JP2003026686A - ２−置換カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】カルバペネム環上の２位に置換イミダゾ［５，
１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム化合物を効
率的に、安全に、かつ安価に製造する方法およびその製
造法に用いる製造中間体を提供する。 【解決手段】式（１）の化合物の製造法であって、式
（２）の化合物と式（３）の化合物とを金属試薬存在下
に反応させる第一工程、第一工程により得られた式
（４）の化合物と式（５）の化合物とを塩基存在下に反
応させる第二工程及び第二工程により得られた式（６）
の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する第三工
程とを含んでなる、製造法を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌力と広
範囲スペクトルを有する、２−（イミダゾ［５，１−
ｂ］チアゾール−２−イル）カルバペネム誘導体の製造
法及びその製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、ＷＯ００／０６５８１号
において、カルバペネム環上の２位に置換イミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導
体が、β−ラクタマーゼ産生菌、ＭＲＳＡ（メチシリン
耐性ブドウ球菌）、耐性緑膿菌、 ＰＲＳＰ（ペニシリ
ン耐性肺炎球菌）、腸球菌およびインフルエンザ菌に対
しても強い抗菌力を有し、かつＤＨＰ−１（腎デヒドロ
ペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知
見を報告している。そして、これら誘導体の製法とし
て、下記に示す方法が開示されている。

【０００３】

【化１０】 （上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護基であ
り、Ｒ³はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ⁴及びＲ⁶
は低級アルキル基を表す。）

【０００４】すなわち、式（７）の化合物に、パラジウ
ム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式（８）
の化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護を行い、
生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て
式（９）の化合物を得ることができる。

【０００５】上記製法において、式（８）の化合物、及
び該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルスズ
などは、高い毒性が知られている有機スズ化合物に属す
るものであり、環境調和性を欠き、工業的に不利であ
る。また、式（７）の化合物と式（８）の化合物との反
応の際に用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高
価であり、経済的ではない。

【０００６】一方、カルバペネム抗生物質のうち、カル
バペネム環上１位にβ配置のメチル基を有する化合物
は、１位メチル基の立体配置が抗菌活性を発現させるう
えで、また、生体内加水分解酵素ＤＨＰ−１に対する安
定性の向上のために重要な役割を果たしていることが知
られている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、カルバペネ
ム環上の１位にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、２
位に置換イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有する
カルバペネム誘導体を、効率的に安全にかつ、安価に製
造する方法、およびその方法に用いる製造中間体の提供
を課題としている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために検討を行った結果、特定のケトン化合
物と、アゼチジノン化合物とを反応させることにより、
所望の立体を有する置換アゼチジノン化合物を製造し、
さらに、その化合物を環化反応に付することによりカル
バペネム環上の１位にβ配置の低級アルキル基、２位に
置換イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカル
バペネム誘導体を製造する方法を開発するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、式（１）：

【化１１】 （１）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表
す。）で表わされるカルバペネム誘導体の製造方法であ
って、（ａ）式（２）：

【化１２】 （２）（上記式中、Ｒ²及びＲ⁴は式（１）で定義したこ
とと同義であり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表
す。）で表わされるケトン化合物と式（３）：

【化１３】 （３）（上記式中、Ｒ¹は式（１）で定義したことと同
義であり、Ｌ¹は脱離基を表す。）で表わされるアゼチ
ジノン化合物とを０価金属、または、アルカリ金属塩
基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物から選択さ
れる金属試薬存在下に反応させる工程と必要であれば、
保護基を除去する工程および／または保護基を導入する
工程を含み、式（４）：

【００１０】

【化１４】 （４）（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は式（１）で定義
したことと同義であり、Ｒ⁵は水素原子を表す。）で表
わされる化合物を製造する第一工程、（ｂ）第一工程で
得られた式（４）の化合物に、塩基存在下に式（５）：

【化１５】 （５）（上記式中、Ｒ³は式（１）で定義したことと同
義であり、Ｌ²は脱離基を表す。）表わされるシュウ酸
化合物を反応させる工程と、必要であれば、保護基を除
去する工程および／または保護基を導入する工程を含
み、式（６）：

【化１６】 （６）（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（１）で
定義したことと同義である。）で表わされる化合物を製
造する第二工程、及び（ｃ）第二工程で得られた式
（６）の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する
第三工程を含んでなる、製造方法を提供するものであ
る。

【００１１】本発明による製造中間体は、式（２）の化
合物である。

【化１７】 （２）（上記式中、Ｒ²は水素原子または低級アルキル
基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子
またはハロゲン原子を表す。）

【００１２】本発明による製造中間体は、式（４）の化
合物である。

【化１８】 （４）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子または
アミノ基の保護基を表す。）

【００１３】本発明による製造中間体は、式（６）の化
合物である。

【化１９】 （６）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表
す。）

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。

【００１５】本明細書の化合物、及びそれらの製造に関
わる記述において、低級アルキル基または置換基（例え
ば低級アルコキシ基）の一部を構成するアルキル基は、
特に言及しない場合には、直鎖、分岐、環状、あるいは
これらの組合せのＣ_1-6アルキル基を意味しており、好
ましくは、Ｃ_1-4アルキル基であり、例えば、メチル
基、エチル基、 ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ
−ブチル基等が挙げられる。また、アルケニル部分を含
む基においてアルケニル部分に含まれる二重結合の数は
特に限定されず、アルケニル部分は、特に言及しない場
合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み
合せのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状、分枝
鎖状である。アルケニル部分に含まれる二重結合はＺ配
置またはＥ配置のいずれでもよい。ハロゲン原子とは、
特に言及しない場合は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を意味する。本明細書において、アリ
ール基または置換基の一部を構成するアリール基は、特
に言及しない場合には、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル、ビフェニル、２−アンスリルナフチルなどの
６〜１４員（単環式〜３環式、好ましくはフェニル）芳
香環を意味する。

【００１６】Ｒ¹が表す水酸基の保護基は、カルバペネ
ム誘導体合成に常用される水酸基の保護基であり、好ま
しくはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ジメチ
ルテキシルシリルなどのオルガノシリル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのオキシカ
ルボニル基であり、より好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリル基である。

【００１７】Ｒ²が表す低級アルキル基としては、メチ
ル基が好ましい。

【００１８】Ｒ³が表すカルボキシル基の保護基は、カ
ルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の保
護基であり、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、４−ニトロベンジル基
などのニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基など
の低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジフ
ェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケ
ニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基等で
あり、より好ましくはアリル基またはｐ−ニトロベンジ
ル基である。

【００１９】Ｒ³が表す生体内で加水分解され得る基と
しては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テト
ラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ
低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル
基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低
級アルキル基、芳香環上に置換基を有していてもよい３
−フタリジル基、芳香環上に置換基を有していてもよい
２−（３−フタリジリデン）エチル基、２−オキソテト
ラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級ア
ルキル１，３−ジオキソレン４−イルメチル基等の常用
のものが挙げられる。

【００２０】Ｒ⁴が表す低級アルキル基としては、メチ
ル基が好ましい。Ｒ⁵が表すアミノ基の保護基は、カル
バペネム誘導体合成に常用されるアミノ基の保護基であ
り、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシル
シリル、ジメチルテキシルシリルなどのオルガノシリル
基などが挙げられる。Ｌ¹が表す脱離基としては、アシ
ルオキシ基（例えば、アセトキシなどのアルカノイルオ
キシ基、アロイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、アルコキシカルボニ
ルオキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基などが挙
げられる。）、チオニル基（例えば、アルカノイルチオ
基、アロイルチオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基
などが挙げられる。）、スルフィニル基（アルキルスル
フィニル基、アリールスルフィニル基などが挙げられ
る。）、スルホニル基（アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基などが挙げられる。）、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子などが挙
げられ、好ましくはアセトキシ基である。

【００２１】Ｌ²が表す脱離基としては、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、アシ
ルオキシ基等が挙げられる。

【００２２】本発明による製造方法の好ましい態様にお
いては、（１）Ｘが水素原子を表し、Ｒ²及びＲ⁴がメチ
ル基を表すことを特徴とする製造方法、（２）Ｌ¹がア
セトキシ基を表し、Ｒ¹がｔ−ブチルジメチルシリル基
を表すことを特徴とする製造方法、（３）第一工程にお
いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドをアル
カリ金属塩基として用いて、さらにリチウム塩を添加す
ることを特徴とする製造方法が挙げられる。

【００２３】式（２）の化合物の好ましい具体例として
は、７−メチルチオ−２−プロピオニルイミダゾ［５，
１−ｂ］チアゾール、７−メチルチオ−２−（２−ヨー
ドプロピオニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールが
挙げられる。式（４）の化合物の好ましい具体例として
は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１
Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエ
チル］アゼチジン−２−オン、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン、（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチ
ル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チア
ゾール−２−イル）−２−オキソエチル］−１−トリエ
チルシリルアゼチジン−２−オンが挙げられる。式
（６）の化合物の好ましい具体例としては、（３Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン、（３Ｓ，４
Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ
ール−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２
−オンが挙げられる。

【００２４】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできる０価の金属は特に限定されず、例え
ば、マグネシウム、亜鉛、スズなどが挙げられる。０価
金属は市販されているものをそのままかまた、精製ある
いは洗浄されたものを使用できる。

【００２５】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできるアルカリ金属塩基は特に限定されず、
式（２）のケトン化合物（以下、ケトン化合物（２）と
いう）のα位から水素原子を引き抜いてエノラートを形
成し得るに充分な塩基性を有すればよい。例えば、アル
カリ金属アミド、水素化アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコキシド、有機リチウム化合物などが挙げられ、これ
らは単独あるいは複数を組み合わせて使用することがで
きる。

【００２６】アルカリ金属塩基がアルカリ金属アミドの
場合の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチ
ウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨード
マグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ヨードマグネシウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム−Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リチウム−Ｎ−イソ
プロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどが挙げられる。アル
カリ金属塩基が水素化アルカリ金属の場合の具体例とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げら
れる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキシドの
場合の具体例としては、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナ
トリウム−ｔ−ブトキシドなどが挙げられる。アルカリ
金属塩基が有機リチウム化合物の場合の具体例として
は、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリ
チウムなどが挙げられる。好ましいアルカリ金属塩基と
しては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙
げられる。

【００２７】本発明の製造方法の第一工程において、I
〜IV価の金属化合物と組み合わせて使用される塩基は特
に限定されず、例えば、第３級アミン、芳香族アミン、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシドなどが
挙げられる。

【００２８】塩基が第３級アミンの場合の具体例として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリンなどが挙げられる。塩基が芳香族アミ
ンの場合の具体例としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンなどが挙げられる。アルカリ金属塩基
がアルカリ金属アミドの場合の具体例としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ブロモマグネシウムジイソプロピ
ルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、
ブロモマグネシウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ヨードマグネシウムビス（トリメチルシリル）アミド、
リチウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアミド、リ
チウム−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ナフチルアミドなどが
挙げられる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキ
シドの場合の具体例としては、カリウム−ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどが挙げられる。

【００２９】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできるI〜IV価の金属化合物は特に限定され
ず、例えば、ハロゲン化物、カルボン酸塩、スルホン酸
塩の形態の金属化合物などが挙げられる。具体例として
は、チタニウムテトラクロリド、トリクロロイソプロポ
キシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニウ
ム、クロロトリイソプロポキシチタニウム、チタニウム
テトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペンタジエ
ニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロ
ロジシクロペンタジエニルジルコニウム、スズ（ＩＩ）
トリフルオロメタンスルホネート、銀トリフルオロメタ
ンスルホネート、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホ
ネート、亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネー
ト、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウム、塩化スズ（ＩＩ）、クロロトリ
メチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート、ジ−ｎ−ブチルボロントリフ
ルオロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロ
ントリイソプロポキシド、エチレンクロロボロネートな
どを挙げることができる。

【００３０】式（３）のアゼチジノン化合物（以下、ア
ゼチジノン化合物（３）という）における水酸基の保護
基は、ケトン化合物（２）とアゼチジノン化合物（３）
との反応の後、必要であれば除去することができる。こ
れらの保護基を除去する方法は特に限定されず、その保
護基の性質に依存した方法で除去することができる。さ
らに、必要であれば、新たに保護基を導入することがで
きる。新たに導入できる保護基は特に限定されず、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、などのオルガノシリ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニルなどのオキシカルボニル基などが挙げ
られる。

【００３１】アゼチジノン化合物（３）は特に限定され
ないが、工業規模で生産されており、大量入手が容易
な、下記式（１０）：

【化２０】 （１０）で表わされる（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］アゼチジン−２−オンを使用すること
が好ましい。

【００３２】本発明の製造方法の第一工程においては、
ケトン化合物（２）に０価金属、または、アルカリ金属
塩基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物で処理
し、対応する金属エノラートとし、その後、アゼチジノ
ン化合物（３）を反応させることにより式（４）の化合
物を製造する。その反応方法としては、レフォマトスキ
ー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応を経る方法、また
は、アルドール型反応を経る方法を選択することができ
る。

【００３３】レフォマトスキー型反応を経る方法によっ
て、本発明の製造方法の第一工程を実施する場合におい
て、金属エノラートを生成するために、０価金属を使用
する。この場合、ケトン化合物（２）は、Ｘが塩素、臭
素、またはヨウ素であるものを使用する。０価金属の使
用量は、ケトン化合物（２）に対して、０．５〜５モル
当量が好ましい。この場合、アゼチジノン化合物（３）
の使用量は、ケトン化合物（２）に対して、０．２〜２
モル当量が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
が挙げられ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用
いても良い。好ましい溶媒の具体例としてはＴＨＦが挙
げられる。溶媒はケトン化合物（２）の重量に対して２
〜２０倍量程度使用することが好ましい。また、ケトン
化合物（２）、０価金属、アゼチジノン化合物（３）、
溶媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒と０価
金属を混合した後、ケトン化合物（２）とアゼチジノン
化合物（３）の混合物を滴下するもの、溶媒、０価金属
及びアゼチジノン化合物（３）を混合した後、ケトン化
合物（２）を滴下するものなどが挙げられる。反応温度
は、−８０〜１００℃が好ましい。反応時間は、３０分
〜２４時間が好ましい。

【００３４】アルドール型反応を経る方法によって、本
発明の製造方法の第一工程を実施する場合は、金属エノ
ラートを生成するために、アルカリ金属塩基を使用する
もの（以下、方法（ｉ）とする。）と塩基とI〜IV価の
金属化合物を使用するもの（以下、方法（ｉｉ）とす
る。）がある。

【００３５】上記方法（ｉ）において、ケトン化合物
（２）は、Ｘが水素原子であるものを使用することが好
ましい。アルカリ金属塩基の使用量は、ケトン化合物
（２）に対して、１〜５モル当量が好ましい。用いる溶
媒は特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサ
ン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単
独で用いても混合して用いても良い。好ましい溶媒の具
体例としてはＴＨＦトルエンが挙げられる。溶媒は、ケ
トン化合物（２）の重量に対して２〜２０倍量程度使用
することが好ましい。ケトン化合物（２）、アルカリ金
属塩基、アゼチジノン化合物（３）及び溶媒の混合順序
は特に限定されず、例えば、溶媒とアルカリ金属塩基を
混合した後、ケトン化合物（２）を滴下し、さらに、ア
ゼチジノン化合物（３）を滴下する方法などが挙げられ
る。反応温度は−１００〜１００℃が好ましい。反応時
間は、３０分から２４時間が好ましい。

【００３６】方法（ｉ）においては、反応収率及び立体
選択性を高めるためにさらにリチウム塩を添加すること
が好ましい。添加するリチウム塩は特に限定されず、例
えば、塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム、
酢酸リチウムなどが挙げられる。好ましいリチウム塩と
しては塩化リチウム、臭化リチウムが挙げられる。

【００３７】上記方法（ｉｉ）においては、塩基及びI
〜IV価の金属化合物を使用する。この場合、ケトン化合
物（２）は、Ｘが水素原子であるものを使用することが
好ましい。塩基の使用量は、ケトン化合物（２）に対
し、１−１０モル当量、上記I〜IV価の金属化合物の使
用量は、ケトン化合物（２）に対し、１−１０モル当量
が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｔ
ＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用いても良
い。なかでもＴＨＦ、塩化メチレン、トルエンが好まし
い。溶媒は、ケトン化合物の重量に対して２〜２０倍量
程度使用することが好ましい。ケトン化合物（２）、塩
基、I〜IV価の金属化合物、アゼチジノン化合物
（３）、及び溶媒の混合順序は特に限定されず、例え
ば、溶媒、I〜IV価の金属化合物及びケトン化合物
（２）を混合した後、塩基を滴下し、さらに、アゼチジ
ノン化合物（３）を滴下する方法などが挙げられる。反
応温度は−８０〜１００℃が好ましい。反応時間は、３
０分〜２４時間が好ましい。

【００３８】必要によりケトン化合物（２）とアゼチジ
ノン化合物（３）の化合物との反応の後得られた化合物
（４）のアミノ基に保護基を導入することができ、さら
に必要であればこのアミノ基の保護基を除去することが
できる。アミノ基の保護基を除去する方法は特に限定さ
れず、その保護基の性質に依存した方法で除去すること
ができる。

【００３９】第一工程において、上記方法の終了後に一
般的な後処理を行うことにより、目的物である化合物
（４）を得ることができる。例えば、薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の
終了を確認した後、反応混合物を、必要ならば適当な溶
媒で希釈し、希塩酸などの希酸、ｐＨ２−９の緩衝液、
水などを加えて反応液を抽出する。反応混合物の希釈、
抽出に用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエンなど一般に
使用される溶媒を使用することができる。次いで、抽出
物を無水硫酸ナトリウムあるいは無水硫酸マグネシウム
などで乾燥した後濃縮して、目的物を結晶化させるか、
各種クロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物
（４）を得ることができる。

【００４０】本発明の製造方法の第二工程において、化
合物（４）に式（５）の化合物（以下、シュウ酸化合物
（５）という）を塩基存在下に反応させ、その後、必要
であれば、保護基を除去する工程および／または保護基
を導入する工程を実施し、式（６）の化合物を製造す
る。

【００４１】第二工程において使用される化合物（４）
は、第一工程で製造された、Ｒ⁵が水素原子である化合
物（４）である。

【００４２】化合物（４）とシュウ酸化合物（５）との
反応は、当該分野で周知の条件が適用でき、例えば、テ
トラヘドロンレターズ（Tetrahedoron Letters）２５
巻、２３９５頁（１９８４）に記載の方法に準じて、ア
シル化条件で実施することができる。使用される塩基は
特に限定されず、通常のアシル化の反応に使用される塩
基を用いることができる。例えば、第３級アミン、芳香
族アミン、アルカリ金属塩基などが挙げられる。好まし
い塩基の具体例としては、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド等のアルカリ金属塩基が挙げられる。また、用いる
溶媒は特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキ
サン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は
単独で用いても混合して用いても良い。なかでもＴＨ
Ｆ、塩化メチレン、トルエンが好ましい。溶媒は、化合
物（４）の重量に対して２〜２０倍量程度使用すること
が好ましい。塩基及びシュウ酸化合物（５）の使用量
は、化合物（４）に対し、１〜３モル当量が好ましい。
化合物（４）、塩基及びシュウ酸化合物（５）、上記溶
媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合
物（４）の化合物に塩基を滴下した後、シュウ酸化合物
（５）を滴下する方法などが挙げられる。反応温度は、
−８０〜１００℃が好ましい。反応時間は、３０分〜２
４時間が好ましい。

【００４３】化合物（４）とシュウ酸化合物（５）との
反応の後、必要であれば水酸基の保護基を除去すること
ができる。この水酸基の保護基を除去する方法は特に限
定されず、その保護基の性質に依存した方法で除去する
ことができる。さらに、必要であれば新たに水酸基の保
護基を導入することができる。新たに導入できる保護基
は特に限定されず、例えば、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、などのオルガノシリル基、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニル基などが挙げられる。

【００４４】本発明の製造方法の第二工程においては、
上記方法の終了後に一般的な後処理を行うことにより、
目的物である化合物（６）を得ることができる。例え
ば、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィーなどにより反応の終了を確認した後、反応混合物
を、必要ならば適当な溶媒で希釈し、希塩酸などの希
酸、ｐＨ２−９の緩衝液、水などを加え反応液を抽出す
る。反応混合物の希釈、抽出に用いる溶媒としては、ジ
エチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、トルエンなど一般に使用される溶媒を使用すること
ができる。次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムあるい
は無水硫酸マグネシウムなどで乾燥後濃縮して、目的物
を結晶化させるか、各種クロマトグラフィーにより精製
して、純粋な化合物（６）を得ることができる。

【００４５】本発明の製造方法の第三工程において、化
合物（６）をカルバペネム環形成条件下で処理すること
により、式（１）のカルバペネム誘導体を製造する。

【００４６】本発明の製造方法の第三工程において実施
されるカルバペネム環形成反応は、当該分野で周知の条
件が適用でき、例えば、テトラヘドロンレターズ（Tetr
ahedron Letters）２５巻，２７９３頁（１９８４）記
載の方法に準じて実施することができる。すなわち、化
合物（６）と式（１１）： Ｐ（Ｒ⁶）₃ （１１）（上記式中、Ｒ⁶は、同一でも異なっていても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基を表す。）で表
わされる３価のりん化合物（以下、りん化合物（１１）
という）とを反応させることにより、式（１）のカルバ
ペネム誘導体を得ることができる。りん化合物（１１）
は特に限定されず、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リ
ン酸トリエチル、メチルホスホン酸ジメチル、メチルホ
スホン酸ジエチルなどが挙げられる。りん化合物（１
１）の使用量は、化合物（６）に対し、２〜１０モル当
量が好ましい。また、用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で用いて
も、混合して用いても良い。溶媒は、化合物（６）の重
量に対して５〜１００倍量程度使用することが好まし
い。化合物（６）、りん化合物（１１）及び溶媒の混合
順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合物（６）
を混合した後、りん化合物（１１）を滴下する方法など
が挙げられる。反応温度は、５０〜１８０℃が好まし
い。反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。

【００４７】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。

【００４８】［実施例１］７−メチルチオ−２−プロピ
オニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール 窒素雰囲気下、２−ヨード−７−メチルチオイミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール１７．８ｇに脱水テトラヒド
ロフランを加え、−４０℃で撹拌した。エチルマグネシ
ウムブロミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液を６４ｍ
ｌ滴下し、同温度で１時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルプロピオンアミドを６．９ｍｌ加え、周囲温度
で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液３００ｍｌに撹拌しながら加え反応を停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を濃縮して生じた結晶をろ取することにより表題の化
合物７．４ｇを得た。さらに、母液を留去して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル）で精製することにより表題の化合物
２．２ｇを得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４４（３
Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．０３（１Ｈ、ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）

【００５０】［実施例２］７−メチルチオ−２−（２−
ヨードプロピオニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾー
ル 窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液２．２ｍｌを−７８
℃で撹拌した。７−メチルチオ−２−プロピオニルイミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール０．４５ｇの脱水テトラ
ヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌
した。反応混合物にＮ−ヨードこはく酸イミドの脱水テ
トラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘ
キサン＝１/１〜２/１）で精製することにより表題の化
合物０．３５ｇを得た。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）；
２．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４５（３
Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）

【００５２】［実施例３］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メ
チルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イ
ル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（βメ
チル体）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン（αメチル体） 窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液２７．４ｍｌを−７
０℃で撹拌した。７−メチルチオ−２−プロピオニルイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール６．１９ｇの脱水テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分
間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］アゼチジン−２−オン３．９３ｇの脱水テト
ラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１０分
間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
３００ｍｌに撹拌しながら加え反応を停止し、反応混合
物を酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層
を２００ｍｌまで濃縮し、０．２Ｎの塩酸水溶液１７０
ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗生成物をコスモシル４０Ｃ１８−
ＰＲＥＰ（溶出液：６０％アセトニトリル水溶液）で精
製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオ
イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−
オキソエチル］アゼチジン−２−オン（βメチル体）
２．７１ｇ、および、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（αメチル
体）０．７７ｇを得た。

【００５３】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン（βメチル体）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，
ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，
ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈ
ｚ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ），４．１２−４．
２０（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｂｓ），８．１２
（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）

【００５４】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン（αメチル体）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．０８（３
Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，
ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，
ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈ
ｚ），３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．９０（１
Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１７−４．２５（１
Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｓ），８．１０（１Ｈ，
ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００５５】［実施例４］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、マグネシウム９．９ｍｇと少量のヨウ素
に脱水テトラヒドロフラン０．５ｍｌを加え、６０℃で
撹拌した。７−メチルチオ−２−（２−ヨードプロピオ
ニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１４４ｍｇと
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼ
チジン−２−オン１１８ｍｇの脱水テトラヒドロフラン
１．５ｍｌ溶液を滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を氷水浴で冷却し、１０％クエン酸水溶液５ｍ
ｌを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−
２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾー
ル−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−
オン粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析（分
析カラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１
５０ｍｍ、溶離液：７０％アセトニトリル水溶液）する
と、収率は２８％であり、βメチル体とαメチル体との
異性体比は、７３：２７であった。

【００５６】［実施例５］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１．０５ｍｌに脱水
テトラヒドロフランを１ｍｌ加え、−７８℃で撹拌し
た。７−メチルチオ−２−プロピオニルイミダゾ［５，
１−ｂ］チアゾール１１３ｍｇの脱水テトラヒドロフラ
ン２ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼ
チジン−２−オン１７２ｍｇの脱水テトラヒドロフラン
１ｍｌ溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混
合物に１０％クエン酸水溶液５ｍｌを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析（分析カラム：コスモ
シル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離
液：７０％アセトニトリル水溶液）すると、収率は８６
％であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、７
７：２３であった。

【００５７】［実施例６］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム４３４ｍｇを脱水テトラヒ
ドロフラン２ｍｌに溶解し、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１．１
ｍｌを加え、−７８℃で撹拌した。７−メチルチオ−２
−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１１
３ｍｇの脱水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下し、
同温度で１時間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン１７２ｍｇ
の脱水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を滴下し、同温度
で８時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液
５ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチ
ル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チア
ゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−
２−オン粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析
（分析カラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍ
ｘ１５０ｍｍ、溶離液：７０％アセトニトリル水溶液）
すると、収率は８８％であり、βメチル体とαメチル体
との異性体比は、８４：１６であった。

【００５８】［実施例７］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１５５μ
ｌを脱水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷水浴下
で撹拌した。ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍ−ヘキサン
溶液７３５μｌを滴下し３０分撹拌した後、−７８℃に
冷却した。７−メチルチオ−２−プロピオニルイミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール１１３ｍｇの脱水テトラヒド
ロフラン２ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌し
た。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
アゼチジン−２−オン１４４ｍｇの脱水テトラヒドロフ
ラン１ｍｌ溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。
反応混合物に１０％クエン酸水溶液５ｍｌを加え反応を
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析（分析カラム：コスモ
シル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離
液：７０％アセトニトリル水溶液）すると、収率は３９
％であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、７
３：２７であった。

【００５９】［実施例８］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、Ｎ−イソプロピルアニリン１６０μｌを
脱水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し−７８℃で撹拌
した。ｎ−ブチルリチウムの１．５Ｍ−ヘキサン溶液７
７０μｌを滴下し３０分撹拌した後、７−メチルチオ−
２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１
１３ｍｇの脱水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を滴下
し、同温度で３０分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン１７
３ｍｇの脱水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を滴下し、
同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に１０％クエ
ン酸水溶液５ｍｌを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］ア
ゼチジン−２−オン粗生成物を得た。この粗生成物をＨ
ＰＬＣ分析（分析カラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ−
４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離液：７０％アセトニトリ
ル水溶液）すると、収率は７５％であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、７４：２６であった。

【００６０】［実施例９］（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイ
ミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オ
キソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、７−メチルチオ−２−プロピオニルイミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１１３ｍｇの脱水テトラ
ヒドロフラン２ｍｌ溶液を−７８℃で撹拌した。リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ−テトラヒド
ロフラン溶液０．５５ｍｌを滴下し、同温度で３０分間
撹拌した。ジクロロジイソプロポキシチタニウムの１Ｍ
−トルエン溶液０．５５ｍｌを滴下し、同温度で３０分
間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］アゼチジン−２−オン７２ｍｇの脱水テトラ
ヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を滴下した後、周囲温度ま
で昇温させる。反応混合物に水５ｍｌを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析（分析カラム：コスモ
シル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離
液：７０％アセトニトリル水溶液）すると、収率は５６
％であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、８
３：１７であった。

【００６１】［実施例１０］（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、７−メチルチオ−２−プロピオニルイミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１１３ｍｇの脱水テトラ
ヒドロフラン２ｍｌ溶液を−７８℃で撹拌した。リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ−テトラヒド
ロフラン溶液０．５５ｍｌを滴下し、同温度で３０分間
撹拌した。トリイソプロポキシボラン１３０μｌを滴下
し、同温度で３０分間撹拌した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２−オン７２
ｍｇの脱水テトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を滴下
し、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水５ｍｌ
を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−［１−メチル−２−
（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−
２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰＬＣ分析（分析カ
ラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１５０
ｍｍ、溶離液：７０％アセトニトリル水溶液）すると、
収率は４３％であり、βメチル体とαメチル体との異性
体比は、５４：４６であった。

【００６２】［実施例１１］（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、７−メチルチオ−２−プロピオニルイミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール１０２ｍｇの脱水塩化メ
チレン２ｍｌ溶液を−４０℃で撹拌した。チタニウムテ
トラクロリドの１Ｍ−塩化メチレン溶液０．９９ｍｌを
滴下し、同温度で３０分間撹拌した。トリ−ｎ−ブチル
アミン１３０μｌを滴下し、同温度で３０分間撹拌し
た。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
アゼチジン−２−オン８６ｍｇの脱水塩化メチレン１ｍ
ｌ溶液を滴下し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合
物に５０ｍｍｏｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７）２０ｍｌを
加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
０．５Ｎ−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−［１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエ
チル］アゼチジン−２−オン粗生成物を得た。この粗生
成物をＨＰＬＣ分析（分析カラム：コスモシル５Ｃ１８
−ＭＳ−４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離液：７０％アセ
トニトリル水溶液）すると、収率は１０％であり、βメ
チル体とαメチル体との異性体比は、９１：９であっ
た。

【００６３】［実施例１２］（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホニルスズ（Ｉ
Ｉ）６８８ｍｇに脱水塩化メチレン２ｍｌを加え、−６
０℃で撹拌した。Ｎ−エチルピペリジン１２５μｌ、７
−メチルチオ−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−
ｂ］チアゾール１７０ｍｇの脱水塩化メチレン１．５ｍ
ｌ溶液を順次滴下し、−４０℃まで４０分間撹拌した。
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼ
チジン−２−オン１４４ｍｇの脱水塩化メチレン１ｍｌ
溶液を滴下し、周囲温度まで１．５時間撹拌した。反応
混合物に飽和重曹水５ｍｌを加え反応を停止し、不溶物
を除いた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｎ
−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することに
より、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［１
−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−
ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アゼ
チジン−２−オン粗生成物を得た。この粗生成物をＨＰ
ＬＣ分析（分析カラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ−
４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離液：７０％アセトニトリ
ル水溶液）すると、収率は７１％であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、８７：１３であった。

【００６４】［実施例１３］（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−
（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−
２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン （ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダ
ゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソ
エチル］−１−トリエチルシリルアゼチジン−２−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム８６８．５ｇを脱水テトラ
ヒドロフラン３．５２Ｋｇに溶解し、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドの１．０６Ｍ−テトラヒドロフ
ラン溶液２０７６ｍｌを加えた。さらに、脱水トルエン
３．９１Ｋｇを加え−８０℃で撹拌した。７−メチルチ
オ−２−プロピオニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾー
ル２２６．２ｇの脱水テトラヒドロフラン４．０９Ｋｇ
溶液を滴下し、同温度で５時間撹拌した。（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル］アゼチジン−２
−オン２８８ｇの脱水トルエン７．９２Ｋｇ溶液を滴下
し、同温度で１２時間撹拌した。反応混合物を酒石酸３
７７ｇの水５０ｌ溶液に加え反応を停止し、有機層を分
離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］ア
ゼチジン−２−オン粗生成物３２５．８ｇを得た。この
粗生成物をＨＰＬＣ分析（分析カラム：イナートシルＯ
ＤＳ−３ ４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、溶離液：アセトニ
トリル：１/３０Ｍリン酸緩衝液＝６５：３５）する
と、βメチル体とαメチル体との異性体比は、８４．
６：１５．４であった。この（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン粗生成物３２
５．８ｇの３Ｌ塩化メチレン溶液にトリエチルアミン２
８８ｍｌを加え、５℃で撹拌した。反応混合物にトリエ
チルシリルクロリド３３６ｍｌの塩化メチレン１１００
ｍｌ溶液を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応混
合物に水４Ｌを加え有機層を分離した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生
成物にヘキサン２Ｌ、ヘプタン２Ｌを加え、生じた結晶
をろ取したことにより、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メ
チルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イ
ル）−２−オキソエチル］−１−トリエチルシリルアゼ
チジン−２−オン３１９ｇを得た。

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．６
５−０．８５（６Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ），３．３４−３．
４０（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
６，２．７Ｈｚ），４．０８−４．１１（１Ｈ，ｍ），
８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）

【００６６】（ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチル
チオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−
２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン ＴＨＦ３Ｌ、水０．９Ｌの混合溶媒に１Ｎ−塩酸６０７
ｍｌを加え、５℃で撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−
（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−
２−イル）−２−オキソエチル］−１−トリエチルシリ
ルアゼチジン−２−オン３００ｇを加え、同温度で４０
分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル３Ｌを加え、２
０％炭酸ナトリウム水溶液１８０ｍｌを滴下した。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物にイソ
プロピルエーテル６００ｍｌを加え、生じた結晶をろ取
することにより表題の化合物２１４ｇを得た。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８
６（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４
４（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，
２．２Ｈｚ），３．２６−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．
９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６１，２．２Ｈｚ），４．
１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｂ
ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）

【００６８】［実施例１４］（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリ
ルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１
Ｒ）−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエ
チル］アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）
−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］ア
ゼチジン−２−オン１．０ｇを脱水テトラヒドロフラン
６．６ｍｌに溶解し−７５℃で撹拌した。ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド２．４２ｍｌを滴下し同
温度で１０分間撹拌した。アリルオキシオキザリルクロ
リド３００μｌを滴下し１０分間撹拌した。反応混合物
に１０％クエン酸水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより表題の化合物４９８ｍｇを
得た。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８
４（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４
４（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），
４．１１−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６
（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２１−５．２８（２
Ｈ，ｍ），５．６８−５．８２（１Ｈ，ｍ），８．０３
（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）

【００７０】［実施例１５］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸アリル （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−
［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−
（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−
２−イル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン
５４ｍｇをトルエン２ｍｌに溶解し、加熱還流下で撹拌
した。トリエチルホスファイト７０μｌを加え、加熱還
流下で４．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで
冷却し、溶媒を留去して得られた粗生成物を薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝３：
２）で精製することにより表題の化合物１７ｍｇを得
た。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２
６（６Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，
ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈ
ｚ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．２５−
４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．８４（２Ｈ，
ｍ），５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．４０−
５．５０（１Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，
ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）

【００７２】［実施例１６］（３Ｓ，４Ｒ）−１−アリ
ルオキシオキザリル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（７−メ
チルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−２−イ
ル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）
−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］ア
ゼチジン−２−オン６．１２ｇを脱水脱水テトラヒドロ
フラン６０ｍｌ、トルエン６０ｍｌの混液に溶解し‐７
５℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１４．２ｍｌを滴
下し１時間撹拌した。続いて、アリルオキザリルクロリ
ド１．９２ｍｌを滴下し４０分間撹拌した。反応混合物
をシュウ酸１．７１ｇの水１２０ｍｌ溶液とトルエン６
０ｍｌの混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
活性炭３ｇを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた粗
生成物をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し氷水浴で冷却
した。ボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレ
ックス４．９２ｍｌを加え周囲温度で１．５時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸ブチル１２０ｍｌと水１２０ｍｌ
の混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を分離
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性
炭１０ｇを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた結晶
をろ取することにより、表題の化合物４．０７ｇを得
た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），
３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ），
４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１
（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．
６４−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．３１（２
Ｈ，ｍ），５．７３−５．８３（１Ｈ，ｍ），８．０５
（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）

【００７４】［実施例１７］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（７−メ
チルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−２−イ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリル （３Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシオキザリル−３−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）
−１−メチル−２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１
−ｂ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］ア
ゼチジン−２−オン１０．２ｇの脱水テトラヒドロフラ
ン２００ｍｌ溶液にメチルホスホン酸ジエチルの３０％
ヘキサン溶液３０ｇ加え、周囲温度で１時間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗生成物をイソプロピルアルコ
ール３００ｍｌに溶解し、加熱還流下で３時間撹拌し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸ブチル１０
０ｍｌに溶解し、活性炭１ｇを加え１時間撹拌した。活
性炭を除去した後、溶媒を３０ｍｌまで濃縮し、イソプ
ロピルエーテル３０ｍｌを加えた。生じた結晶をろ取す
ることにより、表題の化合物４．４９ｇを得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：
１．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，
ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈ
ｚ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．２７−
４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５，２．９Ｈｚ），４．７０−４．７６（１Ｈ，
ｍ），４．８３−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．２８−
５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．４９（１Ｈ，
ｍ），５．９３−６．０３（１Ｈ，ｍ），８．８９（１
Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）

【００７６】

【発明の効果】本発明によってカルバペネム環上の１位
にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、２位に置換イミ
ダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム
誘導体を効率的に安全にかつ安価に製造できる方法及び
その方法に用いる製造中間体を提供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渥美 國夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF05 GG01 GG07 HH07 JJ02 MM01 MM06 UU01 UU08

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】式（１）： 【化１】 （１）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
   基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
   し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
   水分解され得る基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表
   す。）で表わされるカルバペネム誘導体の製造方法であ
   って、（ａ）式（２）： 【化２】 （２）（上記式中、Ｒ²及びＲ⁴は式（１）で定義したこ
   とと同義であり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を表
   す。）で表わされるケトン化合物と式（３）： 【化３】 （３）（上記式中、Ｒ¹は式（１）で定義したことと同
   義であり、Ｌ¹は脱離基を表す。）で表わされるアゼチ
   ジノン化合物とを０価金属、または、アルカリ金属塩
   基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物から選択さ
   れる金属試薬の存在下に反応させる工程と必要であれ
   ば、保護基を除去する工程および／または保護基を導入
   する工程を含み、式（４）： 【化４】 （４）（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は式（１）で定義
   したことと同義であり、Ｒ⁵は水素原子を表す。）で表
   わされる化合物を製造する第一工程、（ｂ）第一工程で
   得られた式（４）の化合物に、塩基存在下に式（５）： 【化５】 （５）（上記式中、Ｒ³は式（１）で定義したことと同
   義であり、Ｌ²は脱離基を表す。）表わされるシュウ酸
   化合物を反応させる工程と、必要であれば、保護基を除
   去する工程および／または保護基を導入する工程を含
   み、式（６）： 【化６】 （６）（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は式（１）で
   定義したことと同義である。）で表わされる化合物を製
   造する第二工程、及び（ｃ）第二工程で得られた式
   （６）の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する
   第三工程を含んでなる、製造方法。
2. 【請求項２】Ｘが水素原子であり、Ｒ²及びＲ⁴がメチル
   基である請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】Ｌ¹がアセトキシ基であり、Ｒ¹がｔ−ブチ
   ルジメチルシリル基である請求項１または２に記載の製
   造方法。
4. 【請求項４】第一工程において、リチウムビス（トリメ
   チルシリル）アミドをアルカリ金属塩基として用いて、
   さらにリチウム塩を添加する請求項１乃至３に記載の製
   造方法。
5. 【請求項５】式（２）の化合物。 【化７】 （２）（上記式中、Ｒ²は水素原子または低級アルキル
   基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｘは水素原子
   またはハロゲン原子を表す。）
6. 【請求項６】Ｒ²及びＲ⁴がメチル基であり、Ｘが水素原
   子である請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】式（４）の化合物。 【化８】 （４）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
   基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
   し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表し、Ｒ⁵は水素原子または
   アミノ基の保護基を表す。）
8. 【請求項８】Ｒ¹がｔ−ブチルジメチルシリル基であ
   り、Ｒ²及びＲ⁴がメチル基であり、Ｒ⁵が水素原子であ
   る、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】式（６）の化合物。 【化９】 （６）（上記式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基の保護
   基を表し、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を表
   し、Ｒ³はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
   水分解され得る基を表し、Ｒ⁴は低級アルキル基を表
   す。）
10. 【請求項１０】Ｒ¹がｔ−ブチルジメチルシリル基であ
    り、Ｒ²及びＲ⁴がメチル基である、請求項９に記載の化
    合物。