CN111454250A - 多靶点活性化合物及其用途 - Google Patents

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CN111454250A CN201910052050.7A CN201910052050A CN111454250A CN 111454250 A CN111454250 A CN 111454250A CN 201910052050 A CN201910052050 A CN 201910052050A CN 111454250 A CN111454250 A CN 111454250A
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Abstract

本发明涉及一种多靶点活性化合物及其用途。所述多靶点活性化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐。本发明提供的多靶点活性化合物同时具备RAGE抑制活性、5‑HT1A激动活性和5‑HT重摄取抑制活性，有望被研制成用于治疗、改善和/或预防并发抑郁的阿尔茨海默病症的具有多靶点功能的药物。
Figure DDA0001951108300000011
式I中，X为碳或氮，
Figure DDA0001951108300000012
为
Figure DDA0001951108300000013
其中R为C1～C4烷基。

Description

多靶点活性化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种多靶点活性化合物及其用途，具体地说，涉及一种具有5-HT重摄取抑制活性、5-HT1A激动活性及RAGE抑制活性的化合物，及其可作为多靶点化合物在治疗阿尔茨海默病或抑郁症，或两种疾病并发情况中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆力衰退和认知功能障碍为主要发病特征的进行性神经退行性疾病。其主要临床表现为记忆能力减退及认知功能障碍等，并伴随有一系列精神病症状，其主要病理学特征是β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque,SP)和Tau蛋白(Tau protein)过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)，分别从神经元细胞的外部和内部形成并杀死神经元细胞。AD是一种非常残酷的疾病，病情的发展从轻度健忘到死亡是个缓慢而持续的过程，一般发生在8-10年间，而且目前没有药物能减慢、阻止或逆转病理进程。
AD的发病原因目前尚不清楚，涉及到多个细胞通路、病理机制，且各机制之间相互联系、相互影响，这是其难以治愈的主要原因之一。学术界提出了多种假说，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)级联假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、胆碱能损伤假说、氧化应激假说、炎症假说、自身免疫假说等。目前，AD仍然是不治之症，只有极少数药物能在一定程度上改善疾病症状。一类为胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)及我国自主研发的石杉碱甲(Huperzine A)，另一类为N-甲基天门冬氨酸受体拮抗剂，美金刚(Memantine)。这些药物都只能改善神经信号传导，从本质上说并未触及AD发病额内在机制，在病情发展的最下游一定程度能够通过调节神经元间的兴奋转导改善疾病症状，但不能从根本上逆转AD的发展。
近几年，随着人们对脑部神经炎症的深入研究，越来越多的药理学家和药物研发人员将目光转向神经炎症。神经炎症与AD等神经退行性疾病有着密切的联系。有研究证据提示，AD患者脑内Aβ斑块周围聚集着大量小胶质细胞，小胶质细胞参与脑内Aβ的清除同时，Aβ形成的寡聚体和多聚体能够激活小胶质细胞释放大量促炎症因子，如肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素6，或炎症介质，如一氧化氮、活性氧化物等。这些促炎因子能够引发脑部的慢性炎症，不同程度的对神经元造成损伤，或直接造成神经元的凋亡。晚期糖基化终产物受体(Receptors for advanced glycation end products,RAGE)是一种膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。其配体除了晚期糖基化终产物(AGEs)外，还有Aβ、S100/钙粒蛋白、神经轴突生长因子(Amphoterin)等生物大分子。在神经系统中，RAGE主要存在于神经元、小胶质细胞及构成血脑屏障的内皮细胞。研究表明，表达于血脑屏障内皮细胞的RAGE，与Aβ结合之后能够将外周的Aβ运至脑内，增加脑内Aβ的含量，进而对神经元产生毒性；表达于小胶质细胞上的RAGE，与Aβ结合之后，能够激活小胶质细胞，进一步引发脑部神经炎症；表达于神经元上的RAGE，与Aβ结合之后，则增强β分泌酶的活性，促进Aβ的生成。因此，RAGE是治疗AD的潜在靶点。
AD难治愈的另一个原因是约90％的AD患者同时患有不同程度的心理和精神性并发症，如幻觉(hallucination)、妄想(delusion)、抑郁(depression)、狂躁(mania)、攻击行为(aggression)等，其中，抑郁症是最高发的并发症状，这与患者脑内单胺类神经递质水平低下有关。根据不同的调查研究及评判标准，大约20-50％的AD患者同时患有抑郁症。同时，抑郁症也是诱发痴呆的重要风险因素，多项调查研究均表明，在老龄人口中抑郁症容易引起认知障碍，严重者将发展成阿尔茨海默病。目前，对于患有抑郁并发症的AD患者的药物治疗领域还处于空白，急需药物研发工作者迅速开展靶向并发抑郁症的抗AD药物研究。抑郁症患者的发病与脑内单胺类神经递质(5-HT，NA)的低下有关，5-HT重摄取抑制剂(SERT)是临床上重要的抗抑郁治疗药物(舍曲林、氟西汀(Fluoxetine)和维拉佐酮(Vilazodone)等)。因此，同时具有RAGE抑制和5-HT重摄取双功能活性的药物，有望用于治疗AD和抑郁症，及并发抑郁症的AD。
发明内容
本发明的发明人设计并合成了一种具有RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取活性及抗炎活性的多靶点活性化合物，且其制备工艺简洁和制备成本低，有望被开发为一类多功能的治疗、改善和/或预防并发抑郁症的阿尔茨海默病的药物。
本发明一个目的在于，提供一种多靶点活性化合物。
本发明所述多靶点活性化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
Figure BDA0001951108290000021
式I中，X为碳(C)或氮(N)，
Figure BDA0001951108290000031
为式II所示基团：
Figure BDA0001951108290000032
式II中，R为C1～C4烷基，曲线标记处为取代位。
本发明另一个目的在于，揭示上述多靶点活性化合物(式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐)的一种用途。即：式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐在制备同时具备RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取抑制活性的制剂中的应用；或，
式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐在制备治疗、改善和/或预防并发抑郁的阿尔茨海默病症的具有多靶点功能的药物中的应用。
此外，本发明还有一个目的在于，提供一种合成式I所示化合物的方法，其包括如下步骤：
(A)由4-Boc哌嗪
Figure BDA0001951108290000033
和2-硝基-5-氯苯胺
Figure BDA0001951108290000034
于有机极性非质子溶剂中反应，得到式(1)所示化合物的步骤；
(B)式(1)所示化合物与溴丁烷反应，得到式(2)所示化合物的步骤；
(C)式(2)所示化合物经还原反应，得到式(3)所示化合物的步骤；
(D)式(3)所示化合物与4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯甲醛
Figure BDA0001951108290000035
反应，得到式(4)所示化合物的步骤；
(E)由式(4)所示化合物转化为式(5)所示化合物的步骤；和，
(F)由式(5)所示化合物与3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001951108290000036
反应，得到目标物之一(式IA所示化合物)的步骤。
Figure BDA0001951108290000037
Figure BDA0001951108290000041
本领域技术人员根据上述合成策略的教导，无需创造性劳动可得到式I所包含其它目标化合物。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，
Figure BDA0001951108290000042
为式IIA所示基团：
Figure BDA0001951108290000043
在本发明另一个优选的技术方案中，X为氮(N)，
在本发明又一个优选的技术方案中，R为正丁基。
本发明所述的药学上可接受的盐是式I所示化合物与酸成盐。例如，与无机酸或有机酸的单或二酸所成的盐，所成的盐可以是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐等。这些盐可通过公知的成盐方法由式I所示化合物与相应的酸反应制得。
本发明提供的合成式IA所示化合物的方法，具体包括如下步骤：
(A)由4-Boc哌嗪和2-硝基-5-氯苯胺在120℃～140℃于有机极性非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中反应，得到式(1)所示化合物；
(B)在有强碱(如氢化钠(NaH)等)的存在条件下，式(1)所示化合物与溴丁烷在四氢呋喃(THF)中回流得到式(2)所示化合物；
(C)在室温及有钯碳存在条件下，由式(2)所示化合物经加氢还原反应，得到式(3)所示化合物；
(D)式(3)所示化合物与4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯甲醛于醇溶剂(如甲醇等)回流得到式(4)所示化合物；
(E)式(4)所示化合物在卤代烃(如二氯甲烷(DCM)等)中，经三氟乙酸处理得式(5)所示化合物；和，
(F)在有机碱(如三乙胺等)存在的条件下，由式(5)所示化合物与3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈于有机溶剂(如乙腈等)中回流反应，得到目标物(式IA所示化合物)
其中，所用原料(如4-Boc哌嗪、2-硝基-5-氯苯胺、4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯甲醛和3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈等)和试剂(包括溶剂)均为已知化合物，可通过市购或现有文献制备获得。同样，本领域技术人员根据上述合成策略及方法的教导，无需创造性劳动可得到式I所包含其它目标化合物。。
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不应被视为对本发明的保护范围的限制。
此外，下列实施例中所用原料及试剂(包括生物试剂及细胞等)均为市售品，所述室温为15℃～30℃。
实施例1
3-(4-(4-(1-丁基-2-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚-5-甲腈(式IA所示化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000051
(A)4-(3-氨基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(1)所示化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000052
将15mmol的4-Boc哌嗪溶于20mL的DMF中，依次加入10mmol的2-硝基-5-氯苯胺，12mmol的碳酸钾，升温至130℃，搅拌反应12h。加入适量水，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷＝1:60(v/v)，得黄色固体1.48g(式(1)所示化合物)，产率为46％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24–7.81(m,1H),6.39(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),6.21(d,J＝2.7Hz,1H),3.63–3.54(m,4H),3.44–3.39(m,4H),1.51(s,9H).
(B)4-(3-(丁基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(2)所示的化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000061
将10mmol式(1)所示化合物溶于15mL的THF中，加12mmol的正溴丁烷，15mmol的氢化钠，回流反应6h，TLC监测(原料点消失)，加少量水淬灭反应。减压蒸馏除溶剂，加适量水，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1∶80，得黄色固体1.51g(式(2)所示化合物)，产率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝5.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.8Hz,1H),6.40(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),5.98(d,J＝2.2Hz,1H),3.45(s,8H),3.32–3.25(m,2H),1.72–1.54(m,2H),1.45–1.37(m,11H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).
(C)4-(4-氨基-3-(丁基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(3)所示化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000062
将5mmol式(2)所示化合物溶于20mL的甲醇溶液中，加入348mg的10％钯碳，氢气保护，室温搅拌6h，用硅藻土将钯碳过滤除去，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1∶30(v/v)，得黄色固体1.23g(式(3)所示化合物)，产率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.02(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,1H),4.11(s,2H),3.48–3.37(m,4H),2.98(dd,J＝12.6,6.7Hz,2H),2.88–2.77(m,4H),1.57(dt,J＝12.6,7.2Hz,2H),1.47–1.34(m,11H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
(D)4-(1-丁基-2-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)丙氧基)苯基)-1H-苯[d]咪唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式(4)所示化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000063
将2mmol式(3)所示化合物溶于15mL甲醇中，加入2mmol的4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯甲醛，回流反应12h，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1∶50(v/v)，得白色固体571mg(式(4)所示化合物)，产率为52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(s,1H),4.29(t,J＝8.9Hz,2H),4.21(s,2H),3.86(s,4H),3.66(s,4H),3.39–3.14(m,6H),2.47(s,2H),1.89–1.81(m,2H),1.68–1.58(m,2H),1.50(s,9H),1.35–1.24(m,6H),0.90(t,J＝13.9Hz,3H).
(E)3-(4-(1-丁基-5-(哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)-N,N-二乙氧基-1-胺(式(5)所示化合物)的制备：
Figure BDA0001951108290000071
将1mmol式(4)所示化合物溶于10mL的DCM中，冰浴下滴加5mL三氟乙酸，继续搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，加适量水，用碳酸氢钠饱和溶液调pH至中性，并用DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压蒸除溶剂，得固体324mg(式(5)所示化合物)，式(5)所示化合物无需纯化，可直接进行一步反应。
(F)目标物(式IA所示化合物)制备：
将0.5mmol的式(5)所示化合物溶于10mL乙腈中，依次加入0.6mmol的3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈，0.75mmol的三乙胺，以及催化量的KI，回流反应12h，减压蒸除溶剂，加适量水，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1∶60(v/v)，得黄色固体115mg(式IA所示化合物)，产率为35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.12(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.47–7.35(m,2H),7.15(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),4.17(t,J＝5.8Hz,2H),3.84(d,J＝10.9Hz,2H),3.60(d,J＝10.5Hz,2H),3.30–3.12(m,8H),3.12–3.00(m,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),2.22–2.08(m,2H),1.84–1.65(m,4H),1.66–1.56(m,2H),1.30–1.19(m,8H),1.13(dq,J＝14.3,7.2Hz,3H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd C41H53N7O[M+H]+659.4312,found660.4391。
实施例2
式IA所示化合物对RAGE的活性抑制测试及结果。
将表达纯化生物素标记的RAGE蛋白固定到链霉亲和素包被的酶标板上，每孔0.185μg；10μL浓度为1μM的Aβ溶液，10μL浓度为200μM的待测化合物溶液，80μL含5％BSA缓冲液TBST一起加入板中，室温孵育60min后，TBST洗去未结合的Aβ，将溶于含5％BSA的TBST的4G8抗体检测与RAGE结合的Aβ，室温孵育60min后，TBST冲洗，加入TMB底物，2M浓硫酸溶液终止反应，酶标仪450nm波长下读取Aβ的含量。活性数据如表1(式IA所示化合物对RAGE抑制活性数据)所示。
表1.
Figure BDA0001951108290000081
由表1可知，发明所述的式IA所示化合物在浓度20μM时对RAGE具有明显抑制活性，且与Azeliragon的活性相当。说明发明所述的化合物具有RAGE抑制活性，有望作为RAGE抑制剂用于资料神经退行性疾病如阿尔茨海默病。
实施例3
式IA所示化合物对5-HT1A激动活性测试及结果。
过表达5-HT1A受体的HEK293细胞在补加10％牛胎儿血清和G418(50mg/mL)的DMEM培养基中，置含5％CO2的37℃培养箱中培养。当HEK293细胞长到70％时，用不含钙镁离子的PBS洗二次，用5mM的EDTA 37℃消化2-5min，离心后用stimulation buffer重悬细胞后种于384孔板中，待测化合物和阳性药8-OH-DPAT梯度稀释后加入384孔板，室温孵育60min后加入5μL4×Eu-cAMP tracer solution和5μL 4×U Light-anti-cAMP solution，在Ex/Em＝615/665nm条件下检测。以空白对照为最小信号，以阳性药信号为最大信号计算化合物对5-HT1A受体激动的IC50。具体测试结果见表2.(式IA所示化合物对5-HT1A激动活性)
表2.
Figure BDA0001951108290000082
Figure BDA0001951108290000091
由表2.可知，式IA所示化合物对5-HT1A具有明显的激动作用。
实施例4
式IA所示化合物对5-HT重摄取抑制活性测试及结果。
利用HEK283细胞稳定表达5-HT转运体蛋白，将HEK293细胞种到加有DMED培养基(补加10％透析牛胎血清，pen/strep(10,000μg/mL)，G418(50mg/mL)和L-谷氨酰胺)，浓度为20000细胞/孔，在5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。将板从培养箱取出，用Blue washer(1200rpm，20s)吸取培养基，然后与25μL Buffer稀释过的待测化合物在37℃下共孵育30min。实验板300rpm离心15s，37℃下孵育30min，然后加入25μL染液(NeurotransmitterTransporter Activity Assay Kit,Part:R8174)每孔，37℃下继续孵育30min。使用SpectraMaxM5读取数据，在Ex/Em＝615/665nm条件下检测，计算化合物对5-HT重摄取抑制活性(并与阳性对照物-西酞普兰氢溴酸盐做对照)。具体测试结果见表3.(式IA所示化合物对5-HT重摄取抑制活性测试)
表3.
Figure BDA0001951108290000092
由表3.可知，式IA所示化合物对5-HT重摄取具有明显的抑制作用。
综上，由表1～3可知，式IA所示化合物同时具有RAGE抑制活性、5-HT重摄取抑制活性以及5-HT1A激动活性，因此可发展为一种单独治疗阿尔茨海默病或抑郁症药物，也可以治疗两种疾病并发的情况。

Claims (5)

1.一种多靶点活性化合物，为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
Figure FDA0001951108280000011
式I中，X为碳或氮，
Figure FDA0001951108280000012
为式II所示基团：
Figure FDA0001951108280000013
式II中，R为C1～C4烷基。
2.如权利要求1所述的多靶点活性化合物，其特征在于，其中，
Figure FDA0001951108280000014
为式IIA所示基团：
Figure FDA0001951108280000015
3.如权利要求2所述的多靶点活性化合物，其特征在于，其中，R为正丁基。
4.如权利要求3所述的多靶点活性化合物，其特征在于，其中，X为氮。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的多靶点活性化合物在制备同时具备RAGE抑制活性、5-HT1A激动活性和5-HT重摄取抑制活性的制剂中的应用；或，
在制备治疗、改善和/或预防并发抑郁的阿尔茨海默病症的具有多靶点功能的药物中的应用。
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