JP2003026686A - 2−置換カルバペネム誘導体の製造方法 - Google Patents
2−置換カルバペネム誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2003026686A JP2003026686A JP2001209707A JP2001209707A JP2003026686A JP 2003026686 A JP2003026686 A JP 2003026686A JP 2001209707 A JP2001209707 A JP 2001209707A JP 2001209707 A JP2001209707 A JP 2001209707A JP 2003026686 A JP2003026686 A JP 2003026686A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen atom
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,
1−b]チアゾール基を有するカルバペネム化合物を効
率的に、安全に、かつ安価に製造する方法およびその製
造法に用いる製造中間体を提供する。 【解決手段】式(1)の化合物の製造法であって、式
(2)の化合物と式(3)の化合物とを金属試薬存在下
に反応させる第一工程、第一工程により得られた式
(4)の化合物と式(5)の化合物とを塩基存在下に反
応させる第二工程及び第二工程により得られた式(6)
の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する第三工
程とを含んでなる、製造法を提供する。 【化1】
1−b]チアゾール基を有するカルバペネム化合物を効
率的に、安全に、かつ安価に製造する方法およびその製
造法に用いる製造中間体を提供する。 【解決手段】式(1)の化合物の製造法であって、式
(2)の化合物と式(3)の化合物とを金属試薬存在下
に反応させる第一工程、第一工程により得られた式
(4)の化合物と式(5)の化合物とを塩基存在下に反
応させる第二工程及び第二工程により得られた式(6)
の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する第三工
程とを含んでなる、製造法を提供する。 【化1】
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌力と広
範囲スペクトルを有する、2−(イミダゾ[5,1−
b]チアゾール−2−イル)カルバペネム誘導体の製造
法及びその製造中間体に関する。
範囲スペクトルを有する、2−(イミダゾ[5,1−
b]チアゾール−2−イル)カルバペネム誘導体の製造
法及びその製造中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】本発明者らは、WO00/06581号
において、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ
[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導
体が、β−ラクタマーゼ産生菌、MRSA(メチシリン
耐性ブドウ球菌)、耐性緑膿菌、 PRSP(ペニシリ
ン耐性肺炎球菌)、腸球菌およびインフルエンザ菌に対
しても強い抗菌力を有し、かつDHP−1(腎デヒドロ
ペプチダーゼ−1)に対して高い安定性を有するとの知
見を報告している。そして、これら誘導体の製法とし
て、下記に示す方法が開示されている。
において、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ
[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導
体が、β−ラクタマーゼ産生菌、MRSA(メチシリン
耐性ブドウ球菌)、耐性緑膿菌、 PRSP(ペニシリ
ン耐性肺炎球菌)、腸球菌およびインフルエンザ菌に対
しても強い抗菌力を有し、かつDHP−1(腎デヒドロ
ペプチダーゼ−1)に対して高い安定性を有するとの知
見を報告している。そして、これら誘導体の製法とし
て、下記に示す方法が開示されている。
【0003】
【化10】
(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護基であ
り、R3はカルボキシル基の保護基であり、R4及びR6
は低級アルキル基を表す。)
り、R3はカルボキシル基の保護基であり、R4及びR6
は低級アルキル基を表す。)
【0004】すなわち、式(7)の化合物に、パラジウ
ム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式(8)
の化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護を行い、
生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て
式(9)の化合物を得ることができる。
ム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式(8)
の化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護を行い、
生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て
式(9)の化合物を得ることができる。
【0005】上記製法において、式(8)の化合物、及
び該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルスズ
などは、高い毒性が知られている有機スズ化合物に属す
るものであり、環境調和性を欠き、工業的に不利であ
る。また、式(7)の化合物と式(8)の化合物との反
応の際に用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高
価であり、経済的ではない。
び該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルスズ
などは、高い毒性が知られている有機スズ化合物に属す
るものであり、環境調和性を欠き、工業的に不利であ
る。また、式(7)の化合物と式(8)の化合物との反
応の際に用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高
価であり、経済的ではない。
【0006】一方、カルバペネム抗生物質のうち、カル
バペネム環上1位にβ配置のメチル基を有する化合物
は、1位メチル基の立体配置が抗菌活性を発現させるう
えで、また、生体内加水分解酵素DHP−1に対する安
定性の向上のために重要な役割を果たしていることが知
られている。
バペネム環上1位にβ配置のメチル基を有する化合物
は、1位メチル基の立体配置が抗菌活性を発現させるう
えで、また、生体内加水分解酵素DHP−1に対する安
定性の向上のために重要な役割を果たしていることが知
られている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、カルバペネ
ム環上の1位にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、2
位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有する
カルバペネム誘導体を、効率的に安全にかつ、安価に製
造する方法、およびその方法に用いる製造中間体の提供
を課題としている。
ム環上の1位にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、2
位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有する
カルバペネム誘導体を、効率的に安全にかつ、安価に製
造する方法、およびその方法に用いる製造中間体の提供
を課題としている。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために検討を行った結果、特定のケトン化合
物と、アゼチジノン化合物とを反応させることにより、
所望の立体を有する置換アゼチジノン化合物を製造し、
さらに、その化合物を環化反応に付することによりカル
バペネム環上の1位にβ配置の低級アルキル基、2位に
置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカル
バペネム誘導体を製造する方法を開発するに至った。
を解決するために検討を行った結果、特定のケトン化合
物と、アゼチジノン化合物とを反応させることにより、
所望の立体を有する置換アゼチジノン化合物を製造し、
さらに、その化合物を環化反応に付することによりカル
バペネム環上の1位にβ配置の低級アルキル基、2位に
置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカル
バペネム誘導体を製造する方法を開発するに至った。
【0009】すなわち、本発明は、式(1):
【化11】
(1)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。)で表わされるカルバペネム誘導体の製造方法であ
って、(a)式(2):
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。)で表わされるカルバペネム誘導体の製造方法であ
って、(a)式(2):
【化12】
(2)(上記式中、R2及びR4は式(1)で定義したこ
とと同義であり、Xは水素原子またはハロゲン原子を表
す。)で表わされるケトン化合物と式(3):
とと同義であり、Xは水素原子またはハロゲン原子を表
す。)で表わされるケトン化合物と式(3):
【化13】
(3)(上記式中、R1は式(1)で定義したことと同
義であり、L1は脱離基を表す。)で表わされるアゼチ
ジノン化合物とを0価金属、または、アルカリ金属塩
基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物から選択さ
れる金属試薬存在下に反応させる工程と必要であれば、
保護基を除去する工程および/または保護基を導入する
工程を含み、式(4):
義であり、L1は脱離基を表す。)で表わされるアゼチ
ジノン化合物とを0価金属、または、アルカリ金属塩
基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物から選択さ
れる金属試薬存在下に反応させる工程と必要であれば、
保護基を除去する工程および/または保護基を導入する
工程を含み、式(4):
【0010】
【化14】
(4)(上記式中、R1、R2及びR4は式(1)で定義
したことと同義であり、R5は水素原子を表す。)で表
わされる化合物を製造する第一工程、(b)第一工程で
得られた式(4)の化合物に、塩基存在下に式(5):
したことと同義であり、R5は水素原子を表す。)で表
わされる化合物を製造する第一工程、(b)第一工程で
得られた式(4)の化合物に、塩基存在下に式(5):
【化15】
(5)(上記式中、R3は式(1)で定義したことと同
義であり、L2は脱離基を表す。)表わされるシュウ酸
化合物を反応させる工程と、必要であれば、保護基を除
去する工程および/または保護基を導入する工程を含
み、式(6):
義であり、L2は脱離基を表す。)表わされるシュウ酸
化合物を反応させる工程と、必要であれば、保護基を除
去する工程および/または保護基を導入する工程を含
み、式(6):
【化16】
(6)(上記式中、R1、R2、R3及びR4は式(1)で
定義したことと同義である。)で表わされる化合物を製
造する第二工程、及び(c)第二工程で得られた式
(6)の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する
第三工程を含んでなる、製造方法を提供するものであ
る。
定義したことと同義である。)で表わされる化合物を製
造する第二工程、及び(c)第二工程で得られた式
(6)の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する
第三工程を含んでなる、製造方法を提供するものであ
る。
【0011】本発明による製造中間体は、式(2)の化
合物である。
合物である。
【化17】
(2)(上記式中、R2は水素原子または低級アルキル
基を表し、R4は低級アルキル基を表し、Xは水素原子
またはハロゲン原子を表す。)
基を表し、R4は低級アルキル基を表し、Xは水素原子
またはハロゲン原子を表す。)
【0012】本発明による製造中間体は、式(4)の化
合物である。
合物である。
【化18】
(4)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R4は低級アルキル基を表し、R5は水素原子または
アミノ基の保護基を表す。)
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R4は低級アルキル基を表し、R5は水素原子または
アミノ基の保護基を表す。)
【0013】本発明による製造中間体は、式(6)の化
合物である。
合物である。
【化19】
(6)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。)
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。)
【0014】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。
る。
【0015】本明細書の化合物、及びそれらの製造に関
わる記述において、低級アルキル基または置換基(例え
ば低級アルコキシ基)の一部を構成するアルキル基は、
特に言及しない場合には、直鎖、分岐、環状、あるいは
これらの組合せのC1-6アルキル基を意味しており、好
ましくは、C1-4アルキル基であり、例えば、メチル
基、エチル基、 n−プロピル基、イソプロピル基、t
−ブチル基等が挙げられる。また、アルケニル部分を含
む基においてアルケニル部分に含まれる二重結合の数は
特に限定されず、アルケニル部分は、特に言及しない場
合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み
合せのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状、分枝
鎖状である。アルケニル部分に含まれる二重結合はZ配
置またはE配置のいずれでもよい。ハロゲン原子とは、
特に言及しない場合は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を意味する。本明細書において、アリ
ール基または置換基の一部を構成するアリール基は、特
に言及しない場合には、フェニル、1−ナフチル、2−
ナフチル、ビフェニル、2−アンスリルナフチルなどの
6〜14員(単環式〜3環式、好ましくはフェニル)芳
香環を意味する。
わる記述において、低級アルキル基または置換基(例え
ば低級アルコキシ基)の一部を構成するアルキル基は、
特に言及しない場合には、直鎖、分岐、環状、あるいは
これらの組合せのC1-6アルキル基を意味しており、好
ましくは、C1-4アルキル基であり、例えば、メチル
基、エチル基、 n−プロピル基、イソプロピル基、t
−ブチル基等が挙げられる。また、アルケニル部分を含
む基においてアルケニル部分に含まれる二重結合の数は
特に限定されず、アルケニル部分は、特に言及しない場
合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み
合せのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状、分枝
鎖状である。アルケニル部分に含まれる二重結合はZ配
置またはE配置のいずれでもよい。ハロゲン原子とは、
特に言及しない場合は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を意味する。本明細書において、アリ
ール基または置換基の一部を構成するアリール基は、特
に言及しない場合には、フェニル、1−ナフチル、2−
ナフチル、ビフェニル、2−アンスリルナフチルなどの
6〜14員(単環式〜3環式、好ましくはフェニル)芳
香環を意味する。
【0016】R1が表す水酸基の保護基は、カルバペネ
ム誘導体合成に常用される水酸基の保護基であり、好ま
しくはt−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ジメチ
ルテキシルシリルなどのオルガノシリル基、p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのオキシカ
ルボニル基であり、より好ましくはt−ブチルジメチル
シリル基である。
ム誘導体合成に常用される水酸基の保護基であり、好ま
しくはt−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ジメチ
ルテキシルシリルなどのオルガノシリル基、p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのオキシカ
ルボニル基であり、より好ましくはt−ブチルジメチル
シリル基である。
【0017】R2が表す低級アルキル基としては、メチ
ル基が好ましい。
ル基が好ましい。
【0018】R3が表すカルボキシル基の保護基は、カ
ルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の保
護基であり、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、4−ニトロベンジル基
などのニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基など
の低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジフ
ェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケ
ニル基、t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基等で
あり、より好ましくはアリル基またはp−ニトロベンジ
ル基である。
ルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の保
護基であり、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、4−ニトロベンジル基
などのニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基など
の低級アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジフ
ェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケ
ニル基、t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基等で
あり、より好ましくはアリル基またはp−ニトロベンジ
ル基である。
【0019】R3が表す生体内で加水分解され得る基と
しては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テト
ラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ
低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル
基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低
級アルキル基、芳香環上に置換基を有していてもよい3
−フタリジル基、芳香環上に置換基を有していてもよい
2−(3−フタリジリデン)エチル基、2−オキソテト
ラヒドロフラン−5−イル基、2−オキソ−5−低級ア
ルキル1,3−ジオキソレン4−イルメチル基等の常用
のものが挙げられる。
しては、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルメチルカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級アルケニルカルボニルオキシ低級アルキ
ル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、テト
ラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ
低級アルキル基、アリールメチルオキシ低級アルキル
基、アリールメチルオキシ低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル
基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基、低級シクロアルキルメトキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低
級アルキル基、芳香環上に置換基を有していてもよい3
−フタリジル基、芳香環上に置換基を有していてもよい
2−(3−フタリジリデン)エチル基、2−オキソテト
ラヒドロフラン−5−イル基、2−オキソ−5−低級ア
ルキル1,3−ジオキソレン4−イルメチル基等の常用
のものが挙げられる。
【0020】R4が表す低級アルキル基としては、メチ
ル基が好ましい。R5が表すアミノ基の保護基は、カル
バペネム誘導体合成に常用されるアミノ基の保護基であ
り、好ましくはt−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシル
シリル、ジメチルテキシルシリルなどのオルガノシリル
基などが挙げられる。L1が表す脱離基としては、アシ
ルオキシ基(例えば、アセトキシなどのアルカノイルオ
キシ基、アロイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、アルコキシカルボニ
ルオキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基などが挙
げられる。)、チオニル基(例えば、アルカノイルチオ
基、アロイルチオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基
などが挙げられる。)、スルフィニル基(アルキルスル
フィニル基、アリールスルフィニル基などが挙げられ
る。)、スルホニル基(アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基などが挙げられる。)、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子などが挙
げられ、好ましくはアセトキシ基である。
ル基が好ましい。R5が表すアミノ基の保護基は、カル
バペネム誘導体合成に常用されるアミノ基の保護基であ
り、好ましくはt−ブチルジメチルシリル、tert−
ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシル
シリル、ジメチルテキシルシリルなどのオルガノシリル
基などが挙げられる。L1が表す脱離基としては、アシ
ルオキシ基(例えば、アセトキシなどのアルカノイルオ
キシ基、アロイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、アルコキシカルボニ
ルオキシ基、アラルコキシカルボニルオキシ基などが挙
げられる。)、チオニル基(例えば、アルカノイルチオ
基、アロイルチオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基
などが挙げられる。)、スルフィニル基(アルキルスル
フィニル基、アリールスルフィニル基などが挙げられ
る。)、スルホニル基(アルキルスルホニル基、アリー
ルスルホニル基などが挙げられる。)、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子などが挙
げられ、好ましくはアセトキシ基である。
【0021】L2が表す脱離基としては、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、アシ
ルオキシ基等が挙げられる。
素原子、ヨウ素原子から選択されるハロゲン原子、アシ
ルオキシ基等が挙げられる。
【0022】本発明による製造方法の好ましい態様にお
いては、(1)Xが水素原子を表し、R2及びR4がメチ
ル基を表すことを特徴とする製造方法、(2)L1がア
セトキシ基を表し、R1がt−ブチルジメチルシリル基
を表すことを特徴とする製造方法、(3)第一工程にお
いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドをアル
カリ金属塩基として用いて、さらにリチウム塩を添加す
ることを特徴とする製造方法が挙げられる。
いては、(1)Xが水素原子を表し、R2及びR4がメチ
ル基を表すことを特徴とする製造方法、(2)L1がア
セトキシ基を表し、R1がt−ブチルジメチルシリル基
を表すことを特徴とする製造方法、(3)第一工程にお
いて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドをアル
カリ金属塩基として用いて、さらにリチウム塩を添加す
ることを特徴とする製造方法が挙げられる。
【0023】式(2)の化合物の好ましい具体例として
は、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,
1−b]チアゾール、7−メチルチオ−2−(2−ヨー
ドプロピオニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールが
挙げられる。式(4)の化合物の好ましい具体例として
は、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1
R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン、(3S,4
R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチ
ル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−2−イル)−2−オキソエチル]−1−トリエ
チルシリルアゼチジン−2−オンが挙げられる。式
(6)の化合物の好ましい具体例としては、(3S,4
R)−1−アリルオキシオキザリル−3−[(1R)−
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン、(3S,4
R)−1−アリルオキシオキザリル−3−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル
−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ
ール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2
−オンが挙げられる。
は、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,
1−b]チアゾール、7−メチルチオ−2−(2−ヨー
ドプロピオニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールが
挙げられる。式(4)の化合物の好ましい具体例として
は、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1
R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン、(3S,4
R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチ
ル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−2−イル)−2−オキソエチル]−1−トリエ
チルシリルアゼチジン−2−オンが挙げられる。式
(6)の化合物の好ましい具体例としては、(3S,4
R)−1−アリルオキシオキザリル−3−[(1R)−
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン、(3S,4
R)−1−アリルオキシオキザリル−3−[(1R)−
1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル
−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ
ール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2
−オンが挙げられる。
【0024】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできる0価の金属は特に限定されず、例え
ば、マグネシウム、亜鉛、スズなどが挙げられる。0価
金属は市販されているものをそのままかまた、精製ある
いは洗浄されたものを使用できる。
することのできる0価の金属は特に限定されず、例え
ば、マグネシウム、亜鉛、スズなどが挙げられる。0価
金属は市販されているものをそのままかまた、精製ある
いは洗浄されたものを使用できる。
【0025】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできるアルカリ金属塩基は特に限定されず、
式(2)のケトン化合物(以下、ケトン化合物(2)と
いう)のα位から水素原子を引き抜いてエノラートを形
成し得るに充分な塩基性を有すればよい。例えば、アル
カリ金属アミド、水素化アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコキシド、有機リチウム化合物などが挙げられ、これ
らは単独あるいは複数を組み合わせて使用することがで
きる。
することのできるアルカリ金属塩基は特に限定されず、
式(2)のケトン化合物(以下、ケトン化合物(2)と
いう)のα位から水素原子を引き抜いてエノラートを形
成し得るに充分な塩基性を有すればよい。例えば、アル
カリ金属アミド、水素化アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコキシド、有機リチウム化合物などが挙げられ、これ
らは単独あるいは複数を組み合わせて使用することがで
きる。
【0026】アルカリ金属塩基がアルカリ金属アミドの
場合の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチ
ウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨード
マグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド、ヨードマグネシウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム−N−イ
ソプロピル−N−フェニルアミド、リチウム−N−イソ
プロピル−N−ナフチルアミドなどが挙げられる。アル
カリ金属塩基が水素化アルカリ金属の場合の具体例とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げら
れる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキシドの
場合の具体例としては、カリウム−t−ブトキシド、ナ
トリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。アルカリ
金属塩基が有機リチウム化合物の場合の具体例として
は、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリ
チウムなどが挙げられる。好ましいアルカリ金属塩基と
しては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙
げられる。
場合の具体例としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチ
ウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド、ブロモマグネシウムジイソプロピルアミド、ヨード
マグネシウムジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド、ヨードマグネシウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム−N−イ
ソプロピル−N−フェニルアミド、リチウム−N−イソ
プロピル−N−ナフチルアミドなどが挙げられる。アル
カリ金属塩基が水素化アルカリ金属の場合の具体例とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げら
れる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキシドの
場合の具体例としては、カリウム−t−ブトキシド、ナ
トリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。アルカリ
金属塩基が有機リチウム化合物の場合の具体例として
は、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリ
チウムなどが挙げられる。好ましいアルカリ金属塩基と
しては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙
げられる。
【0027】本発明の製造方法の第一工程において、I
〜IV価の金属化合物と組み合わせて使用される塩基は特
に限定されず、例えば、第3級アミン、芳香族アミン、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシドなどが
挙げられる。
〜IV価の金属化合物と組み合わせて使用される塩基は特
に限定されず、例えば、第3級アミン、芳香族アミン、
アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシドなどが
挙げられる。
【0028】塩基が第3級アミンの場合の具体例として
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリ−n−ブチルアミン、N−エチルピペリジン、N−
メチルモルホリンなどが挙げられる。塩基が芳香族アミ
ンの場合の具体例としては、ピリジン、N,N−ジメチ
ルアミノピリジンなどが挙げられる。アルカリ金属塩基
がアルカリ金属アミドの場合の具体例としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド、ブロモマグネシウムジイソプロピ
ルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、
ブロモマグネシウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ヨードマグネシウムビス(トリメチルシリル)アミド、
リチウム−N−イソプロピル−N−フェニルアミド、リ
チウム−N−イソプロピル−N−ナフチルアミドなどが
挙げられる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキ
シドの場合の具体例としては、カリウム−t−ブトキシ
ド、ナトリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。
は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリ−n−ブチルアミン、N−エチルピペリジン、N−
メチルモルホリンなどが挙げられる。塩基が芳香族アミ
ンの場合の具体例としては、ピリジン、N,N−ジメチ
ルアミノピリジンなどが挙げられる。アルカリ金属塩基
がアルカリ金属アミドの場合の具体例としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リ
チウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメ
チルシリル)アミド、ブロモマグネシウムジイソプロピ
ルアミド、ヨードマグネシウムジイソプロピルアミド、
ブロモマグネシウムビス(トリメチルシリル)アミド、
ヨードマグネシウムビス(トリメチルシリル)アミド、
リチウム−N−イソプロピル−N−フェニルアミド、リ
チウム−N−イソプロピル−N−ナフチルアミドなどが
挙げられる。アルカリ金属塩基がアルカリ金属アルコキ
シドの場合の具体例としては、カリウム−t−ブトキシ
ド、ナトリウム−t−ブトキシドなどが挙げられる。
【0029】本発明の製造方法の第一工程において使用
することのできるI〜IV価の金属化合物は特に限定され
ず、例えば、ハロゲン化物、カルボン酸塩、スルホン酸
塩の形態の金属化合物などが挙げられる。具体例として
は、チタニウムテトラクロリド、トリクロロイソプロポ
キシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニウ
ム、クロロトリイソプロポキシチタニウム、チタニウム
テトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペンタジエ
ニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロ
ロジシクロペンタジエニルジルコニウム、スズ(II)
トリフルオロメタンスルホネート、銀トリフルオロメタ
ンスルホネート、銅(II)トリフルオロメタンスルホ
ネート、亜鉛(II)トリフルオロメタンスルホネー
ト、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウム、塩化スズ(II)、クロロトリ
メチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート、tert−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート、ジ−n−ブチルボロントリフ
ルオロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロ
ントリイソプロポキシド、エチレンクロロボロネートな
どを挙げることができる。
することのできるI〜IV価の金属化合物は特に限定され
ず、例えば、ハロゲン化物、カルボン酸塩、スルホン酸
塩の形態の金属化合物などが挙げられる。具体例として
は、チタニウムテトラクロリド、トリクロロイソプロポ
キシチタニウム、ジクロロジイソプロポキシチタニウ
ム、クロロトリイソプロポキシチタニウム、チタニウム
テトライソプロポキシド、ジクロロジシクロペンタジエ
ニルチタニウム、ジルコニウムテトラクロリド、ジクロ
ロジシクロペンタジエニルジルコニウム、スズ(II)
トリフルオロメタンスルホネート、銀トリフルオロメタ
ンスルホネート、銅(II)トリフルオロメタンスルホ
ネート、亜鉛(II)トリフルオロメタンスルホネー
ト、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛、塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウム、塩化スズ(II)、クロロトリ
メチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート、tert−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート、ジ−n−ブチルボロントリフ
ルオロメタンスルホネート、ボロントリクロリド、ボロ
ントリイソプロポキシド、エチレンクロロボロネートな
どを挙げることができる。
【0030】式(3)のアゼチジノン化合物(以下、ア
ゼチジノン化合物(3)という)における水酸基の保護
基は、ケトン化合物(2)とアゼチジノン化合物(3)
との反応の後、必要であれば除去することができる。こ
れらの保護基を除去する方法は特に限定されず、その保
護基の性質に依存した方法で除去することができる。さ
らに、必要であれば、新たに保護基を導入することがで
きる。新たに導入できる保護基は特に限定されず、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、などのオルガノシリ
ル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニルなどのオキシカルボニル基などが挙げ
られる。
ゼチジノン化合物(3)という)における水酸基の保護
基は、ケトン化合物(2)とアゼチジノン化合物(3)
との反応の後、必要であれば除去することができる。こ
れらの保護基を除去する方法は特に限定されず、その保
護基の性質に依存した方法で除去することができる。さ
らに、必要であれば、新たに保護基を導入することがで
きる。新たに導入できる保護基は特に限定されず、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、などのオルガノシリ
ル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニルなどのオキシカルボニル基などが挙げ
られる。
【0031】アゼチジノン化合物(3)は特に限定され
ないが、工業規模で生産されており、大量入手が容易
な、下記式(10):
ないが、工業規模で生産されており、大量入手が容易
な、下記式(10):
【化20】
(10)で表わされる(3R,4R)−4−アセトキシ
−3−[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]アゼチジン−2−オンを使用すること
が好ましい。
−3−[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]アゼチジン−2−オンを使用すること
が好ましい。
【0032】本発明の製造方法の第一工程においては、
ケトン化合物(2)に0価金属、または、アルカリ金属
塩基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物で処理
し、対応する金属エノラートとし、その後、アゼチジノ
ン化合物(3)を反応させることにより式(4)の化合
物を製造する。その反応方法としては、レフォマトスキ
ー(Reformatsky)反応を経る方法、また
は、アルドール型反応を経る方法を選択することができ
る。
ケトン化合物(2)に0価金属、または、アルカリ金属
塩基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物で処理
し、対応する金属エノラートとし、その後、アゼチジノ
ン化合物(3)を反応させることにより式(4)の化合
物を製造する。その反応方法としては、レフォマトスキ
ー(Reformatsky)反応を経る方法、また
は、アルドール型反応を経る方法を選択することができ
る。
【0033】レフォマトスキー型反応を経る方法によっ
て、本発明の製造方法の第一工程を実施する場合におい
て、金属エノラートを生成するために、0価金属を使用
する。この場合、ケトン化合物(2)は、Xが塩素、臭
素、またはヨウ素であるものを使用する。0価金属の使
用量は、ケトン化合物(2)に対して、0.5〜5モル
当量が好ましい。この場合、アゼチジノン化合物(3)
の使用量は、ケトン化合物(2)に対して、0.2〜2
モル当量が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
が挙げられ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用
いても良い。好ましい溶媒の具体例としてはTHFが挙
げられる。溶媒はケトン化合物(2)の重量に対して2
〜20倍量程度使用することが好ましい。また、ケトン
化合物(2)、0価金属、アゼチジノン化合物(3)、
溶媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒と0価
金属を混合した後、ケトン化合物(2)とアゼチジノン
化合物(3)の混合物を滴下するもの、溶媒、0価金属
及びアゼチジノン化合物(3)を混合した後、ケトン化
合物(2)を滴下するものなどが挙げられる。反応温度
は、−80〜100℃が好ましい。反応時間は、30分
〜24時間が好ましい。
て、本発明の製造方法の第一工程を実施する場合におい
て、金属エノラートを生成するために、0価金属を使用
する。この場合、ケトン化合物(2)は、Xが塩素、臭
素、またはヨウ素であるものを使用する。0価金属の使
用量は、ケトン化合物(2)に対して、0.5〜5モル
当量が好ましい。この場合、アゼチジノン化合物(3)
の使用量は、ケトン化合物(2)に対して、0.2〜2
モル当量が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
が挙げられ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用
いても良い。好ましい溶媒の具体例としてはTHFが挙
げられる。溶媒はケトン化合物(2)の重量に対して2
〜20倍量程度使用することが好ましい。また、ケトン
化合物(2)、0価金属、アゼチジノン化合物(3)、
溶媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒と0価
金属を混合した後、ケトン化合物(2)とアゼチジノン
化合物(3)の混合物を滴下するもの、溶媒、0価金属
及びアゼチジノン化合物(3)を混合した後、ケトン化
合物(2)を滴下するものなどが挙げられる。反応温度
は、−80〜100℃が好ましい。反応時間は、30分
〜24時間が好ましい。
【0034】アルドール型反応を経る方法によって、本
発明の製造方法の第一工程を実施する場合は、金属エノ
ラートを生成するために、アルカリ金属塩基を使用する
もの(以下、方法(i)とする。)と塩基とI〜IV価の
金属化合物を使用するもの(以下、方法(ii)とす
る。)がある。
発明の製造方法の第一工程を実施する場合は、金属エノ
ラートを生成するために、アルカリ金属塩基を使用する
もの(以下、方法(i)とする。)と塩基とI〜IV価の
金属化合物を使用するもの(以下、方法(ii)とす
る。)がある。
【0035】上記方法(i)において、ケトン化合物
(2)は、Xが水素原子であるものを使用することが好
ましい。アルカリ金属塩基の使用量は、ケトン化合物
(2)に対して、1〜5モル当量が好ましい。用いる溶
媒は特に限定されず、例えば、THF、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサ
ン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単
独で用いても混合して用いても良い。好ましい溶媒の具
体例としてはTHFトルエンが挙げられる。溶媒は、ケ
トン化合物(2)の重量に対して2〜20倍量程度使用
することが好ましい。ケトン化合物(2)、アルカリ金
属塩基、アゼチジノン化合物(3)及び溶媒の混合順序
は特に限定されず、例えば、溶媒とアルカリ金属塩基を
混合した後、ケトン化合物(2)を滴下し、さらに、ア
ゼチジノン化合物(3)を滴下する方法などが挙げられ
る。反応温度は−100〜100℃が好ましい。反応時
間は、30分から24時間が好ましい。
(2)は、Xが水素原子であるものを使用することが好
ましい。アルカリ金属塩基の使用量は、ケトン化合物
(2)に対して、1〜5モル当量が好ましい。用いる溶
媒は特に限定されず、例えば、THF、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサ
ン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単
独で用いても混合して用いても良い。好ましい溶媒の具
体例としてはTHFトルエンが挙げられる。溶媒は、ケ
トン化合物(2)の重量に対して2〜20倍量程度使用
することが好ましい。ケトン化合物(2)、アルカリ金
属塩基、アゼチジノン化合物(3)及び溶媒の混合順序
は特に限定されず、例えば、溶媒とアルカリ金属塩基を
混合した後、ケトン化合物(2)を滴下し、さらに、ア
ゼチジノン化合物(3)を滴下する方法などが挙げられ
る。反応温度は−100〜100℃が好ましい。反応時
間は、30分から24時間が好ましい。
【0036】方法(i)においては、反応収率及び立体
選択性を高めるためにさらにリチウム塩を添加すること
が好ましい。添加するリチウム塩は特に限定されず、例
えば、塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム、
酢酸リチウムなどが挙げられる。好ましいリチウム塩と
しては塩化リチウム、臭化リチウムが挙げられる。
選択性を高めるためにさらにリチウム塩を添加すること
が好ましい。添加するリチウム塩は特に限定されず、例
えば、塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム、
酢酸リチウムなどが挙げられる。好ましいリチウム塩と
しては塩化リチウム、臭化リチウムが挙げられる。
【0037】上記方法(ii)においては、塩基及びI
〜IV価の金属化合物を使用する。この場合、ケトン化合
物(2)は、Xが水素原子であるものを使用することが
好ましい。塩基の使用量は、ケトン化合物(2)に対
し、1−10モル当量、上記I〜IV価の金属化合物の使
用量は、ケトン化合物(2)に対し、1−10モル当量
が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例えば、T
HF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用いても良
い。なかでもTHF、塩化メチレン、トルエンが好まし
い。溶媒は、ケトン化合物の重量に対して2〜20倍量
程度使用することが好ましい。ケトン化合物(2)、塩
基、I〜IV価の金属化合物、アゼチジノン化合物
(3)、及び溶媒の混合順序は特に限定されず、例え
ば、溶媒、I〜IV価の金属化合物及びケトン化合物
(2)を混合した後、塩基を滴下し、さらに、アゼチジ
ノン化合物(3)を滴下する方法などが挙げられる。反
応温度は−80〜100℃が好ましい。反応時間は、3
0分〜24時間が好ましい。
〜IV価の金属化合物を使用する。この場合、ケトン化合
物(2)は、Xが水素原子であるものを使用することが
好ましい。塩基の使用量は、ケトン化合物(2)に対
し、1−10モル当量、上記I〜IV価の金属化合物の使
用量は、ケトン化合物(2)に対し、1−10モル当量
が好ましい。用いる溶媒は特に限定されず、例えば、T
HF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒は単独で用いても混合して用いても良
い。なかでもTHF、塩化メチレン、トルエンが好まし
い。溶媒は、ケトン化合物の重量に対して2〜20倍量
程度使用することが好ましい。ケトン化合物(2)、塩
基、I〜IV価の金属化合物、アゼチジノン化合物
(3)、及び溶媒の混合順序は特に限定されず、例え
ば、溶媒、I〜IV価の金属化合物及びケトン化合物
(2)を混合した後、塩基を滴下し、さらに、アゼチジ
ノン化合物(3)を滴下する方法などが挙げられる。反
応温度は−80〜100℃が好ましい。反応時間は、3
0分〜24時間が好ましい。
【0038】必要によりケトン化合物(2)とアゼチジ
ノン化合物(3)の化合物との反応の後得られた化合物
(4)のアミノ基に保護基を導入することができ、さら
に必要であればこのアミノ基の保護基を除去することが
できる。アミノ基の保護基を除去する方法は特に限定さ
れず、その保護基の性質に依存した方法で除去すること
ができる。
ノン化合物(3)の化合物との反応の後得られた化合物
(4)のアミノ基に保護基を導入することができ、さら
に必要であればこのアミノ基の保護基を除去することが
できる。アミノ基の保護基を除去する方法は特に限定さ
れず、その保護基の性質に依存した方法で除去すること
ができる。
【0039】第一工程において、上記方法の終了後に一
般的な後処理を行うことにより、目的物である化合物
(4)を得ることができる。例えば、薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の
終了を確認した後、反応混合物を、必要ならば適当な溶
媒で希釈し、希塩酸などの希酸、pH2−9の緩衝液、
水などを加えて反応液を抽出する。反応混合物の希釈、
抽出に用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエンなど一般に
使用される溶媒を使用することができる。次いで、抽出
物を無水硫酸ナトリウムあるいは無水硫酸マグネシウム
などで乾燥した後濃縮して、目的物を結晶化させるか、
各種クロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物
(4)を得ることができる。
般的な後処理を行うことにより、目的物である化合物
(4)を得ることができる。例えば、薄層クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィーなどにより反応の
終了を確認した後、反応混合物を、必要ならば適当な溶
媒で希釈し、希塩酸などの希酸、pH2−9の緩衝液、
水などを加えて反応液を抽出する。反応混合物の希釈、
抽出に用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエンなど一般に
使用される溶媒を使用することができる。次いで、抽出
物を無水硫酸ナトリウムあるいは無水硫酸マグネシウム
などで乾燥した後濃縮して、目的物を結晶化させるか、
各種クロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物
(4)を得ることができる。
【0040】本発明の製造方法の第二工程において、化
合物(4)に式(5)の化合物(以下、シュウ酸化合物
(5)という)を塩基存在下に反応させ、その後、必要
であれば、保護基を除去する工程および/または保護基
を導入する工程を実施し、式(6)の化合物を製造す
る。
合物(4)に式(5)の化合物(以下、シュウ酸化合物
(5)という)を塩基存在下に反応させ、その後、必要
であれば、保護基を除去する工程および/または保護基
を導入する工程を実施し、式(6)の化合物を製造す
る。
【0041】第二工程において使用される化合物(4)
は、第一工程で製造された、R5が水素原子である化合
物(4)である。
は、第一工程で製造された、R5が水素原子である化合
物(4)である。
【0042】化合物(4)とシュウ酸化合物(5)との
反応は、当該分野で周知の条件が適用でき、例えば、テ
トラヘドロンレターズ(Tetrahedoron Letters)25
巻、2395頁(1984)に記載の方法に準じて、ア
シル化条件で実施することができる。使用される塩基は
特に限定されず、通常のアシル化の反応に使用される塩
基を用いることができる。例えば、第3級アミン、芳香
族アミン、アルカリ金属塩基などが挙げられる。好まし
い塩基の具体例としては、リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド等のアルカリ金属塩基が挙げられる。また、用いる
溶媒は特に限定されず、例えば、THF、ジエチルエー
テル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキ
サン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は
単独で用いても混合して用いても良い。なかでもTH
F、塩化メチレン、トルエンが好ましい。溶媒は、化合
物(4)の重量に対して2〜20倍量程度使用すること
が好ましい。塩基及びシュウ酸化合物(5)の使用量
は、化合物(4)に対し、1〜3モル当量が好ましい。
化合物(4)、塩基及びシュウ酸化合物(5)、上記溶
媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合
物(4)の化合物に塩基を滴下した後、シュウ酸化合物
(5)を滴下する方法などが挙げられる。反応温度は、
−80〜100℃が好ましい。反応時間は、30分〜2
4時間が好ましい。
反応は、当該分野で周知の条件が適用でき、例えば、テ
トラヘドロンレターズ(Tetrahedoron Letters)25
巻、2395頁(1984)に記載の方法に準じて、ア
シル化条件で実施することができる。使用される塩基は
特に限定されず、通常のアシル化の反応に使用される塩
基を用いることができる。例えば、第3級アミン、芳香
族アミン、アルカリ金属塩基などが挙げられる。好まし
い塩基の具体例としては、リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド等のアルカリ金属塩基が挙げられる。また、用いる
溶媒は特に限定されず、例えば、THF、ジエチルエー
テル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキ
サン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどが挙げられ、これらの溶媒は
単独で用いても混合して用いても良い。なかでもTH
F、塩化メチレン、トルエンが好ましい。溶媒は、化合
物(4)の重量に対して2〜20倍量程度使用すること
が好ましい。塩基及びシュウ酸化合物(5)の使用量
は、化合物(4)に対し、1〜3モル当量が好ましい。
化合物(4)、塩基及びシュウ酸化合物(5)、上記溶
媒の混合順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合
物(4)の化合物に塩基を滴下した後、シュウ酸化合物
(5)を滴下する方法などが挙げられる。反応温度は、
−80〜100℃が好ましい。反応時間は、30分〜2
4時間が好ましい。
【0043】化合物(4)とシュウ酸化合物(5)との
反応の後、必要であれば水酸基の保護基を除去すること
ができる。この水酸基の保護基を除去する方法は特に限
定されず、その保護基の性質に依存した方法で除去する
ことができる。さらに、必要であれば新たに水酸基の保
護基を導入することができる。新たに導入できる保護基
は特に限定されず、例えば、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、などのオルガノシリル基、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニル基などが挙げられる。
反応の後、必要であれば水酸基の保護基を除去すること
ができる。この水酸基の保護基を除去する方法は特に限
定されず、その保護基の性質に依存した方法で除去する
ことができる。さらに、必要であれば新たに水酸基の保
護基を導入することができる。新たに導入できる保護基
は特に限定されず、例えば、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、などのオルガノシリル基、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニル基などが挙げられる。
【0044】本発明の製造方法の第二工程においては、
上記方法の終了後に一般的な後処理を行うことにより、
目的物である化合物(6)を得ることができる。例え
ば、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィーなどにより反応の終了を確認した後、反応混合物
を、必要ならば適当な溶媒で希釈し、希塩酸などの希
酸、pH2−9の緩衝液、水などを加え反応液を抽出す
る。反応混合物の希釈、抽出に用いる溶媒としては、ジ
エチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、トルエンなど一般に使用される溶媒を使用すること
ができる。次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムあるい
は無水硫酸マグネシウムなどで乾燥後濃縮して、目的物
を結晶化させるか、各種クロマトグラフィーにより精製
して、純粋な化合物(6)を得ることができる。
上記方法の終了後に一般的な後処理を行うことにより、
目的物である化合物(6)を得ることができる。例え
ば、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィーなどにより反応の終了を確認した後、反応混合物
を、必要ならば適当な溶媒で希釈し、希塩酸などの希
酸、pH2−9の緩衝液、水などを加え反応液を抽出す
る。反応混合物の希釈、抽出に用いる溶媒としては、ジ
エチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、トルエンなど一般に使用される溶媒を使用すること
ができる。次いで、抽出物を無水硫酸ナトリウムあるい
は無水硫酸マグネシウムなどで乾燥後濃縮して、目的物
を結晶化させるか、各種クロマトグラフィーにより精製
して、純粋な化合物(6)を得ることができる。
【0045】本発明の製造方法の第三工程において、化
合物(6)をカルバペネム環形成条件下で処理すること
により、式(1)のカルバペネム誘導体を製造する。
合物(6)をカルバペネム環形成条件下で処理すること
により、式(1)のカルバペネム誘導体を製造する。
【0046】本発明の製造方法の第三工程において実施
されるカルバペネム環形成反応は、当該分野で周知の条
件が適用でき、例えば、テトラヘドロンレターズ(Tetr
ahedron Letters)25巻,2793頁(1984)記
載の方法に準じて実施することができる。すなわち、化
合物(6)と式(11): P(R6)3 (11)(上記式中、R6は、同一でも異なっていても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基を表す。)で表
わされる3価のりん化合物(以下、りん化合物(11)
という)とを反応させることにより、式(1)のカルバ
ペネム誘導体を得ることができる。りん化合物(11)
は特に限定されず、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リ
ン酸トリエチル、メチルホスホン酸ジメチル、メチルホ
スホン酸ジエチルなどが挙げられる。りん化合物(1
1)の使用量は、化合物(6)に対し、2〜10モル当
量が好ましい。また、用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で用いて
も、混合して用いても良い。溶媒は、化合物(6)の重
量に対して5〜100倍量程度使用することが好まし
い。化合物(6)、りん化合物(11)及び溶媒の混合
順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合物(6)
を混合した後、りん化合物(11)を滴下する方法など
が挙げられる。反応温度は、50〜180℃が好まし
い。反応時間は、30分〜24時間が好ましい。
されるカルバペネム環形成反応は、当該分野で周知の条
件が適用でき、例えば、テトラヘドロンレターズ(Tetr
ahedron Letters)25巻,2793頁(1984)記
載の方法に準じて実施することができる。すなわち、化
合物(6)と式(11): P(R6)3 (11)(上記式中、R6は、同一でも異なっていても
よい低級アルキル基、低級アルコキシ基を表す。)で表
わされる3価のりん化合物(以下、りん化合物(11)
という)とを反応させることにより、式(1)のカルバ
ペネム誘導体を得ることができる。りん化合物(11)
は特に限定されず、例えば、亜リン酸トリメチル、亜リ
ン酸トリエチル、メチルホスホン酸ジメチル、メチルホ
スホン酸ジエチルなどが挙げられる。りん化合物(1
1)の使用量は、化合物(6)に対し、2〜10モル当
量が好ましい。また、用いる溶媒は特に限定されず、例
えば、THF、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、トルエン、キシレン、ヘキサン、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどが挙げられ、これらの溶媒は単独で用いて
も、混合して用いても良い。溶媒は、化合物(6)の重
量に対して5〜100倍量程度使用することが好まし
い。化合物(6)、りん化合物(11)及び溶媒の混合
順序は特に限定されず、例えば、溶媒及び化合物(6)
を混合した後、りん化合物(11)を滴下する方法など
が挙げられる。反応温度は、50〜180℃が好まし
い。反応時間は、30分〜24時間が好ましい。
【0047】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
【0048】[実施例1]7−メチルチオ−2−プロピ
オニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール 窒素雰囲気下、2−ヨード−7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール17.8gに脱水テトラヒド
ロフランを加え、−40℃で撹拌した。エチルマグネシ
ウムブロミドの1M−テトラヒドロフラン溶液を64m
l滴下し、同温度で1時間撹拌した。N−メトキシ−N
−メチルプロピオンアミドを6.9ml加え、周囲温度
で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液300mlに撹拌しながら加え反応を停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を濃縮して生じた結晶をろ取することにより表題の化
合物7.4gを得た。さらに、母液を留去して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:酢酸エチル)で精製することにより表題の化合物
2.2gを得た。
オニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール 窒素雰囲気下、2−ヨード−7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール17.8gに脱水テトラヒド
ロフランを加え、−40℃で撹拌した。エチルマグネシ
ウムブロミドの1M−テトラヒドロフラン溶液を64m
l滴下し、同温度で1時間撹拌した。N−メトキシ−N
−メチルプロピオンアミドを6.9ml加え、周囲温度
で12時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液300mlに撹拌しながら加え反応を停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を濃縮して生じた結晶をろ取することにより表題の化
合物7.4gを得た。さらに、母液を留去して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液:酢酸エチル)で精製することにより表題の化合物
2.2gを得た。
【0049】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.44(3
H,s),2.87(2H,q,J=7.3Hz),
8.03(1H、s),8.08(1H,s)
1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.44(3
H,s),2.87(2H,q,J=7.3Hz),
8.03(1H、s),8.08(1H,s)
【0050】[実施例2]7−メチルチオ−2−(2−
ヨードプロピオニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液2.2mlを−78
℃で撹拌した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール0.45gの脱水テトラ
ヒドロフラン3ml溶液を滴下し、同温度で1時間撹拌
した。反応混合物にN−ヨードこはく酸イミドの脱水テ
トラヒドロフラン3ml溶液を滴下し、同温度で30分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘ
キサン=1/1〜2/1)で精製することにより表題の化
合物0.35gを得た。
ヨードプロピオニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液2.2mlを−78
℃で撹拌した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール0.45gの脱水テトラ
ヒドロフラン3ml溶液を滴下し、同温度で1時間撹拌
した。反応混合物にN−ヨードこはく酸イミドの脱水テ
トラヒドロフラン3ml溶液を滴下し、同温度で30分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘ
キサン=1/1〜2/1)で精製することにより表題の化
合物0.35gを得た。
【0051】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);
2.03(3H,d,J=6.6Hz),2.45(3
H,s),5.16(1H,q,J=6.6Hz),
8.11(1H,s),8.15(1H,s)
2.03(3H,d,J=6.6Hz),2.45(3
H,s),5.16(1H,q,J=6.6Hz),
8.11(1H,s),8.15(1H,s)
【0052】[実施例3](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(βメ
チル体)および(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル体) 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液27.4mlを−7
0℃で撹拌した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール6.19gの脱水テト
ラヒドロフラン50ml溶液を滴下し、同温度で30分
間撹拌した。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]アゼチジン−2−オン3.93gの脱水テト
ラヒドロフラン25ml溶液を滴下し、同温度で10分
間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
300mlに撹拌しながら加え反応を停止し、反応混合
物を酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層
を200mlまで濃縮し、0.2Nの塩酸水溶液170
mlで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗生成物をコスモシル40C18−
PREP(溶出液:60%アセトニトリル水溶液)で精
製することにより(3S,4R)−3−[(1R)−1
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオ
イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−
オキソエチル]アゼチジン−2−オン(βメチル体)
2.71g、および、(3S,4R)−3−[(1R)
−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル
体)0.77gを得た。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(βメ
チル体)および(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル体) 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液27.4mlを−7
0℃で撹拌した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール6.19gの脱水テト
ラヒドロフラン50ml溶液を滴下し、同温度で30分
間撹拌した。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]アゼチジン−2−オン3.93gの脱水テト
ラヒドロフラン25ml溶液を滴下し、同温度で10分
間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
300mlに撹拌しながら加え反応を停止し、反応混合
物を酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層
を200mlまで濃縮し、0.2Nの塩酸水溶液170
mlで3回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗生成物をコスモシル40C18−
PREP(溶出液:60%アセトニトリル水溶液)で精
製することにより(3S,4R)−3−[(1R)−1
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]
−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオ
イミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−
オキソエチル]アゼチジン−2−オン(βメチル体)
2.71g、および、(3S,4R)−3−[(1R)
−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル
体)0.77gを得た。
【0053】(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(βメチル体)1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.05(3
H,s),0.07(3H,s),0.86(9H,
s),1.14(3H,d,J=6.4Hz),1.3
3(3H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,
s),2.90(1H,dd,J=4.4,2.2H
z),3.26−3.35(1H,m),3.95(1
H,dd,J=5.6,2.2Hz),4.12−4.
20(1H,m),6.41(1H,bs),8.12
(1H,s),8.16(1H,s)
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(βメチル体)1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.05(3
H,s),0.07(3H,s),0.86(9H,
s),1.14(3H,d,J=6.4Hz),1.3
3(3H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,
s),2.90(1H,dd,J=4.4,2.2H
z),3.26−3.35(1H,m),3.95(1
H,dd,J=5.6,2.2Hz),4.12−4.
20(1H,m),6.41(1H,bs),8.12
(1H,s),8.16(1H,s)
【0054】(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル体)1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.08(3
H,s),0.10(3H,s),0.88(9H,
s),1.28(3H,d、J=6.3Hz),1.3
6(3H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,
s),2.86(1H,dd,J=5.4,2.0H
z),3.13−3.24(1H,m),3.90(1
H,bd,J=9.5Hz),4.17−4.25(1
H,m),6.02(1H,bs),8.10(1H,
s),8.10(1H,s)
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[(1S)−1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン(αメチル体)1 H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.08(3
H,s),0.10(3H,s),0.88(9H,
s),1.28(3H,d、J=6.3Hz),1.3
6(3H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,
s),2.86(1H,dd,J=5.4,2.0H
z),3.13−3.24(1H,m),3.90(1
H,bd,J=9.5Hz),4.17−4.25(1
H,m),6.02(1H,bs),8.10(1H,
s),8.10(1H,s)
【0055】[実施例4](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、マグネシウム9.9mgと少量のヨウ素
に脱水テトラヒドロフラン0.5mlを加え、60℃で
撹拌した。7−メチルチオ−2−(2−ヨードプロピオ
ニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール144mgと
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン118mgの脱水テトラヒドロフラン
1.5ml溶液を滴下し、60℃で1時間撹拌した。反
応混合物を氷水浴で冷却し、10%クエン酸水溶液5m
lを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、(3
S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチル−
2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−
オン粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析(分
析カラム:コスモシル5C18−MS−4.6mmx1
50mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)する
と、収率は28%であり、βメチル体とαメチル体との
異性体比は、73:27であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、マグネシウム9.9mgと少量のヨウ素
に脱水テトラヒドロフラン0.5mlを加え、60℃で
撹拌した。7−メチルチオ−2−(2−ヨードプロピオ
ニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール144mgと
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン118mgの脱水テトラヒドロフラン
1.5ml溶液を滴下し、60℃で1時間撹拌した。反
応混合物を氷水浴で冷却し、10%クエン酸水溶液5m
lを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、(3
S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチル−
2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−
オン粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析(分
析カラム:コスモシル5C18−MS−4.6mmx1
50mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)する
と、収率は28%であり、βメチル体とαメチル体との
異性体比は、73:27であった。
【0056】[実施例5](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液1.05mlに脱水
テトラヒドロフランを1ml加え、−78℃で撹拌し
た。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,
1−b]チアゾール113mgの脱水テトラヒドロフラ
ン2ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌した。
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン172mgの脱水テトラヒドロフラン
1ml溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応混
合物に10%クエン酸水溶液5mlを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は86
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、7
7:23であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドの1M−テトラヒドロフラン溶液1.05mlに脱水
テトラヒドロフランを1ml加え、−78℃で撹拌し
た。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,
1−b]チアゾール113mgの脱水テトラヒドロフラ
ン2ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌した。
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン172mgの脱水テトラヒドロフラン
1ml溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応混
合物に10%クエン酸水溶液5mlを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は86
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、7
7:23であった。
【0057】[実施例6](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム434mgを脱水テトラヒ
ドロフラン2mlに溶解し、リチウムビス(トリメチル
シリル)アミドの1M−テトラヒドロフラン溶液1.1
mlを加え、−78℃で撹拌した。7−メチルチオ−2
−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール11
3mgの脱水テトラヒドロフラン2ml溶液を滴下し、
同温度で1時間撹拌した。(3R,4R)−4−アセト
キシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン172mg
の脱水テトラヒドロフラン1ml溶液を滴下し、同温度
で8時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液
5mlを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、
(3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチ
ル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−
2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析
(分析カラム:コスモシル5C18−MS−4.6mm
x150mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)
すると、収率は88%であり、βメチル体とαメチル体
との異性体比は、84:16であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム434mgを脱水テトラヒ
ドロフラン2mlに溶解し、リチウムビス(トリメチル
シリル)アミドの1M−テトラヒドロフラン溶液1.1
mlを加え、−78℃で撹拌した。7−メチルチオ−2
−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール11
3mgの脱水テトラヒドロフラン2ml溶液を滴下し、
同温度で1時間撹拌した。(3R,4R)−4−アセト
キシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン172mg
の脱水テトラヒドロフラン1ml溶液を滴下し、同温度
で8時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液
5mlを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、
(3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチ
ル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−
2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析
(分析カラム:コスモシル5C18−MS−4.6mm
x150mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)
すると、収率は88%であり、βメチル体とαメチル体
との異性体比は、84:16であった。
【0058】[実施例7](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、N,N−ジイソプロピルアミン155μ
lを脱水テトラヒドロフラン2mlに溶解し、氷水浴下
で撹拌した。n−ブチルリチウムの1.5M−ヘキサン
溶液735μlを滴下し30分撹拌した後、−78℃に
冷却した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ
[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラヒド
ロフラン2ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)
−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
アゼチジン−2−オン144mgの脱水テトラヒドロフ
ラン1ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌した。
反応混合物に10%クエン酸水溶液5mlを加え反応を
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は39
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、7
3:27であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、N,N−ジイソプロピルアミン155μ
lを脱水テトラヒドロフラン2mlに溶解し、氷水浴下
で撹拌した。n−ブチルリチウムの1.5M−ヘキサン
溶液735μlを滴下し30分撹拌した後、−78℃に
冷却した。7−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ
[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラヒド
ロフラン2ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)
−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
アゼチジン−2−オン144mgの脱水テトラヒドロフ
ラン1ml溶液を滴下し、同温度で30分間撹拌した。
反応混合物に10%クエン酸水溶液5mlを加え反応を
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は39
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、7
3:27であった。
【0059】[実施例8](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、N−イソプロピルアニリン160μlを
脱水テトラヒドロフラン2mlに溶解し−78℃で撹拌
した。n−ブチルリチウムの1.5M−ヘキサン溶液7
70μlを滴下し30分撹拌した後、7−メチルチオ−
2−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1
13mgの脱水テトラヒドロフラン2ml溶液を滴下
し、同温度で30分間撹拌した。(3R,4R)−4−
アセトキシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン17
3mgの脱水テトラヒドロフラン1ml溶液を滴下し、
同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に10%クエ
ン酸水溶液5mlを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をH
PLC分析(分析カラム:コスモシル5C18−MS−
4.6mmx150mm、溶離液:70%アセトニトリ
ル水溶液)すると、収率は75%であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、74:26であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、N−イソプロピルアニリン160μlを
脱水テトラヒドロフラン2mlに溶解し−78℃で撹拌
した。n−ブチルリチウムの1.5M−ヘキサン溶液7
70μlを滴下し30分撹拌した後、7−メチルチオ−
2−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール1
13mgの脱水テトラヒドロフラン2ml溶液を滴下
し、同温度で30分間撹拌した。(3R,4R)−4−
アセトキシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン17
3mgの脱水テトラヒドロフラン1ml溶液を滴下し、
同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に10%クエ
ン酸水溶液5mlを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をH
PLC分析(分析カラム:コスモシル5C18−MS−
4.6mmx150mm、溶離液:70%アセトニトリ
ル水溶液)すると、収率は75%であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、74:26であった。
【0060】[実施例9](3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラ
ヒドロフラン2ml溶液を−78℃で撹拌した。リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1M−テトラヒド
ロフラン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分間
撹拌した。ジクロロジイソプロポキシチタニウムの1M
−トルエン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分
間撹拌した。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]アゼチジン−2−オン72mgの脱水テトラ
ヒドロフラン0.5ml溶液を滴下した後、周囲温度ま
で昇温させる。反応混合物に水5mlを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は56
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、8
3:17であった。
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイ
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オ
キソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラ
ヒドロフラン2ml溶液を−78℃で撹拌した。リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1M−テトラヒド
ロフラン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分間
撹拌した。ジクロロジイソプロポキシチタニウムの1M
−トルエン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分
間撹拌した。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−
[(1R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]アゼチジン−2−オン72mgの脱水テトラ
ヒドロフラン0.5ml溶液を滴下した後、周囲温度ま
で昇温させる。反応混合物に水5mlを加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得
た。この粗生成物をHPLC分析(分析カラム:コスモ
シル5C18−MS−4.6mmx150mm、溶離
液:70%アセトニトリル水溶液)すると、収率は56
%であり、βメチル体とαメチル体との異性体比は、8
3:17であった。
【0061】[実施例10](3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラ
ヒドロフラン2ml溶液を−78℃で撹拌した。リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1M−テトラヒド
ロフラン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分間
撹拌した。トリイソプロポキシボラン130μlを滴下
し、同温度で30分間撹拌した。(3R,4R)−4−
アセトキシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン72
mgの脱水テトラヒドロフラン0.5ml溶液を滴下
し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水5ml
を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、(3S,
4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析(分析カ
ラム:コスモシル5C18−MS−4.6mmx150
mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)すると、
収率は43%であり、βメチル体とαメチル体との異性
体比は、54:46であった。
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール113mgの脱水テトラ
ヒドロフラン2ml溶液を−78℃で撹拌した。リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドの1M−テトラヒド
ロフラン溶液0.55mlを滴下し、同温度で30分間
撹拌した。トリイソプロポキシボラン130μlを滴下
し、同温度で30分間撹拌した。(3R,4R)−4−
アセトキシ−3−[(1R)−1−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2−オン72
mgの脱水テトラヒドロフラン0.5ml溶液を滴下
し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水5ml
を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、(3S,
4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ)エチル]−4−[1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
粗生成物を得た。この粗生成物をHPLC分析(分析カ
ラム:コスモシル5C18−MS−4.6mmx150
mm、溶離液:70%アセトニトリル水溶液)すると、
収率は43%であり、βメチル体とαメチル体との異性
体比は、54:46であった。
【0062】[実施例11](3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール102mgの脱水塩化メ
チレン2ml溶液を−40℃で撹拌した。チタニウムテ
トラクロリドの1M−塩化メチレン溶液0.99mlを
滴下し、同温度で30分間撹拌した。トリ−n−ブチル
アミン130μlを滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)
−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
アゼチジン−2−オン86mgの脱水塩化メチレン1m
l溶液を滴下し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合
物に50mmolのリン酸緩衝液(pH7)20mlを
加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
0.5N−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生
成物をHPLC分析(分析カラム:コスモシル5C18
−MS−4.6mmx150mm、溶離液:70%アセ
トニトリル水溶液)すると、収率は10%であり、βメ
チル体とαメチル体との異性体比は、91:9であっ
た。
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、7−メチルチオ−2−プロピオニルイミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール102mgの脱水塩化メ
チレン2ml溶液を−40℃で撹拌した。チタニウムテ
トラクロリドの1M−塩化メチレン溶液0.99mlを
滴下し、同温度で30分間撹拌した。トリ−n−ブチル
アミン130μlを滴下し、同温度で30分間撹拌し
た。(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)
−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]
アゼチジン−2−オン86mgの脱水塩化メチレン1m
l溶液を滴下し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合
物に50mmolのリン酸緩衝液(pH7)20mlを
加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
0.5N−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ることにより、(3S,4R)−3−[(1R)−1−
(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−
4−[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生
成物をHPLC分析(分析カラム:コスモシル5C18
−MS−4.6mmx150mm、溶離液:70%アセ
トニトリル水溶液)すると、収率は10%であり、βメ
チル体とαメチル体との異性体比は、91:9であっ
た。
【0063】[実施例12](3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホニルスズ(I
I)688mgに脱水塩化メチレン2mlを加え、−6
0℃で撹拌した。N−エチルピペリジン125μl、7
−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,1−
b]チアゾール170mgの脱水塩化メチレン1.5m
l溶液を順次滴下し、−40℃まで40分間撹拌した。
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン144mgの脱水塩化メチレン1ml
溶液を滴下し、周囲温度まで1.5時間撹拌した。反応
混合物に飽和重曹水5mlを加え反応を停止し、不溶物
を除いた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5N
−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することに
より、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1
−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−
b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼ
チジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をHP
LC分析(分析カラム:コスモシル5C18−MS−
4.6mmx150mm、溶離液:70%アセトニトリ
ル水溶液)すると、収率は71%であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、87:13であった。
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホニルスズ(I
I)688mgに脱水塩化メチレン2mlを加え、−6
0℃で撹拌した。N−エチルピペリジン125μl、7
−メチルチオ−2−プロピオニルイミダゾ[5,1−
b]チアゾール170mgの脱水塩化メチレン1.5m
l溶液を順次滴下し、−40℃まで40分間撹拌した。
(3R,4R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼ
チジン−2−オン144mgの脱水塩化メチレン1ml
溶液を滴下し、周囲温度まで1.5時間撹拌した。反応
混合物に飽和重曹水5mlを加え反応を停止し、不溶物
を除いた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5N
−塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することに
より、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[1
−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−
b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]アゼ
チジン−2−オン粗生成物を得た。この粗生成物をHP
LC分析(分析カラム:コスモシル5C18−MS−
4.6mmx150mm、溶離液:70%アセトニトリ
ル水溶液)すると、収率は71%であり、βメチル体と
αメチル体との異性体比は、87:13であった。
【0064】[実施例13](3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン (a)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダ
ゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソ
エチル]−1−トリエチルシリルアゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム868.5gを脱水テトラ
ヒドロフラン3.52Kgに溶解し、リチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドの1.06M−テトラヒドロフ
ラン溶液2076mlを加えた。さらに、脱水トルエン
3.91Kgを加え−80℃で撹拌した。7−メチルチ
オ−2−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル226.2gの脱水テトラヒドロフラン4.09Kg
溶液を滴下し、同温度で5時間撹拌した。(3R,4
R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2
−オン288gの脱水トルエン7.92Kg溶液を滴下
し、同温度で12時間撹拌した。反応混合物を酒石酸3
77gの水50l溶液に加え反応を停止し、有機層を分
離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン粗生成物325.8gを得た。この
粗生成物をHPLC分析(分析カラム:イナートシルO
DS−3 4.6mmx150mm、溶離液:アセトニ
トリル:1/30Mリン酸緩衝液=65:35)する
と、βメチル体とαメチル体との異性体比は、84.
6:15.4であった。この(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物32
5.8gの3L塩化メチレン溶液にトリエチルアミン2
88mlを加え、5℃で撹拌した。反応混合物にトリエ
チルシリルクロリド336mlの塩化メチレン1100
ml溶液を加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混
合物に水4Lを加え有機層を分離した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生
成物にヘキサン2L、ヘプタン2Lを加え、生じた結晶
をろ取したことにより、(3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]−1−トリエチルシリルアゼ
チジン−2−オン319gを得た。
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン (a)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダ
ゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソ
エチル]−1−トリエチルシリルアゼチジン−2−オン 窒素雰囲気下、臭化リチウム868.5gを脱水テトラ
ヒドロフラン3.52Kgに溶解し、リチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドの1.06M−テトラヒドロフ
ラン溶液2076mlを加えた。さらに、脱水トルエン
3.91Kgを加え−80℃で撹拌した。7−メチルチ
オ−2−プロピオニルイミダゾ[5,1−b]チアゾー
ル226.2gの脱水テトラヒドロフラン4.09Kg
溶液を滴下し、同温度で5時間撹拌した。(3R,4
R)−4−アセトキシ−3−[(1R)−1−tert
−ブチルジメチルシリルオキシエチル]アゼチジン−2
−オン288gの脱水トルエン7.92Kg溶液を滴下
し、同温度で12時間撹拌した。反応混合物を酒石酸3
77gの水50l溶液に加え反応を停止し、有機層を分
離した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すること
により、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−
[1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン粗生成物325.8gを得た。この
粗生成物をHPLC分析(分析カラム:イナートシルO
DS−3 4.6mmx150mm、溶離液:アセトニ
トリル:1/30Mリン酸緩衝液=65:35)する
と、βメチル体とαメチル体との異性体比は、84.
6:15.4であった。この(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン粗生成物32
5.8gの3L塩化メチレン溶液にトリエチルアミン2
88mlを加え、5℃で撹拌した。反応混合物にトリエ
チルシリルクロリド336mlの塩化メチレン1100
ml溶液を加え、同温度で1.5時間撹拌した。反応混
合物に水4Lを加え有機層を分離した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生
成物にヘキサン2L、ヘプタン2Lを加え、生じた結晶
をろ取したことにより、(3S,4R)−3−[(1
R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]−1−トリエチルシリルアゼ
チジン−2−オン319gを得た。
【0065】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
0.05(3H,s),0.08(3H,s),0.6
5−0.85(6H,m),0.88(9H,s),
0.96(9H,t,J=7.8Hz),1.22(3
H,d,J=6.1Hz),1.36(3H,d,J=
7.1Hz),2.46(3H,s),3.32(1
H,dd,J=6.3,2.7Hz),3.34−3.
40(1H,m),3.78(1H,dd,J=4.
6,2.7Hz),4.08−4.11(1H,m),
8.01(1H,s),8.10(1H,s)
0.05(3H,s),0.08(3H,s),0.6
5−0.85(6H,m),0.88(9H,s),
0.96(9H,t,J=7.8Hz),1.22(3
H,d,J=6.1Hz),1.36(3H,d,J=
7.1Hz),2.46(3H,s),3.32(1
H,dd,J=6.3,2.7Hz),3.34−3.
40(1H,m),3.78(1H,dd,J=4.
6,2.7Hz),4.08−4.11(1H,m),
8.01(1H,s),8.10(1H,s)
【0066】(b)(3S,4R)−3−[(1R)−
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン THF3L、水0.9Lの混合溶媒に1N−塩酸607
mlを加え、5℃で撹拌した。(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]−1−トリエチルシリ
ルアゼチジン−2−オン300gを加え、同温度で40
分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル3Lを加え、2
0%炭酸ナトリウム水溶液180mlを滴下した。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物にイソ
プロピルエーテル600mlを加え、生じた結晶をろ取
することにより表題の化合物214gを得た。
1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
ル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチル
チオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)−
2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン THF3L、水0.9Lの混合溶媒に1N−塩酸607
mlを加え、5℃で撹拌した。(3S,4R)−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]−1−トリエチルシリ
ルアゼチジン−2−オン300gを加え、同温度で40
分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル3Lを加え、2
0%炭酸ナトリウム水溶液180mlを滴下した。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物にイソ
プロピルエーテル600mlを加え、生じた結晶をろ取
することにより表題の化合物214gを得た。
【0067】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.8
6(9H,s),1.14(3H,d,J=6.4H
z),1.33(3H,d,J=7.1Hz),2.4
4(3H,s),2.90(1H,dd,J=4.4,
2.2Hz),3.26−3.35(1H,m),3.
95(1H,dd,J=5.61,2.2Hz),4.
12−4.20(1H,m),6.41(1H,b
s),8.12(1H,s),8.16(1H,s)
0.05(3H,s),0.07(3H,s),0.8
6(9H,s),1.14(3H,d,J=6.4H
z),1.33(3H,d,J=7.1Hz),2.4
4(3H,s),2.90(1H,dd,J=4.4,
2.2Hz),3.26−3.35(1H,m),3.
95(1H,dd,J=5.61,2.2Hz),4.
12−4.20(1H,m),6.41(1H,b
s),8.12(1H,s),8.16(1H,s)
【0068】[実施例14](3S,4R)−1−アリ
ルオキシオキザリル−3−[(1R)−1−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1
R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン (3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン1.0gを脱水テトラヒドロフラン
6.6mlに溶解し−75℃で撹拌した。ナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド2.42mlを滴下し同
温度で10分間撹拌した。アリルオキシオキザリルクロ
リド300μlを滴下し10分間撹拌した。反応混合物
に10%クエン酸水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより表題の化合物498mgを
得た。
ルオキシオキザリル−3−[(1R)−1−(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1
R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ
[5,1−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエ
チル]アゼチジン−2−オン (3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン1.0gを脱水テトラヒドロフラン
6.6mlに溶解し−75℃で撹拌した。ナトリウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド2.42mlを滴下し同
温度で10分間撹拌した。アリルオキシオキザリルクロ
リド300μlを滴下し10分間撹拌した。反応混合物
に10%クエン酸水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより表題の化合物498mgを
得た。
【0069】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
0.02(3H,s),0.08(3H,s),0.8
4(9H,s),1.23(3H,d,J=6.4H
z),1.34(3H,d,J=7.1Hz),2.4
4(3H,s),3.64−3.72(1H,m),
4.11−4.20(1H,m),4.29−4.36
(1H,m),4.49(1H,m),4.62(2
H,d,J=6.1Hz),5.21−5.28(2
H,m),5.68−5.82(1H,m),8.03
(1H,s),8.08(1H,s)
0.02(3H,s),0.08(3H,s),0.8
4(9H,s),1.23(3H,d,J=6.4H
z),1.34(3H,d,J=7.1Hz),2.4
4(3H,s),3.64−3.72(1H,m),
4.11−4.20(1H,m),4.29−4.36
(1H,m),4.49(1H,m),4.62(2
H,d,J=6.1Hz),5.21−5.28(2
H,m),5.68−5.82(1H,m),8.03
(1H,s),8.08(1H,s)
【0070】[実施例15](1S,5R,6S)−6
−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン
−2−エム−3−カルボン酸アリル (3S,4R)−1−アリルオキシオキザリル−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
54mgをトルエン2mlに溶解し、加熱還流下で撹拌
した。トリエチルホスファイト70μlを加え、加熱還
流下で4.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで
冷却し、溶媒を留去して得られた粗生成物を薄層クロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3:
2)で精製することにより表題の化合物17mgを得
た。
−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン
−2−エム−3−カルボン酸アリル (3S,4R)−1−アリルオキシオキザリル−3−
[(1R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−
(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−
2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
54mgをトルエン2mlに溶解し、加熱還流下で撹拌
した。トリエチルホスファイト70μlを加え、加熱還
流下で4.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで
冷却し、溶媒を留去して得られた粗生成物を薄層クロマ
トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=3:
2)で精製することにより表題の化合物17mgを得
た。
【0071】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.2
6(6H,bd,J=6.2Hz),2.43(3H,
s),3.29(1H,dd,J=5.5,2.8H
z),3.30−3.42(1H,m),4.25−
4.35(2H,m),4.68−4.84(2H,
m),5.25−5.30(1H,m),5.40−
5.50(1H,m),5.89−6.02(1H,
m),8.00(1H,s),8.27(1H,s)
0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.2
6(6H,bd,J=6.2Hz),2.43(3H,
s),3.29(1H,dd,J=5.5,2.8H
z),3.30−3.42(1H,m),4.25−
4.35(2H,m),4.68−4.84(2H,
m),5.25−5.30(1H,m),5.40−
5.50(1H,m),5.89−6.02(1H,
m),8.00(1H,s),8.27(1H,s)
【0072】[実施例16](3S,4R)−1−アリ
ルオキシオキザリル−3−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン (3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン6.12gを脱水脱水テトラヒドロ
フラン60ml、トルエン60mlの混液に溶解し‐7
5℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドの1M−テトラヒドロフラン溶液14.2mlを滴
下し1時間撹拌した。続いて、アリルオキザリルクロリ
ド1.92mlを滴下し40分間撹拌した。反応混合物
をシュウ酸1.71gの水120ml溶液とトルエン6
0mlの混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
活性炭3gを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた粗
生成物をアセトニトリル60mlに溶解し氷水浴で冷却
した。ボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレ
ックス4.92mlを加え周囲温度で1.5時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸ブチル120mlと水120ml
の混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を分離
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性
炭10gを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた結晶
をろ取することにより、表題の化合物4.07gを得
た。
ルオキシオキザリル−3−[(1R)−1−ヒドロキシ
エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イ
ル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン (3S,4R)−3−[(1R)−1−(tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン6.12gを脱水脱水テトラヒドロ
フラン60ml、トルエン60mlの混液に溶解し‐7
5℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドの1M−テトラヒドロフラン溶液14.2mlを滴
下し1時間撹拌した。続いて、アリルオキザリルクロリ
ド1.92mlを滴下し40分間撹拌した。反応混合物
をシュウ酸1.71gの水120ml溶液とトルエン6
0mlの混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
活性炭3gを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた粗
生成物をアセトニトリル60mlに溶解し氷水浴で冷却
した。ボロントリフルオリドジエチルエーテルコンプレ
ックス4.92mlを加え周囲温度で1.5時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸ブチル120mlと水120ml
の混液に撹拌下で加え反応を停止した。有機層を分離
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性
炭10gを加え撹拌した。溶媒を留去して得られた結晶
をろ取することにより、表題の化合物4.07gを得
た。
【0073】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.39(3
H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,s),
3.72(1H,dd,J=5.4,3.7Hz),
4.10−4.17(1H,m),4.25−4.31
(1H,m),4.43−4.47(1H,m),4.
64−4.67(2H,m),5.24−5.31(2
H,m),5.73−5.83(1H,m),8.05
(1H,s),8.09(1H,s)
1.36(3H,d,J=6.3Hz),1.39(3
H,d,J=7.1Hz),2.44(3H,s),
3.72(1H,dd,J=5.4,3.7Hz),
4.10−4.17(1H,m),4.25−4.31
(1H,m),4.43−4.47(1H,m),4.
64−4.67(2H,m),5.24−5.31(2
H,m),5.73−5.83(1H,m),8.05
(1H,s),8.09(1H,s)
【0074】[実施例17](1S,5R,6S)−6
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イ
ル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸アリル (3S,4R)−1−アリルオキシオキザリル−3−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン10.2gの脱水テトラヒドロフラ
ン200ml溶液にメチルホスホン酸ジエチルの30%
ヘキサン溶液30g加え、周囲温度で1時間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗生成物をイソプロピルアルコ
ール300mlに溶解し、加熱還流下で3時間撹拌し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸ブチル10
0mlに溶解し、活性炭1gを加え1時間撹拌した。活
性炭を除去した後、溶媒を30mlまで濃縮し、イソプ
ロピルエーテル30mlを加えた。生じた結晶をろ取す
ることにより、表題の化合物4.49gを得た。
−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メ
チルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イ
ル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン
酸アリル (3S,4R)−1−アリルオキシオキザリル−3−
[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)
−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1
−b]チアゾール−2−イル)−2−オキソエチル]ア
ゼチジン−2−オン10.2gの脱水テトラヒドロフラ
ン200ml溶液にメチルホスホン酸ジエチルの30%
ヘキサン溶液30g加え、周囲温度で1時間撹拌した。
溶媒を留去して得られた粗生成物をイソプロピルアルコ
ール300mlに溶解し、加熱還流下で3時間撹拌し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸ブチル10
0mlに溶解し、活性炭1gを加え1時間撹拌した。活
性炭を除去した後、溶媒を30mlまで濃縮し、イソプ
ロピルエーテル30mlを加えた。生じた結晶をろ取す
ることにより、表題の化合物4.49gを得た。
【0075】1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):
1.29(3H,d、J=7.3Hz),1.386
(3H,d,J=6.1Hz),2.44(3H,
s),3.33(1H,dd,J=6.8,2.9H
z),3.39−3.47(1H,m),4.27−
4.32(1H,m),4.34(1H,dd,J=
9.5,2.9Hz),4.70−4.76(1H,
m),4.83−4.88(1H,m),5.28−
5.32(1H,m),5.43−5.49(1H,
m),5.93−6.03(1H,m),8.89(1
H,s),8.30(1H,s)
1.29(3H,d、J=7.3Hz),1.386
(3H,d,J=6.1Hz),2.44(3H,
s),3.33(1H,dd,J=6.8,2.9H
z),3.39−3.47(1H,m),4.27−
4.32(1H,m),4.34(1H,dd,J=
9.5,2.9Hz),4.70−4.76(1H,
m),4.83−4.88(1H,m),5.28−
5.32(1H,m),5.43−5.49(1H,
m),5.93−6.03(1H,m),8.89(1
H,s),8.30(1H,s)
【0076】
【発明の効果】本発明によってカルバペネム環上の1位
にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、2位に置換イミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム
誘導体を効率的に安全にかつ安価に製造できる方法及び
その方法に用いる製造中間体を提供することができた。
にβ配置の低級アルキル基を有しかつ、2位に置換イミ
ダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム
誘導体を効率的に安全にかつ安価に製造できる方法及び
その方法に用いる製造中間体を提供することができた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 渥美 國夫
神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明
治製菓株式会社薬品総合研究所内
Fターム(参考) 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13
FF05 GG01 GG07 HH07 JJ02
MM01 MM06 UU01 UU08
Claims (10)
- 【請求項1】式(1): 【化1】 (1)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。)で表わされるカルバペネム誘導体の製造方法であ
って、(a)式(2): 【化2】 (2)(上記式中、R2及びR4は式(1)で定義したこ
とと同義であり、Xは水素原子またはハロゲン原子を表
す。)で表わされるケトン化合物と式(3): 【化3】 (3)(上記式中、R1は式(1)で定義したことと同
義であり、L1は脱離基を表す。)で表わされるアゼチ
ジノン化合物とを0価金属、または、アルカリ金属塩
基、または、塩基及びI〜IV価の金属化合物から選択さ
れる金属試薬の存在下に反応させる工程と必要であれ
ば、保護基を除去する工程および/または保護基を導入
する工程を含み、式(4): 【化4】 (4)(上記式中、R1、R2及びR4は式(1)で定義
したことと同義であり、R5は水素原子を表す。)で表
わされる化合物を製造する第一工程、(b)第一工程で
得られた式(4)の化合物に、塩基存在下に式(5): 【化5】 (5)(上記式中、R3は式(1)で定義したことと同
義であり、L2は脱離基を表す。)表わされるシュウ酸
化合物を反応させる工程と、必要であれば、保護基を除
去する工程および/または保護基を導入する工程を含
み、式(6): 【化6】 (6)(上記式中、R1、R2、R3及びR4は式(1)で
定義したことと同義である。)で表わされる化合物を製
造する第二工程、及び(c)第二工程で得られた式
(6)の化合物をカルバペネム環形成条件下で処理する
第三工程を含んでなる、製造方法。 - 【請求項2】Xが水素原子であり、R2及びR4がメチル
基である請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項3】L1がアセトキシ基であり、R1がt−ブチ
ルジメチルシリル基である請求項1または2に記載の製
造方法。 - 【請求項4】第一工程において、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミドをアルカリ金属塩基として用いて、
さらにリチウム塩を添加する請求項1乃至3に記載の製
造方法。 - 【請求項5】式(2)の化合物。 【化7】 (2)(上記式中、R2は水素原子または低級アルキル
基を表し、R4は低級アルキル基を表し、Xは水素原子
またはハロゲン原子を表す。) - 【請求項6】R2及びR4がメチル基であり、Xが水素原
子である請求項5に記載の化合物。 - 【請求項7】式(4)の化合物。 【化8】 (4)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R4は低級アルキル基を表し、R5は水素原子または
アミノ基の保護基を表す。) - 【請求項8】R1がt−ブチルジメチルシリル基であ
り、R2及びR4がメチル基であり、R5が水素原子であ
る、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項9】式(6)の化合物。 【化9】 (6)(上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を表し、R2は水素原子または低級アルキル基を表
し、R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加
水分解され得る基を表し、R4は低級アルキル基を表
す。) - 【請求項10】R1がt−ブチルジメチルシリル基であ
り、R2及びR4がメチル基である、請求項9に記載の化
合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001209707A JP2003026686A (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | 2−置換カルバペネム誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001209707A JP2003026686A (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | 2−置換カルバペネム誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003026686A true JP2003026686A (ja) | 2003-01-29 |
Family
ID=19045326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001209707A Pending JP2003026686A (ja) | 2001-07-10 | 2001-07-10 | 2−置換カルバペネム誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2003026686A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004055027A1 (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法 |
-
2001
- 2001-07-10 JP JP2001209707A patent/JP2003026686A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004055027A1 (ja) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 2−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法 |
US7524951B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-04-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof |
US7563901B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-07-21 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0078026B1 (en) | Antibiotic synthesis | |
KR910002098B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
NZ192542A (en) | 2-alkylthio-penem compounds and pharmaceutical compositions | |
EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
EP0167155B1 (en) | Beta-lactam compound and preparing thereof | |
JPH0649710B2 (ja) | アゼチジノン誘導体およびその製造法 | |
EP0080162B1 (en) | 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2003026686A (ja) | 2−置換カルバペネム誘導体の製造方法 | |
JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
KR100886347B1 (ko) | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 | |
US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
EP0091576B1 (en) | 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
JPH0427978B2 (ja) | ||
US5656753A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
GB2162840A (en) | Sterospecific process for preparing azetidinones | |
US6395894B2 (en) | Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced | |
JP3388874B2 (ja) | β−ラクタム化合物の製造方法 | |
AU745980B2 (en) | Titanium catalyzed preparation of carbapenem intermediates | |
EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
US4698339A (en) | Carbapenems, their production and use | |
HU209924B (en) | New process for the production of penem-derivatives | |
JPH0237360B2 (ja) | ||
JPH0371434B2 (ja) | ||
JPH0379355B2 (ja) | ||
JPH09176113A (ja) | カルバペネム中間体の製法 |