WO2004026317A1 - ヒスタミン遊離抑制剤 - Google Patents

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WO2004026317A1
WO2004026317A1 PCT/JP2003/012002 JP0312002W WO2004026317A1 WO 2004026317 A1 WO2004026317 A1 WO 2004026317A1 JP 0312002 W JP0312002 W JP 0312002W WO 2004026317 A1 WO2004026317 A1 WO 2004026317A1
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pectin
histamine release
acid
histamine
inhibitor according
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Keiichi Tanaka
Takayuki Amano
Noboru Muramatsu
Miho Tatsuki
Toshikazu Asakura
Iwao Ito
Etsuo Ishikawa
Koichi Sato
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Incorporated Administrative Agency, National Agriculture And Bio-Oriented Research Organization
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Definitions

  • the present invention comprises a histamine release inhibitor capable of preventing and / or treating diseases such as allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, and hay fever, and the inhibitor.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, a cosmetic and a food or drink comprising: Background art
  • histamine has been most studied. Histamine released into the blood binds to histamine receptors in various organs and causes symptoms such as increased vascular permeability, smooth muscle atrophy, and increased mucus secretion. As a result, it is known that allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, hay fever, and other diseases are caused (for example, White, MV et al., J ournal of Allergy and Clinical Immunology, 1990,
  • the first is to administer a chemically synthesized product called an antihistamine to block the histamine receptor.
  • an antihistamine to block the histamine receptor.
  • Second person The other method is to administer a mast cell histamine release inhibitor, which suppresses the release of histamine from mast cells.
  • mast cells have been tested at the cell level using a histamine release inhibitor.However, when they are actually taken or applied, they are transferred directly to the mast cells by moving through the blood. The problem is that it is not clear whether it works.
  • the present invention is safe even when taken on a daily basis and prevents and / or prevents diseases such as allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal tract ulcer, and hay fever.
  • An object of the present invention is to provide a histamine release inhibitor which can be treated, and a pharmaceutical composition, a cosmetic and a food or drink comprising the inhibitor.
  • pectin which is already widely used as a food material, has an effect of lowering the concentration of histamine in blood, thereby completing the present invention. Reached.
  • the present invention provides the following (1) to (9).
  • a histamine release inhibitor comprising pectin or a salt thereof, or a pectin hydrolyzate as an active ingredient.
  • Pectin hydrolyzate is an oligosaccharide comprising as a constituent one or more members selected from the group consisting of galataturonic acid, rhamnose, arabinose, xylose, fucose and galactose
  • the histamine release inhibitor according to (1) is an oligosaccharide comprising as a constituent one or more members selected from the group consisting of galataturonic acid, rhamnose, arabinose, xylose, fucose and galactose.
  • a pharmaceutical composition comprising the inhibitor according to any one of (1) to (6).
  • a cosmetic comprising the inhibitor according to any one of (1) to (6).
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of the structure of apple pectin.
  • FIG. 2 is a diagram showing a pectin intake period and a blood sampling period.
  • Figure 3 is a mode for carrying out the c invention is a diagram showing the variation of blood histamine levels for each subject during the study
  • pectin of the present invention which has a histamine release inhibitory action, is also referred to as pectic substance, is a component of plant cell walls, and is an acidic polysaccharide widely existing in nature.
  • the chemical structure of pectin (quality) is as follows: polygalacturonic acid (polygalacturonane), in which D-galacturonic acid is linked by ⁇ -1,4 bonds, and two-linked L-rhamnose
  • the main chain (rhamnogalataturonan) has side chains composed of neutral sugars such as arabinose, xylose, fucose, rhamnose and galactose, which are bonded in a comb-like structure.
  • FIG. 1 shows an example of the structure of apple pectin as an example of the structure of pectin.
  • the pectin (quality) of the present invention includes propectin, pectinic acid, pectic acid, and polygalacturonic acid.
  • Protopectin is a water-insoluble substance that binds cellulose, hemicellulose, lignin, protein, etc. to plantin in plant tissue and is solubilized by maturation (enzyme). , It turns into pectinic acid.
  • Pectinic acid is known as pectin in a narrow sense.
  • D-galacturonic acid is a linear molecule of polygalacturonic acid (also referred to as polygalacturonane), which is polymerized by 1,4 bonds.
  • pectinic acid is a water-soluble substance having a relatively low methoxyl group content.
  • Pectic acid is D-galactic acid. It is a polygalacturonic acid in which humic acid is polymerized by ⁇ -1,4 bonds, that is, it is a pectinic acid containing no (or little) methoxyl groups. Pectin generally has high esterification degree of 50% or more and 100% or less, depending on the methyl esterification rate of carboxyl group of galacturonic acid.
  • Low methoxyl pectin also referred to as LM pectin having a degree of esterification of 0% or more and less than 50%, but pectin used in the inhibitor of the present invention is limited by the degree of esterification. Instead, any pectin of high methoxyl pectin, low methoxyl pectin, or a mixture of these can be used.
  • it is preferably a pectin having a degree of esterification of 3 to 90%.
  • High methoxyl pectin has a degree of esterification of 50% to 90% because it is close to the form existing in fruits.High methoxyl pectin is more preferable, and a degree of esterification of 65% to 85% is high. Methoxyl pectin is particularly preferred.
  • the molecular weight is not particularly limited, but when added to pharmaceutical compositions, cosmetics, and foods and drinks, those having a low molecular weight are preferred from the viewpoint of enhancing solubility.
  • the origin of the pectin of the present invention is not particularly limited, and it may be of natural origin or synthetic, but contains a particularly large amount of pectin, and is usually used as a raw material for producing pectin. It is preferably derived from the used citrus peel or apple pomace, corn bran, wheat bran, sugar beet fiber, soybean fiber, or defatted rice bran.
  • the method for producing a pectin is not particularly limited, but a method for producing a pectin which is usually used in industrial production can be carried out.
  • pectin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like, can also be directly used.
  • pectin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • pectin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • Uctin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • pectin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • pectin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • Uctin a food additive already marketed as a gelling agent, a stabilizer, a thickener, and the like
  • Uctin a food additive already
  • low methoxyl pectin examples include UNIPECTINE type OF 805, UNIPECTINE type AMP 285, and UNIPECTINE type
  • UNIPECTINE type A YD30 (all manufactured by SKW BIOSYSTEMS), GENU pectin type LM-12-1CG (all manufactured by CP Kelco) and the like.
  • the pectin obtained as described above may have a carboxyl group forming a salt with various alkalis, for example, sodium, calcium, potassium and the like.
  • a pectin hydrolyzate can also be used as an active ingredient of the histamine release inhibitor.
  • the hydrolyzate of pectin can be obtained, for example, by hydrolysis of pectin by an enzyme such as 1% pectinase or cell wall degrading enzyme, or by hydrolysis of pectin by the action of an acid or alkali. it can.
  • 1% actinase include polygalacturonase, which can be acted at 37 ° C for 4 hours at pH 4.5.
  • Examples of the cell wall degrading enzyme suitably used in the present invention include macerozyme (manufactured by Yakult Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) and Ektriase (manufactured by Kikkoman Co., Ltd.). . 5 can work.
  • As the acid for example, 1 to 2 N hydrochloric acid or sulfuric acid can be used, and it can be acted at 100 ° C. for 3 hours.
  • As the alkali for example, 0.05 N sodium hydroxide can be used, and it can be acted at 0 ° C. for 24 hours.
  • these hydrolysis conditions do not limit the present invention.
  • the hydrolysis product of the pectin of the present invention can be obtained by hydrolysis with the above-mentioned enzyme or acid or acid.
  • the hydrolyzate includes oligogalacturonic acid of various degrees of polymerization and Z or polygalataturonic acid. Furthermore, these can be purified by gel filtration, ultrafiltration, or the like to obtain oligogalacturonic acid and / or polygalataturonic acid having a desired degree of polymerization. Of these, 2 to 1
  • Oligogalacturonic acid having a degree of polymerization of 100 and Z or polygalataturonic acid are preferred, and oligogalacturonic acids having a degree of polymerization of 2 to 10 are particularly preferred. Note that these orientations Depending on the site and the strength of hydrolysis by enzymes, acids or alcohols, gogaratatuuronic acid and polygalatatuuronic acid may include side chains composed of neutral sugars such as arabinose, xylose, fucose, rhamnose and galactose, and one of them. The parts may be joined.
  • one or more selected from the group consisting of galacturonic acid, rhamnose, arabinose, xylose, fucose, and galactose can be obtained by sufficiently performing hydrolysis with an enzyme or an acid or an alcohol.
  • An oligosaccharide comprising as a constituent can be obtained.
  • These oligosaccharides are also included in the hydrolyzate of the present invention. Among these, oligosaccharides of arabinose are particularly preferred.
  • oligosaccharides and the above-mentioned oligogalacturonic acid and polygalacturonic acid can also use a commercial item.
  • oligosaccharides of arabinose are commercially available from Megazyme (Ireland).
  • Pectin has the effect of lowering the histamine concentration in blood
  • subjects can take Pectin for 3 weeks, before starting the intake, at the end of the intake, and two weeks after the end of the intake.
  • it can be determined by measuring the histamine concentration in blood.
  • the present inventors have confirmed that the intake of pectin significantly lowers the histamine concentration in blood.
  • pectin or a salt thereof, or pectin hydrolyzate has a characteristic of lowering histamine concentration in blood. Therefore, histamine release inhibitors containing pectin or a salt thereof or pectin hydrolyzate as an active ingredient include allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, pollinosis, etc. When used for the prevention and / or treatment of the above diseases, it can be administered as it is.
  • a histamine release inhibitor containing pectin or a salt thereof, or a pectin hydrolyzate as an active ingredient is mixed with various pharmaceutically acceptable carriers and other components by a known method to form an allergy. It can be a pharmaceutical composition for preventing and / or treating diseases such as rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, and hay fever.
  • Examples of the dosage form of the histamine release-inhibiting pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, and syrups, injections, ointments, creams, lotions, and gels. And parenteral preparations such as external preparations such as pharmaceutical preparations, and can be formulated by a conventional method.
  • Dosage forms include oral, parenteral (intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, etc.), or human through the rectum, nasal cavity, eyes, etc., or by application to the skin It can be administered to animals and is not particularly limited. Considering that prolonged administration may be required, including prophylactic administration, the simplicity of administration and the mental and physical Oral administration or application to the skin, which is less burdensome, is preferred.
  • Pharmaceutically acceptable carriers used in the pharmaceutical composition of the present invention include excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, which are usually used as pharmaceutical materials. It can be manufactured by formulating an appropriate combination of agents, dispersants, buffers, preservatives and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, flavoring agents, fragrances, and coating agents can be used.
  • solid carriers include, for example, starch, lactose, carboxymethylcellulose, corn starch, light caffeic anhydride, crystalline cellulose, dextrin, hydroxypropylcenorelose, polyvinylinolepyrrolidone, magnesium stearate, magnesium stearate, Calcium stearate, talc and the like can be used.
  • the liquid carrier for example, distilled water, physiological saline, aqueous solution of pudose, ethanol, propylene glycol, and the like, sesame oil, corn oil, and the like can be used. These carriers may be appropriately selected depending on the dosage form or administration form.
  • the dose of the pectin or a salt thereof or the pectin hydrolyzate of the present invention may be any amount as long as the release of histamine can be suppressed, and the administration may be performed once or multiple times. It can be divided and administered once to several times a day, but it is preferable to determine as appropriate according to the purpose of use (treatment and prevention or prevention), age and weight of the subject, administration method, and the like.
  • a histamine release inhibitor containing pectin or a salt thereof or a pectin hydrolyzate as an active ingredient can be added to cosmetics as an ingredient to produce allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria,
  • a cosmetic for preventing or reducing symptoms of bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, hay fever and the like can be obtained.
  • examples of the cosmetic include, but are not limited to, a lotion, an emulsion, a cream, and a bathing agent. If necessary, these cosmetics can be appropriately compounded with oils, humectants, ultraviolet absorbers, antioxidants, preservatives, and the like, which are used as ordinary raw materials for cosmetics.
  • other anti-inflammatory raw materials usually used in cosmetics such as glycyrrhizic acid and diphenhydramine hydrochloride, can be added as needed.
  • a food or drink having histamine release inhibitory activity can be provided.
  • foods and beverages include soft drinks, carbonated drinks, lactic acid drinks, juices, energy drinks, and other drinks; jams, jellies, creams, ice creams, candies, and other confections; ice confectionery, biscuits, puddings, crunchy yogurates, Corn flakes; fried products such as gnogoleto; and seasonings such as mayonnaise and dressings, but are not limited to these.
  • the mixing ratio of the histamine release inhibitor of the present invention to the food or drink is not particularly limited, but can be appropriately set according to the physical properties of the food or drink to be added.
  • the food or drink of the present invention contains a large amount of a histamine release inhibitor that cannot be obtained by ingesting the fruit as it is, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, pollen It is very effective in preventing diseases and reducing symptoms.
  • the dosage, usage or intake of the above pharmaceutical compositions, cosmetics and foods and beverages is classified as a food additive for which there is no need for FAOZWHO to define an allowable daily intake. Therefore, there is no particular upper limit, and it can be set appropriately according to the use form and purpose, the condition of the subject, etc.
  • the dose (ingestion) can be 0.1 to 50 g, preferably 6 to 36 g, more preferably 8 to 20 g.
  • the content of the histamine release inhibitor of the present invention can be in the range of 0.0001 to 50.0% (w / w) in the preparation, It is preferably at least 0.001%, more preferably at least 0.01%, even more preferably at least 0.1%.
  • the upper limit is determined by the physical and chemical properties of the drug product.
  • it when it is contained in a bath preparation, it may be formulated into the above concentration range at the time of use.
  • the histamine release inhibitor of the present invention has reported side effects that should be considered at present. Because of this, cosmetics and foods and drinks containing it may cause allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcers, hay fever, etc. in animals including humans. Can be continuously used or ingested for the purpose of prevention and / or treatment of the disease.
  • the subjects were ingested pectin for 3 weeks, and blood was collected before, at the end of intake, and two weeks after the end of intake, and the histamine concentration in the blood was measured and determined.
  • pectin granular pectin suitable for ingestion was prepared based on the method for producing a thickening polysaccharide material described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-0143336. That is, apple pectin HM-1 (a pectin content of 90.5%, esterification degree of 72 to 76) (a product of SKW BIOSYSTEMS, France) and anhydrous crystalline dextrose The mixed powder mixed in a ratio of 1: 1 was heat-treated as it was under anhydrous conditions to obtain pectin granules, which were used in this test.
  • Subjects 14 adults: on average 47 years old, 25-68 years old, 11 men and 3 women were given 22.2 g (9.99 g pectin equivalent) of Pectin granules per day for a period of 3 weeks. They were taken as a guide. Blood was collected before and at the end of ingestion, two weeks after the ingestion was completed, and the histamine concentration in plasma was measured. The test was conducted for 7 consecutive weeks, including 2 weeks before the start of the intake, and during the test period, the intake of fruits was restricted for the purpose of restricting the intake of pectin as a dietary restriction. They also examined whether they took any medicines.
  • Figure 2 shows the duration of Pectin intake and the test design for blood sampling.
  • the histamine concentration in plasma was determined as follows. Collect 2 ml of blood using an EDTA 2K blood collection tube, centrifuge within 20 minutes (4 ° C, 1500 rpm, 15 minutes), dispense 0.5 ml of plasma, and immediately freeze It was used for histamine quantification. Histamine was quantified using a histamine ELISA kit (Immunotech). Table 1 shows the average histamine concentration in each period. The significant difference between the ingestion of Pectin granules for 3 weeks and before the start of ingestion or 2 weeks after the ingestion was determined by t-test. Histamine concentration (ng / ml) test Before ingestion (no ingestion of pectin) 0.70
  • Figure 3 shows the change in blood histamine concentration for each subject. In 11 out of 14 subjects, histamine levels decreased due to consumption of pectin granules. From the above results, it was clarified that the intake of pectin reduced the histamine concentration in blood.
  • Tablets were manufactured by direct compression molding with the following composition.
  • a cream (cosmetic) was manufactured according to the usual method with the following composition,
  • Purified water was added to the above composition to 100% (
  • a candy having the following composition was produced.
  • the histamine release inhibitor of the present invention has the effect of lowering the histamine concentration in blood, and treats and prevents or prevents allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, bronchial asthma, gastrointestinal ulcer, pollinosis, etc. It is highly safe and can be used continuously for a long period of time. All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

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Abstract

本発明は、ペクチン若しくはその塩、又はペクチンの加水分解物を有効成分とするヒスタミン遊離抑制剤、該抑制剤を含んでなる医薬組成物、化粧料及び飲食品を提供する。

Description

明 細 書 ヒスタミン遊離抑制剤 技術分野
本発明は、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰瘍、 花粉症などの疾患を予防及び Z又は治療し得る、 ヒスタミン遊離抑 制剤、 並びに該抑制剤を含んでなる医薬組成物、 化粧料及び飲食品に関する。 背景技術
ヒスタミンは、 炎症及び即時型アレルギー疾患において重要な役割を果たして いる。 免疫的な刺激によって肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒が引き起こされ、 そ の際に、 ヒスタミン、 ロイコ トリェン、 セロ トニン等の生体内化学伝達物質が血 液中に放出される。
前記生体内化学伝達物質において、 特にヒスタミンについては最も研究がなさ れている。 血液中に遊離されたヒスタミンは各器官のヒスタミン受容体と結合し、 血管透過性亢進、 平滑筋萎縮、 粘液分泌亢進等の症状を引き起こす原因となる。 その結果、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消 化管潰瘍、 花粉症などの疾患が引き起こされることが知られている （例えば、 Wh ite, M. V. et al.， j ournal of Al lergy and Cl inical Immunology , 1990,
86 : p. 599- 605参照) 。
また、 気管支ぜん息患者において気管支肺胞洗浄を行った場合、 洗净液中のヒ スタミン濃度が健常人に比べ有意に高いことが報告されている（例えば、 Casale,
T. B. et al. , "Journal of Cl ini cal Investi gation" , 1987， 79： p. 1197 - 12 03参照）。
従って、 アレルギー及ぴ炎症を抑制するには、 ヒスタミン等の生体内化学伝達 物質が血液中へ遊離するのを抑制することが必要である。
現在、 ヒスタミンを原因とするアレルギー疾患の治療には、 次の 2つの方法が 用いられている。 第 1の方法は、 ヒスタミン受容体をブロックすることを目的と して、 抗ヒスタミン剤と呼ばれる化学合成製品を投与する方法である。 第 2の方 方は、 肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑える、 肥満細胞ヒスタミン遊離抑制 剤を投与する方法である。
しかしながら、 前者の抗ヒスタミン剤を服用した場合、 眠気、 めまレ、、 倦怠感 が起こったり、 あるいは不整脈などの副作用が生じる問題点があり、 服用により 一時的に治療することはできるが、 予防を目的として継続的に服用するには危険 である。 また、 後者の方法は、 肥満細胞でヒスタミン遊離抑制剤を用いた細胞レ ベルでの試験は行われているが、 実際に服用または塗布した場合に、 血液中を移 行して肥満細胞に直接作用するか否かが明確でないという点に問題がある。
従って、 アレルギー疾患の予防及び Z又は治療には、. 安全であり、 服用または 塗布した場合に確実な効果が確認されているヒスタミン遊離抑制剤が望まれてい る。
一方、 オランダ ·ズッフェン地域の住民に対する研究において、 ぜん息、 気管 支炎、 肺気腫等の慢性非特異的肺疾患と食生活について 2 5年間（1960-1985年） にわたつて調 ；0行われ 7こ (Miedema, I. et al . , American Journal of Epi de miology" ， 1993, 138 : p. 37- 45参照）。 その結果、 野菜や魚類の摂取と前記慢性 非特異的肺疾患の発症との間には有意な差は認められなかった。 しかしながら、 果物の摂取によりこれらの病気の発症は抑制され、 果物の摂取と前記慢性非特異 的肺疾患との間には負の相関があることが確認された（相対危険度 0. 73： 95%信頼 区間 0. 53- 0. 99)。 特に、 リンゴゃナシを 1 日 7 0 g以上摂取している人と 1 4 g 以下の摂取の人とを比較した場合の相対危険度は、 0 . 6 3 (95%信頼区間 0. 45 -
0. 88) であることから、 リンゴゃナシの摂取によりぜん息等の慢性非特異的肺疾 患のリスクを 3 7 %減ずることが出来る。 このことから、 日常的に果物 （特にリ ンゴとナシ） を多く摂取することにより、 気管支ぜん息等の慢性非特異的肺疾患 を予防できることが明らかとなった。 しかしながら、 この報告には、 リンゴゃナ シの果物に含まれるいずれの成分が気管支ぜん息等の慢性非特異的肺疾患の予防 に有効であるかについては開示されていない。
また、 Yamadaらは、 ラットを用いた動物実験において、 グァーガム （guar gu m) 、 ダルコマンナン、 高メ トキシルぺクチン等の水溶性食物繊維の摂取による 血清脂質濃度と I g A産生について不溶性セルロースと比較検討し、 血清中の I g A濃度が水溶性食物繊維の摂取によって増加すると報告している （Yamada, K. et al. , "Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry" , 1999, 63: p.21 63 - 2167参照） 。 しかしながら、 この報告においては、 ぺクチンとアレルギー反 応に関与する I g E抗体産生との関係については記載されておらず、 また、 ぺク チンがヒスタミン産生に影響を及ぼすことについても全く開示されていない。 発明の開示
本発明は、 日常的に服用しても安全であり、 かつ、 アレルギー性鼻炎、 アトピ 一性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化管漬瘍、 花粉症などの疾患を予防及 び/又は治療し得る、 ヒスタミン遊離抑制剤、 並びに該抑制剤を含んでなる医薬 組成物、 化粧料及び飲食品を提供することを目的とする。
本発明者は、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 すでに食品素材 として広く用いられているぺクチンに血液中のヒスタミン濃度を低下させる作用 があることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下の （1) 〜 （9) を提供する。
(1) ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチンの加水分解物を有効成分として 含んでなるヒスタミン遊離抑制剤。
(2) ぺクチンが、 50%以上 90%以下のエステル化度を有する高メ トキシ ルぺクチンである、 （1) に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
(3) ぺクチンが、 3%以上 50%未満のエステル化度を有する低メ トキシル ぺクチンである、 （1) に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
(4) ぺクチンの加水分解物が、 2〜 1 00重合度のオリゴガラタツロン酸及 びノ又はポリガラクッロン酸である、 （1) に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
(5) ぺクチンの加水分解物が、 ガラタツロン酸、 ラムノース、 ァラビノース、 キシ口一ス、 フコース及ぴガラクトースからなる群から選択される 1種又は 2種 以上を構成成分として含んでなるオリゴ糖である、 （1) に記載のヒスタミン遊 離抑制剤。
(6) アレルギー性鼻炎、 ア トピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化 管潰瘍、 及ぴ Z又は花粉症を予防及び Z又は治療するための、 （1) 〜 （5) の いずれかに記載のヒスタミン遊離抑制剤。
(7) (1) 〜 （6) のいずれかに記載の抑制剤を含んでなる医薬組成物。 ( 8 ) ( 1 ) 〜 （6 ) のいずれかに記載の抑制剤を含んでなる化粧料。
( 9 ) ( 1 ) 〜 （6 ) のいずれかに記載の抑制剤を含んでなる飲食品。 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2002- 275368の明細書お よび/または図面に記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 リンゴぺクチンの構造の一例を示す図である。
図 2は、 ぺクチン摂取期間と採血時期を示す図である。
図 3は、 試験期間中の被験者毎の血液中ヒスタミン濃度の変動を示す図である c 発明を実施するための形態
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明のヒスタミン遊離抑制作用を有するぺクチンはぺクチン質とも称し、 植 物細胞壁の構成成分であり、 自然界に広く存在する酸性多糖である。 ぺクチン (質） の化学的構造は、 D-ガラクッロン酸が α - 1, 4結合で結合しているポリガラ クッロン酸 （ポリガラクッロナン） の一部に、 2結合した L-ラムノースが混 在する主鎖 （ラムノガラタツロナン） に、 ァラビノース、 キシロース、 フコース、 ラムノース及びガラク トース等の中性糖からなる側鎖が櫛状構造に結合している。 側鎖はぺクチン （質） の約 1 0 %前後を占め、 その多くは、 ラムノースの 4位に 結合しているが、 ガラクッロン酸の一部にも結合していることもある。 なお、 ぺ クチンの構造の例として、 図 1にリンゴぺクチンの構造の一例を示す。
本発明のぺクチン （質） には、 プロ トぺクチン、 ぺクチニン酸、 ぺクチン酸、 ポリガラクッロン酸が含まれる。 「プロ トぺクチン」 とは、 植物組織中でセル口 ース、 へミセルロース、 リグニン、 タンパク質等とぺクチンとが結合した、 水に 不溶な物質であり、 成熟 （酵素） により可溶化し、 ぺクチニン酸になるものであ る。 「ぺクチニン酸」 は狭義のぺクチンとして知られており、 D -ガラクッロン酸 がひ- 1， 4結合によって重合している鎖状分子のポリガラクッロン酸 （ポリガラク ッロナンとも称する） で、 その一部のカルボキシル基が部分的にメチルエステル 化してメ トキシル基になっている。 従って、 ぺクチニン酸は、 メ トキシル基含有 量の比較的少ない水溶性の物質である。 また、 「ぺクチン酸」 とは、 D-ガラクッ 口ン酸が α - 1, 4結合によって重合しているポリガラクッロン酸であり、 すなわち. これは、 メ トキシル基を全く （又はほとんど） 含まないぺクチニン酸である。 ぺクチンは、 ガラクッロン酸のカルボキシル基のメチルエステル化の割合によ つて、 一般にエステル化度が 5 0 %以上 1 0 0 %以下である高メ トキシルぺクチ ン （ΗΜぺクチンとも称する） とエステル化度が 0 %以上 5 0 %未満である低メ トキシルぺクチン ( L Mぺクチンとも称する） とに分類されるが、 本発明の抑制 剤に用いられるぺクチンはエステル化度によって限定されるものではなく、 高メ トキシルぺクチン、 低メ トキシルぺクチン、 これらの混合物のいずれのぺクチン をも使用することができる。
しかしながら、 本発明で使用する上では、 好ましくは、 エステル化度が 3 〜 9 0 %のぺクチンである。 高メ トキシルぺクチンは、 果実内で存在する形態に近い ため、 エステル化度が 5 0 %〜 9 0 %の高メ トキシルぺクチンがより好ましく、 エステル化度が 6 5 %〜 8 5 %の髙メ トキシルぺクチンが特に好ましい。
また、 分子量も特に制限されるものではないが、 医薬組成物、 化粧料、 飲食品 へ添加する際、 溶解性を高める観点から低分子量のものが好ましい。 例えば、 本 発明のぺクチンの由来は特に限定されず、 天然由来のものであっても合成のもの であってもよいが、 特にべクチンを多く含有し、 通常、 ぺクチン製造の原料とし て用いられている柑橘類の果皮やリンゴの搾り粕、 トウモロコシふすま、 小麦ふ すま、 甜菜フアイパー、 大豆フアイパー、 脱脂米ぬか由来のものが好ましい。 ぺクチンの製法も特に限定されないが、 通常、 工業的製造で用いられているぺ クチンの製法を実施することができる。 例えば、 高温酸性液中でリンゴの絞りか す又はカンキッ類の皮に含まれているプロトぺクチンを加水分解した後、 圧縮、 濾過する。 得られた濾液を濃縮し、 アルコールでぺクチンを沈殿させ、 洗浄後、 乾燥、 粉砕して粉末として取り出すことができる。 得られたぺクチンを酸または 酵素、 アンモニアで処理し、 脱メチル化するとエステル化度の低い低メ トキシル ぺクチンとなる （ 「新版食品工業総合事典」 （食品工業学会編、 光琳） ） 。 また、 実験室スケールのぺクチンの抽出法については、 小沢純一郎. （1970) ぺクチン 質， 蛋白質 '核酸 '酵素， 15 : 888-894を参照することができる。
また、 すでに、 ゲル化剤、 安定剤、 増粘剤等として市販されている食品添加物 のぺクチンを直接利用することもできる。 例えば、 高メ トキシルぺクチンとして は、 例えば、 UNIPECTINE type HM 1、 UNIPECTINE type PG 109C、 UNIPECTINE ty pe SS 150、 UNIPECTINE type A YD 30 (以上、 SKW BIOSYSTEMS社製） 、 GENU pect in type YM- 150 - U、 GENU pectin type D Slow Set、 GENU pectin type BETA
(以上、 CPケルコ社製） 等が挙げられる。 また、 低メ トキシルぺクチンとしては、 例えば、 UNIPECTINE type OF 805、 UNIPECTINE type AMP 285、 UNIPECTINE type
OB 700、 UNIPECTINE type A YD 30 (以上、 SKW BIOSYSTEMS社製） 、 GENU pectin type LM-12-1CG (以上、 CPケルコ社製） 等を挙げることができる。
さらに、 上記のようにして得られるぺクチンは、 カルボキシル基が種々のアル カリ、 例えば、 ナトリウム、 カルシウム、 カリ ウム等との塩を形成しているもの であってもよレヽ。
本発明においては、 ぺクチンの加水分解物もヒスタミン遊離抑制剤の有効成分 として使用可能である。 ぺクチンの加水分解物は、 例えば、 1 %ぺクチナーゼぁ るいは細胞壁分解酵素等の酵素によるぺクチンの加水分解、 又は酸あるいはアル 力リを作用させることによるべクチンの加水分解によって得ることができる。 1 %ぺクチナーゼとしては、 例えば、 ポリガラクッロナーゼが挙げられ、 3 7 °C で 4時間、 p H 4 . 5で作用させることができる。 また、 本発明において好適に 使用される細胞壁分解酵素としては、 例えばマセロチーム （ヤクルト薬品工業社 製） 、 ぺク トリアーゼ （キッコーマン社製） 等が挙げられ、 3 7 °Cで 4時間、 p H 5 . 5で作用させることができる。 酸としては、 例えば、 1〜2 Nの塩酸又は 硫酸等を使用することができ、 1 0 0 °Cで 3時間作用させることができる。 また、 アルカリとしては、 例えば、 0 . 0 5 Nの水酸化ナトリウムを用いることができ、 0 °Cで 2 4時間作用させることができる。 但し、 これらの加水分解条件は、 本発 明を限定するものではない。
上記のような酵素又は酸若しくはアル力リによる加水分解によって、 本発明の ぺクチンの加水分解物を得ることができる。 該加水分解物には、 各種重合度のォ リゴガラクッロン酸及び Z又はポリガラタツロン酸が含まれる。 さらに、 これら をゲル濾過、 限外濾過等で精製することによって、 所望の重合度のオリゴガラク ッロン酸及ぴノ又はポリガラタツロン酸を得ることができる。 このうち、 2〜 1
0 0重合度のオリゴガラクッロン酸及び Z又はポリガラタツロン酸が好ましく、 特に、 2〜 1 0重合度のオリゴガラクッロン酸が好ましい。 なお、 これらのオリ ゴガラタツロン酸及びノ又はポリガラタツロン酸は、 酵素又は酸若しくはアル力 リによる加水分解の部位及び強さによって、 ァラビノース、 キシロース、 フコー ス、 ラムノース及びガラク トース等の中性糖からなる側鎖部分及びその一部が結 合された状態のものであってもよい。
さらに、 酵素又は酸若しくはアル力リによる加水分解を十分に行うことによつ て、 ガラクッロン酸、 ラムノース、 ァラビノース、 キシロース、 フコース及びガ ラク トースからなる群から選択される 1種又は 2種以上を構成成分として含んで なるオリゴ糖を得ることができる。 これらのオリゴ糖も本発明の加水分解物に含 まれる。 このうち、 特に、 ァラビノースのオリゴ糖が特に好ましい。
なお、 これらのオリゴ糖、 並びに、 上記のオリゴガラクッロン酸、 ポリガラク ッロン酸は市販品を利用することもできる。 例えば、 ァラビノースのオリゴ糖は、 メガザィム社 （アイルランド） から市販されている。
ぺクチンが血液中のヒスタミン濃度を低下させる作用を有するか否かについて の確認は、 例えば、 被験者にぺクチンを 3週間摂取させ、 摂取開始前、 摂取終了 時、 摂取終了時から 2週間後に採血し、 血液中のヒスタミン濃度を測定して判定 することができる。 この方法により、 本発明者等は、 ぺクチンの摂取により、 血 液中のヒスタミン濃度が著しく低下することを確認した。
以上のように、 ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチン加水分解物は血液中の ヒスタミン濃度を低下させる特徴を有する。 従って、 ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチン加水分解物を有効成分として含んでなるヒスタミン遊離抑制剤は、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰瘍、 花粉症などの疾患の予防及び/又は治療に使用する場合にそのまま投与すること ができる。
さらに、 ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチン加水分解物を有効成分として 含んでなるヒスタミン遊離抑制剤と、 公知の方法により薬学的に許容される種々 の担体及びその他の成分とを混合し、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じ んま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰瘍、 花粉症などの疾患を予防及び Z又は治療す るための医薬組成物とすることができる。
ヒスタミン遊離抑制医薬組成物の剤型としては、 例えば、 錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤等の経口剤や注射剤、 軟膏、 クリーム、，ローション、 ゲ ル等の外用剤等の非経口剤などの形態が挙げられ、 常法により製剤化することが できる。 投与形態としては、 経口、 非経口 （静脈内、 動脈内、 筋肉内、 腹腔内、 皮下など） 、 あるいは直腸、 鼻腔、 目等を介して、 若しくは皮膚への適用によつ てヒ トを含む動物に投与することができ、 特に限定するものではないが、 予防的 な投与も含め、 長期間の投与とすべき場合があることを考慮すれば、 投与の簡便 性及び患者の精神的 ·肉体的負担が少ない経口投与または皮膚への適用が好まし レ、。
その他の成分として、 同時投与上、 問題がない限り、 公知の他の抗炎症剤、 ァ レルギ一抑制剤とを組み合わせて使用することも可能である。
本発明の医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体としては、 製剤素材 として通常使用される、 賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 界面活性 剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤等を適宜組み合わせて処方することにより 製造することができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 矯味 剤、 香料、 被覆剤等の添加物を用いることもできる。
具体的には、 固形担体としては、 例えば、 デンプン、 乳糖、 カルボキシメチル セルロース、 コーンスターチ、 軽質無水ケィ酸、 結晶セルロース、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルクなどを用いることができる。 また、 液体 担体としては、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 プドウ糖水溶液、 エタノール、 プ ロピレングリコール等、 ゴマ油、 トウモロコシ油などを用いることができる。 これらの担体は、 剤形または投与形態に応じて適宜選択すればよい。
本発明のぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチン加水分解物の投与量は、 ヒス タミンの遊離を抑制し得る量であればいかなる量であってもよく、 投与は単回ま たは複数回に分けて、 1 日あたり 1回〜数回投与することができるが、 使用 （治 療及ぴ Z又は予防） 目的、 被験者の年齢、 体重、 投与方法などにより適宜決定す るのが好ましい。
また、 ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチン加水分解物を有効成分として含 んでなるヒスタミン遊離抑制剤は、 化粧料に成分として添加することによって、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰瘍、 花粉症などの疾患を予防または症状を軽減するための化粧料を得ることができる。 本発明において、 化粧料には、 例えば、 化粧水、 乳液、 クリーム、 入浴剤等が挙 げられるが、 これらに限定されるものではない。 これらの化粧料には、 必要に応 じ、 油分、 保湿剤、 紫外線吸収剤、 酸化防止剤、 保存剤等、 通常の化粧品原料と して使用されているものを適宜配合することができる。 また、 通常、 化粧料に用 いられている他の抗炎症原料、 例えば、 グリチルリチン酸、 塩酸ジフェンヒ ドラ ミン等を必要に応じて添加することもできる。
さらに、 本発明のヒスタミン遊離抑制剤は、 飲食品に原料として添加すること によって、 ヒスタミン遊離抑制活性を有する飲食品を提供することができる。 飲 食品の例としては、 清涼飲料、 炭酸飲料、 乳酸飲料、 ジュース、 栄養ドリンク等 の飲料；ジャム、 ゼリー、 クリーム、 アイスクリーム、 飴等の菓子 '氷菓類、 ビ スケッ ト、 プリン、 クランチチヨコレート、 コーンフレーク ； ョーグノレト等の孚し 製品；マヨネーズ、 ドレッシング等の調味料等が挙げられるが、 これらに限定さ れるものではない。 飲食品に対する本発明のヒスタミン遊離抑制剤の配合割合は、 特に限定されないが、 添加する飲食品の物性等に応じて適宜設定することができ る。 本発明の飲食品は、 果物をそのまま摂取するだけでは得られない多量のヒス タミン遊離抑制剤を含有するため、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じん ま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰瘍、 花粉症などの疾患を予防及び症状を軽減する 上で非常に効果的である。
上記の医薬組成物、 化粧料及び飲食品の投与量、 使用量又は摂取量は、 ぺクチ ンが、 F A OZWH Oにおいて、 1 日当たりの許容摂取量を定める必要がない食 品添加物に分類されていることから、 特に上限を設定するものではなく、 その使 用形態及び目的、 被験者の状態等に応じて、 適宜設定することができるが、 例え ば、 経口投与又は摂取の場合、 1 日当たり、 0. 1〜 5 0 g、 好ましくは 6〜 3 6 g、 より好ましくは 8〜2 0 gの投与 （摂取） 量とすることができる。
非経口投与の医薬組成物及び化粧料の場合には、 本発明のヒスタミン遊離抑制 剤の含有量は製剤中 0. 0001〜50. 0% (w/w)の範囲とすることができるが、 好まし くは 0. 001%以上、 より好ましくは 0. 01 %以上、 更に好ましくは 0. 1 %以上である。 上限は、 製剤の物理的 '化学的性質によって定められる。 尚、 入浴剤に含有させ る場合には、 使用時に上記濃度範囲となるように製剤化すれば良い。
本発明のヒスタミン遊離抑制剤は、 現時点において考慮すべき副作用が報告さ れていないため、 これを含んでなる化粧品及び飲食品は、 ヒ トを含む動物におい て、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化管潰 瘍、 花粉症などの疾患の予防及び/又は治療を目的として継続的に使用または摂 取させることができる。
以下に実施例を示し、 本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
[実施例 1 ] ぺクチン摂取による血中ヒスタミン濃度の変化の確認
被験者にぺクチンを 3週間摂取させ、 摂取開始前、 摂取終了時、 摂取終了時か ら 2週間後に採血し、 血液中のヒスタミン濃度を測定して判定した。
ぺクチンは、 特開 2 0 0 0— 0 1 4 3 3 6号公報に記載されている増粘多糖類 素材の製法に基づいて、 摂取に好適な顆粒べクチンを調製した。 すなわち、 リン ゴ由来の高メ トキシルぺクチン粉体製品アップルぺクチン HM— 1 (ぺクチン含 量 90. 5%、 エステル化度 72〜76) (SKW BIOSYSTEMS社製： フランス） と無水結晶 ブドウ糖を 1 ： 1に配合した混合粉末をそのまま無水条件下で加熱処理してぺク チン顆粒を得て本試験に用いた。
被験者 （成人 14名 ：平均 47才、 25〜68才、 男性 11名、 女性 3名） に、 3週間の 期間、 1 日にぺクチン顆粒 2 2 . 2 g (9. 99gぺクチン当量） を目安に摂取させ た。 摂取開始前、 摂取終了時おょぴ摂取終了から 2週間後に採血を行い、 血漿中 のヒスタミン濃度を測定した。 なお、 試験は摂取開始前 2週間を含めた連続した 7週間の期間で行い、 試験期間中は食事制限としてぺクチンの摂取を制限する目 的で果物の摂取を制限した。 また、 薬品の服用の有無についても調べた。
ぺクチン摂取の期間と採血の試験設計を図 2に示す。
血漿中のヒスタミン濃度の定量法は下記の通り行った。 E D T A 2 K採血管を 用いて血液を 2 m 1採血し、 2 0分以内に遠心分離 （4°C、 1500rpm、 15分間） を 行い、 血漿の 0 . 5 m 1を分注後、 直ちに凍結しヒスタミンの定量に用いた。 ヒ スタミンの定量は、 ヒスタミン E L I S Aキッ ト （ィムノテック社） により行つ た。 各期間でのヒスタミン濃度の平均値を表 1に示す。 ぺクチン顆粒 3週間摂取 後と摂取開始前あるいは摂取終了 2週間後との有意差は t検定により求めた。 ヒスタミン濃度（ng/ml) 検定 摂取前 （ぺクチン非摂取） 0.70
Pく 0-01
：クチン摂取' 0.53
P<0.05
摂取後 （ぺクチン非摂取） 0.67
表 1の結果から明らかなように、 ぺクチン顆粒の摂取開始前と比較して、 摂取 後の血漿中のヒスタミン濃度は、 平均値で 0. 70 n g/m 1 から 0. 53 n g Ζηι 1に有意に低下した（Pく 0.01)。 また、 摂取終了 2週間後では、 摂取前に近い 値である 0. 6 7 n g/m 1まで有意に増加した（Pく 0· 05)。
また、 各被験者毎の血中ヒスタミン濃度の変動を図 3に示した。 被験者 14名 中 1 1名において、 ぺクチン顆粒の摂取によりヒスタミン濃度が低下した。 以上の結果から、 ぺクチンの摂取により血液中のヒスタミン濃度が低下するこ とが明らかになった。
[実施例 2] 医薬組成物の調製
下記組成により、 錠剤を直接圧縮成形で製造した。
高メ トキシルぺクチン粉体 1 0 Omg
結晶セノレロース 40 Omg
乳糖 9 Omg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース L mg
ステアリン酸マグネシウム 3 mg
50 Omg
[実施例 3] クリームの調製
以下の配合により、 クリーム （化粧料） を常法に従って製造した,
(配合）
高メ トキシルぺクチン粉体 0. 5%
ステアリン酸 8. 0%
ステアリルアルコール 4. 0 % 2 ステアリン酸ブチル 6 . 0 %
プロピレングリコーノレ 5 . 0 %
モノステアリン酸グリセリ ン 2 . 0 %
水酸化力リ ウム 0 . 4 %
防腐剤
酸化防止剤
香料
上記の組成に精製水を加えて 100%とした (
[実施例 4 ] 飲食品の調製
以下の組成の飴を製造した。
高メ トキシルぺクチン粉体 0 . 5
砂糖 4 7 . 5
水飴 4 9 . 0
香料 1 . 0
水 2 . 0 産業上の利用の可能性
本発明のヒスタミン遊離抑制剤は、 血液中のヒスタミン濃度を低下させる効果 があり、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化 管潰瘍、 花粉症などの治療及び Z又は予防に有用であり、 且つ安全性が高く長期 連続使用が可能である。 本明細書で引用した全ての刊行物、 特許および特許出願をそのまま参考として 本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
1 . ぺクチン若しくはその塩、 又はぺクチンの加水分解物を有効成分として 含んでなるヒスタミン遊離抑制剤。
2 . ぺクチンが、 5 0 %以上 9 0 %以下のエステル化度を有する高メ トキシ ルぺクチンである、 請求項 1記載のヒスタミン遊離抑制剤。
3 . ぺクチンが、 3 %以上 5 0 %未満のエステル化度を有する低メ トキシル ぺクチンである、 請求項 1に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
4 . ぺクチンの加水分解物が、 2〜1 0 0重合度のオリゴガラクッロン酸及 ぴノ又はポリガラクッ口ン酸である、 請求項 1に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
5 . ぺクチンの加水分解物が、 ガラクッロン酸、 ラムノース、 ァラビノース、 キシロース、 フコース及びガラク トースからなる群から選択される 1種又は 2種 以上を構成成分として含んでなるオリゴ糖である、 請求項 1に記載のヒスタミン 遊離抑制剤。
6 . アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 じんま疹、 気管支ぜん息、 消化 管潰瘍、 及び Z又は花粉症を予防及び/又は治療するための、 請求項 1〜 5のい' ずれか 1項に記載のヒスタミン遊離抑制剤。
7 . 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の抑制剤を含んでなる医薬組成物。
8 . 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の抑制剤を含んでなる化粧料。
9 . 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の抑制剤を含んでなる飲食品。
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