3モル当量が好ましい。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化し得るが、通常、一 5 0 °Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 1 0分〜 2 4時間である。

得られた式（ 1 2 ) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(工程 IV - 3 )

工程 IV— 3で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、へキサン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

式（ 13) の化合物としては、例えば、トリ n-プチルホスフィン、トリ t一ブチルホスフィン、トリフエニルホスフィン、トリ p—トリルホスフィンなどが挙げられる。好ましくは、式（13) の化合物は、トリフエニルホスフィンである。式（13) の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（13) の化合物の使用量は、式（12) の化合物に対して、 1〜3モル当量が好ましい。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、室温から用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。

得られた式（1) の化合物（式中、 Yが基 P ( ³) ₃である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一などの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(V) 式（1) の化合物（式中、 Yが基 P (R³) ³である）の製造（b) Yが基 P (R³) ³である式（1) の化合物はまた、例えば、以下のスキーム V の方法により合成することができる。

スキーム V

式中、 R Ru、 R R³、 R⁴、 Z\ Z²、 Z"、 Z¹²、および Xは前記定義のとおりである] 。

本発明において、式（ 1) の化合物 [式中 Yが基 P (R³) ₃である] の製造方法は、スキーム Vに示されるように、式（4' ) の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、式（5) の化合物とを反応させることを含んでなる。

すなわち、スキーム Vの方法は、反応に関与しない溶媒中において、工程 V— 1において、式（4) の化合物（好ましくは式（4' ) の化合物）をグリニア試薬で処理し、次いで、工程 V— 2において、得られた反応混合物と、式（5) の化合物とを反応させることによって、 Yが基 P ( ³) ₃である式（ 1) の化合物を得るものである。

(工程 V— 1)

工程 V— 1で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、ェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフランである。

グリニア試薬としては、例えば、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシゥムプロミド、アルキルマグネシウムョーダイド、ァリールマグネシウムプロミドが挙げられる。好ましくは、グリニア試薬は、アルキルマグネシウムブロミドである。グリニア試薬の使用量は、好ましくは、式（4， ) の化合物に対して、 1〜2モル当量である。

本発明の一つの好ましい態様によれば、グリニア試薬による処理は、グリニア試薬としてアルキルマグネシウムプロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 100°Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。

このようにして得られた反応混合物は、そのまま工程 V— 2で用いることができる。

(工程 V—2)

工程 V— 2で用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルエン、またはテトラヒドロフランである。

式（5) の化合物は、 WO 01/53305に記載の方法にしたがって合成し入手することができる。式（5) の化合物としては、（3 S， 4R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 [ ( 1 R) - 1 - (4ージメチルァミノベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン一 2 —オン、または（3 S, 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t一ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) — 1一（4—ジェチルァミノべンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン一 2—オンが好ましい。式（5) の化合物の使用量は、式（4，）の化合物に対して、 1~3モル当量が好ましい。

反応温度は用いられる溶媒などにより変化しうるが、通常、一 100°Cから用いられる溶媒の還流温度である。反応時間は用いられる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常、 10分〜 24時間である。得られた式（1) の化合物（式中、 Yが基 P (R³) ₃である）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムク口マトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

得られた式（1) の Z¹および Z²がー緖になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、 Z¹および Z²が一緒になつて酸素原子を表す式（1) の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、 Z¹および Z²がメトキシ基である場合、式（1) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、アセトン、ァセトニトリルなど）中で、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸を、式（1) の化合物に対して 0. 1〜 100モル当量用い、 10分〜 24時間反応させることによって、保護基であるジメトキシ基を除去することができる。このとき、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R¹が水素原子になっても良い。

式（1) の Z¹および Z²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、 Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（1) の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、 Z ¹および Z ²がー緖になって酸素原子を表す式 ( 1) の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基がトリェチルシリル基である場合、式（1) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、メ夕ノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、アセトン、ァセトニトリルなど）中で、一 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸、またはテトラプチルアンモニゥムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（1) の化合物に対して 0. 1〜100モル当量用い、 10分〜 24時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。このとき、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R¹ が水素原子になっても良い。また、酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。例えば、二酸化マンガンを用いる酸化反応の場合、式（1) の化合物を、反応に関与しない溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、メ夕ノ一ル、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフランなど）中で、 _ 20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、二酸化マンガンを式（1) の化合物の重量の 1〜 10倍量用いて、 10分〜 24時間反応さることによって、 Z¹および Z ²が一緒になつてカルボ二ル基を表す式（1) の化合物を得ることができる。

このようにして得られた式（1) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。式（2) の化合物は、式（1) の化合物を力ルバぺネム環を形成しうる条件下において処理することにより得ることができる。力ルバぺネム環形成条件は当該分野において当業者に周知である。

(VI) 式（2) の化合物の製造（a)

式（2) の化合物は、式（1) の化合物 [式中、 Yが酸素である] から以下に示す方法により合成することができる。

スキーム VI

[式中、 II¹、 R R、 Z\ および Z²は前記定義のとおりである] 。

本発明において、式（2) の化合物の製造方法は、式（1) の化合物を、カルバぺネム環を形成しうる条件下において処理して、閉環反応により力ルバぺネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去おょぴノまたは酸化を行うことを含んでなる。

スキーム VIの方法は、式（1) 中の Yが酸素原子である場合であり、式（1) の化合物を、反応に関与しない溶媒中で、下記式（21) の化合物とを反応させることによって、式（2) の化合物を得るものである。

P (R⁹) 3 (2 1)

[式中、： R⁹は、同一でも異なっていてもよく、 C 1— 6アルキル基、または C 1一 6アルコキシ基を表す] 。

よって本発明の一つの好ましい態様によれば、力ルバぺネム環を形成させる処理を、式（1) の化合物と、式（21) の化合物とを反応させることによって行ラ。

用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、へキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、イソプ口ピルアルコール、トルエンである。

式（21) の化合物としては、例えば、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリメチル、メチル亜ホスホン酸ジメチル、メチル亜ホスホン酸ジェチルなどが挙げられる。好ましくは、式（21) の化合物は、メチル亜ホスホン酸ジェチルである。式（21) の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（21) の化合物の使用量は、式（1) の化合物に対して、 1~ 10モル当量が好ましい。

このようにして得られた式（2) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。 (VI I) 式（2) の化合物の製造（b)

式（2) の化合物は、式（1) の化合物 [式中、 Yが基 P ( ³) ₃である] から以下に示すスキーム VIIの方法にしたがって合成することができる。

スキーム VII

[式中、 I ¹、 R²、 R³、 R、 Z\ および Z²は前記定義のとおりである] 。本発明において、式（2) の化合物の製造方法は、式（1) の化合物を、カルバぺネム璟を形成しうる条件下において処理して、閉環反応により力ルバぺネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去およびノまたは酸化を行うことを含んでなる。

スキーム VIIの方法は、式（ 1) 中の Yが P (R³) ₃である場合であり、式 (1) の化合物から、基 0 = P (R³) ₃を脱離することによって璟形成させて、式（2) の化合物を得るものである。

よって、本発明の一つの好ましい態様によれば、力ルバぺネム環を形成させる処理を、式（1) の化合物から、基 0 = P (R³) ₃を脱離することによっておこなう。

用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、へキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、イソプロピルアルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、トルェンである。溶媒の使用量は、式（1) の化合物の重量に対し、 5~100倍量程度であることが好ましい。

得られた式（2) の Z¹および Z ²がー緖になってカルボニル基の保護基を表す場合、保護基を除去することにより、 Z¹および Z²がー緒になって酸素原子を表す式（2) の化合物に変換することができる。保護基を除去する反応は保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学におけるカルボニル基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R¹が水素原子になっても良い。

また、式（2) の Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す場合、水酸基の保護基を除去することにより、 Z¹および Z²の一方が水素原子を表し、他方が水酸基を表す式（2) の化合物に変換することができ、さらに酸化反応を行うことにより、 Z¹および Z ²がー緒になって酸素原子を表す式（2) の化合物に変換することができる。水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。このとき、 R¹の水酸基の保護基が同時に除去されて R¹が水素原子になっても良い。酸化反応は、一般的な有機合成化学における酸化の反応を参考にして行うことができる。

このようにして得られた式（2) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(VI I I) 式（3) の化合物の製造

式（3) の化合物は、式（2) の化合物から以下に示すスキーム VIIIの方法にしたがって合成することができる。

スキーム VIII

[式中、 R¹ R、 L³、 Z¹および Z²は前記定義のとおりである] 。

本発明において、式（3) の化合物は、式（2) の化合物と、下記式（iv) の化合物とを反応させることによって得ることができる。

L³CH₂CONH₂ (iv)

[式中、 L³は、脱離基を表す] 。

ここで用いられる溶媒は、この反応に関与しないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜合成することができる。溶媒の具体例としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジォキサンなどが挙げられる。好ましくは、該溶媒は、メタノールである。

式（iv) の化合物としては、例えば、プロモアセトアミド、ョ一ドアセトアミド、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシァセトアミドが挙げられる。好ましくは、式（iv) の化合物は、ョードアセトアミドである。

式（iv) の化合物は、市販品を用いるか、または、当業者に公知の方法により合成することにより容易に入手することができる。式（iv) の化合物の使用量は、式，（2) の化合物に対して、 1〜5モル当量が好ましい。

得られた式（3) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

(IX) 式（A) の化合物の製造

式（A) の化合物は、式（2) の化合物から以下に示すスキーム IXの方法にしたがつて合成することができる。

(3) (A)

[式中、 R R、および L³は前記定義のとおりである] 。

式（3) の化合物の保護基を、脱保護して除去することによって、式（A) の化合物を得ることができる。水酸基の保護基およびカルボキシル基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、一般的な有機合成化学における水酸基の保護基の除去の反応を参考にして行うことができる。例えば、水酸基の保護基 R¹がトリエチルシリルである場合、式（3) の化合物を、反応に関与しない溶媒 (例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム、アセトン、ァセトニトリルなど）中で、 _20°Cから用いられる溶媒の還流温度において、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸などの酸、またはテトラプチルアンモニゥムフロリドなどのようなフッ素試薬を、式（3) の化合物に対して 0. 1〜 10モル当量用い、 10分〜 24時間反応させることによって、保護基であるトリエチルシリル基を除去することができる。また、カルボキシル基の保護基 Rが 4一二トロべンジル（pNB) である場合、 WO 02/42314号に記載の方法により保護基を脱保護することができる。

本発明の一つの好ましい態様によれば、式（3) の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（A) の化合物を得る。

得られる式（A) の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。

本発明の別の態様によれば、式（A) の化合物の製造方法であって、前記した式（2) の化合物の製造方法によって、式（1) の化合物から式（2) の化合物を得ることを含んでなる方法が提供される。好ましくは、式（A) の化合物の製造方法は、式（1) の化合物を、前記した式（1) の化合物の製造方法により得ることをさらに含んでなる。化合物の用途

本発明による式（1) 、式（4) 、式（6) 、式（8) 、および式（14 a) の化合物は、力ルバぺネム環上の 2位に 7— ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル基を有するカルバぺネム誘導体（式（A) の化合物）の製造中間体として有用である。

本発明による式（1) の化合物を用いて得られる式（A) の力ルバぺネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、 MRSA、 PRSP、インフルエンザ菌および^一ラク夕マ一ゼ産生菌に対し強い抗菌力を有していることは、 WO 02/42312号公報に閧示されている通りである。またこの誘導体が、毒性も低く、 DHP— 1に対しても安定であることも、この公報に開示されている通りである。そして、この誘導体を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、この公報を参照することにより、当業者に明かであろう。

[実施例]

以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。例 1 ： 5—ブロモー 2— t—ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾ一ル

酢酸ナトリウム 8. 6 k gの水溶液 20 Lに、 2— t—ブトキシカルボニルァミノメチルチアゾール 1. 33 kgの酢酸ェチル溶液 2 Lを加え攪拌した。この溶液に内温 19〜24°Cで臭素 1. 35Lを 3. 5時間かけて滴下し、内温 25.

5 ± 5°Cで 14時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム五水和物 180 gを加えた後、酢酸ェチル 3 Lで抽出し、有機層を水 1L、 6 M—水酸化ナトリウム水溶液 1.

53 Lで洗浄した。さらに水層を酢酸ェチル 3 Lで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ去した。減圧下ろ液を留去後、エタノール 2 L で 2回置換濃縮を行い、 5—プロモー 2— t—ブトキシカルボニルァミノメチルチアゾール 944 gを得た。

^-NMR (CD C 1₃) : 1. 40 ( 9 H, s) , 4. 48 (2H， d, J = 6. 1Hz) , 5. 16 ( 1 H, br s) ， 7. 5 1 ( 1 H, s) 例 2 ： 2—アミノメチルー 5—ブロモチアゾ一ル '塩酸塩

5—プロモー 2— t—ブトキシカルボニルアミソメチルチアゾ一ル 542 gのエタノール溶液 1. 6 Lに、内温 40°Cにて 4 N—塩酸ジォキサン溶液 2. 3 L を 1. 1時間かけて滴下し、内温 23°Cになるまで攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールで 2回洗浄後、減圧下乾燥を行い、 2—アミノメチルー 5—プロモチアゾ一ル ·塩酸塩 394 gを得た。

^-NMR (CDC la) δ ： 4. 37 (2 H₅ s) ， 7. 72 ( 1 H, s) 例 3 : . 5—プロモ一 2—ホルミルアミノメチルチアゾ一ル

2—アミノメチル一5—ブロモチアゾ一ル '塩酸塩 350 gをギ酸ェチル 7L に溶解し、この溶液にナトリウムメトキシド 28%メタノール溶液 296 mlおよぴギ酸 173ml溶液を加えた後、内温 48°Cで 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、沈殿物が析出したところでエタノールを加えて溶解し、減圧下、再び結晶が析出するまで溶媒を留去した。溶液を氷冷下終夜攪拌した後、析出した結晶をろ取後、冷エタノールおよびへキサンで洗浄を行い、減圧下乾燥し、 5—ブ口モー 2—ホルミルアミノメチルチアゾール 189 gを得た。さらにろ液を濃縮し、エタノールから結晶化を行い、二次晶 58 gを得た。

— NMR (CDC 1₃) δ ： 4. 71 (2 H, d, J = 6. 6Hz) 、 6. 5 8 ( 1 H， s) 、 7. 59 ( 1H， s) 、 8. 29 ( 1 H， s) 例 4 ： 5—ブロモ一 2—ホルミルアミノメチルチアゾ一ル

リン酸二水素ナトリウムニ水和物 4. 5 Kgの水 6 L溶液に 2—ホルミルアミノメチルチアゾ一ル 200 gを加え 30°Cで攪拌した。臭化ナトリウム 4. 0K g、テトラヒドロフラン 2 L、を順次加えた。 6 N—水酸化ナトリウム水溶液で pH3に保ちながら、臭素 1. 49 Kgを加え 2時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム 500 gの水 4 L溶液に反応混合物を加え反応を停止させ、 30°Cに保ちながら 6 N—水酸化ナトリウム水溶液で p H 4. 9に調整した。酢酸ェチル 10 L、 5 Lで反応混合物を順次抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 1 Lになるまで濃縮し、 6°Cで 12時間攪拌して結晶化させることにより 5—プロモ一 2—ホルミルアミノメチルチアゾ一ル 104. 4 gを得た。 N MRによる分析結果は、例 3の分析結果と一致した。例 5 : 2—ブロモイミダゾ「 5 , 1— b ] チアゾ一ル

5—ブロモー 2—ホルミルアミノメチルチアゾ一ル 104 gにトルエン 1. 0 Lを加え 90°Cに加熱し攪拌した。反応混合物にォキシ塩化リン 6 5. 8 gのトルェン 1 00ml溶液を加え同温度で 1. 5時間攪拌した。放冷した後、 0. 5 N—塩酸水溶液を 2 L加え水層を分離した。水層を 5 N—水酸化ナトリゥム水溶液で pH 6. 2に調整し酢酸ェチル 1. 5 L、 1. 0 Lで順次抽出した。有機層を合わせ 5 %重曹水、 2 0 %塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を約 100mlまで濃縮し、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4溶液 500mlを加え、氷水浴で攪拌して結晶化させて 2—ブロムイミダゾ [5， 1—13] チァゾール57. 6 gを得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 7. 05 ( 1 H, s) 、 7. 48 ( 1 H, s) 、 7. 9 6 ( 1 H, s) 例 6 : 2—ブロモー 7—ホルミルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ、一ル

アルゴン雰囲気下、 2—ブロモイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 3 0 Omg の塩化メチレン 3 ml溶液にジメチルホルムアミド 0. 1 3ml、ォキシ塩化リン 0. 1 5mlを順次加え、 80°Cで 6時間撹拌した。反応混合物に水を加え反応を停止させ、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で pHを 1 0に調整した。酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 10) で精製することにより 2—プロモー 7—ホルミルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 223 mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) 6 : 7. 6 6 ( 1 H， s) 、 8. 02 ( 1 H, s) 、 9. 90 ( 1 H, s) 例 7 ： 2—プロモー 7—ヒドロキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ

「 5， 1 - b] チアゾール

アルゴン雰囲気下、 3—ョ一ドピリジン 147mgのテトラヒドロフラン lm 1溶液に、ェチルマグネシウムブロミドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 0. 9 mlを加え、室温で 30分攪拌した。その溶液に 2—プロモ— 7 _ホルミルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 149mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液を加え、同温度で 2. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 4 ： 1) で精製することにより 2—プロモー 7 _ (ピリジン _ 3—ィル）ヒドロキシメチルイミダゾ

[5， 1一 b] チアゾ一ル 147mgを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ 6. 04 ( 1 Η， s) 、 7. 32 - 7. 36 ( 1 H、 m) 、 7. 84 ( 1 Η， s) 、 7. 9 1 ( 1 Η, s) 、 8. 5 8 ( 1 H、 d d、 J = 2. 2、 4. 7 Hz) , 8. 67 ( 1 H、 d、 J = 2. 2 H z) 例 8 : 2—ブロモ一7— （ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル

2—プロモ一 7— (ピリジン一 3—ィル）ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル 4. 05 gのジメチルホルムアミド 30ml溶液にジイソプロピルェチルァミン 3. lml, トリェチルシリルクロリド 3. Omlを順次加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、 5 %重曹水、 2 0%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 2〜 5 % メタノールズ塩化メチレン）で精製することにより 2—プロモー 7— (ピリジン一 3 _ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 5. 14 gを得た。

^XH-NMR (CD C 1₃) δ ： 0. 5 9— 0. 68 (6 Η, m) 、 0. 88— 0. 94 (9 H, m) 、 5. 95 ( 1 H, s) 、 7. 2 5 ( 1 H, d d , J = 4. 7， 8. 0 Hz) 、 7. 4 1 ( 1 H， s) 、 7. 76 ( 1 H, m) 、 7. 83 ( 1 H, s) 、 8. 50 - 8. 5 2 ( 1 H, dd， J = 2. 2 , 4. 7Hz) 、 8. 72 ( 1 H， d， J = 2. 2 H z) 例 9 ： 2—ブロモ一7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 — b] チアゾ一ル

2—ブロモー 7— （ピリジン一 3—ィル）ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 645 mgの塩化メチレン 1 2 m 1溶液に二酸化マンガン 64

5mgをカロえ、室温で 2 2時間攪拌した。反応混合物をセライ卜で濾過し、塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1で洗浄後、溶媒を留去し粗精製の固体を得た。この固体にへキサン：酢酸ェチル =3 ： 1溶液 10mlを加え室温で撹拌し、濾過することで 2—ブロモ 7— (ピリジン一 3 _ィル）カルボ二ルイミダゾ [5，

1 ~b] チアゾ一ル 448mgを得た。

'H-NME. (CD C 1₃) δ 7. 43 - 7. 47 ( l H， m) 、 7. 70 ( 1 H， s) 、 8. 04 ( 1 H, s) 、 8. 78 - 8. 85 (2 H, m) ， 9. 72 一 9. 73 ( 1 H, m) 例 10 : 2—プロモー 7— (ピリジン _ 3 Tル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ「 5 , 1— b ] チアゾ一ル

2—ブロム一 7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾ一ル 1. 89 gのエタノール 2 5 ml懸濁液に酢酸 0. 86ml、ジメチルヒドラジン 1. 9 mlを加え封管で 80°Cに加熱し 18時間撹拌した。反応混合物を希重曹水に加えて反応を停止させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1溶液で洗浄して 2—プロモー 7 - (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [ 5 , 1 _ b ] チァゾ一ル 1. 4 1 gを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： 2. 6 2 ( 6 Η, s) 、 7. 3 1 - 7. 3 5 ( 1 H， m) 、 7. 65 ( 1 H， s) 、 7. 92 ( 1 H， s) 、 7. 98- 8. 0 1 ( 1 H, m) 、 8. 65 ( 1 H， dd, J = 1. 6， 4. 9H z) 、 8. 88- 8. 9 0 ( 1 H， m) 例 1 1 : 2—プロモー 7—ジメトキシ (ピリジン一 3—ィル) メチルイミダゾ

[ 5 , 1 -b] チアゾ一ル

2—ブロム一 7— (ピリジン _ 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [ 5 , 1 _ b ] チアゾール 3. 08 gにメタノール 5 Oml、オルトぎ酸メチル 32 gを加え、 50°Cに加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸 5. 4mlを滴下した後、 18時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した 2.· 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 80mlに滴下し、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた固体を濾取することにより 2—プロモー 7—ジメトキシ（ピリジン _ 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 2. 7 0 gを得た。

^XH-NMR (CD C 1₃) δ ： 3. 2 1 (6 H， s) 、 7. 24 - 7. 29 ( 1 H， m) 、 7. 44 ( 1 H, s) 、 7. 84 ( 1 H， s) 、 7. 90 ( 1 H， d dd, J= 1. 9、 1. 9、 8. 0H z) 、 8. 52 ( 1 H, dd, J= l . 6 4. 9 Hz) , 8. 73 ( 1 H， d， J= 1. 9 H z) 例 12 ： 2—ブロモ一 7—ジエトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ「 5 , 1 - bl チアゾ一ル

2—ブロム一 7 _ (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾール 3. 08 gにエタノール 5 Oml、オルトぎ酸ェチル 44. 5 gを加え、 50°Cに加熱して溶解させた後、氷水浴で冷却した。同温度で反応混合物に硫酸 5. 4mlを滴下した後、 18時間加熱還流した。放熱後、反応混合物を氷水浴で冷却した 2. 5 N—水酸化ナトリウム水溶液 80mlに滴下し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5〜 1 2 %メタノールノ酢酸ェチル）で精製することにより 2—プロモー 7—ジエトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 29 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 2 6 (6 Η, t , J = 7. 1 H z) , 3. 3 7-3. 45 (4H, m) 、 7. 23 - 7. 27 ( 1 H， m) 、 7. 43 ( 1 H, s) 、 7. 8 1 ( 1 H, s) 、 7. 92 ( 1 H, ddd， J= 1. 6, 1. 6， 8. 0 H z) ， 8. 5 0 ( 1 H, d d, J= 1. 6 , 4. 7 H z) 、 8. 73 ( 1 H, dd, J = 0. 6 , 2. 2Hz) 例 13 : 2—プロピオニル一 7— (ピリジン一 3—ィル）トリエチルシリルォキシメチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル

アルゴン雰囲気下、 2—ブロム— 7— （ピリジン _ 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 5. 14 gのテトラヒドロフラン 3 6ml溶液を _ 60°Cに冷却し、ェチルマグネシウムプロミドの 0. 89 Mテトラヒドロフラン溶液 13. 3mlを加え 1時間撹拌した。 — 30°Cで N— メチルー N—メトキシプロピオンアミド 1. 7 1 gを加え、室温で 12時間撹拌した。 20%塩化アンモニゥム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 3〜 6 %メタノ一ルノ塩化メチレン）で精製することにより 2—プロピオニル - 7 - (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5 , 1 —b] チアゾ一ル 3. 88 gを得た。

^-NMR (CDC la) δ ： 0. 5 6 - 0. 82 (6 H， m) 、 0. 88— 0. 93 (9H， m) 、 1. 25 (3 H, t , J = 7. 28) 、 2. 86 (2H， d, J = 7. 28) 、 5. 98 ( 1H, s) 、 7. 23 - 7. 2 7 ( l H， m) 、 7. 7 7 - 7. 8 1 ( 1 H, m) 、 7. 9 7 ( 1 H, s) 、 7. 9 8 ( 1 H， s) 、 8. 5 1 ( 1 H， dd, J= 1. 9 , 4. 7 Hz) , 8. 73 ( 1 H, d， J = 1. 9 Hz) 例 14 : 2—プロピオニル一 7 _ (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル

アルゴン雰囲気下、 2—ブロモ一 7— （ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5 , 1— b] チアプール 1. 75 gのテトラヒドロフラン 1 0 ml溶液を一 50°Cに冷却し、ェチルマグネシウムブロミドの 0. 89M—テトラヒドロフラン溶液 1 5. 4mlを加え 1時間撹拌した。一 20°Cで N—メチルー N—メトキシプロピオンアミド 2. 2mlを加え、室温で 1時間撹拌した。 20%塩化アンモニゥム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1溶液で洗浄して 2 —プロピオ二ルー 7— (ピリジン一 3—ィル) ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ

[5， 1— b] チアゾ一ル 0. 94 gを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 2 9 (3 H， t , J = 7. 1 Η ζ) 、 2. 9 2 (2 H， q, J = 7. l Hz) 、 7. 3 1 - 7. 3 5 ( 1 H, m) 、 7. 98 ( 1 H， dd d, J= l . 6， 1. 6 , 8. 2 H z) , 8. 87 - 8. 88 ( 1 H, m) 例 15 : 7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチル一 2—プロピオ二ルイミダゾ「 5 , 1— b ] チアゾ一ル

アルゴン雰囲気下、 2—ブロモ一 7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 10. 63 gのテトラヒドロフラン 1 00 ml溶液を一 50°Cに冷却し、ェチルマグネシウムブロミドの 0. 89 M—テトラヒドロフラン溶液 4 Omlを加え 1時間撹拌した。一20°Cで N—メチル一 N ーメトキシプロピオンアミド 5. 3mlを加え、室温で 6時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水で反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5 〜 1 5%メタノール Z酢酸ェチル）で精製することにより 2 _プロピオニル一 7 ― (ピリジン— 3—ィル）ジメトキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルの粗精製物を得た。この粗精製物の酢酸ェチル 200ml溶液を 0. 02N—塩酸水溶液 100mlで 4回洗浄し、さらに 5%重曹水、 2 0%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して 7—ジメトキシ（ピリジン _ 3—ィル）メチル一2—プロピォニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 4. 79 gを得た。

^-NMR (CDC 1 δ： 1. 26 (3 H， t , J = 7. 1 Hz)ヽ 2. 8 8 (2 H, q， J = 7. l Hz) 、 3. 22 (6 H, s) 、 7. 24— 7. 29

( lH, m) 、 7. 88 - 7. 92 ( l H， m) 、 7. 90 ( 1 H, ddd， J = 1. 9 , 1. 9 , 8. 2 H z) 、 7. 9 7 ( 1 H, s) 、 8. 02 ( 1 H, s) 、 8. 52 ( 1 H, dd， J= l . 6 , 4. 9 H z) ^ 8. 74- 8. 75

( 1 H, m) 例 16 : (3 S, 4R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— C ( 1 ) 一 1—メチルー 2— [7— (ピリジン — 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] - 2 - ォキソェチル，ァゼチジン _ 2 _オン

(a) (3 S, 4R) -3 - [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4一「 1—メチル一 2— 「7— （ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] _ 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、臭化リチウム 2. 05 gのテトラヒドロフラン 10ml溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 5. 2 mlを加え一 78°Cに冷却した。 2—プロピオニル一7— (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 0. 95 gのテトラヒドロフラン 4. 7 ml溶液を加え同温度で 1時間撹拌した。（3 S 4 R) 一 4ーァセトキシ— 3— [ ( 1 R) — 1一 t ert一プチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 81 gのテトラヒドロフラン 3. 8 ml溶液を加え、同温度で 2時間撹拌した。反応混合物に 10%クェン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（5〜 10%メタノール Z塩化メチレン）で精製することにより（3 S， 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1— (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] - 4 - [1一メチル一2— [7 — (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物 0. 80 gを得た。

(b) ( 3 S , 4 R) — 3 _ 「（ 1 R) _ 1— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [1—メチル一2— [7—ヒドロキシ（ピリジン —3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 2—ォキソェチル 1 ァゼチジン一 2—オン

(a) で得られた（3 S, 4 R) —3— [ ( 1 R) - 1 - (t e rt—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [1ーメチルー 2— [7- (ピリジン— 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オンの粗精製物 0. 80 gをメ夕ノール 7mlに溶解し、氷浴で冷却した。 1N塩酸水溶液 2. 6mlを加え同温度で 1時間 40分撹拌した。希重曹水溶液で反応混合物を中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を濃縮して（3 S, 4R) — 3— [ (1R) — 1— (t er t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [1一メチル一2— [7—ヒドロキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2 一ィル] — 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 _オンの粗精製物を得た。

(c) (3 S, 4 R) -3 - [ ( 1 ) - 1 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル Ί - 4 - C ( 1 R) 一 1—メチルー 2— 「7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 2— ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

(b) で得られた（3 S， 4 R) - 3 - [ ( 1 R) — 1— (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] - 4 - [ 1—メチル一 2— [7—ヒドロキシ

(ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 2—ォキソェチル] ァゼチジン _ 2—オンの粗精製物を塩化メチレン 13. 5 ml、メタノール 1. 5mlに溶解し二酸化マンガン 1 gを加え、室温で 4時間撹袢した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去して（3 S, 4R) 一 3 ― [ ( 1 R) - 1 - (t e r tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一

[ 1—メチルー 2— [7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 — b] チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物 0. 63 gを得た。この粗精製物 0. 63 gを酢酸ェチルで結晶化することにより（3 S， 4R) — 3— [ ( 1 R) 一 1一（t e r t _プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) ー 1一メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 3 8 gを得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 06 (3 Η, s) 、 0. 08 (3H, s) 、 0. 87 (9H， s) 、 1. 1 7 (3 H， d, J = 6. 3 Hz) 、 1. 39 (3 H, d, J = 6. 9 Hz) 、 2. 92 ( 1 H， dd, J = 2. 2 , 4. 4Hz) 、 3. 34 - 3. 43 ( l H, m) 、 4. 02 ( 1 H， dd, J = 4. 7， 6. 0 H z) 、 4. 14-4. 23 ( 1 H, m) 、 6. 14 ( 1 H， s) 、 7. 43 - 7. 48 ( l H， m)、 8. 20 ( 1 H， s) 、 8. 26 ( 1 H， s) 、 8. 7 7 -8. 83 (2 H, m) 、 9. 73 - 9 , 75 ( lH, m) 例 17 : (3 S, 4R) -3- C ( 1 R) - 1 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] —4一 [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2— 「7— （ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ「5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル" L— 2—ォキソェチル" 1—ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、リチウムビストリメチルシリルアミドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 1. 1mlにテトラヒドロフラン lmlを加え一 Ί 8 °Cに冷却した。 2—プロピオ二ルー 7— (ピリジン一 3—ィル) ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 16 gのテトラヒドロフラン 2. 5 ml溶液を加え同温度で 30分撹拌した。（3 S, 4 R) 一 4ーァセトキシ— 3— [ ( 1 R) 一 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン一 2—才ン 0. 18 gのテトラヒドロフラン lml溶液を加え、同温度で 3. 5時間撹拌した。反応混合物に 10%クェン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層ク口マトグラフィ一 ( 10%メタノール/塩化メチレンで展開）で精製することにより（3 S, 4 R) — 3— [ ( 1 R) — 1— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 [ 1—メチル一 2— [7 - (ピリジン _3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一2—オンの粗精製物 0. 16 gを得た。この粗精製物をコスモシル 4 0 C₁₈逆層カラムクロマトグラフィー（60%ァセトニトリル水）により精製することにより（3 S， 4R) -3- [ ( 1 R) — 1一（t e r t—プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] —4— [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [ 7 - (ピリジンー 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2 —ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 72. 3mgを得た。

^-NMR (CD C 1₃) d ： 0. 07 f 3 H, s) 、 0. 08 (3H， s) 、 0. 88 (9 H, s) 、 1. 1 9 (3 H, d， J = 6. 3 Hz) 、 1. 38 (3 H， d， J = 7. l Hz) 、 2. 63 (6 H， s) 、 2. 96 ( 1 H, dd, J = 2. 2， 4. 4H z) 、 3. 3 1 - 3. 4 1 ( lH， m) 、 4. 0 1 ( 1 H， dd, J = 2. 2, 4. 9 Hz) 、 4. 1 5 -4. 2 5 ( 1H, m) 、 6. 12 ( 1 H, s) 、 7. 34 ( 1H, ddd, J = 0. 8 , 4. 9 , 8. O Hz) 、 7. 9 9 ( 1H， ddd, J = 2. 2 , 2. 2 , 8. O Hz) 、 8. 10 ( 1 H， s) 、 8. 2 5 ( 1 H, s) 、 8. 6 5 ( 1 H, d d, J = 2. 2， 4. 9 H z) 、 8. 88 ( 1 H, dd, J = 0. 8, 2. 2 Hz) 例 18 : (3 S_a 4R) -3 - [ ( 1 R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) — 1—メチル一 2_ 「7—ジメトキシ (ピリジン一 3—ィル) メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール一2—ィル] 一 2一ォキソェチル 1ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、リチウムピストリメチルシリルアミドの 1M—テトラヒド口フラン溶液 4. 4 mlにテトラヒドロフラン 4mlを加え一 78 °Cに冷却した。 7—ジメトキシ（ピリジン— 3—ィル）メチル一 2—プロピオ二ルイミダゾ [5 , 1一 b] チアゾ一ル 0. 70 gのテトラヒドロフラン 4ml溶液を加え同温度で 30分撹袢した。（3 S， 4R) — 4—ァセトキシ一 3— [ ( 1 R) - 1 -t e r t—プチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 69 gのテトラヒドロフラン 2. 4 ml溶液を加え、同温度で 13時間撹拌した。反応混合物に 1 0%クェン酸水溶液を加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 7. 5〜1 2 %メタノール/酢酸ェチル）で精製することにより（3 S， 4 R) — 3— [ ( 1 R) - 1 - ( t Θ r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ 1—メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オンの粗精製物 0. 2 1 gを得た。この粗精製物をコスモシル 40 C₁₈ 逆層カラムクロマトグラフィー（60%ァセトニトリル水）により精製することにより（3 S, 4R) — 3— [ ( 1 R) - 1 - (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) 一 1一メチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン— 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] _2 —ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 64. 5mgを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) 6 : 0. 06 (3 H， s) 、 0. 08 (3H, s) 、 0. 87 (9 H， s) 、 1. 1 7 (3 H, d, J = 6. 3 Hz) 、 1. 36 (3 H, d, J = 6. 9 Hz) 、 2. 94 ( 1 H, dd, J = l . 9， 4. l Hz) 、 3. 23 (6 H， s) 、 3. 30— 3. 3 9 ( 1 H， m) 、 3. 9 9 ( 1H, d d， J = 1. 9 , 4. 9 H z) 、 4. 1 5 - . 2 3 ( 1 H, m) 、 6. 1 0 ( 1H, s) 、 7. 3 5 ( 1H, dd, J = 4. 9， 8. 0 H z) , 7. 9 6 - 8. 04 ( l H， m)、 8. 0 1 ( 1 H, s) 、 8. 09 ( 1 H， s) 、 8. 5 4 ( 1 H， dd, J = 1. 3 , 4. 9 H z) , 8. 74 ( 1 H， d, J = l . 9 Hz) 例 19 : (3 S， 4 R) - 3 - C ( 1 R) - 1 - ( t e r t -プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— C ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン —3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2 _ィル] — 2— ォキソェチル，ァゼチジン一 2—オン

(a) (3 S, 4R) -3 - [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4— [ ( 1 R) — 1ーメチルー 2— 「7—ジメトキシ (ピリジン— 3——ィル）メチルイミダゾ「― 5 , 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル —2—ォキソェチル "I ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、塩化リチウム 0. 64 gのテトラヒドロフラン 10ml溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 11 mlを加え一 78°Cに冷却した。 7—ジメトキシ（ピリジン一3—ィル）メチル _ 2—プロピオ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 66 gのテトラヒド口フラン 5ml溶液を加え同温度で 1時間撹拌した。（3 S， 4R) _4—ァセトキシー 3 _ [ ( 1 R) — 1— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン一 2—オン 1. 72 gのテトラヒドロフラン 5ml溶液を加え、同温度で 1. 5時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した 10%クェン酸水溶液 50ml、テトラヒドロフラン 25mlの混液に加え反応を停止させ、反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 0. 05 N—塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた混合物を HPLC (コスモシル 5 C₁₈— MS、 4. 6 15 Omm, 70%ァセト二トリル水）で分析すると、（3 S， 4R) -3- [ ( 1 R) - 1 - (t ert ーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) - 1—メチル一 2― [7—ジメトキシメチル (ピリジン一 3—ィル) イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ —ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 _オンの収量は 1. 17 であった。この混合物に酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3溶液 20 mlを加え攪拌し、析出した固体を濾取することにより（3 S， 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1 一（t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) - 1 - メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾールー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 1. 00gを得た。 NMRによる分析結果は、例 18の分析結果と一致した。

(b) (3 S, 4R) -3- C (1R) - 1- ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— C ( 1 R) 一 1—メチル一2— [7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル， —2— ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

(a) で得られた（3 S, 4R) -3- [ ( 1R) — 1— (t ert—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) 一 1—メチル—2— [7 - ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 2. 02§を室温下1， 4一ジォキサン 40 mlに溶解し、ジメチルスルホキシド 40 ml、水 6 mlを順次加えた。この溶液を 104°Cまで昇温し 2日間、同温度で攪拌した。反応終了後、溶液を室温まで冷却し、減圧下、ジォキサンを留去した。残液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶液で希釈した後、 20 %食塩水を加え、反応混合物を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶液で抽出した。有機層を 20%食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を酢酸ブチル一イソプロピルェ一テル一ヘプタンで結晶化することにより（3 S 4R) — 3— [ ( 1 R) — 1— (t ert—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) 一 1—メチルー 2 _ [7 - (ピリジン一 3-ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンを 1. 64 g得た。 NMRによる分析結果は、例 16— (c) の分析結果と一致した。例 20 : (3 S, 4R) — 3— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] ー4一「（1R) — 1_メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2

(3 S, 4 R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4— [ (1R) — 1—メチル一2— [7—ジメトキシメチル (ピリジン _ 3—ィル）イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] —2— ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 56 gのメタノール 2 ml溶液に 5 N 一塩酸水溶液 2mlを加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を 0. 5 N—塩酸水溶液 10mlで抽出した。水層を合わせ、 5 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出した沈殿を濾取することにより、（3 S, 4 R) -3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] —4 一 [ ( 1 R) — 1一メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボニルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 34 gを得た。

^XH-NMR (DMSO-de) δ ： 0. 9 5 (3 Η, d， J = 6. 3Hz) , 1 23 (3 H, d, J = 6. 6 H z) , 2. 89 ( 1 H, d d, J= 1. 6 , 5. 2 Hz) 、 3. 6 1 -3. 82 (3H， m) 、 4. 74 ( 1 H， d， J = 5. 2 Hz) , 7. 62 ( 1 H, dd, J = 4. 9 , 8. 0 Hz) 、 8. 24 ( 1 H, s) 、 8. 64 ( 1 H， s) 、 8. 72 ( 1 H, ddd， J= 1. 9， 1. 9 , 8. 0 H z) , 8. 80 ( 1 H， d d， J = 1. 9、 4. 9 H z) , 9. 3 7 ( 1H， s) 、 9. 57 ( 1 H, d、 J= l . 9 H z) 例 2 1 : (3 S, 4R) — 3— 「（ 1R) _ 1— (トリエチルシリルォキシ）ェチル] —4 _ [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7— (ピリジン一 3—ィル）力ルボニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル 1

(3 S， 4R) - 3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] —4— [ ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 32 gのジメチルホルムアミド 3. 2 ml溶液に、氷冷下、イミダゾ一ル 0. 1 5 g、トリェチルシリルクロリド 0. 36mlを加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 80mlで希釈し、 10%塩化ナトリウム水溶液 20m 1で 3度、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗诤し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶液 4m 1に懸濁させ、濾取することにより（3 S， 4R) — 3— [ ( l R) — l— ( リエチルシリルォキシ）ェチル] — 4— [ ( 1 ) 一 1一メチル一2— [ 7 - (ピリジン— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 3 3 gを得た。

— NMR (CDC 1 6 : 0. 60 ( 6 H, q、 J = 7. 7H z) 、 0. 9 4 (9 H, t , J = 7. 7H z) 、 1. 20 (3H, d， J = 6. 3H z)、 1 40 (3 H, d， J = 7. 1 H z) , 2. 93 ( 1 H, d d, J= 1. 9 , 5. 2 Hz)、 3. 35— 3. 45 ( l H， m) 、 4. 00 ( 1 H, dd, J = 2. 2， 4. 7Hz) 、 4. 1 -4. 22 ( l H， m) 、 6. 1 ( 1 H， s) 、 7. 44 - 7. 5 0 ( 1 H, m) 、 8. 2 0 ( 1 H， s) 、 8. 2 8 ( 1 H， s) 、 8. 27 -8. 33 (2H， m) 、 9. 75 ( 1 H, m) 例 22 : (3 S, 4 ) - 3 - [ ( 1 ) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] _ 4一 C ( 1 R) 一 1ーメチル一 2— [7—ジメトキシメチル（ピリジン一 3—ィル）イミダゾ [5 , 1 -bl チアゾール一2—ィル" I - 2—ォキソェチル 1ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、スズ（Π) トリフルォロメタンスルホネート 0. 6 9 gに塩化メチレン 2 mlを加え一 20°Cに冷却した。 2—プロピオニル— 7— (ピリジン一 3—ィル）ジメトキシメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 0. 25 gの塩化メチレン 1. 5 ml溶液、 N—ェチルビペリジン 0. 1 2 mlを加え 2 時間攪拌した。 0°Cにおいて、（3 S， 4 R) — 4ーァセトキシー 3 _ [ ( 1 R) — 1一 t e r t—プチルジメチルシリルォキシェチル] ァゼチジン— 2—ォン 0. 14 gの塩化メチレン lml溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5% 重曹水、 20%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を HP L C (コスモシル 5 C₁₈— MS、 4. 6x 1 50mm、 70%ァセトニトリル水）で分析すると、（3 S， 4 R) 一 3— [ ( 1 R) 一 1一（t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] ― 4 - [ ( 1 R) - 1ーメチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの収量は 45 mgであった。 NMRによる分析結果は、例 18 の分析結果と一致した。例 23 ： (3 S, 4R) — 1—ァリルォキシォキザリル— 3— [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル 1 - - C ( 1 R) 一 1一メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル 1― 2—ォキソェチル Ί ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（3 S, 4R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2 _ [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 66 gの塩化メチレン 6. 4ml溶液にジイソプロピルェチルァミン 0. 4 5ml、ァリルォキシォキザリルクロリド 0. 32 mlを順次加え室温で 10分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸ェチルで洗浄して（3 S, 4R) ― 1ーァリルォキシォキザリル一 3 _ [ ( 1 R) — 1— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— [ ( 1 R) — 1ーメチルー 2— [7 - (ピリジンー 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル] —2 —ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オン 0. 5 7 gを得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ 0. 02 (3 H， s) 、 0. 08 (3 H, s) 、 0. 8 5 (9 H， s) 、 1. 2 5 (3 H， d, J = 6. 3 Hz) 、 1. 38 (3 H， d, J = 7. 1 Hz) , 3. 7 1 ( 1 H, dd， J = 3. 0， 3. 0Hz) 、 4. 20-4. 30 ( l H， m) 、 4. 30— 4. 40 ( lH， m) 、 4. 50 -4. 5 5 ( 1 H, m) 、 4. 57 - 4. 63 (2 H, m) 、 5. 15 - 5. 2 4 (2 H， m) 、 5. 6 5 - 5. 79 ( 1 H, m) 、 7. 44-7. 48 ( 1 H, m) 、 8. 1 8 ( 1 H, s) 、 8. 2 1 ( 1 H， s) 、 8. 78 - 8. 82 (2 H， m) 、 9. 73— 9. 75 ( 1 H， m) ，例 24 : ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] — 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー

アルゴン雰囲気下、（3 S , 4 R) — 1ーァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— [ ( 1 R) 一 1—メチル— 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 —オン 62. 4mgのテトラヒドロフラン 1 ml溶液にメチル亜ホスホン酸ジェチルの 30%へキサン溶液 0. 1 9 mlを力!]え、室温で 1時間、さらに 40〜5 0°Cで 1時間 3 0分撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール lmlを加え溶媒を留去する操作を 3度繰り返した後、イソプロピルアルコール 2 m 1を加え 60°Cで 1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチルで展開）で精製することにより（ I S, 5 R, 6 S) - 6- [ ( 1 R) — 1— (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリル 33. 6mgを得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 0. 10 (3 H， s) 、 0、 1 1 (3H， s) 、 0. 9 1 (9 H, s) 、 1. 27 (3H， d, J = 5. 8 Hz) , 1. 29 (3 H, d， J = 6. 6 Hz) 、 3. 33 ( 1 H, dd， J = 2. 7、 5. 2H z) , 3. 42 -3. 52 ( l H， m) 、 4. 2 6 - 4. 3 6 ( l H， m) 、 4. 39 ( 1 H, dd, J= 2. 7 , 9. 9 H z) 4. 70 -4. 86 (2H， m) 、 5. 2 7 -5. 49 (2 H, m) 、 5. 9 1 - 6. 03 ( 1 H, m)、 7. 45 ( 1 H, dd, J = 4. 7 , 7. 7 H z) 、 8. 1 0 (" 1 H , s) 、 8. 6 1 ( 1H， s) 、 8. 77 - 8. 8 5 (2H， m) 、 9. 7 1 ( l H, m) 例 25 : (3 S, 4R) — 1ーァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) _ 1 -ヒドロキシェチル）一 4一 C ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7- (ピリジン一 3 fル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル】ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（ 3 S， 4 R) — 1—ァリルォキシォキザリル— 3— [ ( 1 R) 一 1— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4一 [ ( 1 R) — 1ーメチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）力ルポ二ルイミダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 一オン 0. 5 9 gのァセトニトリル 5 ml懸濁液に、ボロントリフルオリドジェチルエーテルコンプレックス 0. 59 mlを加え、室温で 22時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルー希重曹水溶液の混液に撹拌下加え反応を停止させ、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し溶媒を留去して (3 S, 4R) — 1—ァリルォキシォキザリル一 3— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 4— [ ( 1 R) — 1—メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル) カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン _ 2—オン 0. 5 1 gを得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 37 (3Η, d， J = 6. 3Hz) , 1. 4 2 (3H, d， J = 7. lHz) 、 3. 74 (1H， d， J = 3. 3， 5. 2 H z) 、 4. 19-4. 35 (2H， m) 、 4. 49— 4. 52 (1H, m) 、 4.

62 -4. 64 (2H， m) 、 5. 21-5. 30 (2H, m) 、 5. 69 - 5. 82 (lH， m) 、 7. 45 - 7. 50 ( 1H, m) 、 8. 17 ( 1 H, s) 、 8. 28 (1H, s) 、 8. 78 - 8. 82 (2H， m) 、 8. 73-8.

74 ( 1 H， m) 例 26 : (I S, 5R, 6 S) -6- C (1R) _ 1—ヒドロキシェチル: 1 - 2- [7- (ピリジン一 3 Tル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム _ 3—カボン酸ァリル

アルゴン雰囲気下、（3 S， 4 R) — 1—ァリルォキシォキザリル— 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル）一 4一 [ ( 1R) — 1_メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル) カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2— ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 5 lmgのテトラヒドロフラン 1ml溶液にメチル亜ホスホン酸ジェチルの 30%へキサン溶液 0. 19ml を加えた。室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール 1 mlを加え溶媒を留去する操作を 3度繰り返した後、イソプロピルアルコール 2 mlを加えで 2時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィ一（ 10%メタノール/塩化メチレンで展開）で精製することにより (IS, 5R， 6 S) - 6 - [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [7- (ピリジン一 3 _ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール一2—ィル] _ 1—メチルカルバペン一 2—ェム— 3 _カルボン酸ァリル 2 6. 6mgを得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 3 2 (3 Η， d, J = 7. 1 Η ζ) 、 1. 4 0 (3 H, d, J = 6. 3 Hz) , 3. 38 ( 1 H， dd, J = 2. 7 , 6. 9 H z) , 3. 52 - 3. 6 0 ( l H, m)、 4. 26 -4. 3 5 ( 1 H, m) 、 4. 40 ( 1 H, dd, J = 2. 7 , 9. 6Hz) 、 4. 7 1 -4. 9 1 (2 H: m) 、 5. 28 - 5. 50 (2 H, m)、 5. 92 - 6. 05 ( l H， m) 、 7, 44- 7. 49 ( 1 H, m) 、 8. 1 1 ( 1H， s)、 8. 6 1 ( 1H， s) 、 8. 7 8 ( 1 H, dd, J = 1. 6， 4. 7H z)、 8. 84 ( 1 H， ddd, J = 1. 9 , 1. 9， 8. 0Hz) 、 9. 70- 9. 7 1 ( 1 H, m) 例 27 : (3 S, 4 R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 { ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7- (ピリジン一 3— ィル) カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル } - 1 - 「_4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル 1ァゼチジン一 2—オン

(a) し 3 S, 4R)_ - 3 - 「_J_1R - 1 - (_t—プチルジメチルシリルル）カルボ」二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾールー 2—ィル] ― 2ーォキソェチル } ― 1 ― 「 [ ( 4一二トロべ: /ジルォキシ）カルボニル] ヒドロキシメチル Ί 1ァゼチジン一 2—オン (3 S, 4 R) 一 3— [ ( 1 R) 一 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) 一 1—メチルー 2— [7- (ピリジン一 3—ィル）力ルボニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 26 gのトルエン 15 ml溶液にグリオキシル酸（4 一二トロベンジル）エステル 1水和物 0. 14gを加え、 1. 5時間加熱還流した。不溶物を除き、溶媒を留去することにより（3 S, 4R) — 3— [ (1R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 { ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チァゾ一ルー 2 _ィル] 一 2—ォキソェチル } — 1一 [ [ ( 4—二トロベンジルォキシ）カルボニル] ヒドロキシメチル] ァゼチジン _ 2—オンの粗精製物◦ . 2 3 gを得た。

(b) (3 S, 4R) -3- [ (1R) - 1- ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 { ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7— （ピリジン一 3— ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， l—b] チアゾ—ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル } —1— [4—ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（3 S， 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] —4— { ( 1 R) — 1—メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] ― 2—ォキソェチル } 一 1一 [ [ (4一二ト口ベンジルォキシ) カルボニル] ヒド口キシメチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物 0. 23 gのテトラヒドロフラン 2ml溶液にピリジン 0. 1mlを加え、一 20 °Cに冷却した。塩化チォニル 0， 09 mlを加え同温度で 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（3 S， 4 R) - 3 - [ ( 1 R) — 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 { ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， l— b] チアゾ―ル—2—ィル] —2—ォキソェチル } - 1 - [ [ (4一二トロベンジルォキシ）カルボニル] クロロメチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物を得た。この粗精製物のジメチルホルムアミド 2 ml溶液にトリフエニルホスフィン 0. 26.g、ヨウ化カリウム 0. 05 gを加え 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（ 10%メタノール Z酢酸ェチルで展開）で精製して（3 S， 4 R) - 3 - [ ( 1 R) 一 1一 (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— { ( 1 R) 一 1ーメチル一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル } - 1 - [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラ二リデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 19 gを得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ ： -0. 90 - 0. 00 (6Η, m) 、 0. 75- 0. 85 (9H， m) 、 0. 90 - 1. 00 (3H， m) 、 1. 40- 1. 60 (3H， m) 、 2. 60 - 2. 70 (2H， m) 、 2. 70 - 2. 90 (2 H, m) 、 4. 80 -4. 95 (2H, m) 、 6. 65 - 6. 75 (2 H， m) 、 7. 4— 7. 9 ( 18H， m) 、 8. 15 -8. 25 ( l H， m) 、 8. 70-8. 95 (3H, m) 、 9. 70 - 9. 80 ( lH， m) 例 28 : ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - C ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] —2— [7— (ピリジン一3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 1—メチルカルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸（4一二トロべンジル)—

(3 S, R) -3- [ ( l R) - l - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— { ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）力ルボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル } 一 1一 [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン _ 2—オン 54. 6 mgのトルエン 2 ml溶液を 2. 5 時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー ( 5%メタノール酢酸ェチルで展開）で精製することにより、（ 1 S， 5 R， 6 S) 一 6— [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 1—メチルカルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸（4—ニト口ベンジル） 2 8. 3mgを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： 0. 09 (3 Η, s) 、 0. 1 1 (3H, m) 、 0. 87 (9 H， s) 、 1. 28 (3 H, d， J = 6. 3 Hz) 、 1. 3 1 (3 H, d， J = 7. 1 H z) , 3. 36 ( 1 H， dd, J = 4. 7， 7. 7H z) 、 3. 4 5 - 3. 5 8 ( l H, m) 、 4. 2 8 - 4. 3 8 ( l H， m) 、 4. 4 ( 1H， dd, J = 3. 0， 9. 9 H z) , 5. 28 ( 1 H、 d、 J= 13. 7 Hz) ^ 5. 5 0 ( 1 H, d, J = 13. 7H z) 、 7. 43 - 7. 4 9 ( 1 H, m) 、 7. 68 (2 H, d, J = 8. 8H z) ^ 8. 10 ( 1 H， s) 、 8. 2 4 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 58 ( 1 H, s) 、 8. 78 ( 1 H, d d， J= 1. 6 , 4. 9 H z) , 8. 83 ( 1 H, ddd, J= 1. 6 , 1. 6， 8. 0 H z) , 9. 7 1 ( 1 H， dd, J = 0. 8， 1. 6 H z) 例 2 9 : (3 S， 4R) — 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] _ 4— { ( 1 R) - 1—メチル一2— C7 - (ピリジン _ 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル，一 2—ォキソェチル } - 1 - [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼ

(3 S， 4R) — 3— [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— { ( 1R) 一 1一メチル一 2— [7- (ピリジン一 3—ィル）力ルポ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル } 一 1一 [4—ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン 72. 4mgのメタノール 2 ml溶液に 5 N 一塩酸水溶液 1 m 1を加え室温で 2時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（ 1 0%メタノール Z塩化メチレンで展開）で精製することにより、（3 S, 4 R) -3 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] —4一 { ( 1 R) 一 1—メチルー 2 - [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール一 2—ィル] — 2—ォキソェチル } - 1 - [4—ニトロべンジルォキシカルボ二ル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン 46. 9 m gを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： 0. 9 - 1. 0 (3 Η, m) , 1. 5— 1. 7 (3H， m) ， 2. 3 - 3. 1 (3H， m) ， 3. 60 - 3. 70， 4. 0— 4. 2 ( 1 H, m) ， 4. 7— 5. 0 , 5. 1 - 5. 4 (2 H, m) 6. 6 9 (2 H, d, J = 6. 8 H z ) , 7. 4 - 7. 8 ( 1 8 H, m) ， 8. 1 3 - 8. 2 7 (2H， m) ， 8. 78 (2 H, m) ， 9. 7 1 ( 1 H， s) . 例 30 : ( I S, 5 R, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2- [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル Ί — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸（4—ニト口ベンジル）

(3 S, 4R) 一 3— [ ( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル] —4— { ( 1 ) 一 1ーメチルー 2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 3 -b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル } - 1 - [4—ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2 —オン 46. 9mgのトルエン lml溶液を 3時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（ 10%メタノール塩化メチレンで展開）で精製することにより、（1 S， 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1— ヒドロキシェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 _ィル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸（4—ニトロベンジル） 23. lmgを得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ： 1. 33 (3Η， d, J =l . 3Hz) 、 1. 4 1 (3H, d， J = 6. 1 H z) , 3. 43 (1H, dd, J = 3. 0, 6. 4 Hz) , 3. 60 (1H, m) 、 4. 35 (1H, m) 、 4. 49 (1H, dd、 J = 2. 9， 9. 7Hz) 、 5. 22 ( 1 H, d， J = 13. 9Hz) ， 5. 5 0 ( 1 H, d， J= 13. 6Hz) , 7. 46 ( 1 H₅ ddd， J = 0. 7， 4. 9， 8. lHz) ， 7. 67 (2H， d， J = 8. 8Hz) 、 8. 11 (1H， s) ， 8. 17 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 53 (1H, s) , 8. 7 6 (1H, dd, J= l. 7， 4. 8Hz) , 8. 84 (1H, dt, J = 2. 0， 7. 9 H z) , 9. 69 (1H, d d , J = 0. 7， 2. 2 H z) 例 31 : (3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4_ { ( 1R) — 1—メチル一2— C7 - (ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ—ルー 2—ィル" I —2—ォキソェチル "[ ァゼチジン— 2—オン

COOAIIyl

2—ョード一 7—トリエチルシリルォキシ（ピリジン— 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 1 2 gのテトラヒドロフラン（2ml) 溶液を一 60°Cに冷却し、臭化工チルマグネシウムの 0. 89Mテトラヒドロフラン溶液を 0. 3 lml加え、同温度で 1時間撹拌した。この反応混合物に（3 S， 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1一（t.—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4 - [ ( 1 R) - 1 - (4—ジメチルァミノベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 23 gのテトラヒドロフラン（ 0. 7ml) 溶液を加えて室温で 3時間撹拌した。この反応混合物を 20%塩化アンモニゥム水溶液に加えて、酢酸ェチル（20ml) で 2回抽出した。有機層を合わせて 1 N塩酸 2 m 1と 2 0 %食塩水 1 8mlの混液、 5 %重曹水（ 2 0 m 1 )、 2 0 %食塩水（2 0ml) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール = 20 : 1) で精製することにより、（3 S， 4R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1一（t —プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4— { ( 1 R) — 1—メチルー 2 - [7— （ピリジン一 3—ィル）トリェチルシリルォキシメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ—ルー 2—ィル] — 2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン 94 mgを得た。

^XH-NMR (CD C 1₃) δ ： - 0. 0 3 (3 Η, s) ， — 0. 02 (3 H, s) ， 0. 6 8 ( 6 H, m) , 0. 8 5 ( 9 H, 2 s) , 0. 94 ( 1 3 H， m) , 1. 55 (3H， m) , 2. 63 - 2. 87 (2H， m) , 3. 80-3. 99 (lH， m) ， 4. 24 (lH， m) ， 4. 62 -4. 74 (2H, m) , 5. 19-5. 27 (2H， m) ， 6. 03 ( lH， m) ， 7. 29 ( 1H， m) , 7. 56 - 7. 86 ( 16 H₅ m) , 8. 03 (lH, m) , 8. 55 ( 1 H, m) , 8. 78 ( 1 H, m) .

MS (FAB ⁺ ) m/z 987 (M⁺) 例 32 :

(I S, 5 R, 6 S) — 6— 「（1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル 1 一 _1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル

(a) (3 S , 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 ) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4一 { ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン —3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン

2—ブロモ一 7—ジメトキシ（ピリジン一 3 rル) メチルイミダゾ [5 , 1 — b] チアゾ一ル 0. 24 gのテトラヒドロフラン（2ml) 溶液を一 60°Cに冷却し、臭化工チルマグネシウムの 0. 89 Mテトラヒドロフラン溶液を 0. 8 4ml加え、同温度で 1時間撹拌した。この反応混合物に（3 S, 4R) - 1 -

[ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] — 3—

[ ( 1 R) — 1一 ( t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) — 1— （4ージメチルァミノベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン _ 2—オン 0. 60 gのテトラヒドロフラン 1 ml溶液を加えて室温で 4時間撹拌した。この反応混合物を 20%塩化アンモニゥム水溶液に加えて、酢酸ェチル（20ml) で 2回抽出した。有機層を合わせて 10%食塩水（20ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 20 ： 1) で精製することにより、（3 S， 4R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエ二ルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— { ( 1 R) - 1ーメチルー 2 _ [7—ジメトキシ

(ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] - 2一ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン 0. 3 7 gを得た。

— NMR (CD C 1³) δ - 0. 0 6 (3 H， s) , — 0. 0 5 (3 Η， s) ， 0. 8 1 (9 Η， s) , 0. 90 (3 Η, 2 s) ， 1. 49 (3 Η, m) , 2. 3 9 ( l H， m) ， 2. 64- 2. 86 ( l H， m) ， 3. 2 1 (3H， 2 s) , 3. 7 6 -4. 04 ( l H， m) ， 4. 1 8 ( lH， m) 、 4. 59 ( 1 H, m) , 4. 67 ( l H, m) , 5. 1 2 - 5. 43 (2H, m) , 6. 04

( lH， m) , 7. 26 ( l H， m) ， 7. 5 2- 7. 8 1 ( 1 5 H, m) ， 7. 90 ( l H， m) , 7. 9 5 - 8. 04 (2H, m) ， 8. 5 1 ( l H, m) ， 8. 76 (1H, m) .

MS (FAB ⁺ ) m/z 917 (M+)

(b) (1 S， 5R， 6 S) — 6— 「（1R) — 1_ (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル， - 2 - [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル Ί — 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリル

(3 S, 4 R) 一 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 { ( 1 R) — 1ーメチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール _ 2 _ィル] 一 2—ォキソェチル} ァゼチジン一 2—オン 1. 90 gにトルエン 20 mlを加え、 3. 5時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（4%メタノールノ酢酸ェチルで溶出）で精製して、（I S, 5R, 6 S) —6— [ ( 1 R) - 1 - ( t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2— [7—ジメトキシ (ピリジン一 3—ィル) メチルイミダゾ [5, 1 -b] チア、 J —ルー 2—ィル] ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル 1. 04gを得た。

^-NMR (CDC 1³) d： 0. 30 (6H， s) 、 0. 91 (9H， s) 、 1. 27 (3H, d, J = 4. 4Hz) , 1. 29 (3H， d， J = 5. 5 H z) 、 3. 22 (3H， s) 、 3. 23 (3H, s) 、 3. 30 (1H， dd, J = 2. 7， 5. 5Hz) 、 3. 35— 3. 47 (1H, m) 、 4. 23-4. 33 (2H, m) 、 4. 68 -4. 88 (2H, m) 、 5. 25 - 5. 30 (1 H, m) 、 5. 40 - 5. 50 (lH, m) 、 5. 90 - 6. 05 (lH， m) 、 7. 23-7. 31 (lH， m) 、 7. 90 (1H, s) 、 7. 90-7. 95 (1H, m) 、 8. 31 (1H， s) 、 8. 51 (1H， dd, J= 1. 6、 4. 7Hz)、 8. 75 (1H, d, J = 2. 2 H z)

(c) (I S, 5R， 6 S) - 6 - C ( 1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [^ュ 1 -blチアゾ一ルー 2—ィル Ί 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3一力ルボン酸ァリル

( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) - 1 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2_ [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ

[5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3 一力ルボン酸ァリル 0. 28 gのジォキサン 12 ml溶液にジメチルスルホキシド 2ml、水 lmlを加え 90°Cで 36時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 50mlで希釈し水 25 mlで 3回、 10%食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチルで溶出）で精製して（ I S, 5R, 6 S) 一 6—

[ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] - 2 - [7 -

(ピリジン _ 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2 Γ ル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリル 0. 16gを得た。 NMRによる分析結果は、例 24の分析結果と一致した。

(d) (1 S， 5R， 6 S) — 6— 「（1R) — 1ーヒドロキシェチル 1 - 2 一「7— (ピリジン一 3—ィル) カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1— ( t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 2— [7- (ピリジン一 3 _ィル）カルボ二ルイミダゾ [5，

1 -b] チアゾール一2—ィル] _ 1—メチルカルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ァリル 0. 14 gのテトラヒドロフラン 2 ml溶液に酢酸 0. 23ml、テトラプチルアンモニゥムフルオリドの 1M—テトラヒドロフラン溶液 0. 72 mlを加え、室温で 36時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチル 50mlで希釈し、 5%重曹水、 10%食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（10%メタノール Z酢酸ェチルで溶出）で精製して（1 S， 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1— ヒドロキシェチル] _2_ [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ

[5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3 一力ルボン酸ァリル 60. 3mgを得た。 NMRによる分析結果は、例 26の分析結果と一致した。 r リ

ホラ二リデン）メチル] ― 3- [ (1 ) -1- (tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] -4- ί ( 1 R) - 1ーメチル一 2 - 「7—ジメトキシ（ピリジンー 3 —ィル）メチルイミダゾ [5 1-bl チア、 J —ル—2—ィル Ί —2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オン

例 32記載の方法と同様にして、 2—プロモー 7—ジメトキシ（ピリジン _3 -ィル) メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 25 gと (3 S, 4 R) 一 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3― [ ( 1 ) ― 1一 ( t―プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4 - [ ( 1 R) —1— (ビバロイルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン _ 2—ォン 0. 63 gより表題ィ匕合物 66 mgを得た。

ホラ二リデン）メチル 1 一 3— [ (1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル 1 -4- { (1R) -1ーメチルー 2 - [7—ジメトキシ（ピリジン一 3一ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ —ルー 2 ィル] _ 2—ォキソェチル }_ァゼチジン一 2—オン

例 32記載の方法と同様にして、 2—プロモー 7—ジメトキシ（ピリジン一 3 —ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 0. 25 gと（3 S, 4 R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3 - [ ( 1 R) - 1 - ( t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 ) —1— (4ーメトキシベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン一2—オン 0. 66 gより表題ィ匕合物 0. 27 gを得た。例 35 : (3 S , 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル 1 —4— { ( 1 R) — 1—メチルー 2— 「7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 2—ィル Ί 一 2—ォキソェチル 1ァゼチジン一 2—オン

例 32記載の方法と同様にして、 2—プロモー 7—ジメトキシ（ピリジン一 3 —ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 0. 35 gと（3S, 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1— (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 [ ( 1 R) — 1一（4ージェチルァミノベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] ァゼチジン一 2—オン 1. 01 ょり表題化合物0. 51 gを得た。例 36 : (3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル 1 —3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] —4一 { ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7— (ピリジン—3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル Ί —2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2 —オン

(3 S， 4 R) 一 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) —1—メチル一2— （7—ジメトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル）一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 113mgにメ夕ノ一ル 0. 5mlを加えて溶解し、 5N塩酸 0. 5mlを加えて 45°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却した後、 5 %重曹水を加え中和して酢酸ェチル 20mlで抽出した。水層を酢酸ェチル 10 mlで再抽出し、有機層を合わせて 10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン：メ夕ノール = 15 ： 1) で精製することにより、（3 S， 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 4一 { ( 1 R) 一 1一メチル —2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1— b]チアゾール一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル} ァゼチジン— 2—オン 86 mgを得た。 ^-NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 9 6 (3 Η, d， J= 6. 1 H z) , 1. 6 7 (3 H， d， J = 6. 9 Hz) , 2. 43 - 3. 02 (3H, m) ， 3. 86 - 4. 1 8 (2 H， m) , 4. 53 - 4. 70 (2H, m) , 5. 08- 5. 5 3 (2 H， m) , 6. 1 3 ( l H, m) , 7. 45 ( l H， m) ， 7. 5 1 - 7. 79 ( 1 6H， m) ， 8. 23 ( l H， m) ， 8. 79 (2 H, m) ， 9. 7 1 ( 1 H, m) .

MS (FAB⁺) m/z 757 (M⁺) 例 37 : (3 S, 4 R) — 1— 「ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— C ( 1 R) 一 1一メチル _ 2 _ [7—ジエトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ—ルー 2—ィル 1 —2—ォキソェチル】ァゼチジン一 2—オン

2 _ブロモ一 7—ジエトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1 一 b] チアゾ一ル 0. 38 gのテトラヒドロフラン 2 ml溶液を一 35°Cに冷却し、これに臭化工チルマグネシウムの 0. 89 M—テトラヒドロフラン溶液を 1. 2ml加え、同温度で 45分間撹拌した。この反応混合物を— 70°Cに冷却し、 (3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) - 1 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4— [ ( 1 R) - 1 - ( 4ージェチルァミノベンゾィルォキシカルボ二ル）ェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 88 gのテトラヒドロフラン 1. 5ml 溶液を加え、攪拌下、 — 45°Cから室温まで 4時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5〜1 0%メ夕ノ一ル /酢酸ェチル）で精製することにより（3 S, 4R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] _3 一 [ ( 1 R) - 1 - (t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7—ジェトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 一オン 0. 58 gを得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： - 0. 0 6 (3 Η， s) 、 — 0. 04 ( 3 Η， s) 、 0. 8 1 ( 9 Η, s) 、 0. 8— 0. 9 (3 H， m) 、 1. 2— 1. 3 (6H， m) 、 1. 4— 1. 6 (3 H， m) 、 2. 6 - 2. 7 ( l H， m) 、 2.

7 - 3. 0 (2 H， m) 、 3. 3 -3. 5 (4H， m) 、 3. 7— 4. 0 ( 1 H: m) 、 4. 1 -4. 3 ( lH, m) 、 4. 5 -4. 7 (2H， m) 、 5. 1— 5. 3 ( l H， m) 、 5. 3— 5. 5， 6. 0— 6. 1 ( l H， m) 、 7. 2 - 7.

3 ( 1 H, m) 、 7. 5 - 7. 7 (9 H, m) 、 7. 7- 7. 9 ( 6 H, m) 、 7. 9— 8. 0 (2 H， m) 、 8. 45— 8. 5 5 (2H, m) 、 8. 7- 8.

8 ( 1 H, m) 例 38 : (3 S, 4 R) — 1— 「ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル 1 — 3— 「（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 4一 C ( 1 ) 一 1—メチル一2— 「7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 一オン

(3 S， 4R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7—ジェトキシ（ピリジン一 3— ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 53 gのメタノール 2. 5 ml溶液に室温で 5 N 一塩酸水溶液 2. 5mlを加え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%重曹水、 20%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2〜7. 5%メタノールノ塩化メチレン）で精製することにより（3 S， 4R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフヱニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1—ヒド口キシェチル] —4一 [ ( 1 R) 一 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン一 3 f ル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ—ルー 2 _ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 41 gを得た。 NMRによる分析結果は、例 3 6の分析結果と一致した。例 39 : ( I S, 5 , 6S) — 6— 「（1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—メチルカルバペンー2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル

(3 S， 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 4一 [ (1R) — 1ーメチルー 2— [ 7 - (ピリジン— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 7 6 gにトルエン 20 mlを加え、 2時間加熱還流した。溶媒を濃縮して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5〜 10%メタノール Z酢酸ェチルで溶出）で精製し、目的物を含む溶出液を濃縮して得られた個体をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶液で洗浄して、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) —1—ヒドロキシェチル] 一 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル) カルボニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2一ィル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム —3—力ルボン酸ァリル 0. 38gを得た。 NMRによる分析結果は、例 26の分析結果と一致した。例 40 : (3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) —1— ( t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4— [ ( 1 R) —1ーメチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール一2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

2—ブロモ _ 7 _ (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 0. 18 gのテトラヒドロフラン 2ml溶液を氷水浴で冷却し、これに臭化工チルマグネシウムの 0. 89 M—テトラヒドロフラン溶液を 0. 6ml加え、同温度で 1時間攪拌した。この反応混合物を— 60°Cに冷却し、（3 S， 4R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（卜リフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 ) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4一 [ ( 1 R) — 1— (4ージメチルァミノベンゾィルォキシ力ルボニル）ェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 48 gのテトラヒドロフラン 1. 2ml溶液を加え、攪拌下、 — 45°Cから室温まで 4時間で昇温させた。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5〜7%メタノール Z塩化メチレン）で精製することにより（3 S， 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1一（t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4 一 [ ( 1 R) - 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5 , 1一 b] チアゾール一 2—ィル] 一 2ーォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 2 1 gを得た。

'H-NMR (CD C 1₃) δ ： - 0. 0 6 (3 Η, s) 、 — 0. 02 ( 3 H, m) 、 0. 83 ( 9 H, s) 、 0. 9— 1. 0 (3 H， m) 、 1. 5 - 1. 6 (3H， m) 、 2. 5 9 ( 6 H, s) 、 2. 5 - 3. 0 (3 H， m) 、 3. 8 - 4. 1 ( l H， m) 、 4. 1— 4. 4 (2 H， m) 、 4. 6— 4. 8 (2 H， m) 、 5. 2— 5. 4 ( l H， m) 、 7. 3— 7. 4 ( l H， m) 、 7. 5 - 7. 7 (9 H, m) 、 7. 8 - 7. 9 (6 H， m) 、 8. 0— 8. 1 ( l H, m) 、 8. 1— 8. 3 (2 H, m) 、 8. 6 5 - 8. 75 ( l H， m) 、 8. 9一 9. 0 ( 1 H, m) 例 4 1 : ( I S, 5 R， 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] ― 2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリル

(3 S， 4 R) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) — 1— (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] -4- [ ( 1 R) - 1—メチルー 2— [7— （ピリジン一 3—ィル）ジメチルヒドラゾノィルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾ—ル— 2—ィル] ― 2ーォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン 0. 2 1 gのメタノール lml溶液に室温で 5 N—塩酸水溶液 lmlを加え、 50°Cで 8時間攪拌した。反応混合物を希重曹水で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を 5%重曹水、 20%塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して（3 S， 4 R) — 1一 [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1R) 一 1—ヒドロキシェチル] —4— [ ( 1 R) — 1—メチル— 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チァゾ—ルー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2 _オンの粗精製物を得た。この粗精製物にトルエン 5mlを加え、 2. 5時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（ 10%メタノール/塩化メチレンで展開）で精製することにより（ 1 S， 5R， 6 S) — 6— [ ( 1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 64: lmgを得た。 NMRによる分析結果は、例 26の分析結果と一致した。例 42 ： (3 S, 4 ) —3— C ( 1R) - 1 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ) _ェチル 1_一 4— { ( 1 R) - 1一メチル一2— H7—ジメトキシ (ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル J - 2 - ォキソェチル， - 1 - 「4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラ二リデン _) メチル_ァゼチジン一 2—オン

例 3 2に記載の方法と同様にして、 2 _ブロモ— 7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾール 0. 3 6 gと（ 3 S , 4 R) - 3 - [ ( 1 R) - 1 - (t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4 - [ ( 1 R) - 1 - (4ージメチルァミノベンゾィルォキシカルボニル）ェチル] — 1— [4 _ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一ァゼチジン一 2—オン 1. 0 9 gより（3 S， 4 R) 一 3— [ ( 1 R) 一 1一（t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] 一 4— { ( 1 R) — 1ーメチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル] — 1 _ [4 _二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2 _オン 0. 54 gを得た。

— NMR (CD C 1₃) δ ： - 0. 1 0 ( 6 H， m) ， 0. 8 0 ( 9 H, 2 s) , 0. 9 6 (3 H, m) ， 1. 46 (3H， m) , 2. 64— 2. 89 (3 H， m) , 3. 53 (3 H, 3 s) , 3. 5 1 -3. 93 ( l H， m) ， 4. 8 2— 5. 34 (2H, m) , 6. 7 1 (2 H, d， J = 8. 5 Hz) , 7. 26 (lH, m) , 7. 48-7. 91 (16H， m) , 7. 99 (1H， s) , 8. 20 (2H， d, J = 8. 5Hz) ， 8. 52 (1H， m) ， 8. 75 (1H， m) .

MS (FAB⁺) m/z 1012 (MH ⁺ ) 例 43 ： (3 S， 4 R) 一 3— C ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 4一 { ( 1 R) — 1一メチル一2— [7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [ 5， 1 -bl チアゾールー 2—ィル] 一 2—ォキソェチル } - 1 - [4—二

チジン _ 2—オン

例 36に記載の方法と同様にして、（3 S， 4R) 一 3— [ ( 1 ) — 1一 (t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] _4一 { ( 1 R) — 1—メチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チァゾ一ル一 2—ィル] 一 2—ォキソェチル } - 1 - [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン 1 10mgより（3 S, 4R) 一 3— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] ー4一 { ( 1 R) - 1—メチルー 2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ—ル— 2—ィル] 一 2—ォキソェチル} — 1一 [4一二トロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ァゼチジン— 2—オンを 84mg得た。 NMRによる分析結果は、例 29の分析結果と一致した。

MS (FAB⁺) m/Z 852 (MH ⁺ ) 例 44 : (.1 5R,. 6 S )_ - 6 - Γ_11 R} _ 1—ヒドロキシェチル 1 一 1ーメチルー 2— 「7— （ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾールー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸（4 一二ト口ベンジル）

例 30記載の方法と同様にして、（3 S， 4R) -3- [ ( 1R) 一 1ーヒド口キシェチル] 一 4— { ( 1 R) 一 1—メチル一2— [7— (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール—2—ィル] —2—ォキソェチル } 一 1一 [4—ニトロべンジルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラ二リデン）メチル] ァゼチジン一 2—オン 84 mgより（1 S， 5R, 6 S) - 6 一 [ ( 1R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1—メチル一2— [7- (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸（4一二トロベンジル） 48mgを得た。 NMRによる分析結果は、例 30の分析結果と一致した。

MS (F AB ⁺ ) m/z 574 (MH ⁺ ) 例 45 : (3 S， 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル 1—4一 { (1 R) 一 1一メチル一2— [7 - (ピリジン一 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5 1— blチアゾ一ル一 2—イノレ] 一 2一ォキソェチル 1_ァゼチジン二 2——オン

(a) (3 S, 4 R) - 1 - C (ァリルォキシカルボニル）ヒドロキシメチル] — 3— [ ( 1 R) - 1 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ）ェチル Ί 一 4一 [ ( 1 R) 一 1—メチルー 2— 「7—ジメトキシ（ピリジン _ 3—ィル）メチルイミダゾ「5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル] —2—ォキソェチル Ί ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（3 S， 4R) — 3— [ ( 1 R) - 1 - (t ert—プチルジメチルシリルォキシ) ェチル] -4- [ ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7- ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 2ーォキソェチル] ァゼチジン _ 2—オン 104 mgのトルエン 0. 5 ml懸濁液に、室温下、グリオキシル酸ァリルエステル 1水和物 45 mgのトルェン 1. 5ml溶液と無水硫酸ナトリウム 266mg、トルエン lmlを加えた後、 70°Cで 3日間攪拌した。室温まで放冷し、テトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（3 S, 4R) —1— [ (ァリルォキシカルボニル）ヒドロキシメチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t ert- ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] - 4 - [ ( 1 ) - 1—メチルー 2一

[7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物を得た。

(b) (3 S, 4R) - 1 - 「（ァリルォキシカルボニル）クロロメチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - (t ert -ブチルジメチルシリルォキシ ) ェチル "1 一 4一 [ ( 1 R) — 1—メチルー 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ「5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] _ 2—ォキソェチル，ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（3 S， 4R) — 1一 [ (ァリルォキシカルボニル）ヒド口キシメチル] 一 3— [ ( 1 R) 一 1一（t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル] —4一 [ ( 1 R) —1一メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物のテトラヒドロフラン lml溶液を — 50°Cに冷却し、ピリジン 0. 028mlのテトラヒドロフラン 1. 5 ml溶液と塩化チォニル 0. 025mlのテトラヒドロフラン 1. 5 ml溶液を順次加えた。 —20°Cに昇温後、その温度で更に 1時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランで希釈した後、不溶物を除き、溶媒を留去することにより（3 S, 4 R) 一 1一 [ (ァリルォキシカルボニル）クロロメチル] —3— [ (1H) — 1 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] 一 4— [ ( 1 R) — 1 一メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物を得た。

(c) (3 S, 4E) - 1 - [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) - 1 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] — 4— 「（ 1 R) - 1ーメチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル) メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル: 1 一 2 —ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オン

アルゴン雰囲気下、（3 S, 4 R) - 1 - [ (ァリルォキシカルボニル）クロロメチル] - 3 - [ ( 1 R) — 1— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ) ェチル] -4- [ ( 1 R) 一 1—メチル一 2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3 —ィル）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキツエチル] ァゼチジン一 2—オンの粗精製物のジメチルホルムアミド 2 ml溶液に室温下、トリフエニルホスフィン 92mgを加え、その温度で 20時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。溶媒を留去することにより（3 S, 4R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] 一 3— [ ( 1 R) 一 1一 (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] _4一 [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2— [ 7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —2—ォキソェチル] ァゼチジン— 2—オンの粗精製物を得た。

(d) (3 S, 4R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル， —4一 ί ( 1 R) ― 1—メチルー 2— Γ7 - (_ピリジン一 3—ィル _) カルボ二ルイミダゾ £ 5ユ 1 -bl チアゾ一ルー 2 _ィル] 一 2—ォキソェチル 1 ァゼチジン一2—オン

(3 S, 4R) —1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] —3— [ ( 1 R) 一 1— (t e r t—プチルジメチルシリルォキシ）ェチル] ー4一 [ ( 1 R) 一 1一メチル一2— [7—ジメトキシ（ピリジン一 3—ィル）メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] ― 2—ォキソェチル] ァゼチジン一 2—オンのメ夕ノール 1 m 1に 5 N塩酸一水溶液 1ml を加え、 45°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し酢酸ェチルと 10%塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、

(3 S, 4 R) — 1— [ァリルォキシカルボニル（トリフエニルホスホラニリデン）メチル] ー3— ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル] —4— { ( 1 R) — 1一メチル一2— [7 - (ピリジン一3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル] ― 2—ォキソェチル } ァゼチジン一 2—オンを 30 mg 得た。 NMR、 MSによる分析結果は例 36の分析結果と一致した。例 A— 1 ：ヨウ化 (I S, 5R, 6 S) -2- 「7— ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3一ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾ一ル—2

—ィル] ― 6— [ ( 1 R) 一 • 1ーヒドロキシェチル] 一 1 —メチルカルバペン一

2一ェムー 3—力ルボン酸ァリル

(1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) - 1—ヒドロキシェチル] — 2— [7 一 (ピリジン一 3—ィル) カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2— ィル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3 _カルボン酸ァリル 1. 46 gのメ夕ノール 4. 5 ml溶液に 2—ョ一ドアセトアミド 1. 13 gを加え、 40°C で 22時間攪拌した。メタノール 8mlを加えて希釈した反応混合物酢酸ェチル 180mlに滴下して得られた粉末を濾取することによりヨウ化（1 S, 5R, 6 S) —2— [7 - ( 1一力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3 _ィル）カルボ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 1. 80 gを得た。

^XH-NMR (DMS O-de) δ ： 1. 18 (3 H, d， J = 6. 3 H z) . 1 24 (3 H, d, J = . 1 Hz) , 3. 43 ( 1 H， dd， J = 2. 5， 5. 5 Hz) 、 3. 74 -3. 8 5 ( l H， m) 、 3. 98 -4. 35 ( l H， m) 、 4. 3 5 ( 1 H, d d, J = 2. 7 , 9. 6Hz) 、 4. 70-4. 9 0 (2H m) 、 5. 1 7 ( 1 H, d, J = 5. 2 H z ) , 5. 2 3 - 5. 3 9 ( 1 H, m) 、 5. 42 - 5. 5 0 ( l H， m) 、 5. 55 (2 H， s) 、 5. 90— 6 03 ( l H， m) 、 7. 7 6 ( 1 H, s) 、 8. 0 7 ( 1 H, s) 、 8. 3 7 ( 1 H， d d, J = 6. 3 , 8. 2 H z ) ヽ 8. 5 8 ( 1 H, s) 、 8. 7 1 ( 1H, s) 、 9. 15 ( 1 H, d, J = 6. 3Hz) 、 9. 58 ( 1 H， d, J = 8. 2 Hz) 、 9. 76 ( 1 H, s) 例 A— 2 ： ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - [7 - ( 1 _力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] _ 1—メチルカルバペン一 2— ェム一 3—カルボキシレー卜

ジメドン 0. 28 g、重曹 0. 1 3 g、亜リン酸トリエチル 0. 06 mlの水 lml、テトラヒドロフラン 3ml溶液を室温で 10分間攪拌した後、雰囲気をアルゴン置換し酢酸パラジウム 2 2. 4mgを加え 1 0分間攪拌した。ヨウ化

( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [7- ( 1一力ルバモイルメチルピリジニゥム一 3 一ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 6—

[ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸ァリル 0. 6 6 gを加え 40°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で 30分間攪拌し、生じた沈殿を濾取することにより（ 1 S， 5 R， 6 S) - 2 - [7 - ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル）カルボニルイミダゾ [5 , 1 -b] チアプール一 2—ィル] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] ― 1—メチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレートの粗精製物 0. 4 7 gを得た。この粗精製物を水 2 mlに溶解し、孔経 0. 45 mのフィルターでろ過、 0. 5 mlの水で 3回洗浄し、ろ液、洗液を合わせ 4 °Cで 1 2時間攪拌した。生じた沈殿をろ濾取することにより（ 1 S， 5 R， 6 S) - 2 - [7 - ( 1一力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート 0. 3 5 gを得た。

'H-NMR (DMS O- de) δ ： 1. 1 5 - 1. 2 5 (6Η, m) 、 3. 15 ( 1 H， dd， J = 2. 7， 6. 9 Hz) 、 3. 43 -3. 53 ( 1H, m) 、 3. 90 -4. 00 ( l H, m) 、 4. 1 0 ( 1 H， d, J = 2. 5, 9. 3 H z) 、 5. 0 7 ( 1 H， d, J = 5. 2 H z) 、 5. 0 7 - 5. 20 ( 2 H， m) 、 7. 75 ( 1 H， s) 、 8. 28 ( 1 H, s) 、 8. 34 ( 1H, s) 、 8. 3 1 -8. 36 (2 H, m) 、 9. 1 5 ( 1H， d, J = 6. 3H z) 、 9. 5 1 ( 1 H， d， J = 8. 2 Hz) 、 9. 79 ( 1 H， s) 例 A— 3 ： ( 1 S， 5 R， 6 S) — 2— [7— （ 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム— 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルカルバペン一 2― ェム _ 3一カルボキシレート

2—プロパノール：水 = 3 ： 2混液 320mlに重曹 6. 72 g、 N—メチルァニリン 10. 4ml、トリェチルホスファイト 4. 8mlを順次加え、雰囲気をアルゴン置換して室温で 1 5分間攪拌した後、酢酸パラジウム 0. 9 0 gを加え 10分間攪拌した。この反応混合物にヨウ化（ 1 S, 5 R， 6 S) - 2- [7 - ( 1一力ルバモイルメチルピリジニゥムー 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ [5 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリル 59. 3 1 gの 2—プロパノール：水 = 3 ： 2混液 400 ml溶液を加え 3 0°Cで 1時間攪袢した。反応混合物に 2—プロパノール 80 m 1を加え、氷水浴で 1時間攪拌した後生じた沈殿を濾取し、冷却した 2—プロパノール：水 = 2 ： 1混液 2 65 ml、 2—プロバノール 53ml、アセトン 106mlで順次洗浄することにより（ 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— [7- ( 1—力ルバモイルメチルピリジニゥム一 3—ィル）力ルポ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2— Tル] —6— [ ( 1 ) - 1 ーヒドロキシェチル] ― 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト 7. 1 68 gを得た。 NMRによる分析結果は、例 A— 2の分析結果と一致しし ο

^XH-NMR (DMS O- de) d ： 1. 1 5 - 1. 2 5 (6 H, m) 、 3. 1 5 ( 1 H, dd, J = 2. 7, 6. 9 Hz) 、 3. 43 - 3. 53 ( 1 H, m) 、 3. 90 -4. 00 ( l H， m) 、 4. 1 0 ( 1 H， dd， J = 2. 5， 9. 3 Hz) 、 5. 07 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) , 5. 07 - 5. 20 (2 H, m) 、 7. 75 ( 1 H, s) 、 8. 28 ( 1 H, s) 、 8. 34 ( 1 H， s) 、 8. 3 1 - 8. 3 6 (2 H, m) 、 9. 1 5 ( 1 H, d, J = 6. 3H z) 、 9. 5 1 ( 1H， d, J = 8. 2 Hz) 、 9. 79 ( 1 H, s)

Claims

B冃下記式（ 1 ) の化合物：

[式中、 '

ITは、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

R²は、水素原子、力ルポキシル基の保護基、またはカルボン酸ァニオンのァ二オンを表し、

Yは、酸素原子、または基 P (R³) ₃を表し、

ここで、： ³は、同一でも異なっていてもよく、

ハロゲン原子により置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、またはハロゲン原子もしくは C 1—6アルキル基（このアルキル基はハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよいァリール基を表す] 。

2. Yが酸素原子である、請求項 1に記載の化合物。

3. Yが基 P ( ³) ₃である、請求項 1に記載の化合物。

4. ： R ³がフエニル基である、請求項 3に記載の化合物。

5. R ¹が、水素原子、 t一ブチルジメチルシリル基、卜リメチルシリル基、および、トリェチルシリル基からなる群より選択される、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

6. R²が、水素原子、カルボン酸ァニオンのァニオン、 4—ニトロべンジル基、 4ーメトキシベンジル基、ジフエ二ルメチル基、ァリル基、および、 t一プチルジメチルシリル基からなる群より選択される、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

7. Z¹および Z²がー緖になって、酸素原子、ジメトキシ基、ジェトキシ基、および、ジメチルヒドラゾン基からなる群より選択される基を表すか、または

Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基を表すか、もしくは、 t一プチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、および、トリェチルシリルからなる群より選択される基により保護された水酸基を表す、請求項 1〜 6 のいずれか一項に記載の化合物。

8. 請求項 1に記載の式（1) の化合物であって式中の Yが基 P (R³) ₃である化合物の製造方法であって、

下記式（4' ) の化合物をグリニア試薬により処理して得られる反応混合物と、下記式（5) の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：

[式中、

Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表し、 Xは、ハロゲン原子を表す] ； [式中、

R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R²および R³は、式（1) で定義される内容と同義であり、

R⁴は、

置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、または

ハロゲン原子、置換されていてもよい C 1— 6アルキル基、置換されていてもよい C 1一 6アルコキシ基、および— NR⁵R⁶基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、ァリール基を表し、

ここで、 R⁵および R^sは、同一でも異なっていてもよく、 C 1一 6アルキル基を表すか、または、 R⁵および R⁶がー緖になって一 (CH₂) _n—基（ここで n は 2〜 6の整数である）を表す] 。

9. 式（1) 中の Yが基 P (CeH₅) ₃である、請求項 8に記載の方法。

10. グリニア試薬による処理が、グリニア試薬としてアルキルマグネシゥムプロミドを用いて、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベンゼン、およびトルエンからなる群より選択される溶媒中において実施される、請求項 8または 9に記載の方法。

11. 式（4' ) の化合物を下記工程（c) および（d) により得ることをさらに含んでなる、請求項 8に記載の方法：

(c) 下記式（14) の化合物を、ビルスマイヤ一錯体を用いてホルミル化して、下記式（18) の化合物を得：

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す] 、

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す] 、

(d) 得られた式（18) の化合物を下記式（19) の 3—メタ口ピリジンと反応させて、 Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子で他方が水酸基である式（4，）の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボ二ル基を保護して、式（4，）の化合物を得る工程：

[式中、 Mはリチウム、 MgBr、または Mglを表す Ί

12. 式（ 14) の化合物を下記工程（a) および（b) により得ることをさらに含んでなる、請求項 11に記載の方法：

(17)

, [これら式中、

： R⁸は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

Xは、ハロゲン原子を表す] 、

13. 請求項 1に記載の式（ 1 ) の化合物であって式中の Yが酸素原子である化合物の製造方法であって、

下記式（8) の化合物と、下記式（9) の化合物とを塩基存在下で反応させることを含んでなる方法：

L²COCOOR² (9)

[これら式中、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

14. 式（8) の化合物を下記工程（f) により得ることをさらに含んでなる、請求項 13に記載の方法：

(f ) 下記式（6，）の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基および I 〜 IV価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（7) の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および/または保護基の導入および Zまたは酸化を行って、式（8) の化合物を得る工程：

[式中、

Z¹¹および Z¹²は一緒になつて、酸素原子、またはカルボニル基の保護基を表すか、または、

[式中、

R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

L¹は、脱離基を表す] 。

15. 式（6，）の化合物を下記工程（c；) 、（d) および（e) により得ることをさらに含んでなる、請求項 14に記載の方法：

(c) 下記式（14) の化合物を、ビルスマイヤ一錯体を用いてホルミル化して、下記式（18) の化合物を得、

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す] 、

得られた式（18) の化合物を下記式（19) の 3—メ夕ロピリジンと反応させて、 Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子で他方が水酸基である式（4， ) の化合物を得、この化合物の水酸基を保護するか、またはこの化合物の水酸基を酸化して得られるカルボ二ル基を保護して、式（4，）の化合物を得、

(19)

[式中、 Mはリチウム、 MgBr、または Mglを表す] 、

(e) 得られた式（4' ) の化合物をグリニア試薬を用いて処理して得られる化合物と、プロピオン酸誘導体と反応させて、式（6' ) の化合物を得る工程。

16. グリニア試薬が、アルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシゥムブロミド、アルキルマグネシウムョーダイド、およびァリールマグネシウムプロミドからなる群より選択され、かつ、

プロピオン酸誘導体が、 N—メチルー N—メトキシプロピオンアミド、プロピォン酸無水物、塩化プロピオニル、および、プロピオン酸（ピリジン— 2—ィルチォ）エステルからなる群より選択される、請求項 15に記載の方法。

17. 式（14) の化合物を下記工程（a) および（b) により得ることをさらに含んでなる、請求項 15または 16に記載の方法：

6)

NHCHO

[これら式中、

R⁸は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

Xは、ハロゲン原子を表す] 、

18. 請求項 1に記載の式（1) の化合物であって式中の Yが基 P (R³) 3 である化合物の製造方法であって、

下記式（8) の化合物と、下記式（10) の化合物またはその反応性等価物とを反応させて得られる下記式（11) の化合物の水酸基を、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、得られた化合物と、下記式（13) の化合物とを反応させることを含んでなる、方法：

HC( = 0)-COOR² (10)

P (R³) (13)

[これら式中 R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

\ R²、 R³は、式（1) で定義される内容と同義であり、

R⁷は水素原子を表し、

Z¹¹および Z¹²は一緒になって、酸素原子、またはカルポニル基の保護基を表すか、または、

Z¹¹および Z¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す] 。

19. 式（ 1) 中の Yが基 P (C₆H₅) ₃である、請求項 18に記載の方法。

20. 式（8) の化合物を下記工程（f) により得ることをさらに含んでなる、請求項 18に記載の方法：

(f ) 下記式（6， ) の化合物を、アルカリ金属塩基、または、塩基および I 〜 IV価の金属化合物を用いて処理して得られる化合物と、式（7) の化合物とを反応させて、必要に応じて、保護基の除去および/または保護基の導入および /または酸化を行って、式（8) の化合物を得る工程：

[式中、'

Z ¹¹および Z ¹²の一方が水素原子を表し、他方が保護された水酸基を表す Ί ；

[式中、

： R¹¹は、水酸基の保護基を表し、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

L¹は、脱離基を表す] 。

21. 下記式（2) の化合物の製造方法であって、

請求項 1に記載の式（1) の化合物を、力ルバぺネム環を形成しうる条件下において処理して、閉璟反応により力ルバぺネム環を形成させ、必要に応じて保護基の除去およびまたは酸化を行うことを含んでなる、方法：

[式中、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

Rは、水素原子、カルボキシル基の保護基、またはカルボン酸ァニオンのァニオンを表し、

22. 式（ 1) 中の Yが酸素原子である、請求項 21に記載の方法。力ルバぺネム環を形成させる処理を、式（1) の化合物と、下記式 (21) の化合物とを反応させることによって行う、請求項 22に記載の方法： P (R⁹) 3 (21)

[式中、

R⁹は、同一でも異なっていてもよく、 C 1一 6アルキル基、または C 1—6 アルコキシ基を表す] 。

24. 式（21) の化合物が、メチル亜ホスホン酸ジェチルである、請求項 23に記載の方法。

25. 式（ 1) 中の Yが基 P (C₆H₅) ₃である、請求項 21に記載の方法。

26. 力ルバぺネム環を形成させる処理を、式（1) の化合物から、 0 = P (R³) ₃を脱離させることによって行う、請求項 25に記載の方法。

27. 下記式（A) の化合物の製造方法であって、

請求項 21〜26のいずれか一項に記載の方法によって、式（1) の化合物から式（2) の化合物を得ることを含んでなる、方法：

. 28. 式（2) の化合物と、下記式（iv)の化合物とを反応させることによつて、下記式（3) の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項 27に記載の方法：

L³CH₂CONH₂ (iv)

[式中、

L³は、脱離基を表し、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

29. 式（3) の化合物の保護基を脱保護反応により除去して、式（A) の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項 28に記載の方法。

30. 式（1) の化合物を、請求項 8〜 20のいずれか一項に記載の方法により得ることをさらに含んでなる、請求項 27〜29のいずれか一項に記載の方法。

31. 下記工程（a) および（b) を含んでなる、下記式（14) の化合物の製造方法：

[式中、 Xは、ハロゲン原子を表す]

ヽ _sえ .NHR⁸ (15)

[これら式中、

R⁸は水素原子、またはァミノ基の保護基を表し、

は、ハロゲン原子を表す] 、

32. Xが臭素原子である、請求項 31に記載の方法。

33. 下記式（ 4 ) の化合物：

[式中、

Xは、ハロゲン原子を表す] 。下記式（ 6 ) の化合物

[式中、

Z¹および Z ²の一方が水素原子を表し、かつ、他方が水酸基または保護された水酸基を表す] 。下記式（ 8 ) の化合物

[式中、

R¹は、水素原子を表すか、または水酸基の保護基を表し、

R⁷は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表す] 。

36. 下記式（14a) の化合物

3 7 . 抗菌剤の製造における合成中間体としての、請求項 1に記載の式 ( 1 ) の化合物の使用。