WO2004100966A1 - 病態起因物質の生体への接触防止用製剤 - Google Patents

Abstract

　　アレルゲングループ、または病原体等の病態起因物質が生体へ付着する際に機能するそれら病態起因物質と生体との間の分子間相互認識をペクチン類や核酸類を用いて阻害する。

Description

明 細 書 病態起因物質の生体への接触防止用製剤

技術分野

本発明は、 主として日常生活上の外因性撩乱因子に対する生体暴露の低減と 軽症化、 感染性病原体に対する防御と病態の進行防止に関する。 特に、 主として 第三物質による外来物対生体細胞間の結合機会を減少させ、 外来性病態起因物質 の生体表面への接触の防止を基本技術とする。 具体的に本発明は、 喘息；鼻炎； 痰麻疹；食物、 花粉ァレルギ一； またはァトピー性皮膚炎等のようなァレルギ一 反応の着火物質であるアレルゲン、 あるいは各種ウィルスや細菌類など病原微生 物による生体側受容体の認識を阻害し、 それらの生体への接触と侵入を防止もし くは低減させること、 および粘膜炎症性疾患の治療製剤に関する。 背景技術

外来性病態起因物質による生体機能の障害には、 ァレルギ一反応や感染症に よる炎症等が挙げられる。 これらアレルギー反応や炎症は、 単に短期間の症状に 留まらず中長期にわたって歓迎されざる生体反応を誘発することがある。 特に、 上記症状が長期に至る場合には、 病態起因物質の消失にも係らず炎症反応が収束 に至らず遷延し日常生活にも支障をきたす場合が多い。

ことにスギ花粉症やインフルエンザのように季節的、 爆発的な流行を示す病 態においては、 罹患、 発症を避けるため外出を控えたり、 生体を覆ったりして病 態起因物質または病原体の接触を低減する必要もあった。 しかしながら、 肉眼視 できない上記病態起因物質が、 無意識のうちに生体表面に接触したり生体内へ侵 入することは不可避であることから、 感染弱者やアレルギー素因者の生活は軽ん ぜられない制約を受けている。

従来、 このような病態起因物質に対しては、 マスクやうがいによる予防、 様 々な対症療法や抗生物質、 抗ウィルス薬、 ワクチン等による炎症反応の改善によ つて対処してきた。

例えば、 スギ花粉症対処法としては、 抗ヒスタミン剤、 ステロイ ド、 ヮクチ ンによる脱感作による対処が一般的であった。 しかし、 これらの対処法において は、卓効が得られにくいうえに、看過できない重篤な副作用を伴うものもあった。 そこで、近時、副作用が少なくアレルギー反応抑制効果が得られうる物質として、 自然界物質が脚光を浴ぴている。

具体的には、 アレルギー反応に関しては、 果樹研究所によりリンゴぺクチン を用いたアレルギー予防効果についてヒ ト介入研究が行われている。 その結果、 ' リンゴぺクチン摂取により摂取開始前と比較して、 摂取後の血液中のヒスタミン 濃度が 2 4 %低下したことが報告されている。

同様に、 アレルギー疾患への対策として、 ぺクチンの投与によるサイ トカイ ン放出.抑制効果が開示されている （例えば、 特許文献 1 ：特開 2 0 0 1— 2 3 3 7 7 7号公報参照）。 特許文献 1に記載されたアレルギー反応抑制効果は、 ぺク チンの投与によるモノサイ ト /マク口ファージの反応性の低下を作用点とするも のである。 即ち、 上記特許文献 1のぺクチン投与は、 モノサイ ト/マクロファー ジによる I L一 5 (インターロイキン一 5 ) 産生抑制、 I L - 4 (インターロイ キン一 4 ) 産生抑制、 及び I F N—ガンマ産生増強に作用するものである。

また、 ぺクチンは溶液中の物質の安定した分散分布や湿潤を達成する目的で も用いられ、 各種ドリンク製品や製剤に安定剤として添加される （例えば、 特許 文献 2 ：特開 2 0 0 1— 6 4 8 9 5号公報参照）。 特許文献 2には、 ぺクチンの 点眼剤への添加による製剤の効果持続への作用が述べられているが、 これも湿潤 分布により局所における製剤の滞留を延長するものである。

また、 インフルエンザ等感染症に対しては、 ワクチンによる予防、 ァマンタ ジンなどに代表される薬物療法、 うがいやマスクの着用によるウィルスとの接触 回避などが行われている。 インフルエンザ治療薬としては、 ノィラミニダーゼ阻 害剤が開示されている'（例えば、 特許文献 3 ：特表 2 0 0 0— 5 0 5 0 8 8号公 報参照）。 特許文献 3の製剤は、 ウィルス表面に存在するシアル酸切断機能を分 担する酵素を阻害してウィルス粒子の生体細胞表面からの放出を防止するもので ある。 また、 シァリルラク トース含有高分子が H 1型ウィルス H Aに強い阻害活性 を示し、 またシアル酸単糖を C—あるいは S—グリコシドとして結合した高分子 が H 3型ウィルス H Aに対して強い阻害活性を持つことが報告されている。 更に は、 低分子シアル酸誘導体であって、 2種類の膜タンパク質 (シァリダーゼ及び へマグルチニン） に対して阻害作用を発揮する化合物を有効成分とする医薬も開 示されている （例えば、 特許文献 4 ：特開 2 0 0 1— 1 3 1 0 7 4号公報参照）。 一解決課題一

しかしながら、 上記従来の方法においては、 以下の問題があった。

即ち、 従来のぺクチンによるアレルギー反応の改善は、 ぺクチンの定期的な 摂取により初めて対症的効果を発揮するものに過ぎず、 作用機序もアレルゲン刺 激に対する細胞生理学的な応答の低減を介するものであり、 即時型アレルギー反 応の発現を抑制できるものではない。

また、 ワクチン接種による予防方法では、 ワクチン接種から抗体が形成され るまでにある程度の時間を必要とする。 また、 目的の病態起因物質によっては、 複数回に分けてワクチンを接種しなければならない。 そのため、 ワクチンの効果 が発現する前にァレルギ一反応ゃィンフルェンザの炎症が発症してしまう場合が あつり、 ワクチン接種の無効例もみられる。

また、 上記各薬剤の投与による病態への対処の効果は限定的なものであり、 完全に炎症等が収束するまでには相当時間を要するものが大半であった。

このような問題点に鑑みれば、 上記アレルゲンやウィルスなど病態起因物質 に対する防御法としては、上記病態起因物質の体内への侵入を完全に阻止する力 \ あるいは、 上記病態起因物質が体内に侵入する時点で病理活性を失活してしまう ことが望ましい。

そこで、 本発明者らは、 アレルゲングループ、 もしくはウィルス等病原体に 対し、 これら病態起因物質と生体との間に新たな分子間相互作用を構築すること に着眼し、 病態起因物質と生体との接触を防止もしくは低減することを課題とし た。 発明の開示 - 本発明者らは、 スギ花粉アレルゲンである C r y j 1、 C r y j 2等のァ レルゲングループ、 またはィンフルェンザ等病原体等の病態起因物質の物理的性 質、 立体構造、 生理化学機能に着眼して、 それらと生体との接触を防止すること を画策した。

例えば、 細胞表面にある多糖類は、 生体の外界への接点として機能し、 細胞 表面上糖タンパクの糖鎖成分として連結される。 これら細胞に連結された糖タン パクにおいては、 ムチン等にあるムコ多糖類ゃゥロン酸類が構成成分となってい る。 ここで、 細胞表面に連結された多糖類と自由分布するゥロン酸含有多糖類や ムコ多糖類には構造的な相似が保存されている。 即ち、 巨大分子であるゥロン酸 含有多糖類、 ムコ多糖類、 ムチンを含む糖タンパクに物性類似領域が存在するこ とを利用すれば、 病態起因物質と生体間に自由分布するゥ口ン酸含有多糖類ゃム コ多糖類さらには、 ムチン等、 糖タンパクを介在させて病態起因物資と生体を隔 絶することが可能となり うる。 特に巨大分子であるこれら多糖類ゃ糖タンパク間 の一部領域の充分な近接は他の大部分領域による病態起因物質の包囲にも至るこ とが予想される。

病態起因物質のうちインフルエンザウイルスは、 宿主 （赤血球） 細胞上のシ ァリルオリゴ糖と相互作用を有する 2種類の表層スパイクタンパク質、 へマグル チュンとノイラミニターゼ （シァリダーゼ） を持つ膜エンベロープを構成する。 このうちへマグルチニンは、 シアル酸、 ガラク トース及び N—ァセチルダルコサ ミンを含む宿主細胞構造に付着することが知られている。 本発明では、 このよう な酵素対基質の結合様式に着目して、 糖類及びタンパク質分解酵素に対する基質 とその類縁分子の特異的または非特異的競合結合関係を利用し、 インフルエンザ ウィルス等の病原体と生体との接触を阻害することとした。

また、 一般に各種アレルゲンやウィルス等の病態起因物質の多くは、 その表 面において正に荷電しており、 負に荷電した細胞表面に付着しやすい性質を有し ている。 本発明は、 このような病態起因物質の物理的性質にも着目し、 負に荷電 した物質を用いて上記病態起因物質を誘引するとともに、 該病態起因物質の表面 を取り囲むことによって、 病態起因物質の細胞への付着を阻害しようとするもの である。

以上の事柄をもとに、 本発明においては、 上記病態起因物質の生体表面への 接触を防止する物性を呈する物質を設計構築し、 上記病態起因物質による発症の 防止、 または病態の軽症化を実現する。

次に、 核酸をエンベロープが覆う構造を有するウィルス粒子や正荷電を帯ぴ た各種アレルゲンには、 多彩な立体構造を呈し、 かつ負の荷電を帯びた多糖類の 一部領域が近接分布しやすいはずである。 更に、 負荷電した核酸やアミノ酸分子 群も微少空間において正荷電したアレルゲンやウィルス粒子と引き付け合う性質 を呈する。 加えれば、 種々の分子複合体同士が連結凝集しにくい条件、 即ち、 分 散活性を有する物質をも含有することが好ましい。

また、 本発明には、 内因性因子の治療製剤として、 ゥロン酸含有多糖類また は核酸類を含有する粘膜炎症性疾患の治療製剤が含まれる。 一発明の効果一

本発明によれば、 様々な外来性病態起因物質の生体もしくは細胞表面への接 触を防止することができる。 それによつて、 上記病態起因物質によるアレルギー 疾患や感染症の病態発現を防止し、 また症状を改善することができる。 例えば、 ぺクチン類を含有する接触防止用製剤では、 花粉症の起因アレルゲンである酵素 に対してぺクチン類が基質として機能して、花粉が生体へ接触するのを防止する。 また、 核酸類を含有する接触防止用製剤では、 強大な負電荷を有する核酸分子が 正電荷を有する花粉やウィルス等の表面を取り囲むことにより、 生体への接触を 防止している。

また、 第 3 0の発明では、 内因性の様々な炎症関連成分を立体構造中に取り 込んだり粘膜や炎症細胞からマスクして、 粘膜周辺における炎症を消去もしくは 軽快に導く作用を発揮する。 図面の簡単な説明

図 1は、 スギ花粉抽出抗原の濃度とヒスタミン遊離率との関係を示すグラフ である。 図 2は、 ヒスタミン遊離率の抑制効果に対するぺクチンと D N Aの相乗関係 を示すグラフである。

図 3は、 本発明の点眼製剤の使用試験結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明の実施の形態について詳細に説明する。

〈実施形態 1〉

本実施形態に係る病態起因物質の生体への接触防止製剤は、 ぺクチンを含有 するか、 またはゥロン酸含有多糖類であるぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類と、 ゥロン酸含有多糖類の派生物質であるぺクチン派生物質との少なくとも何れか 1 を含有する。

上記ぺクチンは、 植物細胞壁を構成する多糖類の 1つであり、 ガラタツロン 酸が結合したポリガラクッロナンを大量に含み、 加えてラムノースとガラタツ口 ン酸が交互に結合したラムノガラクッロナンを少量、 主鎮として含み、 このラム ノガラタツロナンのラムノース残基に側鎖としてァラビノース、 キシロース、 フ コース、 ラムノース及びガラクトースの単独あるいは複数が櫛状に結合した物質 である。

また、 上記ぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類には、 海藻類に多く含まれるァ ルギン酸や、動物界では皮膚や軟骨や臓器などに豊富に含まれるデルマタン硫酸、 コンドロイチン硫酸、 コンドロイチン、 ヒアルロン酸、 へパリンなどが挙げられ る。 それぞれのゥロン酸含有多糖類では、 ぺクチンはガラクッロン酸を、 アルギ ン酸はマンヌロン酸とグルロン酸を、 ヒアルロン酸はグルクロン酸を、 デ /レマタ ン硫酸はィズロン酸を、 コンドロイチン硫酸はグルクロン酸を、 へパリ ンはグル ク口ン酸とィズロン酸をそれぞれ主な構成ゥロン酸として持っている。

また、 上記べクチン派生物質は、 ぺクチンに加熱、 加圧又は酸化等を施し、 あるいはぺクチンに化学修飾を施し、 ぺクチンの物性を改善したものをいう。

上記ぺクチンは、 例えばりんごなどの果実中には乾燥重量の約 1 0 %弱含ま れるのに対し、 アルギン酸はコンプをはじめとする褐藻類に乾燥重量の約 2 0 % 含まれている。 上記ぺクチン類縁ゥロン酸含有糖類であるヒアルロン酸はへその 锗ゃニヮトリのトサ力などに、 デルマタン硫酸は皮膚、 腱、 内臓などに、 コンド ロイチン硫酸はサメなどの軟骨 （乾燥重量の 2 0〜4 0 % )、 皮膚などに、 へパ リンは臓器などにそれぞれ含まれる。 また、 グルクロン酸、 ガラタツロン酸、 マ ンヌロン酸、 ィズロン酸、 グルロン酸などのゥロン酸は、 グノレコース、 ガラク ト ース、 マンノース、 イ ドース、 グロースなどの単糖の化学構造の一部分 （6位の アルコール基） が酸化されて力ルポン酸基を持つた構造をしている。

ゥロン酸含有多糖類の一類縁であるムコ多糖類は、 ヘテロ多糖類の中で、 動 物の結合組織や体液中に存在し、 アミノ酸を含んでいる。 ムコ多糖類は生体内で はタンパク質と結合しており、 二糖の繰り返し構造からなるムコ多糖とタンパク 質との複合体はプロテオグリカンと呼ばれている。 このプロテオグリカンの 1つ にムチンがある。 ムチンは、 生体内では気管、 胃腸などの消化管、 生殖線など内 腔を覆う粘液の主要な糖タンパクである。 また、 ムチンは、 オクラ、 モロヘイヤ、 ツルムラサキ、 ァシタバ、 さといも、 なめこ等植物内にも多量に含まれている。

本発明において、 上記病態起因物質は、 スギ花粉等を含むアレルゲンや、 ィ ンフルェンザウィルス等を含む病原微生物を含む。

スギ花粉の主要ァレルゲンは、 花粉受精時に機能する糖類分解酵素である。 この糖類分解酵素は、 分子量が約 4 5 0 0 0ダルトン、 等電点が 8 . 9〜 9 . 2 である C r y j lと、 分子量が約 3 7 0 0 0ダルトン、 等電点が 9 . 5以上で ある C r y j 2の 2つとされている。 従って、 多くのスギ花粉症患者の血清は、 C r y j l及び C r y j 2をアレルゲンとして認識する。

本実施形態に係る接触防止製剤に含有されるべクチンは、 花粉受精時に機能 するぺクテートリアーゼである上記 C r y j 1、 ポリメチルガラクッロナーゼ である上記 C r y j 2により消化分解される酵素基質であって水溶性多糖体で ある。 更に、 C r y j 1、 C r y j 2はその他の植物の有する糖類分解酵素と 相同性の高い分子でもある。 従って、 上記べクチン及びぺクチン類縁ゥロン酸含 有多糖類またはべクチン派生物質は、 花粉表面の C r y j 1または C r y j 2 との間で酵素対基質反応を生じる。 更に、 上記ぺクチン等の基質は巨大分子であ るので、 いくら酵素消化されても次々に新たな基質構造を提示する。

普遍的に、 糖類またはタンパク分解酵素は、 複数の基質に対してこれらの相 似した立体構造を認識して、 グロコシド結合またはアミノ酸結合を分断すること によって機能を発揮する。 従って、 上記ぺクチン類は C r y j 1、 C r y j 2 のみならず近縁の花粉由来の糖類分解酵素にも認識される性質を示す。

アレルゲンは、 抗体に認識されて初めてアレルギー反応を引き起こす。 この ことから、 何らかの第三分子がアレルゲンの立体構造を修飾して、 抗体分子によ るアレルゲン本体への結合が阻害された場合には、 アレルギー反応は誘発されな い。 上記本実施形態に係る接触防止用製剤に含まれる上記ぺクチン類は、 花粉と 花粉症患者の免疫グロプリン Eとの間に介在して両者の結合を阻害することによ り、 アレルギー反応の勃発を妨ぐことができる。 かくの如く、 ぺクチンまたその 類縁物質を花粉と生体細胞との間に介在させることは花粉アレルギー反応の防止 に有効である。

一方、 代表的な病原微生物であるインフルエンザウイルス表面には、 2種の スパイクタンパク質が存在する。 このうち、 へマグルチニンはウィルスが宿主細 胞膜上のガンダリオシドゃシアル酸含有糖タンパク質受容体へ結合するうえで必 須のタンパク質であり、 ノイラミニダーゼ （シァリダーゼ） は細胞膜上の受容体 からシアル酸を切断する機能を有する。

即ち、 ィンフルェンザはその生体細胞への取り掛かりであるへマグルチニン とノイラミニダーゼが糖タンパクのシアル残基を認識することにより感染性を発 揮する。 加えて、 へマグルチュンの開裂には、 宿主側のプロテアーゼである凝固 因子ファクター 1 0、 及びバクテリアのプロテアーゼが決定的な役割を果たす。

更に、 ここで機能するファクター 1 0は、 ゥロン酸類であるへパリンによつ て活性阻害を受ける。 これらのことより、 ぺクチンによる繰り返しガラタツロン 酸配列、 へパリンによるダルクロン酸とィズロン酸の操り返し配列は、 ウィルス と生体細胞との間に介在して両者の結合を阻害する。

かくの如く、 ぺクチンや、 へパリンなどゥロン酸類は、 病態起因物質の生体 への取り掛かり阻害によって歓迎せざる生体反応を防止するために有用である。

本発明の接触防止用製剤においては、 本発明の効果を妨げない範囲で既述の 必須成分の他に外用製剤の調製に通常使用するすべての緩衝剤、 溶解補助剤、 等 張化剤、 安定化剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤、 清涼化剤、 抗菌薬、 抗炎 症剤等の各種の添加剤及びその他の薬効成分などを通常使用量において配合する ことができる。

より具体的には、 緩衝剤としては、 例えばホウ酸又はその塩 （ホウ砂等）、 クェン酸又はその塩 （タエン酸ナトリウム等）、 リン酸又はその塩 （リン酸一水 素ナトリ ウム等）、 酒石酸又はその塩 （酒石酸ナトリ ウム等）、 ダルコン酸又は その塩 （ダルコン酸ナトリ ウム等）、 酢酸又はその塩 （酢酸ナトリ ウム等）、 各 種アミノ酸等又はそれらの組み合わせなどが挙げられる。

溶解補助剤と しては、 例えばポリエチレングリ コール、 プロピレングリ コー ル等が挙げられる。

等張化剤としては、 例えば塩化ナトリウム、 塩化カリ ウム、 マンニトール、 プロピレングリコール等が挙げられる。

安定化剤としては、 例えばェデト酸ナトリウム、 シクロデキストリン、 亜硫 酸塩、 クェン酸又はその塩等が挙げられる。

粘稠剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 ポリビュルアルコール、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチ ルセルロース、 メチルセノレロース、 コンドロイチン硫酸 ナトリウム等が挙げ られる。

キレート剤としては、 例えばェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリ ウム等が 挙げられる。

ρ Η調整剤としては、 例えば塩酸、 クェン酸又はその塩、 ホウ酸又その塩、 リン酸又はその塩、 酢酸又はその塩、 酒石酸又はその塩、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

清涼化剤としては、 例えばメントール、 ボルネオール、 カンフル、 ゲラニォ ール、 リモネン、 オイゲノール、 ハツ力油、 ユーカリ油等が挙げられる。

薬効成分としては、 例えばステロイ ド剤、 充血除去剤 （塩酸ナファゾリ ン、 塩酸テ トラヒ ドロゾリン、 塩酸フエ二レフリ ン等）、 消炎 '収斂剤 （メチル硫酸 ネオスチグミン、 ィプシロン一アミノカプロン酸、 アラントイン、 塩化ベルベリ ン、 硫酸亜鉛、 塩化リゾチーム等）、 抗ヒスタミン剤 （塩酸ジフェンヒ ドラミン、 塩酸イソチペンジル、 マレイン酸クロルフエ二ラミン等）、 ビタミン類 [ビタミ ン A及びそのエステル （例えば酢酸エステル、 パルミチン酸エステル）、 活性型 ビタミン B 2、 ビタミン B 6、 ビタミン B 12、 ビタミン E及びそのエステル （例 えば齚酸エステル） 等]、 アミノ酸類 （Lーァスパラギン酸カリ ウム、 Lーァス パラギン酸マグネシウム、 アミノエチルスルホン酸、 コンドロイチン硫酸ナトリ ゥム等）、 サルファ剤、 殺菌剤 （ィォゥ、 イソプロピルメチルフエノール、 ヒノ キチオール等）、 局所麻酔剤 （リ ドカイン、 塩酸リ ドカイン、 塩酸プロ力イン、 塩酸ジブ力イン等）、 等を適宜配合することができる。

本発明の外用組成物の； p Hは、 生物学的に許容される範囲であれば特に制限 はなく、 通常 p H 4〜 l 0の範囲であり、 好ましくは 5〜8 . 5である。 本発明 の外用組成物の投与量は、生物学的に許容される範囲であれば特に制限はないが、 例えば点眼剤、 点鼻剤、 スプレーとして用いる場合、 1回量 5 0— 2 0 0 Lを 1 日 4 ~ 6回投与することが好ましい。

また、 本実施形態の接触防止用製剤において、 上記べクチン類主要成分に加 えて、 植物由来成分を添加することも可能である。 ぺクチン類自体の由来も各種 植物に求められ、 植物成分の加水分解など処理過程の様々な段階における分離産 物がぺクチン類を有効成分とし、 他の植物由来成分を含有する製剤となる。

一般に、 植物由来成分は、 水溶性、 非水溶性繊維質、 タンパク質、 脂質、 糖 分に分別され、 植物繊維、 アルカロイド、 サポニン、 タンニン、 カテキン、 アポ 二シン類、 苦味質、 粘液質、 配糖体、 フラボノイド、 ビタミン、 有機酸、 ミネラ ル、 等に分類される。

これら植物由来成分の機能としては、ァロマティック作用、天然の殺菌作用、 糖質界面活性、 抗炎症作用、 ヒアルロニダーゼ阻害作用、 タンパク糖化反応阻害 作用など多岐に渡る。 そのため、 従来より植物由来成分の利用は、 医薬品、 化粧 品、 食品など広範な分野に拡がる。

従って、 本実施形態において、 ぺクチン、 ぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類 またはぺクチン派生物質とともに前述の様々な植物成分を有効成分とする製剤 は、 上記ぺクチン類とともに複合機能を発揮して、 アレルギー反応等を含む歓迎 されざる生体反応を防止するために有用である。 また、 植物成分のみでなく、 本 請求項の製剤においても電解質、 各種薬用成分、 を含む通常の製剤添加剤をも組 PC蘭 004舰 992

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み合わせることも可能である。

上記植物由来成分は、 各種植物のなかでも、 特にスギ種植物を起源として求 められる。 樹木構成のうち、 若葉、 枝、 根、 幹、 苗、 カルスなどの部分からなる スギ成分の破碎、 加水分解など処理過程の様々な段階における分離産物がぺクチ ン類を含む有効成分を含有する製剤となる。 特にカルス、 成長点、 幼木、 等の柔 軟かつ活発な機能を呈するものが出発素材として好ましい。

ここで、 各種スギ由来成分とぺクチン、 ぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類ま たはべクチン派生物質との配合比は任意に設定可能である。 更には、 スギ成分を 処理仕分けする課程において、 ぺクチン類含有分画として取り出した成分を使用 してもよい。 また、 本実施形態の製剤においても、 必須成分の他に外用製剤の調 製に通常使用する各種成分を加えることが好ましい。

本実施形態に係る上記接触防止用製剤は、 その他の糖類、 高分子化合物また は非イオン性界面活性剤のうち、 少なくとも何れか 1を含有していてもよい。

上記接触防止用製剤において、 溶媒中にぺクチン、 ぺクチン類縁ゥロン酸含 有多糖類またはこれらの派生物質を展開する際、 病態起因物質等と周辺環境によ り、 これら物質が偏在して上記製剤の浸透力、 乳化力、 洗浄力、 精練力が不十分 な場合がある。 このような場合には、 非イオン性界面活性剤や高分子化合物の添 加が効果的である。

高分子化合物としては、 例えばポリビエルアルコール、 ポリビュルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチルセノレロース、 メチ ルセルロース、 シクロデキス トリ ン等が挙げられ、 非イオン性界面活性剤と して は、 ポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン高 級脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル及び ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油、 ポリォキシエチレンソルビタンモノォレエ一ト等がある。

これらは 1種単独で又は 2種以上を適宜組み合わせて使用することができ る。 また、 C aや M gによる水不溶化を防止するためにはキレート剤が、 油脂成 分の分解にはリパーゼ等が効果的である。

更には、 水溶液への展開性を高める トレハロースなどその他の糖類の共存に よって、 ぺクチン類の間に拡がりやすい分子構造を構成するときには、 安全にぺ クチン類の分散性を向上させることができる。 これにより、 上記接触防止用製剤 溶媒中のぺクチンまたはぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類またはこれらの派生物 質の接触防止効果を高めることができる。

上記高分子化合物ゃ非ィオン性界面活性剤を添加することにより、 上記製剤 の浸透力、 乳化力、 洗浄力、 精練力も十分に向上する。 これにより、 上記接触防 止用製剤の適用方法や剤形の自由度も高まる。

本実施形態に係る上記各接触防止用製剤は、 生体周辺への設置されることに より、 生体への病態起因物質の接触を効果的に防止することができる。

ここで、 上記接触防止用製剤の生体周辺への配置には、 上記接触防止用製剤 の生体表面への投与も含まれる。

具体的に上記生体周辺への設置としては、 上記接触防止用製剤をマスク、、 ゴーグル、 帽子、 衣服、 空気調和機などのフィルター、 テープ、 等の何れかの装 着手段に適当な方法で固定し、 装着するのが有用である。 また、 生体表面へ投与 する場合は、 アレルゲンや病原体が接着しやすい体表面局所周辺に上記製剤を分 布させることが効果的である。 即ち、 湿潤して、 衣服に覆われず、 生体表面に I g E抗体や糖鎖が現れる粘膜や皮膚に対して、 上記接触防止用製剤を直接投与す る方法が効果的である。 そのため、 適用される剤形としては、 点眼製剤、 点鼻製 剤、 点耳製剤、 吸入製剤、 うがい製剤、 スプレー製剤、 塗布剤、 貼付剤、 洗浄製 剤、 注腸製剤等の外用製剤が好適である。

〈実施形態 2〉

本実施形態に係る病態起因物質の生体への接触防止用製剤は、 核酸と核酸の 派生物質とのうち少なく とも何れか 1を含有する。 この核酸の派生物質は、 D N Aまたは R N Aなどを分解処理したもの、 あるいは化学修飾を施して核酸の物性 を改善したものをいう。

本実施形態において、 上記核酸類は負に荷電した巨大分子である。 上記核酸 類の中で D N Aは安定した構造体であるのに対し、 R N Aは短期的な機能を担う 脆弱な構造体である。 これらは糖類ゃタンパク質と複合体を形成して生理機能を 発揮することが知られており、 更に、 酵素によって寸断されたり、 あるいは合成 されてより大きな配列ともなる。 また、 核酸の組み込まれた細菌や細胞を増殖す ることにより、 所望の塩基配列を有する核酸を大量に生産することができる。

一般に、 各種アレルゲン、 各種ウィルスといった正に荷電した病態起因物質 は、 負に荷電した細胞表面に接触しやすい性質を有する。 一方、 核酸類はリポゾ ームなど正に荷電した分子と誘引し合う特性を示す。 これは、 核酸類においては 生物学的分子の五炭糖あたり少なく とも 1つの負の荷電を持つことに起因するも ので、 D N A及び R N Aはヌクレオチドあたり 1つの負の荷電を含む。 即ち、 通 常の小分子と異なり、 核酸は巨大分子全体が強大な負の荷電を帯びている。

従って、 上記核酸類は、 正荷電したアレルゲンや病原微生物などの病態起因 物質と強力に引き付け合って、 病態起因物質の表面に付着する。 これにより、 上 記病態起因物質は電荷を失い、 負に荷電した細胞表面に接着する能力を低下させ るのみならず、 生体表面にある特異的レセプターとの接点を失う。 また、 核酸が 巨大な分子であることは、 病態起因物質表面を覆い尽くす点で、 他の小分子に比 ベて圧倒的に有利な物性である。

従って、 本実施形態に係る核酸や核酸の派生物質を含有する製剤は、 病態起 因物質が生体表面に到達する手前でその結合能力を妨げる機能を発揮する。

具体的には、 核酸類は、 糖類と複合体を形成する水溶性のヘテロ多糖体であ り、 ヌクレオチド単位がホスホジエステル結合で長く連結した鎖状の巨大高分子 化合物である。一方、糖類分解酵素の 1つである C r y j l及ぴ C r y j 2は、 大部分のスギ花粉症におけるアレルゲンとしても公知である。 了レルゲンは抗体 に認識されて初めてァレルギ一反応を引き起こすことから、 ヘテロ多糖類である 核酸類またこの派生物質がアレルゲンに結合することにより、 I g E抗体がァレ ルゲン本体を認識できないときにはアレルギー反応は誘発されない。

従って、 本実施形態の接触防止用製剤の核酸類が、 スギ花粉と花粉症患者の 免疫グロプリン Eとの間に介在して両者の結合を阻害することにより、 アレルギ 一反応の開始を妨げる。 よって、 核酸もしくは核酸の派生物質を生体表面の適切 な領域に分布させるときには、 表面が正荷電した花粉など各種アレルゲンと引き 付け合うことによって、 負荷電した生体表面を病態起因物質から隔絶することが 可能となり、 病態発症の防止、 低減のための有効な手段となる。 ことに、 アレル ゲンに対する親和性の高い構造を呈する核酸類の複合体を形成して生体粘膜上に 投与させたり、 上記核酸類を口、 眼、 鼻といった開口部を覆うマスクやゴーグル といったウェアラブル手段に適用することにより接触防止効果を高めることがで さる。

本実施形態において、 上記接触防止用製剤は、 各種電解質と併用されること により上記機能を効果的に発揮することができる。 これは、 電解質のカオトロピ ック効果により、 核酸類と正に荷電した病態起因物質の析出集積を促進すること ができるためである。

また、 界面活性剤による疎水性分子のミセル形成も核酸類と病態起因物質と の親和のために効果的である。

更には、 D N Aが伸展しづらい一方で安定な分子であるのに対し、 R N Aは 所々で分断されて異物に対して様々な配置関係をとり うるので、 これらの分子特 性を応用した核酸製剤とすることで異物を取り囲む機能を強化することができ る。

また、 スク リーニングによって、 病態起因物質に親和性の高い核酸配列を選 択設計すれば、 より良好な成績が期待される。 また、 必要に応じて上記核酸類成 分の他に、 通常、 外用製剤の調製に通常使用される各種薬剤成分を加えることも 可能である。

上記接触防止用製剤において、 溶媒中に核酸または核酸の派生物質を展開す る際、 病態起因物質等と周辺環境により、 これら物質が偏在して上記製剤の浸透 力、 乳化力、 洗浄力、 精練力が不十分な場合がある。 このような場合には、 その 他の糖類、 非イオン性界面活性剤や高分子化合物のうち、 少なくとも何れか 1の 添加が効果的である。

高分子化合物としては、 例えばポリビュルアルコール、 ポリビュルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 メチ ルセルロース、 シクロデキストリン等が挙げられ、 非イオン性界面活性剤として は、 ポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン高 級脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル及び ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソルビタンモノォレエ一ト等がある。

これらは 1種単独で又は 2種以上を適宜組み合わせて使用することができ る。 また、 C aや M gによる水不溶化を防止するためにはキレート剤が、 油脂成 分の分解にはリパーゼ等が効果的である。

更には、 水溶液への展開性を高める トレハロースなどその他の糖類の共存に よって、 核酸類の間に拡がりやすい分子構造を構成するときには、 安全に核酸類 の分散性を向上させることができる。

これにより、 上記接触防止用製剤溶媒中の核酸類の接触防止効果を高めるこ とができる。

上記糖類や高分子化合物や非イオン性界面活性剤を添加することにより、 上 記製剤の浸透力、 乳化力、 洗浄力、 精練力も十分に向上する。 これにより、 上記 接触防止用製剤の適用方法や剤形の自由度も高まる。

本実施形態に係る上記各接触防止用製剤は、 生体周辺への設置にされること により、 生体への病態起因物質の接触を効果的に防止することができる。

ここで、 上記接触防止用製剤の生体周辺への配置には、 上記接触防止用製剤 の生体表面への投与も含まれる。

具体的に上記生体周辺への設置としては、 上記接触防止用製剤をマスク、 ゴ 一ダル、 帽子、 衣服、 空気調和機などのフィルター、 テープ、 等の何れかの装着 手段に適当な方法で固定し、 装着するのが有用である。

また、 生体表面へ投与する場合は、 アレルゲンや病原体が接着しやすい体表 面局所周辺に上記製剤を分布させることが効果的である。 即ち、 湿潤して、 衣服 に覆われず、 生体表面に I g E抗体が現れる粘膜や皮膚に対して、 上記接触防止 用製剤を直接投与する方法が効果的である。そのため、適用される剤形としては、 点眼製剤、 点鼻製剤、 点耳製剤、 吸入製剤、 うがい製剤、 スプレー製剤、 塗布剤、 貼付剤、 洗浄製剤、 注腸製剤等の外用製剤が好適である。

〈実施形態 3 >

本実施形態に係る病態起因物質の生体への接触防止用製剤は、 ぺクチンを含 有するか、 またはゥロン酸含有多糖類であるべクチン類縁ゥロン酸含有多糖類お よびゥロン酸含有多糖類の派生物質であるぺクチン派生物質のうち少なくとも 1 を含有し、 核酸および核酸の派生物質のうち少なくとも 1を含有する。

本実施形態に係るぺクチン、 ぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類またはぺクチ ン派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とは、 いずれも負の荷電を有する天然 由来の水溶性高分子である。 例えば、 上記多糖類や核酸類は、 それぞれフエノー ルとクロロフオルムによる抽出やエタノールと酢酸による沈殿の操作処理を経て も分離されがたい共通性を有する。 それと同時に、 ぺクチン類及び核酸類は、 そ れぞれ分子構成元素や三次元形態には、 明らかな相違を呈する構造体である。

ここで、 ぺクチン等はエステル化末端と酸化末端とを有して疎水性と親水性 の両性質を保有するのに対し、 核酸は親水性の分子である。 従って、 上記核酸類 は、 カオトロピック効果によって相手方物質に析出集積し、 通常の糖類やタンパ ク質とは取捨分別される性質を示す。

ぺクチン類は主鎖としてのラムノガラタツロナンのラムノース残基に側鎖と してァラビノース、 キシロース、 フコース、 ラムノース及びガラク トースの単独 あるいは複数が櫛状に結合した物質である。 即ち、 構造上の特性に基づく水和時 の疎水性水和によって水分子が集団としてべクチン類に取り込まれる結果、 自由 空間における核酸濃度が高められると同時に、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグ ネシゥム塩などの正荷電ィオンがゥロン酸末端に引き付けられる。

従って、 カオトロピック効果が強化されて花粉表面の核酸類への誘引結合分 布が促進される。 更に、 この事象は花粉表面における脂質構造から C r y j 1 と C r y j 2を際立たせるポジティブフィードバック効果をもたらすことによ つて、 ぺクチン等ゥロン酸含有多糖類によるアレルゲンの取り囲みを一層強化す ることになる。

ここで、 ゥロン酸の代表的なものには、 グルクロン酸、 ガラタツロン酸、 マ ンヌロン酸、 ィズロン酸、 グノレロン酸などがあり、 それぞれグルコース、 ガラク トース、 マンノース、 イ ドース、 グロースなどの単糖の化学構造の一部分 （6位 のアルコール基） が酸化されてカルボン酸基を持った構造をとる。 ゥロン酸含有 多糖類としては、 野菜や果実に豊富に含まれるぺクチンの他、 海藻類に多く含ま れるアルギン酸、 動物界では皮膚や軟骨や臓器などに豊富に含まれるデルマタン 硫酸、 コンドロイチン硫酸、 コンドロイチン、 ヒアルロン酸、 へパリンなどが知 られ、 組織の保護、 保湿性、 柔軟性の確保の役割を担いう。 また、 これらゥロン 酸含有多糖類は、 構造的な類似性から共通の酵素によつて認識される互換性を有 する。 更に、 これらのゥロン酸含有多糖類は日常的に摂取される食品でもあり、 人体機能に悪影響を及ぼすことはない。 一方、 核酸類もすベての生物に設計図と して組み込まれたものであり、 外用や服用として生体に適用することに危険はな い。

反応空間において生体表面と外来性病態起因物質が存在するとき、 病態起因 物質は生体表面上の受容分子に接触結合して病原刺激を発生する。 ここで、 上記 ゥロン酸類、 または核酸類の一方が単独で反応空間に介在する場合、 それらはァ レルゲン等の病態起因物質を包囲して生体側受容分子からマスクするために接触 反応を減弱防止することができる。 しかしながら、 受容分子周辺の修飾因子や病 態起因物質表面の非均一性のもとでは、 上記ゥロン酸含有多糖類または核酸類を もってしても一部の病態起因物質の生体表面への接触は避けがたい。

ここで、 反応空間においてゥロン酸含有多糖類と核酸類の両者が併存する場 合には、 ひとつには、 核酸類が正荷電を有する第 3物質を捕捉しやすい特性を発 揮して、 病態起因物質周辺の夾雑物をも捕捉する機能を発揮する。 これにより、 夾雑物によるマスクが除去された病態起因物質は、 より明確にゥロン酸含有多糖 類により認識包囲されることになる。 従って、 反応空間内のほとんどの病態起因 物質が生体表面受容体から遮断されて、 以後の接触反応を完全に阻止することが できる。 この逆に疎水性夾雑物などは、 ゥロン酸含有多糖類により認識されやす い。

ウィルス類など病原体に対しても、 同様の機序によりエンベロープとスパイ クタンパクは強固に被覆されることになる。 即ち、 ウィルス表面にある生体細胞 への取り掛かり分子は、 生体への接触を果たせない環境に置かれる。 更に加えれ ば、 生体表面に存在し立体構造や荷電特性の異なる分子群に相対するとき、 1つ のヌクレオチドあたり 1つの負の荷電を持った核酸と、 多糖配列の中で規則的あ るいはランダムにエステルまたは酸化末端を呈するぺクチン類は、 等電点の高い 分子群のなかから特性の異なる群を選択するために優れた機能を発揮する。

これらを考慮すると、 ぺクチン、 ぺクチン類縁ゥロン酸含有多糖類またはべ クチン派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とを主要な機能成分として共存さ せることは、 ゥロン酸含有多糖類への親和性かもしくは核酸への親和性に基づい て分子選択を実行したり病態起因物質の生体への接触を防止するうえで生物学的 に優秀かつ実用的な製剤を構成することになる。

また、 上記接触防止用製剤は、 アトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患に対 しても有効である。 アトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患においては、 炎症性 細胞から様々なサイト力インが放出され、これらが皮膚表層細胞等を刺激する力 \ もしくは傷害する。 このため、 再ぴ炎症性細胞が遊走して痒みなどの症状と炎症 の増悪を加速させる悪循環が作動することが病態形成の要因となっている。

ここで、 本実施形態係るぺクチンまたはべクチン類縁ゥロン酸含有多糖類と 核酸類とを含有する製剤を炎症局所に塗布、 スプレーなどで投与すると、 上記ぺ クチン類及び核酸類が皮膚表面に放出分布する炎症性分泌物を吸着被覆したり、 外界から皮膚炎症部位に接触してくる各種刺激物質を被覆して皮膚表面を防御す る作用を発揮する。

ことに一端ァトピー症状を発症した炎症細胞では、 細胞膜のバリァ機能が不 十分である。 そこで本実施形態に係る接触防止製剤により、 細胞外から炎症成分 を吸着することで細胞膜ひいては細胞機能の安定化がもたらされる。 また、 核酸 類は核内へ伝達されるシグナル分子に一般的親和性があることも悪循環防止に有 用である。

ぺクチン類と核酸類を共存させる特長は、 両者相互による水和とイオン強度 の増強によるカオトロピック効果から炎症性分泌物や外来性刺激物質を捕捉する 機能を相乗することによる。 生体における使用感においてもゥロン酸類のみでは ベたつき感がでたり、 核酸のみでは効果の減退が明らかであるので両者を共存さ せる意義は大きい。

本実施形態に係るぺクチン、 ぺクチン類縁ゥ口ン酸含有多糖類またはこれら の派生物質と核酸または核酸の派生物質との含有する接触防止用製剤は、 外用製 剤による生体周辺への設置による方法で顕著な効果を発揮する。 ここで、 上記接触防止用製剤の生体周辺への設置には、 該接触防止用製剤の 生体表面への投与をも含む。 具体的には、 ぺクチンまたはぺクチン類縁ゥロン酸 含有多糖類またはこれらの派生物質を含有し、 且つ、 核酸または核酸の派生物質 を含有する上記接触防止用製剤は、 点眼製剤、 点鼻製剤、 点耳製剤、 吸入製剤、 うがい製剤、 スプレー製剤、 塗布剤、 貼付剤、 洗浄製剤、 注腸製剤の何れかの外 用製剤として使用される。 また、上記接触防止用製剤はマスク、 ゴーグル、帽子、 衣服、 空気調和機などのフィルター、 テープの何れかのウェアラブル用具へも適 用が可能であり、 それぞれ病態の発現防止に有効である。

更には、 上記べクチン類及び核酸類の両者ともを構成成分とする各種外用製 剤は、 独自の結合親和性に加えて相互にとっての親和性を浮かび上がらせる機能 をも発揮する。 例えば、 核酸または核酸派生物質が病態起因物質の表面に存在す る多彩な夾雑物を吸着除外する作用を発揮するがために、 ゥロン酸含有多糖類が 容易にアレルゲンや他の病原体由来酵素タンパクを認識できる空間環境が整備さ れる。

一方、 ゥ口ン酸含有多糖類が各種発癌物質などの表面に存在する多彩な夾雑 物を吸着除外する作用を発揮するがために、 容易に核酸または核酸派生物質によ つて上記発癌物質などの病態起因物質を認識することになる。 即ち、 ぺクチンと 核酸の混在は様々な病態起因物質の判別を改善して、 病態発現を回避する製剤を 構成するために有用である。

本実施形態に係る接触防止用製剤において、 溶媒中にぺクチン、 ぺクチン類 縁ゥロン酸含有多糖類またはこれらの派生物質と、 核酸または核酸の派生物質と を展開する際、 病態起因物質等と周辺環境により、 これら物質が偏在して上記製 剤の浸透力、 乳化力、 洗浄力、 精練力が不十分な場合がある。 このような場合に は、 その他の糖類、 非イオン性界面活性剤や高分子化合物のうち、 少なくとも何 れか一の添加が効果的である。

高分子化合物としては、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシェチノレセ /レロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセゾレロース、 メチ ルセルロース、 シクロデキス トリ ン等が挙げられ、 非イオン性界面活性剤として は、 ポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン高 級脂肪酸エステル、 グリセリ ン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル及び ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソノレビタンモノォレエート等がある。

これらは 1種単独で又は 2種以上を適宜組み合わせて使用することができ る。 また、 C aや M gによる水不溶化を防止するためにはキレート剤が、 油脂成 分の分解にはリパーゼ等が効果的である。

更に、 水溶液への展開性を高めるトレハロースなどのその他の糖類の共存に よって、 上記べクチン類または核酸類の間に拡がりやすい分子構造を構成すると きには、 安全にぺクチン類及び核酸類の分散性を向上させることができる。 これ により、 上記接触防止用製剤溶媒中の上記ぺクチン類及び核酸類またはこれらの 派生物質の接触防止効果を高めることができる。

上記高分子化合物や非イオン性界面活性剤を添加することにより、 上記製剤 の浸透力、 乳化力、 洗浄力、 精練力も十分に向上する。 これにより、 上記接触防 止用製剤の適用方法や剤形の自由度も高まる。

〈実施形態 4 >

本実施形態に係る病態起因物質の生体への接触防止用製剤は、 上記各実施形 態に係る接触防止製剤に抗ヒスタミン剤等の抗アレルギー薬を含有してなる。

本実施形態の接触防止用製剤は、 上記各実施形態に係る接触防止用製剤の病 態起因物質の生体表面への接触防止機能を補完し、 ァレルギ一症状の発症を防止 し、 またはアレルギー症状を軽減するものである。 上記抗ヒスタミン剤等の抗ァ レルギ一薬は、 従来、 使用されてきた治療薬を使用することができる。

接触防止用製剤を使用する時点において、 生体が既に大量の病態起因物質に 暴露された状態である場合がある。 また、 使用された接触防止用製剤が適用局所 より消退しつつある段階で、 新たな病態起因物質が到来した場合も考えられる。 これらの場合において、 上記各実施形態に係る接触防止用製剤では、 病態起因物 質の捕捉が不十分となるおそれがあった。

そのような場合、 本実施形態に係る接触防止用製剤によれば、 添加されてい る抗ァレルギ一薬は、 捕捉しきれなかった病態起因物質によるアレルギー症状の JP2004/006992

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発症を抑制し、 あるいは軽減することができる。 従って、 上記抗アレルギー薬等 の成分は、 病態の発現を抑制する上記接触防止用製剤の病態発症抑制機能を補完 する機能を発揮する。 更に、 生体表面に浮腫や浸出液が出現し、 上記接触防止用 製剤の展開を妨げるおそれがある場合には、 浮腫等を除去する薬効成分を含有す ることも可能である。

このように、 様々な細胞反応に作用点を有する各種薬効成分を配合すること は、 上記接触防止用製剤の病態起因物質の生体への接触防止機能と相反するもの ではなく、 これらの機能を補う点で重要な製剤構成手段となる。

本実施形態に係る接触防止用製剤は、 点眼用、 点鼻用、 点耳用、 吸入用、 う がい用、 スプレー用、 注腸用、 入浴用の外用製剤に適用され、 点眼、 点鼻、 点耳、 吸入、 スプレー塗布、 うがい、 入浴、 注腸による病態起因物質の生体への接触防 止法において、 抗ヒスタミン剤等の抗ァレルギ一薬がァレルギ一症状の発症を防 止し、 または軽減することができる。 一実施例一

以下、 本発明の実施例を挙げて詳細に説明するが、 本発明は、 下記実施例に よって何ら限定されるものではない。

〈実施例 1〉 ぺクチン、 核酸による花粉囲い込みの検定 （花粉の連銭形成の 確認）

本発明に係る接触防止用製剤を構成するぺクチン、 及ぴ核酸による花粉への 作用を検定するため、 以下の実験を行った。 以下の実験において、 花粉の連銭形 成とは、 複数の花粉粒子が線状に連なった状態を意味し、 花粉の凝集とは、 複数 の花粉粒子がバルタを形成した状態を意味する。 どちらも媒質により花粉粒子が 捕捉されて、 自由運動が抑制された状態を意味し、 その程度が大きいほど花粉の 囲い込みの能力が大きいことを示す。

日本産スギ花粉をそれぞれ蒸留水、 ぺクチン （和光純薬； # 1 6 8— 0 0 5 5 5 )含有水溶液、 グリセリン含有水溶液、ぺクチン及ぴグリセリン含有水溶液、 D N A (大和化成； DN ― JA0904, DK-JB0218)、 R N A (Sigma； R6625)、 ァ ミノ酸各々とグリセリン含有水溶液に投入して、 室温下にて 1 0分間のィンキュ JP2004/006992

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ベーシヨンを加え、 花粉展開液を作成した。

この花粉展開液をそれぞれスライ ドガラス上に滴下放置して、乾燥したのち、 ルテニウムレツ ド及びゲンチアナバイォレッ ト ■ アルコール溶液を用いて染色 し、 鏡検にて花粉の連銭形成を検定した。

ぺクチン非存在下、 あるいは 0. 0 3 %未満の低濃度ぺクチン存在下では、 スギ花粉の連銭捕捉は認められなかった。 ぺクチンの濃度を 0. 03〜3. 0 % 程度に上げると花粉の連銭形成が促進された。

また、 核酸類である DNA及び RNAの花粉取り囲みに及ぼす効果を検証し たところ、 DNA、 RNAとも、 0. 5%以上の濃度では、 単独で花粉を部分的 に凝集させる作用を示した。

更に、 ぺクチンのみでは満足な花粉取り囲みが得られなかった上記 0. 0 3 %未満の低濃度べクチン水溶液に、 DNAまた RNAを適宜添加することにより 連銭形成が認められ、 ぺクチンによる花粉取り囲みを著明に促進することができ た。 更には、 0. 2 %ぺクチン含有水溶液に 0. 1〜0. 3%程度の低濃度の D NA添加によって、 強力な花粉の凝集がみられた。

その他、 カノレポキシメチノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 トレノヽロース、 クラスターデキス トリンはぺクチンの作用を補強した。 また、シュガーエステル、 ポリダリエステルは凝集または連銭した花粉を分散させる効果を発揮した。 各種 アミノ酸類は花粉を破裂させやすい性質を有したが、 グルタミン酸、 ァスパラギ ン酸などはべクチンによる花粉取り囲み作用を補強した。 更に、 ホウ酸は花粉の 凝集は促進したが、 花粉の破裂をももたらす作用を示した。

〈実施例 2〉 各種べクチン類、 ゥロン酸含有物質、 ムコ多糖類による花粉取 り囲み作用の比較検討

本発明に係るぺクチン類、 ゥロン酸含有物質、 ムコ多糖類による花粉取り囲 み作用の比較検討するため、 以下の 1 2種類の試料について上記実施例 1と同様 の試験を行った。 1 2種類の試料は以下の通りである。

Genu社； YM115-H, LM101-AS, Type DF, SLENDID typelOO, SLENDID type200, LM104AS-FS, LM-5CS, USP-H, USP-L, LH-105AS, AS Confectionary, Y 150-LJ T JP2004/006992

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これら 1 2種類の試料において、 おおよそ、 すべてのぺクチン質に花粉取り 囲み能力があつたが、カラギナン（K-100J) には軽度の作用しかみられなかった。 これらのぺクチン類におけるエステル化度は 1 5から 7 4 %まで幅広く分布し た。 本試験からは、 花粉取り囲み能力はぺクチン類に普遍的な性質であり、 類縁 ゥロン酸含有物質のなかではぺクチン類に比較特異的であることが示唆された。

ここで、 各種天然植物抽出物の作用について、 様々な植物からの抽出物を得 て単独及び純ぺクチンとの相互作用を検討した。 葛、 メカブ、 アロエエキス、 ォ クラ、 もずくにて、 単独あるいはぺクチンとの併用で部分的な花粉凝集がみられ た。 しかしながら、 いずれも植物抽出物を含有しない純ぺクチンが示す花粉によ る連銭形成に匹敵する連銭形成作用は発揮しなかった。

一方、 電解質、 抗ヒスタミン剤、 殺菌消毒剤、 その他の製剤及び市販混合剤 とぺクチンによる花粉取り囲み相互作用を検討したとき、人工涙液、鼻スプレー、 うがい薬、 等の仕様による各種成分入り製剤及ぴこれらの混合物中を含む様々な 薬液中でぺクチンの花粉取り囲み機能は干渉されず充分に発揮された。

〈実施例 3〉 花粉アレルギー症保有者白血球と花粉による in vitroでのクラ スタ一形成に及ぼすぺクチン及び核酸の作用の検討

本発明に係るぺクチン及び核酸の花粉アレルギ一症保有者 血球と花粉に及 ぼす作用を検討するため、 以下の実験を行った。

花粉アレルギー症保有者の血液から分離した白血球を、 スギ花粉を固定した スライ ドグラス上にてインキュベートした。 純水に分散した花粉には多くの白血 球の集積と顆粒放出がみられたのに対し、 0 . 3 °/₀ぺクチン水溶液中に分散後固 定したスギ花粉には白血球は全く集積する傾向がみられなかった。

これらから、 ぺクチンが花粉ァレルギ一保有者の白血球の花粉への結合を防 止する結果、 白血球からの顆粒放出や多種類の白血球の集積を阻害することが示 された。 この in vitro実験結果は、 生体反応場においては、 好塩基球を含む白血 球による花粉認識阻害を作用点としてぺクチンがスギ花粉によるアレルギー反応 の勃発を防止することを示している。

一方、 0 . 5 % D N A溶液 （大和化成） においても花粉への白血球集積を部 2

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分的に抑制する傾向がみられた。 もっとも著明であつたのは、 0 . 5 %ぺクチン と 0 . 5 % D N Aを含有する溶液中であり、 花粉の表面全体を帯状に D N Aとぺ クチンが取り囲み、 白血球は全く花粉に到達できない状態となった。 通常の小分 子と異なり、 核酸は 1つのヌクレオチドが 1つの負の荷電を帯びることから、 巨 大分子全体が大量の負の荷電を帯びている。 従って、 核酸類は正荷電した花粉全 体をぺクチンとともに帯状に覆い尽くして、 ァレルゲンが負に荷電した白血球表 面に接着することを妨げる機能を発揮したと判定される。

〈実施例 4〉 花粉アレルギー症保有者血液中の好塩基球からのヒスタミン放 出に及ぼすぺクチン、 核酸の作用の検討

本発明のぺクチン及び核酸が、 花粉アレルギ一症保有者血液中の好塩基球か らのヒスタミン放出に及ぼす作用を検討するため以下の実験を行った。

花粉アレルギー症の血液を採取して、 細胞表面マーカーにより認識された好 塩基球をマグネット法にて分離し、 マイクロプレート上に固定した花粉抽出成分 に対して好塩基球を暴露して、 放出されるヒスタミンを抗ヒスタミン抗体を用い た発色反応を介して吸光度法にて定量計測した （シオノギ； H R T )。

緩衝液のみを用いた対照試料と、 緩衝液中にぺクチン含有させた試料、 核酸 を含有させた試料を調製し、 アレルゲンの增加に対するヒスタミン遊離率を比較 検討した。 本実験ではアレルゲンとしてスギ花粉抽出抗原を使用した。

図 1は、 スギ花粉抽出抗原 （アレルゲン） の濃度とヒスタミン遊離率との関 係を示すグラフである。 グラフ中の白丸は、 0 . 0 3 %ぺクチン含有試料中にお ける結果を示し、 黒丸は、 緩衝溶液のみを用いた対照試料中における結果を示し ている。

図 1に示すように、 ぺクチン含有試料中では、 スギ花粉抽出抗原による即時 刺激時の好塩基球からのヒスタミン遊離を幅広く抑制した。 濃度 0 . 0 3 %のぺ クチン溶液では中等度の濃度のスギ花粉抗原に対する好塩基球からのヒスタミン 遊離を効果的に抑制していることがわかる。

同様に、 0 . 1 ~ 0 . 3 %程度のより高濃度ぺクチン含有試料について実験 したところ、 高濃度スギ花粉によるヒスタミン遊離をも抑制できることが判明し P T/JP2004/006992

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た。 また、 D N A、 または R N Aのいずれも、 同様の実験により花粉アレルゲン 刺激時の花粉ァレルギ一保有者からの好塩基球によるヒスタミン遊離を抑制でき ることが判明した。

図 2は、 ヒスタミン遊離率の抑制効果に対するぺクチンと D N Aの相乗関係 を示すグラフである。 図 2に示すように、 0 . 0 3 %ぺクチン含有試料のみでは 満足なヒスタミン遊離防止能が得られない。 しかし、 濃度 0 . 3 %となるよう D N Aを添加することにより、 有為なヒスタミン遊離抑制効果が得られた。

また、 D N Aに代えて R N Aの添加においても、 花粉抽出物によるヒスタミ ン遊離を有意に抑制することができた。

〈実施例 5〉 インフルエンザウイルスのノィラミニダーゼ酵素活性に及ぼす ぺクチン類と核酸類の作用

本発明のぺクチン類及び核酸類がィンフルェンザウィルスのノィラミニダー ゼ酵素活性に及ぼす作用を検討するため以下の実験を行った。

A型ィンフルェンザウィルスのノィラミニダーゼ活性を、 合成発色基質との 酵素反応 （ニチレイ ；ジーンスタツトフルーキット） により解析した。 この酵素 反応は、 ノィラミニダーゼによるァセチルノイラミン酸の切断能に基づき、 試液 の青色発色が濃いほど酵素活性が高いことを示す。

A型ィンフルェンザ感染者の咽頭より採取したウィルス検体を対照試料と、 ぺクチン類の向酵素活性作用の評価用試料に二分した。 反応溶液中に蒸留水 3 0 μ 1を加えた対照試料では、 試液の滴下によって鮮やかな青色発色を呈した。 一 方、 ノイラミニダーゼ活性の陽性検体に 0 . 0 5 %ぺクチン （G e n u社； U S D - H ) を含有させた評価用資料では、 同容量反応溶液中において全く呈色を認 めず陰性となった。

即ち、 本実験において、 0 . 0 5 %という低濃度であってもぺクチン類は、 ノイラミエダーゼ基質に対するインフルエンザのノイラミニダーゼ酵素活性を失 活させたことがわかる。 このことから、 ぺクチン類はインフルエンザウイルスの 増殖回転において感染細胞からのウィルス粒子の放出阻止作用を発揮することが 示された。 2004/006992

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また、 2 0 u n ί t/m 1のへパリン含有の評価用資料についても同様の実 験を行った。 その結果、 へパリ ン含有の評価用資料では、 青色発色の呈色が薄く なった。

また、 0. 5%DNA含有の評価用試料では、 ノィラミニダーゼ酵素活性は 対照試料よりも増強されることがわかった。

以上より、 ぺクチンやへパリンのゥロン酸含有多糖類はィンフルェンザウイ ルスのノィラミニダーゼ酵素活性を減弱化するのに対し、 核酸は反応環境下にお いてノイラミニダーゼによるべクチンやへパリンといったゥロン酸含有基質類の 識別を促進する作用を有することが示された。 従って、 核酸を関与させるときに は、 ノィラミニダーゼによるぺクチン類認識能が向上することがわかる。

<実施例 6 >花粉症保有者における点眼と点鼻製剤の使用試験

本発明に係る接触防止用製剤を点眼製剤と点鼻製剤に適用し、 被験者による 使用試験を行った。 本実施例に係る点眼製剤及び点鼻製剤は、 以下に示す含有量 でぺクチン （G e n u社； t y p e D Fなど） 及び DNA (大和化成） を含有 する。

ぺクチン及び DNAの含有量は、 ぺクチン 0. 0 3〜1. 0%、 DNAO. 0 5〜1. 0%、 0. 5 %ぺクチン+ 0. 5%DNA、 0. 8 %ぺクチン+ 0. 2%DNA、 0. 2%ぺクチン+ 0. 8%DNAとした。

花粉アレルギー保有者を被験者とし、 アレルギー反応発症時に各点眼製剤を 投与したときの痒みの改善度合いとその持続時間及び使用感 （違和感の程度） を 調べた。 得られた結果を以下の評価基準に従ってって評価した。

痒みの改善度合いの評価基準

AAA：痒みが非常に軽減された AA :痒みが軽減された A：痒みがやや軽 減された B B :痒みが変わらない B :痒みがひどくなつた 痒み改善の持続の度合いの評価基準

AAA 1 8 0分以上持続した AA： 1 2◦分以上持続した A： 6 0分以上 持続した BB ： 30分以上 6 0分未満の持続 B ： 3 0分未満の持続 使用感 （違和感の程度） の評価基準

AAA :全く違和感がない AA ： ほとんど違和感がない A： どちらともいえ ない B B :違和感が感じられた B ：違和感が強く感じられた 外出時の症状改善度の評価基準

AAA：痒みが非常に軽減された A A：痒みが軽減された A：痒みがやや軽 減された BB :痒みが変わらない B :痒みがひどくなつた 就寝時の使用による効果、 翌朝起床時の症状改善度

AAA ：痒みが非常に軽減された A A：痒みが軽減された A：痒みがやや軽 減された B B :痒みが変わらない B :痒みがひどくなつた 就寝時の使用による効果、 翌朝起床時の鼻づまり改善度

AAA：鼻づまりが非常に軽減された A A：鼻づまりが軽減された A：鼻づ まりがやや軽減された B B ：鼻づまりが変わらない B :鼻づまりがひどくな つた

この結果、 ぺクチンは 0. 0 3%から 1 %において、 DNAは 0. 0 5から 1 %において、 それぞれ単独の使用で痒みと鼻づまりに代表される花粉症症状改 善効果が認められた。

図 3に、 0. 5%ぺクチン、 0 5⁰/oDNAO. 5%ぺクチン + 0. 5 % D N A、 0. 8⁰/₀ぺクチン+ 0. 2%DNA、 0. 2%ぺクチン+ 0. 8%DNAを それぞれ含有する点眼製剤の使用試験結果を示す。

図 3に示すように、 ぺクチン及び DNAの両者とも明らかな症状改善効果を 発揮した。 更に、 ぺクチンと DNAの混合使用においては、 さらに低濃度にても 花粉症改善効果が認められた。ただし、ぺクチン 0. 5%以上の濃度の点眼では、 ベたつき感がみられた。 一方、 DNA単独では症状改善効果がやや不十分であつ た。 T JP2004/006992

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〈実施例 7〉 市販点眼製剤、 点鼻製剤との作用比較

従来、 花粉症対症用の市販点眼製剤及び点鼻製剤と、 本発明に係る製剤との 間で花粉症症状発現に対する作用を比較した。

上記市販点鼻製剤は、 血管収縮剤、 抗ヒスタミン剤、 殺菌剤、 香料等を含有 する。

この市販点鼻製剤の使用では、 鼻づまりに対して速効が得られたが、 鼻腔内 の灼熱感、 乾燥感、 痛みも感じられた。 また、 使用後一時間程度の短時間で症状 が再燃した。

更に、 市販点鼻製剤では、 就寝前使用した場合、 起床時において鼻腔の不快 感、 鼻づまりが認められ、 夜間に鼻づまり等のため覚醒することもあった。

また、 市販点眼製剤の場合は、 鼻づまりには効果がなく、 一時的に眼の搔痒 感を軽減できたが外出時の新たな花粉抗原への暴露により容易に症状が再燃し た。

これに対して、 本発明に係る製剤を含有する点眼製剤及び点鼻製剤は、 いず れの配合においても点眼、 点鼻時の刺激症状はなく、 効果発現までに 1 0〜 1 5 分間の間隔があつた。 本発明に係る製剤を有する点眼製剤及び点鼻製剤の効果持 続は 3時間以上であり、 1日 4から 5回の使用で、 痒みゃ鼻づまり、 鼻水のァレ ルギー症状を除去することができた。

更に、 本発明に係る製剤を有する点眼製剤及び点鼻製剤を就寝時に使用した 場合、 快眠と翌朝起床時の鼻づまりや痒みからの解放をもたらした。 なかでも D N Aとぺクチンの両者を含有する製剤は、 鼻づまりや痒み症状の軽減度と翌朝の 快適度が高かった。

ぺクチンの単体使用では、 比較的早期に水分を周辺から吸収することによる と思われる乾燥感が感じられ、 D N Aの単独使用では、 症状防止効果の維持が不 完全になりやすい傾向があった。 ぺクチン含有製剤とと D N A含有製剤を 5〜 1 5分間隔で交互に使用した場合、 日中の外出時の眼の搔痒感や鼻づまりなどの花 粉症症状ははぼ完全に防止された。ぺクチンと D N Aの混合製剤を使用した場合、 室内においては日中数回の使用で症状発現が防止され、 外出時には 2、 3回の追 加使用で充分であった。 なお、上記実施例の点眼製剤や点鼻製剤に、マレイン酸クロルフェニラミン、 グリチルリチン、 ピリ ドキシン、 塩酸ナファゾリン、 塩化ベンザルコニゥムを適 宜添加することにより、 症状軽減効果が補強された。

〈実施例 8〉 病態起因物質捕捉用マス

本発明の接触防止用製剤をマスクに適用して、 病態起因物質捕捉効果を検証 した。

0 . 5 %ぺクチン及び 0 . 5 % D N Aを含有する水溶液を作成した。 この水 溶液に 1〜 3枚程度の綿ガーゼを浸し、 これを更に数枚の乾燥した綿ガーゼの間 に挟み込み、 市販のマスクに装着して病態起因物質捕捉用マスクとした。

また、 0 . 5 %ぺクチン及ぴ 0 . 5 % D N Aを含有する水溶液をスプレー容 器に収納し、 マスク用スプレーとした。 このマスク用スプレーから巿販用マスク に上記溶液を適量噴霧して病態起因物質捕捉用マスクとした。

これら両マスクを被験者に着用させて、 花粉の飛散量が多い野外へ外出させ アレルギー症状の発症程度を観察した。 その結果、 いずれのマスクを着用した場 合であっても、 鼻腔及び口腔にはァレルギ一症状は全く認められなかった。

本実施例の結果より、 ぺクチン及び D N Aを含有する製剤は、 病態起因物質 を有効に捕捉するフィルターに適用できることが示された。 従って、 本製剤を適 用したフィルターを室内外の送換気、 または排気系に使用することにより、 室内 への病態起因物質の侵入や拡散を防止し、 また、 室内の病態起因物質の除去にも 効果を奏するものと考えられる。

〈実施例 9〉 病態起因物質捕捉洗浄用うがい製剤

本発明に係る接触防止用製剤をうがい製剤に適用し、 口腔及び咽頭の洗浄効 果について検証した。

0 . 0 5 °/₀ぺクチン及び 0 . 0 5 °/₀ D N Aを含有する水溶液を作成し、 うが レ、製剤とした。 被験者にこの水溶液で口腔から咽頭にかけてうがいによる洗浄を 行ったところ、 使用後に違和感は現れず、 良好な洗浄処置が実行できた。 また、 上記水溶液を通常使用濃度のポピドンョード等消毒剤ゃァズレン水溶液と混合し JP2004/006992

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た場合にも違和感は生じなかった。

〈実施例 1 0〉 抗アレルギー剤と病態起因物質の接触防止用製剤との複合剤 にみられた相乗効果

本発明の接触防止用製剤と他の抗アレルギー剤との相乗効果について検証し た。

0. 5 %ぺクチン及び 0. 5 %DNAを含有する水溶液に、 抗アレルギー剤 としてクロモグリク酸ナトリウム （1. 0%) を添加し、 点眼剤を作成した。 こ れを花粉アレルギーが発症した被験者に点眼したところ、 速やかに症状改善効果 が現れ、 使用感においても問題はなかった。 クロモグリク酸単独使用時に比較し て、 本実施例に係る点眼薬は症状の改善度合いと効果の持続時間の両者において 明らかに優れた効果が観察された。

〈実施例 1 1〉 ステロイ ド剤と病態起因物質の接触防止用製剤との複合剤に みられた相乗効果

本発明の接触防止用製剤とステロイ ド剤との相乗効果について検証した。 0. 5 %ぺクチン及び 0. 5 %DNAを含有する水溶液に、 ステロイ ド剤と してリン酸べタメタゾン （0. 0 0 5%) を添加し、 点眼剤を作成した。 これを 花粉ァレルギ一が発症した被験者に点眼したところ、 速やかに症状改善効果が現 れ、 快適な使用感を発揮した。 リン酸べタメタゾン単独使用時に比較して、 本実 施例に係る点眼薬は症状の改善度合いと効果の持続時間の両者において明らかに 優れた効果が観察された。

〈実施例 1 2〉 吸入液としての使用

本発明に接触防止用製剤を吸入液として使用の効果を検証した。

0. 0 5 °/₀ぺクチン及ぴ 0. 0 5 %DNAを含有する水溶液を作成し、 超音 波ネプライザ一により咽頭から気管支にかけて吸入による病態起因物質捕捉と洗 浄処置の模擬的使用を行った。 使用後に違和感は現れず良好な吸入処置が実行で きた。 気管支拡張剤や去痰剤の水溶液と混和した場合にも使用違和感は生じなか 2004/006992

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つた。 よって、 実際に病態起因物質が気管支腔内存在する場合にも喀痰とし外部 へ排出できることが示唆された。

〈実施例 1 3〉 ァトビー性を含む炎症性皮膚疾患治療製剤

本発明の接触防止用製剤の炎症性皮膚疾患治療製剤としての効果を検証し た。

慢性のァトピー皮膚炎を発症している被験者の左肘内側の炎症性湿疹部位に 0 . 2 %ぺクチン、 0 . 8 o/o D N A—ナトリウム塩、 及び 0 . 8 %ぺクチン、 0 . 2 % D N A—ナトリゥム塩を滴下投与した。 投与前の皮膚の痛痒さは 2— 3時間 後には全く消失した。 翌日以降も効果は継続した。 外見上の皮膚湿疹は正常部位 と区別できない状態に改善した。

〈実施形態 5 >

本実施形態に係る製剤は、 内分泌撹乱物質などの内因性因子の治療剤とした ものであり、 具体的に、 ゥロン酸含有多糖類および核酸類の少なくとも何れか 1 つを含有する皮膚または粘膜の炎症性疾患の治療製剤である。 つまり、 この治療 製剤は、 ゥロン酸含有多糖類を含有するか、 または核酸類を含有するか、 または ゥロン酸含有多糖類および核酸類の双方を含有している。

ゥロン酸含有多糖類なかでも側鎖を有する構造はその立体構造中に異分子を 囲い込むことが可能である。 実際、 ヨーグルトやジャムなどの溶液中不溶性成分 の均一な分布には、 この特性が関与すると考えられる。

また、 核酸類は荷電による引きつけ以外にその二重螺旋構造の間隙に小分子 をも吸収する。

—方、 粘膜の炎症は、 内因性のヒスタミンやロイ トリェンなどケミカルメデ イエ一ターの放出や、 IL-3, IL-5, IL-6， IL-10, IL-13, TNF- を含むサイ トカイ ンの産生亢進など炎症サイクルが多大な影響を及ぼすのみならず、 未知の中分子 または大分子が機能すると考えられる。

これらの炎症関連物質が何であれ、 ゥロン酸含有多糖類または核酸類を含有 する製剤には、 様々な炎症関連成分を立体構造中に取り込んだり粘膜や炎症細胞 2004/006992

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からマスクして、 粘膜周辺における炎症を消去もしくは軽快に導く作用を発揮す る。

製剤中の機能性成分の含量は、 ゥロン酸含有多糖類のひとつである、 ぺクチ ンの場合、 製剤中の濃度は 0. 0 3%〜3%、 最も望ましくは、 0. 1 %〜 1% が有効であり、 核酸類のひとつである DN Aの場合、 0. 0 3%〜3%、 最も望 ましくは、 0. 0 5 %〜 1 %が適切である。

特に、ゥロン酸含有多糖類または核酸類を含有する結膜炎の治療製剤の場合、 病因はどうあれ、 急性もしくは慢性の眼球結膜充血や浮腫などの炎症症状とこれ に引き続く細胞増殖にはさまざまなケミカルメディエーターやサイ トカインおよ び未知の中分子または高分子が機能すると考えられる。

従来の抗炎症小分子製剤の点眼治療は、 生体側の炎症機転に作用するもので あり、 充血や浮腫さらには細胞増殖を完全に抑止することが困難であるのみでな く大容量の投与は細胞機能障害を起こす。

これに比して、 ゥロン酸含有多糖類または核酸類を含有する製剤の点眼は、 炎症関連物質が何であれ、 従来の点眼製剤とはまったく異なる機序で炎症関連成 分を立体構造中に取り込んだり、 粘膜や炎症細胞からマスク して、 結膜周辺にお ける炎症を消去もしくは軽快に導く。

さらに、 本製剤は側鎖をもつたエステル構造により水溶性のみならず脂溶性 の炎症関連成分をも捕捉できることから従来製剤とは異なる作用を発揮する。 使 用感と効能からみて、 製剤中の機能成分の含量は、 ゥロン酸含有多糖類のひとつ である、 ぺクチンの場合、 製剤中の濃度は 0. 0 3 %〜 3%、 最も望ましくは、 0. 1。/₀〜 1 %が有効であり、 核酸類のひとつである DNAの場合、 0. 0 3% 〜3%、 最も望ましくは、 0. 0 5 %〜 1 %が適切である。

また、 本製剤は、 発ガン物質、 内分泌撹乱物質など各種毒物から生体を防御 するために、 フィルターやマスク等のように生体に着用する製品に適用してもよ い。

つまり、 ェチジゥムブロマイ ド、 ダイォキシン、 P CB、 アスベス ト （耐火 材料）、 ベンゼン (ガソリンに含まれる）、 トルエン、 シク口へキサン、 塩ビモ ノマー （塩ビの原料）、 たばこ、 ベンツピレン （排ガス）、 アフラ トキシン （ピ 6992

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一ナツなどのカビ毒）、 タール、 ニトロソァミン、 ホルムアルデヒ ド （新築の家 でシックハウスの原因ともされている）、 ディ一ゼル排ガスなどの有毒発がん物 質、 ダイォキシン類、 トリブチルスズ、 4 -オタチノレフエノーノレ、 ノユルフェノ 一ノレ、 フタル酸ジ - n -プチル、 才クタクロロスチレン、 ベンゾフエノン、 フタノレ 酸ジシクロへキシノレ、 フタル酸ジ - 2 -ェチノレへキシル） に 4物質 （フタル酸プチ ルベンジル、 フタノレ酸ジェチル、 アジピン酸ジ- 2 -ェチルへキシル、 トリフエ二 ルスズ） に代表される内分泌撹乱物質は、 職場や日常の生活空間に溢れているに もかかわらず、ヒ トは上記物質を認知できず結果として無意識に暴露されている。

本製剤のゥロン酸含有多糖類なかでもィォン性およびエステル型側鎖を有す る構造はその立体構造中に各種の発ガン物質、 内分泌撹乱物質を囲い込むことが 可能と考えられる。

また、 核酸類はその二重螺旋構造の間隙に発ガン物質、 内分泌撹乱物質を吸 収したり、 強イオン性分子を結合することができる。 よって、 これら両者により 構成される製剤は生体を有毒物質から防御するために有用である。

〈実施例 1〉

両側白内障手術後 3ヶ月後の、 違和感をともなう両眼充血を認める結膜炎の 6 7歳女性患者において、 ぺクチン 0 . 5 %、 D N A O . 5 %を含有する点眼製 剤を使用した。 1 日 3回の点眼で充血と違和感をは改善し、 翌日からは、 両眼と も充血は完全に消失した。 3週間後に点眼を中止したところ、 3日目には再ぴ両 眼とも再充血したため、 ふたたび点眼を開始して症状の消失をもたらした。 以上 より、 本製剤は明らかに粘膜炎症の病態に著効することが示された。

〈実施例 2 >

ぺクチン （U S P L 1 % ) 水溶液に不織布を含浸し乾燥後、 直径 8 cm の フィルターを切り抜いた。 蒸留水処理の不織布を対照としてこのフィルターに濃 度 1 0 0 ppmのトメレエン、 また 1 0 0 ppmのシク口へキサンを 1 5 L / minの 流量で負荷したところ、 対向側において計測されたトルエンとシク口へキサンの 濃度はそれぞれ 5 0および 8 0 ppm に低下した。 対照ではトルエンとシクロへ キサンの濃度に低下はみられなかった。

一方、 ぺクチン （US P L 0. 5 %) と DNA— N a (0. 5 %) の含む 溶液に含浸した不織布においては、 対向側におけるトルエンとシクロへキサンの 濃度はそれぞれ 40および 50 ppmに低下した。

以上より、 これらの物質でフィルターを構成したときには空中に気化分布す る毒物を有効に捕捉することが確認された。

したがって、 本特許の製剤により通常の人体の換気量において充分にガス化 毒物を吸着できることが明らかである。 産業上の利用の可能性

以上のように、 本発明に係る製剤および接触防止方法は、 主とレて外因性攪 乱因子に対する生体暴露の低減と軽症化、 感染性病原体に対する防御と病態の進 行防止に有効であり、 特に、 花粉アレルギーに対する防御と病態の進行防止に適 している。

Claims

請求の範囲

1 . 病態起因物質の生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類およ ぴゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なくとも何れか 1を含有する接触防止用製 剤。

2 . アレルゲンの生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類および ゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なく とも何れか 1を含有する接触防止用製 剤。

3 . アレルゲンの生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類および ゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なく とも何れか 1に加えて、 植物由来成分を 含有する接触防止用製剤。

4 . 病原微生物の生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類および ゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なく とも何れか 1を含有する接触防止用製 剤。

5 . 病態起因物質の生体への接触防止用製剤であって、 核酸および核酸の派生物 質の少なくとも何れか 1を含有する接触防止用製剤。

6 . アレルゲンの生体への接触防止用製剤であって、 核酸おょぴ核酸の派生物質 の少なく とも何れか 1を含有する接触防止用製剤。

7 . 病原微生物の生体への接触防止用製剤であって、 核酸および核酸の派生物質 の少なくとも何れか 1を含有する接触防止用製剤。

8 . 病態起因物質の生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類およ びゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なくとも何れか 1を含有し、 核酸おょぴ核 酸の派生物質の少なく とも何れか 1を含有する接触防止用製剤。

9 . アレルゲンの生体への接触防止用製剤であって、 ゥロン酸含有多糖類および ゥロン酸含有多糖類の派生物質の少なく とも何れか 1を含有し、 核酸および核酸 の派生物質の少なくとも何れか 1を含有する接触防止用製剤。

1 0 . 請求項 2、 3、 6および 9の何れか 1項において、 上記アレルゲンが花粉 ァレルゲンである接触防止用製剤。

1 1 . 請求項 1乃至 9の何れか 1項において、 さらに、 その他の糖類、 高分子化 合物及び非イオン性界面活性剤の少なく とも何れか 1を含有する接触防止用製 剤。

1 2 . 請求項 1乃至 9の何れか 1項の接触防止用製剤を含有する外用製剤。

1 3 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類また はゥロン酸含有多糖類の派生物質を含有する製剤の生体周辺への設置による接触 防止方法。

1 4 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥ口ン酸含有多糖類の派生物質を含有する製剤の生体周辺への設置による接触防 止方法。

1 5 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥ口ン酸含有多糖類の派生物質を含有する外用製剤による接触防止方法。

1 6 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥロン酸含有多糖類の派生物質に加えて、 その他の植物由来成分を含有する製剤 の生体周辺への設置による接触防止方法。

1 7 . 病原微生物の生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥ口ン酸含有多糖類の派生物質を含有する製剤の生体周辺への設置による接触防 止方法。

1 8 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類また はゥロン酸含有多糖類の派生物質に加えて、 その他の糖類、 高分子化合物及び非 イオン性界面活性剤の少なく とも何れか 1を含有する製剤の生体周辺への設置に よる接触防止方法。

1 9 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 核酸または核酸の派生物 質を含有する製剤の生体周辺への設置による接触防止方法。

2 0 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 核酸または核酸の派生 物質を含有する製剤の外用薬による接触防止方法。

2 1 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 核酸または核酸の派生物質 を含有する製剤の生体周辺への設置による接触防止方法。

2 2 . 病原微生物の生体への接触防止方法であって、 核酸または核酸の派生物質 を含有する製剤の生体周辺への設置による接触防止方法。

2 3 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 核酸または核酸の派生物質 を含有する外用製剤による接触防止方法。

2 4 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類また はゥロン酸含有多糖類の派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とを含有する外 用製剤による接触防止方法。

2 5 . 病態起因物質の生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類また はゥロン酸含有多糖類の派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とを含有する製 剤の生体周辺への設置による接触防止方法。

2 6 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥ口ン酸含有多糖類の派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とを含有する製剤 の生体周辺への設置による接触防止方法。

2 7 . アレルゲンの生体への接触防止方法であって、 ゥロン酸含有多糖類または ゥロン酸含有多糖類の派生物質と、 核酸または核酸の派生物質とを含有する外用 製剤による接触防止方法。

2 8 . 請求項 1 4、 1 5、 1 6、 2 1、 2 3、 2 6および 2 7の何れか 1項にお いて、 上記ァレルゲンが花粉ァレルゲンである接触防止方法。

2 9 . 請求項 1 2乃至 2 7の何れか 1項において、

上記製剤は、 さらに、 その他の糖類、 高分子化合物及ぴ非イオン性界面活性 剤の少なくとも何れか 1を含有している接触防止方法。

3 0 . ゥロン酸含有多糖類および核酸類の少なくとも何れか 1つを含有する皮膚 または粘膜の炎症性疾患の治療製剤。