WO2004041815A1 - Indolderivate mit 5ht1a affinität - Google Patents

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WO2004041815A1
WO2004041815A1 PCT/EP2003/011132 EP0311132W WO2004041815A1 WO 2004041815 A1 WO2004041815 A1 WO 2004041815A1 EP 0311132 W EP0311132 W EP 0311132W WO 2004041815 A1 WO2004041815 A1 WO 2004041815A1
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WO
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butyl
piperazin
solvates
formula
stereoisomers
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PCT/EP2003/011132
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English (en)
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Kai Schiemann
Henning Böttcher
Timo Heinrich
Günter Hölzemann
Christoph Van Amsterdam
Gerd Bartoszyk
Joachim Leibrock
Christoph Seyfried
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to indole derivatives of the formula I.
  • R 1 , R 1 ' each independently of one another H, A, OH, OA, CN, shark, GOR 4 or CH 2 R 4 ,
  • R 4 , R 4 ' each independently of one another H, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 or NHCOOA ⁇
  • a unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH CH groups and / or 1 -7 H atoms by F and / or Cl,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT- A receptor agonists are known, for example, from WO 96/16056.
  • Piperidine derivatives other than 5HT receptor agonists are disclosed in WO 96/17842, WO 97/18202 and WO 97/18203.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties, since they have effects on the central nervous system, in particular 5-HT reuptake inhibitory effects, by influencing the serotoninergic transmission. In particular, they have a strong affinity for the 5-HT ⁇ A - and partially for the 5-HT ⁇ D - receptors.
  • the compounds Since the compounds also inhibit serotonin reuptake, they are particularly suitable as antidepressants and anxiolytics.
  • the compounds show characteristic properties of serotonin agonism and antagonism. They inhibit the binding of tritiated serotonin ligands to hippocampal receptors (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) and inhibit synaptosomal serotonin reuptake (Sherman et al., Life Sei. 23 (1978) , 1863-1870). For ex vivo detection of serotonin reuptake inhibition, synaptosomal reuptake inhibition (Wong et al., Neuropsychopharmacol.
  • the 5-HT ⁇ D - Affinity can be determined, for example, by the method described by Pauwels and Palmier in Neuropharmacology, 33, 67 (1994).
  • the binding properties of the compounds of the formula I can be determined by known 5-HT 1A - (serotonin) binding tests (5-HT 1 A -
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of diseases which are connected to the serotonin neurotransmitter system and in which high-affinity serotonin receptors (5-HT 1A receptors) and / or 5-HT ⁇ D receptors are involved.
  • diseases which are connected to the serotonin neurotransmitter system and in which high-affinity serotonin receptors (5-HT 1A receptors) and / or 5-HT ⁇ D receptors are involved.
  • the compounds of the formula I are therefore suitable both in veterinary medicine and in human medicine for the treatment of functional disorders of the central nervous system and of inflammation. They can be used for prophylaxis and to combat the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral ischemia, as well as for the treatment of extrapyramidal-motor side effects of neuroleptics and Parkinson's disease, for the acute and symptomatic therapy of Alzheimer's disease and for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis , They are also suitable as therapeutic agents for the treatment of brain and spinal cord trauma.
  • cerebral infarction apoplexia cerebri
  • neuroleptics and Parkinson's disease for the acute and symptomatic therapy of Alzheimer's disease and for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
  • Performance disorders i.e. to improve learning ability and memory.
  • the compounds of the general formula I are also suitable for combating the symptoms of Alzheimer's disease.
  • the substances of general formula I according to the invention are suitable for the prophylaxis and control of cerebral infarcts (apoplexia cerebri), such as stroke and cerebral ischemia.
  • the substances are also used to treat diseases such as pathological anxiety, overexcitation, hyperactivity and attention disorders in children and adolescents, profound developmental disorders and disorders in social behavior with mental retardation, depression, OCD and other senses (OCSD) certain sexual dysfunctions, sleep disorders and disorders in food intake, as well as such psychiatric symptoms in the context of age dementia and dementia of the Alzheimer type, that is, diseases of the central nervous system in the broadest sense, into question.
  • diseases such as pathological anxiety, overexcitation, hyperactivity and attention disorders in children and adolescents, profound developmental disorders and disorders in social behavior with mental retardation, depression, OCD and other senses (OCSD) certain sexual dysfunctions, sleep disorders and disorders in food intake,
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of extrapyramidal movement disorders, for the treatment of side effects which occur in the treatment of extrapyramidal movement disorders with conventional anti-Parkinson medications or for the treatment of extrapyramidal symptoms (EPS) which are induced by neuroleptics.
  • EPS extrapyramidal symptoms
  • Extrapyramidal movement disorders are, for example, idiopathic Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, dyskinetic choreatic or dystonic syndromes, tremors, Gilles de la Torette Syndrome, ballism, muscle spasm, restless legs syndrome, Wilson's disease, Lewy bodies dementia, Huntington and Tourette syndrome.
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the treatment of neurodegenerative diseases, such as e.g. lathyrism,
  • the compounds of the formula I are particularly suitable for the treatment of side effects which occur in the treatment of idiopathic Parkinson's disease with conventional Parkinson's medication. Therefore, they can also be used as add-on therapy in the treatment of Parkinson's disease.
  • Known Parkinson's drugs are drugs such as L-dopa (levodopa) and L-dopa combined with benserazide or carbidopa, dopamine agonists such as bromocriptine, apomorphine, cabergoline,
  • catechol-O-methyl-transferase such as entacapone or tolcapone
  • MAO monoamine oxidase
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • the compounds of the general formula I and their compatible salts and solvates can thus be used as active ingredients for medicaments such as anxiolytics, antidepressants, neuroleptics and / or antihypertensives.
  • a measure of the absorption of an active pharmaceutical ingredient into an organism is its bioavailability. If the active pharmaceutical ingredient is in the form of a solution for injection
  • the active ingredient When a therapeutic active ingredient is administered orally, the active ingredient is usually present as a solid in the formulation and must therefore first dissolve so that it blocks the entry barriers, for example the gastrointestinal tract, the oral mucosa, nasal membranes or the skin, in particular the stratum corneum, can overcome or be absorbed by the body.
  • Pharmacokinetic data i.e. bioavailability can be obtained analogously to the method of J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
  • logD value Another measure of the resorbability of a therapeutic agent is the logD value, because this value is a measure of the lipophilicity of a molecule.
  • the formula I comprises both each isolated optical antipode and the corresponding optionally racemic mixtures in any conceivable composition.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, such as e.g. with methanol or ethanol.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and solvates according to claim 1 and a process for the preparation of compounds of formula I and their salts and solvates, characterized in that
  • compositions are taken to mean, for example, the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995).
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1, 2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1 - or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • A also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a 1 preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl or benzyl.
  • -COA or -COA '(acyl) preferably means acetyl, propionyl, further also butyryl, pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Shark preferably means F, Cl or Br, but also I.
  • OA preferably means e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or tert-butoxy.
  • R 1 is preferably, for example, CN or F, very particularly preferably CN.
  • R 1 ' is preferably H.
  • m is preferably 4.
  • R 2 preferably denotes H, OH, COOA ', CONH 2 , [C (RR 4' )] P CF 3)
  • R 2 particularly preferably denotes H, OH, COOA ', CONH 2 , Het, CF 3 ,
  • R 3 preferably denotes H or A, very particularly preferably H or methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • R 4 is preferably H or A.
  • R 4 ' is preferably H, A, NHCOOA' or NH 2 .
  • Ar means, for example, unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably, for example, by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, Ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyan, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamidamidamidamamido, dimylsulfonamido, dimethylsulfonamido, butyl methoxycarbonyl,
  • Ar very particularly preferably denotes phenyl. Het means apart from the possible substituents, e.g.
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrroli- dinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-
  • Het very particularly preferably means unsubstituted or simply substituted by shark or COOA 'chromen-2-one-yl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, furyl, pyrrolyl, isoxazolyl imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl or isoquinolyl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to If, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Ic Het is unsubstituted or simply substituted by shark or COOA 'chromen-2-one-yl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, furyl, pyrrolyl, isoxazolyl imidazoiyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl or isoquinolyl;
  • R 4 ' is H, A, NHCOOA' or NH 2 , p 0, 1, 2 or 3;
  • Triazolyl Triazolyl, tetrazolyl or isoquinolyl, Ar phenyl, R 4 H or A,
  • R 4 ' is H, A, NHCOOA' or NH 2 , p 0, 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • Compounds of the formula I can be prepared by nucleophilic substitution of the leaving group L of the compounds of the formula III, where L is Cl, Br or I, by the piperazine nitrogen of the compound of the formula II under standard conditions.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the component of the formula II or the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days. temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Compounds of formula I can also be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxyl protecting group, for example those of the formula I. correspond, but instead of a group -COOH carry a group -COOR ", in which R" denotes a hydroxy protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or sequence of reactions), their type and size is otherwise not critical; however, those with 1-20, in particular 1-8, carbon atoms are preferred.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are
  • Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOG (teributyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other points in the
  • Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, araikyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; are preferred
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable.
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. the above.
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid,
  • Nitric acid hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, niconic acid, asonic acid, ascorbic acid
  • compounds of the formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or into the corresponding ammonium salts.
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts or solvates as 5HT ⁇ A - and / or 5HT ⁇ D - agonists and as inhibitors of 5-HT reuptake.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates for use in combating diseases.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optical active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic separation of enantiomers using an optically active separating agent is also advantageous.
  • Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • Another object of the invention is the use of a compound of general formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment of human or animal diseases, in particular diseases of the central nervous system such as pathological tension, depression and / or psychoses, to reduce side effects in the treatment of high blood pressure (e.g. with a-methyldopa), to treat endoclinological and / or gynecological diseases, e.g.
  • Movement disorders for the treatment of side effects that occur in the treatment of extrapyramidal movement disorders with conventional anti-Parkinson medication or for the treatment of extrapyramidal symptoms (EPS) that are induced by neuroleptics.
  • EPS extrapyramidal symptoms
  • the pharmaceutical preparations and medicaments which contain a compound of the general formula I are suitable for improving cognitive performance and for treating Alzheimer's disease symptoms.
  • Such medicinal products are particularly suitable for the treatment of mental illnesses from the schizophrenia group and for
  • the term treatment includes prophylaxis and therapy of human or animal diseases.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for combating diseases which are associated with the serotonin neurotransmitter system and in which are involved in high-affinity serotonin receptors (5-HT ⁇ A receptors) and / or 5-HT ID receptors.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the production of a medicament as an anxiolytic, antidepressant, neuroleptic and / or antihypertensive.
  • the substances of the general formula I are normally administered analogously to known, commercially available pharmaceutical preparations (for example bromocriptine and dihydroergocornine), preferably in doses of between 0.2 and 500 mg, in particular between 0.2 and 15 mg per dose unit.
  • the daily dose unit is between 0.001 and
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the product was filtered off with suction, washed with water and dried at 65 ° C. for 18 hours in a vacuum drying cabinet and further reacted raw.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Indolderivate der Formel (I), worin A , X, R<1>, R<1'> und m die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, weisen sie eine starke Affinität zu den 5-HT1A- und teilweise zu den 5-HT1D- Rezeptoren auf. Die Verbindungen hemmen die Serotonin-Wiederaufnahme, zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische Eigenschaften und eignen sich als Antidepressiva, Anxiolytika und zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

Description

INDOLDΞRIVATE MIT 5HT1A AFFINITAT
Die Erfindung betrifft Indolderivate der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin X N oder CH,
Figure imgf000002_0002
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, CN, Hai, GOR4 oder CH2R4,
R H, A, Hai, OH, OA, SA, COOH, COOA', CHO, COA\ S02A', NH2) NHA, NA2) CH2NA2, NHCOA, NHCOAr, NHCOOA, NHS02A, NHS02Ar, CH2NHS02A, NHCONH2, NHGONHA, NHCONAs, NHCONHAr, CONH2) CONHA, CONA2, S02NH2> S02NHA, SO2NA2, CH2S02NH2, CH2S02NHA, CH2S02NA2> [C(R4R4')]PCN, [C(R4R4')]PCF3! [C(R4R4')3PCOR4, [C(R4R4')3PAr, [C(R4R4')]PA, oder [C(R4R4')]pHet,
R3 H, A, [C(R4R4')]pAr oder [C(R R4')]pHet,
R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH- oder -CH2-CH2-CH=CH- worin 1 oder 2 CH- und/oder CH2-Einheiten durch N ersetzt sein können und/oder 1 , 2, 3 oder 4 H-Atome durch Hai, A,
OH, OA, NH2> N02, CN, COOH, COOA, CONH2l NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 oder S(0)0A substituiert sein können,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2oder NHCOOA\
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2l NHSO2A, CHO, COA, S02NH2 oder S(0)0A, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =NH, Hai, A, -(CH2)0-Ar, -(CHjzJo-Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)o-NH2) N02l CN, -(CH2)0-COOH, -(CH2)0-COOA, -(CH2)0-CONH2,
-(CH2)0-NHCOA, NHCONH2, -(CH2)o-NHS02A, CHO, COA', SO2NH2 und/oder S(0)0A substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1 -7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Hai F, Cl, Br oder I und m 2, 3, 4, 5 oder 6 n 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 oder 2, p 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Piperazin- und Piperidinderivate als 5-HTιA-Rezeptor-Agonisten kennt man z.B. aus WO 96/16056. Andere Piperidinderivate als 5HT Rezeptor- Agonisten sind in der WO 96/17842, WO 97/18202 und WO 97/18203 offenbart.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere 5-HT- reuptake hemmende Wirkungen, aufweisen, indem sie die serotoninerge Transmission beeinflussen. Insbesondere weisen sie eine starke Affinität zu den 5-HTιA- und teilweise zu den 5-HTιD- Rezeptoren auf.
Da die Verbindungen auch die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, eignen sie sich insbesondere als Antidepressiva und Anxiolytika. Die Verbindungen zeigen serotonin-agonistische und -antagonistische Eigen- schatten. Sie hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninliganden an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) und hemmen die synaptosomale Serotoninwieder- aufnahme (Sherman et al., Life Sei. 23 (1978), 1863-1870). Zum ex-vivo Nachweis der Serotoninwiederaufnahmehemmung wird die synaptosomale Aufnahmehemmung (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Füller et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 212 (1980), 115-119) herangezogen. Die 5-HTιD- Affinität kann beispielweise bestimmt werden nach der von Pauwels und Palmier in Neuropharmacology, 33, 67 (1994) beschriebenen Methode.
Die Bindungseigenschaften der Verbindungen der Formel l lassen sich durch bekannte 5-HT1A-(Serotonin)-Bindungstests bestimmen (5-HTιA-
(Serotonin)-Bindungstest: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die mit dem Serotonin- Neurotrans- mittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotonin- rezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) und/oder 5-HTιD-Rezeptoren beteiligt sind.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinärais auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), Angstzuständen, Panikattacken, Psychosen, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch und/oder Sexualfunktionsstörungen. Eine wichtige Indikation für die Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jeder Art, insbesondere auch Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie. Darüber hinaus können die Verbindungen auch zur Verminderung von kognitiven
Leistungsstörungen, also zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Auch zur Bekämpfung der Symptome von Morbus-Alzheimer sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und zerebrale Ischemie. Ferner kommen die Substanzen zur Behandlung von Krankheiten wie krankhafte Angstzustände, Übererregung, Hyperaktivität und Ausmerksamkeits- störungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungs- Störungen und Störungen des Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD) bestimmte sexuelle Funktionsstörungen, Schlafstörungen und Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer- Typ, also Kranheiten des zentralen Nervensystems im weitesten Sinn, in Frage.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson- Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.
Extrapyramidale Bewegungserkrankungen sind beispielsweise idiopathische Parkinson'sche Krankheit, Parkinson-Syndrom, dyskinetische choreatische oder dystonische Syndrome, Tremor, Gilles de la Torette Syndrom, Ballismus, Muskelkrampf, Restless Legs Syndrom, Wilsons- Krankheit, Lewy bodies Dementia, Huntington und Tourette Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Lathyrismus,
Alzheimer, Parkinson, und Huntington.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit mit konventionellen Parkinson-Medikamenten auftreten. Sie können deshalb auch als Zusatztherapie (add-on therapy) bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Bekannte Parkinson-Medikamente sind Arzneimittel wie L-Dopa (Levodopa) und L-Dopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa, Dopamin Agonisten wie Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin,
Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-α-ergocriptin oder Lisurid und alle Medikamente, die eine Stimulierung des Dopamin-Rezeptors bewirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) wie Entacapon oder Tolcapon, Inhibitoren der Monoamin Oxidase (MAO) wie Selegilin und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptoren wie Amantadin oder Budipin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze und Solvate können somit als aktive Inhaltsstoffe für Arzneimittel wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertensiva eingesetzt werden.
Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit. Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem
Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d.h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut, d.h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muß sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastro- intestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann bzw. vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d.h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318 erhalten werden.
Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.
Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind, umfaßt die Formel I sowohl jede isolierte optische Antipode als auch die entsprechenden gegebenenfalls racemischen Gemische in jeder denkbaren Zusammensetzung.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000009_0001
worin A ) und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0002
worin
L Cl, Br oder I bedeutet und R1, R1' und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder
einen Rest ( A in einen anderen Rest ( A umwandelt,
indem man einen Ester in eine Aminocarbonylgruppe umwandelt, oder eine Aminoschutzgruppe abspaltet.
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1:10, 1:100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1 -methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. A1 bedeutet bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl oder Benzyl.
-COA bzw. -COA' (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl. Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
OA bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert.-Butoxy.
R1 bedeutet vorzugsweise z.B. CN oder F, ganz besonders bevorzugt CN.
R1' bedeutet vorzugsweise H. m bedeutet vorzugsweise 4.
R2 bedeutet vorzugsweise H, OH, COOA', CONH2, [C(R R4')]PCF3)
[C(R4R4')]pCOR4, [C(R4R4')]pAr, [C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pHet.
R2 bedeutet besonders bevorzugt H, OH, COOA', CONH2, Het, CF3,
[C(R4R4')]pCOOA', [C(R4R ')]PA oder [C(R4R4')]pAr, wobei Het vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes
Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl,
Isoxazolyl Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl bedeutet und Ar vorzugsweise Phenyl bedeutet.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H oder Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder A.
R4' bedeutet vorzugsweise H, A, NHCOOA' oder NH2.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl. Het bedeutet, von den möglichen Substituenten abgesehen, z.B. 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3~ oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalin- yl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5- yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Chromenyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, femer bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyI.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teiiformeln la bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 CN oder F, R R11' HH bedeuten; in Ib R2 H, OH, COOA', CONH2, [C(R4R4')]pCF3, [C(R4R4')]pCOR4, [C(R R ')]pAr, [C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pHet, R3 H oder A bedeuten;
in Ic Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl bedeutet;
in Id Ar Phenyl bedeutet;
Figure imgf000014_0001
R2 H, OH, COOA', CONH2, Het, [C(R4R ')]PCF3,
[C(R4R4')]pCOOA', [C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pAr, R3 H oder A,
Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl, Ar Phenyl,
R4 H oder A,
R4' H, A, NHCOOA' oder NH2, p 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten;
Figure imgf000015_0001
R2 H, OH, COOA', CONH2, Het, CF3, [C(R4R4)]pCOOA',
[C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pAr, R3 H oder A, Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl, Ar Phenyl, R4 H oder A,
R4' H, A, NHCOOA' oder NH2, p 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können durch nucleophile Substitution der Abgangsgruppe L der Verbindungen der Formel III, wobei L Cl, Br oder I bedeutet, durch den Piperazin-Stickstoff der Verbindung der Formel II unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen für nucleophile Substitutionen, wie zuvor beschrieben, sind dem Fachmann hinreichend bekannt, siehe auch Organikum, 17. Auflage, Deutscher Verlag für Wissenschaften, Berlin 1988.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Komponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktions- temperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOG (teri- Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl. Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Araikyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind
Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel- säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder
Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. die oben genannten.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimitteiwirkstoffe.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5HTιA- und/oder 5HTιD- Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT-Wiederaufnahme.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur Herstellung eines Arzneimittels, welches sich zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Krankheiten, insbesondere von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie krankhafte Spannungszustände, Depression und/oder Psychosen, zur Verminderung von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Bluthochdruck (z.B. mit a-Methyldopa), zur Behandlung von endoklinologischen und/oder gynäkologischen Krankheiten, z.B. zur Behandlung von Agromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, dem postmenstruellen Syndrom und unerwünschter Laktation in der Pubertät und zur Prophylaxe und Therapie von zerebralen Krankheiten (z.B. von Migräne) insbesondere in der Gereatrie in ähnlicher Weise wie bestimmte Ergot-Alkaloide und zur Kontrolle und Prophylaxe von Hirninfarkt (Apoplexia cerebri) wie Hirnschlag und zerebraler Ischaemie, zur Behandlung von extrapyramidalen
Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti-Parkinson-Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuro- leptika induziert werden, eignet. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung des kognitiven Leistungsvermögens und zur Behandlung von Morbus-Alzheimer-Symptomen geeignet. Insbesondere eigngen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Geisteskrankheiten aus dem Formenkreis der Schizophrenie und zur
Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen. Der Begriff Behandlung schließt im Rahmen der Erfindung Prophylaxe und Therapie menschlicher oder tierischer Krakheiten ein. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HTιA-Rezeptoren) und/oder 5-HTI D -Rezeptoren beteiligt sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertensivum. Die Substanzen der allgemeinen Formel I werden normalerweise analog zu bekannten, kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen (z.B. von Bromocriptin und Dihydroergocornin), vorzugsweise in Dosen von zwischen 0,2 und 500 mg, insbesondere von zwischen 0,2 und 15 mg pro Dosiseinheit verabreicht. Die tägliche Dosiseinheit ist zwischen 0,001 und
10 mg pro kg Körpergewicht. Geringe Dosen (von zwischen 0,2 und 1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) sind besonders geeignet für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis zwischen 10 und 50 mg pro Dosiseinheit wird für andere Indikationen bevorzugt. Allerdings hängt die zu verabreichende Dosis von einer Vielzahl von Faktoren ab, z.B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, dem Alter, dem Körpergewicht und der allgemeinen Verfassung des Patienten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1
Die Synthese von 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}- thiazol-4-carbonsäureethylester erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000027_0001
1.1 2,0 g (10,7 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester wird in THF (25 mL) gelöst, 2,1 g (11 ,7 mmol) Thiocarbonyldiimidazol zugeben und 5 h bei RT (Raumtemperatur) gerührt. Anschließend werden 10 mL Ammoniaklösung (25 % in Wasser) zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt, wobei das Produkt 4-Thiocarbamoyl- piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester ausfällt.
Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 65°C 18 h im Vakuumtrockenschrank getrocknet und roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 2,3 g gelbliche Festsubstanz; [M+Hf 246, [M-55]+ 190 (HPLC-MS).
1.2 1 ,0 g (4,1 mmol) 4-Thiocarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.- butylester wird in DMF/Dioxan (20 mL, 1 :1) aufgenommen, 0,8 g (4,1 mmol) Ethylbrompyruvat zugegeben und 18 h bei 70 °C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Diethylether (30 mL) versetzt, wobei das Produkt 4-(4-Ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl)-piperazine-1 -carbonsäure-tert.- butylester als HBr-Salz ausfällt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (20 mL, 1:1) aufgenommen, 30 min bei RT gerührt, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand nach Aufschlämmumg in Wasser gefriergetrocknet. Man erhält einen weißen Feststoff (2-Piperazin-1-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester) hoher Reinheit. Ausbeute: 1 ,3 g weiße Festsubstanz, TFA-Salz; [M+H]+ 242 (HPLC-MS).
1.3 131 mg (0,56 mmol) 3-(4-Chlor-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril (ebenso kann die entsprechende lodverbindung eingesetzt werden) und 200 mg (0,56 mmol) 2-Piperazin-1-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester wird in Λ-Methylpyrrolidon (4 mL) aufgenommen und bei RT 0,22 g (1 ,7 mmol) Ethyldiisopropylamin zugegeben. Die Lösung wird 18 h bei 100°C gerührt, das Lösungsmittel von der abgekühlten Reaktionsmischung größtenteils entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Ethylacetat/Methanol, 9:1). Das aufgereinigte Produkt (2-{4-[4-(5-Cyan-1 H- indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester) wird auf übliche Weise in das HCI-Salz überführt.
Ausbeute: 120 mg weiße Festsubstanz, HCI-Salz; [M+H]+ 439 (HPLC-MS).
Beispiel 2
Herstellung von 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol- 4-carbonsäureamid
100 mg (0,19 mmol) 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}- thiazol-4-carbonsäureethylester x HCI wird in Ethanol (2 mL) vorgelegt, bei RT 2 mL Ammoniaklösung (25 %ig in Wasser) zugetropft und 18 h bei RT gerührt.
Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, jeweils einmal mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2S04 (wasserfrei) getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats entfernt. Das Rohprodukt wird in 0,1 m HCI-Lösung in 2-Propanol aufgenommen, 5 min im Ultraschallbad behandelt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 74 mg 2-{4-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}- thiazol-4-carbonsäureamid, HCI Salz; [M+H]+ 410 (HPLC-MS).
Beispiel 3
Eine alternative Synthese von 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]- piperazin-1-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester erfolgt analog nachstehendem Schema:
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Figure imgf000029_0002
3.1 2,0 g (7,1 mmol) 3-(4-Piperazin-1-yl-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril wird in THF/DMF (10 mL, 1 :1 ) gelöst, 1 ,4 g (7,8 mmol) Thiocarbonyl- diimidazol zugeben und 5 h bei RT gerührt. Anschließend wird 8 mL Ammoniaklösung (25 % in Wasser) zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt, wobei das Produkt (4-[4-(5-Cyan-1H-indol- 3-yl)-butyl]-piperazin-1 -carbothioamid) ausfällt.
Das Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 65°C 18 h im Vakuumtrockenschrank getrocknet und roh weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1 ,7 g gelbliche Festsubstanz, [M+H]+ 342 (HPLC-MS).
3.2 100 mg (0,3 mmol) 4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 - carbothioamid wird in DMF/Dioxan (4 mL, 1 :1) aufgenommen, 79 mg (0,3 mmol) Ethylbrompyruvat zugegeben und 18 h bei 70 °C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Diethylether (10 mL) versetzt, wobei das Produkt (2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol-4- carbonsäureethylester) mit hoher Reinheit ausfällt. Ausbeute: 110m g gelbliche Festsubstanz, HBr Salz; [M+H]+ 439 (HPLC-MS).
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(4-Chlor-butyl)-1 H- indol-5-carbonitril mit den entsprechenden Piperazinderivaten die nachstehenden Verbindungen
5-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-yl)- isoxazol-3-carbonsäureethylester, [M+H]+ 506; 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-7-oxo-4,5,6,7- tetrahydro-thiazolo[4,5-r]chinolin-8-carbonitril, [M+H]+ 511
Figure imgf000031_0001
3-(4-{4-[4-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)- 1 H-indol-5-carbonitril, [M+H]+ 511 ;
3-{4-[4.(4-Ethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyI}-1 H-indol-5- carbonitril, [M+H]+ 395;
3-{4-[4-(5-Methyl-4-trifluormethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 1 H-indol-5-carbonitril, [M+H]+ 449;
3-(4-{4-[4-(3-Chlor-thiophen-2-yl)-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl}-butyl)- 1 H-indol-5-carbonitril, [M+H]+ 483;
3-{4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxa-6-thia-1 ,3,8-triaza-as-indacen-7-yl)- piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol-5-carbonitril, [M+H]+ 461
Figure imgf000031_0002
3-{4-[4-(4-Pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol-5- carbonitril, [M+H 444;
3-(4-{4-[4-(1-{N-Benzyloxycarbonyl-amino}-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril, [M+H]+ 620;
3-(4-{4-[4-(l H-lndol-3-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butyl)-1 H-indol-5- carbonitril, [M+H]+ 482; 3-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-ρiperazin-1 -yl}-thiazol-4-yl)-3- methyl-buttersäureethylester, [M+H]+ 495.
Beispiel 5
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus 3-(4-{4-[4-(1-{N-Benzyloxycarbonyl- amino}-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyl)-1 H-indol-5- carbonitril erfolgt nach üblichen Standardmethoden durch Hydrierung. Man erhält die Verbindung 3-(4-{4-[4-(1 -Amino-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butyl)-1 H- indol-5-carbonitril.
Beispiel 6
Die Synthese von 2-{1-[4-(5-Cyan-1 rV-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}- thiazol-4-carbonsäureethylester erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000033_0001
6.1 1 ,0 g (7,8 mmol) Piperidin-4-carbonsäureamid und 1 ,6 g (3,9 mmol) Lawesson's Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-[1 ,3,2,4]dithia- diphosphetan 2,4-disulfid) werden in Pyridin/Dioxan (50 mL, 1 :1) aufgenommen und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Der nach Abkühlung ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. Ausbeute: 1 ,1 g gelbe Festsubstanz (Piperidin-4-carbothioamid)
[M+H]+ 145 (HPLC-MS).
6.2 1 ,0 g (6,9 mmol) Piperidin-4-carbothioamid wird in DMF/Dioxan (30 mL, 1 :1) aufgenommen, 1 ,3 g (6,9 mmol) Ethylbrompyruvat zugegeben und 18 h bei 70 °C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird mit Diethylether (30 mL) versetzt, wobei das Produkt (2-Piperidin-4-yl-thiazol-4-carbonsäure- ethylester) als gelblicher Feststoff ausfällt. Ausbeute: 1,8 g gelbliche Festsubstanz, HBr-Salz; [M+H]+ 241 (HPLC-MS).
6.3 1 ,0 g (4,3 mmol) 3-(4-Chlor-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril wird in Aceton (50 mL) aufgenommen, 3,9 g (25,8 mmol) Nal und 5 g Molekularsieb (0,3 nm Perlform, 2mm, Merck) zugegeben und 16 h bei Rückfluss gerührt. Die erkaltete Suspension wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial (3-(4-lod-butyl)-1 H-indol-5- carbonitril) wird ohne weitere Auf reinigung weiterverwendet. Ausbeute: 1 ,2 g weiße Festsubstanz, [M+H]+ 325 (HPLC-MS).
6.4 200 mg (0,62 mmol) 3-(4-lod-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril und 200 mg (0,62 mmol) 2-Piperidin-4-yl-thiazol-4-carbonsäureethylester x HBr wird in Λ/-Methylpyrrolidon (4 mL) aufgenommen und bei RT 0,24 g (1 ,9 mmol) Ethyldiisopropylamin zugegeben. Die Lösung wird 18 h bei 100°C gerührt, das Lösungsmittel von der abgekühlten Reaktionsmischung größtenteils entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Ethylacetat/Methanol, 9:1). Das aufgereinigte Produkt (2-{1-[4-(5-Cyan-1 H- indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4-carbonsäureethylester wird auf übliche Weise in das HCI-Salz überführt. Ausbeute: 202 mg weiße Festsubstanz, HCI Salz; [M+H]+ 438 (HPLC-MS).
Beispiel 7
Herstellung von 2-{1 -[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol- 4-carbonsäureamid
100 mg (0,23 mmol) 2-{1-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}- thiazol-4-carbonsäureethylester wird in Ethanol (2 mL) vorgelegt, bei RT 2 mL Ammoniaklösung (25 %ig in Wasser) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt.
Das Rohprodukt wird in 0,1 m HCI-Lösung (in 2-Propanol) aufgenommen, 5 min im Ultraschallbad behandelt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 78 mg weiße Festsubstanz, HCI Salz; [M+H]+ 409 (HPLC-MS).
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(4-Chlor-butyl)-1 H- indol-5-carbonitril mit den entsprechenden Piperazinderivaten die nachstehenden Verbindungen
3-[4-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1 -yl)-butyl]-1 H-indol-5-carbonitril, ESI 367; 3-{4-[4-(4-Hydroxy-thiazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-indol-5- carbonitril, ESI 383;
3-{4-[4-(4-Pyridin-2-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol-5- carbonitril, ESI 444;
3-{4-[4-(4-Pyridin-4-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol-5- carbonitril, ESI 444; [1 -(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol-4-yl)-3- methyl-butyl-carbaminsäure-te/t-butylester
Figure imgf000036_0001
3-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-yl)-3- methyl-butyramid, ESI 466.
Beispiel 9
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus [1-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 -/-indol-3-yl)- butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4-yl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-terf.- butylester erfolgt nach üblichen Standardmethoden durch Hydrierung. Man erhält die Verbindung 3-(4-{4-[4-(1 -Amino-3-methyl-butyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butyl)-1 H- indol-5-carbonitril, ESI 452.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgeiatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000039_0001
worin
X N oder CH,
Figure imgf000039_0002
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, CN, Hai, COR4 oder CH2R4,
R2 H, A, Hai, OH, OA, SA, COOH, COOA', CHO, COA', S02A', NH2, NHA, NA2, CH2NA2, NHCOA, NHCOAr, NHCOOA, NHS02A, NHS02Ar, CH2NHS02A, NHCONH2, NHCONHA, NHCONA2, NHCONHAr, CONH2, CONHA, CONA2, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CH2S02NH2, CH2S02NHA, CH2S02NA2, [C(R4R4')]PCN, [C(R4R4')]PCF3, [C(R4R ')]PC0R4,
Figure imgf000039_0003
[C(R l4Wr-,4')]PA, oder [C(R 4r>r4S)]pHet
Rd H, A, [C(R4R4')]pAr oder [C(R4R4')]pHet, R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH- oder -CH2-CH2- CH=CH- worin 1 oder 2 CH- und/oder CH2-Einheiten durch N ersetzt sein können und/oder 1 , 2, 3 oder 4 H- Atome durch Hai, A, OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO,
COA, S02NH2 oder S(O)0A substituiert sein können, R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, NH2, NHA,
NA≥oder NHCOOA', Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA,
NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, S02NH2 oder S(O)0A, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =NH, Hai, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-NH2, N02, CN, -(CH2)0-COOH, -(CH2)0-COOA, -(CH2)o-CONH2, -(CH2)0-NHCOA, NHCONH2, -(CH2)o-NHS02A, CHO, COA', S02NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, A' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Hai F, Cl, Br oder I und m 2, 3, 4, 5 oder 6 n 1 , 2, 3 oder 4,
0 0, 1 oder 2, p 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 CN oder F,
R1' H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -2, worin R2 H, OH, COOA', CONH2, [C(R4R4')]PCF3, [C(R4R4')]pCOR4, [C(R4R4')]pAr, [C(R4R4')]PA, oder [C(R4R4')]pHet,
R3 H oder A bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin Ar Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
Figure imgf000042_0001
R2 H, OH, COOA', CONH2, Het, [C(R4R4')]pCF3,
[C(R4R4*)]pCOOA', [C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pAr,
R3 H oder A, Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl,
Ar Phenyl, R4 H oder A,
R4' H, A, NHCOOA' oder NH2, p 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
Figure imgf000043_0001
R^ H, OH, COOA', CONH2, Het, CF3, [C(R 4Wι-ι4'>)]pCOOA' [C(R4R4')]PA oder [C(R4R4')]pAr,
R H oder A, Het unsubstituiertes oder einfach durch Hai oder COOA' substituiertes Chromen-2-on-yl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Indolyl, Furyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl Imidazoiyl, Thiazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl oder Isochinolyl,
Ar Phenyl,
H oder A,
4' H, A, NHCOOA' oder NH2, p 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1
2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyI]-piperazin-1-yl}-thiazol-4- carbonsäureamid, 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4- carbonsäu reethylester,
5-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4- yl)-isoxazol-3-carbonsäureethylester, 2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-7-oxo-
4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[4,5-f|chinolin-8-carbonitril,
3-(4-{4-[4-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-thiazoI-2-yl]-piperazin-1-yl}- butyl)-1 H-indol-5-carbonitril,
3-{4-[4-(4-Ethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5- carbonitril,
3-{4-[4-(5-Methyl-4-trifluormethyl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-1 H-indol-5-carbonitril,
3-(4-{4-[4-(3-Chlor-thiophen-2-yl)-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl}- butyl)-1 H-indol-5-carbonitril, 3-{4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxa-6-thia-1 ,3,8-triaza-as-indacen-7-yl)- piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-indol-5-carbonitril,
3-{4-[4-(4-Pyridin-3-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol- 5-carbonitril,
3-(4-{4-[4-(1-Amino-2-phenyl-ethyl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}- butyl)-1 H-indol-5-carbonitril,
3-(4-{4-[4-(1-{N-Benzyloxycarbonyl-amino}-2-phenyl-ethyl)- thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butyl)-1 H-indol-5-carbonitril,
3-(4-{4-[4-(1 H-lndol-3-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butyl)-1 H- indol-5-carbonitril, 3-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol-4- yl)-3-methyl-buttersäureethylester,
2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4- carbonsäureamid,
2-{1-[4-(5-Cyan-1H-indol-3-yl)-butyl]-piperidin-4-yl}-thiazol-4- carbonsäurerethylester,
3-[4-(4-Thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-1 H-indol-5-carbonitril, 3-{4-[4-(4-Hydroxy-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-indol-5- carbonitril,
3-{4-[4-(4-Pyridin-2-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol- 5-carbonitril, 3-{4-[4-(4-Pyridin-4-yl-thiazol-2-yl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-indol-
5-carbonitril,
[1 -(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1 -yl}-thiazol-4- yl)-3-methyl-butyl-carbaminsäure-fe/t-butylester,
3-(2-{4-[4-(5-Cyan-1 H-indol-3-yl)-butyl]-piperazin-1-yl}-thiazol-4- yl)-3-methyl-butyramid,
3-(4-{4-[4-(1-Amino-3-methyl-butyl)-thiazol-2-ylJ-piperazin-1-yl}- butyl)-1 H-indol-5-carbonitril,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000045_0001
worin
(V) und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000046_0001
worin
L Cl, Br oder I bedeutet und R1, R1' und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder
einen Rest (V) in einen anderen Rest (V) umwandelt,
indem man einen Ester in eine Aminocarbonylgruppe umwandelt, oder eine Aminschutzgruppe abspaltet,
und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze und/oder Solvate umwandelt.
10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5HT1A- und/oder 5HTID- Agonisten und als Inhibitoren der 5-HT- Wiederaufnahme.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit dem Serotonin-Neurotransmittersystem verbunden sind und bei denen hochaffine Serotoninrezeptoren (5-HT-ιA-Rezeptoren) und/oder 5-HTιD
-Rezeptoren beteiligt sind.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels als Anxiolytikum, Antidepressivum, Neuroleptikum und/oder Antihypertensivum.
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Psychosen, der Symptome von Morbus-Alzheimer, krankhaften Angstzuständen, Übererregung, Hyperaktivität, Ausmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefgreifende Entwicklungstörungen und Störungen des
Sozialverhaltens mit geistiger Retardierung, Depression, Zwangserkrankungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD), sexuelle Funktionsstörungen, Schlafstörungen, Störungen in der Nahrungsaufnahme, sowie solcher Psychiatrischer Symptome in Rahmen der Altersdemenz und der Demenz vom Alzheimer-Typ, zur
Verminderung von kognitiven Leistungsstörungen oder zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen, zur Behandlung von Nebenwirkungen, die bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungserkrankungen mit konventionellen Anti¬
Parkinson-Medikamenten auftreten oder zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen (EPS), die durch Neuroleptika induziert werden.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schizophrenie.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von neurodegenerativen
Erkrankungen.
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei den Erkrankungen um Lathyrismus, Alzheimer, Parkinson, und Huntington handelt.
20. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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