WO2004024693A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 Download PDF

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Noriyuki Kurose
Teruhiko Taishi
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Description

明細書
H I Vィンテグラ一ゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 技術分野
本発明は、 抗ウィルス作用を有する新規化合物、 更に詳しくは、 H I Vインテグラ 一ゼ胆害活性を有するヘテロ環化合物及びそれを含有する医薬、 特に抗 H I V薬に関 する。 さらに本発明発明化合物およびその中間体の製造方法に関する。 背景技術
ウィルスのなかでも、 レトロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス （Human Immunodeficiency virus 以下 H I Vと略す） は、 後天性免疫不全症候群 （Acquired immnodeficiency syndrome^ 以下エイズと略す） の原因となることが知られている。 そのエイズの治療薬としては、 これまでのところ逆転写酵素阻害剤 （A Z T、 3 T C 等） とプロテア一ゼ阻害剤 （インディナビル等） が主流であるが、 腎臓障害等の副作 用や耐性ウィルスの出現等の問題が判明しており、 それらとは異なる作用メカニズム を有する抗 H I V薬の開発が期待されている。
また、 エイズの治療においては、 耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、 現在、 多剤併用療法が効果的であると報告されている （参照：非特許文献 1 ) 。現在、 抗 H I V薬としては、 逆転写酵素阻害剤、 プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用さ れているが、 同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、 又は付加 的な効果を示すに過ぎず、 異なった作用メカニズムの抗 H I V薬の開発が要望されて いる。 ' インテグラ一ゼ阻害剤としては、 例えば、 1 , 3—ジォキソブタン酸類、 1 , 3— プロパンジオン類等がある （特許文献 1〜6 )。
本発明化合物と比較的類似の構造を有するインテグラ一ゼ阻害剤が公知である （特 許文献 7〜 1 2 )。
また本発明化合物と類似の構造を有するウィルス阻害剤が公知である （特許文献 1 3〜； L 5 )
また、 本発明化合物類似の構造を有する化合物としては、 抗血小板剤であるべンズ イミダゾール誘導体が開示されている （非特許文献 2) 。
さらに、 Hェ Vィンテグラーゼ阻害作用を有する化合物として、
式： .
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rcはヒドロキシ又はアルコキシであり、 Z 2'はアルキレン又はアルケニレ ンであり、 R は置換されていてもよぃァリール又は置換されていてもよいへテロア リールである） で示される化合物が開示されている （特許文献 16、 非特許文献 3)。 また、 5-ベンジル -7-ァセチル -8-ヒ ドロキシキノ リン及び 5-フエニル -7-ァセチル -8- ヒドロキシキノ リンが開示されている （特許文献 17) 。
また本発明のキノリン骨格を有する化合物の合成法としては、 特許文献 18に記載 の方法がある。 しかし当該方法は多工程を要するものであり、 より効率的な製法の閧 発が求められていた。 なおキノリン骨格の合成法の 1つとして、 スクラウプ（Skraup) 反応が公知である （非特許文献 4) 。
(非特許文献 1 ) Balzarini, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, P13152-13157.
(非特許文献 2 ) Chem. Pharm. Bull.42(3) 560-569 (1994)
(非特許文献 3 ) J. Med. Chem.2000, 43, 1533-1540
(非特許文献 4) Organic Reactions, vol.7 p.59 (1953)
(特許文献 1) WO 99/50245
(特許文献 2) WO 99/62520
(特許文献 3) WO 99 /62897
(特許文献 4) WO 99/625 13
(特許文献 5) WO 00/39086
(特許文献 6) WO 01/00578
(特許文献 7) WO 2002/30426
(特許文献 8) WO 2002/30930 3 4
(特許文献 1 1 ) WO 2 0 0 2 / 5 5 0 7 9
(特許文献 1 2 ) WO 0 2 /0 7 0 4 8 6
(特許文献 1 3 ) WO 0 2/0 4 4 4 4
(特許文献 1 4 ) 特表平 2 0 0 1 — 5 2 6 2 6 5
(特許文献 1 5 ) 特表平 2 0 0 2 - 5 0 5 6 6 0
(特許文献 1 6 ) WO 9 8/4 5 2 6 9
(特許文献 1 7 ) US 3113135
(特許文献 1 8 ) WO 0 2Z0 7 0 4 8 6 発明の開示
(発明が解決しょうとする課題）
上記の状況下、 新規なィンテグラ一ゼ胆害剤またはその製造方法の開発が要望され ていた。
(課題を解決するための手段）
本発明者らは鋭意、 研究した結果、 新規な含窒素芳香族複素環化合物、 すなわち式 ( I ) ：
Figure imgf000005_0001
で示される化合物 （以下、 「本発明化合物」 という） 、 そのプロ ドラッグ、 それらの 製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、 インテグラーゼの阻害活性を有するこ とを見出した。
さらに、 本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、 抗ウィルス薬、 抗レトロウイ ルス薬、 抗 H I V薬、 抗 H T L V— 1 (Human T cell leukemia virus type 1： ヒト T細胞 ¾血病ウィルス 1型） 薬、 抗 F I V (Feline immunodeficiency virus ： ネコ エイズウイルス) 薬、 抗 S I V (Simian immunodeficiency virus ： サルエイズウイ ルス） 薬、 特に抗 H I V薬、 インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 本発明化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそ れらの溶媒和物、 それらを有効成分として含有する医薬組成物、 抗ウィルス薬、 抗
HIV薬、 インテグラーゼ阻害剤、 抗 HIV用合剤を提供するものであるが、 これらは、 抗 HIV薬としてのみならず、 抗 AIDS薬、 すなわち、 エイズおよびその関連臨床的症 状、 例えばエイズ関連合併症 （ARC) 、 進行性全身化リンパ節症 （PGL) 、 力ポジ肉 種、 カリニ肺炎、 突発性血小板減少性紫斑病、 エイズ関連神経学的症状、 例えば、 ェ ィズ痴呆症合併症、 エイズ脳症、 多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、 並びにまた無 症候患者におけるものを含めた抗 HIV抗体陽性および HIV陽性症状の治療に特に有 用である。
即ち、 本発明は以下の発明に関する。
(1) 一般式 （I) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 B1は一 C (R2) =または一 N=；
R1および R2の一方は、 式：一 Z 1— Z2— Z3— Rs (式中、 Z 1及び Z3はそれそれ 独立して単結合、 置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよぃァルケ 二レン ； Z 2は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 置換されていてもよいァ ルケ二レン、 一 CH (OH) ―、 一 S―、 一SO—、 一 S 02—、 - S 02N (R 6) ―、 -N (R 6) S02—、 一◦—、 一 N (R6) 一、 -N (R6) CO -、 -CO (R6) 一、 一 C (=0) 一〇一、 ― 0— C (=0) 一又は— CO—； R6は水素、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていても よいァリール又は置換されていてもよいへテロアリール； R 5は置換されていてもよ ぃァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいシクロア ルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいへテロサ ィクル） で示される基、 他方は水素または置換基群 Aから選択される置換基； R1' は、 水素または置換基群 Aから選択される置換基；
一 A1 -は、 一 C (― Y) = C (-RA) - C (-R3) = C (-R4) ―、 - C (一 Y) = C (一 RA) - C (一 R3) =N -、 — C (一 Y) = C (— RA) — C ( = X) 一 N (-R4) 一、 一 C (~ Y) = C (— RA) -N = C (— R4) ―、 一 C (- Y) = C (一 RA) - C (一 R" - C (-R4) 一、 一 C (一 Y) = C (一 RA) — 0 - C (一 R" -、 一 C (一 Y) = C (— RA) — C (-R3) 一 0 -、 一 C (- Y) = C (一 RA) — 0—、 または一 C (― Y) = C (― RA) — C ( = X) —0—
(式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子；
Yは一 OH、 ― SH又は— NH2 ；
RAは、 ― C (-Z) R7 (式中、 Zは酸素原子又は硫黄原子； R 7は置換基群 Aから 選択される置換基） 、 ― NHOH、 -N = N 10 (式中、 R1 Qは水素、 アルキル、 ァシル、 ァラルキル、 ァリ一ル又はへテ Οァリール） 、 —NHS02Ri 2 (式中、 R 12はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヒ ドロキシ又はァミノ）、 一 P〇 (0 H) 2、 ― PO (OH) (R 13) (式中、 R13はアルキル、 ァリール又はァラルキル） 、 ま たは式：
Figure imgf000007_0001
(式中、 C環は置換基群 Aから選択される置換基または式：一 Z L— Z2— Z3— R5 で示される置換基 （式中、 Z 1 Z Z 3および R5は前記と同意義） で 1~4ケ所 置換されていてもよい含窒素芳香族複素環） で示される基；
R 3および R 4は、 それそれ独立して置換基群 Aから選択される置換基または永素； 置換基群 Aは、 ハロゲン、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 カルボキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシ、 アルコキシアル キル、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 アルキルスルホニル、アルキルォキシスルホニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていててもよいアミノスルホニル、 アルキル チ才、 アルキルチオアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 ハ Dアルコキシアル キル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ォキソ、 チォキソ、 アルキレンジォキシ、 アルキレン、 アルケニレン、 ニトロソ、 アジド、 アミジノ、 グァニジノ、 シァノ、 ィ ソシァノ、 メルカプト、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換されていてもよい 力ルバモイルアルキル、 置換されていてもよいスルファモイル、 スルホアミノ、 スル ホ、 ホルミル、 アルキル力ルポニル、 アルキルカルボニルォキシ、 ヒドラジノ、 モル ホリノ、 ホスホノ、 ホスフィニコ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロァリール、 置換されていてもよいへテ Dサイクル、 置換されていてもよ ぃァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 置換されていてもよいァリ ールォキシ、 置換されていてもよいへテロアリールォキシ、 置換されていてもよいへ テロサイクルォキシ、 置換されていてもよいァリールチオ、 置換されていても よいへテロアリールチオ、 置換されていてもよいァラルキルォキシ、 置換されていて もよいへテ ァラルキルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されて いてもよいへテロアラルキルチオ、 置換されていてもよいァリールォキシアルキル、 置換されていてもよいへテロァリールォキシアルキル、 置換されていてもよいァリ一 ルチオアルキル、 置換されていてもよいへテロアリールチオアルキル、 置換されてい てもよぃァリ一ルスルホニル、 置換されていてもよいへテロァリ一ルスルホニル、 置 換されていてもよいァラルキルスルホニル、 置換されていてもよいへテロアラルキル スルホニル、 置換されていてもよいアルキルカルボニルアルキル、 置換されていても よいァリールカルボニルアルキル、 アルキルスルホニルォキシ、 スルファモイルォキ シ及び置換されていてもよいァリ一ルカルポニルからなる群） 、
ただし、 （ 1) — A1—が、 一 C (一 Y) = C (一 RA) — C (― R3) = C (一 R 4) —である場合は、 RAは置換力ルバモイルではなく、 （2) — A1—が、 一 C (― Y) = C (一 RA) ― C (-R 3) = C (-R 4) 一である場合は、 R1' は水素であ り、 （3) — A1—が、 一 C (― Y) = C (一 RA) -N = C (― R4) —である場合 は、 RAは置換カルパモイルではない。 （ 1 ) および （3) の置換力ルバモイルにお いては、 N原子に、 ― L—A3 (Lは単結合、 またはそれぞれ置換されていてもよく ヘテロ原子が介在していてもよい、 アルキレン、 アルケニレン、 シクロアルキレン、 アルキルシクロアルキレン、 シクロアルキルアルキレンもしくはアルキル （シクロア ルキル） アルキレンまたは一 0 (C = 0) — もしくは一 C (=0) 0—； A3は置換 されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロサイクル） で示される 基および— Rm (Rmは永素、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていて もよいフエニルである） で示される基が同時に置換しており、 または "一 Rm" と "一 L-A3>> は隣接する N原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロ環を形成す る。 ] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物。 上記化合物 （I) において、 B 1が CR 2であり、 A1が— C (― Y) = C (一 RA) 一 C (一 R3) = C (一 R4) —である場合は、 R2は好ましくは、 OH以外の基であ り、 より好ましくは水素である。 ·
(2) 一般式 （I I)
Figure imgf000009_0001
[式中、 B2は一 C (R2， ) =または一 N= ；
R1および R2， の一方は、 式： —Z丄— Z 2— Z3— R5 (式中、 Z Z2、 Z 3およ び R 5は上記 1 と同意義） で示される基、 他方は水素；
一 A2—は、 一 C (一 Y) = C (― RB) - C (一 R24) = C (- 25)一、 一 C (- Y) = C (一 RB) - C (一 R2" =N -、 - C (- Y) = C (一 RB) - C ( = X) 一 N (- R25) -、 一 C (― Y) = C (一 RB) ― N= C (- R25) -、 一 C (一 Y) = C (一 RB) ― C (― R24) - C (一 R 25) -、 - C (~ Y) = C (~RB) 一 0 一 C (-R2 5) 一、 - C (― Y) = C (一 RB) - C (一 R24) -〇一、 一 C (一 Y) = C (一 RB) ― 0—、 または一 C (― Y) = C (― RB) — C (=X) 一 0— (式中、 Xおよび Yは上記 1 と同意義；
RBは、 一 C ( = 0) R26 (式中、 R26はヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 置換 されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテロサイクルォキシ） 、 — CON (R8) (R9) (式中、 R8および Rgはそれぞれ独立して水素、 アルキル、 ァラルキル又はァシル） 、 ― ΝΗΟΗ、 ― N-NR10 (式中、 R 1 ()は水素、 アルキ ル、 ァシル、 ァラルキル、 ァリール又はへテロアリ一ル) 、 -NH S〇2R12 (式中、 R12はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ又はァミノ） 、 一 P 0 (0 H) 2、 一 PO (OH) (R 13) (式中、 R13はアルキル、 ァリール又はァラルキル） または式：
Figure imgf000010_0001
(式中、 C環は上記 1と同意義） で示される基 ,'
24および R25の一方は、
カルボキシ、 一 N (R 14) (R 15) (式中、 R14および R15はそれそれ独立して水 素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) j_3OR16 (式中、 R16は水素、 アル キル、 ァシル又はァリール） 、 一 C (=0) R 17 (式中、 R 17は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハ Πアルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換さ れていてもよいァミノ） 、 一 C (=S) 17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もし くは一 S 02R21 (式中、 R 21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） または R 14と： 15は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R "と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璟内に、 窒素原子、 硫黄原子および/また は酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを形成 する） 、 一 （CH2) 0 _ 3 OR 18 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリ一 ル） 、 一 （CH2) 1_3CONHR18 (式中、 R 1 9は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール）、一 S 03R2。 （式中、 R2。はアルキル又はヒドロキシ）、一 S 02R21 (式 中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいアミノ） 、 — PO (0 H) 2、 - P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) 3 CO R23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、
― ( CH2) 。― 3CN、 -R41-COOR42 (R41はァルケニル、 R42は水素また はアルキル） 、 一 （CH2) i-gR40 (R4°は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロァリール、
他方は水素又はへテロサイクル； ただし、 （ 1 ) —A1—が、 一 C (-Y) = C (一 RA) — C (-R3) = C (一 R4) 一である場合は、 RAは置換力ルバモイルではなく、 （2) — A1—が、 一 C (一 Y) = C (一 RA) — C (一 R3) = G (一 R4) —である場合は、 R 1' は水素であり、 (3) -A1—が、 — C (一 Y) = C (-RA) -N = C (一 R4) —である場合は、 RAは置換力ルバモイルではない。 （ 1 ) および （3 ) の置換力ルバモイルにおいて は、 N原子に、 —L— A3 (Lは単結合、 またはそれぞれ置換されていてもよくへテ 口原子が介在していてもよい、 アルキレン、 アルケニレン、 シクロアルキレン、 アル キルシクロアルキレン、 シクロアルキルアルキレンもしくはアルキル （シクロアルキ ル） アルキレンまたは一〇 （C = 0) — もしくは一 C (= 0) 0— ； A 3は置換され ていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロサイクル） で示される基お よび一 Rm (Rmは水素、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよ いフエニルである） で示される基が同時に置換しており、 または "一 Rm" と "一 L 一 A3" は隣接する N原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロ環を形成す る。 ] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物。 上記化合物 （2) において、 好ましくは、 R1は一 Z 1— Z2— Z3— R5で示される基 であり、 R 2'は水素である。
(3) 一般式 （I I I ) ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 Y、 RB、 U および R2， は上記 2と同意義； R27および R28の一方は、 カルボキシ、 一N (R14) (R 15) (式中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して水 素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) !_g 0 R 1 6 (式中、 R 16は水素、 アル 2003/010212
キル、 ァシル又はァリール) 、 一 C (=0) 17 (式中、 R 17は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換さ れていてもよいァミノ） 、 一C (= S) R 17 (式中、 R 17は前記と同意義） 、 もし くは一 S 02R 21 (式中、 R 21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） または R 14と R 15は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14と R 15は一緖になって隣接する窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原子および/また は酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテ 13サイクルを形成 する） 、 一 （CH2) o_3OR18 (式中、 R 18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリー ル） 、 一 （CH2) x _ 3 C ONHR 19 (式中、 R 19は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール）、 — S 03R2 ° (式中、 R 2。はアルキル又はヒドロキシ）、一 S 02R2 1 (式 中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 一 P O (OH) 2、 - P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハ Dアルキル、 ― （CH2) !_3 CO R23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、
一 (CH2) 。— 3 CN、 -R41- COOR42 (R4 1はァルケニル、 ； 42は水素また はアルキル） 、 ― (CH2) 1 -- 3R40 (R4°は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロアリール、 他方は水素又はへテロサイクル） で示される上記 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの 藥上許容される塩又はそれらの溶媒 和物。
(4) —般式 （ I V— 1 ) ：
Figure imgf000012_0001
(式中、 Y、 RA、 R R2、 および R 3は上記 1 と同意義） で示される上記 1記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製藥上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 (5) —般式 （I V—2)
Figure imgf000013_0001
(式中、 X、 Y、 RA、 R \ R2、 および R4は上記 1と同意義） で示される上記 1 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
(6) 一般式 （V)
Figure imgf000013_0002
[式中、 Y、 RA、 R および R2は上記 1と同意義； R29は、 水素、 カルボキシ、 一 N (R14) (R 15) (式中、 R14および R15はそれそれ独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) 丄— 3OR16 (式中、 R 18は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一 C ( = 0) R 17 (式中、 R は水素、 ヒドロキシ、 アルコ'キシ、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシカルボ ニルメチル又は置換されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテ D ァリール） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R 17は前記と同意義） 、 もしくは _S 02R 2 1 (式中、 R2 1はアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ ぃァラルキル又は置換されていてもよいァミノ） または R 14と R 15は一緒になって 置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14と R 15は一緒になつて隣接する 窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原子および/または酸素原子を有していても よく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを形成する） 、 一 （CH2) 0 - 3 OR 18 ( 中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 （CH2) ュ— 3C ONHR19 (式中、 R 19は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 S03R20 (式中、 R2 °はアルキル又はヒ ドロキシ） 、 一 S 02R2 i (式中、 R21はアルキル 又は置換されていてもよいアミノ） 、 一PO (OH) 2、 一PO (OH) (R22) (式 中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) i_3 COR23 (式中、 R23は アルキルまたは置換されていてもよいァリ一ル） 、 ― （CH2) Q 3 CN、 -R41- COOR42 (R41はァルケニル、 R42は水素またはアルキル） 、 一 （CH2) R40 (R 4 °は置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロア リール） 、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリールま たは置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルキルチオ、 置換さ れていてもよいアルコキシ] で示される上記 1記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ れらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(7) 一般式 （VI) :
Figure imgf000014_0001
(式中、 Y、 RA、 R および R2は上記 1と同意義； R27および R28は上記 3と 同意義） で示される上記 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容さ れる塩又はそれらの溶媒和物。
(8) -般式 （VI I) ：
Figure imgf000014_0002
(式中、 Y、 RA、 R K R2、 および R4は上記 1と同意義） で示される上記 1記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 (9) 一般式 （VI I I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Y、 RA、 I 1、 R2、 および R 3は上記 1 と同意義） で示される上記 1記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
( 1 0) -般式 （I X)
Figure imgf000015_0002
(式中、 Y、 RA, および R 2は上記 1 と同意義） で示される上記 1記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
( 1 1 ) 一般式 （X) ：
Figure imgf000015_0003
(式中、 X、 Y、 RA、 R および R2は上記 1 と同意義） で示される上記 1記載の 化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
( 1 2) R3または R4が、 カルボキシ又は一 N (R14) (R15) (式中、 R14お よび R 15はそれぞれ独立して水素、 アルキル、 ァシルもしくは一 S 02R2 1 (式中、
H 2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） または R 14と R 15は一緒になつ て隣接する窒素原子と共に環内に硫黄原子を有していてもよい含窒素へテロサイクル を形成する） である上記 1記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容さ れる塩又はそれらの溶媒和物。
(1 3) R3または R4が、 (R14) (R15) (式中、 R14および R15はそ れぞれ独立して水素、 アルキル、 ァシルもしくは— S 02R 2 1 (式中、 R 2 1はアルキ ル又は置換されていてもよいァミノ） または R14と R 15は一緒になつて隣接する窒 素原子と共に環内に硫黄原子を有していてもよい含窒素へテロサイクルを形成する） である上記 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそ れらの溶媒和物。
( 14) 式：
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1は式： — Z丄— Z2— Z3— R5 (式中、 Z Z2、 Z3および R5は上記 1と同意義） で示される基； R2は水素； R29は、 水素、 ハロゲン、 置換されていて もよぃァミノ、 置換されていてもよいアルコキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 スル ファモイルォキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換されていてもよいスル ファモイル、 置換されていてもよいアルケニル； 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 力ルポキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されてい てもよい力ルバモイル、 ァシルまたは置換されていてもよいアルキル； RAは式： 一 C (=0) — R7 (式中、 R7はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァ ラルキルまたは置換されていてもよいへテロサイクルォキシ； Yはヒドロキシ） で示 される上記 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそ れらの溶媒和物。 (1 5) R1は、 ハロゲンで置換されていてもよいベンジル； R2は水素， · R29は、 ' 水素、 ハロゲン、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、 置換されていて もよぃァリール、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバ モイル、 ； RAは式：一 C ( = 0) — R7 (式中、 R7はヒドロキシ、 置換されていて もよいアルコキシ、 NR8Rg (R 8および R 9はそれぞれ独立して水素、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよい ァミノ） 、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよいへテロサイ クルォキシ） ； Yはヒドロキシである上記 14記載の化合物、 そのプ Dドラヅグ、 そ れらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
( 1 6) R1は、 ハロゲンで置換されていてもよいベンジル； R2は水素； R29は、 水素、 ハロゲン、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルケニル ； 置換されていてもよいアルキニル、 力ルポキシ、 アルコキシ力ルポニル、 置換されて いてもよい力ルバモイル； RAは式：一 C (=0) — R7 (式中、 R7はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 NR8R9 (R8は水素、 R9は、 水素、 アルコキ シで置換されていてもよいアルキルまたはアルキルで置換されていてもよぃァミノ）） または置換されていてもよいへテロサイクルォキシ； Yはヒドロキジである上記 14 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
( 1 7) R 1は、 ハロゲンで置換されていてもよいべンジル； R2は氷素； RAは式 ： 一 C (=0) -R7 (式中、 R 7はヒドロキシ、 メ トキシ、 -NH2ヽ -NHCH2C¾OCH3, -NHOCH3) -NHN(CH3)2) -NHCH2CH2OCH3 、 -(CH2)3OCHS; -0(CH2)3OCH3, - OCH(CHs)CH2OCH3l 置換されていてもよいピペリジルォキシ、 または置換されてい てもよぃテトラヒドロピラニルォキシ） ； Yはヒドロキシ； R29は以下に示されるい ずれかの基： o O丄
NH N
H
o丄
NH
Figure imgf000018_0001
HN
、0 iへ
N、
よ
N
HN、
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
または置換されていてもよいアミノ （例： -NHS02Me、 -NHC0Me、 -NHS02NMe2 -NHS02iPr, -NHS03-Ph-4F; -NHS02Et, -NHS02Bn, -NHS02CH2CP3, NHS02CH2C02Me, -NHS02CHCHz iPr, -NHS02CHCH2Pli;
-NHS02CH2CH2Ph, -NHC0C¾CH20Me, -NHCOPh, -NHCOEt, -NHCO-c-Pr. -NHCO-c-hexs -NHCOCH2C02Et、 -NHCO-2-チェニル、 -NHCO-5-イソキサゾリル、 -NHCONMe2、 -NHC02Etヽ -NHCOC02Et, -NHCOCH2CH2C02Me, N-サクシイ ミ ド、 -NHCOCO應 e2、 -丽 COC¾CON H Me 、 -NHCOCONH2、 -丽 C02Me、 - NHCO-2-pyrimidine, -NHCO-2-フラン、 -NHCO-3-トリアゾール -1-Me、 -NHCOgiPr, -NHC02CH2CH2OMe、 p—トルエンスルホニルァミノ、 （2—チアゾール— 4ーィ ル） ァセチルァミノ、 2— (ジメチルカルバモイル) ァセチルァミノ、 チアゾ一ルー 4一カルボニルァミノ、 メチルアミノォキザリルァミノ、 （チアゾールー 5—カルボ ニル） ァミノ） ） 、
置換されていてもよいアルキニル （例： -Cミ CCH2OMe、 -C≡CPhs -C≡C-n-Pr, -C ョ CC02Meヽ -Gミ GCH2NHAc、 -C≡CCH2NHS02Meヽ -Cョ C-シクロペンチル -(1-ΟΗ)、 -C≡CCH2OH)
置換されていてもよい力ルバモイル（例： -CONHiPr, -CONHCH2CH2OMe、 -CONH-N- モルホリル、 -CONHNHA (；、 -CO-(4-Me-ピぺラジン）、 -CONH-(2-チアゾール）、 -CONHCH2CONMe2、 -CONH(CH2)3OCOCP3 , -CONEt2、 -CO-モルホ リ ル、 - CONHS02Me、 -CONMeS02Me, -CONHS02Pli)
、 -CF3、 -COMe、 -SM e、 -S02Meヽ -OMe、 -OCH2C02Me, -OCH2CH2OMe、 -CH2CH=CH2、 -CN、 4 -ピペリジル、 -NH2、 永素、 C l、 B r、 COOMe, 2—ォキソピロリジル、 2ーォキソピペリジル）
である上記 1 4記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又は それらの溶媒和物。
( 1 8 ) R 1は、 ハロゲンで置換されていてもよいべンジル； R 2は水素； R Aは式 ： — C ( = 0 ) - R 7 (式中、 R 7はメ トキシ、 -NHCH2CH2OCH3, -NH2、 -NHN(CH3)2) -0(CH2)3OCH3; -OCH(CH3)C¾OCH3, 置換されていてもよいピペリジルォキシ（置 換基：ァセチルまたはメタンスルホ二ルォキシ）、 または置換されていてもよいテトラ ヒドロビラニルォキシ ； Yはヒドロキシ； R 2 9は
置換されていてもよいアミノ （例： -NHCOMe、 -NHS02NMe2, -NHCOCH2CH2OMe、 -NHCOPh 、 -NHCOCH2C02Et 、 -NHCO-2- チ ェ ニ ル 、 -NHC02Et 、 - NHCOCH2CH2C02Me, -NHCOCONMe2、 -NHCOCO tL, ) 、 置換されていてもよいアルキニル （例 ： -C CCH2OMe、 -C≡CCH2NHAc、 -C≡ CCH2NHS02Me -C≡C-c-pen-(l-OH), -Cョ CCH2OH)
-GH2CH=CH2、 4-ピペリジル、 または 水素）
である上記 14記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又は それらの溶媒和物。
(1 9) 式；
Figure imgf000020_0001
(式中、
RBは、 一 C ( = 0) R 26 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アル コキシアルキル、 シクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテ Ctァリール、 または置換されていてもよいへテロサイクル才キシ） または -CON (R8) (R9) (式中、 R8および R9はそれぞれ独立して水素、 アルキル、 またはアルコキシ）
111は、 式： —22— 1¾5 (式中、 Z 2は置換されていてもよいアルキレン； R 5は置換 されていてもよいァリ一ル） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 一 N (R14) (R 15) (式中、 R 14および R 1 5はそれぞれ 独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ― (CH2) !_3 OR 16 (式中、 R 1 6は zk素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C ( = 0) R 17 (式中、 R 1 7は氷素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハ Dアルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換されていてもよいァミノ） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同 意義） 、 もしくは一 S 02R2 i (式中、 R 21はアルキル又は置換されていてもよいァ ミノ） または R14と R15は一緖になって置換されていてもよいチ才アミジノ基もし くは R 14と R 1 5は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璟内に、 窒素原子、 硫黄原 子および zまたは酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロ サイクルを形成する） 、 一 （CH2) 。— 3OR18 (式中、 R18は永素、 アルキル、 ァ シル又はァリール） 、 一 （CH2) !_g CONHR19 (式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 S03R2。 （式中、 R 2。はアルキル又はヒド口キシ） 、 一 S 02R21 (式中、 ； R 2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 一 PO (0 H) 2、 一 PO (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （C H2) !_3 C OR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 一 (CH2) 。— 3CN、 一 R41— COOR42 (R41はァルケニル、 R42は水素また はアルキル） 、 一 （CH2) !-aR40 (R40は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいアルケニル、 置換さ れていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていても よいへテロァリ一ル）
で示される上記 1記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(20) RBは、 一 C (=0) R 2 6 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキ ル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 または置換されていてもよいへテロサイ
R1は、 式：一 Z2— R5 (式中、 Z 2はメチレン； R5はハロゲンで置換されていても よいフエニル） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 一 N (R J 4) (R 15) (式中、 R 14および R 1 5はそれぞれ 独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ― （CH2) 1_3OR16 (式中、 R16は 水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 —C ( = 0) R 17 (式中、 Ri 7は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハ' 口アルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換されていてもよいァミノ） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同 意義） 、 もしくは一 S 02R21 (式中、 R 2 1はアルキル又は置換されていてもよいァ ミノ） または R 14と R 15は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もし くは R14と R15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璟内に、 窒素原子、 硫黄原 子および/または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロ サイクルを形成する） 、 一 （CH2) 0_3OR18 (式中、 RiSは水素、 アルキル、 ァ シル又はァリール） 、 ― （CH2) !_3 CONHR19 (式中、 R 19は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 S03R2° (式中、 R 2 はアルキル又はヒド tiキシ） 、 一 S 02R21 (式中、 ； R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 — PO (0 H) 2、 -P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （C H2) !_3 COR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 ― (CH2) 。― 3 CN、 一 R41— COOR42 (R41はァルケニル、 ： R42は水素また はアルキル） 、 一 (CH2) !_3E40 (R "は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいアルケニル、 置換さ れていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていても よいへテロアリール、 である上記 1 9記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又 はそれらの溶媒和物。
(2 1 ) 式：
(Ι -
Figure imgf000022_0001
(式中、 RBは、 — C ( = 0) R26 (式中、 R26はヒドロキシ、 置換されていてもよ いアルコキジ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシァ ルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 または置換されていてもよいへテ t! サイクルォキシであり、 より好ましくはヒドロキシ、 アルコキシまたは置換されてい てもよいへテロサイクルォキシである）
R ま、 式：一 CH2— R5 (式中、 R5はハロゲンで置換されていてもよいフエニル） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケ ニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換され ていてもよいァシル、 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル、 置換され ていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいへテロ環アルキル、 または置換されて いてもよいァリール）
で示される上記 1記載の化合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
(22) RBは、 一 C ( = 0) R26 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシまたは置 換されていてもよいへテロサイクルォキシ） ； R1は、 式：一 CH2— R5 (式中、 ： R 5はハロゲンで置換されていてもよいフエニル） で示される基； R28は以下に示され るいずれかの基；
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
HN、
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0004
または、 後記試験例の表 1に記載の実施例化合物における R 28に相当する基、 で示される上記 19記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
(23) RBが、 — C (=0) R26 (式中、 R 26はアルコキシ） である、 上記 22記 載の化合物。 (24) RBが、 一 C (=〇） R26 (式中、 R 2 6はアルコキシ） 、 R 2 8がカルボキ シである、 請求項 22記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒 和物
(25) 式；
Figure imgf000025_0001
で示される化合物 （1-3) 、 その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
(26) 上記 25記載の化合物 （1-3)、 そのアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩も しくはァミン塩。
(27)上記 25記載の化合物 （1-3)、 そのヌグルミン塩、 またはそれらの溶媒和物 c
(28) 上記 1〜2 7のいずれかに項記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
(29) 酵素阻害剤である上記 28記載の医薬組成物。
(30) 核酸関連酵素阻害剤である上記 28記載の医薬組成物。
(3 1) H I Vインテグラーゼ阻害剤である上記 28記載の医薬組成物。
(32) 抗 H I V剤である上記 28記載の医薬組成物。
(33) エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記 28記載の 医薬組成物。
(34) 上記 3 1記載の医薬組成物に、 逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ 阻害剤を組み合わせてなる抗 HIV用合剤。
(35)逆転写酵素'阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤の抗 HIV活性を上昇させ る活性を有する上記 3 1記載の医薬組成物。
( 36 ) 上記 28記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関 連合併症の発症予防又は治療方法。
(37) エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療用の医薬組成物を製造する ための上記 1〜27のいずれかに記載の化合物の使用。
(38) 以下の式で示され、 化合物 （G- 1) と化合物 （G- II) とを酸触媒存在下で反応 させることを特徴とする、 化合物 （III-1-B)、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物の製造方法。
Figure imgf000026_0001
(式中、
Qはハロゲン；
nは 0〜 3の整数；
X1は水素またはフエノール性水酸基の保護基；
R 26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換 されていてもよいへテロサイクルォキシまたは一 N (R8) (R9) (式中、 R8およ び R 9はそれそれ独立して水素、 アルキル、 またはアルコキシ） ；
Y1は水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい 力ルバモイル、 一 N (R14) (R15) (式中、 R14および R15はそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) — 3OR16 (式中、 R 16は水素、 ァ ルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C ( = 0) R 17 (式中、 R17は水素、 ヒドロキ シ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアルキ ル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ一ル、 置 換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置 換されていてもよいァミノ） 、 — C (= S) R17 (式中、 Rュ 7は前記と同意義） 、 もしくは一 SO 2R 2 1 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） ま たは R 14と R 1 5は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14 と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原子および/ 2
または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを 形成する） 、 ― （CH2) 0 - 3 OR 18 (式中、 R 1 8は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール） 、 一 （CH2) !_3 CONHR19 (式中、 R 19は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一 S 03R2。 （式中、 R 2°はアルキル又はヒド Oキジ） 、 一 S 02R 2 1 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 — PO (OH) 2、 -P 0 (OH) (R 22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) i _3 COR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 ― (CH2) 。― 3 CN、 —R41— COOR42 (R41はァルケニル、 R42は永素また はアルキル） 、 ― （CH2) 1_3R 0 (R4。は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロァリール）
(39) (Q) nが: ； R26がアルコキシ； Y 1が水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 また はアルコキシカルボニルである、 X 1がエーテル系保護基またはエステル系保護基で ある、 上記 38記載の製造方法。
(40) (Q) nが p— F ； R26がメ トキシ； Y1が水素、 ハロゲン、 力ルポキシ、 ま たはメ トキシカルボニル； X 1が水素、 アルキルまたはァラルキルである、 上記 3 8 記載の製造方法。
(41) 酸触媒及び酸化剤の存在下で行う、 上記 （38) 記載の製造方法。 また、 以下に示す一般式 （I V— 3) ：
Figure imgf000027_0001
(式中、 X、 Y、 Z 1 Z2、 Z3、 R4および R5は上記 （1) と同意義） で示される (1) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物も H I Vィンテグラーゼ阻害剤として好ましい。 本発明化合物について更に説明する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は単独で又は他の用語と一緒に なって同一の意義を有する。
Yとしては、 一 OHが好ましい。
Xとしては、 酸素原子が好ましい。
式：一 Z 1— Z2— Z3— R5 (式中、 Z Z 2、 Z 3、 及び R 5は上記 （ 1 ) と同意 義である。 ） で示される基としては、 例えば、 式： 一 R5、 式：一 CH2— R5、 式 ： 一 CH二 CH— R5、 式：一 CH (OH) 一 R5、 式 ：一 S— R5、 式： — SO— R5、 式：一 S 02— H5、 式 ：一 S 02NH— R5、 式：一 NHS02— R5、 式： 一〇一R 5、 式：一 NH— R5、 式 ：— NHCO— R5、 式：一 CONH— R5、 式 ：一 C (= 0) — 0— R5、 式 ： — 0— C (=0) — R5ゝ 式： - CO— R5、 式：一 C2H4— R 5、 式： — CH = CH—CH2— R5、 式： — CH (OH) 一 CH2— R5、 式 ： — S— CH2— ϋ5、 式：一 S O— CH2— R5、 式：一 S 02— CH2— R5、 式 ： — S02N H— CH2— R5、 式 ： — NHS 02 - CH2 - Rs、 式 ： —〇一 CH2— R5、 式 ：一 NH— CH2— R5、 式 ：一 NHC0— CH2— R5、 式 ：一 CONH— CH2— R5、 式：一 C (=0) —〇一 CH2— R5、 式： 一0— C (=0) — CH2— R5、 式 ：一 CO— CH2— R5、 式：一 CH = CH— CH = CH— R5、 式： — CH=CH—CH (OH) — R5、 式：一 CH二 CH— S— R5、 式 ： — CH = CH— SO— R5、 式 ： — CH=CH— S 02— R5、 式：一 CH=CH— S 02NH— R5、 式：— CH = C H— NHS02 - R5、 式： — CH= CH— 0— R5、 式：一 C H = C H— N H— R 5、 式： — CH = CH— NHCO— R5、 式：— CH=CH— CONH— R5、 式：一 CH = CH- C (=0) -〇一 R5、 式：一CH二 CH— 0— C (=0) -R5、 式 ： 一 C H = CH— CO— R5、 式 ：一 CH2— CH-CH— R5、 式：一 CH2— CH (OH) — R5、 式：一 CH2— S— R5、 式：— CH2— S O— R5、 式： 一 CH2— S〇2— R5、 式： — CH2— S 02NH— R5、 式： —CH2— NHS 02— R5、 式：一 CH2 — 0— R5、 式 ：— CH2— NH— R5、 式： — CH2— NHCO— R5、 式： — CH2 一 CONH— R5、 式 ：一 CH2— C ( = 0) — 0— R5、 式 ：一 CH2— 0— C (= 0) —R5、 式：一 CH2— CO— R5、 式： - CH (OH)一 CH-CH— R5、 式 ： — S— CH = CH— R5、 式 ：一 SO— CH = CH— R5、 式：一 S 02— CH=CH 一: R5、 式： — S02NH— CH = CH— R5、 式：一 NHS02— CH-CH— R5ヽ 式：一 0— CH=CH— R5、 式：一 NH— CH-CH— R5、 式： — NHCO— CH -CH— R5ヽ 式： 一 CONH— CH CH— H5、 式：一 C (=〇） 一 0— CH=C H— R5、 式： 一〇一 C (= 0) — CH=CH— R5、 式：一 CO— CH=CH— Rs、 式：— C3H6— R5、 式：— CH2— CH=CH—CH2—R5、 式 ：一 CH2— CH (OH) — CH2— R5、 式： — CH2— S— CH2— R5、 式 ： — CH2— S O— CH 2— R5、 式： — CH2— S 02— CH2— R5、 式：一 CH2— S 02NH— CH2— R 5、 式：一 CH2— NHS02— CH2— R5、 式 ： — CH2— O— CH2— R5、 式 ： — CH2— NH— CH2— R5、 式 ：一 CH2— NHCO— CH2— H5、 式 ： — CH2— CONH— CH2— R5、 式：一 CH2— C ( = 0) — 0— CH2— R5、 式 ：一 CH2 一 0— C (=0) —CH2— R5、 式：一 CH2— CO— CH2— R5、 式 ： — C2H4 - CH= CH-R 5, — CH2— CH=CH— CH=CH - R5、 式 ：一 CH2— CH (OH) — CH=CH— R5、 式： — CH2— S— CH二 CH— R5、 式 ：一 CH2— SO— CH=CH— R5、 式：一 CH2— S02— CH=CH— R5、 式：— CH2— S 〇2NH— CH = CH— R5、 式：一 CH2— NHS02— CH = CH— R5、 式： 一 C H2— O— CH-CH— R5、 式：一 CH2— NH— CH=CH— R5、 式：一 CH2— NHCO— CH=CH— R5、 式：一 CH2— CONH— CH=CH— R5、 式 ：一 C H2— C (=0) — 0 - CH-CH— H5、 式： — CH2 - 0— C (= 0) 一 CH二 C H— R5、 式：一 CH2— CO— CH=CH— R5、 式：— CH二 CH— C2H4— R5、 式：— CH = CH— CH=CH— CH2— R5、 式： —CH = CH— CH (OH) — C H2— R5、 式：— CH = CH— S— CH2— R5、 式： — CH=CH— SO— CH2— R5、 式： — CH二 CH— S 02— CH2— R5、 式： — CH = CH— S 02NH— CH 2— R5、 式：一 CH=CH— NHS 02— CH2— R5、 式： — CH=CH— 0— CH 2— R5、 式： 一 CH = CH— NH— CH2— R5、 式 ： 一 CH= CH— NHCO— C H2— H5、 式：— CH=CH— CONH— CH2— R5、 式：一 CH二 CH— C (= O) 一 0— CH2— R5、 式： — CH=CH— 0— C (=0) —CH2— R5又は式 ： -CH=CH-CO-CH2-R5 (式中、 R5は、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換 されていてもよいシクロアルケニル、 又は置換されていてもよいへテロサイクルであ る。 ） で示される基等が挙げられる。
特に、 式：— Z 1— Z 2— Z 3— R5 (式中、 Z Z Z 3、 及び R 5は上記 （ 1 ) と同意義である。 ） で示される基として好ましいのは、
I ) Z 1及び Z 3が単結合である場合、
2) Z 1及び Z 3が単結合であり、 Z 2が単結合、 一 CO—、 — 0—、 — S―、 - S O 2—又は低級アルキレン （特に一 CH2—、 一 （CH2) 2— ) である場合、
3) Z 1及び Z 3が単結合であり、 Z 2が単結合、 一 CO—、 一 0—、 — S—、 - S O 2—又は低級アルキレン （特に一 CH2—、 一 (C H2) 2—） であり、 R 5が置換され ていてもよいァリール又は置換されていてもよいへテロァリールの場合、
4) Z 1及び Z 3が単結合であり、 Z 2がー S 02—、 一 CH2—又は— C2H4—であ り、 R5が置換されていてもよいァリール （特にフエニルが好ましい。 ） の場合、
5 ) Z 1が単結合又はアルキレンであり、 Z 3が単結合であり、 Z 2が置換されていて もよいアルキレン、 アルケニレン又は一 0—であり、 R5が置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいへテロァリ一ル又は置換されていてもよいシクロアル キルの場合、
6) Z 1が単結合又はアルキレンである場合、
7) Z 1が単結合である場合、
8 ) Z 2が単結合、 アルキレン、 — S 02—又は一 0—である場合、 .
9) Z 2が単結合、 アルキレン又は一 0〜である場合、
1 0) Z 2がアルキレン又は一 0—である場合、
I I ) z 3が単結合又はアルキレンである場合、
1 2) R 5が置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァリール 又は置換されていてもよいへテロアリールである場合、
1 3 ) R5が置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロア ルケニル、 置換されていてもよいへテロサイクル又は置換されていてもよいァリール である場合、
1 4) R5が置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテロァリール又は置換されていてもよいへテロサイクルであ る場合、 1 5 ) R 5が置換されていてもよいァリールである場合、
1 6 ) Z 1及び Z 3が単結合であり、 Z 2がアルキレンであり、 R 5が置換されていて もよぃァリールである場合、
1 7 ) Z 1が単結合又はアルキレンであり、 Z 3が単結合であり、 Z 2が置換されてい てもよいアルキレン、 アルケニレン、 一 S—又は一 0—であり、 R 5は置換されてい てもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテロァリール又は置換されていてもよい シクロアルキルである場合、
が好ましい。
式：一 Z 1— Z 2— Z 3— R 5で示される基の好ましい具体例としては、 フエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 2—ク 'ロロ フエニル、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 2， 6—ジフルオロフェニル、 2， 5ージフルォロフエニル、 3， 4ージフルォロフ ェニル、 4—メチルフエニル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4一トリフルォロ メチルフエニル、 4—ヒドロキシフエニル、 4ーメ トキシフエニル、 4—ブロモフエ ニル、 4—ビフエ二リル、 ベンジル、 2—フルォロベンジル、 3—フルォロベンジル、 4一フルォロベンジル、 2—クロ口ベンジル、 3—クロ口ベンジル、 4一クロ口ベン ジル、 2 , 4—ジフルォロベンジル、 2， 6—ジフルォロペンジル、 2， 5—ジフル ォロベンジル、 3 , 4—ジフルォロベンジル、 3 , 6—ジフルォロベンジル、 4ーメ チルベンジル、 3—トリフルォロメチルベンジル、 4—トリフルォロメチルペンジル、 4—ヒドロキシペンジル、 4ーメ トキシベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一フエ二 ルベンジル、 2—フエニルェチル、 2— （2—フルオロフェニル） ェチル、 2— ( 3 一フルオロフェニル） ェチル、 2— ( 4一フルオロフェニル） ェチル、 2— ( 2—ク ロロフエニル） ェチル、 2― ( 3—クロ Dフエニル） ェチル、 2― ( 4ーク D Πフエ エル) ェチル、 2― ( 2 , 4ージフルオロフェニル) ェチル、 2― ( 2， 6—ジフル オロフェニル） ェチル、 2一 ( 2 , 5—ジフルオロフェニル） ェチル、 2― ( 3 , 4 ージフルオロフェニル） ェチル、 2— ( 4—メチルフエニル） ェチル、 2— （3— ト リフルォロメチルフエニル） ェチル、 2— ( 4—トリフルォロメチルフエニル） ェチ ル、 2— ( 4—ヒドロキシフエニル） ェチル、 2— （4—メ トキシフエニル） ェチル、 2— （4—ブ口モフエニル） ェチル、 2— （4ービフエ二リル） ェチル、 ベンゼンス ルホニル、 2—フルォロベンゼンスルホニル、 3—フルォ口ベンゼンスルホニル、 4 —フルォロベンゼンスルホニル、 2—クロ口ベンゼンスルホニル、 3—クロ口べンゼ ンスルホニル、 4一クロ口ベンゼンスルホニル、 2 , 4—ジフルォロベンゼンスルホ ニル、 2 , 6—ジフルォロベンゼンスルホニル、 2 , 5—ジフルォロベンゼンスルホ ニル、 3 , 4—ジフルォロベンゼンスルホニル、 4一メチルベンゼンスルホニル、 3 一トリフルォ口メチルベンゼンスルホニル、 4—トリフルォロメチルベンゼンスルホ ニル、 4—ヒドロキシベンゼンスルホニル、 4ーメ トキシベンゼンスルホニル、 4一 ブロモベンゼンスルホニル、 4—フエニルベンゼンスルホニル、 フエ二ルチオ、 2— フルオロフェニルチオ、 3—フノレオロフェニルチオ、 4一フルオロフヱ二ルチオ、 2 —クロ口フエ二ルチオ、 3—クロ口フエ二ルチオ、 4—クロ口フエ二ルチオ、 2 , 4 ージフルオロフェニルチオ、 2 , 6—ジフルオロフヱ二ルチオ、 2 , 5一ジフルォ口 フエ二ルチオ、 3， 4—ジフルオロフェニルチオ、 4—メチルフエ二ルチオ、 3— ト リフルォロメチルフエ二ルチオ、 4一トリフルォロメチルフエ二ルチオ、 4—ヒドロ キシフエ二ルチオ、 4—メ トキシフエ二ルチオ、 4一プロモフエ二ルチオ、 4ービフ ェニリルチオ、 フエノキシ、 2—フルオロフエノキシ、 3—フルオロフエノキシ、 4 —フルオロフエノキシ、 2—クロロフエノキシ、 3—クロ口フエノキシ、 4—クロ口 フエノキシ、 2 , 4—ジフルオロフエノキシ、 2 , 6—ジフルオロフエノキシ、 2 , 5—ジフルオロフエノキシ、 3， 4—ジフルォ Dフエノキシ、 4—メチルフエノキシ、 3—トリフルォロメチルフエノキシ、 4一トリフルォロメチルフエノキシ、 4—ヒ ド 口キシフエノキシ、 4—メ トキシフエノキシ、 4ーブロモフエノキシ、 4一フエニル フエノキシ、 ベンゾィル、 2—フルォロベンゾィル、 3—フルォロベンゾィル、 4一 フルォロベンゾィル、 2—クロ□ベンゾィル、 3—クロ口べンゾィル、 4—クロ口べ ンゾィル、 2 , 4—ジフルォ口べンゾィル、 2 , 6—ジフルォロベンゾィル、 2， 5 ージフルォ Πベンゾィル、 3 , 4—ジフルォロベンゾィル、 4—メチルベンゾィル、 3—トリフルォロメチルベンゾィル、 4—トリフルォロメチルベンゾィル、 4ーヒド ロキシベンゾィル、 4ーメ トキシベンゾィル、 4一ブロモベンゾィル、 4一フエニル ベンゾィル、 2—チェニル、 3—チェニル、 フルフリル、 3—フリルメチル、 （2— クロロチォフェン一 3—ィル） メチル、 2—ピコリル、 3—ピコリル、 4一ピコリル、 ( 2—フルォロピリジン一 3—ィル) メチル、 ( 2 - ルォロピリジン一 5—ィル） メチル、 （ 5—フルォロピリジン一 2—ィル） メチル等が挙げられる。
好ましくは、 R 1が一 Z 1— Z 2— Z 3— R 5で示される基であり、 より好ましくは ハ口ゲンで置換されていてもよいベンジル、 特に ：一フルォロベンジルである。 式：
Figure imgf000033_0001
( C環は _h記 （ 1 ) と同意義） で示される基としては、 C環上の結合手を有する原子 に隣接する一方の原子が、 隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、 隣接する他方の 原子と単結合で結ばれている窒素原子であるへテロアリール （以下の （T 1 ) 、 （T 2 ) ) が好ましく、 さらには、 C璟上の結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、 隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、 隣接する他方の原子と単結合で結ばれてい る窒素原子であり、 かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であ るへテロアリール （以下の （T 3 )、 ( T 4 ) ) が好ましい。
Figure imgf000033_0002
(Tl) (Γ2) (Τ3) (T4)
(式中、 T 1〜T 4で示される基は結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素 原子であるへテロァリ一ルを表わす。 ； Νは窒素原子、 Qは窒素原子に隣接する原子； H e tはへテロ原子）
なお、 破線は結合の存在又は不存在を表わす。 また、 曲線で示した部分は、 C環を 構成する原子及び結合を意味し、 C環が芳香性を表わすように選択すればよい。 C環 は、 上記式に示された窒素原子以外にもへテロ原子を含んでいてもよく、 C環の構成 原子としては、 炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子が挙げられる。 C璟を構成 する結合としては、 単結合、 二重結合が挙げられる。 なお、 C環には単環のみならず 縮合環 （2〜5個の縮合環） も含まれるが、 特に単環又は 2環、 さらには単環が好ま しい。
C環が単環であるへテロアリールとしては、 結合手を有する原子に隣接する一方の 原子が窒素原子であり、 更に酸素原子、 硫黄原子、 および/又は窒素原子を璟内に 1 〜 4個含んでいてもよい 5〜8員のへテロアリールを意味し、 特に 5又は 6員のへテ Dァリールが好ましい。例えば、 ピロール- 2-ィル、 ィ ミダゾ一ル -2-ィル、 ィ ミダゾ一 ル -4-ィル、 ピラゾール -3-ィル、 トリァゾ'ール -3-ィル、 テトラゾール -5-ィル、 ォキサ ゾール -2-ィル、 才キサゾール -4-ィル、 イソキサゾール -3-ィル、 チアゾ一ル -2-ィル、 チアゾール -4-ィル、 1, 3，4-チアジアゾール -2-ィル、 1,2, 4-チアジアゾ一ル -5-ィル、 1,2, 4-チアジアゾ一ル -3-ィル、 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル、 1,2,4-ォキサジァゾ一 ル -5-ィル、 1,2,4-ォキサジァゾ一ル -3-ィル、 イソチアゾール -3-ィル、 ピリジン- 2-ィ ル、 ピリダジン- 3-ィル、 ピラジン- 2-ィル、 ピリ ミジン- 2-ィル、 ピリミジン- 4-ィル、 フラザン -3-ィル等が挙げられる。
特に、 結合手を有する原子に瞵接する一方の原子が、 隣接する一方の原子と二重結 合で結ばれ、 隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるへテロァリ ールが好ましく、 例えば、 イミダゾール -2-ィル、 イミダゾ一ル -4-ィル、 ピラゾール- 3-ィル、 トリァゾール -3-ィル、 テトラゾール -5-ィル、 ォキサゾール -2-ィル、 ォキサ ゾール -4-ィル、ィソキサゾール -3-ィル、チアゾ一ル -2-ィル、チアゾ一ル -4-ィル、 1, 3,4- チアジアゾール -2-ィル、 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル、 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル、 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル、 1,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル、 1,2, 4-ォキサジァゾ —ル -3-ィル、 イソチアゾール -3-ィル、 ピリジン- 2-ィル、 ピリダジン- 3-ィル、 ピラジ ン -2-ィル、 ピリ ミジン- 2-ィル、 ピリミジン- 4-ィル、 フラザン -3-ィル等が挙げられる。 さらには、 結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、 瞵接する一方の原子と二 重結合で結ばれ、 隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、 かつ 結合手を有する原子に瞵接する他方の原子がヘテロ原子であるへテロアリールが好ま しく、 例えば、 イミダゾール -2-ィル、 トリァゾール -3-ィル、 テトラゾール -5-ィル、 ォキサゾ一ル -2-ィル、 チアゾール -2-ィル、 1,3,4-チアジアゾール -2-ィル、 1,2,4-チア ジァゾール -5-ィル、 1,2,4-チアジアゾ一ル -3-ィル、 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル、 1,2，4-ォキサジァゾール -5-ィル、 1，2,4-ォキサジァゾ一ル -3-ィル、 ピリ ミジン- 2-ィル 等が挙げられる。
C璨が縮合環であるへテロァリールとしては、 上記の単環に 1〜4個の 5 ~ 8員の 芳香族炭素璟 （ 5〜8員の芳香族炭素環） 及び/又は他の 5〜8員の芳香族へテロ環 (酸素原子、 硫黄原子、 および/又は窒素原子を環内に 1〜 4個含んでいてもよい 5 〜 8員の芳香族複素環） が縮合したヘテロァリールを意味する。 縮合する芳香環とし ては、 5員又は 6員の環が好ましい。 例えば、 ベンズイミダゾ一ル -2-ィル、 ベンゾォ キサゾール -2-ィル、 キノキサリン- 2-ィル、 シンノ リン- 3-ィル、 キナゾリン- 2-ィル、 キナゾリン- 4-ィル、 キノリン- 2-ィル、 フタラジン- 1-ィル、 イソキノリン- 1-ィル、 ィ ソキノ リン- 3-ィル、 プリン- 2-ィル、 プリン- 6-ィル、 プリン- 8-ィル、 プテリジン- 2- ィル、 プテリジン- 4-ィル、 プテリジン- 6-ィル、 プテリジン- 7-ィル、 力ルバゾール -1- ィル、 フエナントリジン- 6-ィル、 インドール- 2-ィル、 イソインドール- 1-ィル等が挙 げられる。 '
特に、 結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、 隣接する一方の原子と二重結 合で結ばれ、 隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるへテロァリ ールが好ましく、 例えば、 ベンズィ ミダゾール -2-ィル、 ベンゾォキサゾール -2-ィル、 キノキサリン- 2-ィル、 シンノリン- 3-ィル、 キナゾリン- 2-ィル、 キナゾリン- 4-ィル、 キノリン- 2-ィル、 フタラジン- 1-ィル、 イソキノリン- 1-ィル、 イソキノリン- 3-ィル、 プリン- 2·ィル、 プリン- 6-ィル、 プリン- 8-ィル、 プテリジン- 2-ィル、 プテリジン- 4- ィル、 プテリジン- 6-ィル、 プテリジン- 7-ィル、 フエナントリジン- 6-ィル等が挙げら れる。
さらには、 結合手を有する原子に膦接する一方の原子が、 隣接する一方の原子と二 重結合で結ばれ、 隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、 かつ 結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるへテロァリールが好ま しく、 例えば、 ペンズィ ミダゾ一ル -2-ィル、 ペンゾォキサゾ一ル -2-ィル、 キナゾリン -2-ィル、 プリン- 2-'ィル、 プリン- 8-ィル、 プテリジン- 2-ィル等が挙げられる。
特に、 式：
Figure imgf000036_0001
又は
で示される基が好ましい。
—般式 （ I I ) において、 R24および R25のどちらか一方しか存在しない場合、 その R24または R25は、 カルボキシ、 一 N (R 1 4) (R 15) (式中、 R 1 4および R 15はそれぞれ独立して氷素、 アルキル、 シクロアルキル、 ― （CH2) OR 16 (式中、 R 16は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 .NH一 C (=0) R1 (式中、 は水素、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよい アルキル、 ハロアルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ いへテロァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロ ァラルキル、 または置換されていてもよいァミノ） 、 一 C (=S) R 17 (式中、 R 1 7は前記と同意義） 、 もしくは— S 02R2 1 (式中、 R2 1はアルキル又は置換されて いてもよいァミノ） または R 14と R 15は一緒になつて置換されていてもよいチオア ミジノ基もしくは R 1 4と; R1 5は一緖になって瞵接する窒素原子と共に環内に、 窒素 原子、 硫黄原子および/または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい 含窒素へテ Dサイクルを形成する） 、 ― (CH2) 0 - 3 OR1 8 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 ― （CH2) !,3 CONH 19 (式中、 R 19は水 素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 — S 03R2 ° (式中、 R 2°はアルキル又はヒ ドロキシ）、一 S 02R2 1 (式中、 R 2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ）、 -P 0 (0H) 2、 一 P O (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキ ル、 一 （CH2) ！ _ a C 0 R 23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよい ァリール） ヽ 一 （CH2) Q— 3 CN、 一 R4 1— CO OR42 (R4 1はァルケニル、 R4 2は水素またはアルキル） 、 一 （CH2) -3 R 4 0 (R4。は置換されていてもよいァ リールまたは置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリ一 ルまたは置換されていてもよいへテロアリールである。特に、カルボキシ又は一 N (R 14) (R 15) (式中、 R14および R15はそれぞれ独立して水素、 アルキル、 ァシル 又は一 S02R21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） .） が好 ましい。
さらに好ましくは、 一 N (R 14) (R 15) (式中、 R14および; 15はそれぞれ独 立して水素、 アルキル、 ァシルもしくは一 S 02R21 (式中、 R21はアルキル又は置 換されていてもよいァミノ） または R14と R 15は一緒になつて瞵接する窒素原子と 共に環内に窒素原子、 硫黄原子および/または酸素原子を有していてもよく、 置換さ れていてもよい含窒素へテロサイクルを形成する） が挙げられる。 は、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、 例 えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 ェチルェ チレン、 ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 1 〜 4個の直鎖状のアルキレンであり、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン又 はテトラメチレンが挙げられる。 好ましくはメチレンである。
「ァルケ二レン」 は、 上記 「アルキレン j に 1個又はそれ以上の二重結合を有する 炭素数 2〜 6個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、 例えば、 ビニレン、 プロぺニレン又はブテニレンが挙げられる。 好ましくは、 炭素数 2〜3個の直鎖状の アルケニレンであり、 例えば、 ビニレン又はプロぺニレンが挙げられる。
「アルキル」は、 炭素数 1 ~ 10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 11-ブチル、 イソブチル、 sec-プチ ル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert-ベンチル、 n-へ キシル、 イソへキシル、 n-ヘプチル、 11-才クチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられ る。 好ましくは、 炭素数 1〜 6個のアルキルであり、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プ 口ピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 n-ペンチ ル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert-ペンチル、 n-へキシル、 イソへキシルが挙げ られる。
「ァルケニル」は、 上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜 8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、 例えば、 ビニル、 プロぺニル、 2-プロべエル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-プテニル、 1 , 3-ブタジェニル、 3-メチル - 2-ブテニル等が挙げられる。
「ァリール」は、 単環芳香族炭化水素基（フエニル）及び多環芳香族炭化水素基（例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエ ナント リル、 2-フエナント リル、 3-フエナント リル、 4-フエナント リル、 9-フエナン トリル等） を意味する。 好ましくは、 フエニル又はナフチル （1-ナフチル、 2-ナフチ ル） が挙げられる。
「ヘテロァリール」 は、 単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素璟式基を意味す る。
単璟芳香族複素環式基は、 酸素原子、 硫黄原子、 および Z又は窒素原子を環内に 1
〜4個含んでいてもよい 5〜 8員の芳香環から誘導される、 置換可能な任意の位置に 結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素璟式基は、 酸素原子、 硫黄原子、 および/又は窒素原子を環内に 1 〜4個含んでいてもよい 5 ~ 8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環も しくは他の 5〜 8員の芳香族へテロ環と縮合している、 置換可能な任意の位置に結合 手を有していてもよい基を意味する。
厂ヘテロァリール j としては、 例えば、 フリル （例えば、 2-フリル、 3-フリル） 、 チェニル （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル） 、 ピロリル （例えば、 1-ピロリル、 2- ピ nリル、 3-ピロリル） 、 イミダゾリル （例えば、 1-ィミダゾリル、 2-ィミダゾリル、 4-イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ビラゾリ ル） 、 トリァゾリル （例えば、 1, 2, 4-トリァゾ一ル -1-ィル、 1, 2， 4-トリァゾリー ル -3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール -4-ィル） 、 テトラゾリル （例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2-ォキサゾリル、 4-才 キサゾリル、 5-ォキサゾリル） 、 ィゾキサゾリル （例えば、 3-イソキサゾリル、 4-ィ ソキサゾリル、 5-イソキサゾリル） 、 チアゾリル （例えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾ リル、 5-チアゾリル） 、 チアジアゾリル、 イソチアゾリル （例えば、 3-イソチアゾリ ル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル） 、 ピリジル （例えば、 2-ピリジル、 3-ピ リジル、 4-ピリジル） 、 ピリダジニル （例えば、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル） 、 ピリ ミジニル （例えば、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリミジェル、 5-ピリ ミジニル） 、 フラ ザニル （例えば、 3-フラザニル） 、 ビラジニル （例えば、 2-ピラジニル） 、 ォキサジ ァゾリル (例えば、 1， :3， 4 -ォキサジァゾ一ル -2-ィル)、 ベンゾフリル (例えば、 2- ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ぺンゾ [b]フリル、 6-ベ ンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリル） 、 ベンゾチェニル （例えば、 2-ベンゾ [¾チェ二 ル、 3-ベンゾ [b]チェニル、 4-ベンゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b] チェニル、 7-ベンゾ [b]チェニル） 、 ベンズイ ミダゾリル （例えば、 1-ベンゾイミダゾ リル、 2-ベンゾイ ミダゾリル、 4-ぺンゾイミダゾリル、 5-ベンゾイ ミダゾリル） 、 ジ ベンゾフリル、 ベンゾォキサゾリル、 キノキサリル (例えば、 2-キノキサリニル、 5- キノキサリニル、 6-キノキサリニル） 、 シンノリニル （例えば、 3-シンノリニル、 4- シンノリニル、 5-シンノ リニル、 6-シンノ リニル、 7-シンノ リニル、 8-シンノ リニル） 、 キナゾリル （例えば、 2-キナゾリニル、 4-キナゾリニル、 5-キナゾリニル、 6-キナゾ リニル、 7-キナゾリニル、 8-キナゾリニル） 、 キノ リル (例えば、 2-キノ リル、 3-キ ノリル、 4-キノリル、 5-キノ リル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル） 、 フタラジ ニル （例えば、 1-フタラジニル、 δ-フ夕ラジニル、 6-フ夕ラジニル） 、 イソキノ リル (例えば、 1-イソキノリル、 3-イソキノ リル、 4-イソキノ リル、 .5-イソキノ リル、 6- イソキノリル、 7-イソキノリル、 8-ィソキノリル) 、 プリル、 プテリジニル (例えば、 2-プテリジニル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル） 、 力ルバゾリ ル、 フエナントリジニル、 ァクリジニル （例えば、 1-ァクリジニル、 2-ァクリジニル、 3-ァクリジニル、 4-ァクリジニル、 9-ァクリジニル） 、 インドリル （例えば、 1-イン ドリル、 2-ィンドリル、 3-ィンドリル、 4-ィンドリル、 5-ィンド Vル、 6-ィンドリル、 7-インドリル） 、 イソインドリル、 フアナジニル （例えば、 1-フエナジニル、 2-フエ ナジニル) 又はフエノチアジニル （例えば、 1-フエノチアジニル、 2-フエノチアジ二 ル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル) 等が挙げられる。
「シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜； L 0の璟状飽和炭化水素基を意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜 6のシクロアルキルであり、 例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」 は、 炭素数 3 ~ 1 0の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 シクロプロぺニル （例えば、 1-シクロプロぺニル） 、 シクロブテニル （例え ば、 1-シクロブテニル） 、 シクロペンテニル （例えば、 1-シクロペンテン- 1-ィル、 2- シクロペンテン- 1 -ィル、 3 -シク口ペンテン- 1-ィル) 、 シク口へキセニル (例えば、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2 -シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル） 、 シクロヘプテニル (例えば、 1-シクロへプテニル） 、 シクロォクテニル （例えば、 1- シクロォクテニル） 等が挙げられる。特に、 1-シクロへキセン- 1-ィル、 2-シクロへキ セン- 1-ィル、 3 -シク□へキセン- 1-ィルが好ましい。
「ヘテロサイクル j は、 窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を少なくとも 1以上環 内に有する、 置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、 例えぱ、 1-ピ C3リニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジニル、 2-ピロリジニ ル、 3-ピロリジニル、 1-イ ミダゾリニル、 2-イミダゾリニル、 4-イ ミダゾリニル、 1- イミダゾリジニル、 2-イミダゾリジニル、 4-ィ ミダゾリジニル、 1-ビラゾリニル、 3- ピラゾリニル、 4-ピラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラゾリ ジニル、 ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、 モルホリノ、 テトラヒドロビラ ニル等が挙げられる。 なお、 「非芳香族複素環式基」 は、 非芳香族であれば、 飽和で あってもよく、 不飽和であってもよい。
「R 1 4と は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璟内に窒素原子、 硫黄原子、 および/または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサ イクルを形成する」 場合の含窒素へテロサイクルとしては 5または 6員のへテロサイ クルが好ましく、 ォキソで置換されていてもよい。 例えば、 [ 1， 2 ] チアジナン 1 , 1—ジォキシド、 イソチアゾリジン 1， 1—ジォキシド、 ピぺリジン一 2—オン、 ピ 口リジン一 2—オン等が挙げられる。
「アルコキシ」 のアルキル部分は、 上記 「アルキル」 と同意義であり、 「アルコキ シ」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロポキシ、 イソプロポキシ、 η-ブ トキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。 特に、 メ トキシ、 エトキシ が好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、 上記「アルコキシ」 が置換したカルボニルを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n-プロポキシカルボニル、 イソ プロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 tert-ブト キシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル j は、 上記 「アルコキシ」 が置換した上記 「アルキル」 を意 味し、 例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 II-プロポキシメチル、 イソプロポ キシメチル、 ひ-ブトキシメチル、 イソブトキシメチル、 tert-プトキシメチル、 メ トキ シェチル、 エトキシェチル、 II-プロポキシェチル、 イソプロポキシェチル、 n-ブトキ シェチル、 イソブトキシェチル、 tert-ブトキシェチルなどが挙げられる。
「アルキニル」 は、 上記 「アルキル」 に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素 数 2〜 8個のアルキニルを意味し、 例えば、 ェチニル、 1-プロビュル、 2-プロピニル、 1-プチニル、 2-プチニル、 3-プチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル J は、 上記 「アルキル _! が置換したスルホニルを意味し、 例 えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n-プロピルスルホニル、 イソプロピル スルホニル、 n -ブチルスルホニル、 イソプチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-プチルスルホニル、 n-ペンチルスルホニル、 イソペンチルスルホニル、 ネオペン チルスルホニル、 tert-ペンチルスルホニル、 n-へキシルスルホニル、 イソへキシルス ルホニル、 n-へプチルスルホニル、 n-ォクチルスルホニル、 n—ノニルスルホニル、 n—デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいァミノ」 は、 置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよい力ルバモイル」 は、 置換又は非置換の力ルバモイルを意味 する。
「置換されていてもよいアミノ」 および 「置換されていてもよい力ルバモイル」 の 置換基としては、 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプ 口ピル、 ベンジル、 力ルバモイルアルキル （例： 力ルバモイルメチル） 、 モノまたは ジアルキル力ルバモイルアルキル （例 ： ジメチルカルバモイルェチル） 、 ヒロドキシ アルキル、 ヘテロサイクルアルキル (例：モルホリノエチル、 テトラヒドロビラニル ェチル） 、 アルコキシカルボニルアルキル （例 ： エトキシカルボニルメチル、 ェトキ シカルボニルェチル） 、 モノまたはジアルキルアミノアルキル （例 ： ジメチルァミノ ェチル） 等） 、 アルコキシアルキル （例えば、 メ トキシェチル、 エトキシメチル、 ェ トキシェチル、 i -プロポキシェチル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、 置換されてい てもよいアルキルカルボニル (例えば、 ァセチル、 プロピロニル、 プチリル、 イソブ チリル、 ノ レリル、 イソパレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ォクタノィル、 メ ト キシェチルカルボニル、 2，2，2-トリフルォロェチルカルポニル、 エトキシカルボニル メチルカルボニル、 アルコキシアルキルカルボニル（例：メ トキシェチルカルボニル）、 アルキル力ルバモイルアルキルカルボニル (例 ： メチルカルバモイルェチルカルボ二 ル） 、 アルコキシカルボニルァセチル等） 、 置換されていてもよいァリールカルボ二 ル （例えば、 ベンゾィル、 トルオイル等） ） 、 置換されていてもよいァラルキル （例 えば、 ペンジル、 4一 F—べンジル等） 、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルキ ルスルホニル （例えば、 メタンスルホニル、 ェ夕ンスルホニル、 イソプロピルスルホ ニル、 2,2, 2-トリフルォロェタンスルホニル、 ベンジルスルホニル、 メ トキシェチル スルホニル等） 、 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいァリ一ルスルホニ ル （例えば、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 4-フルォロベンゼンスルホ ニル） 、 置換されていてもよいシクロアルキル （例えば、 シクロプロピル等） 、 、 ァ ルキルで置換されていてもよいァリール （例えば、 フエニル、 トリチル等） 、 アルキ ルアミノスルホニル （例えば、 アルキルアミノスルホニル （例えば、 メチルアミノス ルホニル、 ジメチルアミニスルホニル等） 、 アルキルアミノカルボニル （例えば、 ジ メチルァミノカルポニル等） 、 アルコキシカルボニル （例えぱ、 エトキシカルボニル 等） 、 置換されていてもよいシクロアルキルカルポニル （例えば、 シクロプロピル力 ルボニル、 シクロへキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例 えば、 スルファモイル、 メチルスルファモイル、 ジメチルスルファモイル等） 、 アル キルカルボニルァミノ （例 ： メチルカルボニルァミノ） 、 ヘテロサイクル （例 ：モル ホリノ、 テトラヒドロピラエル、 チェ二ル） 、 置換されていてもよいアミノ （例 ： モ ノまたはジアルキルァミノ （例 ： ジメチルァミノ） 、 ホルミルァミノ） 、 置換されて いてもよいへテロアリールカルポニル等が挙げられる。 上記置換機でモノまたはジ置 換されていてもよい。
厂置換されていてもよいァミノ」 および 「置換されていてもよい力ルバモイル _| の アミノ基は、 アルキレン （例えば、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン） 等で置換され、 ァミノ基の窒素原子と共に、 0、 S原子を含有してもよい環を形成し ていてもよい。 「置換されていてもよいァミノ」 および 「置換されていてもよい力ルバモイル」 の アミノ基は、 ァミノ基の 2つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および/ま たは酸素原子を璟内に含有していてもよい含窒素へテロサイクル （：、 好ましくは 5 ~ 7員環であり、 また好ましくは飽和である） を形成してもよく、 該環はォキソ、 ヒド 口キシ、 低級アルキル、 カルパモイル、 ベンジル、 ヒドロキシ低級アルキル、 ァシル、 低級アルコシキカルボニルメチル、 低級アルキルスルホニル、 低級アルコキシ、 カル バモイルカルボニル等で置換されていてもよい。 璟を形成する硫黄原子はォキソで置 換されていてもよい。 例えば、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ピロリジノ、 チアジナン - 2- ィル、 2-ォキソピペリジノ、 2-ォキソピロリジノ、 1，1-ジォキシド -1, 2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の璟等が好ましい。
「置換されていてもよいァミノ」 および 厂置換されていてもよい力ルバモイル」 は 好ましくは、 以下に示される基である （以下、 置換基群 A— 1という） 。 これらは特 に、 R 2 8や R 2 9として好ましい。
o o丄丄i l
、HH N N〕 N
へ 。 ' H
o ,N、
H O O
O
HN、 、へ
O丄 Nヽ
Figure imgf000044_0001
o
l
H N
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
または、
置換されていてもよいアミノ（例： -NHS02Meヽ -NHCOMe、 -NHS02NMe2 , -NHS02iPr, -NHS02-Ph-4F, -NHS02Et, -NHS02Bn, -NHS02C¾CF3) -NHS02C¾C02Me, - NHS02CHCH2 iPr, -NHS02CHC¾Pli, -NHS02CH2CH2P , -NHCOCH2C¾OMeヽ -NHCOPh^ -NHCOEtヽ -NHCO-c-Pr. -NHCO-c-hex, -NHCOCH2C02Ets -NHCO- 3 010212
2-チェニル、 -丽 CO-5-イソキサゾリル、 -NHCONMe2、 -NHC02Et、 -NHCOC02Et、 -NHCOCH2C¾C02Me、 N-サクシィ ミ ド、 -NHCOCONMe2、 -NHCOCONH2、 - NHC02Me、 -NHCO-2-ピリ ミジン、 -NHCO-2-フラン、 -NHCO-3-トリアゾ一ル -1-Me、 -NHC02iPr、 -NHC02CH2CH2OMe) 、
置換されていてもよい力ルバモイル（例： -CONHiPr, -CONHC¾C¾OMe、 -CONH-N- モルホリル、 -CONHNHAc、 -CO-(4-Me-ピぺラジン）、 -CONH-(2-チアゾ一ル）、 - CONHGH2CONMe2、 -CONH(CH2)3OCOCF3、 -CONEt2、 -CO-モルホ リ ル、 - CONHS02Meヽ -CONMeS02Me、 -CONHS02Ph) R 2 8や R 2 9はさらに好ましくは、
置換されていてもよいアミノ （例 ： -NHCOMeヽ -NHS02NMe2 -NHCOCH2CH2OMe、 -NHCOPh 、 -NHCOCH2C02Et 、 -NHCO-2- チ ェ ニ ル 、 -NHC02Et 、 - NHCOCH2CH2C02Me、 -NHCOCONMe^ -NHCOCONH2、 ) ；
置換されていてもよいアルキニル （例 ： -C≡CCH2OMe、 -Cョ CCH2NHAc、 -Cョ CCH2NHS02Me, -C = C-c-pen-(l-OH)^ -C= CCH2OH ) -CH2CH=CH2, -N-モル ホリル、 または 水素等である。
R 2 8や R 2 9が 「置換されていてもよいアルキル」 である場合の置換基としては、 前記置換基群 Aが挙げれられるが、 好ましくは、 ヒドロキシ、 アルコキシ （例： メ ト キシ、 ェトキシ） 、 C O N H 2、 C N、 アルコキシカルボニル （例 ： メ トキシカルボ ニル、 ェトキシカルポニル） 、 C◦◦ H、 置換されていてもよいフエニル （例： 4— F—フエニル） 、 置換されていてもよいへテロ環等が挙げられる。
「アルキルチオ」 は、 上記 「アルキル」 が硫黄原子に置換した基を意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n -プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n-プチルチオ、 イソ プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 n-ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 tert-ペンチルチオ、 n-へキシルチオ、 イソへキシルチオ、 n-ヘプ チルチオ、 n-ォクチルチオ、 it-ノニルチオ、 n-デシルチオ等が挙げられる。 好ましく は、 炭素数 1 ~ 6のアルキルが硫黄原子に置換した基である。 T JP2003/010212
「アルキルチオアルキル」 は、 上記 「アルキルチオ」 が置換した上記 「アルキル」 を意味し、 例えば、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 n-プロピルチオメチル、 イソプロピルチオメチル、 n-ブチルチオメチル、 イソブチルチオメチル、 sec-ブチル チオメチル、 tert-プチルチオメチル、 n-ペンチルチオメチル、 イソペンチルチオメチ ル、 ネオペンチルチオメチル、 tert-ペンチルチオメチル、 n-へキシルチオメチル、 ィ ソへキシルチオメチル、 n-へプチルチオメチル、 n-ォクチルチオメチル、 n—ノニル チオメチル、 n—デシルチオメチル、 メチルチオェチル、 ェチルチオェチル、 n-プロ ピルチオェチル、 イソプロピルチオェチル、 n-プチルチオェチル、 イソプチルチオェ チル、 sec-ブチルチオェチル、 tert-プチルチオェチル、 n -ペンチルチオェチル、 イソ ペンチルチオェチル、 ネオペンチルチオェチル、 tert-ペンチルチオェチル、 n-へキシ ルチオェチル、 イソへキシルチオェチル、 n-へプチルチオェチル、 n-ォクチルチオェ チル、 n-ノニルチオェチル、 n-デシルチオェチル等が挙げられる。 好ましくは、 炭素 数 1〜 6のアルキルチオが置換した炭素数 1〜 2のアルキルである。
「ハロアルキル」 は、 1以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」 を意味する。 特に、 炭素数 1 ~ 3のハロゲン化アルキルが好ましく、 例えば、 トリフルォロメチル、 ク Ώ αメチル、 ジクロロメチル、 1, 1-ジクロロェチル、 2,2, 2-トリク D口ェチルなどが 挙げられる。
「ハロアルコキシ j は、 上記 Γハロアルキル」 が酸素原子に置換した基を意味し、 例えば、 トリフルォロメ トキシ、 クロロメ トキシ、 ジクロロメ トキシ、 1, 1-ジクロロ エトキシ、 2,2,2-トリクロ口エトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」 は、 上記 「ハロアルコキシ」 が置換した上記 「アルキ ル」 を意味し、 例えば、 トリフルォ αメ トキシメチル、 クロロメ トキシメチル、 ジク 口 メ トキシメチル、 1, 1-ジクロロエトキシメチル、 2,2, 2-トリクロロエトキシメチル、 トリフルォロメ トキシェチル、 クロロメ トキシェチル、 ジク口ロメ トキシェチル、 1, 1- ジク口口エトキシェチル、 2, 2,2-ト リクロロェトキシェチル等が挙げられる。
「ァシル」 は、 上記 「アルキル」 が置換したカルポニルおよび上記 「ァリール」 が 置換したカルボニルを意味し、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブ チリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピパロィル、 へキサノィル、 ォクタノィル、 ラウ ロイル、 ベンゾィル等が挙げられる。 「アルキル力ルポニル」 は、 上記 「アルキル」 が置換したカルボニルを意味し、 例 えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ォクタノィル、 ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルォキシ」 は、 上記 「アルキルカルボニル J が酸素原子に置換 した基を意味し、 ァセチルォキシ、 プロピ^ニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチ リルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィ ルォキシ、 ォクタノィルォキシ、 ラウロイルォキシ等が挙げられる。
「ァラルキル」 は、 1〜3個の上記 「ァリール」 が置換した上記 「アルキル」 を意 味し、 例えば、 ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 フエネチル、 1- ナフチルメチル、 2 -ナフチルメチル等) 等が挙げられる。
「ヘテロァラルキル」 は、 1〜3個の上記 厂ヘテロァリール j が置換した上記 「ァ ルキル」 を意味し、 特にアルキル部分の炭素数が 1〜4のへテロアラルキルが好まし い。特に、 アルキル部分の炭素数が 1又は 2のへテ ttァラルキルが好ましく、 例えば、 フリルメチル、 チェニルメチル、 ピロリルメチル、 イミダゾリルメチル、 ビラゾリル メチル、 トリアゾリルメチル、 テトラゾリルメチル、 ォキサゾリルメチル、 イソキサ ゾリルメチル、 チアゾリルメチル、 チアジアゾリルメチル、 イソチアゾリルメチル、 ピリジルメチル、 ピリダジニルメチル、 ピリ ミジニルメチル、 フラザニルメチル、 ピ ラジニルメチル、 ォキサジァゾリルメチル、 ベンゾフリルメチル、 ベンゾチェ二ルメ チル、 ベンズイミダゾリルメチル、 ジペンゾフリルメチル、 ベンゾ才キサゾリルメチ ル、 キノキサリルメチル、 シンノ リニルメチル、 キナゾリルメチル、 キノ リルメチル、 フタラジニルメチル、 イソキノ リルメチル、 プリルメチル、 プテリジニルメチル、 力 ルバゾリルメチル、 フエナントリジニルメチル、 ァクリジニルメチル、 インドリルメ チル、 イソインドリルメチル、 ファナジニルメチル、 フエノチアジニルメチル、 フリ ルェチル、 チェニルェチル、 ピロリルェチル、 イ ミダゾリルェチル、 ピラゾリルェチ ル、 トリアゾリルェチル、 テトラゾリルェチル、 ォキサゾリルェチル、 イソキサゾリ ルェチル、 チアゾリルェチル、 チアジアゾリルェチル、 イソチアゾリルェチル、 ピリ ジルェチル、 ピリダジニルェチル、 ピリミジェルェチル、 フラザニルェチル、 ピラジ ニルェチル、 ォキサジァゾリルェチル、 ベンゾフリルェチル、 ベンゾチェ二ルェチル、 ベンズイミダゾリルェチル、 ジベンゾフリルェチル、 ベンゾォキサゾリルェチル、 キ ノキサリルェチル、 シンノ リニルェチル、 キナゾリルェチル、 キノ リルェチル、 フタ ラジニルェチル、 イソキノリルェチル、 プリルェチル、 プテリジニルェチル、 力ルバ ゾリルェチル、 フエナントリジニルェチル、 アタリジニルェチル、 インドリルェチル、 イソインドリルェチル、 フアナジニルェチル又はフエノチアジニルェチル等が挙げら れる。
なお、 「ァリールォキシ」 、 「ヘテロァリールォキシ _| 、 「ァリ一ルチオ」 、 「へ テロアリールチオ j 、 Γァラルキルォキシ」 、 「ヘテロァラルキルォキシ」 、 「ァラ ルキルチオ」 、 「ヘテロァラルキルチオ」 、 「ァリールォキシアルキル」 、 「ヘテロ ァリールォキシアルキル」 、 Γァリールチオアルキル」 、 「へテコアリールチオアル キル」 、 「ァリールスルホニル_) 、 「ヘテロァリールスルホニル」 、 rァラルキルス ルホニル」及び 「ヘテロァラルキルスルホニル J 中の 「ァリ一ル J 、 「ァラルキル」 、 「ヘテロァリール」 、 「ヘテロァラルキル」及び 「アルキル」 は上記と同意義である。 「置換されていてもよいアルキレン」 、 「置換されていてもよいアルケニレン」 、 「置換されていてもよいアルキル」 、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換 されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換さ れていてもよいシクロアルキル」、 r置換されていてもよいシクロアルケ二ル」、 「置 換されていてもよいへテロサイクル」 、 「置換されていてもよいァラルキル」 、 「置 換されていてもよいへテロアラルキル」、 「置換されていてもよいァリールォキシ J、 「置換されていてもよいへテロアリールォキシ」 、 「置換されていてもよいァリール チォ」 、 「置換されていてもよいへテロアリールチオ」 、 「置換されていてもよいァ ラルキルォキシ」 、 「置換されていてもよいへテロアラルキルォキシ」 、 「置換され ていてもよいァラルキルチオ」、 「¾換されていてもよいへテロアラルキルチオ」 、 「置換されていてもよいァリールォキシアルキル」 、 Γ置換されていてもよいへテロ ァリールォキシアルキル」 、 「置換されていてもよいァリールチオアルキル」 、 「置 換されていてもよいへテロアリールチオアルキル」 、 「置換されていてもよいァリ一 ルスルホニル」 、 「置換されていてもよいへテロァリ一ルスルホニル」 、 「置換され ていてもよいァラルキルスルホニル」 、 「置換されていてもよいへテロアラルキルス ルホニル」 、 「置換されていてもよいアルコキシカルボ二ル」 、 「置換されていても よいアルコキシ j 、 「置換されていてもよいアルキニル J 、 「置換されていてもよい スルファモイル」 、 「置換されていてもよいァリールカルボニル J 等が置換基を有す る場合、 それぞれ同一又は異なる 1〜 4個の置換基で任意の位置が置換されていても よい。 なお、 これらの置換基は、 上述の置換基群 Aや置換基群 A— 1などから選択さ れる基と同様に、 インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、 任意 に選択することができる。
置換基の例としては、 例えば、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン （F、 Cl、 Br、 I )、 ハロアル^ル （例えば、 CF3、 C¾CF C CCIS等） 、 アルキル （例えば、 メチル、'ェ チル、 イソプロピル、 tert-ブチル等） 、 アルケニル （例えば、 ビニル） 、 アルキニル (例えば、 ェチニル） 、 シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル） 、 シクロアルケ ニル （例えば、 シクロプロぺニル） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 ブトキシ等） 、 アルケニルォキシ （例えば、 ビニルォキシ、 ァリルォキシ 等） 、 アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert-プトキシカルボニル等） 、 ニトロ、 ニトロソ、 置換されていてもよいアミノ （例 えば、 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等） 、 ァラルキルアミノ (例えば、 ベンジルァミノ、 トリチルァミノ） 、 ヒドロキシァミノ等） 、 アジド、 ァ リ一ル （例えば、 フエニル等） 、 ァラルキル （例えば、 ベンジル等） 、 シァノ、 イソ シァノ、 イソシアナト、 チオシアナト、 イソチオシアナト、 メルカプト、 アルキルチ ォ （例えば、 メチルチオ等） 、 アルキルスルホニル （例えば、 メタンスルホニル、 ェ タンスルホニル） 、 置換されていてもよい力ルバモイル （例えば、 アルキルカルバモ ィル （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル等） 等） 、 スルファモイル、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル等） 、 ホルミルォキシ、 ハ口ホルミル、 ォキザ口、 チォホルミル、 チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、 チォ 力ルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 ヒドラジノ、 アジド、 ゥレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ、 フタルイミ ド、 ォキソ等が挙げられる。
R 8における 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへテロ ァリール」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換されていてもよいシ ク Dアルケニル」 、 「置換されていてもよいへテロサイクル」 の置換基としては、 上 記に例示された置換基の中でも、 特に、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン 、 C Br, I) 、 ハロアルキル （例えば、 CF3、 CHJCFJ, C CC13等） 、 アルキル （例えば、 メ チル、 ェチル、 イソプロピル、 tert-ブチル等） 、 アルケニル （例えば、 ビニル） 、 ァ ルキエル (例えば、 ェチニル) 、 シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル) 、 シク aアルケニル （例えば、 シクロプロぺニル） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボ ニル、 エトキシカルボニル、 tert -ブトキシカルボニル等） 、 ニトロ、 置換されていて もよぃァミノ （例えば、 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジ メチルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等） 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベンジルァミノ、 トリチルァミノ） 、 ヒドロキシァミノ 等) 、 アジド、 ァリール (例えば、 フエニル等） 、 ァラルキル （例えば、 ベンジル等) 、 シァノ、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ等） 、 アルキルスルホニル (例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル） 、 置換されていてもよいカルパモ ィル、 スルファモイル、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル等） 、 ホルミルォキシ、 チォカルバモイル、 スルホアミノ、 ヒドラジノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノ、 グァ ニジノ等が好ましい。 特に、 アルキル、 ハロアルキル、 ハロゲン （特に; F、 C l、 B r ) 、 アルコキシ （特にメトキシ） 等が好ましく、 モノ置換、 ジ置換の場合が好まし い o
Z K 2 2及び2 3の 「置換されていてもよいアルキレン」 及び 「置換されていても よいアルケニレン」 の置換基としては、 上記に例示された置換基の中でも、 特に、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン ひ、 Cl、 Br I )、 ハロアルキル（例えば、 CF CH^F^ CH2CC13等） 、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert-プチル等） 、 アルケニル (例えば、 ビニル） 、 アルキニル （例えば、 ェチュル） 、 シクロアルキル (例えば、 シクロプロピル） 、 シクロアルケニル （例えば、 シクロプロぺニル） 、 ァ ルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 アルコキシ力 ルポニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ ニル等） 、 置換されていてもよいアミノ （例えば、 アルキルアミノ （例えば、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルアミ ノ、 ベンゾィルァミノ等） 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベンジルァミノ、 トリチル ァミノ） 、 ヒドロキシァミノ等） 、 ァリール （例えば、 フエニル等）、 ァラルキル （例 えば、 ベンジル等） 、 シァノ、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ等） 、 アルキルスルホニル （例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル） 、 置換されて いてもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル等）、 ホルミルォキシ、 チォカルバモイル、 スルホアミノ、 ヒドラジノ、 アジド、 ゥレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ等が好ましい。
置換基群 Aから選択される基が 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されて いてもよいへテロアリール」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 、 「置換さ れていてもよいシクロアルケ二ル」、 置換されていてもよいへテロサイクル」、 「置 換されていてもよいァラルキル」、 「置換されていてもよいへテロアラルキル」、 「置 換されていてもよいァリ一ルォキシ」 、 「置換されていてもよいへテロァリ一ルォキ シ」 、 「置換されていてもよいへテロサイクルォキシ」 「置換されていてもよいァリ 一ルチオ」 、 「置換されていてもよいへテロァリ一ルチオ」 、 「置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ」 、 「置換されていてもよいへテロアラルキルォキシ」 、 「置換 されていてもよいァラルキルチオ」、 「置換されていてもよいへテロアラルキルチオ j、 「置換されていてもよいァリ一ルォキシアルキル」 、 「置換されていてもよいへテロ ァリ一ルォキシアルキル」 、 「置換されていてもよいァリールチオアルキル」 、 「置 換されていてもよいへテロアリールチオアルキル」 、 「置換されていてもよいァリー ルスルホニル j 、 「置換されていてもよいへテロアリールスルホニル」 、 「置換され ていてもよいァラルキルスルホニル」 及び 「置換されていてもよいへテロアラルキル スルホニル j である場合、 その置換基としては、 上記に例示された置換基の中でも、 特に、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 ハロゲン （F、 Cl、 Br、 I ) 、 ハロアルキル （例えば、 CFい CH2CF3、 C CC13等）、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert - ブチル等） 、 アルケニル （例えば、 ビニル） 、 アルキニル (例えば、 ェチェル) 、 シ クロアルキル （例えば、 シクロプロピル） 、 シクロアルケニル （例えば、 シクロプロ ぺニル） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 アルコキシカルポニル （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 tert- ブトキシカルボニル等.） 、 ニトロ、 置換されていてもよいアミノ （例えば、 アルキル ァミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 ァシルァミノ (例えば、 ァセチルァミノ、 ペンゾィルァミノ等) 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベ ンジルァミノ、 トリチルァミノ） 、 ヒドロキシァミノ等） 、 アジド、 ァリール （例え ば、 フエニル等） 、 ァラルキル (例えば、 ベンジル等) 、 シァノ、 メルカプト、 アル キルチオ （例えば、 メチルチオ等） 、 アルキルスルホニル （例えば、 メタンスルホ二 ル、 エタンスルホニル） 、 置換されていてもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ァ シル （例えば、 ホルミル、 ァセチル等） 、 ホルミルォキシ、 チォカルバモイル、 スル ホアミノ、 ヒドラジノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ等が好ましい。 特 に、 アルキル、 ハロアルキル、 ハロゲン （特に F、 C l、 B r) 、 アルコキシ （特に メ トキシ） 等が好ましく、 モノ置換、 ジ置換の場合が好ましい。 本発明化合物 （I ) は、 前記化合物 （Π) 、 （111) 、 (III- 1 ) (IV-I) 、 （IV-2) 、 (V) 、 (VI) 、 (VII)、 (VIII) 、 (IX) 、 (X) 、 (V) 等を包含するが、 好 ましくは、 化合物 （III) 、 (III- 1 ) や （V) である。
化合物 （III) または （III- 1) において、 好ましくは Υは ΟΗ； RBは一 COR26 または一 C〇N 8RS ； R 27は水素； R2 'は水素； 1^は—22-115でぁる。
さらに好ましくは ； RBは一 COR26 ； であり、 R 1はハロゲンで置換されていて もよいペンジル、 特に p— F—べンジルである。
さらに好ましくは、 R26はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換さ れていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシアルキル、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、または置換されていてもよいへテ Dサイクルォキシであり、 より好ましくはヒドロキシ、 アルコキシ （例 ：メ トキシ） 、 または置換されていても よいへテロサイクルォキシ （例 ：置換されていてもよい 4—ピペリジルォキシ （置換 基の例 ：ァシル （例 ：アルキルカルボニル、 好ましくはァセチル； スルフォニル類、 好ましくはアルキルスルホニル（例：メタンスルフォニル）；ホルミル；アルキル（例 ： メチル、 ェチル、 イソプロピル） ） ） である。
R 28は特に好ましくはカルボキシ、前記の置換されていてもよいアルキル、 または 前記置換基群 A— 1で示される置換されていてもよいアミノもしくは置換されていて もよい力ルバモイル等である。 化合物 （III— 1 ) は、 特に好ましくは以下の形態である。 RB : — C (= 0) R 26 (式中、 R 28はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコ キシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシアルキル、 置換されていてもよいシク Οアルキル、 または置換されていてもよいへテロサイクル ォキシ） 。 特に好ましくは、 R26は、 アルコキシ （例： メ トキシ） または置換されて いてもよいへテロサイクルォキシ （例 ： 1 —置換—ピぺリジン一 4—ィル） ォキシで ある。
R 1 ：式： 一 Z 2— R5 (式中、 Z 2はメチレン； R 5はハロゲンで置換されていても よいフエニル） で示される基；
R 28 : 力ルポキシ、 ハロゲン、 シァノまたは以下に例示される置換基：
( 1 ) 置換されていてもよいカルパモイル
1-5,6: C O NH C H2 CH2 OR (R = H, Me )
1-7： C ONH 2
卜 23: C ONH ( CH2) a CH3
1-47: C ONH CH2 CF 3
1-84,85 C ONHNHR (R = Me， CH 2 C H2 O H)
C O R
R =
Z9
、
Figure imgf000054_0001
:92—1 人
Jli0l0/£00Zdf/X3d £69丽 tOO OAV 83
·· ΠΙ-Ι 0 Η 0 ·' 02-1 9Τ く、 、 AT 、 0 敏裏 （S)
(66Ϊ-Ι) ^ VHN
(86I-I) ΗΟ ε (3ΗΟ) ( 6Ϊ-Ι) 2 ©Η (86Ϊ-Ι) ^WO'HO 2ΗΟ =Η
ΗΗΚΟ 0 Οΐ
^> ~ ¾ο = a) ト
31AI OO .0
(ng-s - y)
(ng-i = y) o" -
(-id-! =y) 691-
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
£69簡 tOOZ OAV o薦 oo df/ェ:) d H
N I 卜 1N H52
R
Figure imgf000056_0001
(3) 置換されていてもよいアミ ノ
I - 8〜15 : NHR (R = H、 アルコキシカルホ、、ニル、 アルキルカルホ、、ニル、 ハロケ、'ンィヒアルキルカル $、 ル、 アルキルスルホ DK CHO、 アルキル、 シク ϋアル )
1-16： ジアルキルァミノ
1-17： アルキルァミ ノ力ルポニルァミ ノ
1-18： アルキルァミノチォカルボニルァミノ
1-115 Η ^ Η, 1-116 N、 1-120 ( =COMe)
1-121 (R=CHO)
(f
O O 1-122 ( =S02Me)
H
卜 158 (R= S02Ph)
NHR 卜 159 (R二 S02n-C8H17)
卜 160 (R =S02i-Pr) 卜 161 (X = S, R = CH2Ph)
1-162 (X = S, R = CHzCH,Ph)
卜 163 (X = 0, R = Ph)
卜 164 (X = 0, R =卜 Pr)
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
1-175 1-176 )-177 )-178
CI
T CI
O -ύ - CH2OMe ― CHCH2OMe
1-179 -180 1-181 -182
Figure imgf000057_0002
T
Figure imgf000057_0003
O 1-192 1-193 1-194
Figure imgf000057_0004
NHCO CH2 CH2OMe (1-200)
(4) 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル
Figure imgf000057_0005
(5) 置換されていてもよいへテロ環アルキル。 該ヘテロ環は好ましくは少なくとも N原子を含有する飽和、 不飽和または芳香族 5 ~ 1 0員環である。 2
1-126
Figure imgf000058_0001
( 6 ) 置換されていてもよいアルキル
(置換基の例： ヒドロキシ、 シァノ、 （置換） ァミノ、 力ルポキシ、 （置換） カルパ モイル、 アルコキシ力ルポニル、 ィ ミノ）
1-129： - CH 2 CN 1-130： CH2 CONH2
1-131,132： CH2 C02R (R=Me, H)
-133
Figure imgf000058_0002
(7 ) 置換されていてもよいへテロ環。 該ヘテロ環は好ましくは少なくとも N原子を 含有する飽和または不飽和の 5〜 7員璟である。
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
(8) 置換されていてもよいアルケニル
(置換基の例： カルボキシ、 アルコキシカルボニル）
-144
Figure imgf000059_0002
( 9 ) 置換されていてもよいァリール
(置換基の例 ： カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 ホルミル） 48、para)
1-149 (meta)
Figure imgf000059_0003
また化合物 （III-l) の別の好ましい形態では、 R28が C 0 ΟΗまたはその誘導体 (例 ：エステル、 塩等） ； R1がー Ζ2— R5 (式中、 Ζ 2はメチレン； R5はハロゲン で置換されていてもよいフエニル） で示される基； RBがー C (= 0) R26 (式中、 R 26はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキ ル、 置換されていてもよいアルコキシアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキ ル、 置換されていてもよいシクロアルキルォキシ、 置換されていてもよいァリール； 置換されていてもよいァリ一ルォキシ ；置換されていてもよいへテロサイクル；置換 されていてもよいへテロサイクルォキシ、 置換されていてもよいァミノ） である。 化合物 （V) において、 好ましくは Υは ΟΗ； HAは一 C ( = 0) — R7 (式中、 R 7はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 NR8R9 (R8および R9はそれ それ独立して水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキ シまたは置換されていてもよいアミノ） または置換されていてもよいへテロサイクル ォキシ ； R2は水素； R1は一 Z2— R5である。
さらに好ましくは、 RAは式：一C ( = 0) -R7 (式中、 R 7はヒドロキシ、 置換 されていてもよいアルコキシ （例 ； メ トキシ） 、 NR8R9 (R8は水素、 R9は、 水 素、 アルコキシで置換されていてもよいアルキル （例： メ トキシェチル） またはアル キルで置換されていてもよいアミノ （例： Ν,Ν-ジメチルァミノ） ） または置換されて いてもよいへテ Elサイクルォキシ （例 ：置換されていてもよい 4—ピペリジルォキシ (置換基の例 ：ァシル （例：アルキルカルボニル、 好ましくはァセチル） ； スルフォ ニル類、 好ましくはアルキルスルホニル (例：メ夕ンスルフォニル） ；ホルミル； ァ ルキル （例 ： メチル、 ェチル、 イソプロピル） ） ） ； であり、 R1はハロゲンで置換 されていてもよいべンジルである。
また R 7は R 2 6と同一の置換基であってもよい。
R 29は好ましくは、 水素、 力ルポキシ、 前記の置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニルまたは、 置換され ていてもよいァミノ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換されていてもよいァ リール等であり、 例えば前記の置換基群 Α— 1で示される基が好ましい。
さらに好ましい化合物 （V) は以下に例示される。 （ ） 内の番号は実施例番号に 相当。
R29 ：
( 1) 置換されていてもよいァミノ ：
①ー NH COR
R=ヘテロァラルキル （例 ：A- 129、 188) 、 ヘテロ環基 （例 ： A-:L27、 128. 65、 66、 67、 43) 、 置換されていてもよい力ルバモイルアルキル （置換基：低級アルキル等、 例 ： A- 72、 73) 、 アルコキシアルキル （例 ： A- 34、 160、 61、 187) 、 置換されていて もよい力ルバモイル （置換基：低級アルキル等、 例： A-118、 115. 116) 、 アルコキシ カルボニルアルキル （例： A- 41、 62) 、 置換されていてもよいアルコキシ （例：A-42、 64、 68、 69、 121) 、 置換されていてもよいァリール （例： A- 35)
Figure imgf000060_0001
R=アルキル （例 ： A-9) 、 アルキルアミノ （例 ： (2 ) 置換されていてもよいァリール （例： A- 182)
(3 ) 水素 （例 ： A-79、 83、 124)
(4) 置換されていてもよいアルケニル （例 ： A- 113)
( 5 ) アルキル （例 ： A- 10、 130)
(6) 置換されていてもよいアルキニル （例： A- 18、 50、 51、 93、 98、 185、 186)
(7) 置換されていてもよい力ルバモイル。 N原子上の置換基は、 該 N原子と一緒に なってヘテロ璟 （好ましくは 5〜7員璟） を形成していてもよい。 （例： A-54)
RA ： - C (=0) 一 R7
R7 ： ヒドロキシ、 メ トキシ、 置換されていてもよいへテロサイクルォキシ （該へテ 口サイクルは、 好ましくは少なく とも Nまたは 0を 1個以上含有する 5〜 7員璟であ る。 例 ： A-80、 82、 83、 124) 、 アルコキシで置換されていてもよいアルキル （例 ： A-160) 、 アルコキシで置換されていてもよいアルキルォキシ （例 ： A-79)
R 28や R 29は別の好ましい態様においては、 以下に示す置換基群 A— 2から選択 される。
09
ΗΝ
Figure imgf000062_0001
0、 ,ο
、ο
0-
、
Figure imgf000062_0002
ΗΟ.
Figure imgf000062_0003
ZlZ0l0/C00Zdf/X3d £69丽 tOOZ OAV T9
Figure imgf000063_0001
ZlZ0l0/£00Zdi/lDd £69丽 WOZ OAV Z9
Figure imgf000064_0001
Η
Figure imgf000064_0002
。 丫
Figure imgf000064_0003
HトN. ノ、 N
Figure imgf000064_0004
ΉΝ
Figure imgf000064_0005
NH
eHCT、Η
Figure imgf000064_0006
ZlZ0T0/C00Zdf/X3d £69丽 WOZ OAV 化合物 （IV-2) において特に好ましくは以下の化合物である。
Y = 0 H ； X = 0 ； R i =置換されていてもよいべンジル； R 2 =水素、 R 4 =水素、 R A二カルボキシ、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 置換されていても よい力ルバモイルである化合物 （IV-2) 。 置換されていてもよい力ルバモイルの置換 基は、 好ましくは置換されていてもよいアルキル （置換基： 置換されていてもよいァ ミノ） 、 置換されていてもよいァリール （置換基：ハロゲン等） 、 置換されていても よいァラルキル （置換基：ハロゲン等） 等である。 本発明は、 化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩及びそれらの 溶媒和物を包含する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、 幾何異性体 等も、 本発明の範囲内である。 例えば、 式 （I ) で示される化合物において、 Yがォ キソ、 チォキソ又はィミノである化合物 （ケト型） であっても、 Yがヒドロキシ、 メ ルカプト又はァミノである化合物 （ェノール型） の互変異性体である場合は、 本発明 化合物である。
Figure imgf000065_0001
プロドラッグは、 化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体で あり、 加溶媒分解により又は生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発 明化合物となる化合物である。 適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造 する方法は、 例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されてい る。
HIVは無症候期においても、 リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、， 本発明化合物をプロ ドラッグ化するにおいては、 リンパ指向性プロドラッグが好まし い。 また、 HIVにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、 本発明化合物を プロ ドラッグ化するにおいては、 脳指向性プロドラッグが好ましい。 これらリンパ指 向性プロ ドラッグおよび脳指向性プロ ドラッグとしては、 下記のように脂溶性を高め たプロドラッグが好ましい。 本発明化合物がカルボキシを有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコ ールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 又はもとになる酸性化合 物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ド ラッグが例示される。 プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、 メチルェ ステル、 ェチルエステル、 n-プロピルエステル、 ィソプロピルエステル、 Hi-プチルェ ステル、ィソブチルエステル、 tert-ブチルエステル、モルホリノェチルエステル、 Ν,Ν- ジェチルダリコールアミ ドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒ ドロキシを有する場合は、 例えばヒドロキシル基を有する化合物 と適当なァシルハライ ド又は適当な酸無永物とを反応させることに製造されるァシル ォキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。 プロドラッグとして特に好ましい ァシルォキシとしては、 一0 (=0) — CH3、 -0 C (=0) — C2H5、 - 0 C (= 0) 一 (tert-B u) 、 - 0 C (=0) — C15H3 i、 一 OC (=0) - (m— COO N a -P h) 、 一 O C (= 0) 一 CH2CH2COONa、 - 0 (C = 0) - C H (N H2) CH3、 一 OC ( = 0)--CH2-N (CH3) 2等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、 アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン 化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミ ド誘導体のよ うなプロドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいアミ ドとしては、 一 NHC (=0) ― (CH3) 2。 CH3、 — NHC (=0) 一 CH (NH2) CH3等 が挙げられる。
特に本発明化合物においては、 置換基 Yを化学修飾することによつてもプロ ドラッ グ化を達成することができる。 例えば、 Yにァシル化等を行い、 加溶媒分解により又 は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。 従つ て、 Yがヒド πキシ、 メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、 加溶媒分解に より又は生理学的条件下において、 ヒドロキシ、 メルカプト又はァミノに変換される 化合物は、 本発明のプロ ドラッグであり、 本発明に包含される。 例えば、 リン酸パッ ファー （pH 7. 4 ) 一エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合 物等は、 本発明化合物のプロドラッグである。 本発明化合物の製薬上許容される塩としては、 塩基性塩として、 例えば、 ナト リウ ム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ 土類金属塩；アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロ へキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジェ夕ノールアミン塩、 トリェ夕ノールァ ミン塩、 ブロカイン塩、 ヌグルミン塩、 ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミ ン塩等の脂肪族ァミン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、 ベネタミン塩等のァラ ルキルアミン塩； ピリジン塩、 ピコリン塩、 キノ リン塩、 イソキノ リン塩等のへテロ 環芳香族ァミン塩； テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラェチルァモニゥム塩、 ベン ジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、 ペンジルト リ プチルアンモニゥム塩、 メチルト リオクチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニ ゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩； アルギニン塩、 リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等 が挙げられる。 酸性塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸 塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレ イン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等 の有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 Ρ-トル エンスルホン酸塩等のスルホン酸塩； ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性ァ ミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、 各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、 例えば、 一 溶媒和物、 二溶媒和物、 一永和物、 二水和物等が挙げられる。 「阻害」 なる用語は、 本発明化合物が、 インテグラ一ゼの働きを抑制することを意 味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。 本発明の好ましい化合物は、 in vitroおよび/または in vivo試験で強いインテグラ —ゼ阻害活性を有し、 細胞毒性が低く、 および/または溶解性が良好である、 などの 特徴を有する。
化合物 （ΠΙ) や化合物 （V ) において、 R 1の存在およびその結合位置は、 および /または R Aや R Bの種類は、インテグラーゼ阻害活性を発揮する上で重要なファクタ 一の 1つである。 また R 2 8や R 2 9における置換基の種類も重要である。 本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
以下に代表的な製造法を記載するが、 特にこれらの製法に限定する意味ではなく 他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
Figure imgf000068_0001
(A) (B)
工程 1
本工程は、 式 （A ) で示される化合物から式 （B ) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 カルボキシル基の保護基及びフエノール性水酸基の保護基の脱保護 工程である。
本工程は、 トリアルキルシリルハライ ド及び沃化アルカリ金属の存在下、 反応溶媒 中で加熱することにより行うことができる。
トリアルキルシリルハラィ ドとしては、 トリメチルシリルクロライ ドを使用するこ とができる。
沃化アルカリ金属としては、 例えば、 N a l、 Kェを使用することができる。 反応温度としては、 室温〜 1 0 0 °C、 好ましくは 7 0〜9 0 Cである。
反応溶媒としては、 極性溶媒が好ましく、 例えば、 ァセトニトリル等を使用するこ とができる。
なお、 本工程は、 臭化水素/酢酸を使用し、 加熱下で行うことができる。 臭化水素 Z酢酸としては、 4 7 %臭化水素/酢酸が好ましい。
また、 0 °C〜室温で B B r 3を使用するか、 あるいは 1 5 0〜 2 2 0 °Cでピリジニ ゥムクロリ ドを使用しても、 本工程を行うことができる。
Figure imgf000069_0001
(D)
(C)
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
工程 2
本工程は、 式 （C ) で示される化合物から式 （D ) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 カルボン酸からジァシルヒドラジンへの変換反応である。
本工程は、 カルボン酸とモノァシルヒドラジンを縮合剤の存在下、 適当な溶媒中で 反応させることにより行うことができる。
縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 卜ェチル -3-(3_ジメチルアミ ノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンィ ミ ド等の試薬を添加することもで きる。
反応温度としては、 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0 ~ 3 0 °Cである。 ' 反応溶媒としては、 広く非プロ トン性溶媒が使用でき、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミ ド等が好ましい。
工程 3
本工程は、 式 （D ) で示される化合物から式 （Ε ) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 ジァシルヒドラジンからォキサジァゾ一ル璟の形成反応である。 本工程は、 ジァシルヒドラジンをォキシ塩化リンあるいはチォエルク Dリ ドと加熱 することにより行うことができる。
反応温度としては、 5 0 ~ 1 0 0 °C、 好ましくは 8 0〜 1 0 CTCである。
なお、 本工程は、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 ジブ口モトリフエニルホスホ ランを使用しても行うことができる。 反応温度としては、 0 ~ 1 0 0 °C、 好ましくは
0〜3 0 °Cである。 反応溶媒としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等が好 ましい。
工程 4
本工程は、 式 （E ) で示される化合物から式 （F ) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1 と同様に行うことができる。
工程 5
本工程は、 式 （C ) で示される化合物から式 （G ) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 カルボン酸と α-アミノケトンとの縮合によりアミ ドを合成する工程 である。
工程は、 カルボン酸と α-アミノケトンを縮合剤の存在下、 適当な溶媒中で反応させ ることにより行うことができる。
合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1-ェチル -3- ( 3-ジメチルァミノ プロピル）カルボジィミ ド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールや ^ヒドロキシスクシンイ ミ ド等の試薬を添加することもでき る。
応温度としては、 0〜： L 0 0 °C、 好ましくは 2 0 ~ 3 0でである。
反応溶媒としては、 広く非プロ トン性溶媒が使用でき、 テトラ hドロフラン、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミ ド等が好ましい。
工程 6
本工程は、 式 （G ) で示される化合物から式 （Η ) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 3と同様に行うことができる。
工程 7
本工程は、 式 （Η ) で示される化合物から式 （J ) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1 と同様に行うことができる。 (G)
Figure imgf000071_0001
工程 8
本工程は、 式 (D) で示される化合物から式 （K) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 ジァシルヒドラジンからチアジァゾ一ル璟の形成反応である。 本工程は、 ジァシルヒドラジンを五硫化リンあるいは口一ソン試薬と加熱すること により行うことができる。
反応温度としては、 50〜 1 50°C、 好ましくは 80〜： L 00°Cである。
反応溶媒としては、 トルエン、 テトラヒドロフラン等が好ましい。
工程 9
本工程は、 式 （K) で示される化合物から式 （L) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1と同様に行うことができる。
工程 1 0
本工程は、 式 （G) で示される化合物から式 （M) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 8と同様に行うことができる。
工程 1 1
本工程は、 式 （M) で示される化合物から式 （N) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1と同様に行うことができる。 工程 12
?1 _ ~ 73—— R6
Figure imgf000072_0001
(P)
工程 13
Figure imgf000072_0002
(Q)
(式中、 RDはアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール等）
工程 12
本工程は、 式 （0) で示される化合物から式 （P) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 エステルからケトンを合成する工程である。
本工程は、 エステルと有機金属試薬を適当な溶媒中で反応させることにより行うこ とができる。
有機金属試薬としては、 アルキルリチウム、 ァリールリチウム、 ヘテロァリ一ルリ チウムまたはグリ二ヤール試薬等を使用することができる。
反応温度としては、 一 70°C〜室温、 好ましくは一 70°C~0°Cである。
反応溶媒としては、 エーテル系溶媒が使用でき、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ
—テル等が好ましい。 '
工程 13
本工程は、 式 （P) で示される化合物から式 （Q) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1と同様に行うことができる。
Figure imgf000072_0003
(0)
Figure imgf000072_0004
工程 14 本工程は、 式 （R) で示される化合物から式 （S) で示される化合物を製造ずるェ 程である。 工程 2と同様に行うことができる。
工程 1 5
本工程は、 式 （S) で示される化合物から式 （T) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 3と同様に行うことができる。
工程 1 6
本工程は、 式 （T) で示される化合物から式 （ϋ) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1と同様に行うことができる。
Figure imgf000073_0001
工程 1 7
本工程は、 式 （V) で示される化合物から式 （W) で示される化合物を製造するェ 程である。 即ち、 ハロゲン化合物 （X= C 1 , B r, I ) からケトン体への変換反応 である。
本工程は、 ハロゲン化合物 (X = C 1 , B r, I ) を有機金属試薬で有機金属化合 物 （ M = M e t a 1 ) に変換後、 カルボン酸クロリ ドあるいは活性エステル体と適当 な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、 アルキルリチウム、 またはァリールリチウム等を使用する ことができる。
反応温度としては、 一 7 0°C〜室温、 好ましくは一 7 0°C~ 0°Cである。
反応溶媒としては、 エーテル系溶媒が使用でき、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ —テル等が好ましい。
工程 1 8
本工程は、 式 （W) で示される化合物から式 （X) で示される化合物を製造するェ 程である。 工程 1と同様に行うことができる。
Figure imgf000074_0001
工程 1 9
本工程は、 式 （Y) で示される化合物から式 （Z) で示される化合物を製造するェ 程である。
本工程は、 式 （Y)で示される化合物を酢酸溶媒中、 酢酸ナトリウム等の存在下で、 臭素等と反応させることにより行うことができる。
工程 20
本工程は、 式 （Z) で示される化合物から式 （AA) で示される化合物を製造する 工程である。 一酸化炭素導入反応を用いることができる。
本工程は、 式 （Z) で示される化合物をジメチルスルホキシド等の溶媒中、 酢酸パ ラジウム （11) 、 1 , 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 トリェチルァ ミン、 および水の存在下、 一酸化炭素と反応させることにより行うことができる。 工程 2 1
本工程は、 式 （AA) で示される化合物から式 （AB) で示される化合物を製造す る工程である。 クルチウス転移反応を用いることができる。
本工程は、 式 （AA) で示される化合物をジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 ジフ ェニルリン酸アジドおよびト リェチルアミンで処理することにより行うことができる。 工程 22
本工程は、 式 （AB) で示される化合物から式 （AC) で示される化合物を製造す る工程である。 通常用いられる N—アルキル化、 N—ァシル化、 N—スルホ二ル化等 を用いることができる。
工程 23
本工程は、 式 （AC) で示される化合物から式 （AD) で示される化合物を製造す る工程である。 工程 1と同様に行うことができる。 さらに本発明化合物 （ΙΠ) (III- 1 ) またはそれらの中間体の好ましい製法と して、 以下の方法が例示される。
Figure imgf000075_0001
-B)
(式中、
Qはハロゲン ；
nは 0 3の整数；
X1は水素またはフエノール性水酸基の保護基；
R26はヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換 されていてもよいへテロサイクルォキシまたは一 N (R8) (R9) (式中、 R8およ び R 9はそれぞれ独立して水素、 アルキル、 またはアルコキシ） ；
Y1は水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい 力ルバモイル、 — N (R 14) (R15) (式中、 R14および R15はそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) 3OR16 (式中、 R16は水素、 ァ ルキル、 ァシル又はァリール） 一 C (=0) R 1 7 (式中、 R 1 7は水素、 ヒ ドロキ シ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアルキ ル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置 換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置 換されていてもよいァミノ）、 一 C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もしくは一 S02R21 (式中、 ； 21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） ま たは R 14と R15は一緒になつて置換されていてもよいチオアミジノ基もしくは R14 と R15は一緒になつて瞵接する窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原子および/ または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテ Dサイクルを 形成する）、 一 （CH2) 0-3 O R 1 8 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル.又はァ リール）、 一 （CH2) ！ _ 3 C 0 N H R 19 (式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一 S 03R2。 （式中、 R2°はアルキル又はヒドロキシ） 、 一 S 02R 21 (式中、 R2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ）、 一 PO (OH) 2、 一 PO (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 ― (CH2) , - a COR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 一 (CH2) Q— 3 CN、 一 R41-COOR42 (R 4 1はァルケ二ル、 R 42は水素また はアルキル） 、 一 （CH2) i-gR40 (R40は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロアリール）
本反応は、 ァニリン誘導体である化合物 （G-I) とァクロレイン誘導体である化合 物 （G-Π) とを、 好ましくは触媒、 特に酸触媒存在下、 溶媒中または無溶媒で縮合さ せてキノリン化合物 （ΙΠ-1-Β) を得る反応である。 化合物 （ΙΠ-1-Β) はインテグラー ゼ阻害剤またはその合成中間体として有用であり、 本製法により短工程で比較的緩和 な反応条件で高率よく製造することができる。 よって本製法はインテグラ一ゼ阻害剤 の工業的製法として有用である。 なお、 化合物 （G-I) と化合物 （G-II) は公知化合物 であるか、 当業者に周知の方法により容易に合成できる。
Qは、 前記ァリール上に置換可能な基から選択される同一または異なる基であるが、 好ましくはハロゲン、 特に Fである。
nは 0〜3の整数であり、 好ましくは 1である。
(Q) nは好ましくは F、 特に 4— Fを表わす。 ；
X1におけるフエノール性水酸基の保護基としては、 当該反応を効率よく進行させ 得る公知の種々のフエノール性水酸基が例示されるが、 好ましくはエーテル系保護基 (例 ：アルキル （例 ： メチル、 ェチル） 、 ァラルキル （例： ベンジル） ） またはエス テル系保護基 （例： ァシル （例： ァセチル） 、 メシル、 ァロイル （例べンゾィル） ） 等が例示される。
X 1がフエノール性水酸基の保護基であるキノリン化合物 （II I-1- B) は、 通常の脱 保護反応によって容易に X 1 = Hである化合物に変換できる。
R 2 6は好ましくは、 アルコキシ、 特にメ トキシである。
Y 1は好ましくは、 前記 R 2 8または水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 アルコキシカル ボニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルキルまたは置換さ れていてもよい力ルバモイルであり、 より好ましくは水素、 ハロゲン （例 ： B r ) 、 カルボキシ、 アルコキシカルポニル （例 ： メ トキシカルボニル） である。
酸触媒としては、 無機酸 （例 ：塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐酸、 ポリ リン酸、 ホウ酸） 、 カルボン酸 （例 ：酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 プロピオン酸） 、 スル ホン酸 （例 ： メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トシル酸、 トリフルォロメ夕 ンスルホン酸） 、 およびルイス酸 （例 ：三フヅ化ホウ素 'ェ一テル錯体、 三塩化ホウ 素、 Ξ塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 チタニウムテトライソプロポキサイ ド、 三 臭化鉄） などが例示される。
本反応は、 好ましくは酸化剤存在下に行われる。 酸化剤としては、 例えば空気中の 酸素、 瓜-ニトロベンゼンスルホン酸またはその塩 （例：アルカリ金属塩） 、 酸化鉄、 硫酸鉄、 0-ニトロフエノール、 ヨウ素などを使用することができる。 好ましくは、 空 気中の酸素、 m-二トロベンゼンスルホン酸またはその塩 （例 ： N a塩） である。 反応温度としては、 室温〜約 2 0 0。C、 好ましくは約 5 0。C〜 1 5 0。C、 より好ま しくは約 7 0〜約 1 2 0 °Cである。
反応溶媒としては、 プロトン性溶媒 （例 ： n-プタノール、 メタノール、 イソプロピ ルアルコール、 n -プロパノ一ル、 エタノール、 エチレングリコール、 ジエチレングリ コール、 モノグライム） や非プロ トン性溶媒 （例：テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル、 クロ Dベンゼン、 四塩 化炭素、 クロ口ホルム、 酢酸プチル、 V，^ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル） どが幅広く使用できるが、 ァセトニトリル等が好ましい。 また酸触媒である酢酸は、 溶媒としても使用できる。
反応時間は数十分から数十時間、 好ましくは約 1〜 1 0時間である。 T JP2003/010212
化合物 （G-I) と化合物 （G-II) の使用量は、 通常化合物 （G-II) を化合物 （G-I) に対して 約 0.5〜5モル等量、 好ましくは約 1〜2モル等量である。 次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である.。本発明化合物は、 ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よつて本発明化合物は、 動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルスに起因 する各種疾患に対して、 予防又は治療効果が期待でき、 例えば、 レトロウイルス （例、 HIV-1, HIV-2、 HTLY-1, SIVN FIV等） に対するインテグラ一ゼ阻害剤として有用 であり、 杭 HIV薬等として有用である。
また、 本発明化合物は、 逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤等の異 なる作用メカニズムを有する抗 HIV 薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。 特に現在、 抗インテグラーゼ阻害剤は上巿されておらず、 本発明化合物と逆転写 酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、 上記の使用としては、 抗 HIV用合剤としてのみならず、 カクテル療法等の ように、 他の抗 HIV藥の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含ま れる。
また、 本発明化合物は、 遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、 目的の組織以外にレトロウイルスべクタ一の感染 が広がるのを防止するために使用することができる。 特に、 試験管内で細胞等にべク 夕一を感染しておいてから体内にもどすような場合に、 本発明化合物を事前に投与し ておくと、 体内での余計な感染を防く、ことができる。
本発明化合物は、 経口的又は非経口的に投与することができる。 経口投与による場 合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等の固形 剤 ；水剤 ；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの 剤形としても用いることができる。 非絰ロ投与による場合、 本発明化合物は、 水性又 は油性懸濁注射剤、 点鼻液として用いることができる。 その調製に際しては、 慎用の 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤、 安定剤 等を任意に用いることができる。 なお、 抗 HIV薬としては、 特に経口剤が好ましい。 本発明の製剤は、 治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤と ともに組み合わせる （例えば混合する） ことによって製造される。 本発明化合物の製 剤は、 周知の、 容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、 活性成分は担体と混合されるか又は担体 で希釈されるか、 カプセル、 サッシェ一、 紙、 あるいは他の容器の形態をしている担 体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、 担体は媒体として働く固体、 半固体、 又は液体の材料であり、 それらは錠剤、 丸剤、 粉末剤、 口中剤、 エリキシル剤、 懸濁 剤、 ェマルジヨン剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エアロゾル剤 （液体媒質中の固体） 、 軟 膏にすることができ、 例えば、 1 0 %までの活性化合物を含む。 本発明化合物は投与 に先立ち、 製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。 このような 製剤では担体は、 固体、 液体、 又は固体と液体の混合物である。 例えば、 静脈注射の ために本発明化合物を 2 m gZm 1の濃度になるよう、 4 %デキストロース / 0 . 5 % クェン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。 固形の製剤は粉末、 錠剤およびカプセルを 包含する。 固形担体は、 香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 カプ セル剤にする材料としても役立つ 1又はそれ以上の物質である。 経口投与のための錠 剤は、 トウモロコシデンプン、 アルギン酸などの崩壊剤、 および/又はゼラチン、 ァ カシアなどの結合剤、 およびステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 滑石などの 滑沢剤とともに炭酸カルシウム、 炭酸ナト リウム、 ラク ト一ス、 リン酸カルシウムな どの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、 細かく粉砕された固体 である。 錠剤では活性成分は、 適当な比率で、 必要な結合性を持った担体と混合され ており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1〜約 9 9重量％ の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。 適当な固形担体は、 炭酸マグネ シゥム、 ステアリン酸マグネシウム、 滑石、 砂糖、 ラクトース、 ぺクチン、 デキス ト リン、 デンプン、 ゼラチン、 トラガカントゴム、 メチルセルロース、 ナトリウムカル ボキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 およびエリキシル剤を含む。 活 性成分は、 滅菌水、 滅菌有機溶媒、 又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中 に溶解又は懸濁することができる。 活性成分はしばしば適切な有機溶媒、 例えばプロ ピレングリコール水溶液中に溶解することがでぎる。 水性デンプン、 ナト リウムカル ポキシメチルセルロース溶液、 又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布するこ とによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態および疾患の種類に よっても異なるが、 通常、 経口投与の場合、 成人 1日あたり約 0. 05mg〜 30 0 Omg、 好ましくは、 約 0. l mg〜l 00 Omgを、 要すれば分割して投与すれば よい。 また、 非経口投与の場合、 成人 1日あたり約 0. O l mg〜： L 000mg、 好 ましくは、 約 0. 05mg〜50 Omgを投与する。
(実施例）
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、 窒素気流中で行い、 また反応溶媒には、 モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。 抽出液の乾燥は、 硫酸ナトリウム ヌは硫酸マグネシゥム等で行なった。
(試薬）
n-ブチルリチウム = 1.5mol/lへキサン溶液
永素化ナトリゥム = 60%オイルサスペンジョン
(略号）
Et-ェチル； MeOH=メタノール； EtOH二エタノール； MF = N,N-ジメチルホルムアミ ド ； THF=テトラヒドロフラン； DMSO=ジメチルスルホキシド ； HOBt= 1—ヒ ドロキシべ ンゾトリアゾール； WSCD= 1—ェチル— 3— ( 3ージメチルァミノプロピル) カルボ ジイミ ド塩酸塩；
Me-メチル； iPr =イソプロピル； c-Pr-シクロプロピル； Ph=フエニル； Bn =ペン ジル； c-liex=シク口へキシル； Ac-ァセチル 参考例 1
ι~ι
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン -7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000081_0001
第 1工程
化合物 1 の 3-ニト 13サリチル酸（51 , 279 mmol )の MF (250 ml )溶液に炭酸カリ ゥム（77 g)を加え、 水浴（25°C )で冷却しながら硫酸ジメチル（58 ml )を滴下した。 反応 液を室温下終夜攪拌した後、塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩水洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去することによって化合物 2の粗生成物 （56.3 g) を無色結晶として得た。 第 2工程
化合物 2の組生成物（56.3 g)をエタノール（200 ml )-ジォキサン（200 ml )-水（40 ml ) の混合溶媒に溶解し、 10% パラジウム-炭素（2.82 g)の水（20 ml )懸濁液を加え、 1 気 圧の水素雰囲気下 5.5時間攪拌した。 反応液をセライ トで濾過後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣に水（300 ml )を加え、 エーテルで 2回抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩 水洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって 化合物 3の粗生成物 （48.4 g, 266 mmol ) を油状物質として得た。 第 3工程
化合物 4の 4-フルォロシンナミン酸（50 g, 300 mmol )の DMF (500 ml )溶液に氷冷下 10%パラジウム-炭素（10 wt%)を加え、 1気圧の水素雰囲気下 6.5時間攪拌した。 反応 液をセライ 卜で濾過後、 DMF を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチル（300 ml )を加え、 もう一度セラィ ト濾過し、 濾液を減圧下留去することによって化合物 5 の粗生成物 (61.8 g) を無色結晶として得た。 第 4工程
化合物 5 (47.0 g, 279 廳 ol〉 の塩化メチレン（350 ml )溶液に、 室温下、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 （69.2 g, 360 mmol ) および 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール （4.07 g, 31 mmol ) を加え 60分間撹拌した。 化合 物 3の龃生成物 （48.4 g, 266 mmol ) の塩化メチレン（30 ml )溶液を滴下し、 室温で 2 時間撹拌した。 氷 <を加え撹拌後、 塩化メチレン層を分離し、 水層を塩化メチレンで 抽出した。 塩化メチレン層を合わせ、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られ た結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄するこ とによって化合物 6 ( 78.5 g, 237.0mmol ) を無色結晶とレて、 化合物 1から 89. 1%の収率で得た。
融点 ： 90 - 92 °C 第 5工程
ォキシ塩化リン（31 g, 200 mmol )に氷冷下 DMF(2. 74 g, 37.5 廳 ol )を滴下し、 30 分間撹拌した。 化合物 6 ( 78.0 g, 235 mmol ) を結晶のまま加え、 室温まで昇温後 30 分間撹拌した。 反応液を 75aCで 18時間攪拌した後、 ォキシ塩化リンを減圧留去し、 氷水（50 ml )を加えた。 生成したァメ状物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた結晶を冷酢酸ェチルで洗浄することによって、 化合物 7 (24.2 g, 67.3 腿 oi )を無色結晶として 28. 5 の収率で得た。
融点 ： 126一 127 °C 第 6工程
化合物 7 (23.9 g, 66.4 mmol )の酢酸ェチル（200 ml )-ェタノ—ル（400 ml )溶液に氷 冷下 5% パラジウム-炭素（10 wt%)、 次いでトリェチルァミンひ2.3 g, 122 amol )を加 えた。 室温まで昇温し、 1気圧の水素雰囲気下 2時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾 過し、 濾液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル（250 ml )と水（150 ml )を加え、 分液した。 水層を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって、化合物 8ひ 9.3 g， 59. 3 mmo 1 ) を無色結晶として 89.2%の収率で得た。
融点 ： 60 - 60.5 。C 第 7工程
よう化ナトリウム（276 mg, 1.84胆 ol)のァセトニトリル（5 ml)溶液に氷冷下、 塩化 ト リメチルシラン（234 ul, 1.84 miiiol)を加えて、 室温下 10 分間攪拌した。 再び氷 冷却し、 化合物 8 (120 g, 0.369雌 ol)のァセトニトリル（1.5ml)懸濁液を加え、 3.5 時間還流した。 室温まで冷却し、 10%亜硫酸水素ナトリウム溶液（13 ml)を加えた。 析 出した結晶を濾取し、 水洗し、 70°Cで乾燥することにより、 標題化合物 1-1(100 mg, 0.321mmol) を無色結晶として 87 の収率で得た。 これを 80%メ夕ノール水から再結晶 することによって、 標題化合物 i- 1を無色結晶として 52mg得た。
融点 ： 147.5-148.5 °C 再結晶溶媒 ： 80%メタノール水
NMR (MS0 - ) δ： 3.92 (3Η, s)， 4.20 (2H， s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.34-7.39 (3H, m)， 7.81 (IH, d, J=8.7 Hz), 8.16 (IH, d, J=2.4Hz), 8.87 (IH, d， J=2.4Hz), 11.28 (IH, ¾rs).
元素分析 ： CuH14FN03として
計算値 «) ： C, 69.45; H, 4.53; F, 6.10； N， 4.50.
分析値 {%) ： C， 69.43; H, 4.32; F, 5.90； N, 4.43. 第 8工程
1-2 3- (4-フル才ロベンジル） -8-ヒド Dキシキノリン -7-カルボン酸
化合物 1-1(129 mg， 0.414醒 ol)の 1,4-ジォキサン（9 ml)溶液に、 室温下 1N水酸化 リチウム（6 mi)を加え、 3時間還流した。 室温まで冷却し、 1N塩酸（9 l)を加えた。 析出した結晶を濾取し、 水洗し、 70°Cで乾燥することにより、檫題化合物 I- 2(122 mg， 0.410mDiol)を黄色結晶として 9¾の収率で得た。 これをメタノールから再結晶するこ とによって、 檫題化合物 1-2を黄色結晶として 96mg得た。
融点 ： 236-237 °C 再結晶溶媒 ： メタノ一ル
腿 (DMS0-d() δ： 4.22 (2Η, s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.27 (1H， d, J=8.7 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.86 (IH, d， J=8.7 Hz), 8.31 (1H， brs), 8.86 (IH, brs). 元素分析 ： CnHuFN03として
計算値 (¾) ： C, 68.68; H, 4.07; F， 6.39; N， 4.71.
分析値 （¾) ： C, 68.54; H, 4.08; F5 6.25; 3 4.68. 実施例 1
1-3
3 -（4-フルォロペンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5， 7-ジカルボン酸 7-メチルエステ ル '
Figure imgf000084_0001
1-3-G (R=Me, X=
1-3-H ( =Met X=
第 1工程
参考例 1の第 6工程より得られた化合物 8 (32.3 g， 99.2 mmol )を酢酸（400 ml)に 溶解し、 酢酸ナトリウム（10.4 g， 127 mmol)を加えた後、 臭素 （5.62 ml, 109 mmol) の酢酸（10 ml)溶液を 15分間で滴下した。 室温下 1時間 40分攪拌した後、 同様に酢酸 ナトリゥム（10.4 , 127 mmol), 臭素（5.62 ml, 109匪 ol)の酢酸（10 ml)溶液を加え た。 更に 1時間 30分攪拌した後、 酢酸ナトリウム（20.4 g, 249 mmol)を加え氷冷下攪 拌した。 反応液に 10%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液（260 nd)および水（250 ml)を加え、 同温にて 30分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、 水洗した。得た結晶を酢酸ェチル (600 ml)に溶解し、 10%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液、 炭酸水素ナト リゥム水溶液およ び水で洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた 結晶性残渣をァセトン-へキサンから再結晶することによって、 化合物 9 (37.4 g, 92.5mmol) を淡黄色結晶として 93.2¾の収率で得た。
融点 ： 110一 111 °C 第 2工程
化合物 9(3.05 g, 7.55腿 ol)、 酢酸パラジウム（II)(339 mg， 1.51 mmol)および 1，3 - ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン（781 mg, 1.89 mol)のジメチルスルホキシド (60 ml)懸濁液に室温でトリエチルァミン（10.5 ml, 75.3 mmol), 水（15 ml)を順次加 え、 室温で 30分簡攪拌した後、 1気圧の一酸化炭素雰囲気下、 室温で 1時間、 70°Cで 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（120 ml)および水（120 ml)で希釈した後、 セラ ィ トでろ過し、 残渣を酢酸ェチル（60 ml)および水（60 ml)で洗浄した。 濾液から酢酸 ェチルを減圧下留去して得られた残渣に 10%クェン酸水溶液（60 ml)を加えた。 析出 した結晶を濾取し、 水で洗浄した後、 酢酸ェチル -メタノール （1:1 v/v) で再結晶を 行い、 化合物 10 (2.16 g, 58.5匪01) を淡褐色結晶として 78 の収率で得た。 第 3工程
化合物 10(150 mg, 0.406 mmoi )の塩化メチレン（10 ml)溶液に、 氷冷下、 塩化アル ミニゥム（271 mg, 2.03 mmol)を加えた。 反応液を室温まで昇温し、 1.5時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸（10 ml)を加え、 分液し、 得られた水層をクロ口ホルムで洗浄した。 その水層から析出した結晶を濾取し、 水洗し、 70°Cで乾燥することにより、 檫題化合 物 1-3(71 mg, 0.20mmol) を無色結晶として 49 の収率で得た。 これをメタノールか ら再結晶することによって、 標題化合物 1-3を無色結晶として 59mg得た。
融点 ： 237-239 V 再結晶溶媒 ： メタノール
醒 (DMS0-d{) δ 3.92 (3Η, s), 4.26 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m)， 7.33-7.38 (2H, m)， 8.63 (1H， s), 8.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.25 (1H, d5 J=2.1 Hz), 12.76 (1H, brs). 元素分析 ： CHHHFNOSとして
計算値 (%) ： C, 64.23; H, 3.97; F, 5.35; 3.94.
分析値 （％) ： C, 63.83; H, 3.85; F, 5.27; N, 3.90. 2
1-4 3- (4-フルォロペンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 5,7-ジカルボン酸
化合物 10(150 mg, 0.406 匪 ol )の塩化メチレン（30 ml)溶液に、 氷冷下、 三臭化ほ う素の 1 M塩化メチレン溶液（4 ml, 4.0 mfflol)を加えた。 反応液を室温まで昇温し、 2 日間攪拌した。反応液に水を加え、 室温で 30分間攒拌した。析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 これをメタノールから再結晶することによって、 標題化合物 1-4(38 mg, 0.11 imol) を黄色結晶として 26%の収率で得た。
融点 ： 279-282 °C 再結晶溶媒 ： メタノール
聽 (MS0 - ） δ： 4.34 (2Η, s)， 7.15-7.21 (2H, m)， 7.36-7.40 (2H， m)， 8.76 (1H， s), 8.89 (1H, brs), 9.76 (1H, brs), 12.77 (1H， brs).
元素分析 ： C18H!2FNOs MeOHとして
計算値 (%) ： C, 61.13; H, 4.32; F, 5.09; N, 3.75.
分析値 (¾) ： C, 60.45; H, 4.33; F， 4.87; N， 3.78. 第 4工程
I-3-A 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノ リン- 5, 7-ジカルボン酸 7-メチル エステル メグルミン塩
化合物 1-3 (3.0 g, 8.443 mmol)とメグルミン（1.98 g, 10.14 mmol)のメタノール（60 ml)懸濁液を 50°Cで 5分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却しながら 1時間攪拌した 後、 ァセトニトリル（150rcd)を 30分間かけて加えて、 3時間攪拌した。 反応液から析 出した結晶を濾取し、 ァセトニト リル (60 ml)で洗浄後、 100°Cで 3時間乾燥すること により、 標題化合物 I-3-A (4.24 g, 7.702 mmol) を淡黄色結晶として 91.3%の収率で 得た。
融点 ： 173.5 V 再結晶溶媒 ： メタノ一ル -ァセトニトリル
NMR (CD3OD) δ： 2.70 (3Η, s), 3.16 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.61-3.84 (5H, m); 4.01-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.29-7.38 (2H， m), 8.43ひ H, s), 8.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.18 (1H, d' J=2.1 Hz).
元素分析 ： C2SH31FN2010として
計算値 (%)： C, 56.72; H, 5.68; F, 3.45; N, 5.09.
分析値 (%)： C, 56.51; H, 5.73; F, 3.53; N, 5.12. XRD (CuK a ) 2 0 =6.06, 6.84, 12.04, 13.64, 16.88, 18.10, 19, 86, 20.20, 21.04, 22.40, 22.74, 25.30, 27.28, 30.18 and 34.48,
I-3-B 3- ( 4-フルォ ϋベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5 , 7-ジカルボン酸 7-メチル エステル ナトリゥム塩
化合物 1-3 (735 mg, 2.069 mmol)のメタノール（300 ml) 懸濁液に、 室温下、 1Mナ トリウムメ トキシドメ夕ノール溶液 （2.02 η , 2.066 mmol) を加え、 そのまま 1.5時 間攪拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、 エーテル (25 mi x 2)で洗浄する ことによって、 標題化合物 I -3-B (746 mg, 1.977 mmol) を淡黄色固体として 96%の 収率で得た。
融点 ： > 208-209 。C
NMR (DMSO-d6) δ： 3.75 (3Η, s), 4.11 (2H, s), 7.10-7.16 (2H， m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.32 (1H, s).
元素分析 ： C19H13FNNa05 ¾0として
計算値 (%)： C, 57.73 ; H, 3.82; F, 4.81 ; N, 3.54; Na, 5.82.
分析値 (%)： C, 57.17 ; H, 3.82; F, 4.56 ; N, 3.68; Na, 5.17.
I-3- C 3- ( 4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノリン- 5，7-ジカルポン酸 7-メチル エステル ジナトリゥム塩
化合物 1-3 (200 mg, 0.563 mmol)を用い、 標題化合物 I-3-Bの合成法に準じて反応 および精製を行うことにより、 標題化合物 I-3-C (141 mg, 0.353 mmol) を黄色固体と して 63%の収率で得た。
NMR (DMSO-d6) δ： 3.69 (3Η, s), 4.04 (2H, s), 7.09-7. 15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.28 (1H, s)， 8.49 (1H, s)， 9.76 (1H, brs) .
元素分析 ： C19H12FNNa205 1.5H20 として
計算値 （％)： C, 53.53; H, 3.55; F, 4.46; N, 3.29; Na, 10.79.
分析値 (%)： C, 53. 12; H, 3.53; P, 4.23; N, 3.37; Na, 10.32.
I-3-D 3- ( 4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 5，7-ジカルボン酸 7-メチル 2
エステル 力リゥム塩
化合物 1-3 (50 mg, 0.141 mmol)を用い、 標題化合物 I-3-Bの合成法に準じて反応お よび精製を行うことにより、 標題化合物 I-3-D (54 mg, 0.137 mmol) を黄色固体とし て 97%の収率で得た。
NMR (DMSO-d6) δ： 3.72 (3H; s), 4.07 (2H, s), 7.09-7.15 (2H， m), 7.26-7.31 (2H， m), 8.45 (IH, s), 8.56 (IH, s), 9.42 (IH, brs).
元素分析 ： C19H13FKN05として
計算値 (%)： C, 58.01; H, 3.33; F, 4.83; , 9.94; N, 3.56.
分析値 （％)： C, 53.02; H' 3.56; F, 4.25; K, 10.58; N, 3.39.
I-3-E 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5 , 7-ジカルボン酸 7-メチル エステル ジエタノールアミン塩
化合物 1-3 (300 mg, 0.844 mmol)を用い、 檫題化合物 I-3-Aの合成法に準じて反応 および晶析を行うことにより、 標題化合物 I-3-E (345 mg, 0.749 mmol) を無色結晶と して 89%の収率で得た。
融点 ： 160 °C 再結晶溶媒 ： メタノール -ァセトニトリル
NMR (CD3OD) δ： 3.13 (4Η, t, J=5.4 Hz), 3.80 (4H, t, J=5.4 Hz), 4.03 (3H, s), 4.22
(2H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.29-7.34 (2H; ), 8.44 (IH, s), 8.72 (IH, d, J=2.1 Hz),
9.19 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C23H25FN207として
計算値 (%)： C, 59.99; H, 5.47; F, 4.13; N, 6.08.
分析値 (%)： C, 59.79; H, 5.49; F, 4.28; N, 6.06.
XRD (CuK ) 25 =6.66, 11.18, 13.28, 16.78, 22.04, 22.42, 22.92, 24.06, 25.50, 26.54, 27.68 and 33.90.
I-3-F 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5，7-ジカルボン酸 7-メチル エステル ベンジルフエネチルァミン塩
化合物 1-3 (300 mg, 0.844 mmol)を用い、 標題化合物 I-3-Aの合成法に準じて反応 および晶析を行うことにより、 標題化合物 I-3-F (419 mg, 0.739 nmiol) を無色結晶と して 88%の収率で得た。
融点 ： ISO °C 再結晶溶媒 ： メタノール -ァセトニトリル
NMR (CD3OD) δ : 2.95-3.01 (2Η, m), 3.20-3.25 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.18 (2H, s),
4.20 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.22-7.32 (7H, m), 7.41-7.47 (5H, m)， 8.45 (1H， s),
8.71 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.19 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C34H31FN205として
計算値 (%)： C, 72.07; H, 5.51; F, 3.35; N, 4.94.
分析値 (%)： C， 72.02; H, 5.62; F, 3.50; N， 4.98.
XRD (CuK a ) 2 0 =6.50, 9.70, 16.16, 17.60, 19.40, 20.62 and 22.66.
I-3-G 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 5, 7-ジカルボン酸 7-メチル エステル エチレンジァミン塩
化合物 1-3 (300 g, 0.844 mmol)を用い、 標題化合物 I-3-Aの合成法に準じて反応 および晶析を行うことにより、 標題化合物 I-3-G (324 mg, 0.780 mmol) を黄色結晶と して 92%の収率で得た。
融点 ： 164 °C 再結晶溶媒 ： メ夕ノ一ル -ァセトニトリル
NMR (CD3OD) δ： 2.95 (4Η, s), 3.24 (IH, bxs), 4.02 (3H， s), 4.20 (2H, s), 4.86 (IH, brs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 8.43 (IH, s), 8.70 (IH, s), 9.19 (IH, s) . 元素分析 ： C21H22FN305として
計算値 (%)： C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12.
分析値 (%)： C, 59.04; H, 5.41; F, 4.62; N, 9.85.
XRD (CuK a ) 2 0 =5.96, 16.46, 17.18, 17.84, 19.66, 22.06, 23.92, 24.42, 25.22, 26.22 and 27.22.
I-3-H 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 5 , 7-ジカルボン酸 7-メチル エステル エチレンジァミン 1/2塩
化合物 1-3 (300 mg, 0.844 mmol)を用い、 標題化合物 I-3-Aの合成法に準じて反応 および晶析を行うことにより、標題化合物 I-3-H (201 mg, 0.522 mmol) を淡黄色結晶 として 62%の収率で得た。 融点 ： 137.5-138.5 。C 再結晶溶媒 ： メタノ一ル -ァセトニトリル
NMR (CD3OD) δ: 3.11 (2Η' s), 4.02 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.00-7.06 (2H, m); 7.29-
7.32 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.26 (1H, s).
元素分析 ： C20H1SFN205として
計算値 (%)： C, 62.33; H, 4.71; F, 4.93; N, 7.27.
分析値 (%)： C, C, 60.08; H, 4.95; F, 4.84; N, 6.98.
XRD (CuKa) 20=7.26, 9.22， 19.70 and 26.42. 実施例 2
1-5
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (2-ヒ ドロキシェ
ン- 7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000090_0001
第 1工程
実施例 1の第 2工程より得られた化合物 10 (400 mg, 1.08 mmol) および 1-ヒドロ キシペンゾトリアゾール （15 mg, 0.11 mmol) の DMF (2 ml) 懸濁液に、 室温下、 2- アミノエタノール （79 fi , 1.3 mmol )、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジィミ ド塩酸塩 （228 mg, 1.19 mmol) を順次加え、 1時間攪拌した後、 室温で 13 時間静置した。 反応液に室温下、 水 （10 ml) を滴下した。 析出した結晶を濾取した 後、 水洗し、 70。Cで乾燥することにより、 化合物 11-a (419 mg, 1.02 mmol) を無色 結晶として 94%の収率で得た。
また、 これに準じて反応および晶析を行い、 化合物 10 (900 mg, 2.44 mmol)から、 化合物 11- 1) (952 mg, 2.23 mmol) を無色結晶として 92%の収率で得た。 第 2工程
化合物 11- a(200 mg, 0.486 maol)の塩化メチレン（10 ml)溶液に、 氷冷下、 塩化ァ ルミニゥム（324 mg, 2.43 mmol)を加えた。 反応液を室温まで昇温し、 1時間攙拌した c 反応液に水（30ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸、 10%炭酸水素ナ トリウム溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下留去することによって、 標題化合物 1-5 の粗結晶 （57 mg) を得た。 これを ァセトン-ェチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物 I- 5(31 mg, 0.078 mmol)を無色結晶として 16%の収率で得た。
融点 ： 207-208 °C 再結晶溶媒 ： ァセトン-ェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 3.67-3.72 (2H， m), 3.89-3.92 (2H, m), 4.05 (3H, s)， 4.16 (2H， s), 6.53 (1H, brs), 6.97-7.03 (2H， m)， 7.15-7.20 (2H, ), 8.10 (1H, s)， 8.67 (1H, d, 2.1 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.81 (1H, brs).
元素分析 ： CuH19FN¾05として
計算値 (%) ： C, 63.31; H， 4.81; F, 4.77; N， 7.03.
分析値 (%) ： C, 62.96; H, 4.75; F, 4.61; , 6.87. 1-6 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5- (2-メ トキシェチルカルバモイル）キ ノリン -7-カルボン酸メチルエステル
化合物 1 b (200 mg, 0.469 mmol)を用い、 化合物 1-5 の合成法に準じて反応およ ぴ晶析を行うことにより、 標題化合物 1-6の粗結晶 （100 mg) を得た。 これを酢酸ェ チル-ェチルエーテルから再結晶することによって、標題化合物 1-6(60 mg， 0.15 mmol) を淡黄緑色結晶として 31%の収率で得た。
融点 ： 152-154 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-工チルエーテル
丽 R (CDC13) δ： 3.41 (3Η, s)， 3.60-3.63 (2H, m), 3.68-3.72 (2H， m), 4.05 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.40 (1H, brs), 6.97-7.02 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.69 (1H， d， J=2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.88 (1H， brs).
元素分析 ： CnHnFN^ 0.1HC1 として
計算値 (%) ： C， 63.51; H， 5.11; CI, 0.85; F, 4.57; N, 6.73.
分析値 (%) ： C, 61.58; H， 4.99; CI, 0.69; F, 4.33; Ιί， 6.60. 実施例 3 1-7
5-力ルバモイル- 3-<4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノ リン- 7-カルボン酸
Figure imgf000092_0001
第 1工程
実施例 1の第 2工程より得られた化合物 10 (735 mg, 1.99 nmiol)を用い、 実施例 2 の第 1工程に準じて反応を行うことにより、化合物 12の組結晶を得た。これを酢酸ェ チルから再結晶することによって、 化合物 12(491 mg, 1.33 mmol)を無色結晶として 67%の収率で得た。 第 2工程
化合物 12 (1.00 g， 2.72 mmol)を用い、 參考例 1の第 7工程に準じて反応および晶 析を行うことにより、 化合物 13の粗結晶を得た。 これを 90%メタノール永から再結晶 することによって、 化合物 13 (724 mg, 2.04 mmol)を無色結晶として 75%の収率で得 た。 第 3工程
化合物 13 (231 mg, 0.652 mmol) を用い、 参考例 1の第 8工程に準じて反応および 晶析を行うことにより、 標題化合物 1-7の粗結晶を得た。 これをメ夕ノールから再結 晶することによって、 標題化合物 1-7(138 mg, 0.406 mmol)を黄色結晶として 62 の収 率で得た。
融点 ： 265-266 。C 再結晶溶媒 ： メタノール
戲 (MS0- ） δ： 4.28 (2Η, s)， 7.13-7.19 (2H, m)， 7.33 (1H3 brs), 7.34-7.39 (2H, m)， 8.05 (1H， brs)， 8.28 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.23 (1H， d, J=1.8 Hz). 元素分析 ： C18HUFN204として 計算値 (¾) ： C， 63.53; H, 3.85; F， 8.23; N， 5.58.
分析値 (¾) ： C, 61.64; H, 3.86; F, 8.00; N， 5.30. 実施例 4
1-8
5 -アミノ- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 7-カルボン酸メチルエス テル
Figure imgf000093_0001
第 1工程
実施例 1の第 2工程より得られた化合物 10 (7.500 g, 20.31匪 ol) の MF (140 ml) 溶液に、 室温下、 ジフエニルりん酸アジト' (7.27 5 26.4 mmol) の MF (5 ml) 溶液、 およびトリエチルァミン （7.93 ml, 56.9 mmol) の DMF (5 ml) 溶液を順次滴下して 加えた後、 室温で 45 分間攪拌した。 反応液にベンジルアルコール （60 ml)を加え、 100°Cの油浴中で 45分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水（600 ml)へ注入 した。 室温で 1時間攪拌した後、 析出した結晶を濾取し、 水およびジイソプロピルェ —テルで洗浄し、 70°Cで乾燥することにより、 化合物 14 (7.694 g, 16.22 mmol) を 無色結晶として収率 79.8%で得た。 第 2工程
酢酸ェチル（50 ml)に、 氷冷下、 10°/。 パラジウム-炭素（385 lag, 5wt )および化合物 14 (7.694 g, 16.22 腿 ol )の酢酸ェチル（100 mi)懸濁液を加えた。 室温まで昇温した 後、 99.5 エタノール（150ml)を加え、 1気圧の水素雰囲気下 2時間攪拌した。 反応液 をセライ トで濾過後、溶媒を減圧下留去することにより、化合物 15の粗生成物 （5.695 g) を黄色油状物として得た。 第 3工程
化合物 15 (100 a , 0.295 smol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応および 晶析を行うことにより、標題化合物 1-8の粗結晶を得た。これを酢酸ェチル -ェチルェ —テルから再結晶することによって、 標題化合物 1-8(44 nig, 0.13 mmol)を淡褐色結 晶として 46%の収率で得た。
融点 ： 114-115 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
丽 R (CDClj) δ： 3.71 (2Η, brs), 4.00 (3H， s)， 4.18 (2H， s)， 6.99-7.04 (2H， m)， 7.16-7.21 (2H， m)， 7.19 (1Ή, s)， 7.88 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.86 (1H， d, J=2.4 Hz), 11.27 (1H, brs).
元素分析 ：
Figure imgf000094_0001
o. ciとして
計算値 (%) ： C， 65.52; H， 4.61; CI, 1.07; F, 5.76; N, 8.49.
分析値 (%) ： C， 62.75; H， 4.34; CI, 1.36; F， 5.20; N, 8.40. 実施例 5
1-9
5 -ェトキシカルポニルアミノ- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-力 ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000094_0002
第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (196 mg, 0.576 mmol)のピリジン （5 ml) 懸濁液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル（165 il l, 1.73 mmol)を加え、 そのまま 1.5時 間攪拌した。 反応液に 塩酸 （20 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を 0.25N塩酸、 10%炭酸水素ナトリゥム溶液および飽和食塩水で 2回ずつ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで.乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって、 化合物 16 - a の粗結晶 （234 mg) を得た。 これをジイソプ Dピルエーテルから再結晶することによ つて、 化合物 16-a (179 mg, 0.43 龍 ol)を無色結晶として 74 の収率で得た。
また、 これに準じて反応および晶析を行い、 化合物 16-b~16-dを得た。 化合物 15 (205 mg, 0.602 mmol)から、 化合物 16- b (196 mg, 0.513 mmol) を無色結晶として収 率 85%で得た。化合物 15 (200 mg, 0, 588 mmol )から、 化合物 16- c (178 mg, 0.408 mmol) を淡桃色結晶として収率 85%で得た。 化合物 15 (189 mg, 0.555 mmol)から、 化合物 16 - d (176 mg, 0.421 mmol) を淡橙色結晶として収率 76%で得た。 第 2工程
化合物 16-a (150 mg, 0.364 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応およ び晶析を行うことにより、 標題化合物 1-9の粗結晶（76 mg)を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 クロ Dホルム-メタノール-水 （32:6:0.5 v/v) で 溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を 塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下濃縮し、 ェチルェ一テルを加えて再結晶することによって、 標題化合物 1-9 (18 mg, 0.045龍 ol) を無色結晶として 12%の収率で得た。
融点 ： 205-206 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ェチルエーテル
蘭 (皿 S0- ） δ： 1.73 (3Η, brs), 3.92 (3H, s)， 4.12 (2H, brq, J=6.7 Hz), 4.2Z (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 8.21 (1H， brs), 8.88 ( , d, J=2.1 Hz), 9.39 (1H, brs), 11.14 (1H, brs).
I - 10 5-ァセチルァミノ -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシキノ リン- 7-カルボ ン酸メチルエステル
化合物 16- b (150 mg, 0.392腿 ol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応およ び晶析を行うことにより、 標題化合物 1-10の組結晶（71 g)を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム -メタノール-水 （32:6:0.5 v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をク D口ホルムに溶解 し、その溶液を IN塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加えて再結晶することによって、 標題化合物 I - 10 (49 mg, 0.13 mmol) を無色結晶として 34 の収率で得た。
融点 ： 243-245 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ェチルエーテル
丽 R (MS0-も） δ： 2.13 (3Η, s), 3.91 (3H, s)， 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m)， 7.33-7.37 (2H, m), 7.87 (IH, s)， 8.22 (IH, d, J=ZA Hz), 8.86 (IH, d, J=2,l Hz), 9.83 (IH, s)， 11.13 (IH, brs).
元素分析 ： C20H17FN2O4として
計算値 (%) ： C, 65.21; H, 4.65; F, 5.16; N, 7.60.
分析値 （％) ： C, 64.93; H, 4.66; F, 5.01; N， 7.43. 1-11 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (2，2，2-トリフルォ Dァセチルアミ ノ） キノリン- 7-カルボン酸メチルエステル
化合物 16- c (175 mg, 0.401 mmol)を用い、 参考例 Iの第 7工程に準じて反応を行 うことにより、 標題化合物 1-11の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチルエーテ ルから再結晶することによって、 標題化合物 1-11 (94 mg, 0.22 mmol) を淡褐色結晶 として 55%の収率で得た。
融点 ： 191-192 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
舰 (丽 SO - ds) δ： 3.92 (3Η, s), 4.26 (2H5 s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.82 (IH, s)， 7.96 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.93 (1H， d, J=2.1 Hz), 11.33 (IH, brs). 元素分析 ： C20HuF4N2O4として
計算値 （％) ： C， 56.88; H, 3.34; F, 17.99; N, 6.63.
分析値 (¾) ： C, 56.88; H, 3.34; F, 17.39; N， 6.33.
1-12 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5 -メタンスルホニルァミノキノリン- 7-カルボン酸メチルエステル
化合物 16- d (169 mg, 0.404 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応を行 うことにより、標題化合物 1-12の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ Dホルム-メタノール-水 (32:6:0.5 v/v) で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を 1N 塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮 し、 ェチルエーテルを加えて再結晶することによって、 標題化合物 1-12 (82 mg, 0.20 mmol) を肌色結晶として 50 の収率で得た。
融点 ： 189.5-190.5 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ェチルエーテル
丽 R (DMS0-dt) δ： 2.94 (3Η, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, s)， 7.12-7.17 (2H, a ， 7.34-7.39 (2H, m), 7.78ひ H, s)， 8.42 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 9,57 (1H， brs), 11.16 (1H， brs).
元素分析 ： CnHuF iOsSとして
計算値 (%) ： C， 56.43; H， 4.24; F, 4.70; N， 6.93; S, 7.93.
分析値 (%) ： C, 55.48; H, 4.19; F, 4.52; N, 6.53; S, 7.74. 実施例 6
1-13
3- (4-フルォロベンジル） -5-ホルミルァミノ -8-ヒ ド口キシキノリン -7-カルボン酸メ チルエステル
Figure imgf000097_0001
第 1工程
98%ぎ酸 （3.75 g, 79.8 mmol) と無水酔酸 （8.5 g, 83.3廳 ol) を混合し、 50°Cで 1 時間攪拌し、 室温まで冷却した。 次に、 この溶液のうち 2 ml をフラスコにとり、 実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (209 mg, 0.614 mmol)を加え、 室温で 1,5 時間攪拌した。 この反応液を氷冷却し、 10%炭酸永素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 n -へキサン- 酢酸ェチル （1:2 v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 17 (159 mg, 0.432 mmol) を無色結晶として 7(«の収率で得た。 第 2工程 化合物 17 (140 mg, 0.380 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応および 晶析を行うことにより、檫題化合物 1-13の粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム-メタノ一ル -水 （32:6:0.5 v/v) で溶出し て得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その 溶液を 1N塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減 圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加えて再結晶することによって、 標題化合物 1-13 (61 mg, 0.17 mmol) を無色結晶として 61%の収率で得た。
融点 ： 217-219 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ェチルエーテル
腿 (DMS0-d{) δ： 3.92 (3H， s), 4.22 (2H， s)， 7.12-7.18 (2H, m)， 7.34-7.39 (2H, m)， 8.15 (1H, s)， 8.32 (1H， brs), 8.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.21 (1H， brs).
元素分析 ： ClsHlfFNAとして
計算値 (%) ： C, 64.40; H， 4.27; F, 5.36; N, 7.91.
分析値 {%) ： C, 64.18; H, 4.41; F, 4.95; N, 7.46. 実施例 7
1-14
3-(4_フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5-ィソプロピルァミノキノ リン -7-カルボン 酸メチルエステル
Figure imgf000098_0001
18-a (R1=H R2=iPr) 卜 14 (R1=H R2=iPr)
18-b ( 1=H R2 卜5 (R1=H 2=cyclohsxyl)
18-o ( 1= 2=Me) 卜 16 (Rl=R2=Ma) 第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (273 mg3 0.803 mmol) の塩化メチレン (10 ml)溶液に、 氷冷下、 アセトン（71 l, 1.9 mmol ) 、 トリァセトキシ水素化ほう 素ナトリウム （255 m , 1.20 mmol) および酢酸 （138 μ\, 2.41 mmol)を加え、 室温 まで昇温し、 1.5 時間撹拌した。 さらに、 アセトン（71 l, 1.9 mmol)を加えた後、 室温で 3時間撹拌し、 そのまま 15時間静置した。反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。11-へキ 'サン-酢酸ェチル （1:1 v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより、化合物 i8-a(181sig， ' 0.473 mmol) を黄色油状物として 59%の収率で得た。
また、 これに準じて反応およびカラムクロマト精製を行い、 化合物 18- b、 18-cを得 た。 化合物 15 (395 mg, 1.16 mmol)から、 化合物 18- b (277 mg, 0.656 mmol) を黄 緑色結晶として収率 57%で得た。化合物 15 (199 mg, 0.585 mmol)から、化合物 18-c (212 mg, 0.575 mmol) を黄色油状物として収率 98%で得た。 第 2工程
化合物 18-a (175 mg, 0.458 minol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応を行 うことにより、標題化合物 1-14の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノ一ル -水 （32:6:0.5 v/v) で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を 1N 塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、 さらに、 10 炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩 永で 2回ずつ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 ェ チルエーテル-ジイソプロピルエーテルで再結晶することによって、 標題化合物 1-14 (32 mg, 0.087 mmol) を黄色結晶として 19%の収率で得た。
融点 ： 121- 122 °C 再結晶溶媒 ： ェチルエーテル-ジイソプロピルエーテル 蘭 (CDC13) 6： 1.29 (6H， d， J=6.3 Hz), 3.69 (1H, septet, J=6.3 Hz), 4.01 (3H, s)， 4.18 (2H， s), 6.98-7.04 (2H， m), 7.01 (1H， s)， 7.15-7.19 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.83 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.26 (1H， s).
元素分析 ： GnH21FN203として
計算値 (%) ： C, 68.47; H, 5.75; F, 5.16; N, 7.60.
分析値 (¾) ： C， 67.99; H, 5.69; P, 4.95; N, 7.50.
1-15 5-シクロへキシルァミノ- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン -7- カルポン酸メチルエステル 化合物 18- b (410 mg， 0.970 m ol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応を行 うことにより、標題化合物 1-15の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク Πマト ダラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣を、 33%ァセトニトリル水で再結晶することによって、標題化合物 1-15 (82.5 ing, 0.202 mmol) を黄色結晶として 21%の収率で得た。
融点 ： 75.5-77.5 V 再結晶溶媒 ： 33%ァセトニトリル永
MR (CDC13) δ： 1.23-1.82 (8Η, m), 2.08-2.12 (2H, m), 3.25-3.32 (1H, m),4.02 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m)， 7.01 (1H， s)， 7.15-7.20 (2H, m), 7.90 (1H， d， 1.8 Hz), 8.83 (1H, d， J=1.8 Hz), 11.24 (1H， s).
元素分析 ： C„¾5FN203として
計算値 （％) ： C, 70.57; H, 6、 17; F, 4.65; N, 6.87.
分析値 (%) ： 67.56; H， 6.33; F， 4.18; N， 6.21.
I - 16 5-ジメチルアミノ- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド EJキシキノ リン- 7-カルボ ン酸メチルエステル
化合物 18- c (209 mg， 0.567 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応を行 うことにより、標題化合物 I- 16の粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム -メタノール-水 （32:6:0.5 v/v) で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を 1N 塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、 さらに、 10%炭酸水素ナト リゥム溶液および飽和食塩 水で 2回ずつ洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 ジ イソプロピルェ一テルを加えて再結晶することによって、 標題化合物 1-16 (77 mg, 0.22 醒 ol) を褐色結晶として 38%の収率で得た。
融点 ： 62-63 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ジイソプロピルェ一テル 丽 R (CDC13) δ： 2.76 (6Η, s), 4.02 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.26 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.83 (1H, d, J=2.l Hz), 11.55 (1H, brs).
元素分析 ： C20H FN2O3として
計算値 (%) ： C, 67.79; H， 5.40; F, 5.36; N, 7.90. 2
分析値 (%) ： C， 64.37; H， 5.56; F, 4.93; , 7.41. 実施例 8
1-17
5 -（3-ェチルゥレイ ド） -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン -7-カルポン 酸メチルエステル
Figure imgf000101_0001
第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (230 mg, 0.676 mmol) のテトラヒドロ フラン（6 ml)溶液に、 氷冷下、 イソシアン酸ェチル（161 1, 2.03 mmol) およびビ ス（ト リ- n-ブチルすず）ォキシド（2滴）を加え、 室温まで昇温し、 2.5時間撹拌した。 さらに、 イソシアン酸ェチル（161 ll, 2.03 mmol)を加えた後、 室温で 2時間撹拌し、 そのまま 12時間静置した。反応溶媒を減圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加えて再結晶 することによって、 化合物 19-a (185 mg, 0.450 mmol) を無色結晶として 67%の収率 で得た。
また、 これに準じて反応および晶析を行い、 化合物 15 (240 mg, 0,705 mmol)から、 化合物 19- b (209 mg, 0.505 mmol) を無色結晶として収率 72 で得た。 第 2工程
化合物 19- a(185 mg, 0.450 mmol )の塩化メチレン（12 ml)溶液に、 氷冷下、 塩化ァ ルミニゥム（300 mg, 2.25 mmol)を加えた。 反応液を室温まで昇温し、 1時閬攪拌した t 反応液に 10%クェン酸水溶液（12 ml) および酢酸ェチル（36 ml)を加え、 析出した結晶 12
を濾取した。 この結晶をク Π口ホルムに溶解し、 その溶液を 10%クェン酸水溶液およ び飽和食塩水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮 し、酢酸ェチルを加えて再結晶することによって、標題化合物 1-17 (62 mg, 0.16 mmol) を淡黄色結晶として 35°/。の収率で得た。
融点 ： 280-282 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-酢酸ェチル
NMR (MS0- ） δ： 1.06 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.07-3.16 (2H, m), 3.92 (3H, s)， 4.22 (2H， s), 6.31 (IH, t， J=5.4 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， m)， 8.00 (1H， s)， 8.19 (IH, d, J=1.8Hz), 8.26 (IH, s), 8.85 (1H， d， J=1.8Hz), 10.96 (IH, brs). 元素分析 ： C21¾„FN として
計算値 （5 ： C, 63.47; H, 5.07; F， 4.78; N, 10.57.
分析値 (¾) ： C, 62.71; H, 5.01; F, 4.64; N, 10.27.
1-18 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5-(3-メチルチオゥレイ ド）キノ リン- 7 -力ルボン酸メチルエステル
化合物 19- b (91 mg, 0.22匪 ol)を用い、 化合物 1-17の合成法に準じて反応おょぴ 後処理を行うことにより、檫題化合物 1-18の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチルから 再結晶することによって、 標題化合物 1-18 (12 mg, 0.030 mmol) を淡黄色結晶とし て 14%の収率で得た。
融点 ： 189-191 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
蘭 (CDClj) δ： 3.06 (3Η, d, J=4.5 Hz), 4.04 (3H, s), 4.15 (2H, s)， 5.70 (1H， m), 6.97-7.04 (2H， m), 7.13-7.17 (2H， m)， 7.52 (1H， s)， 7.88 (IH, s), 8.03 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.84 (IH, d， J=2.1 Hz), 11.96 (1H， brs).
1-19 5- (2, 3-ジメチルイソチォゥレイ ド）-3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ キノ リン- 7-カルボン酸メチルエステル
化合物 19- b (206 mg, 0.498 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応を行 うことにより、 標題化合物 1-19の粗結晶（158mg)を得た。 これを酢酸ェチルから再結 晶することによって、 標題化合物 1-19 (97 mg, 0.24龍 ol) を黄色結晶として 49%の 収率で得た。 融点 ： 198.5-199.5 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
NMR (CDC13) δ： 2.27 (3Η, brs), 2.99 (3H, brs), 3.99 (3H, s), 4.15 (2H, s)， 4.61 (1H3 brs), 6.96-7.03 (2H， ), 7.14-7.18 (2H, m), 7.35 (IH, s), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.80 (1H， d, J=2.4 Hz), 11.53 (IH, brs).
元素分析 ： Cn¾0FN3O3Sとして
計算値 (¾) ： C, 61.00; H, 4.88; F, 4.59; N, 10.16; S, 7.75.
分析値 (%) ： C， 60.84; H, 4.76; F， 4.45; N, 9.88; S, 7.55. 実施例 9
I - 20
3 -（4-フルォロベンジル） -5-ホルミル- 8-ヒドロキシキノ リン- 7-力ルポン酸メチルェ ステル
Figure imgf000103_0001
第 1工程
実施例 1の第 2工程より得られた化合物 10 (450 g, 1.22 腿 ol) のテトラヒ ドロ フラン（15 ml)溶液に、 室温下、 カルボ二ルジィ ミダゾール（296 mg, 1.83 nmiol) のテトラヒドロフラン（3 ml)溶液を加え、 5 分間還流した。 次いで、 反応液を室温ま で冷却し、 水素化ほう素ナトリウム（47 mg， 1.2 nmiol) の水（3.6 mi)溶液を加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 反応液に 10%炭酸水素ナトリウム溶液（18 ml)を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 この抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した c n-へキサン-酢酸ェチル （1:1 v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮す ることにより、 化合物 20 (342 mg, 0.962 mmol) を無色油状物として 79%の収率で得 た。 第 2工程
化合物 20 (342 m , 0.962 mmol) のクロ口ホルム（20 ml)溶液に、 室温下、 酸化マ ンガン（IV) (1.25 g, 14.4 nunol)を加え、 22時間還流した。 室温まで冷却し、 反応液 をセライ トで濾過後、 減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク Dマトダラ フィ一に付した。 n-へキサン-酢酸ェチル （2:1 v/v) で溶出して得られた目的物の分 画を減圧下濃縮することにより、 化合物 21 (149 mg, 0.422 mmol) を無色結晶として 44%の収率で得た。 第 3工程
化合物 21 (213 mg, 0.603 nunol)および、 よう化ナトリウム（723 mg, 4.82 mmol)の ァセトニトリル（10 ml〉懸濁液に氷冷下、 塩化トリメチルシラン（612 l, 4.82 mmol) のァセトニトリル（2.5 ml)溶液を加えて、 そのまま 15分間攪袢した。 次いで、 炭酸水 素ナトリウム（405 mg, 4,82 mmol)のァセトニト リル（2. ¾ )懸濁液を加え、 室温まで 昇温しながら 15分間攪拌した。 さらに 1時間還流した。 室温まで冷却し、 10 亜硫酸 氷素ナトリウム溶液（30 ml)を加えた。 析出した結晶を濾取し、 水洗し、 70°Cで乾燥す ることにより、 標題化合物 1-20 を黄色結晶として 112 m 得た。 これをメタノール - 酢酸ェチルから再結晶することによって、 標題化合物 1-20 (54.5 mg, 0.161 mmol)を 淡黄色結晶として 27%の収率で得た。
融点 ： 30 302 °C 再結晶溶媒 ： メタノール-酢酸ェチル
腿 (DMS0-dt) δ： 3.70 (3H， s), 4.10 (2H, s), 7.10-7.16 (2H， m)， 7.27-7.32 (2H, m)， 8.21 (1H， brs), 8.43 (1H， brs), 9.36 (1H, brs), 9.57 (1H, brs).
元素分析 ： CUHHFNC^として
計算値 （》/。） ： C, 67.25; H, 4.16; F, 5.60; N, 4.13.
分析値 (%) ： C, 61.23; H， 3.57; F, 5.00; N, 3.94. 実施例 10
1-21
5 -プロモ- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノリン -7-カルボン酸メチルエス テル
Figure imgf000105_0001
第 1工程
実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (800 mg, 1.98腿 ol )、シアン化銅（709 mg， 7.92 mmol), テトラェチルアンモニゥムシアニド（310 mg， 1.98 mmol)、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン） ジパラジウム（72.5 mg， 0.079 mmol) 1，1'-ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン（176 mg, 0.317 mg)のジォキサン（10 ml)溶液を 1.5時間還流 した。 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（72.5mg, 0.079ιωιο1)、 1，Γ- ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ Πセン（176 mg， 0.317 mg)を追加し、 さらに 4時 間還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル（80mi)を加え、 20分間撹拌した。 反応液をセライ トで濾過し、 濾液を 10¾；炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することによって得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 n-へキサン-酢酸ェチル （3:1 v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 ジイソプ Dピルエーテルを 加えて再結晶することによって、 化合物 22 (502 mg, 1.43 mmol) を淡桃色結晶とし て収率 73%で得た。 第 2工程
実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (150 mg, 0.371 mmol)を用い、 実施例 9 の第 3 工程に準じて反応および晶析を行うことにより、 標題化合物 1-21 (143 mg, 0.367 Diffiol) を無色結晶として 99%の収率で得た。
融点 ： 152 °C 再結晶溶媒 ： 33 ァセトニトリル永
腿 (DMS0-ds) δ 3.91 (3Η, s), 4.30 (2H， s)， 7.14-7.20 (2H, m)， 7.37-7.42 (2H, EL), 8.08 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.94 (1H3 d, J=2.1 Hz), 11.31 (1H, brs). 元素分析 ： C H!3BrFN03として
計算値 (¾) ： C， 55.41; H, 3.36; Br, 20.48; F， 4.87； N, 3.59. 分析値 (¾) ： C, 54.91; H, 3.41; Br, 19.73; F, 5.05; N， 3.65.
I - 22 5-シァノ -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-カルボン酸メチ ルエステル
化合物 22 (150 mg, 0.428 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応および 晶析を行うことにより、 標題化合物 1-22の粗結晶を得た。 これを酢酸ェチル-ェチル エーテルから再結晶することによって、 標題化合物 1-22 (112 mg, 0.333 mmol) を淡 桃色結晶として 78%の収率で得た。
融点 ： 178-179 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -ェチルェ一テル
腿 (丽 SO -も) δ： 3.91 (3Η, s)， 4.32 (2H, s)， 7.14-7.20 (2H, m), 7.39-7.44 (2H， m), 8.25 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
元素分析 ： CuHuF^O.,として +
計算値 (¾) ： C, 67.85; H, 3.90; F, 5.65; N, 8.33.
分析値 (¾) ： C, 67.09; H, 3.95; F, 5.47； N, 8.16.
実施例 11
I - 23
5-プチルカルバモイル- 3- (4-フルォロ'ベンジル） -8-ヒ ド口キシ-キノ リン -7-力 ルポン酸 メチルエステル
Figure imgf000107_0001
第 1工程
上記化合物 B-1 (29.25 g, 60.9miol 酢酸パラジウム（II) (2.73 g, 12.2 mmol) および 1，3-ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン （6.28 g， 15.2 mmol)のジメ チルスルホキシド （293 ml)懸濁液に室温でト リェチルァミン （85 ml， 609 mmol )、 水 （73 ml)を順次加え、 室温で 30分間攪拌した後、 1気圧の一酸化炭素雰囲気下、 室温で 1時間、 70°Cで 20時間攪拌した。反応液をセライ トでろ過し、 残渣を酢酸 ェチル （300 ml〉で洗浄した。 濾液にクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 無氷硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をメタノールで洗浄した後、 50°Cで乾燥することにより、 化合 物 23 (20.08 g, 45.1 mmol )を無色結晶として 74%の収率で得た。
觀 (麵- ) 6： 3.84 (3Η, s), 4.26 (2H， s)， 5.52 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, E), 7.34-7.42 (5H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 8.46 (1H, s)， 9.02 (1H, d, J=1.8Hz), 9.20 (1H, m). 第 2工程
化合物 23 (250 mg, 0.56廳 ol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反 応および晶析を行うことにより、 化合物 24 (245 mg, 0.49腿 ol)を無色結晶とし て 88%の収率で得た。
腿 (CDClj) δ： 0.98 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.58-1.68 (2H， n , 3.47 (2H， q, J=6.8 Hz), 3.86 (3H， s), 4.15 (2H, s), 5.49 (2H， s), 6.20 (1H， brs), 6.98-7.03 (2H， m)， 7.18-7.22 (2H， m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.96 (IH, s), 8.64 (IH, s), 8.83 (IH, s). 第 3工程
化合物 24 (245 mg, 0.49 mmol)を用い、 参考例 1の第 7工程の方法に準じて反 応および晶析を行った後、 エタノールから再結晶することによって、 標題化合物 1-23 (143 mg, 0.35 舰 ol)を無色結晶として 79%の収率で得た。
融点 ： 189-191 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
職 (MS0 -も） δ： 0.92 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.46-1.55 (2H, a), 3.23-3.30 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， m), 7.99 (IH, s), 8.53-8.56 (IH, m)， 8.54 (IH, s), 8.90 (IH, d, J=2.0 Hz).
元素分析 ： CnH23FN204として
計算値 （％) ： C, 67.31; H, 5.65; F, 4.63; W, 6.83.
分析値 (¾) ： C, 67.19; H, 5.38; F, 4.56; N, 6.86. 実施例 11に準じて、 標題化合物 1-24 ~ 1-46 を合成した。
Figure imgf000109_0001
ト 24: -25: ヽ ^ 1-26: 1—27:
、Ν'
H 、
Figure imgf000109_0002
1-24 5-ジェチルカルパモイル- 3-(4-フル才口-ペンジル） - 8_ヒドロキシ-キノ リ ン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 130-131 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (MS0 - ） δ： 0.85 (3Η, brs), 1.09 (3H， brs), 2.99 (2H， brs), 3.46 (2H， brs), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H， m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.67
(1H， s), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.94 (1H， d, J=2.0 Hz).
元素分析 ： C„H23FN204(H20)Mとして
計算値 （％) ： C， 65.58; H， 5.79; F， 4.51; N， 6.65.
分析値 （％) ： C， 65.60; H, 5.37; F, 4.50; N, 6.71.
1-25 5-(2-ァセチルァミノ -ェチルカルパモイル） -3- (4-フルォロ-ベンジル） -8- ヒドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 251-253 °C 再結晶溶媒 ： メタノール
職 (DMS0-dt) δ： 2.69 (3H， s), 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.17-7.23 (2H， m), 7.38-7.42 (2H, m), 8.02-8.05 (IH, m), 8.11 (IH, s), 8.63-8.67 (IH, m), 8.70 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.94 (IH, d, J=2.0 Hz).
元素分析 ：
Figure imgf000110_0001
として
計算値 (¾) ： C, 62.61; H, 5.07; F, 4.31; N， 9.52.
分析値 (%) ： C， 62.69; H， 4.92; F, 4.27; N, 9.53. 1-26 (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (モルホリン- 4-力ルポニル） -キ ノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 189 °C 再結晶溶媒 ： 2-プロパノ一ル-ジイソプロピルエーテル 腿 (DMS0-df) δ： 3.91 (3Η, s)， 4.25 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.35-7.40 (2H， m)， 7.75 (1H， s), 7.92 (1H， d, J=l.l Hz), 8.93 (IH, d， J=1.6 Hz). 元素分析 ： C23H21FN2Osとして
計算値 (¾) ： C， 65.09; H， 4.99; F， 4.48; N， 6.60,
分析値 (¾) ： C, 65.07; H, 4.99; F, 4.38; N, 6.60.
1-27 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5_ (チアゾール -2-ィルカルバモ ィル） -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 258-259 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMS0-dt) δ： 3.94 (3H， s)， 4.26 (2H， s)， 7.11-7.17 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, a), 7.57 ( ， d, J=3.6 Hz), 8.37 (1H， s), 8.75 (1H， s), 8.92 (1H， d， J=2.1 Hz), 12.66 (1H， brs).
元素分析 ： C„H FN30,Sとして
計算値 （％) ： C, 60.40; H, 3.69; F, 4.34; N, 9.61; S, 7.33.
分析値 (%) ： C, 60.37; H, 3.78; F, 4.19; N, 9.30; S, 7.07.
1-28 3- (4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (2-モルホリン- 4-ィル-ェチル 力ルバモイル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 198-199 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMS0-d6) δ： 2.42-2.45 (4Η, m), 2.47-2.51 (2H, m), 3.36-3.43 (2E, m)，
3.56-3.59 (4H, m)， 3.92 (3H， s), 4.22 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36
(2H, m)， 8.03 (1H, s)， 8.50 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.59 (1H, d, 2.1 Hz), 8.89
(IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C2sHuFN3Os(H20)„.3として
計算値 (%) ： C, 63.50; H, 5.67; F, 4.02; N, 8.89.
分析値 (%) ： C， 63.49; H, 5.56; F, 3.88; N， 8.90.
1-29 3_(4-フルォロ _ベンジル） -8-ヒド Dキシ- 5- (テトラヒドロ -ビラン- 4-ィル 力ルバモイル） -キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 246-247 "C 再結晶溶媒 ： エタノール
丽 R (DMS0-d6) δ： 1.45-1.58 (2H， m), 1.76-1.81 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m),
3.86-3.89 (2H, m), 3.93 (3H， s)， 3.96-4.03 (IH, m), 4.22 (2H, s), 7.12-7.18
(2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.97 (IH, s)， 8.49 (1H， d, J=2.2 Hz), 8.52 (1H， d, J=7.5 Hz), 8.90 (IH, d， J=2.0 Hz).
元素分析 ： CuHuFNAdi!O EtOH iとして
計算値 (%) ： C, 65.34; H, 5.39; F, 4.27; N, 6.30.
分析値 (%) ： C, 65.40； H, 5.32; F, 4.16; N, 6.39.
1-30 3- (4-フルォ D-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- [2- (テトラヒドロ-ピラン- 4- ィル） -ェチルカルバモイル]-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 198-199 "C 再結晶溶媒 ： エタノール
醒 (DMS0-d6) δ： 1.16-1.25 (2Η, m), 1.44-1.64 (5H, m)， 3.21-3.34 (4H, m)， 3.81-3.86 (2H, m), 3.91 (3H, s)， 4.21 (2H, s), 7.11-7.17 (2H， m), 7.30-7.35 (2H， m), 8.00 (1H， s)， 8.52 (IH, t, J=5.8 Hz), 8.56 (IH, d， J=2.2 Hz), 8.86 (IH, d, 1.9 Hz).
元素分析 ：
Figure imgf000111_0001
として 計算値 (%) ： C, 66.54; H， 5.93; F, 4.02; N， 5.92.
分析値 (%) ： C, 66.60; H, 5.85; F, 3.85; N, 6.02.
1-31 5-(Ν， -メタンスルホニル -ヒドラジノカルボ二ル）- 3-(4-フルォ口-ベンジ ル） -8-ヒドロキジ-キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： >25D °C 再結晶溶媒 ： エタノ一ル
腿 (DMS0-d6) δ： 3.04 (3Η, m)， 3.94 (3H， s), 4.23 (2H, s), 7.13-7.18 (2H， m), 7.32-7.36 (2H, m)， 8.12 (1H， s), 8.54 (1H, s), 8.94 (1H， d, J=1.9 Hz), 9.69 (1H, d， J=2.7 Hz), 10.79 (1H, d, J=2.7 Hz).
元素分析 ： C28H18FN3OtS( 0)»,2(EtOH)a.2として
計算値 （％) ： C， 53.24; H， 4.29; F, 4.13; N, 9.13; S， 6.97.
分析値 (%) ： C， 53.26; H， 4.01; F, 4.08; N, 8.99; S, 6.82.
1-32 3 -（4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒド Dキシ -5-([1，4]ォキサゼパン- 4-カルボ ニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 136-137 V 再結晶溶媒 ： 2 -プロパノール
蘭 (DMS0-d6) δ： 1.50 (1H， brs), 1.86-1.91 (1H, m), 3.23-3.26 (3H, m), 3.55 (IH, brs), 3.66-3.69 (1H, m)， 3.77 (3H， s), 3.91 (3H， s)， 4.24 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.73 (1H， d, J=4.7 Hz), 7.88 (1H， d, J=16.4 Hz), 8.94 (IH, d, J=2.2 Hz).
元素分析 ： C„ 3FN2Os(¾0)u(iPrOH)。.2として
計算値 (。/。) ： C， 65.07； H, 5.55; F, 4.18; N, 6.17.
分析値 (%) ： C, 65.17; H, 5.47; F， 4.14; , 6.16. 1-33 3- (4-フルォ Ε?-ベンジル） - 8_ヒ ドロキシ -5_ (チオモルホリン- 4-カルボ二 ル） -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 184-185 V 再結晶溶媒 ： 2-プロパノ一ル
NMR (DMS0-d6) δ： 2.20-2.37 (2H5 m)， 2.69 (2H， brs), 3.78-4.07 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m)， 7.75 (IH, s), 7.88 (IH, d， J=2.0 Hz), 8.94 (1H， d, J=2.1 Hz).
元素分析 ：
Figure imgf000113_0001
として
計算値 (%) ： C, 62.46; H, 4.83; F, 4.30; N, 6.33; S, 7.25.
分析値 (%) ： C, 62.42; H, 4.62; F, 4.11; N, 6.23; S, 7.22.
I -34 5- (4, 4-ジメチル-ォキサゾリジン -3-力ルボニル）- 3-(4-フルォ口-ベンジ ル） -8-ヒドロキシ-キノリン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 149-150 V 再結晶溶媒 ： 2-プロパノール
NMR (DMS0-d6) δ： 1.47 (6Η, s)， 3.76 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.49 (IH, ¾rs), 7.15-7.21 (2H, m), 7.33-7.38 (2H， m)， 7.76 (2H, s)， 8.94 (1H， d, J=1.7 Hz).
元素分析 ： CnH NAO^OKiPrOH ,として
計算値 （％) ： C， 65.14; H, 5.44; F， 4.24; , 6.23.
分析値 (%) ： C， 65.14; H, 5.30; F， 4.08; N, 6.23.
1-35 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ピペリジン- 1-ィルカルバモ ィル） -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 233-234 °C 再結晶溶媒 ： ェタノ ル
NMR (DMS0-d6) δ： 1.32-1.44 (IH, m), 1.56-1.68 (2H， m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.92 (3H, s)， 4.23 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m)， 7.33-7.37 (2H, m), 7.90 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.91 (1H， d， J=1.9 Hz), 9.43 (IH, s).
1-36 3- (4-フルォ D-ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ピリ ミジン- 4-ィルカルバモ ィル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 241-242 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
蘭 (薦 0- ds) δ 3.94 (3Η, s)， 4.24 (2H， s)， 7.10-7.16 (2H, m)， 7.33-7.38 (2H, m), 8.21 (IH, dd, J=1.7, 5.8 Hz), 8.29 (1H， s), 8.63 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.74 (IH, d, J=5.8 Hz), 8.95 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.5 (IH, s).
元素分析 ： CnHnF^C^として 計算値 (%) ： C, 63.89; H, 3.96; F, 4.39; N， 12.96.
分析値 (%) ： C, 63.73; H, 4.35; F, 4.24; N, 12.88.
1-37 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5-[N，-(2-メ トキシ-ァセチル） - ヒドラジノカルボニル] -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 181-182 °C 再結晶溶媒 ： エタノール-エーテル
腿 (DMS0-d6) δ： 3.94 (3Η, s), 4.01 (2H， s)， 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H， m)， 7.32-7.36 (2H, m)， 8.15 (1H, s), 8.68 (1H， d， J=1.8Hz), 8.92 (1H, d， J=2.0Hz), 9.98 (1H， s), 10.38 (1H, s).
元素分析 ： C!2H FN3Os( 0)e>1として
計算値 （％) ： C, 59.62; H, 4.59; F， 4.29; N， 9.48.
分析値 （％) ： C, 59.55; H, 4.37; F, 4.26; N, 9.43.
1-38 5-(Ν' -ァミノォキサリル-ヒドラジノカルボ二ル）- 3-(4-フルォ口-ベンジ ル）- 8-ヒドロキシ -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 233-234 °C 再結晶溶媒 ： エタノール-エーテル
NMR (DMS0-d6) δ： 3.94 (3Η, s), 4.22 (2H， s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.35
(2H, m), 7.94 (1H， s)， 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, s)， 8.68 (1H， d， J=2.0 Hz),
8.92 (1H, d， J=2.0 Hz), 10.51 (1H, s)， 10.67 (1H， s).
元素分析 ： C21HnFN(Os( 0) (EtOH)uとして
計算値 (%) ： C， 56.23; H, 4.28; F, 4.12; N, 12.14.
分析値 （°/。） ： C, 56.19; H, 3.95; F， 4.16; N， 11.88.
I - 39 5- (2-ェチル -2H-ピラゾール- 3-ィルカルバモイル）- 3- (4-フルォ口-ベンジ ル）- 8-ヒドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 219-220 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (丽 SO - ） δ： 1.30 (3Η, t， J=7.2 Hz), 3.95 (3H， s)， 4.03 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.24 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m)， 7.33-7.38 (2H, m), 7.44 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1H， s), 8.59 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.95 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.57 (IH, brs).
元素分析 ： C„HUFN4CUとして
計算値 (%) ： C, 64.28; H, 4.72; F, 4.24; N, 12.49.
分析値 (%) ： C， 64.24; H， 4.49; F, 4.11; N， 12.63.
I - 40 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5-[N，-（ピリジン- 3-カルボ二 ル）-ヒドラジノカルポニル] -キノりン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 184-185 V 再結晶溶媒 ： エタノール-エーテル
NMR (DMS0-d6) δ： 3.96 (3Η, s), 4.24 (2H， s)， 7.12-7.18 (2H, m)， 7.33-7.38 (2H5 m), 7.71-7.76 (IH, m)， 8.25 (IH, s)， 8.44-8.47 (1H， m)， 8.73 (IH, d， J=2.0Hz), 8.82-8.92 (IH, m), 8.96 (IH, d, J=2.0Hz), 9.14-9.21 (1H， m), 10.70 (IH, s), 10.95 (IH, s).
I - 41 3- (4-フルォ D-ペンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ピリジン- 4-ィルカルバモイ ル）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 266-267 V 再結晶溶媒 ： エタノール
MR (DMS0-d6) δ： 3.94 (3Η, s)， 4.25 (2H, s), 7.12-7.18 (2H， m)， 7.34-7.37 (2H, m), 8.20 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.38 (1H， s)， 8.66 (IH, J=2.1 Hz), 8.76 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.98 (IH, d， J=2.1 Hz), 11.74 (1H， s).
元素分析 ： CHHlsFi Aとして
計算値 (%) ： C, 51.54; H, 3.42; F, 3.40; N, 7.51.
分析値 (¾) ： C, 51.33; H, 3.54; F, 2.80; N， 7.69.
1-42 3-(4-フルォロ-ペンジル） -8 -ヒドロキシ- 5-プロプ- 2-ィ二ルカルバモイル キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 192-193 V 再結晶溶媒 ： エタノール
麵 (腹 S0-d6) δ： 3.18 (1Η， ΐ， J=2.4 Hz), 3.94 (3H， s)， 4.09 (2H， q, J=2.7 Hz), 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.35 (2H， m), 8.07 (1H， s), 8.66 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.91 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.04-9.08 (IH, m). 元素分析 ： CuHuFN!f H^uとして
計算値 (¾) ： C, 63.83; H5 4.72; F, 4.59; N, 6.77.
分析値 (¾) ： C, 63.66; H, 4.16; F, 4.99; N, 6.75. 1-43 3- (4-フルォ口-ベンジル） -5 [N，- (フラン- 2-カルボニル） -ヒドラジノカル ポニル ]-8-ヒドロキシ-キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 207-210 °C 再結晶溶媒 ： 85%アセトン水
職 ( S0-ds) δ： 3.95 (3H， s), 4.23 (2H， s)， 6.71 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m)， 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, s)， 8.70 (1H， d， J=2.1 Hz), 8.94 (1H， d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C H18FN3Os(H20) として
計算値 （％) ： C, 61.60; H， 3.99; F, 4.06; N, 8.98.
分析値 (%) ： C, 61.72; H, 3.99; F, 3.80; N, 8.61. 1-44 3- (4-フルォロ-ペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [N，-（ピリジン- 4-カルボ二 ル）-ヒドラジノカルボニル] -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -ェチルェ一テル
麵 (霞 0-も) δ： 3.96 (3H， s), 4.24 (2Η, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, πθ, 7.86 (2H， dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.24 (1H, s), 8.71 (1H, d, J二 2.1 Hz), 8.81 (2H, dd, J=4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 10.69 (1H, s), 11.94 (1H， s).
1-45 3-(4-フルォ口-ベンジル） - 8-ヒ ド口キシ- 5- [N， -（ピリジン- 2-カルボ二 ル） -ヒドラジノカルボニル] -キノリン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 164-166 V 再結晶溶媒 ： 85 ァセトン水
腿 (麵- ds) δ： 3.96 (3Η, s), 4.23 (ZE, s), 7.11-7.17 (2H, m)， 7.32-7.38 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 8.04-8.12 (2H, m), 8.21 (1H, s)， 8.74 (2H, s), 8.93 (1H， d, J=1.8 Hz), 10.61 (1H， s), 10.70 (1H, s).
元素分析 ： C„H19FN,Os(¾0)e,5として 計算値 (%) ： C, 62.11; H， 4.17; ¥, 3.93; N， 11.59.
分析値 (%) ： C, 62.01; H, 4.04; F, 3.80; N, 11.31.
1-46 5- (4-カルパモイル-ピペリジン- 1-カルボ二ル）- 3- (4-フルォ口-ベンジ ル） -8-ヒドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 235-238 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
腿 (DMS0-dt) δ： 1.53 (2Η, brs), 1.83 (IH, brs), 2.35 (IH, brs), 2.87 (2H， brs), 3.27 (2H, brs), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.52 (1H， brs), 6.86 (IH, brs), 7.13-7.19 (2H, m), 7.31 (IH, m)， 7.38 (2H, brs), 7.71 (IH, ¾rs), 7.89
(IH, s), 8.94 (IH, s), 11.45 (IH, brs).
元素分析 ： Cw^FNAdl uとして
計算値 ( ) ： C， 63.28; H， 5.31; F, 4.00; N, 8.86.
分析値 (%) ： C， 63.14; H, 5.24; F, 3.88; N, 8.74. 実施例 12
1-47
3-(4-フルォ口-ベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5- (2,2,2-トリフルォロ-ェチルカルバ モイル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000117_0001
第 1工程
化合物 23 (300 mg, 0.67 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反 応および晶析を行うことにより、 化合物 25 (237 mg, 0.45 mmol)を無色結晶とし て 67%の収率で得た。
NMR (CDClj) δ： 3.86 (3Η, s), 3.94-4.05 (2H， m), 4.12 (2H， s)， 5.45 (2H, s), 6.74-6.78 (1H， m)， 6.99-7.04 (2H， m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.32-7.42 (3H, m)， 7.53-7.56 (2H, m)， 7.95 (1H， s), 8.51 (1H》 d, J二 2.3 Hz), 8.77 (IH, d, J=2.1 Hz). 第 2工程
化合物 25 (237 mg, 0.45 nmol)をメタノール （12 ml)-酢酸ェチル （4 ml)の混 合溶液に、 氷冷下、 10%パラジウム-炭素 （23mg)を加え、 1気圧の水素雰囲気下 2 時間攪拌した。 反応液をセライ トで濾過後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタ ノールから再結晶することによって、 標題化合物 1-101 (118 mg, 0.27 mniol)を 無色結晶として 61 の収率で得た。
融点 ： 211-212 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
職 (MS0- ） 6： 3.93 (3H, s)， 4.06-4.17 (2H, m)， 4.22 (2H, s), 7.12-7.18
(2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 8.11 (1H， s)， 8.57 (1H, d, J二 2.0 Hz), 8.92 (1H， ά, J=2.1 Hz), 9.25 (1H, t， J=6.5 Hz).
元素分析 ：
Figure imgf000118_0001
として
計算値 (¾) ： C, 57.56; H, 3.73; F, 17.34; N, 6.39.
分析値 (%) ： C, 57.65; H， 3.72; F， 17.32; N, 6.63. 実施例 12に準じて、 標題化合物 1-48 〜 1-83 を合成した。
Figure imgf000119_0001
1-48 3-(4-フルォロ-ベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5- (4-メチル -ピペラジン- 1-カル ボニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 184-185 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (丽 SO- ds〉 δ： 2.15 (3H， s)， 1.40-3.80 (8H, DI)， 3,91 (3H， s)9 4.25 (2H， s 7.13-7.19 (2H, m)， 7.34-7.39 (2H， m), 7.71 (1H, s)， 7.85 (1H, d， J=2.1
Hz)， 8,95 (1H3 d， J二 1.8 Hz).
元素分析 ： C ¾4 04( 0)Q,5として
計算値 (%) ： 64.56; H， 5.64; F， 4.26; N, 9.41. 分析値 (%) ： C, 64.77; H, 5.57; F, 4.16; N， 9.29.
1-49 3- (4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5- (3-メ トキシ-プロピル力ルバ モイル）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 166-167 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
聽 (MSO-d, ) δ 1.76 (2Η, q， J=6.6 Hz), 3.25 (3H, s), 3.27-3.43 (4H, m), 3.93 (3H， s), 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m)， T.31-7.36 (2H， m)， 8.01 (IH, s), 8.52-8.62 (2H， m)， 8.89 (IH, d, J=2A Hz).
元素分析 ： C„HnFN20sとして
計算値 «) ： C, 64.78； H, 5.44; F, 4.46; N, 6.57.
分析値 (¾) ： C, 64.62; H, 5.39; F, 4.30; N， 6.61.
1-50 5 -（カルボキシメチル-力ルバモイル） - 3-
(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル 融点 ： 246-247 °C 再結晶溶媒 ： ェタノ一ル-ジェチルェ一テル
NMR (DMSO-dj) δ 3.93 (3Η, s)， 3.95 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.32-7.37 (2H， m), 8.11 (1H， s), 8.74 (IH, d， J=2.1 Hz), 8.84-8.88 (IH, m), 8.89 (IH, d, J=2.1 Hz), 12.0 (2H5 brs).
元素分析 ： C^HnFNAiH .sとして
計算値 (¾) ： C, 59.86; H, 4.31; F, 4.51; N, 6.65.
分析値 ： C, 60.15; H, 4.17; F, 4.42； N, 6.70.
1-51 5- (2-ェトキシ-ェチルカルパモイル）- 3- (4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒド口 キシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 174-175 V 再結晶溶媒 ： エタノール
(膽 - ds) δ 1.13 (3Η, t， J=7.2 Hz), 3.20-3.56 (6H, m), 3.92 (3H, s)， 4.21 (2H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， m), 8.02 (IH, s), 8.60-8.64 (2H, m), 8.90 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： CnH„FN¾05として 計算値 (%) ： C， 64.78; H， 5.44; 4.46; N， 6.57.
分析値 (%) ： C, 64.52; H, 5.44; F, 4.30; N, 6.53.
1-52 5-シク Dへキシルカルバモイル- 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ - キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 212-213 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (MS0- ） δ： 1.02-1.85 (8H， m)， 3.32 (2H, s), 3.68-3.84 (IH, m)， 3.92 (3H， s)， 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， m), 7.94 (IH, s)， 8.39 (IH, d， J=7.8 Hz), 8.45 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.89 (1H， d, J=1.8 Hz), 11.38 (IH, brs).
元素分析 ： C2sH2iFN204として
計算値 {%) ： C, 68.79; H， 5.77; F5 4.35; N, 6.42.
分析値 (%) ： C, 68.77; H, 5.76; F, 4.22; N, 6.55. 1-53 5-シク Dペンチルカルバモイル- 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ- キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 221-222 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (MS0 - ） δ： 1.42-1.74 (6Η, m), 1.82-1.96 (2H, )， 3.93 (3H， s), 4.22 (2H, s), 4.15-4.31 (IH, m), 7.12-7.18 (2H， m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.95 (1H， s), 8.48-8.51 (2H, E), 8.90 (1H， d, J=1.8 Hz), 11.34 (1H， brs).
元素分析 ： C2,¾3FN20(として
計算値 /。） ： C, 68.23; H， 5.49; F, 4.50; N， 6.63.
分析値 (%) ： C, 68.25; H, 5.50; F, 4.36; N, 6.75. 1-54 (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- -メ トキシカルボニル-ェチル 力ルバモイル）-キノ リン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 157-158 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMS0-d() δ： 1.39 (3Η, d, 7.4 Hz), 3.67 (3H， s)， 3.93 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.44-4.53 (IH, m)， 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 8.08 (IH, s), 8.58 (1H, d, 2.0 Hz), 8.90 (1H, d， J=2.2 Hz), 8.98 (1H， d, J=6.9 Hz). 元素分析 ： C„HUFNAとして
計算値 (%) ： C， 62.72; H, 4.81; F, 4.31; N, 6.36.
分析値 (¾) ： C, 62.06; H, 4.87; F, 4.35; N， 6.27.
1-55 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒド Dキジ- 5- (モルホリン- 4-ィルカルバモ ィル） -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： >250 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMS0-d6) δ 2.60 (4Η, brs), 3.42 (4H， brs), 3.59 (3H, s), 3.92 (2H， s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.74 (1H， s)， 8.23 (1H, s)， 8.43 (1H， brs), 9.03 (1H， brs).
1-56 5-(N' -ァセチル-ヒドラジノカルボ二ル）- 3- (4-フルォロ-ベンジル） -8 -ヒ ドロキシ -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 208-209 "C 再結晶溶媒 ： メタノール-酢酸ェチル
NMR (DMS0-d6) 6： 1.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.12-7.18 (2H， m), 7.32-7.35 (2H, m)， 8.13 (1H, s)， 8.68 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.92 (1H, d， 2.1 Hz), 9.97 (1H, s), 10.32 (1H， s).
元素分析 ： C„HuFN30s(H¾0)uとして
計算値 {%) ： C, 59.74; H， 4.58; F, 4.50; N, 9.95.
分析値 （％) ： C， 59.70; H， 4.20; F, 4.32; N， 10.07.
1-57 5- (N，-ホルミル-ヒドラジノカルポ二ル）- 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 249-250 V 再結晶溶媒 ： エーテル
腿 (DMS0-d6) δ： 3.94 (3Η, s), 4.22 (2H， s), 7.11-7.17 (2H, m)， 7.32-7.37 (2H, m)， 8.15 (1H， s), 8.12-8.18 (1H, m)， 8.65 (1H， s)， 8.93 (1H， d， J=1.9 Hz), 10.15 (1H， s), 10.48 (1H, s).
元素分析 ：
Figure imgf000122_0001
として 計算値 (%) ： C, 59.64; H, 4.15; F, 4.72; N， 10.43.
分析値 (%) ： C, 59.55; H, 3.91; F, 4.47; N, 10.48.
1-58 3- (4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (3-ヒドロキシ -プロピルカル バモイル）-キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 167-168 V 再結晶溶媒 ： エタノール
舰 (DMSO-d δ： 1.69 (2Η, quin, J=6.9 Hz), 3.10-3.60 (4H, m), 3.93 (3H, s)， 4.22 (2H， s)， 4.50 (1H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, ), 8.01 (1H, s), 8.55 (1H, t， J=5.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.60 (1H, brs).
元素分析 ： CnHnFN20(として
計算値 ） ： C, 64.07； H, 5.13; F, 4.61; N, 6.79.
分析値 (%) ： C, 63.96; H, 4.96; F, 4.44; N, 6.99.
1-59 5-ジメチルカルバモイル）- 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒド口キシ-キノ リン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 219-220 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
醒 (DMS0-d5) δ： 0.87 (6H5 t, J=7.2 Hz), 1.32-1.62 (4H, m)， 3.70-3.84 (1H， m)， 3.93 (3H， s), 4.22 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m)， 7.30-7.35 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.91 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.45 (1H, brs).
元素分析 ： CH¾5FN20 として
計算値 (%) ： C, 67.91; H, 5.94; F, 4.48; N, 6.60.
分析値 （％) ： C, 67.86; H， 6.31; F， 4.37; , 6.71.
1-60 5-(Ν' , Ν'-ジメチル-ヒドラジノカルボニル） -3- (4-フルォロ-ペンジル） - 8-ヒドロキシ-キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 198-199 "C 再結晶溶媒 ： 2-プロパノール
丽 R (DMS0-d6) δ： 2.57 (6Η, s), 3.93 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, ), 7.92 (1H， s)， 8.42 (IH, s)， 8.91 (IH, 3=2 Λ Hz), 9.46 (IH, s).
元素分析 ：
Figure imgf000124_0001
として
計算値 (%) ： C， 63.13; H, 5.22; F, 4.69; N, 10.37.
分析値 （5 ： C, 63.22; H, 5.09; F, 4.61; N, 10.42.
1-61 5- (2-ジメチルァミノ -ェチル力ルバモイル〉-3-(4 -フルォ口-ぺンジル )-8- ヒドロキシ-キノリン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 115-116 。C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
NMR (DMS0-d6) δ： 2.79 (6Η, s)， 3.22-3.25 (2H, in), 3.63 (2H, q, J=5.6 Hz),
3.93 (3H, s)， 4.23 (2H, s)， 7.11-7.19 (2H， m)， 7.32-7.37 (2H, m), 8.15 (IH, s), 8.70 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.80-8.84 (1H5 ), 8.91 (IH, d, J=2.1 Hz). 元素分析 ： CuHnFNAOiCDuO )) として
計算値 (%) ： C， 57.56; H， 5.73; F, 3.96; N, 8.76; CI, 6.65.
分析値 (¾) ： C， 57.57; H， 5.63; F, 3.75; N, 8.82; CI, 6.81.
1-62 3-(4-フルォロ-ベンジル） -5- (フルォロ-ェチルカルパモイル）- 8-ヒドロキ シ-キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 216-217 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMS0-d6) 6： 3.5 ひ H, q, J=5.2 Hz), 3.63 (IH, q, J=5.2 Hz), 3.93 (3H， s), 4.22 (2H, s), 4.49 (1H， t, J=5.1 Hz), 4.65 (IH, t, J=5.1 Hz), 7.12-7.19
(2H, m)， 7.32-7.37 (2H， m), 8.06 (IH, s), 8.63 (IH, d, J=2.0 Hz), 8.81-8.85
(IH, m), 8.90 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C2IH18F ^ ！！ ）^として
計算値 (%) ： C, 62.71; H, 4.56; F, 9.45; N, 6.97.
分析値 (%) ： C, 62.78; H, 4.53; F, 9.33; N, 6.98.
1-63 3- (4-フルォ口-ペンジル） -5-ヒト'ラジノ力ルポニル- 8-ヒドロキシ-キノリ ン -7-カルボン酸 メチルエステル 融点 ： 156-157 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
讓 (議- d6) δ： 3.92 (3Η, s), 4.22 (2H, s)， 7.11-7.19 (2H, m)， 7.30-7.36 (2H, m)， 8.00 (IH, s)， 8.61 ひ H， d, 3=2.0 Hz), 8.90 (1H， d, J=2.0 Hz), 9.76 (1H， brs).
元素分析 ： CuHuFNA^tOi として
計算値 (¾) ： C, 61.67; H, 4.47; F, 5.08; N， 11.24.
分析値 (¾) ： C, 62.18; H， 4.51; F, 4.96; N， 10.83.
1-64 5- (ジメチルカルバモイルメチル-カルパモイル）- 3-(4-フルォロ-ベンジ ル）- 8-ヒドロキシ-キノ リン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 198-199 。C 再結晶溶媒 ： エタノール
丽 R (腿 SO -も) δ :'2.89 (3H， s)， 3.03 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 4.13 (2H, d， J=5.7 Hz), 4.20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.12 (IH, s)， 8.63 (1H， t， J=6.0 Hz), 8.75 (IH, d, J=2.1 Hz)， 8.89 (1H， d， J=2.1 Hz), 11.49 (1H， brs).
元素分析 ： Cni^FNAとして .
計算値 (%) ： C, 62.86; H， 5.05; F, 4.32; N， 9.56.
分析値 (%) ： C, 62.80; H, 4.95; F, 4.25; N, 9.65. 1-65 5- (力ルバモイルメチル-カルバモイル〉 -3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ド 口キシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 247-248 V 再結晶溶媒 ： エタノール
醒 (DMS0-d{) δ： 3.85 (2Η, d, J=6.0 Hz), 3.93 (3H, s)， 4.21 (2H， s), 7.10 (1H， s), 7.11-7.17 (2H， m)， 7.33-7.37 (2H, m), 7.47 (IH, s), 8.14 (IH, s), 8.73 (IH, t, J=6.0 Hz), 8.78 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.89 (IH, d， J=2.1 Hz). 元素分析 ： C21H18FN3Os(¾0)„.2Sとして
計算値 (%) ： C, 60.65; H, 4.48; F, 4.57; N, 10.10.
分析値 (%) C, 60.57; H, 4.42； F, 4.49; N, 10.23. 1-66 3 -（4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5-(2-ィソプロポキシ -ェチルカ ルパモイル）-キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 175-176 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (MS0- ） δ： 1.10 (6Η, d, J=6.1 Hz), 3.39 (2H, q, J=6.3 Hz), 3.51 (2H, t, J=6.3Hz), 3.59 (IH, sept, J=6.1 Hz), 3.92 (3H， s)， 4.22 (2H3 s)， 7.11-7.17 (2H, m)， 7.31-7.36 (2H, m), 8.03 (IH, s), 8.59-8.60 (2H, m), 8.89 (1H， d， J=2.1 Hz).
元素分析 ： CHHnFN20sとして
計算値 （％) ： C, 65.44; H, 5.72; F, 4.31; N, 6.36.
分析値 (%) ： C, 65.16; H, 5.76; F, 4.28; N, 6.50.
1-67 5- (2,6-ジメチル-モルホリン- 4-カルボニル） -3- (4-フルォ口-ペンジル） -
8-ヒドロキシ-キノ リン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 183-184 V 再結晶溶媒 ： エタノール
蘭 (DMS0-d{) δ： 0.60-1.50 (4H， m)， 2.42-4.42 (8H, m), 3.90. (3H, s), 4.24
(2H, s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m)， 7.73 (1H， s)， 7.85 (IH, s)，
8.93 (IH, s), 11.35 (IH, brs).
元素分析 ： C„ 3FNAとして
計算値 （％) ： C, 66.36; H, 5.57; F, 4.20; N, 6.19.
分析値 (%) ： C, 66.06; H， 5.76; F, 4.11; , 6.33.
1-68 5- (4-メチル ピぺラジン- 1-カルボニル） -3-(4-フルォ口-ペンジル） -8 -ヒ ドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 8- 9 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (薦 0 - ) 6： 3.44 (2H， s), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.16-7.40 (9H， ia)， 7.71 (IH, s), 7.85 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.95 (1H， d, J=2.1 Hz), 11.07 (IH, brs).
元素分析 ： CJ0 8FNA( O)e,sとして 計算値 (¾) ： C, 68.95; H， 5.59; , 3.64; Ν， 8.04.
分析値 (¾) ： G, 68.57; Η, 5.72; F, 3.68; Ν, 8.27.
1-69 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキジ- 5- (2-フエノキシ-ェチルカルバ モイル）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル '
融点 ： 194-195 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMSO-d,) δ 3.66 (2Η, q, J=5.7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.15 (2H, t， J=5.7 Hz), 4.19 (2H， s)， 6.94-6.99 (3H, m)， 7.09-7.15 (2H, m), 7.27-7.33 (4H, m), 8.05 (IH, s)， 8.62 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.80 (1H， t， J=5.1 Hz), 8.88 (1H， d， J=2.1 Hz).
元素分析 ： C27HnFN2Osとして
計算値 (%) ·· C, 6S.35; H， 4.89; F, 4.00; N, 5.90.
分析値 {%) ： C, 68.38; H, 4.93; F, 3.94; N, 5.76. 1-70 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (メ トキシカルボ二ルメチル- カルバモイル）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 209-210 再結晶溶媒 ： エタノール
醒 (皿 SO- ） δ： 3.69 (3Η, s), 3.93 (3H, s)， 4.04 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.21 (2H, s)， 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 8.12 (1H， s), 8.67 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.90 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.03 (IH, t, J=5.7 Hz), 11.40 (IH, brs). 元素分析 ： C22HUFNAとして
計算値 (%) ： C, 61.97; H， 4.49; F, 4.46; N， 6.57.
分析値 (¾) ： G, 61.90; H， 4.26; F, 4.30; N， 6.79. 1-71 5- (ジメチルカルバモイルメチル-メチル-カルパモイル）- 3- (4-フルォ口- べンジル）-8 -ヒドロキシ-キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 99-100 "C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジェチルエーテル
癒 R (DMS0-df) δ： 2.72 (3Η, s)， 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, n), 7.76 (IH, s), 8.60 (IH, s), 8.93 (1H, s), 11.38 (1H, brs).
元素分析 ： CuHwFN^として
計算値 (%) ： C, 63.57; H, 5.33; F, 4.19; N, 9.27.
分析値 (%) ： C, 62.52; H, 5.53; F, 3.93; N, 9.13.
1-72 3- (4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (4-メチル -ピペラジン- 1-ィル カルパモイル） -キノリン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 228-229 V 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMS0-df) δ： 2.19 (3H， s), 2.43 (4H, brs), 2.84 (4H, brs), 3.92 (3H， s), 4.23 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H， m)， 7.92 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.91 (1H， d, J=2.1 Hz), 9.46 (1H, s).
元素分析 ： 02}¾^,04として
計算値 (%) ： C, 63.71; H, 5.57; F, 4.20; N, 12.38.
分析値 (%) ： C, 63.66; H， 5.74; F, 4.08; N， 12.39.
1-73 3-(4-フルォ D-ベンジル） - 8-ヒド Dキシ- 5- (2-ヒドロキシ -1, 1-ジメチル- ェチルカルバモイル） -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 204-205 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMS0-d6) δ： 1.29 (6Η, s), 3.53 (2H, s)， 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s)，
4.90 (1H, brs), 7.13-7.20 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.89 (1H, d, J=ZA Hz).
元素分析 ：
Figure imgf000128_0001
として
計算値 (%) ： C， 64.64; H, 5.52； F, 4.41; N， 6.50.
分析値 (%) ： C, 64.64; H, 5.52; F, 4.31; N， 6.61.
1-74 3- (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ） - ェチルカルバモイル]-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 162-163 再結晶溶媒 ： エタノール
雞 (DMSO-dj) δ： 3.40-3.60 (8Η, m), 3.93 (3H, s)5 4.22 (2H, s), 4.60 (1H, brs), 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 8.03 (1H， s), 8.61 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.89 (IH, d, 2.1 Hz).
元素分析 ： CnH„FN20(として
計算値 （％) ： C， 62.44; H, 5.24; F, 4.29; N， 6.33.
分析値 （¾) ： C, 62.47; H， 5.32; F, 4.11; N， 6.52.
1-75 3-(4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (ピペラジン- 1-力ルポニル） - キノリン _7-力ルボン酸 メチルエステル
融点 ： 184-185 。C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジメチルホルムアミド 賺 (DMSO-de) δ 2.57-3.34 (8Η, m), 3.89 (3H， s)， 4.24 (2H， s)， 7.14-7.20 (2H, m)， 7.33-7.38 (2H, m), 7.70 (1H， s), 7.85 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.90 (IH, d, J=1.8 Hz).
元素分析 ： C!3HS!FN,0(として
計算値 （％) ： C， 60.12; H， 5.70; F, 4.13; N, 9.15.
分析値 （％) ： C, 60.10; H, 5.84; F, 3.90; N, 9.09.
1-76 3- (4-フルォロ-ペンジル） -8-ヒド 13キシ- 5- (4-ヒドロキシ-ピペリジン- 1- カルボニル） -キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 196-197 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMS0-de) δ： 1.20-4.20 (8Η, m), 3.69 (IH, m), 3.91 (3H, s)， 4.24 (2H, s)， 4.79 (1H， s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m)， 7.70 (IH, s), 7.84 (IH, s), 8.93 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.45 (IH, brs).
元素分析 ： C„¾3FN2Osとして
計算値 (¾) ： C, 65.74; H, 5.28; F, 4.33; N, 6.39.
分析値 （％) ： C， 65.48; H, 5.48； F， 4.14; N, 6.42.
1-77 3- (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒドロキシ -5-メ トキシカルバモイル-キノリ ン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 200-201 °C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジェチルエーテル NMR (DMS0-d8) δ： 3.74 (3H3 s)， 3.93 (3H， s), 4.24 (2H， s), 7.13-7.19 (2H， a), 7.33-7.38 (2H, m), 8.51 (IH, s), 8.92 (IH, d, 2.1 Hz), 11.71 (IH, s).
1-78 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (3-ォキソ -ビラゾリジン- 1-力 ルポニル） -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 228-229 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMSO-df) δ： 2.61 (2Η, m), 3.87 (2H， m)， 3.91 (3H, s)， 4.23 (2H, s), 7.11-7.17 (2H， m)， 7.33-7.38 (2H, m), 7.93 (IH, s)， 8.23 (1H， s)， 8.91 (1H， d, 2.1 Hz), 11.35 (IH, brs).
元素分析 ： CMHUFNAOI Uとして
計算値 (%) ： C, 61.75; H, 4.36; F, 4.44； N, 9.82.
分析値 (%) ： C， 61.92； H, 4.42; F, 4.15； N, 9.86.
1-79 3 -（4-フルォ口-ペンジル） -8 -ヒドロキシ- 5-ィソプチルカルバモイル-キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 178-179 °C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジェチルェ一テル
腿 (MS0 - ds) δ： 0.94 (6H， d, J=6.7 Hz), 1.93 (1H， sept, J=6.7 Hz), 3.68 (2H, d, 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H， s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.37 (2H， m)， 7.97 (IH, s), 8.47 (IH, s)， 8.91 (1H， d, J=2.0 Hz).
元素分析 ： C„¾3FN2Os( 0)n,2として
計算値 (%) ： C, 64.24; H, 5.48; F, 4.42； N, 6.51.
分析値 (%) ： C， 64.17; H, 5.45; F, 4.21; N， 6.67.
1-80 3- (4-フルォロ-ペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[N，-（4-ヒ ド口キシ-プチリ ル）-ヒ ドラジノカルポニル] -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 224-225 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
MR (DMS0-dt) δ： 1.68-1.78 (2Η, m), 2.26 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.44-3.46 (2H, m)， 3.94 (3H， s), 4.21 (2H, s)， 4.50 (IH, s), 7.11-7.17 (2H, m)， 7.32-7.36 (2H, m), 8.14 (IH, s), 8.68 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.92 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.50 (IH, brs).
元素分析 ： C„¾¾FN30{として
計算値 (%) ： C, 60.66; H, 4.87; F, 4.17; N, 9.23.
分析値 (¾) ： C 60.52; H， 4.94; F， 4.02; N, 9.30.
1-81 5- (If -ェトキシカルポ二ルメチル-ヒドラジノカルボ二ル）- 3- -フルォロ -ペンジル） -8-ヒドロキシ-キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 184-185 。C 再結晶溶媒 ： エタノール
丽 R (DMS0 - ds) δ 1.22 (3Η, t, J=7.0 Hz), 3.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, q, 7.0 Hz), 4.21 (2H, s), 5.53 (IH, s)， 7.12-7.17 (2H, m)， 7.32-7.37 (2H, m), 7.98 (IH, s)， 8.57 (1H， s), 8.89 (IH, d, 2.0 Hz), 10.08 (IH, s). 元素分析 ： Cn¾2FN305として
計算値 （％) ： C, 60.66; H, 4.87; F, 4.17; N, 9.23.
分析値 (%) ： C， 60.54; H， 4.75; F, 4.07; N, 9.28.
1-82 5-(N5-ベンゾィル-ヒ ドラジノカルボニル） -3- (4-フルォ口-ペンジル） -8- ヒドロキシ -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 227-229 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
腿 (DMS0-ds) δ： 3.96 (3Η, s), 4.23 (2H, s), 7.12-7.17 (2H， m)， 7.32-7.37
(2H, m)， 7.52-7.63 (3H, m)， 7.96 (2H, dd, J=7.2 Hz, 2.1 Hz), 8.24 (IH, s),
8.74 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.94 (IH, d， J=2.1 Hz), 10.55 (IH, s), 10.60 (IH, s).
元素分析 ： CnH!0FN3Os(H¾O)0.sとして
計算値 （％) ： C, 64.73; H, 4.39; F, 3.94; N, 8.71.
分析値 (¾) ： C, 65.00; H， 4.34; F， 3.88; N, 8.64.
1-83 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5-(4-ヒ ドロキシメチル-ピペリ ジン- 1-カルボニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 161-162 °C 再結晶溶媒 ： エタノール NMR (DMS0-de) δ： 1.14-1.19 (1H， ia)， 1.38-1.79 (2H， m), 2.74-3.06 (6H， m), 3.92 (3H， s)5 4.24 (2H5 s)， 7 3-7.19 (2H5 BL)， 7.34-7.38 (2H， m), 7.70 (1H， brs)， 7.84 (1H, s), 8.94 (1H， s).
元素分析 ：
Figure imgf000132_0001
として
計算値 (%) ： C， 65.32; H， 5.66; F, 4,13; N， 6.09.
分析値 (%) ： C， 65.36; H， 5.55; F, 3,99; N, 6.30. 実施例 13
1-84
3- (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- ( -メチル -ヒ ドラジノカルボニル） - キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000132_0002
第 1工程
ィ 合物 23 (350 mg, 0.79 mmol)と、 文献 (J. Org. Chern., 2002, 67, 8962-8969.) 既知化合物 N-メチル-ヒ ドラジンカルボン酸 tert-プチル エステル （115 mg, 0.79 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反応および晶析を行うこ とにより、 化合物 26 (366 mg, 0.64 mmol )を無色油状物として 81%の収率で得た。 腿 (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 3.24 (3H, m)， 3.85 (3H, s), 4.14 (2H, s), 5.50 (2H s)， 6.97-7.03 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, HL), 7.53-7.56 (2H, m)， 8.06 (1H， s)， 8.16 (1H， s)， 8.63 (IH, s), 8.82 (1H， s). 第 2工程
化合物 26 (360 mg, 0.63匪 ol)に 4規定 HC 酢酸ェチル溶液 （15 ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下留去した後、 残渣に氷冷下、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をジィ ソプロピルエーテルで洗浄することによって、 化合物 27 (270 mg， 0.57 mniol)を 無色結晶として 91%の収率で得た。
丽 E (CDC13) δ： 2.77 (3Η, brs), 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, s)， 5.53 (2H， s), 6.99-7.05 (2H， m)， 7.19-7.23 (2H, m), 7.33-7.41 (3H， m), 7.55-7.57 (2H, m)， 8.00 (1H, s)， 8.62 (1H， s), 8.67 (1H, s). 第 3工程 . . 化合物 27 (265 mg, 0.56 mmol)を用い、 実施例 12の第 2工程の方法に準じて 反応を行った後、酢酸ェチル -へキサンから再結晶することによって、標題化合物 1-84 (95 mg, 0.25 mmol)を灰色結晶として 44%の収率で得た。
融点 ： 188-189 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -へキサン
NMR (DMS0-dt) δ： 2.55 (3Η, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H， s)， 7.12-7.18 (2H， m), 7.32-7.36 (2H, m)， 7.98 (1H, s), 8.54 (1H， d, J=2.0 Hz), 8.91 (1H, d, J=2.0 Hz). 実施例 13に準じて、 標題化合物 1-85 を合成した。
1-85 (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [N，-（2-ヒドロキシ-ェチル） -ヒ ト'ラジノカルボニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 193-194 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (DMS0-d() δ 2.88 (2Η, t, J=5.6 Hz), 3.53 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.92 (3H, s)， 4.22 (2H, s), 4.60 (1H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H， m), 8.00 (1H, s)， 8.56 (1H, d， J=1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.09 (1H, s). 元素分析 ： C„H!0FN3Os( O)„,2として
計算値 (%) ： C, 60.49; H, 4.93; F, 4.56; N， 10.08.
分析値 (%) ： C, 60.38; H, 4.76; F, 4.40; N， 10.14. 実施例 14
I - 86
5 -（4-ァセチル-ピペラジン- 1-カルボ二ル）- 3-(4-フルォロ-ベンジル） - 8-ヒ ド口 キシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000134_0001
第 1工程
化合物 23 (1.22 g， 2.74 mmol)と、 tert-プチル 1-ピぺラジン カルボキシレ一 ト （562 mg, 3.02 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反応および 晶析を行うことにより、 化合物 28 (1.43 g, 2.33腿 ol)を無色油状物として 85° の収率で得た。
舰 (CDGlj) δ ： 1.48 (9Η, s), 2.88-3.95 (8H, in), 3.87 (3H, s)， 4.16 (2H, s)， 5.52 (2H， s), 6.99-7.05 (2H, m)， 7.16-7.21 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m)， 7.56-7.61 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.92 (1H, s), 第 2工程
化合物 28 (1.43 g, 2.33腿 ol)に 4規定 HC1-酢酸ェチル溶液 （15 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下留去した後、 残渣に氷冷下、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって化 合物 29の粗生成物 （1.12 g)を黄色油状物として得た。 NME (CDClj) δ： 2.58-3.23 (5H， m)， 3.80-4.01 (3H, m), 3.87 (3H， s)， 4.16 (2H， s)， 5.52 (2H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.28-7.41 (3H, m), 7.59-7.61 (2H, m)， 7.81 (IH, s), 7.89 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.89 (1H， d， 2.1 Hz). 第 3工程
化合物 29 (280 mg, 0.55 皿 ol)のクロ口ホルム （3 mi)溶液に、 室温下でトリ ェチルァミン （91 ul, 0.65 mmol) および氷冷下で塩化ァセチル （43 ul， 0.60 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィーに付して、 化合物 30-a (267 mg, 0.48 mniol)を無色油状物 として収率 87%で得た。
NMR (CDClj) δ： 2.17 (3H， s)， 2.82-4.11 (8H, s)， 3.87 (3H, s), 4.17 (2H5 s), 5.54 (2H， s), 7.00-7.05 (2H， m)， 7.16-7.23 (2H， m), 7.31-7.42 (3H， m), 7.57-7.61 (2H， ), 7.77 (IH, s), 7.82 (IH, s), 8.93 (1H， d, J=2.1 Hz). 第 4工程
化合物 1-86
化合物 30-a (262 mg, 0.47 mmol )を用い、 参考例 1の第 7工程の方法に準じて 反応および晶析を行った後、 エタノールから再結晶することによって、 標題化合 物 1-86 (85 mg, 0.18 mmol)を無色結晶として 39 の収率で得た。
融点 ： 196-197 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (CDC13) δ： 2.07-2.16 (3H， m), 2.94-4.04 (8H, m)， 4.04 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.99-7.06 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.49 (1H， s)， 7.80 (IH, brs), 7.88 (IH, s)， 8.90 (1H， s).
元素分析 ：
Figure imgf000135_0001
として
計算値 (%) ： C, 64.14; H, 5.30; F, 4.03; N, 8.90.
分析値 (%) ： C, 64.18; H, 5.19; F, 3.98; N, 8.82. 実施例 14に準じて、 標題化合物 I- 87 -93 を合成した。
1-87 5- (4-ホルミル-ピペラジン- 1-カルボニル） -3- (4-フルォ D-ベンジル） -8 - ヒドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 190-191 "C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (CDC13) δ： 2.80-3.97 (8Η, m), 4.04 (3H， s)， 4.18 (2H, s), 6.99-7.06 (2H， m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.82 (1H, s)， 7.88 (IH, s), 8.09 (1H, s)， 8.92 (1H， s).
元素分析 ： CnHwFNsOs l^O)^として
計算値 (%) ： C, 63.60; H, 4.94; F, 4.19; N, 9.27.
分析値 (%) ： C, 63.59; H, 4.57; F, 4.07; N, 9.33.
1-88 3-(4-フルォ D-ベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5- (4-メ トキシカルボニルメチル -ピペラジン- 1-カルボニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 195-196 V 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (CDClj) δ 3.08-4.20 (10H, m)， 4.03 (3H, s)， 4.17 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m)5 7.15-7.20 (2H, m), 7.75 (IH, brs), 7.87 (IH, s), 8.90 (IH, d, J=1.9 Hz).
元素分析 ： C ¾fFNAとして
計算値 (%) ： C, 63.02; H, 5.29； F, 3.83; N, 8.48.
分析値 (%) ： C, 63.46; H, 5.24; F, 3.78; N, 8.60.
1-89 3-(4-フルォロ-ベンジル） _8 -ヒド口キシ -5- (4-メタンスルホ二ル-ピペラ ジン- 1-カルボニル） -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 231-232 V 再結晶溶媒 ： エタノール
赚 (DMSO-d, ) δ： 2.60-4.00 (8H， m)， 2.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.81 (1H， s)， 7.98 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.92 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.37 (1H5 brs). 元素分析 ： C HHFNAS(H¾0)a,uとして
計算値 (%) ： C, 56.96; H, 4.88; F, 3.75; N, 8.30; S， 6.34.
分析値 (%) ： G, 57.11； H, 4.94; F, 3.44; N, 8.32; S, 5.96. 1-90 5- (4-アミノォキサリル-ピぺラジン- 1-カルボ二ル）- 3- (4-フルォ口-ベン ジル） -8-ヒド口キシ-キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 159-160 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
蘭 (DMS0-ds) δ： 2.50-4,00 (8H， m)， 3.90 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.12-7.17 (2H5 m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.73 (IH, s), 7.80 (1H， s), 7.99 (IH, s)， 8.09 (IH, s), 8.89 (IH, d, J=2A Hz), 11.47 (IH, brs).
元素分析 ：
Figure imgf000137_0001
として
計算値 (%) C, 58.59; H， 4.92; F, 3.71; N, 10.93.
分析値 (%) ： C, 58.89; H, 4.74; F, 3.73; N, 11.03. 1-91 5- (4-ェチル -ピペラジン- 1-力ルポ二ル）- 3- (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 171-172 °C 再結晶溶媒 ： エタノール -水
蘭 (丽 SO- ） δ： 0.97 (3Η, t, J=6.9 Hz), 1.74-3.94 (8H， m)， 2.29 (2H， q, J=7.2 Hz), 3.91 (3H, s)， 4.24 (2H, s), 7.12-7.18 (2H， m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.71 (1H， s), 7.86 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.95 (IH, d, J=1.8Hz), 11.35 (IH, brs). 元素分析 ： C„¾sFNA(H20)uとして
計算値 (¾) ： C, 63.95; H, 6.01; F, 4.05; N, 8.95.
分析値 （¾) ： C， 64.04; H, 5.94; F, 3.87; N, 8.86. 1-92 3-(4-フルォロ-ベンジル） - 8-ヒドロキシ -5- [4-(2-メ トキシ-ェチル）-ピぺ ラジン- 1-カルボニル] -キノ リン -7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 119-120 °C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジェチルエーテル
腿 (DMSO-dj) 5： 1.80-4.00 (8H, m), 3.05 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.41 (2H， t, J=5.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m)， 7.71 (1H， s), 7.87 (1H, s), 8.94 (1H， d, J=1.8 Hz), 11.40 (1H， brs). 元素分析 ： C!s¾sFNA(¾0)s.sとして
計算値 （％) ： C, 63.66; H, 5.96; F, 3.87; N, 8.57.
分析値 (%) ： C， 63.45; H， 5.86; F， 3.80; N, 8.59.
1-93 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (4-ィソプロピル-ピぺラジン -
1-カルボニル） -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 229 。C 再結晶溶媒 ： エタノール-ジェチルエーテル
腿 (DMS0- ） δ 1.26-1.28 (6Η, m), 2.60-4.00 (8H, m)， 3.92 (3H， s)， 4.25
(2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.34-7.39 (2H， m), 7.92 (1H, brs), 8.08 (1H, d,
J=1.5 Hz), 8.92 (1H， d, J=1.8 Hz), 10.94 (1H, brs). 実施例 15
1-94
5-(l-ァセチル -ピぺリジン _4 -ィルカルパモイル） -3- (4-フルォ口-ベンジル） - 8 - ヒ ドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000138_0001
第 1工程
化合物 23 (2.5 g, 5.61 mmol)と、 4-ァミノ-; l-N-ボック-ピぺリジン （1.35 g, 6.73 龍 ol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反応および晶析を行うこ とにより、 化合物 31 (2.88 g, 4.60 mmol)を無色結晶として 82%の収率で得た。 第 2工程 化合物 31 (2.80 g, 4.47 mmol)を用い、 実施例 14の第 2工程の方法に準じて 反応および精製を行うことにより、 化合物 32 (1.23 g, 2.19 mmol)を無色結晶と して 49%の収率で得た。 第 3工程
化合物 32 (264 mg, 0.47 mmol)を用い、 実施例 14の第 3工程の方法に準じて 反応および精製を行うことにより、 化合物 33 (277 mg, 0.46 mmoi)を無色結晶と して 97%の収率で得た。 ' 第 4工程
化合物 33 (277 mg, 0.46 mmol)を用い、 実施例 12の第 2工程の方法に準じて 反応および晶析を行った後、 エタノール-水から再結晶することによって、標題化 合物 1-94 (152 mg, 0.30 mniol )を無色結晶として 65%の収率で得た。
融点 ： 214-215 "C 再結晶溶媒 ： エタノール-水
舰 (DMSO-dj) δ 1.30-1.50 (2Η, m)， 1.86 (2H, t, J=15.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.72 (IE, t, J=12.0 Hz), 3.16 (IH, t， J=11.7 Hz), 3.81 (IH, d, J=13.8 Hz), 3.90-4.20 (IH, m), 3.93 (3H, s)， 4.23 (2H, s)， 4.31 (IH, d, J=13.8 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.98 (IH, s), 8.49 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.52 (IH, d, J=7.5 Hz), 8.91 (IH, d, 2.1 Hz), 11.44 (IH, brs).
元素分析 ： C2S¾sFNs05( 0)e.sとして
計算値 (%) ： C, 64.52; H， 5.52; F， 3.93; N, 8.68.
分析値 (¾) ： C, 64.67; H， 5.44; F, 3.83; N, 8.81. 実施例 15に準じて、 標題化合物 1-95を合成した。
1-95 5- (1-アミノォキサリル-ピペリジン- 4-ィルカルバモイル）- 3- (4-フルォロ -ベンジル） -8-ヒドロキシ -キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 261-263 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
醒 (DMS0-ds) δ： 1.30-1.58 (2Η, m), 1.90 (2H, d, J=9.9 Hz), 2.88 (IH, t, TJP2003/010212
J=10.5 Hz), 3.21 (2H, t， 11.7 Hz), 3.79 (1H， d， J=13.8 Hz), 3.89 (3H， s)，
4.00-4.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.66
(1H， s)， 7.98 (1H， s), 8.09 (1H, s)， 8.49 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.57 (1H， d，
J=7.2 Hz), 8.89 (1H， d， J=2.1 Hz), 11.30 (1H, brs).
元素分析 ： C2sH„FN^(H2O)0,sとして
計算値 (¾) ： C, 60.34; H, 5.06; F, 3.67; N, 10.83.
分析値 (%) ： C, 60.77； H, 5.03; Y, 3.69； N, 10.90. 実施例 16
1-96
3 -（4-フルォ口-ペンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (ピぺリジン - 4- キノリン -7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000140_0001
第 1工程
化合物 32 (250 E , 0.45 mmol)を用い、 実施例 12の第 2工程の方法に準じて 反応および晶析を行った後、 エタノールから再結晶することによって、 標題化合 物 1-96 (127 mg, 0.27 mmol )を淡黄色結晶として 61%の収率で得た。
融点 ： 232-233 °C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (Acetone - ） 6： 1.80-2.35 (4H, m)， 3.20-3.40 (2H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 4.12 (3H, s), 4.25-4.37 (1H, m)， 4.62 (2H， s), 7.12-7.19 (2H， m), 7.52-7.57 (2H, m)， 8.54 (1H, s)， 9.45 (1H， d, J=2.1 Hz), 9.52 (1H, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C„H FN304 ( 0)uとして
計算値 (%) ： C, 64.56; H, 5.64; F, 4.26; N, 9.41.
分析値 （％) ： C, 64.15; H, 5.49; F, 4.08; N, 9.31. 10212
実施例 17
1-97
3- (4-フルォロ-ベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (N，-メチルカルバモイルメチル-ヒ ド ラジノカルボニル） -キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000141_0001
第 1工程
化合物 10 (1.0 g, 2.71腿 ol)と、 ェチルヒドラジノアセテ一ト塩酸塩 （461 mg, 2.98 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反応および晶析を行うこ とにより、 化合物 34 の粗生成物 （3.48 g)を得た。 第 2工程
化合物 34の粗生成物 （3.48 g)の 1,4-ジォキサン溶液 （20 ml)に、 2規定の塩 酸 （10 ml)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 2回 水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって化 合物 35 (690 mg, 1.56 mmol)を無色結晶として 58%の収率で得た。 第 3工程
化合物 35 (230 mg, 0.52腿 ol)を用い、 実施例 2の第 1工程の方法に準じて反 応および晶析を行うことにより、 化合物 36-a (128 mg, 0.28 mmol)を無色結晶と して 54%の収率で得た。 第 4工程
化合物 36-a (123 mg, 0.27腿 ol) を用い、 実施例 2の第 2工程の方法に準じ て反応および晶析を行った後、 90%メタノール水から再結晶することによって、標 題化合物 1-97 (71 m , 0,16 mmol) を無色結晶として 59 の収率で得た。
融点 ： 168-170 °C 再結晶溶媒 ： 90 メタノール水
腿 (MS0- ） δ： 2.65 (3Η, d, J=4.5 Hz), 3.42 (2H, s), 3.93 (3H, s)， 4.22 (2H, s), 5.58 (IH, brs), 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m)， 7.99 (IH, s), 8.08 (IH, ¾rs), 8.55 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.92 (IH, d, J=2.1 Hz), 10.03 (IH, brs) .
元素分析 ： C„H„FN4Os(H20)uとして
計算値 (%) ： C， 57.64; H, 5.06; F, 4.14; N, 12.22.
分析値 (%) ： C, 57.45; H, 4.93; F, 4.00; N, 11.48. 実施例 17に準じて、 標題化合物 1-98 を合成した。
1-98 5- (Ν' -ジメチルカルバモイルメチル-ヒドラジノカルボニル） -3-(4-フルォ 口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 170-172 °C 再結晶溶媒 ： 90%メ夕ノール氷
腿 (腦0 - ) δ： 2.87 (3Η, s), 2.96 (3Η, s)， 3.69 (2H, s)， 3.93 (3H, s), 4.22 (2H, s)， 5.41 (IH, brs), 7.12-7.18 (2H, m), 7.34-7.38 (2H， m), 8.00 (IH, s)， 8.62 (IH, s), 8.90 (IH, s), 10.04 (1H， brs).
元素分析 ： C„¾sFN,05(H20)。.sとして
計算値 ） ： C， 59.61; H, 5.22; F, 4.10; N, 12.09.
分析値 (%) ： C, 59.67; H, 4.96; F, 4.12; N, 11.47. 実施例 18
1-99
3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノ リン- 5,7-ジカルボン酸 7-ェチルエス テル
Figure imgf000143_0001
第 1工程
実施例 IB-Iの化合物 B-l(5.47g, 11.39mniol)をテトラヒドロフラン（27 ml)及 びメタノール (27 ml)に溶解し、 窒素気流中、 室温攪拌下、 2規定水酸化ナトリウ ム（6.85 ml)を加えいれ、 100°C油浴中で攪拌還流を行う。 1 5分後、 反応液に 2 規定塩酸 (7.33 ml)を加え更に水 (540 ml)を加え入れ、 氷冷攪拌を 3 0分行ってか ら、 析出結晶をろ取し水洗後得られた結晶をクロロフオルム溶解し（100 ml)水洗 1回行い、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧留去し化合物 37 (5.428g, 100%)を肌色 結晶として得た。 融点 ： 155-156 °C 第 2工程
第 1工程で得られた化合物 37 (466mg, l.Ommol)ををジクロ口メタン（12 ml)に 溶解し窒素気流中、 氷冷攙拌下、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルボジィミ ド塩酸 (230mg, 1.2nmiol)続いてハイ ドロォキシベンズトリア ゾ一ル（162mg, 1.2nunol)を加え室温攪拌を行った。 2時間後、エタノール (7.7ml, 136∞moI)及ぴトリエチルアミン（0.17ml, 1.2mmol)を加え入れ 70°C油浴中で攪袢 還流を行った。 2時間後、 反応液を減圧留去し残渣に氷水 (30 ml)を加え少量の.ジ ェチルエーテルを加え結晶化させた後、 氷冷攪拌を行い 3 0分後、 析出結晶をろ 取し水洗して化合物 38 (473mg, 95.7%)を肌色結晶として得た。
融点 ： 81(湿潤) -92-93°C 第 3工程
第 2工程で得られた化合物 38 (467mg, 0.945mmol)、酢酸パラジゥム（II )(43mg, 0.189mmol)及び 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイ ノ） プロパン（98mg, 0.236mmol)にジメチルスルホキシド（4.5 ml)と水（1.13ml, 62.7mmol)続いてトリ ェチルァミン（1.32ml, 9.46mmol)を加え、 反応コルベン内を 3回脱気後一酸化炭 素置換し一酸化炭素存在下、 70°C油浴中で加熱攪拌した。 1 9時間後、 反応混合 物に室温攪捽下、 1 0 %クェン酸 (9ml)及び酢酸ェチルエステル（10mi)を加え入れ、 3 0分攪拌後橱山ロート内セライ ト上でろ過し酢酸ェチルエステルで洗浄し分液 ロートに移し更に水 (10ml)を追加し酢酸ェチルエステルで 2回抽出し 1 0 %クェ ン酸 (6 ml)と水で洗浄後水洗 1回行い硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧留去し化合 物 3の耝生成物 (343mg， 79%)を得た。 得られた粗生成物 (343mg)をシリカゲルク Πマト（Kiesel gel 60, 70-230 mesh, 10g) (ク口口ホルムーメ夕ノール： 9 8 : 2 溶出）を行い、 テトラヒ ドロフラン一メ夕ノールで再結晶し化合物 39 (118mg, 27.2%)を無色結晶として得た。 融点 ： 195-196 。C 第 4工程
ヨウ化ナトリゥム（300rag, 2.0mmol)にァセトニトリル（5 nil)を加え溶解し窒素 気流中、 水冷攪拌下、 トリメチルシリルクロライ ド（0.254ml, 2.0mmol)を一時に 加え、 その後 1 0分室温攪拌してから、 再び氷冷攪拌下、 炭酸水素ナトリウム (168mg, 2.0minol)を加え 1 0分室温攪拌後、 第 3工程で得られた化合物 39 (R = Et)(115mg, 0.250mmol)を結晶のまま一時に加え入れ、ァセトニトリル（4 ml)で洗 い入れ攪拌を行った。 6時間後、 locrc油浴中で攪拌還流を 1 0時間行った後、 冷却してから反応混合物に室温攪拌下、 1 0 %酸性亜硫酸ナトリゥム（11 ml)と氷 (10 ml)を加え、 5 0分後析出している結晶をろ取し、 化合物 4の粗生成物（54mg， 58.7%)を得た。得られた粗生成物 (54 mg)をテトラヒドロフラン及びメタノールよ り再結晶を行い、 表題化合物 1-99 (45mg, 48.9%)を得た。
融点 ： 238 - 239 °C 再結晶溶媒 ： テトラヒ ドロフラン一メタノール
NMR (DMSO-d6) δ： 1.36 (3Η, t,
Figure imgf000144_0001
7.13-7.18 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.61 (1H; s), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.25 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C20H16FNO5として
計算値 (%)： C， 65.04; H, 4.37; F, 5.14; N, 3.79,
分析値 (%)： C, 64.97; H, 4.57; F, 4.80; N, 3.72 尚、 化合物 1- 100から 1-102も化合物； 1-99と同様に第 1工程で得た化合物 37よ り合成を実施した。 以下に物性のみを記す。
1-100 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノリン -5, 7-ジカルボン酸 7-ィソ プロピルエステル
融点 ： 249 - 251 °C (dec) 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メタノール
NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (6Η, d, J=6Hz), 4.25 (2H; s), 5.24 (IH, m), 7.13-7.19
(2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.59 (IH, s), 8.91 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.24 (IH, d,
J=2.1 Hz).
元素分析 ： C2 1H18FN05として
計算値 (%)： C, 65.18； 4.797; F, 4.91; N, 3.62.
分析値 (%)： C, 65.01; H, 4.73; F, 4.72; N, 3.63.
1-101 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノリン -5, 7-ジカルボン酸 7-プロ ピルエステル
融点 ： 249 - 251 °C (dec) 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メ夕ノール NMR (DMSO-d6) δ： 1.38 (6H， d, J=6 Hz), 4.25 (2H, s)， 5.24 (IH, m), 7.13-7.19
(2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.59 (IH, s), 8.91 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.24 (1H; d, 2.1 Hz).
元素分析 ： C21H18FN05として
計算値 (%)： C, 65.18; H, 4.797; , 4.91; N, 3.62.
分析値 ( )： C, 65.01; H, 4.73; F, 4.72; N, 3.63.
1-102 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノ リン- 5, 7-ジカルボン酸 7-(2- メ トキシ-ェチル) エステル
融点 ： 234 - 235 °C (dec) 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メタノール NMR (CDC13-CD30D) 6 : 3.47 (3H, s), 3.80-3,83(2H, m), 4.20 (2H; s), 4.60- 4.63(2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 8.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.85 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=2.1 Hz) .
元素分析 ： C21HISFN06として
計箅値 (%)： C, 63.16; H, 4.54; F' 4.76; N, 3.51.
分析値 (%) ： C, 62.98; H, 4.59; F, 4.61; N, 3.52. 実施例 19
1- 103
7-ァセチル -3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ-キノリン- 5-カルボン酸
Figure imgf000146_0001
1-103 (R=Me)
1-104 (R=Et)
1-105 (R="Pr)
1-108 (R="Bu)
Figure imgf000146_0002
第 1工程
化合物 37 (3.264g, 7mmol)及び 2 ， 2 —ジピリジルジススルフイ ド （1.848g, 8.39mmol)にテトラヒド Dフラン （50 ml)を加え溶解し、 窒素気流中、 室温攪袢 下、 トリ— n—ブチルホスフィン （2.1 mi, 8.43mmol)を一時に加え入れ、 そのま ま攪拌した。 1時間後、 反応液を減圧留去し残渣 （6.9g)をローバーカラム Bでシ リ力ゲルクロマト （トルエン一ァセトン ： 4 9 ： 1 )を行い、 化合物 40 (3.703g, 94.6%)を黄色粘性オイルとして得た。 第 2工程
化合物 40 (505mg, 0.90¾ΙΙΏΙΟ1)をテトラヒドロフラン （9 ml)を加え溶解し、 窒 素気流中、 ドライアイス一アセトン冷却し （-70°C),滴下 D—トよりメチルマグネ シゥムブロマイ ド-テトラヒドロフラン溶液 （lMol)(0.95 ml, 0.95mmol)を 1 0分 で滴下し冷却攪拌を続けた。 1時間後、 メチルマグネシウムブロマイ ド-テトラヒ ドロフラン溶液 （lMol)(0.81 ml, 0.81mmol)を追加し更に 1時間反応した。 飽和 塩化アンモニゥム （10 ml)を加え室温攪拌後、 酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で
1回洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。 残渣 (516 mg)を tiーバ一力 ラム Bを用いカラムクロマト （Ώ—へキサン ：ァセトン = 9 ： 1 , v/v)を行い、 化 合物 41 (363mg, 86.6%)を無色結晶として得た。 融点 ： 87-88 °C 第 3工程
化合物 41 (360mg, 0.775mmol), 酢酸パラジウム（II)(35mg， 0.155mmol)及び 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン （80mg, 0.194mmol)にジメチルスル ホキシド （7 ml)と水 （1.75ml, 96.9mmol)続いて ト リエチルァミン （1.08ml, 7.75mmol)を加え、 反応コルベン内を 3回脱気後一酸化炭素置換し一酸化炭素存 在下、 70°C油浴中で加熱攪拌した。 2 4時間後、 反応混合物に酢酸ェチル（12 ml) を加え氷冷攪拌下、 1 0 %クェン酸 （8 ml)を加え室温攪拌を 3 0分行った後、 桐 山ロート内セライ ト上でろ過し酢酸ェチル及ぴ水で洗浄した。 ろ洗液を分液口一 トに移し更に酢酸ェチル及び水を追加び抽出後、 1 0 %クェン酸で洗浄し水洗を 行ってから硫酸ナト リゥムで乾燥し減圧留去した。 残渣をテトラヒドロフラン一 メタノールで再結晶し化合物 42 (239mg, 71.8%)をゥグイス色結晶として得た。 融点 ： 186 - 190 V 第 4工程
化合物 42 (238mg, 0.554mmol)をジォキサン （29 ml)に溶解し、 1 0 %パラジ ゥムーカ一ボン （48 mg)—水 (2 ml)懸濁液を加え入れ、 常圧で接触還元を行った。 2 . 5時間後、 還元液にテトラヒドロフランを加え析出物を溶解し桐山口一ト内 セライ ト上でろ過し、 減圧留去した。得られた結晶 （184 mg)をテトラヒドロフラ ンーメタノールで再結晶し、 表題化合物 1-103 (159mg， 84.6%)を黄色結晶として 得た。 融点 ： 239 - 242 V 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メタノール
NMR (DMSO-cQ δ： 2.73 (3Η, s), 4.26 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m , 8.63 (IH, s), 8.90 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.26 (IH, d, 3=2.1 Hz).
元素分析 ： CI9H14FNO4.0.2H2Oとして
計算値 (%)： C, 66.55; H, 4.23; F, 5.54; N, 4.08.
分析値 (%)： C, 66.53; H， 4.09; F, 5.15; N, 4.09. 尚、化合物 1-104から 1-108も化合物 1-103と同様に第 1工程で得た化合物 40よ り合成を実施した。 以下に物性のみを記す。
1-104 3-(4-フルォ口-ベンジル 1)-8-ヒド口キシ -7-プロピオニル-キノリン -5-カル ボン酸
融点 235 - 237 V 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフランーメタノール
NMR (DMSO-d6) δ： 1.12(3H. t, J=7.2 Hz), 3.20 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.26 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.65 (IH, s), 8.90 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.26 (IH, d, J=2.l Hz).
元素分析 ： C20H16FNO4.0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 66.96; 4.66; F, 5.30; N, 3.90.
分析値 (%)： C, 67.03; H， 4.57; F, 4.93; N, 3.95.
1-105 7-ブチリル- 3-(4-フルォ口-ベンジル) -8-ヒ ドロキシ-キノ リン- 5-カルボン 酸
融点 ： 232 - 234 °C 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メタノール
NMR (DMSO-d6) δ： 0.95(3H, t， J=7.2 Hz), 1.62-1.74(2H, m), 3.14 (2H, t, J=7.2
Hz), 4.26 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2 m), 8.63 (IH, s), 8.90 (IH, d,
J=1.8 Hz), 9.26 (IH, d, J=1.8 Hz).
元素分析 ： C21H18FNO4.0.5H2Oとして
計算値 (%)： C, 67.01; H, 5.09; F, 5.05; N, 3.72.
分析値 (%)： C, 67.01; H, 4.97; P, 4.62; N, 3.75.
1-106 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒ ドロキシ -7-ペンタノィル-キノ リン -5-カル ボン酸
融点 ： 227 - 229 °C 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メ夕ノール
NMR (DMSO-de) 6 : 0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1 , 33-1.424(2H, m), 1.59- 1.69(2H,
Hi), 3.17 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.26 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.63 (IH, s), 8.90 (lH, d, J=1.8 Hz), 9.26 (IH, d, J=1.8 Hz).
元素分析 ： C22H20:FN04,0.4H20として
計算値 (%)： C, 68.00; H, 5.40; F, 4.89; N, 3.60.
分析値 (%)： C, 68.01; H, 5.20; F, 4.54; N, 3.70. 1- 107 3-(4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ -7- (4-メ トキシ-プチリル） -キノ リ ン -5-カルボン酸
融点 ： 226 - 228 °C 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフラン一メタノール
NMR (CDCls-CDsOD) δ： 2.06-2.14(2H, m), 3.28 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.37(3H, s),
3.54(2H, t, J=6.0 Hz), 4.20 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 8.80(1H, d, J=1.8 Hz), 8.82 (IH, s), 9.33 (IH, d, J=1.8 Hz) .
元素分析 ： C22¾0FNO5.0.4H2Oとして
計算値 (%)： C, 65.31; H, 5.18; F, 4.70; N, 3.46.
分析値 (%) C, 65.27; H, 5, 35; F, 4.33; N, 3.49. 1- 108 3- (4-フルォ口-ベンジル） -8-ヒドロキシ -7-(5-メ トキシ-ペンタノィル） -キ ノリン -5-カルボン酸
融点 ： 216 - 218 。C 再結晶溶媒 ： テトラヒドロフランーメ夕ノール
NMR (CD Cl3-CDsOD) δ : 1.68-1.77(2H; ), 1.85- 1.94(2H, m), 3.21 (2H, d,
J=7.2 Hz), 3.35(3H, s), 3.47(2H, d， J=6.0 Hz), 4. 19 (2H, s), 6.98-7.04 (2H; m), 7.18-7.23 (2H, m), 8.78(1H, s), 8.80 (IH, d, J=1.8 Hz), 9.32 (IH, d, J=1.8 Hz) .
FABMS： m/z 4l2[M+H]+ ; 823 [2M+H]+ 実施例 20
1- 109
3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシ -6-メチルキノリン- 7-カルポン酸メチル
Figure imgf000150_0001
1-109
第 1工程
実施例 A-lの化合物 a-3 (15.3 g, 50.4 mmol)をメタノール （120 ml)に溶かし水 素化ナトリウム （60%) (100 nig, 2.50 mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。 0°C に冷却した後析出した沈殿を濾取し化合物 43 (11.9 g, 48.9 mmol)を無色結晶と して 97%の収率で得た。
NMR (CDC13) ΰ ; 4.12(2H, s), 5.32(2H, s), 7.00-7.07(2H, m), 7.13-7.18(2H, m)， 7.60(1H, d, J=1.8HzX 8.77(lH, d, J=1.8Hz). 第 2工程
1.0Mリチウムへキサメチルジシラジド，テトラヒドロフラン溶液 （2.2 ml, 2.20 mmol)を- 78°Cに冷却した後に、 上記の化合物 43 (242 mg, 1.00 mmol)のジクロ口 メタン（5 ml)溶液を加え同温度で 30分間撹拌した。 クロトン酸メチル （0.16 ml, 1.70 minol)を加え、 同温度で 30分間撹拌した後に， 0°Cに昇温しさらに 1時間撹 拌した. 反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を精製することなくテトラ ヒ ドロフラン （5 ml)に溶かし， 0°Cに冷却した後トリエチルァミン （0.45 ml, 3.20 mmol)および塩化メタンスルホニル （0.16 ml, 2.10 mmol)を加え同温度で 1時間 撹拌した. さらに塩化メタンスルホニル （0.08 ml, 1.0 mmol)を加えた後室温で 1 時間撹拌した。反応液に 2規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ト ルェン ： アセトン = 10： 1, v/v) で精製した。 化合物 44 (125 mg, 0.250 mmol)を 25%の収率で得た。
NMR (CDCls) ： 2.51(3H, d, J=0.9Hz), 3.71(3H, s), 4.03(3Η, s), 4.14(2Η; s)， 6.99-7.07(2Η, m), 7.14-7.21(2Η, ), 7.51(lH, s), 7.78(1Η, d, J=2.1Hz), 8.77(1H; d, J=2.1Hz) . 第 3工程
上記化合物 44 (120 mg, 0.240 mmol)をテトラヒドロフラン （1.5 ml)およびメ 夕ノール（1.5 ml)に溶かし 28%ナトリウムメ トキサイ ド、メタノール溶液 （0.3 ml) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液および水を 加え析出した沈殿を濾取し、 粗結晶 (73 mg)を得た。 これをァセトン一メタノール で再結晶し表題化合物 1-109 (38 mg, 0.117 mmol)を無色結晶として 49%の収率で 得た。
融点： 111-112 °C
NMR (CDCI3) δ : 2.59(3H, s)， 4.02(3Η, s), 4.13(2Η, s), 6.98-7.05(3Η, m), 7.14- 7.20(2Η, m), 7.68(1¾ s), 8.72(1H, d, J=2.0Hz) . 同様の方法で以下の化合物を得た.
Figure imgf000151_0001
1-1 0： R= C02 e
1-1 11 : R= Bn 化合物 1 - 110 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノ リン- 6, 7-ジカルボン酸 ジメチル
融点： 128-129。C
NMR (CD C13) δ 3.93(3Η, s), 4.00(3Η, s), 4.18(2Η, s), 7.69-7.07(2Η, m), 7, 14- 7.21(2Η; ), 7.71(1Η, s), 7.88(1Η, d, J=2. lHz), 8.82(1H, d, J=2. lHz) . 化合物 1- 111 6-ベンジル -3-(4-フルォロベンジル) -8-ヒドロキシキノリン -7-カル ボン酸メチル
融点： 83-84 °C
NMR (CDC13) δ : 3.82(3Η, s), 4.13(2H, s), 4.31(2H, s), 6.98-7.05(3H, m , 7.08- 7.13(2H, m), 7.14-7.23(3H, m), 7.24-7.30(2H, m), 7,71(1H, d, J=2.1Hz), 8.72(1H, d, J=2.1Hz). 実施例 21
1-112
3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -6-メ トキシカルボ二ルキノ リン -7-カルボ ン酸メチル
Figure imgf000152_0001
第 1工程
上記の化合物 1-110 (200 mg, 0.541 mmol)をジメチルスルホキジド（10 ml)に溶 かし、 1規定水酸化リチウム溶液 (2.1 ml, 2.10 mmol)を加え室温で 2日間撹拌し た。 反応液に 0.5M クェン酸永溶液および水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を洗浄、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し粗結晶 (207 mg)を得た。 メタノールより 結晶化し表題化合物 I - 112 (26 mg)を得，母液残渣を酢酸ェチルで結晶化し得られ た結晶を再度酢酸ェチルで再結晶し表題化合物 1-112 (54 mg)を得た。合わせて表 題化合物 1-112 (80 mg, 0.225 mmol)を収率 42%で得た。
融点： 215-220°C
NMR (DMSO-d6) δ： 3.78(3Η, s), 4.21(2Η; s)， 7.11-7.19(2Η, m), 7.33-7.40(2Η, m), 7.99(1Η, s), 8.34(1Η, d, J=1.8Hz), 8.93(1H, d, J=1.8Hz), 10.59(1H, br s), 13.31(1H, br s) . T JP2003/010212
実施例 22
1- 113
3-(4-フルォロベンジル） -9-ヒ ドロキシ -6,7-ジヒ ドロシク口ペン夕 [g]キノ リン -8- オン
Figure imgf000153_0001
45 1-113 第 1工程
実施例 20の方法に準じて合成した化合物 45 (82 mg; 0.180 mmol)をテトラヒ ドロフラン（l ml)に溶かし 0°Cに冷却した後、 1.0Mフヅ化テトラプチルアンモニ ゥム、 テトラヒドロフラン溶液 （0.37 ml, 0.370 mmol)を加え同温度で 1時閬撹 拌した後室温でー晚放置した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液と水を加え、 析出した結晶を濾取し粗結晶 (34 mg)を得た。これをァセトン一メタノールで再結 晶し表題化合物 1-113 (22 mg, 0.0711 mmol)を収率 40%で得た。
融点： 195-197°C
NMR (CDCI3) δ : 4· 19(2Η, s), 5.42(2Η, ), 7.00-7.08(2Η, m), 7.16-7.24(3Η, m), 7.89(1Η, s), 8.76(1Η, d, J=2. lHz). 実施例 23
1 -114
5 -ァセチル- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-カルボン酸メチ ルエステル
Figure imgf000153_0002
第 1工程
実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (200 mg, 0.495 mmol )およびテトラ キス（ト リフヱニルホスフィ ン）パラジウム（0)(17 mg, 0.015 mmol)のトルエン (3.5ml)懸濁液に、 室温でトリブチル（1-エトキシビニル）すず （0.335 ml, 0.992 mmol)を 1時間還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に、 THF(2ml)および 10% 塩酸 （lml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに酢酸ェチルを加え、 不溶物を セライ ト濾過により除去した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィ一に付した。 i3-へキサン-酢酸ェチル （3:1， v/v)で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 46 (141 mg, 0.384 mmol) を黄色油状物 として 77%の収率で得た。 ' 第 2工程
化合物 46 (140 mg, 0.381 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、標題化合物 1-114の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチル エーテルから再結晶することによって、 標題化合物 1-114 (89 m , 0.252 mmol) を 淡黄色結晶として 66%の収率で得た。
融点 ： 166-168 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
丽 R (腹 S0- ） δ 2.66 (3Η, s)， 3.92 (3H， s)， 4.24 (2H, s)， 7.13-7.19 (2H, a), 7.33-7.38 (2H, m), 8.55 (1H, s)， 8.91 (1H， d， J=2.1 Hz), 9.19 (1H, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： CJOHHFNO,として
計算値 (¾) ： C, 67.98; H, 4.56; F, 5.38; N, 3.96.
分析値 (%) ： C, 67.57; H, 4.45; F, 5.11; N， 3.87. 実施例 24
化合物 1-115
3 -（4-フルォ口べンジル） -5-グァニジノ -8 -ヒドロキシキノリン- 7-カルボン酸メ チルエステル塩酸塩
Figure imgf000155_0001
HN丫 NH2 nHGI
NBoc
HN^ H2 nTFA M 15 ΗΝγΝΗ2 ΗΟΙ
NH
第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (500 mg5 1.47 rnmol ) の DMF (6 ml ) 溶液に、 1，3-ジ -tert-ブトキシカルボニル- 2-チォ尿素（447 mg, 1.62 mmol )、 1- ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩 （310 Big, 1 .62 腿 ol ) を順次加え、 室温で 6 時間攪拌した。 反応液に水 （24 ml ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。 へキサン-酢酸ェチル （4: 1， v/v)で溶出して得られた目的 物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 47 (492 mg, 0.865 mmol ) を無色油状物として 59 の収率で得た。 第 2工程
化合物 47 (490 mg, 0.862 mmol ) の 4N HC1酢酸ェチル （12 ml )溶液を、 室温 で 24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去することにより、化合物 48の粗生成物 (422 mg) を結晶性残渣として得た。 第 3工程
化合物 48 (388 mg) のトリフルォロ酢酸 （4 ml )溶液を、 室温で 4 日間攪拌し た。 溶媒を減圧下留去することにより、 化合物 49の粗生成物 （690 mg)を赤色油 状物として得た。 第 4工程
化合物 49 (粗 690 g)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を行うことに より、 標題化合物 I- 115の粗生成物を得た。 これをメタノールから再結晶するこ とによって、 標題化合物 1-115 (154 mg, 0.380 mmol) を無色結晶として得た。 融点 ： 261.5-262.5 °C 再結晶溶媒 ： メタノール
脆 (DMS0-df) δ： 3.92 (3H， s), 4.27 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m)， 7.39 (3H, brs), 7.74 (IH, s), 8.08 (1H， d, 2.1 Hz), 8.94 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.71 (IH, s).
元素分析 ： CUHI7FN403 HC1 として
計算値 （％) ： C, 56.37； H, 4.48; CI, 8.76; F, 4.69; N, 13.84.
分析値 (%) ： C， 54.71; H, 4.57; CI, 8.55; F, 4.42； N, 13.19. 実施例 5
1-116
3- (4-フルォロベンジル） -5-ジホルミルァミノ -8 -ヒドロキシキノ リン- 7-力ルポ ン酸メチルエステル
Figure imgf000156_0001
第 1工程
実施例 6の第 1工程より得られた化合物 17 (150 mg, 0.407mmol )を用い、 実施 例 6の第 1工程に準じて反応を行うことにより、化合物 50の粗生成物を得た。 こ れをジイソプロピルエーテルから再結晶することによって、 化合物 50 (127 mg, 0.320 mmol) を無色結晶として 79 の収率で得た。 第 2工程
化合物 50 (125 mg, 0.315 腿 ol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-116の粗生成物を得た。 これをメタノールから再 結晶することによって、 標題化合物 1-116 (28.5 ag, 0.075 mmol) を無色結晶と して 24%の収率で得た。
融点 ： 243-245 V 再結晶溶媒 ： メタノール
NMR (DMS0-ds) δ： 3.90 (3Η, s), 4.16 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.75 (1H， s)， 8.15 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.87 (1H, d, J=2.1 Hz) ， 9.31 (2H, s). 実施例 26
1-117
3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド口キシ- 5-ヒドロキシメチルキノリン -7-カルボ ン酸メチルエステル
Figure imgf000157_0001
第 1工程
実施例 11の第 1工程より得られた化合物 23(1.300 g， 2.918匪01)の THF(50ml) 溶液に、 1，1'-カルボ二ルジィ ミダゾール（710 mg, 4.38 mmol)を加え、 50°Cで 15 分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水素化ほう素ナトリウム（113 > 2.99腿 ol)の水溶液 （10 ml) を 30分かけて徐々に加え、 15分間攪拌した。 反応 液に、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mi)を加えた後、 酢酸ェチルで抽出（50 ml X2)した。 抽出液を飽和食塩水（20ml)で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付した。 へキサン-酢酸ェチル （2:1， v/ で溶出して得られた目的物の分 画を減圧下濃縮し、 化合物 51 (1.085 g, 2.515 mmol) を無色結晶として 86.2% の収率で得た。 第 2工程
10%パラジウム-炭素（10 mg)の酢酸ェチル（2 ml)懸濁液に、 氷冷下、 化合物 51 (100 mg, 0.232 mniol)のエタノール（2 ml)溶液を加え、 1 気圧の水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 セライ トで濾過後、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた 粗生成物を 30%ァセトニト リル水から再結晶することによって、標題化合物 1-117
(53.5 mg， 0.157 mmol) を淡黄緑色結晶として 6¾の収率で得た。
融点 ： 142-143 °C 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
腿 (D SO-dj) δ ： 3.92 (3H， s), 4.22 (2H, s), 4.81 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.30
(1H, t, J=5.1 Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.35-7.40 (2H， m), 7.83 (1H, s), 8.36
(1H, d， J二 2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.13 (1H, brs).
元素分析 ： CnHuF Oiとして
計算値 (¾) ： C, 66.86; H, 4.72; F, 5.57; N, 4.10.
分析値 (%) ： C, 65.83; H, 4.79; F, 5.22; N, 3.94. 実施例 27
1-118
3-（4-フルォロペンジル） - 8-ヒドロキシ -5-メ トキシメチルキノ リン -7-カルボン 酸メチルエステル
Figure imgf000158_0001
第 1工程
シアン化カリウム （90 mg, 1.38 mmol)および 18-クラウン- 6 (18 mg, 0.068 mmol)のァセトニトリル（3 ml)溶液に、 氷冷下、 化合物 51 (148 mg, 0.343 mmol) およびトリ -n -プチルホスフィン（0.188 ml, 0.76 mmol)のァセトニトリル（3 ml) 溶液、 次いで四塩化炭素（0.074 ml， 0.76匪 ol)のァセトニトリル（2 ml)溶液を加 え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に 10%くえん酸水溶液を加えた後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 に付した。 へキサン-酢酸ェチル （3:1, v/v)で溶出して得られた目的物の分画 を減圧下濃縮し、 化合物 52 (82 mg, 0.183 mmol) を無色結晶として 53 の収率で 得た。 第 2工程
化合物 52 (82 mg, 0.183 mmol)のメタノール （4 ml) 懸濁液に、 氷冷下、 28% ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 （212 mg, 1.10 mmol)を加え、 60°Cで 2時 間攪拌した。 反応液を 10 くえん酸水溶液 （50 ml)に加えた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し た。 へキサン-酢酸ェチル （3:1, v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧 下濃縮し、 化合物 53 (46 mg, 0.103 mmol) を無色油状物として 56%の収率で得た。 第 3工程
化合物 53 (46 mg, 0.103 mniol)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応お よび晶析を行うことにより、 標題化合物 1-118 (24 mg, 0.068 mmol) を淡黄緑色 結晶として 66 の収率で得た。
融点 ： 110- Ul V 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
醒 (DMS0-ds) δ 3.28 (3Η, s)， 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.72 (2H， s), 7.12-7.18 (2H, m)， 7.35-7.40 (2H， m)， 7.82 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.23 (1H, brs). 実施例 28
1-119
5- (ェチル- 2 -メ トキシェチルカルバモイル）- 3-(4-フルォロベンジル） -8 -ヒ ドロ キシキノリン- 7-カルポン酸メチルエステル
Figure imgf000160_0001
第 1工程
実施例 11の第 1工程より得られた化合物 23 (90 mg, 0.202 赚 ol)を用い、 実 施例 2の第 1工程に準じて反応を行った。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することにより、 化合物 54 (98 mg, 0.185 践 ol) を黄色油状 物として 91%の収率で得た。 第 2工程
化合物 54 (97 mg, 0.183 mmol )を用いて、 実施例 27の第 2工程に準じて反応 を行い、 得られた粗生成物をジィソプロピルエーテルから再結晶することによつ て、 標題化合物 1-119 (35.5 mg, 0.081 mmol) を無色結晶として 44%の収率で得 た。
融点 ： 90-91 °C 再結晶溶媒 ： ジイソプロピルエーテル
蘭 (CDClj) 6： 0.96 (3Η, t, J=6.9 Hz), 3.17 (2H， , J=6.9 Hz), 3.41 (3H, s)， 3.69 (4H, brs), 4.03 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.97-7.03 (2H， m)， 7.14- 7.19 (2H, m), 7.87 (1H， s)， 7.92 (1H, d, J=2A Hz), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.95 (1H， brs). 実施例 29
1-120
5 -（ァセチル-ェチルアミノ）- 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシキノリン- 7- カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000161_0001
第 1工程
水素化ナトリゥム（30 mg, 0.75腿 ol)の THF(5 ml) 懸濁液に、 氷冷下、 実施例 5 の第 1 工程より得られた化合物 16- b (240 mg, 0.628 匪 ol)を加え、 そのまま 30 分間攪拌した。 次いで、 臭化工チル （0.14 ml, 1.88 醒 ol)を加え、 室温で 2 時間攪袢した。 反応液を 10%くえん酸水溶液（50 ml)に加えた後、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を 2回水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 へ キサン-酢酸ェチル （1:1, v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 55-a (111 mg, 0.270 mmol) を淡黄色結晶として 43%の収率で得た。
また、 これに準じて反応および精製を行い、 化合物 55- b、 55-cを得た。 実施例 6の第 1工程より得られた化合物 17 (300 mg, 0.814imol)から、 化合物 55- b (123 mg, 0.310 mmol) を黄色油状物として収率 38 で得た。 実施例 5の第 1工程より 得られた化合物 16-d (270 mg, 0.645腿 ol)から、化合物 55-c (176 mg, 0.394 mmol) を黄色結晶として収率 61 で得た。 第 2工程
化合物 55- a (111 mg, 0.270 職 ol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 標題化合物 1-120の粗生成物を得た。 これを 90% メタノール水から再結晶することによって、 標題化合物 1-120 (31.5 mg, 0.079 龍 ol) を無色結晶として 29%の収率で得た。
融点 ： 177-178 °C 再結晶溶媒 ： 90%メタノール水
丽 R (CDClj) δ: 1.11 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.72 (3H, s), 3.40 (2H, m, J二 7, 2 Hz), 4.05 (3H, s)， 4.17 (2H, s)， 6.98-7.04 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.74 (1H, s)， 7.82 (1H, d， J=2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.98 (1H， brs). 化合物 55- b (123 nig, 0.310 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 標題化合物 1-121 (92 mg, 0.241 mmol) を黄褐色 結晶として 78%の収率で得た。
1-121 5- (ェチルホルミルアミノ）-3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 90_91 V 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
NMR (CDC13) δ： 1.11 (3Η, t, J=7.2 Hz), 3.39-3.66 (2H， m), 4.05 (3H, s), 4.17 (2H, s)， 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.75 (IH, s), 7.81 (1H， d, 2.1 Hz), 8.17 (IH, s), 8.90 (1H， d， J=2.1 Hz), 11.98 (1H， brs). 元素分析 '· CMHHFNJO, ¾0として
計算値 (¾) ： C， 62.99； H， 5.29; F， 4.74; N, 7.00.
分析値 (°/o) ： C， 63.73; H， 5.23; F, 4.77; N, 6.97. 化合物 55- c (174 mg, 0.390 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応 を行うことにより、標題化合物 1-122の粗生成物を得た。これをメタノール-ェチ ルエーテルから再結晶することによって、 檫題化合物 1-122 (28 mg, 0.065 mmol) を無色結晶として 17 の収率で得た。
1-122 5- (ェチルメ夕ンスルホニルアミノ）-3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド口 キシキノリン- 7-力ルポン酸メチルエステル
融点 ： 9- 150 °C 再結晶溶媒 ： メタノール-ェチルエーテル
NMR (CDClj) δ： 1.07 (3H， t, J=6.9 Hz), 2.99 (3H, s), 3.63-3.70 (IH, m), 3.80-3.87 (1H， m)， 4.04 (3H, s)， 4.20 (2H, s), 6.98-7.04 (2H， m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.84 (IH, s)， 8.22 (IH, d, 2.1 Hz), 8.85 (IH, d， J=2.1 Hz), 11.88 (IH, brs). 実施例 30
1-123
3- -フルォロベンジル） -8-ヒド口キシキノ リン- 5，7-ジカルボン酸 5-ベンジル エステル 7-メチルエステル TJP2003/010212
Figure imgf000163_0001
第 1工程
2M ト リメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液（0.609 ml， ：L22mmol)を THF(4 ml)で希釈し、 - 20°Cに冷却した。 これに、 実施例 1の第 2工程より得られ た化合物 10 (300 mg, 0.812匪 ol)の塩化チォニル（5 ml)溶液を 1.5時間還流し た後、 減圧下留去して得られた残渣の THF(8 ml)溶液を、 - 10°C以下で徐々に加え た。 そのまま 1.5時間攪拌した後、 反応液を氷冷下、 10%炭酸水素ナトリゥム水溶 液（36 ml)に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%炭酸水素ナトリゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣に、 ベンジルアルコール（5 ml)および 2, 4,6-コリジン（2.5 ml)を加え、 150°Cで 20分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 10%くえん酸水 溶液（50 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%くえん酸水溶液、 10% 炭酸永素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク Dマトグラフ ィ一に付した。 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v)で溶出して得られた目的物の 分画を減圧下濃縮し、 化合物 56 (128 mg, 0.279腿 ol) を黄色油状物として 34% の収率で得た。 第 2工程
化合物 56 (128 mg, 0.279匪 ol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応お よび晶析を行うことにより、 標題化合物 1-123 (81.5 mg, 0.183 mmol) を無色結 晶として 66%の収率で得た。
融点 ： 131-133 V 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
難 (CDC13) δ： 4.05 (3H， s), 4.16 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.96-7.02 (2H， m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.37-7.49 (5H5 m), 8.79 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.27 (1H, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： CUHUFN0Sとして
計算値 (%) ： G, 70.11; H, 4.53; F, 4.27; N, 3.14.
分析値 (¾) ： C， 69.62; H， 4.46; F, 4.23; , 3.23. 実施例 31
I - 124
5- (2-アミノエチルカルバモイル） -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシキノ リ ン- 7-カルポン酸メチルエステル
Figure imgf000164_0001
第 1工程
• 実施例 11の第 1工程より得られた化合物 23 (300 m 3 0,674 mmol)を用い、 実 施例 2の第 1工程に準じて反応を行った。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付 した。 -へキサン-酢酸ェチル （1:1, v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減 圧下濃縮し、 化合物 57 (306 mg, 0.521 mol) を無色結晶として 77 の収率で得 た。 第 2工程
化合物 57 (248 mg, 0.422 mmol) の HC1 酢酸ェチル溶液（4 ml)溶液を、 室 温で 45分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去することにより、 化合物 58の粗生成物 (237 mg) を結晶性残渣として得た。 第 3工程
化合物 58 (237 mg)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応および晶析を行 うことにより、 標題化合物 1-124 (82 mg) を黄色結晶として得た。
融点 ： 229-230 °C 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
NMR (DMS0-d( + DC1) δ： 3.03 (2Η, brs), 3.57 (2H， brs), 3.96 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.14-7.20 (2H， m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.27 (1H， s), 8.35 (IH, brs), 8.92 (IH, d， J=2.1 Hz), 9.00 (1H， d, 2.1 Hz). 第 4工程
1-125 5-(2-ァミノェチルカルバモイル） -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキ シキノリン- 7-カルボン酸メチルエステル塩酸塩
化合物 1-124 (82 mg, 0.206 mmol) の酢酸ェチル（2 ml) 懸濁液に、 室温下、 4N HC1酢酸ェチル溶液（0.5 ml)溶液を加え、 そのまま 15分間攪拌した。 析出し た結晶を酢酸ェチルで洗浄することにより、 標題化合物 1-125 (88 mg) を褐色結 晶として得た。
融点 ： 225-227 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
丽 R (DMSO-d,) δ： 2.99-3.05 (2Η, m), 3.93 (3H, s), 4.22 (2H， s)， 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.96 (2H， brs), 8.19 (IH, s)， 8.72 (IH, d, 2.1 Hz), 8.74 (1H， brs), 8.92 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C21¾»FN304 1.5¾0 1.5HC1 として
計算値 (%) ： C， 52.64; H, 5.15; C1, 11.10; F, 3.97； N, 8.77
分析値 (%) ： C, 49.12; H, 5.10; C1, 11.03; F， 3.30; N, 8.05. 実施例 32
1-126
ビス [3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 7-メ トキシカルボ二ルキノリン -5- ィル]メタン
Figure imgf000166_0001
第 1工程
実施例 9の第 1工程より得られた化合物 20 (200 mg, 0.563腿 ol)の THF(2 ml) 溶液に、 - 78°Cで、 ト リクロロアセチルイソシァネート（0.101 ml, 0.847 mmol) を加え、 徐々に昇温しながら 15分間攪拌した。 次いで、 0°Cで、 水（0.6 mi)およ びトリエチルァミン（0.3 ml)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加 えた後、 酢酸ェチルで袖出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付した。 酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃 縮し、 化合物 59 (172 mg， 0.432 mmol) を無色結晶として 77%の収率で得た。 第 2工程
化合物 59 (170 Eg, 0.427 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 1-126の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチルから再結晶 することによって、 化合物 1-126 (84 mg, 0.132 mmol) を黄褐色結晶として 31 の収率で得た。
融点 ： 244-245 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ヱチル
腿 (DMS0-dt) 6 3.80 (6H, s), 4.14 (4H3 s)， 4.64 (2H, s)， 6.95-7.01 (4H， m), 7.18-7.22 (4E, m)， 7.42 (2H, s)， 8.26 (2H， s), 8.89 (2H, s), 11.13 (2H, brs). 実施例 33
1-127
δ-^Ι-ジォキシド -1，2-チアジナン- 2-ィル）メチル - 3_(4-フルォロベンジル） - 8-ヒ ドロキシキノ リン- 7-カルポン酸メチルエステル
Figure imgf000167_0001
第 1工程
実施例 9の第 1工程より得られた化合物 20 (1.000 g, 2.814 mmol)および、 よ う化ナトリウム（2.U g, 14.1職 ol)のァセトニトリル（40 ml)懸濁液に、 氷冷下、 塩化トリメチルシラン（1.79 ml， 14.1 mmol)を加えて、 室温まで昇温しながら 30 分間攪拌した。 さらに 50°Cで 30分間攪拌した。 室温まで冷却し、 10%亜硫酸水素 ナトリゥム溶液（40 ml)を加えた。 析出した結晶を濾取し、 シリ力ゲルカラムクロ マ トグラフィ一に付した。 へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v)で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮し、 ェ一テルで洗浄することにより、化合物 60 (977 mg, 2.100 mmol) を無色結晶として 74.6%の収率で得た。 第 2工程
文献 （WO02/30930) 記載の方法に準じて合成した 1,1-ジォキシド -1,2-チアジ ナン （52 mg, 0.38 mmol)を、 水素化ナトリゥム（15 mg, 0.38 mmol)の THF(5 ml) 懸濁液に、 氷冷下で加え、 そのまま 15分間攪拌した。次いで、化合物 60 (150 mg, 0.322 mmol)を加え、 室温まで昇温しながら 1時間攪拌した。 さらに 50°Cで 1.5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 10%くえん酸水溶液（15ml)に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付 した。 ii-へキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減 圧下濃縮し、 化合物 61 (141 mg, 0.298匪 ol) を無色結晶として 93 の収率で得 た。 第 3工程
化合物 61 (127 mg, 0.269 mniol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反^を 行うことにより、 化合物 1-127の粗生成物を得た。 これをクロ ΰホルム-ェチルェ 一テルから再結晶することによって、 化合物 1-127 (73 mg， 0.159 mmol) を黄色 結晶として の収率で得た。
融点 ： 159-161 °C 再結晶溶媒 ： クロ口ホルム-ェチルエーテル
丽 E (CDC13) δ： 1.43-1.54 (2Η, m)， 2.10-2.22 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=6.0
Hz), 3.11 (2H, t， J=6.0 Hz), 4.03 (3H, s), 4.17 (2H, s)， 4.53 (2H, s)，
6.98-7.03 (2H, m)5 7.21-7.26 (2H, m), 7.72 (IH, s), 8.47 (IH, d, J=1.8 Hz),
8.90 (1H， d, J=1.8 Hz).
元素分析 ： CnHnFN205Sとして
計算値 (¾) ： C, 60.25; H, 5.06; F, 4.14; N, 6.11; S, 6.99.
分析値 {%) ： C, 60.33; H， 4.94; F, 4.28; N, 5.95; S， 6.61. 実施例 34
1-128
5-(2,6-ジォキソピぺリジン- 1-ィル）メチル- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキ シキノリン- 7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000168_0001
第 1工程
実施例 9の第 1工程より得られた化合物 20 (140 mg, 0.394 mmol)およびピぺ リジン- 2,6-ジオン（53.5 mg, 0.473践 ol)の THF(5 ml)溶液に、 氷冷下、 ト リ- n- ブチルホスフィン（0.147 ml, 0.590 職 ol )およびジイソプロピルァゾジカルボキ シレート（0.116 ml, 0.589 mmol)を加えて、 室温まで昇温しながら 1時間攪拌し TJP2003/010212
た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付 した。 トルエン-酢酸ェチル（1:1， v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧 下濃縮し、 化合物 62 (92 mg， 0.204 fflniol) を無色結晶として 52 の収率で得た。 第 2工程
化合物 62 (138 mg, 0.306 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-314の粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム -メタノール-水 （32:6:0.5, v/v)で溶 出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 その溶液を 1N塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルおよびェチルエーテルを加えて再結晶する ことによって、 標題化合物 1-128 (21 mg, 0.048 隱 ol) を無色結晶として 16%の 収率で得た。
融点 ： 154-156 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -ェチルェ一テル
NMR (CDC13) ： 1.89 (2H, quintet, J=6.6 Hz), 2.66 (4H， t, J=6.6 Hz), 4.01 (3H, s), 4.17 (2H， s)， 5.23 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.89 (1H， s), 8.34 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.85 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.79 (1H， brs). 実施例 35
1-129
5-シァノメチル- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
Figure imgf000169_0001
第 1工程
化合物 60 (656 mg, 1.41 mniol)の DMF(10 ml) 溶液に、 氷冷下、 シアン化カリ 2
ゥム （184 mg, 2.83 腿 ol)を加え、 室温まで昇温しながら 1時閬攪拌した。 次い で、 反応液に水（40 ml)を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 fl-へキサン-酢酸ェチル （1:1， v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物 63 (326 mg, 0.895 mmol) を無色結晶として 64%の収率で得た。 第 2工程
化合物 63 (120 mg, 0.329 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-129の組生成物を得た。 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム -メタノール-水 （32:6:0.5， v/v)で溶 出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 その溶液を W塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルおよびェチルエーテルを加えて再結晶する ことによって、 標題化合物 1-129 (66 mg, 0.188 mmol) を無色結晶として 57%の 収率で得た。
融点 ： 173-175 "C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
腿 (CDC13) δ： 3.94 (3Η, s), 4.05 (2H3 s)， 4.22 (2H， s)， 7.01-7.06 (2H, m),
7.17-7.22 (2H, m)， 7.86 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.96 (1H， s)， 8.92 (1H, d, J=2.1
Hz).
元素分析 ： C2eH15FNAとして
計算値 (%) ： C, 68.57; H, 4.32; F, 5.42; N, 8.00.
分析値 ） ： C, 68.46; H, 4.02； F, 5.35; N, 7.98. 実施例 36
1-130
5 -力ルバモイルメチル- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-カル ボン酸メチルエステル TJP2003/010212
Figure imgf000171_0001
第 1工程
化合物 63(465 mg, 1.28 mmol)の 4N HC1酢酸ェチル（7 ml) 懸濁液を、 氷冷下、 2時間攪拌した後、 冷蔵庫内で 2 日間静置した。 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣に水（35 ml)を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 (512mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 72-へキサン-酢酸ェチ ル （1:1, v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 64- b (412 mg, 1.00 mmol) を無色結晶として 79%の収率で得た。 また、 酢酸ェチルで 溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 64-a(85mg, 0.222 mmol) を無色結晶として 17 の収率で得た。 第 2工程
化合物 64-a (85 mg, 0.22 腿 ol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 1-130の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水から再 結晶することによって、 化合物 1-130 (60 mg, 0.16 mmol) を無色結晶として 74% の収率で得た。
融点 ： 209-211 °C 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
腿 (DMS0-de) δ： 3.76 (2Η, s)， 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.99 (1H， brs),
7.11-7.16 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.56 (1H， brs), 7.75 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.84 (1H， d， J=1.8 Hz), 11.10 (1H, brs).
元素分析 ： C20H17FN2O40.7S¾0として
計算値 (%) ： C， 62.90; H, 4.88； F， 4.97; N， 7.34.
分析値 (%) ： C, 63.09; H, 4.88; F, 4.79; N, 7.25. 実施例 37
1-131 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-メ トキシカルポ二ルメチルキノ リン 7 -力ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000172_0001
第 1工程
化合物 64- b (155 mg, 0.377 mmol)のメタノール（2 ml ) 懸濁液に、 室温下、 1M ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 （4 ml) を加え、 4CTCで 30分間撐拌した。 反応液を室温まで冷却し、 塩酸（20 ml)に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 -へキサン-酢酸 ェチル （1:1, v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 65-a (70 mg, 0.176 mmol) を無色結晶として 47%の収率で得た。
一方、 化合物 64- b (128 mg, 0.311 mmol)の 1,4-ジォキサン（8 ml) 懸濁液に、 室温下、 塩酸（1.6 ml) を加え、 1 時間還流した。 反応液を室温まで冷却した 後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を 2回水洗した後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で 3回抽出した。 これに 12N塩酸を加えて中和晶析することにより、 化合物 65- b (114 mg, 0.297 mmol) を無色結晶として 96%の収率で得た。 第 2工程
化合物 65- a (69 mg, 0.17 mmol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 1-131の龃生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール-水 （32:6:0.5, v/v>で溶出し て得られた目的物の分画を減圧下濃縮した。 この残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その溶液を IN塩酸および水で 2回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 ェチルエーテルを加えて再結晶することによって、 標題化 合物 1-131 (12 mg, 0.031 mmol) を淡黄色結晶として 1¾の収率で得た。
融点 ： 168-169 °C 再結晶溶媒 ： クロロホルム-ェチルエーテル NMR (CDClj) δ： 3.62 (3H, s)， 3.88 (2H, s), 4.02 (3H, s), 4.18 (2H， s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.87 (1H， brs), 11.80 (1H, brs). 1-132 5-カルボキシメチル -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7- カルポン酸メチルエステル
化合物 65- b (114 mg, 0.297 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応 を行うことにより、標題化合物 1-132の粗生成物を得た。 これをァセトン-ェチル エーテルから再結晶することによって、 標題化合物 1-132 (68 mg, 0.184 mmol)を 無色結晶として 62%の収率で得た。
融点 ： 218-220 °C 再結晶溶媒 ： アセトン-ェチルエーテル
腿 (DMS0-dt) δ： 3.92 (3Η, s), 3.97 (2H， s)， 4.21 (2H, s)， 7.10-7.16 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.86 (1H, d， J=2.1 Hz), 11.11 (1H, brs), 12.37 (1H, brs).
元素分析 ： C2„HuFN0s 0.5H2Oとして
計算値 (%) ： C, 63.49; H, 4.53; F， 5.02; N, 3.70.
分析値 (¾) ： C, 63.37; H, 4.35； F, 4.72; N, 3.63. 実施例 38
1-133
5-(Ν'-ァセチルヒドラジノィ ミノメチル）- 3-(4-フルォロペンジル） - 8-ヒ ドロキ シキノ リン- 7-カルポン酸メチルエステル
Figure imgf000173_0001
第 1工程
実施例 11の第 1工程より得られた化合物 23 (3.00 g， 6.74 nmol )を用い、 実 施例 2の第 1工程に準じて反応および晶析を行うことにより、 化合物 66 (2.83 g, 6.37 mmol )を無色結晶として 94.5%の収率で得た。 第 2工程
化合物 66 (2.37 g, 5.33 腿 ol )の THF( 120 ml ) 溶液に、 室温下、 五硫化二りん (3.56 g, 8.01 匪 ol ) を加え、 40°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、 酢酸ェチルを加えた。 これをセ ライ ト濾過した後、 濾液を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 へキサン-酢酸ェチル （3 :2, v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 67 ( 1.08 g， 2.35 mmol ) を淡黄色結晶として 44· 0°/。の収率で得た。 第 3工程
化合物 67 (766 mg, 1.66 mmol )の塩化メチレン（ 15 ml ) 溶液に、 氷冷下、 ト リ ェチルォキソ二ゥムテトラフルォロボレート（366 mg, 1. 93 mmol ) を加え、 室温 まで昇温しながら 30分間攪拌した。再度反応液を氷冷却した後、 ァセトヒドラジ ド（247 mg, 3.33 龍 ol )のメタノ一ル（1.5 ml ) 溶液を加え、 室温まで昇温しなが ら 1.5時間攪拌した。 反応液を 10%炭酸永素ナトリゥム水溶液（50 ml )に加えた後、 酢酸ェチルで抽出（X 2)した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液および飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得 られた残渣をェチルエーテルで洗浄することにより、 化合物 68 (632 mg, 1.26 mmol ) を淡黄色結晶として 75.9 の収率で得た。 第 4工程
化合物 68 (200 mg, 0.40 mmoi )を用い、 実施例 1の第 7工程に準じて反応およ び晶析を行うことにより、 化合物 1-133 (73 ag, 0. 18 mmol ) を無色結晶として 45°の収率で得た。
融点 ： 179-181 °C 再結晶溶媒 ： 30 ァセトニトリル水
腿 (MS0- ) 3:1.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.56 (2H, s)，
7.10-7.16 (2H, m), 7.32-7.40 (2H， m), 7.96 (IH, s), 8.61 (IH, s), 8.90 (IH, s)， 9.70 (IH, s)， 11.13 (IH, brs).
元素分析 ： C uMA 1.5¾0として
計算値 (%) ： C, 57.66; H, 5.07; F, 4.34; N, 12.81.
分析値 (%) ： C, 57.65; H, 4.94; F, 4.34; N, 12.72. 実施例 39
1-134
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (5-メチル -1H- [1,2,4]ト リアゾ一ル- 3 -ィル）キノ リン- 7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000175_0001
第 1工程
化合物 68 (180 mg， 0.36 mmol)のジグライム（6 ml) 溶液を 160°Cで 45分閬攪 拌した。 反応液を室温まで冷却し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 酢酸ェチルで溶出して得られた目的物 の分画を減圧下濃縮し、 この残渣を酢酸ェチル（150 ml)に溶解した。 その溶液を 水洗（50 mlx3)し、 無氷硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去すること により、 化合物 69の粗生成物 （208 mg) を黄色油状物として得た。 第 2工程
化合物 69 (粗 208iag)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応を行うことに より、 標題化合物 1-134の粗生成物を得た。 これにェチルエーテルを加えて再結 晶することによって、 檩題化合物 1-134 (84 g, 0.214 mmol) を無色結晶として 得た。
融点 ： 200-202 °C 再結晶溶媒 ： 1,4-ジォキサン-ェチルエーテル 職 (CDClj) δ： 2.59 (3Η, s)， 4.02 (3H, s)， 4.19 (2H, s), 6.96-7.02 (2H, m), 7.16-7.20 (2H, m)， 8.56 (1H, s), 8.84 (1H, d， 1.8 Hz), 9.20 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.80 H， brs), 11.90 (1H， brs).
元素分析 ： C„H17FN403として
計算値 （％) ： C, 64.28; H, 4.37; F, 4.84; N, 14.28.
分析値 (¾) ： C, 62.72; H, 4.29; F, 4.63; N， 13.33. 実施例 40
1-135
7-カルパモイル -3- (4-フルォロベンジル） -8 -ヒドロキシキノリン- 5-カルボン酸
Figure imgf000176_0001
第 1工程
化合物 B-1 (1.513 g, 3.150 mmol) を用い、 参考例 1の第 8工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 70- a ひ.425 g, 3.056 mmol)を無色結晶と して 97.0 の収率で得た。
また、 実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (lO.OOg, 24.74 mmol) Φ THF(50 ml)-メタノール（50 ml)溶液に、室温下、 2N水酸化ナトリゥム水溶液（14.9 ml， 29.8 mmol)を加え、 20分間還流した。 室温まで冷却しながら、 2N塩酸（16 ml, 32 mmol ) 2
を加え、 さらに水（400 ml)を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 析出した結晶を 濾取し、 メタノ一ルおよびイソプロパノールで洗浄することにより、 化合物 70 - b (9.500 g, 24.35 mmol)を無色結晶として 98.4%の収率で得た。
融点 ： 204-205 °C 第 2工程
化合物 70- a (212 mg, 0.455 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 7卜 a (191 mg, 0.410 mmol)を無色結晶と して 90%の収率で得た。
化合物 70- a (240 mg, 0.455 mmoUを用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 71- b (230 mg, 0.480 腿 ol)を無色結晶と して 93¾の収率で得た。
化合物 70-b (1.520 g, 3.895 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 71-c (1.558 g， 3.734 mmol)を淡黄色結晶 として 95.9%の収率で得た。 第 3工程
化合物 71·- a (189 mg, 0.406 mmol)を用い、 実施例 1の第 2工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 72- a (108 mg, 0.251 匪 ol)を黄色結晶と して 62%の収率で得た。
化合物 71-b (230 mg, 0.480 mmol)を用い、 実施例 1の第 2工程に準じて反応 および晶析を行うことにより、 化合物 (86 mg, 0.193 mmol)を黄色結晶とし て 40 の収率で得た。
化合物 71-c (1.47 g, 3.52 匪 ol)を用い、 実施例 1の第 2工程に準じて反応お よび晶析を行うことにより、 化合物 72- c (1.38 g, 3.61 mmol)を淡黄色結晶とし て定量的に得た。 第 4工程 '
化合物 72-a (107 mg， 0.249 mmol)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-135の粗生成物を得た。 これを ァセトンか ら再結晶することによって、 標題化合物 1-135 (41 g, 0.120 ιαιαοΐ) を黄色結晶 として 49%の収率で得た。
融点 ： 212-213 V 再結晶溶媒 ： MF-ァセトン
NMR (DMSO-df) δ： 4.24 (2H， s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.83 (1H， ¾rs)， 8.80 (2H, s), 8.92 (1H， brs), 9.31 (1H， s), 12.52 (1H, brs).
1-136 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 7-メチルカルバモイルキノ リン- 5 -力ルボン酸
化合物 72- b (90 mg, 0.202 mmol)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-136の粗生成物を得た。 これを DMF-メタノール から再結晶することによって、 標題化合物 1-136 (39 mg, 0.110 践 ol) を黄色結 晶として 55%の収率で得た。
融点 ： 203-205 °C 再結晶溶媒 ： F-メタノール
NMR (MS0 -も） δ： 2.87 (3H， d, J=4.2 Hz), 4.22 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m)， 8.74 (1H, s), 8.81 (1H, s)， 9.34 (1H， s)， 9.64 (1H， brs), 12.44 (1H, brs).
1-137 7 -ジメチルカルパモイル -3- (4-フルォロベンジル） -8 -ヒドロキシキノリ ン- 5-カルボン酸
化合物 72- c (186 mg, 0.486 mmol)を用い、 実施例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、標題化合物 1-137の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル -ェチ ルェ一テルから再結晶することによって、標題化合物 1-137 (152 mg, 0.413 mmol) を黄色結晶として 85%の収率で得た。
融点 ： 214.5-215.5 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
NMR (DMS0-ds) 5： 2.92 (3H, brs), 3.01 (3H, brs), 4.25 (2H, s), 7.12-7.18
(2H， E), 7.32-7.37 (2H, m), 8.09 (1H, s)， 8.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.25 (1H, d, J=2.1 Hz), 12.92 (1H, brs).
元素分析 ： C„H„FNA 0.5¾0として 計算値 (¾) ： C， 63.66; H, 4.81; F， 5.03; N, 7.42.
分析値 (%) ： C, 63.18; H, 4.72; F, 4.43; N, 6.88. 実施例 41
1-138
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒド口キシキノリン- 5，7-ジカルボン酸ジァミ ド
Figure imgf000179_0001
第 1工程
実施例 1の第 2工程より得られた化合物 10 (891 mg, 2.412 mmol) を用い、 参 考例 1の第 8工程に準じて反応および晶析を行うことにより、化合物 73 (653 mg, 1.838 mmol)を灰色結晶として 76.3%の収率で得た。 第 2工程
化合物 73 (325 mg, 0.915 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 74の粗生成物を得た。 これをメタノール-酢酸ェチルか ら再結晶することによって、 化合物 74 (218 mg, 0,617 mmol)を無色結晶として 67%の収率で得た。 第 3工程
化合物 74 (215 mg, 0.608 腿 ol)を用い、 実施例 1の第 7工程に準じて反応お よび晶析を行うことにより、 標題化合物 1-138 (174 mg, 0.513 mmol) を無色結 晶として 84 の収率で得た。
融点 ： 214.5-215.5 "C 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
腿 (DMSO-dj) δ： 4.21 (2Η, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H， brs), 7.88 (IH, brs), 8.06 (IH, brs), 8.25 (IH, s), 8.45 (IH, brs), 8.70 (IH, d, J=2.1 Hz), 8.85 (IH, d, 2.1 Hz).
元素分析 ： CuHuFN303 ¾0として
計算値 (%) ： C， 60.50; H, 4.51; F， 5.32; N， 11.76.
分析値 (%) ： C， 60.00; H, 3.85; F, 4.98; N, 11.70. 実施例 2
1-139
3-(4_フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5, 7-ジカルポン酸 5-ジメチル アミ ド 7-メチルァミ ド
Figure imgf000180_0001
フフ一 a (R=Me, X=NMe 2) 1-139 ( = e, X=NMe 2)
77— b (R=Me, X=NHOH 2OH2OMe) 1-140 (R=Me, X=NHGH 2CH2OMe)
77-c (R= e, X=OMe) i-141 (R=Me, X=OMe)
77-d (R=Me, X=OCH 2CH2OMe) ト 142 (R= e, X=OGH 。CH2OMe)
77— e (R=CH。CH2OMe, X=O e) M43 (R=OH 2CH2O e, X=OMe) 第 1工程
化合物 70-a (500 mg, 1.072 nmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 を行うことにより、 化合物 75の粗生成物 （851 mg) を黄色油状物として得た。 第 2工程
化合物 75 (粗 851 mg)を用い、 実施例 1の第 2工程に準じて反応を行うことに より、 化合物 76の粗生成物 （620 mg) を結晶性残渣として得た。 第 3工程 化合物 76-b (123 mg, 0.277 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 を行うことにより、 化合物 77- aの粗生成物 （118 mg) を黄色油状物として得た。 化合物 76-b (210 mg, 0.473 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応 を行うことにより、 化合物 77- bの組生成物 （308 mg) を黄色油状物として得た。 化合物 76- b (粗 329 mg)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を行うこと により、 化合物 77- cの粗生成物 （214 mg) を黄色油状物として得た。
化合物 76- b (210 mg, 0.473 mmol) および 4-ジメチルァミノピリジン （58 fflg， 0.48 mmol) の MF (10 ml) 溶液に、 氷冷下、 2-メ トキシェ夕ノール （0.097 ml， 1.23 廳 ol)、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩 (127 mg, 0.662 mmol) を順次加え、 室温まで昇温しながら 5時間攪拌した。 反応 液に 1N塩酸（40 ml)を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を 3回水洗した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 /2-へキサン-酢酸ェチル （1:2, v/v). で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 77- d (119 mg, 0.237 mmol) を無色油状物として 50%の収率で得た。
化合物 76 (粗 620 mg)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を行うことに より、 化合物 77- e (69 mg, 0.14 mmol) を無色結晶として得た。 第 4工程
化合物 77-a (粗 U7nig)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応を行うこと により、 標題化合物 1-139の粗生成物を得た。 これを 1,4-ジォキサン-ェチルェ 一テルから再結晶することによって、 標題化合物 1-139 (72 mg, 0.19 mmol) を 黄色結晶として得た。
融点 ： 216-218 °C 再結晶溶媒 ： 1，4-ジォキサン-ェチルエーテル
腿 (DMS0-d5) δ 2.73 (3H， brs), 2.87 (3H, d， J=4.5 Hz), 4.05 (3H， brs), 4.21 (2H, s), 7.12-7.18 (2H， m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.90 (1H, d， J=1.8 Hz), 7.91 (1H， s), 8.85 (1H， d, J=1.8 Hz), 8.94 (1H, brs).
元素分析 ： C21H20FN3O3として
計算値 （％) ： C, 66.13; H, 5.29; F, 4.98; N, 11.02. 分析値' ) ： C, 65.55; H, 5.37; F, 4.95; N, 10.94.
1-140 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノ リン- 5,7-ジカルボン酸 5 - (2-メ トキシェチル）アミ ド 7-メチルアミ ド
化合物 77- ID (粗 307 mg)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応を行うこと により、 標題化合物 1-140の粗生成物を得た。 これを 酢酸ェチルから再結晶 することによって、 標題化合物 I-U0 (105 mg, 0.255 mmol) を橙色結晶として 得た。
融点 ： 237-239 V 再結晶溶媒 ： DMF-酢酸ェチル
NMR (DMS0-dt) δ 2.88 (3Η, d, J=4.2 Hz), 3.29 (3H, s)， 3.43-3.50 (4H, m)， 4.19 (2H, s)， 7.12-7.18 (2H, m), 7.31-7.36 (2H， m), 8.16 (1H， s), 8.47 (1H, ¾rs), 8.60 (1H, s)， 8.82 (1H， s)， 9.04 (1H, brs).
元素分析 ： CnHnFN304として
計算値 (¾) ： 64.22; H, 5.39; F, 4.62; N, 10.21.
分析値 (%) ： C, 63.15; H, 5.08; F, 4.70; N， 10.22.
1-141 3 -（ 4-フルォロペンジル） -8-ヒドロキシ -7 -メ 1、キシカルパモイルキノ リ ン- 5-カルボン酸メチルエステル
化合物 77- c (粗 214 mg)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応を行うこと により、標題化合物 I- の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチルエーテル から再結晶することによって、 標題化合物 1-141 (5.5 mg, 0.015 mmol) を黄色 結晶として得た。
融点 ： 186-188 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
NMR (DMS0-df) δ： 2.89 (3Η, brs), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, brs), 7.14-7.20 (2H, m)， 7.34-7.39 (2H， m), 8.84 (2H, brs), 9.34 (2H， brs).
1-142 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 7-メ
ン- 5-カルボン酸 2-メ トキシェチルエステル
化合物 77-d (108 mg, 0.215 mmol)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応 03010212
を行うことにより、 標題化合物 1-142の粗生成物を得た。 これを 1，4-ジォキサン -酢酸ェチルから再結晶することによって、 標題化合物 卜 142 (75.8 mg, 0.184 mmol) を橙色結晶として収率 86 で得た。
融点 ： 166-168 "C 再結晶溶媒 ： 1,4-ジォキサン-酢酸ェチル
腿 (DMS0-dt) δ： 2.89 (3H， d, J=4.5 Hz), 3.32 (3H， s)， 3.67-3.70 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.40-4.43 (2H， m)， 7.14-7.20 (2H， m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.84 (1H, s)， 8.86 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.37 (1H, brs). 元素分析 ： CnH21FN2Osとして
計算値 （％) ： C, 64.07; H, 5.13; F, 4.61; N, 6.79.
分析値 «) ： C, 63.74; H, 4.96; F, 4.72; N, 6.93.
1-143 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒド Dキシ- 7- (2-メ トキシェチルカルバモイ ル）キノリン- 5-カルボン酸メチルエステル
化合物 77-e (69 mg, 0.14 mmol)を用い、 実施例 26の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-143の粗生成物を得た。 これを 1,4-ジォキサン- 酢酸ェチルから再結晶することによって、 檫題化合物 1-143 (39.5 mg, 0.096 匪 ol) を黄色結晶として収率 70%で得た。
融点 ： 165-167 V 再結晶溶媒 ： 1，4-ジォキサン-酢酸ェチル
丽 R (DMS0-ds) δ： 3.30 (3Η, s)， 3.48-3.56 (4H， ), 3.85 (3H, s)， 4.29 (2H, s)， 7.15-7.21 (2H， m), 7.36-7.41 (2H, m), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.89 (1H， s)， 9.45 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.73 (1H, brs). 実施例 43
1-144
3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (2-メ トキシカルボ二ルビニル）キノ リ ン- 7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000184_0001
第 1工程
実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (2.000 g, 4.948 mmol), 酢酸パラ ジゥム（II)(56 mg, 0.25 mmol)s トリス（2-メチルフエニル）ホスフィン（151 mg, 0.496 mmol)、 トリェチルァミン（2.76 ml, 19.8 fflmol)およびアクリル酸メチル (1.34 ml, 14.9讓 ol)の混合物を
オートクレーブ中、 110°Cで 24時間攪拌した。室温まで冷却し、反応液に水（100 ml) および 2N塩酸（30 ml)を加え、 酢酸ェチル（200 ml)で抽出した。 抽出液を 2回水 洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した 0β-へキサン-酢酸ェチル （2:1， ν/ν) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 78 (1.222 g, 2.985 mmol) を黄色油状物として 60.3 の収率で得た。 第 2工程
化合物 78 (122 mg, 0.298 mol)を用い、 実施例 9の第 3工程に準じて反応を 行うことにより、化合物 1-144の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチルエー テルから再結晶することによって、 標題化合物 1-144 (73 mg, 0.185 mmol) を肌 色結晶として 62%の収率で得た。
融点 ： 139-141 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -ェチルェ一テル
蘭 (CDClj) δ： 3.86 (3H， s), 4.06 (3H, s)， 4.21 (2H， s), 6.51 (1H， d， J=15.6 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 8.20-8.27 (3H, m), 8.88 (1H, d, J=1.8 Hz).
元素分析 ： CuHuFN0sとして
計算値 、％) ： C, 66.83; H, 4.59; F, 4.81; N, 3.54.
分析値 （％) ： C， 66.14； H, 4.55； F, 4.60; N, 3.63. 実施例 44
1-145
5-(2-カルボキシビニル） -3- (4-フルォロベンジル） 8-ヒ ドロキシキノリン- 7-力 ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000185_0001
第 1工程
化合物 78 (464 mg, 1.133 nmol)の 1，4-ジォキサン（28 ml) 溶液に、 室温下、 2N 塩酸（5.6 ml) を加え、 1.5 時間還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3 回抽出した。これに 12N塩酸を加えて中和晶析することにより、化合物 79 (91 mg, 0.230 mmol) を無色結晶として 15%の収率で得た。 第 2工程
化合物 79 (90 mg, 0.228 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を行 うことにより、 標題化合物 1-145 の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水から 再結晶することによって、 標題化合物 1-145 (56.5 mg, 0.148 mmol) を無色結晶 として 65%の収率で得た。
融点 ： 235-237 °C 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
腿 (删- ) δ： 3.93 (3Η, s)， 4.27 (2H, s〉， 6.51 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.11-7.17 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.60 (1H, s)， 8.89 (1H3 s)， 12.43 (1H， brs).
元素分析 ： CnHuMOiとして
計算値 «) ： C, 66.14; H, 4.23; F, 4.98; N， 3.67.
分析値 （¾) ： C, 66.41; H, 4.44; F, 4.48; N, 3.52. 実施例 45
1-146
5 (2-カルボキシェチル） -3- (4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシキノリン -7-力 ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000186_0001
第 1工程
化合物 78(1.22 g, 2.98舰 ol)の酢酸ェチル（15 l)溶液に、 氷冷下、 10%パラ ジゥム -炭素（150 mg)を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 セライ トで濾過後、 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 へキサン-酢酸ェチル (1:1, v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、化合物 80 (192 mg, 0.467 mmol) を黄色油状物として 16%の収率で得た。 第 2工程
化合物 80 (190 mg, 0.462 mmol)を用い、 実施例 44の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、化合物 81の組生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮す ることにより、 化合物 81 (73 mg, 0.184匪01) を無色結晶として 40%の収率で得 た。 第 3工程
化合物 81 (72 mg, 0.181 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を行 うことにより、 標題化合物 1-146の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチルから再結 晶することによって、 標題化合物 1-146 (23.5 mg, 0.061 miaol) を無色結晶とし て 34 の収率で得た。
融点 ： 254-256 °C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル
職 (DMSO-dt) δ： 2.58 (2Η, t， J=7.2 Hz), 3.17 (2H, t， J=7.2 Hz), 3.91 (3H, s)， 4.24 (2H， s)， 7.11-7.17 (2H， m), 7.37-7.42 (2H， m), 7.67 (IH, s), 8.38
(IH, d, J=2.1 Hz), 8.85 (IH, d, J=2.1 Hz), 11.03 (IH, brs), 12.24 (IH, brs). 元素分析 ： CnHuFN05 0.3¾0 0.3Bt0Acとして
計算値 (%) ： C， 64.22; H, 5.10; F, 4.58; N, 3.37.
分析値 (%) ： C, 64.24; H, 4.73; F, 3.97; N, 3.16. 実施例 46
1-147
3 -（4-フルォ Πベンジル） -8-ヒ ド口キシ- 5- (2-メ トキシカルボニルェチル） - 1,2，3，4 -テトラヒドロキノリン- 7-カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000187_0001
第 1工程
化合物 78 (168 mg, 0.410 mmol)を用い、 実施例 45の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、化合物 82の粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル （3:1， v/v)で溶出して得られた目的 物の分画を減圧下濃縮することにより、 化合物 82 (108 mg, 0.260 mmol) を無色 油状物として 63%の収率で得た。 第 2工程
化合物 82 (108 mg, 0.260 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、標題化合物 1-147の龃生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチル エーテルから再結晶することによって、 標題化合物 1-147 (66 mg, 0.164mniol) を 無色結晶として 63%の収率で得た。
融点 ： 140-141 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル -ェチルェ一テル
腿 (CDClj) 6 ： 2.23 (1H, brs), 2.38-2.85 (8H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, ) , 3.68 (3H, s)， 3.91 (3H, s), 6.95 (1H, s), 6.96-7.02 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m)， 10.74 (1H， s).
元素分析 ： CMH„FW0sとして
計算値 (%) ： C， 65.82; H， 6.03; F, 4.73; N, 3.49.
分析値 (%) ： C, 65.63; H, 6.03; F, 4.52; ίί, 3.46. 実施例 47
1-148
5 -（4-力ルポキシフェニル）-3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシキノ リン -7- カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000188_0001
83— a ^para) 84 - a (para)
83— b (meta) 84-b (meta) 第 1工程
化合物 83- a (1.000 g, 6.026 匪 ol)および炭酸カリゥム（2.75 g, 19.9 mmol) の DMF(10 ml) 懸濁液に、 氷冷下、 臭化べンジル（0.788 ml, 6.63 践 ol)を加え、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 2N塩酸（30 ml)に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 3回水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を Λ-へキサンで洗浄することにより、 化 合物 84- a (1.380 g， 5.389 mmol) を無色結晶として 89.4%の収率で得た。
また同様にして、化合物 83-b (1.000 g, 6.026 mmol)を用い、化合物 84- b (1.301 g, 5.081 腿 ol) を無色結晶として 84.3%の収率で得た。 第 2工程
実施例 1の第 1工程より得られた化合物 9 (250 mg， 0.619 mmol), 化合物 84- a (317 mg, 1.24 mmol). 酢酸パラジウム（II)(28 nig, 0.12膽 ol)、 トリス（2 -メ チルフエニル）ホスフィン（47 mg, 0.15 mmol)および炭酸セシウム（806 mg, 2.47 miRol)の 1,4-ジォキサン（15 ml) 懸濁液を 8時間還流した。 反応液を室温まで冷 却した後、 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。トルエン-酢酸ェチ ル （3:1， v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 85-a (205 mg, 0.383匪 ol) を黄色油状物として 62 の収率で得た。
また同様にして、 実施例 1 の第 1工程より得られた化合物 9 (250 mg, 0.619 腿 ol)および化合物 84- b (317mg， 1.24 mmol)を用い、 化合物 85- b (247 mg, 0.461 nuaol) を黄色油状物として 75%の収率で得た。 第 3工程
化合物 85- a (202 mg, 0.377 mmol)の 1,4-ジォキサン（7 ml)溶液に、 10% パラ ジゥム -炭素（20 mg)の氷（0.5 ml) 懸濁液を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 2.5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 セライ トで濾過後、 溶媒を減圧 下留去して得られた残渣をァセトン -トルエンから再結晶することにより、化合 ¾ 86- a (134 mg, 0.301 mmol) を無色結晶として 80%の収率で得た。
また同様にして、 化合物 85- b (247 mg, 0.461践 ol)を用い、 化合物 86~b (148 mg, 0.332 mmol) を黄色油状物として 72%の収率で得た。 第 4工程 化合物 86- a (132 g, 0.296 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-148の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水 から再結晶することによって、 標題化合物 1-148 (122 mg, 0.283 mmol) を淡黄 緑色結晶として 96%の収率で得た。
融点 ： 289-291 "C 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
腿 (D S0-d() δ： 3.92 (3H， s)， 4.19 (2H, s), 7.09-7.14 (2H， m)， 7.28-7.33 (2H, m), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, s), 8.03 (1H, s)， 8.07 (2H， d, J=7.8 Hz), 8.90 (1H, s)， 11.28 (1H， brs), 13.07 (1H， brs).
元素分析 ： C25HI8FN05として
計算値 (%) ： C, 69.60; H, 4.21; F, 4.40; N, 3.25.
分析値 (%) ： C， 69.88; H, 4.37; F, 4.07; N, 3.28
1-149 5_(3-カルボキシフエ二ル）- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシキノ リン -7-カルボン酸メチルエステル
化合物 86- b (146 mg, 0.328 廳 ol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 I- 9の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水 から再結晶することによって、 標題化合物 1-149 (121 mg, 0.280 mmol) を無色 結晶として 86¾の収率で得た。
融点 ： 265-267 。C 再結晶溶媒 ： 8'5%ァセトン水
蓮 R (DMS0-dt) δ： 3.93 (3Η, s), 4.19 (2H, s)， 7.07-7.13 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m)， 7.62-7.72 (2H, m)， 7.77 (1H, s), 7.95-8.04 (3H, m), 8.92 (1H， s), 11.27 (1H, brs), 13.16 (1H， brs).
元素分析 ： CuH18FN0sとして
計算値 (%) ： C， 69.60; H, 4.21; F, 4.40; N, 3.25.
分析値 ） ： C, 69.62; H, 4.23； F， 4.25; N, 3.31 実施例 48
1-150
5-（2-ホルミルフエニル） -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-力 ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000191_0001
第 1工程
化合物 B- 1 (1.200 g, 2.498 mmol)を用い、 実施例 47の第 2工程に準じて反応 および精製を行うことにより、 化合物 87 (920 mg, 1.820 mmol) を黄色油状物と して 72.9%の収率で得た。 第 2工程
化合物 87 (152 mg, 0.300 nuaol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-150の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水か ら再結晶することによって、 標題化合物 1-150 (123 mg, 0.296 匪 ol) を淡黄色 結晶として 98%の収率で得た。
融点 ： 73-75 V 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
應 R (DMS0-dt) δ： 3.90 (3Η, s), 4.12 (2H, s)， 7.05-7.11 (2H， m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.67-7.72 (2H， m), 7.78-7.83 ( , m)， 8.00 (1H, dd, J=7.2 Hz, J=l.∑ Hz), 8.88 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.62 (1H, s), 11.34 (1H, brs).
元素分析 ： C25H18FNOf 2.5H20として
計算値 （5 ： C, 65.21; Η， 5.03; F, 4.13; N, 3.04.
分析値 （％) ： C， 64.82; H, 4.18; F, 3.68; N, 2.38. ' 実施例 49
1-151
5-(2-カルボキシフェニル）-3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシキノリン -7- カルポン酸メチルエステル
Figure imgf000192_0001
第 1工程
化合物 87 (260 mg, 0.514 mmol)、 2，2，6，6-テトラメチルピペリジン- 1-ォキシ ル（96mg, 0.614雌 ol)の酢酸ェチル（8.6 ml)溶液に、 炭酸水素ナトリゥム（432mg, 5.14 mmol)の水（5.2 ml)溶液を加え、 次いで氷冷下、 10%次亜塩素酸ナトリウム水 溶液（1.92 ml, 2.58 mmol)を加え、 室温まで昇温しながら 2時間はげしく攪拌し た。 反応液に 2N塩酸（5ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 2回水洗し た後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチル -メタノール （10:1， v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮し、 化合物 88 (96 mg, 0.184 龍 ol) を無色結晶として 36%の収率で得た。 第 2工程
化合物 (95 mg, 0.182 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を行 うことにより、 標題化合物 1-151 の粗生成物を得た。 これを 85%アセトン水から 再結晶することによって、 標題化合物 1-151 (42 mg, 0.097 JBDIOI) を無色結晶と して 54%の収率で得た。
翻点 ： 250-252 °C 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
腿 (DMS0-dt) δ： 3.90 (3Η, s), 4.12 (2H, s)， 7.05-7.11 (2H， m), 7.20-7.24
(2H， m), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.67-7.72 (2H, m),
7.78-7.83 (iH， m)， 8.00 (1H, dd, J=7.2Hz, J=1.2 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.1 Hz),
9.62 (1H, s), 11.34 (1H, brs).
元素分析 ： CuHltFN05として
計算値 （％) ： G, 69.60; H, 4.21; F， 4.40; N， 3.25.
分析値 (¾) ： C, 70.98; H, 5.03; F, 3.62; N, 2.86. 実施例 50
1-152
3- ( 4-フルォロベンジル）- 8-ヒドロキシ -5-ォキザリルキノ リン- 7-力ルポン酸メ チルエステル
Figure imgf000193_0001
第 1工程
化合物 B- 1 ( 1.500 g， 3. 123 mmol )を用い、 実施例 23の第 1工程に準じて反応 および精製を行うことにより、 化合物 89 ( 1.342 g, 3.026 mmol ) を黄色油状物 として 96.9%の収率で得た。 第 2工程
化合物 89 ( 1.310 g, 2.954 mmol )および二酸化セレン（787 mg, 7.09 mmol )の ピリジン（6 ml ) 懸濁液を、 100°Cで攪拌した。 反応液に 2N塩酸（74 ml )を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液をセライ ト濾過し、 2 回水洗した後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（300 ml )に加え、 室温で 1時間はげしく攪拌した。 析出した 結晶を濾取し、 水および酢酸ェチルで洗浄した。 この結晶の氷懸濁液に、 12N 塩 酸を加えて中和晶析することにより、 化合物 90 (626 mg, 1.322 mmol ) を無色結 晶として 45%の収率で得た。 第 3工程
化合物 90 { 120 mg, 0.254 amol )を用い、 実施例 1の第 7工程に準じて反応お よび晶析を行うことにより、 化合物 1-152 (33 mg, 0.086 mmol ) を無色結晶とし て 34%の収率で得た。
融点 ： 231-233 °C 再結晶溶媒 ： アセトン-ェチルエーテル
IR (Nujol): 1720, 1667, 1617, 1603 cm—1
讓 ( S0-dt) δ： 3.88 (3Η, s)， 4.30 (2H， s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 8.46 (1H, s)， 8.94 (1H, s)， 9.42 (1H， s). 実施例 51
1-153
5-ァミノォキザリル- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド口キシキノリン- 7-カルボ ン酸メチルエステル
Figure imgf000194_0001
91 - a (X=NH 2) -153 (X=NH 2)
91 - b (X=NMe 2) -154 (X=N e 2)
91 -c (X=OMe) -155 (X=O e)
第 1工程
化合物 90 (120 mg, 0.254 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 91- a (35 mg, 0.074醒 ol) を無色結晶として 29%の収率 で得た。
化合物 90 (120 mg, 0.254 mmol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 91-b (71 mg， 0.142 mmol) を無色油状物として 56%の収 率で得た。
化合物 90 (120 mg, 0.254 miaol)を用い、 実施例 2の第 1工程に準じて反応を 行うことにより、 化合物 91- cの粗生成物 （280 mg) を黄色油状物として得た。 第 2工程
化合物 91- a (35 mg, 0.074腿 ol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、 標題化合物 1-153の粗生成物を得た。 これを 85 アセトン水か ら再結晶することによって、 檫題化合物 1-153 (16 tag, 0.042 mmol) を無色結晶 として 57%の収率で得た。
融点 ：' 214-219 °C 再結晶溶媒 ： 85%ァセトン水
腿 (D S0-dt) δ： 3.90 (3Η, s)， 4.29 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.35-7.39 (2H， m)， 7.97 (1H, brs)， 8.31 (1H， brs), 8.57 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.32 (1H, s).
1-154 5-ジメチルァミノォキザリル -3-(4-フルォ ベンジル） - 8-ヒド t3キシキ ノリン -7-カルボン酸メチルエステル
化合物 91-b (71 mg, 0.142 mmol)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を 行うことにより、標題化合物 1-154の粗生成物を得た。 これを酢酸ェチル-ェチル エーテルから再結晶することによって、 標題化合物 1-154 (18 mg, 0.044 mmol) を 黄色結晶として 3Γ/。の収率で得た。
融点 ： 187-189 "C 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
MR (CDClj) 6： 3.03 (3H， s)， 3.17 (3H, s)， 4.05 (3H, s), 4.22 (2H5 s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 8.41 (1H， s)， 8.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.49 (1H, d， J=2.1 Ez).
1-155 3- (4_フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-メトキシォキザリルキノ リン- 7 -力ルボン酸メチルエステル
化合物 91-c (粗 280 mg)を用い、 実施例 2の第 2工程に準じて反応を行うこと により、 標題化合物 1-155の粗生成物を得た。 これを 85%ァセトン水から再結晶 することによって、 標題化合物 1-155 (29 mg, 0.073 mmol) を黄色結晶として得 た。
融点 ： 156-158 V 再結晶溶媒 ： 85 アセトン水
NMR (CDClj) δ： 4.03 (3Η, s), 4.07 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.99-7.05 (2H， m)， 7.18-7.23 (2H, m), 8.54 (1H， s)， 8.90 (1H， s), 9.34 (1H, s).
- 実施例 52
1-156 8ーァセトキシ -5-力ルバモイル- 3- (4-フルォロベンジル）キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000196_0001
第 1工程
実施例 3の第 2工程より得られた化合物 13 (100 mg, 0.282 mmol)および 4-ジ メチルアミノビリジン（3.5 mg, 0.029 mmol)の THF(4 ml)溶液に、 氷冷下、 無水 酢酸 （0.096 ml, 1.02 mmol) を加え、 室温で 1時閬攪拌した。 反応液を氷冷下、 10¾くえん酸水溶液（20 ml)に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 10%く えん酸水溶液および飽和食塩永で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を 30 ァセトニトリル水から再結晶する ことによって、 標題化合物 1-156 (77.5 mg, 0.196 龍 ol) を無色結晶として 69% の収率で得た。
融点 ： 206 °C 再結晶溶媒 ： 30%ァセトニトリル水
NMR (CDGlj) δ 2.54 (3Η, s)， 3.98 (3H， s), 4.17 (2H， s)， 5.84 (1H， brs), 6.14 (1H, brs), 6.97-7.04 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 8.34 (1H， s)， 8.74 (1H， d, J=2A Hz), 8.85 (1H, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： CnHuFNAとして
計算値 （％) ： C, 63.63; H， 4.32; F, 4.79; N, 7.07.
分析値 （« ： C， 63.36; H, 4.21; F, 4.67; H, 7.14. 実施例 53
1-157
5 -力ルバモイル -3_(4-フル才ロベンジル） -8 -ヒ ドロキシ -5-メ トキシォキザリル キノ リン- 7-カルボン酸メチルエステル ナトリゥム塩
Figure imgf000197_0001
第 1工程 実施例 3の第 2工程より得られた化合物 13 (848 mg, 2.39 mmol)のメタノール (340瓜1)溶液に、50 で、111ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 （2,34mi， 2.39 mmol) を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、 エーテル（50 ml X2)で洗浄することによって、 標題化合物 1-157 (741 mg, 1.97 mmol) を黄色固体として 82%の収率で得た。
融点 ： > 300 V
舰 (DMS0-dj) δ： 3.67 (3Η, s), 4.05 (2H, s)， 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.1 Hz), 元素分析 ： ClsHHFN2Na04 H20として
計算値 ） ： C， 57.87; H, 4.09; F， 4.82; N， 7.10; Na, 5.83.
分析値 (%) ： C， 58.26; H， 3.52; F, 4.54; N, 7.17; Na, 5.62. 実施例 54
1-158
5-ベンゼンスルホニルアミノ- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド口キシキノ リン- 7-カルボン酸メチル
第 2工程
Figure imgf000198_0001
1-158 (R = SO,Ph)
H59 (R = SOzn-C8Hl7)
I - 160 (R = S02i-Pr) 第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (200 mg, 0.588 mmol) およびピリ ジン （0.142 ml, 1.76 mmol) の塩化メチレン （6 ml) 溶液に、 氷冷下、 ベンゼ ンスルホニルク Ώリ ド (0.090 ml, 0.71 mmol) を加え、 1時間攪拌した。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液に 1 N塩酸 （10 ml) を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 抽出液を水 （20 ml) および飽和食塩水 （10 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さ を酢酸ェチル—へキサンで再結晶を行い、 化合物 92-a (240 mg) を無色結晶とし て収率 85%で得た。
また、 これに準じて反応を行い、化合物 92- b~92- cを得た。化合物 15 (199 mg， 0.585 mmol) から、 化合物 92- b (262 mg) を薄褐色油状物として収率 87%で得た ζ 化合物 15 (199 mg, 0.585 mmol) から、 化合物 92- c (137 mg) を薄黄色油状物と して収率 53%で得た。 第 2工程
化合物 92- a (197 mg, 0.410 mmol) を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-158の粗結晶を得た。 これをメタノールで再結 晶を行い、 標題化合物 1-158 (122 mg) を無色結晶として収率 64%で得た。
融点 ： 230-233 °C 再結晶溶媒 ： メタノール
腿 (DMS0-dt) δ 3.86 (3Η, s)， 4.07 (2H, s), 7.17 (2H， m)， 7.25 (2H, m)， 7.43-7.50 (3H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 8.03 (1H， d， J=2.1 Hz), 8.79 (1H, d, J=2.1 Hz), 11.21 (1H, brs).
元素分析 ： CuHuFN50sSとして
計算値 （％) ： C, 61.79; H, 4.11; F, 4.07; N, 6.01,· S, 6.87.
分析値 (¾) ： C， 61.56; H, 4.01; F, 4.25; N, 6.07; S, 7.00.
1-159 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5 -(オクタン- 1-スルホニルアミ ノ）キノリン- 7-カルボン酸メチル
化合物 92- b (260 mg, 0.503廳 ol) を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-159の粗結晶を得た。 これをイソプ Gパノール で再結晶を行い、 標題化合物 1-159 (156 mg) を無色結晶として収率 62%で得た。 融点 ： 135-136 V 再結晶溶媒 ： イソプロパノール
舰 (DMS0-df) δ： 0.83 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.12-1.34 (10H, m), 1.63 (2H, m), 2.99 (2H, m)， 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.77 (1H， s), 8.43 (1H, d， J=1.8 Hz), 8.91 (1H， d, J二 1.8 Hz)， 9.61 (1H, s), 11.22 (1H， brs).
元素分析 ： {^¾ 0 ( 0)0.3として
計算値 (¾) ： C, 61.47; H, 6.27; F, 3.74; N, 5.51; S, 6.31.
分析値 (%) ： C, 61.60; H, 6.18; F， 3.88; N， 5.46; S， 6.42. 化合物 1-160 3- (4-フルォ口べンジル）、8-ヒドロキシ -5- (プロパン- 2-スルホ二 ルァミノ）キノ リン- 7-カルボン酸メチル
化合物 92-c (135 mg, 0.302 mrnol) を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-160の粗結晶を得た。 これをイソプロパノール で再結晶を行い、 標題化合物 1-160 (53.4 mg) を褐色結晶として収率 41%で得た。 融点 ： 179-181 V 再結晶溶媒 ： イソプ Dパノール
丽 R (DMS0-de) δ： 1.20 (6Η, d, J=6.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.92 (3H, s)， 4.25
(2H， s)， 7.17 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.78 (1H， s), 8.38 (1H， s), 8.93 (1H， s), 9.58 (1H， s), 11.21 (1H, brs).
元素分析 ： (^¾ 20^( 0)»,3として 計算値 (¾) ： C， 57.60; H5 4.97; F， 4.34; N， 6.40; S, 7.32. 分析値 (¾) ： C， 57.54; H, 4.89; F， 4.44; N, 6.33; S, 7.42. 実施例 55
1-161
5- (3-ベンジルチオゥレイ ド）- 3- (4-フルォロペンジル） -8 -ヒドロキシキノ リン. 7 -力ルポン酸メチル
Figure imgf000200_0001
1-161 (X = S, R = CH 2Ph)
1-162 (X = S, R = C H2CH2Ph)
1-163 (X = 0, R = Ph )
卜 164 (X = O, = i-Pr)
第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (199 mg, 0.585 醒 ol)、 イソチォ シアン酸べンジル （0.440 ml, 3.32 mmol) およびビス （トリ- n-ブチルすず） ォ キシド （0.030 ml, 0.059 mmol) のァセトニトリル （5 ml) 溶液を 12 時間加熱 還流した。 反応液を氷冷することによって析出した結晶をろ取し、 ァセトニトリ ルで洗浄した後、 減圧下加熱乾燥することによって、 化合物 93- a (186 mg) を無 色結晶として収率 67%で得た。
また、 これに準じて反応を行い、化合物 93-！)〜 93- dを得た。化合物 15 (20 mg, 0.599 mmol) から、 化合物 93-b (262 mg) を無色結晶として収率 59%で得た。 化 合物 15 (201 mg, 0.591 mmol) から、 化合物 93- c (224 mg) を無色結晶として収 率 83%で得た。 化合物 15 (201 m , 0.591 mmol) から、 化合物 93- d (183 mg) を 無色結晶として収率 73%で得た。 第 2工程
化合物 93- a (184 m , 0.376 mmol) の塩化メチレン （15 ml) 溶液に、 氷冷下、 三臭化ほう素の 1 M塩化メチレン溶液 （1.50 ml, 1.50 mmol) を加え、 20分間撹 袢した。 反応液に氷 (i5ial)を加え、 塩化メチレンを減圧下留去することによつ て析出した結晶をろ取した後、 水洗し、 標題化合物 1-161の組結晶を得た。 これ をメタノールで再結晶を行い、 標題化合物 I- i61 (120 g) を無色結晶として収 率 67%で得た。
融点 ： 201-203 °C 再結晶溶媒 ： メタノール
NMR (DMSO-dj) δ： 3.92 (3H， s)， 4.20 (2H, s)， 4.65 (2H, d， J=5.7 Hz), 7.13 (2H, m)， 7.18-7.34 (7H, m), 7.66 (IH, s)， 7.97 (IH, brs), 8.03 (IH, brs), 8.87 (IH, d, J=1.8 Hz), 9.59 (IH, brs), 11.27 (IH, brs).
元素分析 ： C2SH22FN303S(H20)„.2として
計算値 {%) ： C, 65.18; H, 4.71; F, 3.97; N, 8.77; S, 6.69.
分析値 (¾) ： C, 65.20; H, 4.35; F, 3.93; N， 8.76; S, 6.44.
I-L62 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5-(3-フエネチルチオゥレイ ド ) キノ リン -7 -力ルボン酸メチル
化合物 93-b (176 mg, 0.349 ιαηιοΐ) を用い、 化合物 1-161の合成法に準じて反 応を行うことにより、 標題化合物 1-162の粗結晶を得た。 メタノールで再結晶を 行い、 標題化合物 1-162 (118 mg) を薄褐色結晶として収率 69%で得た。
融点 ： 203-206 V 再結晶溶媒 ： メタノール
雌 (DMSO-dj) δ： 2.71 (2Η, m), 3.57 (2H, m)， 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, s)， 7.06-7.35 (9H, m)， 7.52 (1H， brs), 7.60 (1H， s)， 7.92 (IH, d, J=1.8 Hz), 8.89 (IH, d, J=1.8 Hz), 9.48 (1H， brs), 11.25 (IH, brs).
元素分析 ： C2,HHFN303Sとして
計算値 、 ： C， 66.24; H， 4.94; F, 3.88; N, 8.58; S, 6.55.
分析値 (%) ： C, 66.03; H, 4.43; F, 3.77; N, 8.56; S, 6.41. 1-163 3_(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(3-フエニルゥレイ ド）キノ リ ン- 7-カルボン酸メチル
化合物 93- c (240 mg, 0.522 mniol) を用い、 化合物 1-161の合成法に準じて反 応を行うことにより、 標題化合物 1-163の粗結晶を得た。 ジメチルホルムアミ ド —水—メタノールで再結晶を行い、 標題化合物 1-163 (160 mg) を無色結晶とし て収率 69%で得た。
融点 ： 267-271°C 再結晶溶媒 ： ジメチルホルムアミ ドー水—メタノール ' NME (MS0- ） δ 3.93 (3H， s)， 4.25 (2H, s), 6.98 (1H, m)， 7.12 (2H， m), 7.29 (2H， m)， 7.34 (2H, m), 7.47 (2H， m), 8.06 (1H, s)， 8.27 (1H, s)， 8.53 (1H, s), 8.86 (1H, s)， 8.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.07 (1H， brs).
元素分析 ： C„¾eFNA(H20)„,4として
計算値 （¾) ： C， 66.34; H, 4.63; F, 4.20; N, 9.28.
分析値 (¾) ： C, 66.27; H， 4.51; F, 4.18; N, 9.41.
1-164 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (3-イソプロピルウレィ ド）キ ノリン- 7-カルボン酸メチル
化合物 93- d (183 mg, 0.430 mmol) を用い、 化合物 1-161の合成法に準じて反 応を行うことにより、 標題化合物 1-164の粗結晶を得た。 ジメチルホルムアミ ド 一水一メタノールで再結晶を行い、 標題化合物 1-164 (160 mg) を薄褐色ァモル ファスとして収率 78%で得た。
融点 ： 251- 256°C 再結晶溶媒 ： ジメチルホルムアミ ドー水—メタノール 丽 R (DMS0-df) δ 1.16 (6Η, d, J=6.6 Hz), 3.80 (1H3 m)， 3.97 (3H， s)， 4.28 (2H， s)， 6.27 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.20 (2H, m), 7.39 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.22 (2H, s)， 8.91 (1H, d， J=2.l Hz), 11.03 (1H, brs).
元素分析 ： C22H„FN304( 0)„,2として
計算値 (%) ： C， 63.67; H, 5.44; F, 4.58; N， 10.12.
分析値 (%) ： C， 63.59; H, 5.37; F, 4.56; N， 10.41. 実施例 56
1-165
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5- (3-メチルカルバモイルプロピオニル ァミノ )キノリン- 7-カルボン酸メチル
Figure imgf000203_0001
95-a ( = Me, R' = H) ]-165 ( = Me, R' = H)
95-b <R = R' = Me) 1-166 (R = R' = Me)
第 1工程
実施例 4の第 2工程より得られた化合物 15 (962 mg, 2.83腿 ol) および無水 こはく酸 （313 mg, 3.13 mmol) のテトラヒドロフラン （20 ml) 溶液を 24時間 加熱還流した。 反応液に氷冷下、 ジェチルエーテル （20ml)を加えることによつ て析出した結晶をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下加熱乾燥する. ことによって、 化合物 94 (1.21 ) を無色結晶として収率 97%で得た。 第 2工程
化合物 94 (198mg, 0.450miaol)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （74.2 mg, 0.549 nuaol) のジメチルホルムアミ ド (2 ml) 溶液に、 室温で、 メチルアミ ンの 2.0 Mテトラヒド口フラン溶液 （0.460 ml, 0.920 mmol) および 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 （131 mg, 0.683 mmol) を 加え、 23時間攪拌した。 反応液に、 水 （10 ml) およびメタノール （5 ml) を加 えることによって析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 減圧下加熱乾燥すること によって、 化合物 95- a (154 mg) を無色結晶として収率 76%で得た。
また、 これに準じて反応を行い、 化合物 94 (149 tag, 0.338 mmol) から、 化合 物 95-b (150 mg) を無色結晶として収率 95%で得た。 第 3工程
化合物 95- a (152 mg, 0.335龍 ol) を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-165 (129 mg) を無色結晶として収率 88%で得 た。
融点 ： 248-250 V
丽 R (薦 0 - d6) δ： 2.45 (2Η, t, J=7.0 Hz), 2.60 (3H, d, J=4.5 Hz), 2.65 (2H, t， J=7.0 Hz), 3.91 (3H, s)， 4.20 (2H, s)， 7.14 (2H, m)， 7.38 (2H, m), 7.82 (1H， s)， 7.83 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.86 (1H， d, 3=2.0 Hz), 9.86 (1H, s)， 11.12 (1H， brs).
元素分析 ： C23H2iM305( 0)„,sとして
計算値 （¾) ： C, 61.60; H, 5.17; F, 4.24； , 9.37.
分析値 ） ： C, 61,66; H， 4.95; F, 4.34； N, 9.42.
1-166 5- (3-ジメチルカルバモイルプロピオニルアミノ )-3-(4-フルォロペンジ ル）- 8-ヒドロキシキノリン- 7-カルボン酸メチル
化合物 95- b (150 mg, 0.321 nuaol) を用い、 参考例 1の第 7工程に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-166 (123 mg) を薄褐色結晶として収率 85%で 得た。
融点 ： 230-232 °C
MR (DMS0-dt) δ： 2.66 (4Η， m)， 2.85 (3Η, s)， 3.01 (3H, s), 3.91 (3H, s)， 4.19 (2H， s), 7.13 (2H, m)， 7.38 (2H, a)， 7.79 (1H, s), 8.38 (1H， d, J=1.8 Hz), 8.86 (1H， d, J=1.8 Hz), 9.87 (1H， s)， 11.13 (1H, brs).
元素分析 ： （^¾ 0$として
計算値 （％) ： C, 63.57; H， 5.33; F, 4.19; N, 9.27.
分析値 （％) ： C, 63.16; H, 5.37; F, 4.14; N, 8.97. 実施例 57 1-167
3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド口キシ 5- (5-ォキソ -4, 5-ジヒ ド口 [1,2，4]ォキ サジァゾ一ル -3-ィル）キノリン- 7 力ルボン酸メチル
第 2工程
第 4工程
Figure imgf000205_0001
99 1-167
第 1工程
実施例 11で得られた化合物 23 (1.00 g, 2.24 mmol), 塩化アンモニゥム （242 mg, 4.52赚 ol)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール （338 mg, 2.50 nimol)の ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液に、 室温で、 ジイソプロピルェチルァミン (1.60 ml, 9.19 mmol) および 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジ イミ ド塩酸塩 （539 mg， 2.81 miaol) を加え、 66時間攪拌した後、 1時間加熱還流 した。 反応液に、 氷 （40ml)を加えることによって析出した結晶をろ取し、 水洗 した後、 減圧下加熱乾燥することによって、 化合物 96 (921 mg) を無色結晶とし て収率 92%で得た。 第 2工程 '
化合物 96 (921 mg, 2.07 mmol) のテトラヒドロフラン （50 ml) 溶液に室温で 五硫化二リン (938 mg, 2.11 醒 ol) を加え、 1時間攪拌した後、 2時間加熱還流 した。 反応液に、 りん酸水素ニナトリウム' 12水和物 （6.05 g)および水 （50 ） を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。 へキサン一酢酸ェチル ひ： 1, v/v) で溶出して得られた目的 物の分画を減圧下濃縮することによって、 化合物 97 (501 mg) を黄色結晶として 収率 53%で得た。 第 3工程
化合物 97 (499 mg, 1.08 匪 ol ) の塩化メチレン （10 ml ) 溶液に、 氷冷下、 ト リエチルォキソニゥムテトラフルォロボラート （95% , 249 mg, 1.25 mmol ) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に、 ヒ ドロキシルァミンの約 1 Mメタノール 溶液 （5 ml ) を加え、 40 時間撹拌した後、 飽和重曹水 （30 ml ) を加え、 クロ口 ホルムで 3回抽出した。 抽出液を飽和重曹水 （20 ml ) および水 （20 ml ) で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することによって得ら れた組生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 へキサン一酢酸 ェチル （1 :2， v/v) で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによ つて、 化合物 98の粗結晶を得た。酢酸ェチル—へキサンで再結晶を行い、 化合物 98 (371 mg) を無色結晶として収率 75%で得た。 第 4工程
化合物 98 (350 Dig, 0.762 mmol ) およびピリジン （0.0740 ml， 0.915 mmol ) の ジメチルホルムアミ ド （3.5 ml )溶液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル （0.080 ml , 0.837 mmol ) を加え、 30 分間撹拌した後、 水 （14 ml ) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を永 （20 ml ) および飽和食塩水 （20 ml ) で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物 のキシレン (5 瓜1 ) 溶液を 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去することによ つて得られた結晶性の残さを酢酸ェチルージイソプロピルエーテルで再結晶を行 い、 化合物 99 ( 172 mg) を薄褐色結晶として収率 47%で得た。 第 5工程 化合物 99 (170 mg, 0.350職 ol) およびヨウ化ナトリゥム （317ing， 2.13 mmol) のァセトニトリル—塩化メチレン （1:1, v/v, 6 ml) 溶液に、 氷冷下、 クロロ ト リメチルシラン （0.270 ml， 58 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液 に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 （3 ml) および水 （10 ml) を加え、 クロ口 ホルムで 2回抽出した後、 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去することによつて得られた結晶性の残さをメタノ ルで再結晶を行い、 檫 題化合物 1-167 (113 mg) を無色結晶として収率 82%で得た。
融点 ： 212-214 V 再結晶溶媒 ： メタノール
NMR (DMS0-df) δ： 3.94 (3H， s), 4.26 (2H， s), 7.15 (2H, m), 7.36 (2H， m),
8.29 (1H， s), 8.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.96 (1H， d, J=2.1 Hz), 12.89 (1H, brs). 元素分析 ： C20HHFN3Os(MeOH)。,2として
計算値 {%) ： C, 60.39; H， 3.71； F, 4.73; N， 10.46.
分析値 (%) ： C, 60.33; H, 3.61; F, 4.58; N, 10.57. 実施例 58
1-168
5 -（（1 )-1-ジメチルカルバモイルェチルカルバモイル）- 3- (4-フルォ口べンジ ル） -8-ヒド Dキシキノリン -7-カルボン酸メチル
Figure imgf000207_0001
第 l工程
ί-BOC ァラニン 100- a (1.89 g， 9.99 mmol) および 1-ヒドロキシベンゾト リアゾール （270 , 2.00 mmol) のジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液に、 室 温で、 ジメチルァミンの 2.0 Mテトラヒドロフラン溶液 （7.50 ml， 15.0 mmol)お よび 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩 （2.30 g, 12.0 mmol) を加え、 4時間攪拌した。 反応液に、 水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチ ル （100 ml) で抽出した。 抽出液を水 （20 ml) で 2回および飽和食塩水 （20 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによ つて得られた粗生成物に塩化水素の 4 Mジォキサン溶液 （25 ml, 100 mmol) を加 え、 45分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去することによって得られた化合物 liU-a の粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
また、 これに準じて反応を行い、 JV-ί- B0C- -バリン、 JV- BOC-i-tiイシン、 ί- B0C- イソ口イシン、 -BOC-Z-フエ二ルァラニン、 《- B0C- I (ベンジル ォキシメチル） ヒスチジンからそれぞれ化合物 101 b〜101-f の粗生成物を得 た。 第 2工程
実施例 11で得られた化合物 23 (300 iag, 0.673 mmol), 上記化合物 101_aの粗生 成物 （208 mg) および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （92.3 mg， 0.683 mmol) の ジメチルホルムアミ ド （3 ml)溶液に、 室温で、 トリェチルァミン （0.280 ml, 2.01 mmol) および卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 （201 mg, 1.05 mmol) を加え、 6時間攪拌した。 反応液に、 0.2 N塩酸 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル （60 ml) で抽出した。 抽出液を 1 N塩酸 （30 ml)、 氷 （30 ml), 飽和重 曹水 （30 ml), 水 （30 ml) および飽和食塩水 （30 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物および 10%パラジウム炭素 （50.2 mg) の酢酸ェチルーメ夕ノ一ル （1:1, v/v, 30 ml) 懸 濁液を 1 気圧の水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 減 圧下溶媒を留まして得られた結晶性の残さをァセトニトリル一メタノールで再結晶 を行い、 標題化合物 1-168 (94.0 mg) を無色結晶として収率 31%で得た。
融点 ： 139-140 V 再結晶溶媒 ： ァセトニトリル—メタノール
麵 (皿 S0- ) δ： 1.28 (3Η, J=7.2 Hz), 2.87 (3H, s)， 3.08 (3H， s)， 3.93 (3H, s), 4.21 (2H, s)， 4.93 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.34 (2H, m), 8.04 (1H, s)， 8.61 (1H, d， J=1.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.1 Hz). 元素分析 ： C„H2 FN3Os( 0)e.4として 計算値 (%) ： C, 62.57; H, 5.43; F, 4.12; N， 9.12.
分析値 (%) ： C, 62.53; H, 5.22; F, 4.17; N, 9.02.
1-169 5-((1 - 1-ジメチルカルバモイル- 2-メチルプロピル力ルバモイル） -3 - (4-フルォロベンジル） -8 -ヒドロキシキノ リン- 7-カルボン酸メチル
化合物 23 (300 mg, 0.673腿 ol) を用い、 化合物 1-168の合成法に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-169の粗結晶を得た。 イソプロパノールで再結 晶を行い、 標題化合物 1-169 (167 mg) を無色結晶として収率 52%で得た。
融点 ： 173-174 V 再結晶溶媒 ： イソプロパノール
MR (DMS0-dt) δ： 0.90 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.09 (1H, m), 2.89 (3H， s), 3.14 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.74 (1H, dd， J=8.1, 8.1 Hz), 7.14 (2H, m)， 7.33 (2H， m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, d， J=2.0 Hz), 8.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.52 (1H, brs). 元素分析 ： C2jH28FN305として
計算値 (¾) ： C, 64.85; H， 5.86; F, 3.95; N, 8.73.
分析値 (%) ： C, 64.59; H， 5.86; F, 3.89； 8.69.
1-170 5- ジメチルカルバモイル- 3-メチルプチルカルバモイル） -3- - フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 7-カルポン酸メチル
化合物 23 (300 mg, 0.673 mmol) を用い、 化合物 1-168の合成法に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-170の粗結晶を得た。 エタノールで再結晶を行 い、 標題化合物 1-170 (179 mg) を無色結晶として収率 54%で得た。
融点 ： 192-193 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (DMS0-d{) δ： 0.89 (3Η, d, J=6.3 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.41 (1H, m), 1.62 (2H, m)， 2.88 (3H, s), 3.10 (3H, s)， 3.93 (3H， s)， 4.21 (2H, s), 4.96 (1H, m), 7.14 (2H, m)， 7.33 (2E, m)， 8.00 (1H， s), 8.51 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.91 (1H， d, J=2.4 Hz), 11.38 (1H, brs). 元素分析 ： C27H30F 3Osとして
計算値 (%) ： C, 65.44; H, 6.10; F, 3.83; N, 8.48. 分析値 (%) ： C， 65.40; H, 6.19; F, 3.78; , 8.44.
1-171 5-((l&2 - 1-ジメチルカルバモイル- 2-,
(4 -フルォ Dベンジル） -8-ヒドロキシキノリン -7-カルボン酸メチル
化合物 23 (300 mg, 0.673 mmol) を用い、 化合物 1-168の合成法に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-171の粗結晶を得た。 エタノールで再結晶を行 い、 標題化合物 1-171 (118 mg) を無色結晶として収率 35%で得た。
融点 ： 172-173 。C 再結晶溶媒 ： エタノール
腿 (MS0- ） δ： 0.83 (3Η, t, J=7.2 Hz), 0.86 (3H, d, 6, 9 Hz), 1.16 (1H， m)， 1.49 (1H， m), 1.90 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.16 (3H, s)， 3.92 (3H, s)，
4.21 (2H, s)， 4.79 (1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.14 (2H， m), 7.33 (2H, m), 7.95
(1H, s), 8.43 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.72 (1H, d， J=8.7 Hz), 8.90 (1H, d， J=2.1
Hz), 11.39 (1H， brs).
元素分析 ： C„¾0FN3O5として
計算値 （％) ： C, 65.44; H, 6.10; F, 3.83; N, 8.48.
分析値 (%) ： C, 65.34; H, 5.99; F, 3.71; N, 8.44.
1-172 1-ジメチルカルバモイル- 2-フヱニルェチルカルバモイル） - 3 -
(4 -フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン -7-カルボン酸メチル
化合物 23 (300 mg, 0.673 mmol) を用い、 化合物 1-168の合成法に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-172の粗結晶を得た。 ァセトニトリルで再結晶 を行い、 標題化合物 1-172 (283 mg) を薄黄色結晶として収率 79%で得た。
融点 ： 224-226 °C 再結晶溶媒 ： ァセトニトリル
蘭 (DMSO-dj) δ： 2.87 (3H， s), 2.92 (1H， dd, J-9.6, 13.8 Hz), 3.02 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J二 5.7, 13.8 Hz), 3.94 (3H, s)， 4.15 (2H, s)， 5.15 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.19-7.34 (7H, m), 7.95 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.84 (1H， d, J=2.3 Hz), 8.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.34 (1H, brs).
元素分析 ： C3eH2iFN305として
計算値 ） ： C, 68.04; H, 5.33; F, 3.59; N, 7.93. 分析値 (%) ： C, 67.81; H, 5.27; F, 3.52; N， 7.84.
1-173 5- [(1 - 2- (1-ベンジルォキシメチル -1 -ィミダゾール- 4-ィル） -1-ジメ チルカルバモイルェチルカルバモイル]- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ キノリン- 7-カルポン酸メチル
化合物 23 (303 mg, 0.680 mmol) を用い、 化合物 1-168の合成法に準じて反応 を行うことにより、 標題化合物 1-173の粗結晶を得た。 エタノールで再結晶を行 い、 標題化合物 1-173 (128 mg) を薄黄色結晶として収率 29%で得た。
融点 ： 159-160 V 再結晶溶媒 ： エタノール
NMR (MS0- ） δ ： 2.86 (3Η, s), 2.94 (3H, s), 2.97 (1H， dd， J=9.0, 15.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J=5.7, 15.3Hz), 3.90 (3H， s), 4.16 (2H， s), 4.45 (1H， d, J=11.3 Hz), 4.51 (1H, d， 11.3 Hz), 5.23 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=ll.l Hz), 5.56 (1H, d, J=U.l Hz), 6.78 (1H, s), 7.11 (2H, ), 7.27-7.37 (7H, m), 7.80 (1H, s), 7.99 (1H， s), 8.35 (1H, d， 1.8 Hz), 8.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.85 (1H, d, J=8.4 Hz).
元素分析 ： 0„¾ 05( 0)„,7として
計算値 (%) ： C, 64.45; H, 5.47; F, 2.91; Έ, 10.74.
分析値 (%) ： C, 64.38; H, 5.34; F， 2.83; N, 10.85. 実施例 59
1-174
3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- 5 -ィソブチルアミノキノ リン -7-カルボ ン酸 メチルエステル
Figure imgf000211_0001
第 1工程 実施例 4 の第 2工程で得られた化合物 15 (170.2 mg, 0.5 賺 ol) とピリジン (51.0 μΐ, 0.63 難 ol) の MF (3.0 ml)溶液に、 0°Cでイソプチリルクロライ ド (57.6 μΐ, 0.55 mmol) を滴下した。 反応溶液を 30間撹拌した後、 氷水を加え、 さらに 15分間撹拌した。 沈殿物を濾取し、 水、 MeCN、 イソプロピルエーテルの順 に洗浄した。 70。Cで 5時間減圧乾燥する事により、化合物 102 (179 g, 0.45 mmol, 90.0 %) を無色結晶として得た。 第 2工程
化合物 102 (150 mg, 0.380 mmol)の塩化メチレン （7.0 ml)溶液に、 - 20°G で 1.0M BBr3 (0.75 ml, 0.75 mmol) の 塩化メチレン溶液を滴下した。 反応溶液を 10 分間撹拌後、 室温まで昇温させた。 反応溶液を再度- 20°C まで冷却し、 1.0M BBr3 (0.75 ml, 0.75 mmol) の 塩化メチレン溶液を滴下した。 反応溶液を室温で 10分間撹拌し、 氷水を加えた。 その後、 反応混合物を酢酸ェチルにて抽出し、 有 機層を brine、 飽和 NaHC03溶液、 brineの順に洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウ ムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム -メタノール-水 （32:6:0.5， v/v)にて精製した。 得られた薄黄 色の結晶を酢酸ェチルにて溶解後、 希塩酸、 H20、 brineの順に洗浄し、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、 イソプロピルエーテルにて再結晶 することによって、 標題化合物 1-174 (45 mg, 0.11 mmol, 31.0%) を無色結晶と して得た。
融点 ： 249-251 再結晶溶媒 ： Pr20
丽 R (CDClj) δ： 1.27 (6H， d, J=6.6 Hz), 2.61 (1H， m)， 4.00 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.96-7.06 (2H， m)， 7.10-7.20 (3H, m)， 7.64-7.70 (1H， m)， 7.92 (1H， s)， 8.82-8.84(lH, m), 11.83 (lH,brs).
元素分析 ： C„HuFN2040.1¾0として
計算値 (%) ： C, 66.36; H, 5.37; F, 4.77; N, 7.03.
分析値 （％) ： C, 66.31; H, 5.14; F, 4.50; N, 7.11. 実施例 59の合成法及び実施例 2の第 2工程に準じ、化合物 1-175から 1-182を合 成した (
Figure imgf000213_0001
1-179 1-180 1-181 1-182 1-175 5- (シク Dへキサンカルボニルァミノ）- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド 口キシキノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 250-251 V 再結晶溶媒 ： MeOH
腿 (CDClj) δ： 1.20 - 2.00 (10H, m)， 2.24-2.40 (IH, m), 4.00 (3H, s)， 4.17 (2H, s), 6.98-7.10 (3H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.58-7.62 (IH, m), 7.90 (1H， s)， 8.82-8.88(lH, m)， 11.82 (lH,brs).
元素分析 ： 。„Η 04 0.2¾0として
計算値 (¾) ： C, 68.23; Η, 5.82; F, 4.32; Ν, 6.37.
分析値 (%) ： C, 68.20; Η, 5.64; F, 4.06; ， 6.41. 1-176 5-ペンゾィルァミノ- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノリン- 7- カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 247-249 °C 再結晶溶媒 ： MeOH
醒 (CDC13) δ： 4.02 (3Η, s)， 4.17 (2H， s), 6.86-7.06 (2H， m)， 7.12-7.20 (2H, m)， 7.50-7.66 (3H, m), 7.76-7.98 (4H, m)， 8.09 (IH, s)， 8.86-8.92 (1H， m). 元素分析 ： C25HuFN204 0.4MeOHとして
計算値 （％) ： C， 68.83; H， 4.68; F, 4.29; N， 6.32.
分析値 (%) ： C, 69.03; H, 4.62; F, 3.97; N, 6.31.
1-177 フルォロベンジル） - 8-ヒ ド口キシ- 5- [(チオフェン- 2-カルボ二 ル）-ァミノ ]-キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル 融点 ： 224-225 °C 再結晶溶媒 ： MeOH
NMR (CDClj) d"： 4.00 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.94-7.14 (2H, m)， 7.10-7.20 (3H, m), 7.60 (IH, d， J=4.8Hz)3 7.64-7.74 (2H, m), 7.82-7.88 (IH, m), 8.06 (1H， s)， 8.82-8.90 (1H， m).
元素分析 ： C„¾7FN204S 0.3¾0として
計算値 (¾) ： C, 62.52; H, 4.01; F, 4.30; N, 6.34; S, 7.26.
分析値 (%) ： C, 62.81; H, 3.69; F， 4.05; N， 6.41; S， 6.97.
1-178 3-(4-フルォロベンジル） -5- [2- (4-フルォロフエニル） -ァセチルァミ ノ ]- 8-ヒドロキシキノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 239-240 °C 再結晶溶媒 ： MeOH
腿 (CDC13) δ 3.79 (2Η, s)， 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.96-7.18 (5H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.38-7.44 (IH, m), 7.96 (IH, s), 8.80-8.86 (IH, m). 元素分析 ： C2SH„F2NA 0.2MeOH 0.1HC1として
計算値 (%) ： C， 66.60; H, 4.46; F， 8.04; N， 5.92.
分析値 (%) ： C, 66.83; H， 4.34; F， 7.60; N， 5.95.
I - 179 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒ ドロキシ -5-(2-メ トキシ-ァセチルァミ ノ）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 154-155 V 再結晶溶媒 ： MeOH
醒 (CDC13) δ ： 3.52 (3Η, s)， 4.01 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (2H, s),
7.00-7.08 (2H, m), 7.14-7.22 (2H， m), 7.72-7.78 (IH, m)， 8.15 (IH, s), 8.30
(1H， brs), 8.80-8.90 (1H， m), 11.87 (IH, brs).
元素分析 ：
Figure imgf000214_0001
として
計算値 (%) ： C, 63.31; H, 4.81; P, 4.77； N, 7.03.
分析値 (%) ： C, 63.06; 4.54; F, 4.59; N, 7.14.
1-180 5-(4-クロロべンゾィルァミノ） -3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシキ ノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル (^ -ΧΛ(-^^ 邈ぺ ^- λ-ベ Γι
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第 1工程
実施例 4の第 2工程で得られた化合物 15 ( 170.2 mg, 0.5 匪 ol ) とピリジン (204.0 μ1， 2.5 mmol )の應 F (3.0 ml )溶液に、 0。Cでクロ口蟻酸 2-ク D口ェチル (79mg, 0.55 mmol )を滴下した。 反応溶液を 10間撹拌した後、 氷水を加え、 さら に 10分間撹拌した。 沈殿物を濾取し、 水、 MeCfi ： ィソプロピルエーテル =1 ： 1 (v/v)、 イソプロピルエーテルの順に洗浄した。 70°Cで 5時間減圧乾燥する事 により、 化合物 103 (212 m , 0.46 腿 ol， 92.0¾) を無色結晶として得た。 第 2工程
化合物 103 (174 mg, 0.38 mmol) の THF (15 ml) 溶液に、 氷冷下 60% NaH (I8.0mg, 0.45 mmol) を加えた。反応液を室温で 30分間撹拌後、 氷水を加えた。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、 brine の順に洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去する事によって得られた残渣をィソプロピ ルェ一テルにて洗浄する事により化合物 104 (149 mg, 0.36 mmol, 95.5%) を無 色結晶として得た。 第 3工程
実施例 2の第 2工程に準じて化合物 104 ( 140 mg3 0.3 mmol )を反応し、 表題化合 物 1-183 (78 mg, 0. 197 mmol , 65.6 % ) を無色結晶として得た。
融点 ： 152-153 °C 再結晶溶媒 ： MeOH - CHG13 - EtOAc NMR (CDClj) 6： 3.98-4.06 (2H， m)， 4.02 (3H, s)， 4.20 (2H, s)， 4.56-4.64 (2H， m)， (2H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m)， 7.84-7.88 (IH, m), 7.92
(1H， s) ,8.82-8.90 (IH, m).
元素分析 ： C2]H)7FN2Os 0.4¾0として
計算値 (¾) ： C, 62.50; H, 4.45; F， 4.71; N， 6.94.
分析値 (%) ： C, 62.55; H, 4.24; F, 4.59; N, 6.95. 実施例 60の合成法に準じ、 化合物 1-184 を合成した。
Figure imgf000217_0001
1-184 3-(4-フルォロペンジル） - 8-ヒドロキシ- 5_(2-ォキソ -ィミダゾリジン- 1 - ィル） -キノリン- 7-カルポン酸 メチルエステル
融点 ： 248-250 °C 再結晶溶媒 ： MeOH - EtOAc
醒 (DMS0-dj) δ： 3.45-3.55 (2Η, m), 3.76-3.86 (2H， m), 3.92 (3H， s), 4.23
(2H, s)， 6.90 (IH, brs), 7.10-7.20 (2H, m)， 7.30-7.40 (2H, m), 7.70 (IH, s)，
8.12-8.18 (m， m)， 8.82-8.86 (IH, s) ,11.16 (IH, brs).
元素分析 ： C2iH18FN30j 0.2¾0として
計算値 （％) ： C, 63.22; H, 4.65; F, 4.76; N, 10.53.
分析値 (%) ： C， 63.02; H, 4.28； F， 4.68; N, 10.63. 実施例 61
1-185
3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5-モルフォリン -4-ィル-キノリン- 7-力 ルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000218_0001
第 1工程
実 施 例 B-1 で 得 ら れ た 化 合 物 Β- 1 (120 mg, 0.25 mmol) 、 Tris aibebzylidenacetone) - dipalladium(O) (9 mg, 0.01 mmol ) 、 ,5- Bis(diphenylphosphino)~9, 9-dimethylxantthene (18 mg, 0.03匪 ol)、 炭酸セシ ゥム （114 mg, 0.35 mmol)及びモルフォリン （26 mg, 0.3 mmol )の混合物のジォ キサン （0.5 ml)溶液を 100°Cで 8時間加熱反応した。 反応液を室温まで冷却し、 冷クェン酸水溶液を加えた。 反応混合物を酢酸ェチルにて抽出し、 水、 brine で 洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキ ン（2:1， v/v)にて精製することに より、 化合物 105 (106 mg, 0.22 mmol, 87.0%) を淡黄色結晶として得た。 第 2工程
化合物 105 (100 mg, 0,21 mmol)の酢酸ェチル （2ml) - エタノール （2 ml) 溶 液に、 10% Pd-C (10 mg, 10wt%) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 30分反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣をィソプロピルエーテル-酢酸ェチル から再結晶する事により、 表題化合物 1-185 (38 mg, O.lmmol, 46.0 %)を薄緑色 の結晶として得た。
融点 ： 119-120 V 再結晶溶媒 ： し Pr20 - EtOAc
龍 R (CDClj) δ： 2.90-2.98 (4Η， m), 3.80-3.90 (4Η, m), 4.03 (3H, s), 4.20 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.16-7.24 (2H， m), 7.46 (1H, s)， 8.14-8.18 (1H， m), 8.84-8.88 (1H, m), 11.05 (1H, s).
元素分析 ： GnHnFNjO,として
計算値 （％) ： C, 66.66; H, 5.34; F， 4.79; N, 7.07,
分析値 （％) ： G, 66.50; H, 5.2S; F， 4.62; N, 7,02. 実施例 61の合成法に準じ、 化合物 1-186,1- 187 を合成した。
Figure imgf000219_0001
1-186 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシ- 5-ピペリジン- 1-ィル -キノ リ、ノ-
7 -力ルボン酸 メチルエステル
融点 ： 133-134 "C 再結晶溶媒 ： Pr20
NMR (CDC13) 6 1.40-1.80 (10H, m)， 4.01 (3H, s), 4.19 (2H, s)， 7.00-7.08
(2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.40 (IH, s), 8.10-8.18 (IH, m), 8.80-8.88 (IH, m), 11.57 (1H， m).
元素分析 ： CnHnFN203 0.2¾0として
計算値 V) ： C, 69.40; H, 5.93; F, 4.77; N， 7.04.
分析値 (%) ： C, 69.43; H, 5.78； F, 4.54; Έ, 6.96.
1-187 3-(4-フルォロペンジル） - 8 -ヒ ド Dキシ- 5- (2-ォキソ-ピ口ジン- 1-ィル） - キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 186-188 V 再結晶溶媒 ： EtOAc
NMR (CDCl,,) δ： 2.20-2.32 (2Η, m), 2.60-2.68 (2H， m), 3.72-3.80 (2H, m)， 4.01 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, a)， 7.12-7.20 (2H， m), 7.62-7.64 (2H, m), 8.84-8.88 (1H， m).
元素分析 ： CnHuFN20(として
計算値 (%) ： C, 67.00; H, 4.86; F, 4.82; N, 7.10.
分析値 (%) ： C， 66.76; H, 4.86; F, 4.67; ， 7.11. 実施例 62 1-188
フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 7-プロピオ二ルキノリン -5-ィル] -ピ Dリジン- 2-オン
Figure imgf000220_0001
第 1工程
WO02/70486に記載の方法で得た化合物 106 (133 mg, 0.33mmoりを実施例 61 の合成法に順じて反応し、 化合物 107 (50 mg, 0.124 mmol, 36.4%) を得た。 第 2工程
ィ b合物 107 (50 mg, 0.124 mmol) 及びピリジン塩酸塩 （500 mg, 4.3 mmol) の 混合物を 180°Cで 10分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、 氷水を加え 60分 間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥した。 酢酸ェチル から再結晶する事により、 表題化合物 1-188 (30 mg, 0.076 mmol, 63.7%)を無色 結晶で得た。
融点 ： 202-203 °C 再結晶溶媒 ： EtOAc
丽 R (CDClj) δ： 1.28 (3Η, d, J=6.9 Hz), 2.22-2.34 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 3.13 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.74-3.80 (2H, m), 4.18 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.60-7.64 (1H， m)， 7.73 (1H, s), 8.82-8.85 (1H, m). 元素分析 ： CnHnFN203 0.6 0として
計算値 (%) ： C， 68.51; H, 5.55; F, 4.71; N， 6.95.
分析値 (%) ： C, 68.24; H, 5.54; F, 4.54; N， 6.76. 実施例 63
1-189
5- (ジメチルァミノォキザリル-ァミノ） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキ ノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000221_0001
第 1工程
実施例 Uで得られた化合物 23 (8.0 g, 18 mmol) の THF (80 ml)溶液に、 室温 でト リエチルァミン （3.5 ml， 25.2識 ol)、 ジフエ二ル燐酸アジド（4.83 ml， 21.6 mmol), 2-トリメチルシリルエタノール （3.6 ml, 25.2 mmol) を加えた。 反応液 を 3時間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル（300 ml) と水（100ml)を加え分液した。 有機層を、 10%クェン酸水溶液、 brine、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 brine の順に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより得られた淡黄色をィソプロピルエーテルから再結 晶する事により、 化合物 108 (8.13 g, 14.5 mmol, 80.5 %) を淡黄色結晶として 得た。 第 2工程
化合物 108 (6,36 g, 11.3 mmol) の THF (35 ffll)溶液に室温で、 テトラブ チルアンモニゥムフルオラィ ド (17 ml, 17 mmol) のトルエン溶液、 フヅ化カリ ゥム （989 mg, 17 mmol)を加え 6時間撐拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を 10 クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 brine の順に洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去することによ つて得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ—( -へキサン：酢酸ェチル：ク ロロホルム =2:1:1, v/v)で精製することにより化合物 109 (4.8 g)を黄色結晶と して得た。 第 3工程
ピリジン （101 ul, 1.25 mmol)及びォキザリルクロライ ド （95 ul, 1,0 mmol) の THF(7.0ml) 溶液に、 -20°Cで化合物 109 (208 mg, 0.5 mmol) の THF (3.0 nd) 溶液を滴下した。 同温度で 30 分間撹拌後、 2.0M ジメチルァミン （2.5 ml, 5mraol) の THF溶液を滴下した。 反応液を 30分間撹拌後、 永 (5.0 ml)を加え、 さらに 30 分間撹拌し、 不溶物をろ過で除いた。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を希塩酸、 水、 brine で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去する搴によって得られたオイルをィソプロピルェ一テルにて再結晶す る搴により化合物 110 (56 mg, 0.11 mmol, 21.7 %) を無色結晶として得た。 第 4工程
化合物 110 (120 mg， 0.23 mmol) を酢酸ェチル （3.0ml) - メタノール （3.0 ml) -THF (3.0 ml)に溶解し、 10% Pd-Cを加えた。.反応液を水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間撹拌した。反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール-酢酸ェ チルから再結晶する事により、 表題化合物 1-189 (60 mg, 0.14 mmol, 61.3 %)を 薄緑色の結晶として得た。
融点 ： 216-218 V 再結晶溶媒 ： - Pr20
丽 R (CDC13) 5： 3.15 (3H， s), 3.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.19 (2H, s),
6.98-7.04 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.24 (1H， s),
8.86-8.90 (1H, m), 9.45 (1H, s).
元素分析 ： C22¾„ 305 0.1 0として
計算値 (%) ： C, 61.85; H, 4.77; F, 4.45; N, 9.84.
分析値 (%) ： C, 61.68; H, 4.61; F, 4.22; N， 9.67. 実施例 63の合成法に準じ、 化合物 1-190 を合成した。
Figure imgf000223_0001
1-190 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5- (メ トキシォキザリル-ァミ ノ キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 168-170 V 再結晶溶媒 ： MeOH一 EtOAc
NMR (CDC13) δ： 4.02 (3Η, s)， 4.03 (3H， s), 4.20 (2H, s), 6.98-7.06 (2H, n), 7.12-7.20 (2H, m), 7.82-7.86 (IH, m), 8.21 (IH, s), 8.86-8.94 (2H, m)， 11.93 (IH, s).
元素分析 ： CnH17FN2Of 1.1¾0として
計算値 (¾) ： C, 58.36； H, 4.48; F, 4.30; N, 6.48.
分析値 (%) ： 58.13； H, 4.26; F, 4.18; N, 6.54. 実施例 64
1-191
3-(4 -フルォロベンジル） -5- [(フラン- 2-カルボニル） -ァミノ ]-8-ヒドロキシノ リ ン -7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000223_0002
第 1工程
実施例 63の第 工程で得られた化合物 109 (208 mg, 0.5 mmol) を実施例 59 の第 1工程に準じて反応し、 化合物 111 (170 mg, 0.33 mmol, 66.6 %) を無色結 晶として得た。 第 2工程
化合物 Ul (160 mg, 0.31 nrniol) を実施例 63の第 4工程に準じて反応し、 表 題化合物 1-191 (90 mg, 0.21 mmol, 68.4%) を薄緑色結晶として得た。
融点 ： 232-233 V 再結晶溶媒 ： MeOH
NMR (CDC13) δ： 4.02 (3H， s)， 4.19 (2H， s), 6.60-6.64 (IH, m)， 6.96-7.04 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.26-7.30 (1H， m), 7.58-7.59 (IH, m), 7.91 (IH, s), 8.07 (1H， s), 8.18 (IH, s), 8.88 (IH, s), 11.88 (IH, s).
元素分析 ： CnHuFN80sとして
計算値 (%) ： C, 65.71; H, 4.08; F, 4.52; N， 6.66.
分析値 (¾) ： C, 65.51; H, 4.11; F, 4.38; N, 6.92 実施例 64の合成法に準じ、 化合物 1-192から 1-194 を合成した。
Figure imgf000224_0001
1-192 3 -（4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5- (2-フエノキシ-ァセチルアミ ノ）-キノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 172-173 Ό 再結晶溶媒 ： MeOH - EtOAc
NMR (CDCI3) δ： 4.02 (3H， s), 4.11 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.96 7,06 (4H, m), 7.06-7.18 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, ), 7.68 (IH, s)， 8.15 (1H， s), 8.30 (IH, s)， 8.86 (IH, s).元素分析 ： C„HuFN205として
計算値 （％) ： C, 67.82; H, 4.60; P, 4.13; N， 6.08.
分析値 (¾) ： C, 67.60; H, 4.55; F, 4.07; N， 6.07.
1-193 3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ- 5- [(2-メチル -ピリジン- 4-カル ボニル）-ァミノ卜キノ リン- 7-カルボン酸 メチルエステル 融点 ： 229-230 °C 再結晶溶媒 ： MeOH
NMR (CDClj) δ： 2.69 (3Η, s), 4.02 (3H, s), 4.17 (2H， s)， 6.96-7.03 (2H, m),
7.10-7.18 (2H， m), 7.48-7.56 (IH, s), 7.63 (IH, s), 7.81 (IH, s), 8.02-8.10
(2H, m)， 8.64-8.70 (1H， s)， 8.84-8.88 (IH, s).
元素分析 ： C2i¾„FN304.1.0HCl として
計算値 (¾) ： C, 62.31; H, 4.39; F, 3.94; N, 8.72.
分析値 (¾) ： C， 62.63; H, 4.17; ΐ, 4.25; Ν, 9.56.
1-194 3 -（4-フルォロベンジル）- 8-ヒドロキシ -5- [(5-メチル -イソキサゾ一ル- 3-カルボニル） -アミノトキノリン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 .： 182-183 V 再結晶溶媒 ： MeOH
麵 (CDClj) (5： 2.56 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.55 (IH, s)， 6.96-7.04 (2H， m), 7.10-7.20 (2H5 m), 7.92-7.96 (IH, m), 8.22 (IH, s)， 8.54 (IH, s), 8.86-8.90 (1H， m). 実施例 65
1-195
3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ-キノリン- 5,7-ジカルボン酸 7- (1-ァセ チル-ピペリジン- 4-ィル） -エステル
Figure imgf000225_0001
K5— ^ NH HO- N-Ac
第 1工程
112 113 第 1工程 +
4-ヒドロキシピペリジン / 化合物 U2 (7.4 g5 73.2 m ol)の MeOH (20 ml) 溶 液に、 水 （10 ml)及び無水酢酸 （15.2 ml, 161 mmol) を室温で加え、 2時間撹拌 した。 反応溶媒を減圧留去し、 水 （20ffll)を加えて再度減圧留去した。 さらにト ルェン （20 ml) を加え、 同様に減圧留去した。 残渣に へキサン （30 ml) を加 え氷冷下晶析した。 /?-へキサンを除き、エーテル （30ml)と力-へキサン （30ml) を 加えた。 10 分間撹拌後、 溶媒を除去し、 ；?-へキサン（30ml) を加えろ過する事に よって化合物 113 (9.2g, 64.2 mmol, 87.8 )を無色結晶として得た。
丽 R (CDC13) δ： 1.40-1.60 (2Η, m), 1.80-1.98 (2H， m), 2.80-3.30 (3H, m), · 3.60-3.78 (1H, m)， 3.88-3.98 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m). 第 2工程
実施例 B-lで得られた化合物 B-l (1.5 g, 3.1 ffiiaol) のジォキサン （47 ml)溶 液に、 室温で IN LiOH水溶液 （31.0 ml, 31.0 mmol)を加え 80。Cで 2時間反応し た。 反応液を冷却し、 氷冷下で撹拌しながら、 2N HCK20.0 ml, 40.0 m ol)水溶 液を滴下した。反応溶液を 2時間撹拌後、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 結晶を 70°Cで 3時閬減圧乾燥することによって化合物 114 (1.35 g, 2.9 mmol, 93.4%)を無色結晶として得た。 第 3工程
化合物 114 (1.3 g, 2.8 ol)、 トリフエニルフォスフィン （1.47 g, 5.6 mmol) 及ぴ実施例 65で得た化合物 113 (891 mg, 6.2 mmol) の THF 溶液に 0°Cで、 40% ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル （2.8 ml, 5.6 mmol) のトルエン溶液 を滴下し、 30分間反応した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 brine で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル)で精製し、 さらにもう一度シ V力ゲルクロマトグラフィ—(トルエン ： ァセトン = 5:1' v/v) で精製する事によ つて化合物 115 (1.6 g, 2.71mmol, 96.6 %)を得た。 第 4工程
化合物 115 (1.6 g, 2.71mmol) を実施例 1の第 2工程に準じて反応し、 化合物 116 (1.12 g, 2.0 mmol, 74.5 %) を薄黄色結晶として得た。 第 5工程
化合物 116 (120 nmg, 0.22 mmol) を実施例 63の第 4工程に準じて反応し、 表 題化合物 1-195 (79.0 g, 0.17 mmol, 77.0 %) を薄黄色結晶として得た。
融点 ： 230-232 V 再結晶溶媒 ： MeOH一 THF - J'-Pr¾0
NMR (画- ) δ 1.60-1.86 (4H， m), 2.04 (3H, s)， 3.30-3.80 (4H, m), 4.26 (2H, s)， 5.20-5.30 (IH, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2E, m)， 8.62 (IH, s), 8.88-8.92 (IH, m)， 9.22-9.28 (1H， m).
元素分析 ： C!5HnFN20( 0.2¾0として
計算値 (%) ： C, 63.90; H, 5.02; F, 4.04; N, 5.96.
分析値 (¾) ： 63.66; H, 5.03; F, 3.94; N, 5.89. 実施例 66
1-196
3- (4-フルォ口べンジル）-8-ヒドロキシ- 5- (2-メ トキシ-ェチルカルポニル） -キノ リン- 7-カルボン酸 1-ァセチル-ピペリジン- 4-ィル-エステル
第 2工程
Figure imgf000227_0001
第 1工程 P 漏 003/010212
実施例 65で得られた化合物 116 (150 g, 0.27 mmol) を実施例 2の第 1工程に 準じて反応し、 化合物 117 (120 mg, 0.27 mmol, 72.6 %) を薄黄色結晶として得 た。 第 2工程
化合物 117 (120 nmg, 0.20 mmol) を実施例 63の第 4工程に準じて反応し、 表 題化合物 1-196 (84.0 g, 0.16 mmol, 81.6%) を薄黄色結晶として得た。
融点 ： 110-112 V 再結晶溶媒 - Pr20
NMR (CDClj) δ： 1.80-1.96 (2Η, m), 2.00-2.18 (5H, m)， 3.40 (3Ή, s)， 3.40-3.56
(2H, m), 3.58-3.66 (2H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 4.00-4.10 (IH, m), 4.17 (2H, s), 5.32-5.40 (1H， m)， 6.35-6.44 (IH, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 8.06 (1H， s), 8.64-8.68 (IH, m), 8.82-8.86 (IH, m).
元素分析 ： CuH30FN3O6 0.3H20として
計算値 (%) ： C， 63.58; Η' 5.83; F, 3.59; N， 7.94.
分析値 （％) ： C， 63.41; H, 5.83; F, 3.47; N， 8.02. 実施例 66の合成法に準じ、 化合物 1-197から 1-199 を合成した。
Figure imgf000228_0001
1-197 5- (Ν'，Ν'-ジメチル-ヒドラジノカルボ二ル）- 3- (4-フルォ口ベンジル） - 8- ヒドロキシ-キノ リン- 7-カルボン酸 1-ァセチル-ピペリジン- 4-ィル-エステル 融点 ： 92-93 °C 再結晶溶媒 -Pr20
NMR (CDClj) δ： 1.80-1.96 (2Η, m), 2.00-2.20 (5H, m), 2.74 (6H, s), 3.36-3.50 (2H, in), 3.70-3.82 (IH, m), 4.00-4.18 (IH, m)， 4.17 (2H, s)， 5.30-5.40 (IH, ), 6.71 81H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.14-7.24 (2H， m), 7.96 (1H， s), 8.49 (IH, s), 8.82-8.88 (IH, m). 元素分析 ： C„HHFN40s 0.5H20として
計算値 (%) ： C, 62.66; H, 5.84; F, 3.67; N, 10.83.
分析値 (%) ： C, 62.70; H, 6.04; F, 3.38; N, 10.67. 1-198 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- 5- (3-ヒ ドロキシ -プロピルカル バモイル）-キノリン- 7-カルポン酸 1 -ァセチル-ピペリジン- 4-ィル-エステル 融点 ： 97-99 °C 再結晶溶媒 -ΡΓ2Ο
職 (CDC13) δ： 1.80-1.96 (4Η, m), 1.96-2.18 (5H, m), 3.40-3.54 (2H, m)， 3.60-3.80 (5H, m)， 3.96-4.08 (IH, m), 4.17 (2H, s)， 5.25-5.40 (1H， m), 6.64-6.76 (IH, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16-7.22 (ZE, m)， 8.06 (IH, s)， 8.64-8.68 (1H， m), 8.82-8.86 (IH, m).
元素分析 ： C28¾。FN3Os 1.0¾0として
計算値 （％ί ： C， 62.10; H, 5.96; F, 3.51; N, 7.76.
分析値 (%) ： C, 62.36; H, 5.60; F, 3.44; N， 7.75.
1-199 5- ( -ァセチルヒドラジノカルボ二ル）- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド ϋキシキノ リン -7-カルポン酸 1 -ァセチルビペリジン- 4-ィルエステル
• 融点 ： L29-131 V 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル-ェチルエーテル
匪 R (CDG13) δ： 1.84-1.92 (2Η, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.14 (3H5 s)， 2.17 (3H, s)， 3.38-3.50 (2H， m), 3.76-3.81 (IH, m), 4.06-4.11 (IH, m), 4.17 (2H, s), 5.34-5.39 (IH, m)， 6.97-7.04 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 8.18 (IH, s), 8.33 (1H， d, J=5.1 Hz), 8.67 (IH, d, 3=2.1 Hz), 8.71 (1H， brs), 8.85 (IH, d, J=2.1 Hz).
元素分析 ： C„H2,FN(0( 2¾0として
計算値 （％) ： C, 58.06; H， 5.59; P, 3.40; N， 10.03.
分析値 (%) ： C, 58.29; H， 5.18; F, 3.56; N, 9.30. 実施例 67
1-200 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシ -5- (3-メ トキシ-プロピオニルアミノ） -キ ノリン- 7-カルボン酸 1-ァセチル-ピペリジン- 4-ィル -エステル
Figure imgf000230_0001
第 1工程
実施例 63の第 2工程で得られた化合物 109 (624 mg， 1.5 mmol) を実施例 59 の第 1工程に準じて反応し、 化合物 118(300 mg, 0.6 mmol, 40.0%) を薄黄色結 晶として得た。 第 2工程
化合物 118 (300 mg; 0.6 mmol) の Me OH (5 ml) - THF (3 ml) 溶液に室温で、 2N NaOH (0.5 ml, 1.0 mmol)を加え、 5時間反応した。 氷冷下反応液に 2NHC1 (2.0 ml, .0 mmol) を加え、 1 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄後、 70°Cで 3時閬減圧乾燥する事により、化合物 119 (220 mg, 0.45 mmol, 75.1 %) を 無色結晶として得た。 第 3工程
化合物 119 (125 mg, 0.25 腿 ol) を実施例 66の第 2工程に準じて反応し、 ィ匕 合物 120 (130 mg, 0.21 mmol, 84.0 %) を油状物として得た。 第 4工程
化合物 120 (130 n g, 0.21 mmol) を実施例 63の第 4工程に準じて反応し、 表 TJP2003/010212
題化合物 1-200 (72.0 g， 0.14 mmol, 65.7 %) を薄緑色固体として得た。
融点 ： 89-90 °C
腿 (CDC13) 6： 1.80-1.96 (2H， m)， 1.94-2.10 (2H, m)， 2.14 (3H, s), 2.70-2.76 (2H， m), 3.41 (3H, s)， 3.41-3.52 (IH, m), 3.54-3.68 (IH, m), 3.70-3.80 (3H, m)， 3.90-4.00 (1H， m), 4.19 (2H， s)， 5.28-5.40 (1H， m), 6.96-7.06 (2H， m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.84-7.88 (1H， m), 8.11 (IH, s)， 8.36 (IH, s), 8.84-8.88 (IH, m).
元素分析 ： Cu¾„FN305 0.6¾0として
計算値 (%) ： C, 62.93; H, 5.89; F, 3.56; N， 7.86.
分析値 （％) ： C， 62.68; H， 5.86; F, 3.47; N, 7.83.
ί,β-ナフチリジン骨格を持つ化合物として、 以下の化合物を合成した。 実施例 Α-
Figure imgf000232_0001
A-l 3-ベンジル -8-ヒドロキシ - 1, 6-ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
1 ) 文献 （特開昭 64- 16764) 記載の方法に準じて、 文献 （US 4973695) 既知化 合物 2-ベンジル -2-プロペナール （27.78 g, 190 mmol) と、 文献 （Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3236. ) 既知化合物 2-アミノブ夕ンジカルボン酸 ジェチルエス テル （29.95 g， 160 mmol) を反応させた後、 4N水酸化ナトリウム （160 ml, 640 mmol ) でアルカリ加水分解して、 2-ベンジルピリジン- 2, 3-ジカルボン酸 a-2
( 23.22 g) を収率 56%で得た。
NMR (DMSO-de) δ： 4.09 (2Η, s) 7.20-7.35(5H, m), 8.03 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.68 (1H, d, J=2.1 Hz) .
2 ) 上記化合物 2 ( 2.52 g, 9.80 mmol) を無水酢酸中、 120°Cで 2時間加熱後、 溶媒を留去し、 得られた酸無水物を文献 （J. Med. Chem., 1989, 32, 827. ) 記載 の方法に準じて、 加イソプロピルアルコール分解、 続く酸塩化物の還元によって 5-ペンジル -3-ヒ ドロキシメチルピリジン- 2-カルボン酸 イソプロピルエステル a-3 ( 560 mg) を収率 20%で得た。 .
NMR (CDC13) δ : 1.44 (6Η, d, J=6.3Hz), 3.69 (1H, brt, J=6.9Hz), 4.04(2H; s), 4.75(2H; d, J=6.3Hz), 5.34(1H, sec, J=6.3Hz), 7.15-7.33 (5H; m), 7.63 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.56 (1H, d, 3=2.1 Hz) . 3 ) 上記化合物 a-3 ( 550 mg, 1.93 mmol) を文献 （WO02/30930) 記載の方法に 準じて、 N-トシルグリシン メチルエステルと光延反応に付した後、 1M ナトリ ゥムメ トキシドで閉璟させ、 A-1 (557 mg) を収率 85%で得た。
融点： 174°C
元素分析： C17H14N203として
計算値 (%): C， 69.38; H, 4.79; N, 9.52.
分析値 （％)： C, 69.40; H, 4.78; N, 9.34.
NMR(CDC13) δ ： 4.12(3H, s), 4.25(2H, s), 7.22-7.39(5H, m), 7.98(1H, m), 8.76(1H, s), 9.10(1H, d, J=2.lHz), 11.76(1H, s). 実施例 A-lの方法に準じて、 以下の化合物 A-2, 3を合成した。
Figure imgf000233_0001
A-2： R = Me
A-3： R = Et 実施例 A-2
A-2 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -1,6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メ チルエステル
融点： 218-219°C
元素分析 ： Ci7H13FN2Osとして
計算値 (%)： C, 65.38; H, 4.20; N, 8.97.
分析値 (%): C, 65.19; H, 4.19; N, 8.90.
NMR(CDCls)d： 4.13(3H, s), 4.23(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.97(1H, m), 8.77(lH, s), 9.08(lH, d, J=2.lHz), 11.77(1H, s). 実施例 A-3
A-3 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -1,6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 ェ チルエステル
融点 ： 209-211°C
元素分析 ： C1SH15FN203として
Figure imgf000234_0001
ID O O
Figure imgf000235_0001
A-4
上記化合物 A-2 ( 156 mg, 0.5 mmol) のメタノール-テトラヒドロフラン （8 ml) 溶液に、 2N水酸化ナト リウム （1 ml) を加え、 1時間半加熱還流した。 冷却後、 2N 塩酸を加え、 溶媒を濃縮した。 析出した結晶を濾取し、 水、 エーテルで洗浄 した。 さらにアセトンで結晶を洗浄し、 A-4 ( 72 mg) を収率 48%で得た。
融点： 257°C
FABMS： m/z 299(M+H)+
NMR(DMSO-d6) d： 4.19(2H, s), 7.12-7.18(2H, m), 7.34-7.39(2H, ), 8.21(1H, d, J=2.1Hz), 8.40(1H' s), 8.88(1H, d, J=2. lHz) . 実施例 A-5
A- 5 3-ベンジル -5-クロ口- 8-ヒ ドロキシ -1, 6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチ ルエステル
Figure imgf000235_0002
上記化合物 A- 1 ( 118 mg, 0.4 mmol) のァセトニト リル溶液 （10 ml) に、 N- クロロスクシンイミ ド （59 mg, 0.44 mmol) を加え、 30分加熱還流した。 冷却 後、 溶媒を濃縮しメタノ一ルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 メタノールで洗 浄した。 得られた結晶をメタノール-クロ口ホルムで再結晶し、 A-5 ( 69 mg) を 収率 52%で得た。
融点 ： 209-210°C
元素分析 ： C17H13C1N203として
計算値 (%)： C, 62.11; H, 3.99; N, 8.52.
分析値 (%) : C, 62.17; H, 3.90; N, 8.44.
NMR(CDCls) δ： 4.11(3Η, s), 4.28(2H, s), 7.22-7.39(5H, m), 8.34(1H, dt, J=0.9, 2.1Hz), 9.11(1H, d, J=2,lHz), 11.78(1H, s). 実施例 A-6
A-6 3-ベンジル -5-ブロモ -8-ヒ ドロキシ -1,6-ナフチリ ジン- 7-カルボン酸 メチ ルエステル
Figure imgf000236_0001
上記化合物 A-1 (106 mg; 0.36 mmol) のァセトニトリル溶液 （10 ml) に、 N- プロモスクシンイ ミ ド （71 mg, 0.4 mmol) を加え、 室温で 1時間半攪拌した。 反応液に、 0.5Mチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 2 回抽出し た。 有機層を水で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 析 出した結晶を濾取し、 メ夕ノールで洗浄した。得られた結晶をメタノ一ル -ク口口 ホルムで再結晶し、 A-6 (108 mg) を収率 81°/。で得た。
融点 ： 213-214°C
元素分析 ： C17H13BrN203として
計算値 (%): C, 54.71; H, 3.51; N, 7.51.
分析値 （％)： C, 54.77; H, 3.35; N, 7,35.
NMR(CDC13) δ 4.11(3H, s), 4.29(2H, s), 7.22-7.39(5H, m), 8.30(1H, dt, J=0.9, 2.1Hz), 9.07(1H, d, J=2.lHz), 11.77(lH, s). 実施例 A-6の方法に準じて、 以下の化合物 A-7, 8を合成した。
Figure imgf000236_0002
A-7： R = Me
A-8： R = Et
実施例 A-7 o
Figure imgf000237_0001
1 )上記化合物 A-7 ( 3.28 g, 8.38 mmol) とト リエチルアミン（1.67 ml, 12 mmol) の塩化メチレン溶液 （60 ml) に、 塩化トシル （1.60 g, 8.4 mmol) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 さらに、 塩化トシル （160 mg, 0.84 mmol) を加え、 2時間攪 拌した。反応液を濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 析出 した結晶を濾取し、 イソプロパノール-アセトンで洗浄して、 a-7 ( 4.08 g) を収 率 89%で得た。
NMR(CDC13) δ 2.44(3H, s), 3.80(3H, s), 4.22(2H, s)， 7.03-7.09(2H, m)， 7.16- 7.20(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 8.28(lH, m), 8.88(1H, d, J=2.1Hz) .
2 ) 文献 （Org. Lett., 2000, 2, 1101. ) 記載の方法に準じて、 窒素気流下、 上記 ィ b合物 a-7 ( 613 mg, 1.12 mmol) とメタンスルホンアミ ド （ 127 mg， 1.34 mmol) を酢酸パラジウム （11 mg, 0.05 mmol)、 キサントポス （43 mg, 0.075 mmol) と 炭酸セシウム （489 mg, 1.5 mmol) 存在下、 ジォキサン中で 2時間加熱還流して、 化合物 a-8 ( 618 mg) を収率 98%で得た。
丽 R(CDCl3) d： 2.43(3H, s), 3.16(3H, s), 3.85(3H, s), 4.09(2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.31(2H, d, J=7.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 8.56(1H, m), 8.62(1H, d, J=2. lHz), 12.23(1H, s) .
3 ) 上記化合物 a-8 ( 150 mg, 0.27 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （3 ml) に、 氷冷下、 1Mナトリウムメ トキシド ( 0.81 ml, 0.81 mmol) を加え、 室温で 2時 閭攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え中和し、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有 機層を水洗し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒留去して得られた結晶を濾取 し、 酢酸ェチルで洗浄して、 A-9 ( 59 mg) を収率 54%で得た。
融点： 205-210°C
FABMS： m/z 406(M+H)+
NMR(DMSO-d6) (5： 3.53(3H, s), 3.94(3H, s), 4.26(2H, s), 7.16(2H, dd, J=8.9, 8.9Hz), 7.39(2H, dd, J=5.7, 8.7Hz), 8.56(1H, s), 9.14(1H, d, J=1.8Hz), 10.79(1H, brs), 11.23(1H, brs). 実施例 A-9の方法に準じて、 以下の化合物 A-10, 11を合成した。 実施例 A- 10
A- 10 5-ァセチルアミノ -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ - 1 , 6-ナフチリジン. 7-カルポン酸 メチルエステル
Figure imgf000239_0001
A-10 融点： 263-267°C
FABMS： m/z 370(M+H)+
NMR(DMSO-d6) δ 2.15(3Η, s), 3.93(3Η, s), 4.25(2Η; s), 7.15(2Η, dd, J=8.9, 8·9Ηζ), 7.36(2H; dd, J=5.7, 8.7Hz), 8.18(lH, d， J=1.8Hz), 9.08(1H, d, J=l ,8Hz), 10.51(1H, s), 11.24(1H, brs) . 実施例 A- 11
Figure imgf000239_0002
A-11 A- 11 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(2-ォキソ-ピロ リジン- 1-ィル） -1，6- ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 260-262Ό
FABMS： m/z 396(M+H)+
NMR(CDCls) d : 2.31(2H, tt, 3=7.5, 7, 5Hz), 2.66(2H, t' J=8. lHz), 4.08(3H, s), 4.13(2H, t, J=6.9Hz), 4.21(2H, s), 6.99-7.05(2H, ), 7.16-7.2ュ（2H, m), 7.98(1H; m), 9.00(1H, d, J=2. lHz), 11.70(1H; s) . 実施例 A-12
Figure imgf000240_0001
a-9 A-12
A- 12 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(N-メチル）メタンスルホニルアミ ノ - 1, 6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 8 ( 306 mg, 0.55 mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （3 ml) に炭酸セシウム （176 mg, 0.54 mmol) とヨウ化メチル （0.034 ml, 0.54 mmol) を加え、 窒素気流下室温で一晩攪拌した。 さらに、 炭酸セシウム （117 mg， 0.36 mmol) とヨウ化メチル （0.022 ml, 0.36 mmol) を追加し、 3日間攪拌した。 反 応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 诤した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィーに付して、 a-9 (233 mg) を収率 74%で得た。
NMR(CDCls) δ 2.42(3H, s), 3.17(3H, s), 3.42(3H, s) , 3.86(3H, s), 4.17(2H, s), 6.98-7.04(2H, m)， 7,05-7.17(2H, m), 7.29(2H, d, J=7.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz); 8.47(1H; m), 8.76(1H, d, J=2.1Hz).
2 ) 上記化合物 a-9から実施例 A-9の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-12を合 成した。
融点： 190- 192°C
元素分析 ： C18H18FN305Sとして
計算値 (%)： C, 54.41; H' 4.33; N, 10.02.
分析値 (%): C， 54.13; H, 4.04; N， 9.84.
NMR(CDC13) δ 3.20(3¾ s), 3.36(3Η; s), 4.07(3Η, s), 4.23(2Η, s), 6.99-7.05(2Η, m), 7.16-7.21(2H, m), 8.46(1H, d, J=2. lHz), 9.21 (1H, d, J=2.4Hz), 11.81 (lH, s). 実施例 A- 13
A- 13 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(2-ォキソ -ピぺリジン- 1-ィル） - 1, 6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000241_0001
1 ) 上記化合物 A-2 ( 3.56 g, 11.4 mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （200 ml) に、 N-ョードスクシンィ ミ ド （3.06 g, 13.6 minol) を加え、 室温で一晚攪抻した; 反応液を減圧留去し、 残渣に、 クロ口ホルムを加え、 10%亜硫酸水素ナト リウム 水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 析出した結 晶を濾取し、 メタノールで洗浄し、 a- 10 ( 4.97 g) を収率 99%で得た。
NMR(CDCl3) cy： 4.10(3H, s), 4.27(2H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 8.10(1H, m), 8.99(1H, d, J=1.8Hz); 11.76(lH, s) .
2 ) 上記化合物 a- 10から実施例 9の方法に準じて、 化合物 A-13を合成した。 融点： 260- 264°C
FABMS： m/z 410(M+H)+
NMR(CDCls) δ： 1.99(4Η, brs), 2.53-2.58(2Η, m), 3.41(1Η, brs), 4.08(3Η, s), 4.21(2Η, s), 7.02-7.07(2Η, m), 7.15-7.20(2Η, ), 7.65(lH, m), 9.01(1Η， d, J=2. lHz), 11.84(1H, s). 実施例 A- 14
Figure imgf000242_0001
A-14 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -1,6-ナフチリジン- 5,7-カルボン酸 7-メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-10を実施例 A-9の （ 1 ) の方法に準じて、 化合物 a-12を合成 した.。
NMR(CDC13)<5 : 2.43(3H, s), 3.79(3H, s), 4.22(2H, s), 7.03-7.08(2H; m), 7.15- 7.20(2H, m), 7.31(2H, d, J=7.8Hz), 7.83(2H, d, J=8.lHz), 8.10(1H, m), 8.82(1H, d, J=2.1Hz).
2 ) 上記化合物 a-12 (592 mg, l.O mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （12 ml) に、 ジイソプロピルェチルァミン （0.52 ml, 3.0 mmol)、 2- (ト リメチルシリル） エタノール （1.43 ml, 10 mmol) と酢酸パラジウム （11 mg, 0,05 nimol) を加え、 —酸化炭素雰囲気下、 室温で 1日攪袢した。 反応液に、 希塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付して、 a-13 (490 mg) を収率 80%で得た。
NMR(CDCls) δ 0.11(9H; s), 1.18-1.24(2H, m), 2.43(3Η, s), 3.83(3Η, s), 4.19(2Η, s), 4.52-4,58(2Η, m); 7.01-7.07(2Η, ), 7.14-7.20(2Η, m), 7.31(2Η, d, J=7.8Hz)J 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 8.87(1H, d, J=2.lHz); 8.93(1H, m).
3 ) 上記化合物 a-13 (480 mg, 0.79 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 （5 ml) に、 氷冷下、 1M フヅ化テトラプチルアンモニゥム （1.0 ml) を滴下し、 室温で 攪抻した。 30分後さらに 1Mフヅ化テトラプチルアンモニゥム （0.8 ml) を滴下 し、 室温で 30分攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩氷で洗浄した。 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 溶媒 留去して、 残渣 a- 14 ( 431 mg) を得た。
NMR(CDCl3) d： 2.43(3H, s), 3.89(3H, s)， 4.21(2H, s), 6.99-7.07(2H, m), 7.13- 7.19(2H; m), 7.30(2H, d, J=7.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.7Hz), 8.84(1H, d, J=2. lHz), 9.66(1H, m) .
4 ) 上記化合物 a- 14から実施例 A-9の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-14を合 成した。 - 融点： 184- 186°C
元素分析 ： C18H13FN205として
計算値 (%)： C, 60.68; H, 3.68; N, 7.86.
分析値 (%)： C, 60.46; H, 3.53; N, 7.87.
NMR(CDC13) δ 4.14(3H, s)， 4.26(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.18-7.23(2H, m)， 9.09(1H, d, J=2.1Hz), 9.70(1H, m), 11.04(lH; brs), 12.06(1H, brs). 実施例 A- 15
A- 15 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ - 1, 6-ナフチリジン- 5 , 7-カルボン酸 ジメチルエステル '
Figure imgf000243_0001
1 ) 上記化合物 a- 10 ( 8.76 g, 20 mmol) のジメチルホルムアミ ド懸濁液 （80 ml) に、 DBU ( 4.48 ml, 30 mmol) と臭化べンジル （ 3.56 ml, 30 mmol) を加え、 室 温で 5時間攪拌した。反応液に、 0.5Mクェン酸水溶液、 10%亜硫酸水素ナト リウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留 去して得られる残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 析出し た結晶を濾取し、 ジィソプロピルエーテルで洗浄して、 a-15 (7.64 g) を収率 72% で得た。
NMR(CDCl3)c5": 3.94(3H, s), 4.26(2H, s)， 5.54(2H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.19- 7.26(2H, m), 7.32-7.41(3H, m), 7.55-7.57(2H, m), 8.13(1H, m), 8.97(lH, d, J=2.lHz).
2 ) 上記化合物 a-15 (264 mg, 0.5 mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （5 ml) に、 ジイソプロピルェチルァミン （0.44 ml, 2.5 mmol)、 メタノール （0.4 ml, 10 mmol) と酢酸パラジウム （5.6 mg, 0.025 mmol) を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に、 希塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄した。 無永硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 析 出した結晶を濾取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄して、 a-16 (199 mg) を収 率 87%で得た。
NMR(CDC13) 6 3.96(3H, s), 4.06(3H, s), 4.24(2H, s), δ.70(2Η, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.55-7.57(2H, ), 9.05(1H, d, J=2.lHz), 9.18(1H, m).
3 ) 上記化合物 a-16 (115 mg., 0.25 mmol) の塩化メチレン溶液 （3 ml) に、 氷 冷下、 ト リフルォロ酢酸 （1 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留 去後、 希水酸化ナト リウム水溶液を加え、 pH7.2に調整し、 クロ口ホルムで抽出 した。有機層を pH7.2リン酸緩衝液で洗浄した。溶媒を留去し析出した結晶を、 メタノール-クロ口ホルムで再結晶し、 A-15 (69 mg) を収率 74%で得た。
融点： 191-194°C
元素分析 ： C19H15FN205として 計算値 (%)： C, 61.62; H, 4.08; , 7.56.
分析値 （％): C, 61.86; H, 3.92; N, 7.52.
NMR(CDCls) 6 4.06(3H, s)， 4.14(3H, s)' 4.25(2H; s), 7.01-7.07(2H, m), 7.19- 7.24(2H, m), 9.07(lH, d, J=2.lHz), 9.23(1H, m), 12.16(1H, brs). 実施例 A-16
Figure imgf000245_0001
A-16 3-(4-フルォ Πベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- (ィソプロピルアミノ）カルボニル -1,6-ナフチリジン- 7-カルポン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-10 (2.32 g, 5.29 mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （90ml) に、 塩化 4-メ トキシベンジル （1.08 ml, 8.0 nimol) と炭酸セシウム （2.82 g, 8.0 mmol) を加え、 50°Cでー晚加熱攪拌した。 冷却後、 塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 析出した結晶をジイソプロピルェ 一テル-メタノールで再結晶し、 a-17 (1.75 g) を収率 59%で得た。
NMR(CDCl3)i： 3.81(3H; s), 3.95(3H, s), 4.26(2H, s), 5.48(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.04-7.10(2H; m), 7.20-7.25(2H, m)., 7.48(2H; d, J=8.7Hz), 8.13(1H, m), 8.98(1H, d, J=2.4Hz).
2 ) 上記化合物 a-17から実施例 A-14の （ 2 ) ( 3 ) の方法に準じて、 化合物 a- 18を合成した。
NMR(CDC1S)(5 : 3.81(3¾ s〉， 3.96(3H, s), 4.25(2H; s)， 5.76(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz); 7.01-7.07(2H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 9.07(1H, d, J=2.4Hz); 9.73(1H, , 11.42(1Η, brs).
3 ) 上記化合物 a-18 (130 mg, 0.27 mmol) の塩化メチレン溶液 （4 ml) に、 ジ イソプロピルァミン （0.026 ml, 0.3 mmol)ヽ WSCD塩酸塩 （58 mg, 0.3 mmol) と HOBt (5 mg, 0.03 mmol) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液に希塩酸を 加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 析出し た結晶をメタノールで洗浄し、 a-19 (120 mg) を収率 85%で得た。
NMR(CDC13)5： 1.32(6H, d, J=6.6Hz); 3·80(3Η, s), 3.95(3H, s), 4.20(2H, s), 4.20-4.33(lH, m), 5.58(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.20- 7.24(2¾ m); 7.44(2H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d， J=8.4Hz), 9.00(lH, d, J=2.lHz), 9.96(1H, m). 4 ) 上記化合物 a-19から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-16 を 合成した。
融点： 170-172°C
元素分析 ： C21H20FN3O4として
計算値 (%)： C, 63.47; H, 5.07; N， 10.57.
分析値 (%): C, 63.18; H, 5.05; N, 10.52.
NMR(CDCls) δ 1.34(6H, d, J=6.3Hz); 4.12(3H, s), 4.21(2H, s), 4.23-4.37(lH, m), 6.97-7.03(2H, m), 7.18-7.23(2H; m), 7.91(1H, d, J=8.lHz); 9,0l(lH, d, J=2.lHz), 9·94(1Η, m); 11.86(lH, brs). 実施例 A- 17
A-17 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(2-メ トキシェチル）ァミノカルボ ニル -1,6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000247_0001
実施例 A-16の方法に準じて、 化合物 A-17を合成した。
融点： 145-146°C
元素分析 ： C2iH20FNa05として
計算値 (%)： C, 61.01; H, 4.88; N, 10.16.
分析値 (%): C, 60.89; H, 4.87; N, 10.26.
NMR(CDCl3)i： 3.44(3H; s), 3.61-3.73(4H, m), 4.12(3H, s)， 4.22(2H, s), 6.98- 7.04(2H, ), 7.18-7.22(2H, ), 8.35(lH, brt), 9.02(1H, d, J=2.lHz), 9.88(1H, m), 11.91(1H, brs). 実施例 A- 18
Figure imgf000247_0002
A-18 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピニル） - 1,6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-15 (528mg, l.Ommol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （10ml) に、 窒素気流下室温で、 プロパルギルアルコール (0.087 ml, 1.5 rnmol), トリ ェチルァミン （1.39 ml, 10 mmol)、 ヨウ化第一銅 （9.5 mg, ,0.05 mmol) と PdCl2(PPh3)2 (35 mg; 0.05 mmol) を加え、 30分攪拌した。 反応液に、 0.5Mク ェン酸水溶液、 10°/。亜硫酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を、 0.5M クェン酸水溶液、 水で洗浄した。 濾過後、 溶媒留去して 得られる残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 a-20 (410 mg) を収率 90%で得た。
NMR(CDCls)d: 3.94(3H; s); 4.24(2H, s), 4.62(2H, s), 5.60(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 7.32-7.41(3H; m), 7.δ5-7.58(2Η, ), 8.39(1H, m), 9.01(1H, d, J=2.lHz).
2 ) 上記化合物 a-20から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-18を 合成した。
融点 ： 205-208°C
元素分析： C20H15FN2040.1¾O として
計算値 (%)： C， 65.25; H, 4.16; N, 7.65.
分析値 (%): C, 64.98; H, 3.99; N， 7.69.
NMR(CDC13)(5： 4.11(3H; s), 4.25(2H, s), 4.60(2H, s), 7.02-7.07(2H, m), 7.17- 7.23(2H, m), 8.37(lH, m), 9.04(1H, d, J=2.1Hz), 11.97(1H, s). 実施例 A-19
A- 19 l-[3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -1,6-ナフチリジン- 7-ィル] プロ パン- 1-オン
Figure imgf000248_0001
A-19
1 ) 上記化合物 A-2から実施例 A-16の （ 1 ) の方法に準じて、 化合物 a-21を合成 した。
NMR(CDCl3)i： 3.81(3H, s), 3.97(3H, s), 4.22(2H, s), 5.52(2H, s), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 7.03-7,08(2H, m), 7.19-7.23(2H, ), 7.52(2H, d, J=8.7H2), 8.0l(lH, m), 8.97(1H, s), 9.07(lH, d, J=2.1Hz).
2 ) 上記化合物 a-21 ( 303 mg, 0.70 mmol) のテトラヒ ドロフラン溶液 （6 ml) に、 窒素気流、 ドライアイス一アセトン浴冷却下、 1M臭化工チルマグネシウム ( 0.84 ml) を加え， 同温度で 4時間半攪拌した。 反応液に、 塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無永硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去して得られる残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付して、 a-22 ( 200 mg) を収率 66%で得た。
NMR(CDCls) δ： 1.78(3H; t, J=7.2Hz), 3.06(2H, q, J=7.2Hz), 3.80(3H, s), 4.22(2H, s), 5.49(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.19-7.23(2H, ), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 7.99(1H， m), 8.93(1H, s)， 9.06(lH, d, J=2.1Hz) .
3 ) 上記化合物 a-22から実施例 A- 15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-19を合成 した。
融点： 159°C
元素分析： C l eH15FN,02として
計算値 (%)： C, 69.67; H, 4.87; N, 9.03.
分析値 (%): C, 69.80; H, 4.81; N, 9.02.
NMR(CDCls) d： 1.29(3H, t, J=7.7Hz), 3.38(2H, J=7.5Hz), 4.22(2H, s), 7.02- 7.08(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.95(1H, m), 8.69(1H, s), 9.06(lH, d, J=2.4Hz), 13.40(1H, s) . 実施例 A-20
A- 20 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ - 1, 6-ナフチリジン- 7-カルポン酸 (2-メ トキシェチル）ァミ ド
Figure imgf000250_0001
A-20
1 ) 上記化合物 a-21 (310 mg, 0.72 mmol) のテトラヒ ドロフラン-メタノーリレ 溶液 （4 ml) に、 氷冷下、 2N永酸化ナト リゥム永溶液 (0.5 ml) を加え、 室温 で 1時間攪拌した。 さらに、 2N水酸化ナト リウム水溶液 （0.5 ml) を加え、 室 温で 30分攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を水洗した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 溶媒留去して a-23 (319 mg) を 定量的に得た。
NMR(CDCl3)d: 3.79(3H, s), 4,25(2H, s)， 5.70(2H, s), 6.86(2H; d, J=8,7Hz); 7.04-7.10(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 8.03(1H, m), 8.92(1H, s), 9.12(1H, d, j=2.lHz).
2 ) 上記化合物 a-23から実施例 A-16の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 a-24を合成 した。
NMR(CDC13) δ： 3.36(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.lHz), 3.67(2H, t, J=5.4Hz), 3.80(3H, s), 4.20(2H, s), 5.52(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.09(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.55(2H; d, J=8.7Hz), 7.99(1H, m), 8.20(1H, brt), 8.96(lH, s), 9.06(1H, d, J=2.4Hz).
3 ) 上記化合物 a-24から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-20を合成 した。
融点 ： 147-150°C
元素分析 ： C1SH18FN303として
計算値 (%)： C, 64.22; H, 5.11; N, 11.82,
分析値 (%)： C, 63.82; H, 4.97; N, 11.65. NMR(CDCl3) d : 3.43(3H, s), 3.60-3.73(4H; m), 4.21(2¾ s), 7.01-7.07(2H; ), 7.17-7.21(2H m), 7.91(lH, s) , 8.34(1H, brt) , 8.57(lH, s), 9.03(1H， d, J=2.1Hz), 13.35(1H, s) . 実施例 A-21
A-21 3-ベンジル -5-(l, l-ジォキシド -1, 2-チアジナン- 2-ィル） -8-ヒドロキシ -1, 6- ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000251_0001
文献 （WO02/30930) 記載の方法に準じて、 上記化合物 A-1から 3工程で化合物 A-21を合成した。
融点 ： 186°C
元素分析 ： C21H21N305Sとして
計算値 (%)： C, 59.00; H, 4.95; N, 9.80.
分析値 (%): C, 58.85; H, 4.81 ; N, 9.84.
NMR(CDC13) 6 2.41-2.58(4H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.65-3.65(2H, m), 4.07(3H, s), 4.11-4.19(1H, m), 4.25(2H, s), 7.21-7,35(5H, m), 8.42(1H, m), 9.02(lH, d, J=2. lHz), 11.71(1H, s). 実施例 A-22
A-22 3-(4-フルォロペンジル） ジォキシド -1, 2-チアジナン- 2-ィル） -8-ヒド ロキシ - 1, 6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
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文献 （WO02/30930) 記載の方法に準じて、 上記化合物 2から 3工程で化合物 。 ^^ ¾ - v (¾^q 、 ^： ( ε ) ø ST-V m^ ( z
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1 )上記化合物 a-15 ( 264 mg, 0.5 mmol)と 4-フルォロフエ二ルボロン酸（84 mg, 0.6 mmol) を酢酸パラジウム （ 5.6 mg, 0.025 mmol)、 キサントポス （22 mg, 0.05 mmol) と炭酸セシウム （244 mg， 0.75 mmol) 存在下、 ジォキサン中で 4時間加 熱還流した。 反応液に、 0.5M クェン酸水溶液、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 有 機層を、 水で 2回洗浄し、 濾過後、 溶媒留去した。 得られた残澄をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付した後、 メタノールで再結晶し、 化合物 ( 171 mg) を収率 69%で得た。
NMR(CDCls) d : 3.95(3H, s), 4.16(2H, s), 5.59(2H, s)， 6.99-7.05(2H, m)， 7.13- 7.24(4H, m), 7.34-7.43(2H, m), 7.60-7.64(5H, m)， 8.11(1H, m), 9.04(1H, d, J=2. lHz).
2 ) 上記化合物 a-26から実施例 の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-25を 合成した。
融点 ： 195-196°C
元素分析： C23H16F2N203 として
計算値 (%)： C' 67.98; H, 3.97; N, 6.89; F， 9.35.
分析値 (%)： C, 68.06; H, 3.89; N, 7.08; F, 9.68
NMR(CDC13) 5 : 4.10(3H, s), 4.16(2H, s), 6.98-7.03(2H, m); 7.10-7.23(4H, m), 7.55- 7.59(2H, m), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 9.05(1H, d, 2.0Hz), 11.82(1H, s) . 実施例 A-26
A-26 5- [(ジメチルァミノ）スルホニル]ァミノ -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド D キシ - 1，6-ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
Figure imgf000255_0001
1 ) 上記化合物 a-15から実施例 A-9の （2 ) の方法に準じて、 化合物 a-27を合 成した。
NME(CDCls)cy： 2.84(6H, s), 3.94(3H, s), 4·17(2Η, s), 5.33(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.34-7.42(3H; m), 7.53-7.55(2H, m), 8.66(1H, ), 8.97(1H, d, J=2.4Hz), 11.82(1H; s).
2 ) 上記化合物 a-27から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-26を 合成した。 .
融点： 159-160°C
元素分析 ： C19H19FN405S として
計算値 (%)： G, 52.53; H, 4.41; N, 12.90; F, 4.37; S, 7.38.
分析値 (%): C, 52.56; H, 4.14; N, 12.94; F, 4.50; S, 7.49
NMR(CDC13) c5 -. 2.82(6H; s), 4.09(3H, s)， 4.17(2H, s), 7.00-7.07(2H, m), 7.14- 7.19(2H, m), 8.66(lH, s), 8.98(lH, s), 10.30(1H, s), 11.53(1H, s). 実施例 A-27
A-27 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (メタンスルホニルアミノ） -1,6-ナ フチリジン- 7-カルボン酸メチルアミ ド
Figure imgf000256_0001
1 ) 上記化合物 a-15から実施例 A-9の （2 ) の方法に準じて、 化合物 a-28を合 成した。
NMR(CDCl3)d: 3·14(3Η, s)' 3.95(3H, s), 4.17(2H, s), 5.35(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.16-7.21(21-1, m), 7.35-7.42(3H, m), 7.52-7.55(2H, m), 8.67(1H, d, J=2.lHz), 8.99(1H, d, J=2.lHz), 12.11(1H, s).
2 ) _h記化合物 a-28 (1.49 g, 3.0 mmol) のメタノ一ル -テトラヒドロフラン-ジ メチルスルホキシド （100 ml) 溶液に、 1N水酸化ナトリウム （9 ml) を加え、 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 0.5Mクェン酸水溶液、 さらに 1N塩酸を加 え、 酢酸ェチルで 2囬抽出した。 有機層を 2回水洗し、 無永硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒留去した。析出した結晶を濾取し、 ジイソプロピルエーテル-アセトン で洗浄し、 a-29 (1.31 g) を収率 91%で得た。
NMR(CDC13)5: 3.14(3H, s), 4.19(2H, s), 5.72(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.18- 7.23(2H, m), 7.41(5H, brs), 8.71(1H, d, J=2.lHz), 9.01(1H, d, J=2.1Hz), 11.99(1H, brs).
3 ) 上記化合物 a-29から実施例 A-16の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 a-30を 合成した。
NMR(CDC13) δ 2.78(3H, d, J=5.0Hz), 3.12(3H, s), 4.17(2H, s), 5.48(2H; s), 7.01-7.07(2H, m)， 7.18-7.22(2H., m); 7.43(5H, s), 7.92(1H, d, J= .4Hz), 8.72(1H, cl, J=2.3Hz), 8.97(1H, d, J=2.3Hz), 12.36(1H, s). -f [9't]- r s (~^ ( : ά ^-s- ^ α ί{ ^-8 ( α^ ( ^- )- · βζ-γ
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A-29 実施例 A-27の方法に準じて、 化合物 A-29を合成した。
融点： 167-168。C
元素分析 ： C20H21FN4O4Sとして
計算値 (%)： C, 55.54; H, 4.89; N, 12.96; F, 4.39; S, 7.41.
分析値 (%)： C, 55.53; H, 4, 79; N, 12.87; F, 4.39; S, 7.44
NMR(DMSO-d6) δ ： 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.39(3H, s), 4.07-4.17(1H, m)， 4.24(2H, s), 7.13-7.20(2H, m), 7.36-7.41(2H, m), 7.87(1H, d, J=8.4Hz), 8.59(1H， d, J=1.8Hz), 9.11(1H, d, J=2. lHz), 13.02(1H, s) . 実施例 A-30〜 A-33
実施例 A-26の方法に準じて、 化合物 A-30 ~ A-33を合成した。
Figure imgf000258_0002
A-30. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ィソプロピルスルホニル）アミノ- [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 138- 139°C
元素分析： CVHsoFiNaOsS として
計算値 (%)： C, 55.42; H, 4.65; N, 9.69; F, 4.38; S, 7, 40.
分析値 (%): C, 55.48; H, 4.41; N, 9.77; F, 4.22; S, 7.21
NMR(CDCl3) (y： 1.43(6H, d, J=6.9Hz), 3. S0(lH, m), 4.09(3H, s), 4.18(2H, s), 7.00-7.06(2H, ), 7.14-7.19(2H, m), 8.62(lH; d, J=2.3Hz), 8.99(1H, d, J=2.3Hz); 10.36(1H, s), 11.87(1H, s) . A-31. 3-(4-フルォ ベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[(4-フルォロフェニル）スルホ二 ル 1ァミノ- [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 180- 18Γ〇
元素分析： C23H17F2N305S1として
計算値 (。/ : C, 56.90; H, 3.53; N, 8,66; F, 7.83; S, 6.61.
分析値 (%): C, 56.88; H, 3.38; N, 8.78; F, 7.60; S, 6.37
NMR(CDC18) δ： 4.14(3H, s), 4.15(2H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.11-7.20(4H, ), 7.98-8.03(2H, m), 8.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.97(1H, d, J=2.3Hz), 10.27(1H; s), 11.96(1H, s) .
A-32. 3-(4-フル才ロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ェチルスルホニル）ァミノ - [1, 6]ナ フチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 197- 198。C
元素分析：
Figure imgf000259_0001
!として
計算値 （ )： C, 54.41; H, 4.33; N, 10.02; F, 4.53; S, 7.64.
分析値 ( )： C, 54.41 ; H, 4.03; N, 10.09; F, 4.30; S, 7.45
NMR(CDC13) δ： 1.43(3H, t, J=7.3Hz), 3.20(2H, q, J=7.3Hz), 4.10(3H, s), 4.17(2H, s), 7.00-7.07(2H, m), 7.14-7.19(2H, m), 8.65(1H, s), 9.00(1H, d, J=2. lHz), 10.35(1H; s), 11.87(1H, s) .
A-33. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ベンジルスルホニル）アミノ -[1, 6] ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 203-204°C
元素分析：
Figure imgf000259_0002
として
計算値 (%)： C, 59.87; H, 4.19; N, 8.73; F, 3.95; S, 6.66.
分析値 (%): C, 60.00; H, 4.00; N, 8.87; F, 3.77; S, 6.38
NMR(CDC13) δ 4.04(3FI, s)， 4.18(2H, s), 4.40(2H, s), 7.03-7.34(9H, m), 8.66(lH, d, J=2.3Hz), 8.99(1H， d, J=2.3Hz), 10.22(1H, s), 11.44(lH, s) . 実施例 A-34 ~ A-44
実施例 A-26の方法に準じて、 化合物 A-34 ~ A-44を合成した。 ノ
Figure imgf000260_0001
A-34. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-メ トキシ -1-プロピオニル）アミ ノ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 205-206°C
NMR (CDC13) 6： 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.42 (3H, s), 3.76 (2H, t; J = 6.0 Hz), 4.09 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.98一 7.08 (2H, m), 7.15一 7.25 (2H, m), 8.00 (1H, s)， 8.40 (1H, brs), 9.02 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.69 (1H, brs).
A-35. 5-ベンゾィルアミノ -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ- [1,6]ナフチリジ ン -7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 209*21(TC
元素分析 ： C24HlsFN304として
計算値 (%)： C, 66.82; H, 4.21; N, 9.74; F, 4.40.
分析値 (%): C, 66.91; H, 4.17; N, 9.69; F, 4.28.
NMR (CDC13) δ： 4.10 (3Η, s), 4.20 (2H, s), 6.94一 7.04 (2H, m), 7.12一 7.22 (2H, m), 7.50一 7.67 (3H, m)， 7.90 -8.60 (4H; m), 9.30 (1H， d, J = 2.1 Hz), 11.66 (1H, brs).
A-36. 5-(3, 3-ジメチルゥレイ ド） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ- [1,6〗ナ フチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 44-245°C
元素分析 ： C20H19FN4O4として 計算値 (%)： C, 60.30; H, 4.81 ; N, 14.06; F, 4.77.
分析値 （％): C, 60.01; H, 4.69; N, 13.76; F, 4.65.
NMR (DMSO-d6) δ： 2.95 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.12一 7.22 (2H, m), 7.32一 7.42 (2H, m), 7.97 (1H, s), 9.05 (1H, d; J = 1.8 Hz), 9.06 (1H, s), 11.15 (1H, brs) .
A-37. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ィソブチリルアミノ） [1,6]ナフチ リジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 248-252°C
NMR(DMSO-d6) δ： 1.08(3H, d， J=6 ,9Hz), 2.69(lH, sep, J=6.9Hz), 3.92(3H, s), 4.27(2H, s), 7.13-7.20(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.73(1H, s), 9.12(lH, s), 10.40(1H, s), 11.26(1H, br s) .
A- 38. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (プロピオニルァミノ） [1,6]ナフチ リジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 232- 235.5°C
NMR(DMSO-d6) δ 1.09(3H, t, J=7.5Hz), 2.43(2H, q, J=7.5Hz), 3.92(3H, s), 4.26(2H, s), 7.12-7.19(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.01(1H, s), 9.10(1H, s), 10.43(1H, s), 11.23(1H, br s) .
A- 39. 5- [(シクロプロパン力ルポ二ル）ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口 キシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 253-256。C
NMR(DMSO-d6) 5： 0.75-0.84(4H, m), 1.92(1H, br s) , 3.92(3H, s), 4.26(2H, s), 7.12-7.21(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.86(1H, s), 9.10(lH, s), 10, 77(1H, s), 11.23(1H, br s) .
A-40. 5- [(シクロへキサンカルボニル）ァミノ〗 -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口 キシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル 融点： 254-258°C
NMR(CDC13) 6 ·. 1.24-1.39(SH, m), 1.40- 1.55(2H) m), 1.68- 1.76(lH, m), 1.80- 1.96(4H, m), 2.33(lH, br s), 4.08(3H, s)， 4.21(2H, s), 7.00-7.09(2H, m), 7.16- 7.24(2H, m), 7.74(lH, br s), 7.81 (1¾ br s), 9.05(1H, d， J=2.0Hz), 11.65(lH, br s) .
A-41. 5- [[(エトキシカルボニル）ァセチル]ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 208-2 l0.5°C
NMR(DMSO-d6) δ： 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 3.62(2H, s)， 3.93(3H, s)， 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.24(2H, s), 7.10-7.19(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 8.28(1H, br s), 9.1K1H, d， J=2.0Hz), 10.82(1H; s), 11.28(1H, br s) .
A-42. 5- [(ェトキシカルボニル）アミノ] -3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 247-249°C
元素分析 ： C20H1SPNS05として
計算値 (%)： G, 60.15; H, 4.54; N, 10.52; F, 4.76.
分析値 (%): C, 60.03; H, 4.50; N, 10.55; F, 4.64. '
NMR (DMSO-de) δ 1 , 18 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, s), 7.11 - 7.21 (2H, m), 7.32一 7.42 (2H, m), 8.15 (1H, s) , 9.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.92 (1H, s), 11.24 (1H， brs) .
A-43. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口キシ -5- [(チォフェン -2-カルポ二ル）ァミ ノ] -[1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 204-205°。
元素分析： C22HiSFN304 S として
計算値 (%)： C, 60.40; H, 3.69; N, 9.61; F, 4.34; S, 7.33.
分析値 (%)： C, 60.44; H, 3.75; N, 9.57; ¥, 4.21; S, 7.03. NMR (DMSO-d6) ό"： 3.93 (3H, s), 4.26 (2H， s), 7.06一 7.16 (2H, m), 7.25一 7.38 (3H, ), 7.93 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.12一 8.18 (2H, m), 9.11 (IH, d, J = 1.8 Hz), 11.04 (IH, s)， 11.34 (IH, brs) .
A-44. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(ィソキサゾ一ル -5-カルボニル） ァミノ] - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 218-220°C
元素分析 ： C21H15FN405として
計算値 (%)： C, 59.72; H, 3.58; N, 13.26; F, 4.50.
分析値 (%) : C, 59.74; H, 3.71; N, 13.02; F, 4.30.
NMR (DMSO-ds) δ 3.93 (3Η, s), 4.26 (2H， s), 7.07一 7.17 (2H, m), 7.30一 7.40 (3H, m), 8.32 (IH, s), 8.87 (IH, d' J = 1.8 Hz), 9.12 (IH, d, J = 1.8 Hz), 11.46 (IH, s). 実施例 A-45 ~ A-51
実施例 A-18の方法に準じて、 ィヒ合物 A-45 ~ A-51を合成した。
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A-45. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口キシ - 5-(3-メ トキシ - 1 -プロピニル）- [1, 6] ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 190-19rC
元素分析 ： C21H17FN204として
計算値 (%)： C, 66.31; H, 4, 50; F, 4.99; N, 7.36.
分析値 （％): C, 66.19; H, 4.37; F, 4.82; N, 7.38.
NMR(ds-DMSO) δ： 3.34(3H, s), 3.93(3H, s), 4.33(2H, s), 4.46(2H, s), 7.15-
7.21(2H, m), 7.37- 7.42(2H, m), 8.33(1H, m), 9.15(lH; d, J=2. lHz) . A-46. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- (フェニルェチニル） ナフチ リジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 238-239°。
元素分析： C25H17FN203として
計算値 (%)： G, 72.81; H, 4.15; F, 4.61; N, 6.79.
分析値 (%) : C, 71.88; H, 4.20; F, 4.60; N, 6.81,
NMR(CDC13) 5 : 4.13(3H; s), 4.30(2¾ s), 7.07-7.24(2H, m), 7.24-7.27(3H, m), 7.28-7.51 (4H, m), 8.34(lH, brs), 9.10(1H, d, J=2. lHz), 11.99(1H, s) .
A-47. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ペンチン- 1-ィル） - [1, 6]-ナフチリ ジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 197- 198°C
元素分析 ： C22HisFN2Oaとして
計算値 (%): C, 69.83; H, 5.06; F, 5.02; N, 7.40.
分析値 (%)： C, 69.67; H, 4.89; F, 4.82; N, 7.50.
NMR(CDC13) δ 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 1.64(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.2Hz), 4.10(3¾ s), 4.25(2H, s), 7.02-7.09(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 8.28(1H, m), 9.05(1H, d, J=2. lHz), 11.89(lH, s).
A-48. -(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ - 5- [(メ トキシカルボニル）ェチニル] - [1,6]-ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 171°C
元素分析： C21H15FN205として
計算値 (%)： C, 63.96; H, 3.83; F, 4.82; N, 7.10.
分析値 (%): C, 63.93; H, 3.64; F, 4.69; N, 7.21.
NMR(CDCls) δ： 3.89(3H, s), 4.13(3H, s)' 4.27(2H, s), 7.02-7.09(2H, m), 7.18- 7.26(2H, m), 8.34(lH, m), 9.07(1H, d, J=2. lHz), 12.16(1H, s) . A-49. (ァセチルアミノ）プロピン- 1-ィル] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド口 キシ -[1, 6]-ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 209-2ll°C
元素分析： C22H1SFN304として
計算値 ( ): C, 64.86; H, 4.45; F, 4.66; N， 10.31.
分析値 (%)： C, 64.61; H, 4.42; F, 4.45; N, 10.38.
NMR(CDC13)(5： 2.34(3H, s), 4.12(3H, s), 4.21(2H, s), 4.50(2H, s), 6.B5(lH, s), 7.05-7.09(2H, m), 7.15-7.27(2H, m), 8.05(lH, m), 9.06(1H, d, J=2.1Hz), 11.81(1H， s).
A-50. 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-[3- (メ夕ンスルホニルアミノ）プロ ピン- 1-ィル ][1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 223-225°C
元素分析： ^HwFNaOsS として
計算値 (%): C, 56.88; H, 4.09; F' 4.28; N, 9.48; S, 7.23.
分析値 (%): C, 56.71; H, 4.08; F, 4.21; N, 9.47; S, 7.35.
NMR(DMSO-d6)(5： 3.04(3H, s), 3.93(3H, s)s 4.24(2H, d, J=6.0Hz), 4.30(2H, s), 7.13-7.19(2H, ), 7.37-7.42(2H, m), 7.81(lH, t, J=6.0Hz), 8.57(1H, d, J=2.lHzX 9.13(1H, d, J=2.lHz).
A-51. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ ヒドロキシシク口ペンチル）ェ チニル ] [1， 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 215-216°C
元素分析：
Figure imgf000265_0001
として
計算値 (%)： C, 68.56; H, 5.03; F, 4.52; N, 6.66.
分析値 (%): C, 68.34; H, 4.97; F, 4.38; N, 6.76.
NMR(CDCl3)c5: 1.76-2.05(8H, m), 4.15(3H, s), 4.26(2H, s), 7.03-7.11(2H, m)， 7.19-7.27(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.3Hz), 9.07(lH, d, J=2.3Hz), 11.96(lH, s). 実施例 A-52
Figure imgf000266_0001
a-31 a-32
Figure imgf000266_0002
A- 52. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(モルホリン -4-ィル）カルパモイ ル] -[1, 6〕ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a- 15から実施例 A- 14の （2 ) の方法に準じて、 化合物 a-31 を 合成した。
NMR (CDC13) 6： 1.22 (2Η, m), 3.95 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.54 (2H, m 5.67 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, ), 7.54-7.59 (2H, m), 9.03 (IH, d, 3=2 A Hz), 9.08 (IH, m) .
2 ) 上記化合物 a-31から実施例 A- 14の （3 ) の方法に準じて、 化合物 a-32を 合成した。
NMR (CDCls) δ： 3.96 (3Η, s), 4.26 (2H, s), 5.77 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.33- 7.42 (3H， m), 7.51-7.42 (2H, m), 9,07 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.74 (IH, m), 11.4 (IH, s) .
3 ) 上記化合物 a-32 ( 283 nig, 0.537 mmol)^ 4-ァミノモルフォリン （0.069 ml, 0.72 mmol) , 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィ ミ ド塩酸塩（150 mg, 0.783 mmol) , 1-ヒ ド Dキシベンゾト リアゾ一ル （8 mg， 0.06 mmol) のジク 口口メタン （5 nil) 溶液を室温下終夜攪拌後、 反応液に 10%クェン酸水溶液 （10 ml) を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出有機層をクェン酸水溶液と水で洗浄 後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒留去した。 得られた残渣アモルファスを カラムクロマトグラフィ一にて精製後、 得られた白色固体をジイソプロピルエー テルにて洗浄し、 目的の a-33を白色固体 （292 mg) として定量的に得た。
NMR (CDC13) δ： 3.01 (4Η, t, J=4.5 Hz), 3.90 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.95 (3H, s),
4.19 (2H, s), 5.66 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.50' 7.54 (2H, m), 8.78 (lH, brs), 9.03 (2H, d, J=2.4 Hz), 9.84 (IH, m).
4 ) 上記化合物 a-33から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-52 を 合成した。
分解点 ： 229
元素分析 ： C22H21FN405として
計算値 (%)： C, 60.00; H, 4.81; P, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%)： C, 59.74; H, 4.73; F, 4.19; N, 12.45.
NMR (CDCls) δ : 3.04 (4Η, t, J=4.5 Hz), 3.92 (4H, t, J=4.5 Hz), 4.13 (3H, s),
4.20 (2H, s), 7.00 (2H, m), 7.20 (2H, m), 8.73 (IH, brs), 9.04 (IH, d, J=2.1 Hz), 9.81 (IH, m), 11.91 (IH, brs). 実施例 A-53 ~ A-58
実施例 A-52の方法に準じて、 化合物 A-53 ~ A-58を合成した,
A-53: R = -NHNHCOCH3
Figure imgf000267_0001
A-56: = -NHCH2CONMe2
A-57: R = -NH(CHa)3OCOCF3
A-58: R = -NH(CH2)3OH
A-53. 5-(N'-ァセチル-ヒドラジノカルボニル） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド口 キシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 246-248 °C
元素分析 ： C20H17FN4O5として
計算値 (%) C, 58.25; H, 4.16; F, 4.61; N, 13.59.
分析値 (%)： C, 58.15; H, 4.06; F, 4.39; N, 13.45. NMR (CDC13) d : 2.18 (3H, s)， 4.11 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.83 (IH, brd, J=4.5 Hz) , 9.04 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.64 (IH, m), 9.96 (IH, brd, J=4.5 Hz), 12.03 (IH, s).
A-54. 5-(4-メチルピペラジン- 1 -力ルポニル） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキ シ -[1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 226-227 °C
元素分析 ： C23H23FN404として
計算値 (%)： C, 63.00; H, 5.29; F, 4.33; N, 12.78.
分析値 (%)： C, 62.95; H, 5.07; F, 4.19; N, 12.68.
NMR (CDCls) δ 2.25 (2Η, m) , 2.31 (3H, s), 2.50 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.21 (2H， s), 7.03 (2H， m), 7.18 (2H, m), 8.20 (1H， m), 9.06 (IH, d, J=2. Hz), 11.96 (IH, brs) .
A-55. 5- [(チアゾール -2-ィル）アミノカルポニル] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ロキシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸メチルエステル
融点 ： 198 °C
元素分析 ： C21H15FN404S として
計算値 (%)： C, 57.53; H, 3.45; F, 4.33; N, 12.78; S, 7.31.
分析値 (%) C, 57.38; H, 3.28; F, 4.22; N, 12.62; S . 7.28.
NMR (CDCls) δ 4.16 (3Η, s), 4.27 (2H, s)， 7.02 (2H, ), 7.10 (IH, d, J=3.5 Hz), 7.21 (2H， m), 7.59 (IH, d, J=3.5 Hz), 9.06 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.91 (IH, ), 11.28 (IH, brs), 12.16 (IH, brs) .
A-56. 5-[[(ジメチルカルバモイル）メチル]力ルバモイル] -3-(4-フルォロベンジル） - 8-ヒドロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 194-196 V
元素分析 ： C22H21FN4〇5として
計算値 (%) C, 60.00; H, 4.81; F, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%)： C, 59.93; H, 4.64; F, 4.10; N, 12.49. NMR (CDCI3) δ : 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s)， 4.13 (3H, s), 4.21 (2H, s)， 4.29 (2H, d, J=4.5 Hz), 7.02 (2H; m), 7.20 (2H, m), 8.79 (IH, brt, J=4.5 Hz), 9.03 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.45 (IH, m), 12.00 (IH, brs) .
A-57. 5- [3-(2，2, 2-ト リフルォ Dァセ トキシ）プロピル力ルバモイル] -3-(4-フルォ 口ベンジル） -8-ヒ ドロキシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸メチルエステル 融点 ： 133-134 °C
元素分析 ： C23H1SF4N30Sとして
計算値 （％)： C, 54.23; H, 3.76; F, 14.92; N, 8.25.
分析値 (%)： C, 54.20; H, 3.68; F, 12.62; N, 8.17.
NMR (CDC13) δ : 2.17 (2Η, tt， J=6.3 Hz, 6.3 Hz), 3.64 (2H, dt, J=6.3 Hz, 6.3 Hz), 4.12 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.51 (2H， t, J=6.3 Hz), 7.01 (2H, m)， 7.21 (2H, m), 8.26 (1H， brt, J=6.3 Hz), 9.02 (IH, d, J=2.4 Hz), 9.86 (lH, m), 11.88 (1H， brs).
A-58. 5-[(3-ヒドロキシプロピル）カルパモイル] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 184-185 °C
元素分析 ： C21H20FN3O5として
計算値 (%) ： C, 61.01; H, 4.88; F, 4.60; N, 10.16.
分析値 (%)： C, 60.94; H, 4.88; F, 4.42; N, 10.14.
NMR (CDC13) δ : 1.88 (2Η, tt, J=5.7 Hz, 6.3 Hz), 3.08 (IH, br), 3.68 (2H, dt, J=6.3 Hz, 6.6 Hz), 3.73 (2H, dt, J=5.7 Hz, 5.7 Hz), 4.12 (3H, s), 4.23 (s, 2H), 7.01 (2H, m), 7.20 (2H; m), 8.36 (1H， brt, J=6.6 Hz), 9.02 (lH, d, J=2.1 Hz), 9.88ひ H, m), 11 ,87 (IH, br) . 実施例 A-59
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
A- 59. 5-アミノ -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カル ボン酸メチル
1 )上記化合物 a-32 ( 9,49 g, 21.3 mmol),ジフヱ二ルリン酸アジド（5,72 ml， 25.5 mmoDs ト リェチルァミン （4,14 ml, 29.7 mmol)、 2- (トリメチルシリル） エタ ノール （4.26 ml, 29.7 mmol) のテトラヒドロフラン （95 ml) 溶液を、 窒素気流 下 3時閬加熱還流した。 室温に戻した反応液に 10%クニン酸水溶液、 酢酸ェチル を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を 10%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び水で洗浄した。 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した後、 減圧 濃縮して化合物 a-34の粗生成物を （14.31 g) 油状物質として得た。 このものは 精製することなく次の反応に用いた。
2 ) 上記化合物 a-34の龃生成物 （14.31 g) のテトラヒドロフラン （95 ml) 溶液 に 1M フヅ化テトラブチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 (32 ml) と フヅ化カリウム （1.86 g) を加え、 室温下終夜攪拌した。 反応液に 10%クェン酸 水溶液、 酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を 10%クェン酸 水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一精製後、 酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルで再結晶し、 化合物 (7.48 g) を収率 84%で得た。 更に 2番晶として 431 mgを得た。
融点： 159-160°。
NME (CDCls) :3.91 (3H, s), 4.19 (2H, s)， 5.28 (2H, br. s)， 5.35 (2H, s), 7.03 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.16-7,24 (2H， ), 7.30-7.40 (3H, m), 7.56-7.63 (2H， ), 7.86 (1H; br.s), 9.01 (1¾ d, J=2. lHz).
3 ) 上記化合物 a-35を実施例 A- 15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-59を合 成した。
融点 ： 198- 199 °C
元素分析 ： C17H14FN303として
計算値 (%)： C, 62.38; H, 4.31; F' 5.80; N, 12.84,
分析値 (%)： C, 62.20; H, 4.36; F, 5.68; 12.75.
NMR (CDCls) δ： 4.07 (3Η, s), 4.20 (2H, s), 4.85 (2H, brs), 7.04 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.82 (1H, m), 9.04 (1H， d， J=2.1 Hz), 11.22 (1H, s) . 実施例 A-60
Figure imgf000271_0001
A-60. 5- [(ェトキシォキサリル）ァミノ ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド Dキジ- [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a-35 ( 250 mg， 0.60 mmol)、 ピリジン （0.072 ml) の塩化メチレ ン （3 ml) 溶液に、 氷冷下塩化エトキシォキサリル （0.08 ml) を加え、 窒素気流 下 40分間攪拌した。 反応液に 0.5M クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —精製して化合物 a-36 ( 307 mg) を収率 99%で得た。
NMR(CDC13) δ 1.46(3H, t, J=7.1Hz); 3.94(3H, s), 4.20(2H, s)' 4.48(2H, q, J=7.1Hz), 5.55(2H; s), 6.98-7.07(2H, m〉， 7.15-7.23(2H, m), 7.32-7. 3(3H, m), 7.55- 7.60(2H, m), 8.02(1H, s), 9.02(1H, d, J=2. lHz), 9.48(1H, br s) .
2 ) 上記化合物 a-36 を実施例 A- 15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-60を合 '(s ·ι¾ 'H ·1ΐ '(s 'ΗΙ)89ΌΙ HWZ= 'V ¾T)60'6 '(S 'HT)8I'8 '(^ '(m 'HS)9 'H3H9'S-09'S '( i'L=f ' 'H8)8I-T ： (9P"OSMa)HWN 0Ζ Λ( J Π I ^-f)-8-[ ί £1,^.(Λ(-^ ( ：) -? '29-V
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'¾ ' )LV '(s sm)iz- '(s ¾ε)π· '{ z-L^ ¾ε)9^·ΐ ： ρ( αο)顺 N
Zll0l0/£00Zdi/∑Jd £69龍 WOZ OAV A-63. 5-(2, 5-ジォキソピロリジン- 1-ィル） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 214- 125°C
NMR(DMSO-d6) d： 3 ,00(4H, d, J=1.7Hz), 3.93(3H, s), 4.25(2H, s), 7.11-7.19(2H, m), 7.29-7.36(2H; m), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 9.13(1H, d, J=2.0Hz), 11.69(lH, br s) .
A-64. 3-(4-フルォ Dベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(メ トキシカルボニル）ア ミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 253-255°C
元素分析： ClsH16FN305として
計算値 (%)： G, 59.22; H, 4.19; N, 10,90; F, 4.93.
分析値 (%): C, 59.06； H, 4.03; N, 10.89; F, 4,78.
NMR (DMSO-d6) 6： 3.63 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.32一 7.42 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.98 (1H, s), 11.25 (1H, brs) .
A-85. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (ピリ ミジン- 2-カルボニル）アミノ
-[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 236-237°C
元素分析： C22H16FN504として
計算値 (%)： C, 60.97; H, 3.72; N> 16.16; F, 4.38.
分析値 (%): C, 61.04; H, 3.61; N, 16.09; F, 4.16.
NMR (DMSO-de) δ 3.91 (3Η, s), 4.26 (2H, s)， 7.06一 7.16 (2H, m), 7.30一 7.40 (2H, m), 7.75一 7, 80 (ΙΗ' m), 8.30 (1H, s), 9.05 (2H, d, J = 5.1 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.16 (1H, s), 11.18 (lH, brs).
A-66. 3-(4-フルォロベンジル） -5- (フラン -2-力ルポニル）ァミノ -8-ヒ ドロキシ- [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 200-202°C
元素分析 ： C22HlsFN3O50.5¾O として
計算値 (%)： C, 61.40; H, 3.98; N, 9.76; F, 4.41.
分析値 （％)： C, 61.28; H, 3.76; N, 9.93; F, 4.24.
NMR (DMSO-de) δ： 3.93 (3Η, s), 4.26 (2H, s), 7.06一 7.16 (2H, m), 7.28一 7.38 (2H, m), 7.47 (1H， d, J =3.3 Hz), 7.98 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 10.87 (IH, s), 11.82 (IH, brs). A-67. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(l-メチル -1H- [1,2, 4] -ト リアゾ一 ル -3-カルボニル）ァミノ -[1, 6]ナフチリジン -7-カルボン酸 メチルエステル 融点： 214-215°C
元素分析： C21H17FNe04 0.6H2O として
計算値 （％)·. C, 56.36; H, 4.19; N, 18.60; F, 4.20.
分析値 (%): C, 56.35; H, 4.11; N, 18.65; F, 4.06.
NMR (DMSO-d6) δ： 3.92 (3Η, s), 4.01 (3H, s), 4.26 (2H; s), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.28一 7.38 (2H， m)， 8.19 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.71 (IH, s), 9.11 (IH, d, J = 2.1 Hz), 10.77 (1H， s), 11.28 (IH, brs). A-68. 3-(4-フル才ロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(ィソプロポキシ力ルポ二ル）ァミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 257-258°C
元素分析： CS 1H20FN305として
計算値 (%)： C, 61.01; H, 4.88; N, 10.16; F, 4.60.
分析値 (%) : C, 60.98; H, 5.15; N, 10.17; F, 4.43.
NMR (DMSO-de) δ 1.19 (IH, d, J = 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.75一
4.86 (IH, m), 7.10一 7.20 (2H， m), 7.32一 7.42 (2H, m), 8.05ひ H, d, J = 2.1 Hz),
9.11 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.82 (IH, s), 11.25 (lH, brs). A-69. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ - 5- [[(2-メ トキシェトキシ）カルボ二 ル]ァミノ〕 [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 246-247°C
元素分析： C21H20FN3O6として
計算値 ( ): C, 58.74; H, 4.69; N, 9.79; F, 4.42.
分析値 (%)： C, 58.69; H, 4.69; N, 9.70; F, 4.26.
NMR (CDC13) δ： 3.41 (3Η, s), 3.57一 3.65 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.27一 4.35 (2H, m), 6.98一 7.08 (2H, m), 7.14一 7.24 (2H, m), 8.08 (1H, s)， 9.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.67 (1H, s) .
A-70. 5- [[2- (ァセチルアミノ）ァセチル]アミノ] -3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口 キシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 254-256 C
NMR(DMSO-de) d : 1.92(3H, s), 3.93(3H, s), 3.99(2H; d, J=5.6Hz), 4.21(2H, s), 7.09-7.18(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 8.27-8.34(2H, m); 9.10(lH, d, J=1.9Hz), 10.58(1H; s), 11.26(1H, s) .
A-71. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [[2- (メタンスルホニルァミノ）ァ セチル]アミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 204-205°C
NMR(DMSO-d6) δ 3.00(3H, s), 3.92(3H， s), 4.04(2H, d, J=5.9Hz), 4.22(2H, s), 7.09-7.17(2H, m), 7.32-7.38(2Η, m), 7.53(lH, t, J=5.9Hz), 8.30(1H, s), 9.10(1H , d, J=2.2Hz), 10.66(1H, s), 11.26(1H, br s).
A- 72. 3-(4-フルォ口べンジル） -8-ヒドロキシ -5- [[2- (メチルカルバモイル）ァセチ ル]ァミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 249-250°C
NMR(DMSO-d6) δ 2.66(3H, d, J=4.4Hz)) 3.37(2H, s), 3.93(3H, s), 4.21(2H, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 8.06-8.09(lH, m), 8.41 (1H, s), 9.09(1H, d, J=1.9Hz), 10.67(1H， s)， 11.27(lH, br s) .
A- 73. 5-[[2- (ジメチルカルバモイル）ァセチル]ァミノ] -3- (4-フルォロベンジル） -8- ヒドロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 239- 241°C
NMR(DMSO-d6) d : 2.89(3H, s), 3.02(3H, s), 3.62(2H, s), 3.92(3H, s), 4.21(2H, s), 7.09-7.17(2H, m), 7.33-7.42(2H, m), 8.54(lH, s), 9.10(1H, s), 10.66(lH, s), 11.25(1H, br s) .
A-74. 5-[[2- (カルパモイル）ァセチル]ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキ シ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 224-226°C
NM (DMSO-d6) 6 3.37(2H, s), 3.93(3H, s), 4.20(2Η, s), 7.09-7.18(2Η, m), 7.21(1Η, s); 7.33-7.40(2H; m), 7.60(lH, s), 8.47(1H, s), 9.10(1H, s), 10.66(1H, s), 11.26(1H, s) . 実施例 A-75
Figure imgf000276_0001
A-75. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ ト リフルォロェチル）スル ホニルァミノ] - , 6]ナフチリジン -7-カルボン酸メチル
1 )上記化合物 a-35 ( 300 mg, 0.72 rnmol), ト リエチルァミン（I82mg, 1.8mmol) の塩化メチレン （3 ml) 溶液に、 氷冷 2, 2, 2-ト リフル才ロエタンスルホニルクロ リ ド （328mg, l . Smmol)を加え、窒素気流下 40分閬攪拌した。反応液に 0.5M ク ェン酸水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムク Όマトグラフィ一 精製して化合物 a- 37 ( 278 mg) を収率 69%で得た。
NMR (CDC13) δ ： 3.95(2H, dd, J=9.2, 18.2Hz), 3.96(3H, s), 4.19(21-1, s),
5.39(2H, s), 7.02-7.06(2H, m), 7.17-7.26(2H, m), 7.35-7.43(3H, m)， 7.50-
7.54(2H, m), 8.67(1H, d, J=2.3Hz), 9.04(lH, d, J=2.3Hz); 12.20(1H, s) .
2 ) 上記化合物 a-37 から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-75を 合成した。
融点 ： 219-220 C
元素分析： C19H15P, 4N305S 1 0,2H2O として
計算値 (%)： C, 47.84; H, 3.25; N, 8.81; F, 15.93; S, 6.72.
分析値 (%)： C, 48.22; H, 3.10; N, 9.00; F, 15.53; S， 6.60
NMR (CDC13) δ : 3.95(2Η, dd, J=9.0, 18.0Hz), 4.12(3H, s), 4.19(2H, s), 7.01- 7.07(2H, m), 7.14-7.19(2H, m), 8.66(1H, d, J=2.3Hz), 9.04(lH, d, J=2.3Hz), 10.36(1H, s)， 11.94(1H, s). 実施例 A-76 ~ A-78
実施例 A- 75の方法に準じて、 化合物 A- 76 ~ A-78を合成した,
Figure imgf000277_0001
A-76. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[[ (メ トキシカルボニル）メタンス ルホニル]ァミノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 197-199°C
元素分析： CaoH^F. sO^ !として
計算値 (%)： C, 51.83; H, 3.91; , 9.07; F, 4.10; S, 6.92.
分析値 (%) : C, 51.91; H, 4.14; N, 9.10; F, 3.95; S, 6.97
NMR (CDC1S) δ 3.68 (3Η, s), 4.11 (3H, s), 4.18 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.15- 7.19 (2H, m), 8.68 (IH, s)， 9.02 IH, d; J=2.0Hz), 10.37 (IH, brs), 12.00 (IH, brs).
A-77. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-[[(3-メチルブタン） -1-スルホ二ル] ァミノ ]- , 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 171- 173°C
元素分析 ：
Figure imgf000278_0001
として
計算値 (%)； C, 57.25; H, 5.24; N, 9.10; F, 4.12; S, 6.95.
分析値 (%) : C, 57.36; H, 5.55; N, 9.14; F, 4.02; S, 7.22
NMR (CDC13) δ： 0.92 6H， d, J=6.4Hz), 1.67-1.73 (3H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 8.62 (IH, s), 9.00 (IH, d, J=2.3Hz), 10.35 (IH, brs), 11.84 (IH, brs).
A-78. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド ΰキシ -5-[(2-フェニルエタン）スルホニルァ ミノ] -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点 ： 185-187°C
元素分析 ：
Figure imgf000278_0002
として
計算値 (%): C, 60.60; H' 4.48; N, 8.48; F, 3.83; S, 6.47.
分析値 (%)： C, 60.61; H, 4.77; N, 8.50; F, 3.72; S, 6.47
NMR (CDC13) 6： 3.17-3.23 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.00-7.20 (9H, m), 8.49 (IH, s)， 8.98 (1H， d, J=2.0Hz), 10.33 (IH, brs), 11.84 (IH, brs). 実施例 A-79
Figure imgf000279_0001
a-38 a-39
Figure imgf000279_0002
A-79. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 - (1-メ トキシ）プロピル]エステル
1 )窒素気流下、上記化合物 A-2 ( 5.00 g, 16.0 mmol)、ベンジルアルコール（1.99 ml), トリフエニルホスフィン （5.04 g) のテトラヒドロフラン （50 ml) 溶液に、 氷冷下ァゾジ力ルポン酸ジイソプロピル 40%トルエン溶液 （10.4 ml) を滴下し、 同温にて 20分閬攪拌した。 更に室温に戻しながら 2時間 45分攪拌した後、 減圧 濃縮した。 残渣をメタノール （40 ml) —水 （10 ml) から結晶化して化合物 a-38 ( 4.83 g) を収率 75%で得た。
融点 ： 97-98DC
NMR (CDCls) δ : S.97 (3Η, s), 4.22 (2H, s), 5.59 (2H, s), 7.06 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 8.02 (IH, d, J=2.4Hz), 8.99 (1H， s), 9.07 (IH, d, J=2.4Hz).
2 ) 上記化合物 a-38 (4.83 g, 12.0 mmol) をテトラヒドロフラン （25 ml) —メ タノール （25 ml) 混合溶媒に溶解し、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （7.8 ml) を加えて室温下 2時間攪拌した。 反応液に 2規定塩酸 （7.8 ml) を加えて、 減圧 下有機溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をメタノール—ジ イソプロピルェ一テルから結晶化して化合物 a-39 (4.50 g) を収率 97%で得た。 融点： 124-125°C
NMR (CDC13) δ : 4,25 (2Η, s), 5.74 (2H, s)， 7.07 (2H， t like, J=8.7Hz), 7.18- 7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 8.04 (IH, d, J=2.4Hz), 8.92 (IH, s), 9.11 (IH, d, J=2.4Hz) .
3 )上記化合物 ( 388 mg, l .O mmol) , 1-メ トキシ -2-プロパノール （0.13 ml)、 4- (N,N-ジメチルァミノ）ピリジン （122 mg) の DMF ( 2 ml) 懸濁液に WS CD塩 酸塩 （268 mg) を加えて室温下 4時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 10%クェ ン酸及び 1規定塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を炭酸永素ナト リウ ム永溶液及び水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製して化合物 a-40 (236 mg)を収率 51% で得た。
NMR (CDC13) δ : 1.37 (3Η, d' J=6.3Hz), 3.34 (3H, s), 3.47 (IH, dd, J=7.2Hz, 4.5Hz), 3.56 (1H， dd, J=7.2Hz, 6.0Hz), 4.22 (2H, s), 5.37-5.46 (IH, m), 5.59 (2H, s), 7.06 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.58-7.64
(2H, m), 8.02 (IH, d, J=2. lHz), 9.01 (IH, br. s), 9.05 (IH, d, J=2.1Hz).
4 ) 上記化合物 a-40を実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-79を合 成した。
融点： 130- 131°C
元素分析 ： C20H19FN2O4として
計算値 (%)： C, 64.86; H, 5.17; F, 5.13; N, 7.5Θ.
分析値 (%)： C, 64.84; H, 5.03; F, 4.93; N, 7.51.
NMR(CDC13) 5 : 1.48(3H, d, J=6.6Hz), 3.42(3H; s) , 3.59(lH, dd, J=3.9, 10.5Hz), 3.76(1H, dd, J-6.9, 10.5Hz), 4.22(2H, s), 5.54-5.61(lH, m), 7.03-7.08(2H, m)， 7.18-7.22(2H, m), 7.96(lH, d, J=2. lHz), 8.79(1H, s), 9.07(lH; d， J=2.1Hz), 11.94(1H, bs) . 実施例 A-80 - A-84
実施例 A-79の方法に準じて、 化合物 A-80 ~ A-84を合成した。 但し、 実施例 A- 81については光延反応にてエステル化を行った。
Figure imgf000281_0001
A-80. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド Dキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 （テ トラヒドロビラン -4-ィル）エステル
融点： 183-184°C
元素分析 ： C21H19F 204として
計算値 (%)： C, 65.96; 5.01; F, 4.97; N, 7.33.
分析値 (%)： C, 65.83; H' 4.89; F, 4.75; N, 7.25.
NMR(CDC13)5： 2.02-2.15(4H, m), 3.56-3.64(2H, m), 4.05-4.12(2H, m), 4.23(2H, s), 5.33-5.39(lH, m), 7.03-7.08(2H, m), 7.18-7.23(2H, m), 7.97(1H, d, J=2.1Hz), 8.79(1H, s), 9.0T(1H, d, J=2.1Hz), 11.93(1H, bs).
A-81. 3-(4-フルォ ペンジル） -8-ヒドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 （4- フルォロベンジル) エステル
融点： 169-171°C
元素分析： C23H1S¾N203として
計算値 (%)： C, 67.98; H, 3.97; F' 9.35; N, 6.89.
分析値 (%)： C, 68.02; H, 4.01; , 8.61; N, 6.91.
NMR(CDCl3)d： 4.22(2H, s), δ.52(2Η, s), 7.02-7.11(41-1. m), 7.17-7.22(2H, m), 7.52-7.56(2H, m〉 7.95(1H, m), 8.76(1H, s), 9.07(1Η, d, J=2.4Hz); 11.75(lH, bs).
A-82. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド Πΐキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （1- ァセチル-ピペリジン- 4-ィル） エステル
融点 ： 163-165°C 元素分析： C23H22FNs04として
計算値 (%): C, 65.24; H, 5.24; F, 4.49 ; N, 9.92.
分析値 (%): C, 65.11; H, 5.14; F, 4.33; N, 9.78.
NMR(CDC13) 5 : 1.85-2.02(2H, ), 2.05-2.20(2H, m), 2.14(3H, s), 3.24-3.42(2H, m), 3.84-3.89(lH; m), 4.23-4.32(1H, m), 4.23(2H, s), 5.34-5.43(lH, m), 7.03- 7.08(2H, m), 7.18-7.22(2H, m), 7.97(1H, d, J=2.1Hz), 8.77(1H, s), 9.07(1¾ d, J=2.1Hz), 11.84(1H, bs) .
A-83. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （1- メタンスルホ二ルビペリジン- 4-ィル） エステル
融点 ： 184-185°。
元素分析： C22H22FN305S として
計算値 (%)： C, 57.51; H, 4.83; P, 4.13; N, 9.14; S, 6.98.
分析値 (%): C, 57.38; H, 4.74; F, 3.98; N, 9.05; S, 7.07.
NMR(CDCls) d : 2.10-2.30(4H, m), 2.85(3H, s), 3.20-3.28(2H, m)， 3.63-3.71(2H; m), 4.23(2H, s), 5.30-δ.38(ΐΗ, m), 7.03-7.08(2H, m), 7.18-7.22(2H; m), 7.97(1H, d, J=2. lHz), 8.77(1H; s), 9.07(1H, d, J=2. lHz), 11.78(1H, bs) .
A-84. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド iキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (ピペリジン- 4-ィル） エステル 塩酸塩
融点： 230-232°C (dec)
元素分析： C21H20FN3O3.1.4HC1.0.8H2O として
計箅値 （％)： C, 56.44; H, 5.19; F, 4.25; N, 9.40; C1, 11.11.
分析値 (%) : C, 56.38; H, 5.01; F, 4.11; , 9.38; C1, 10.90.
NMR(DMSO-d6) δ 1.90-2.00(2H, m), 2.10-2,25(2H, m), 4.27(2H, s), 5.25- 5.35(1H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7,38-7.42(2H, m), 8.38(1H, d, J=2.1Hz), 8.71(2H, bs), 8.86(1H, s), 9.14(1H, d, J=2. lHz) . 実施例 A-85 -
Figure imgf000283_0001
a-41 A-85
A-85. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 Ν,Ν-ジメチルァミ ド
1 ) 上記化合物 a-39から実施例 A-16の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 a-41 を 合成した。
NMR (CDClg) δ： 2.77(3H, s)， 3.13(3H, s), 4.22(2H, s), 5.55(2H, s), 7.03-
7.08(2H, m), 7.17-7.23(2H, m)， 7.32-7.41(3H, m), 7.53-7.57(2H, m), 8.00(lH, d,
J=2.3), 8.97(1H, s), 9.04(lH, d, J=2.1Hz).
2 ) a-41から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-85を合成した。 融点： 180- 181°C
元素分析 ·. ClsR sF,Nz02として
計算値 (%)： C, 66.45; H, 4.96; N, 12.92; F, 5.84.
分析値 (%): C, 66.48; H, 4.80; N, 12.88; F, 5.82
NMR (CDCls) δ :3.00-3.80(6H, brs), 4.21(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.17-
7,22(2H, m)' 7.92(lH, d, J=2.2Hz), 8.63(1H, s), 9.02(1H, d, J=2. lHz), 13.2(1H, brs) . 実施例 A-86 - A-92
実施例 A-85の方法に準じて、 化合物 A-86 ~ A-92を合成した。
Figure imgf000283_0002
A-91 : = -NHEt
A-92: R = -NHi-Pr
A-86. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 Ν'- メチルヒドラジド
融点 ： 119-120°C .
元素分析 ： （^H^Fil^C^として
計算値 (%)： C, 62.57; H, 4.63; N, 17.17; F, 5.82.
分析値 (%)： C, 62.51; H, 4.48; N, 16,95; F, 6,04
NMR (CDC13) d :3.40(3H, brs), 4.22(2H, s), 7.02-7.07(2H, m), 7, 17-7.22(2H, m), 7.93(1Η, d, J=2. lHz), 8.62(1H, s), 9.05(1H, s).
A-87. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸
Ν',Ν'-ジメチルヒドラジド
融点： 138-139Ό
元素分析：
Figure imgf000284_0001
として
計算値 (%)： C, 63.52; H, 5.03; N, 16.46; F, 5,58.
分析値 (%): C, 63.53; H, 5.04; N, 16.34; P, 5.59
NMR (CDC13) d :2.79(6H, s), 4.21(2H, s), 7.02-7.08(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.91(1H, d, J=2.IHz), 8.54(1H, s), 9.05(1H, d， J=2. lHz) .
A-88. 3-(4-フルォ Dペンジル） -8-ヒ ドロキシ- [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メ トキシアミ ド
融点 ： 196-197°。
元素分析 ： C HHF
Figure imgf000284_0002
として
計算値 (%)： C, 62, 38; H, 4.31; N, 12.84; F, 5.80.
分析値 (%) : C, 62.39; H, 4.33; N, 12.68; F, 5.76
NMR (CD Gig) δ :3.97(3H, s), 4.22(2Η; s), 7.02-7.08(2Η, m), 7.17-7. 2(2Η, m), 7.92(1Η, d, J=2.3Hz), 8.54(1H, s), 9.06(lH, d, J=2. lHz) .
A-89. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 ァ ¾ ド'
融点： 267-270°C (decomp .)
元素分析： CieH12FN302として
計算値 (%): C, 64.64; H， 4.07; P, 6.39; N, 14.13. 分析値 (%)： C, 64.33; H, 4.10; F, 6.63; N, 14.17.
NMR(d6-DMSO) 6 : 4.25(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.36-7.41(2H, m); 8.28(1H, brs), 8.33(1H, d, J=2.1Hz), 8.64(1H, brs), 8.80(1H, s), 9.09(1H， d, J=2. lHz), 14.09(1H, s) .
A-90. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1, 6] -ナフチリジン- 7-力ルポン酸メ チルァミ ド
融点： 259-260°C
元素分析： C17H14FN302として
計算値 (%)： C, 65.59; H, 4.53; F, 6.10; N, 13.50.
分析値 (%): C, 65.37; H, 4.55; F, 6.14; N, 13.42.
NMR(CDC13) δ 3.08(3H, t, J=2.7Hz); 4.21(2H, s), 7.01-7.08(2H, m); 7.16- 7.27(2H, m), 7.91(1H, ), 8.06(1H, brs), 8.56(1H, s), 9.04(1H, d, J=2. lHz), 13.40(1H, s) .
A-91. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ ナフチリジン- 7-カルボン酸ェ チルァミ ド
融点： 189- 190°C
元素分析 ： C1SH16PN302として
計算値 (%)： C, 66.45; H, 4.96; F, 5.84; N, 12.92.
分析値 (%): C, 66.70; H, 4.99; F' 5.94; N, 12.95.
NMR(CDC13) δ： 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 4.49-3.60(2H, m), 4.21(2H, s), 7.01- 7.08(2H, m), 7.16-7.27(21-1, m), 7.91(lH, m), 8.05(1H, brs), 8.56(1H, s)， 9.04(lH, d, J=2. lHz), 13.47(1¾ s).
A-92. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ ナフチリジン- 7-力ルポン酸ィ ソプロピルアミ ド
融点： 179-180°C
元素分析： C19H1SFN302として 計算値 (%): C, 67.24; H, 5.35; F, 5.60; N, 12.38.
分析値 (%)： C, 67.50; H， 5.33; F, 5.80; N, 12.47.
NMR(CDCl3)d: 1.34(6H; d, J=6.6Hz), 4.21(2H, s), 4.33(lH, m), 7.02-7.08(2H, m); 7.17-7.22(2H, m), 7.91(2H, m), 8.56(1H, s), 9.04(1H; d, J=2.lHz), 13.54(1H, s). 実施例 A-93
Figure imgf000286_0001
A-93. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピン- 1-ィ ル） [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 2-メ トキシェチルアミ ド
1 ) 上記化合物 a-20から実施例 A-79の （ 2 ) の方法に準じて、 化合物 a-42 を 合成した。
NMR (CDCls) δ 4.25(2H, s), 4.62(2H, s), 5.73(2H, s), 7.02-7.08(2H; m), 7.18- 7.24(2H, m), 7.28-7.38(3H, ), 7.60-7.62(2H; m), 8.37(lH, s), 9.04(1H, brs). 2 ) a-42から実施例 A- 16の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 a-43を合成した。 NMR (CDCls) 6： 3.34(3H, s), 3.57-3.61(2H, m)! 3.65-3.70(2H, m), 4.15(2H, s), 4.60(2H, s), 5.54(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.63-7,66(2H, m), 8.21(lH, t, J=5.3Hz)) 8.26(1H, d, J=2.lHz), '8.91(lH, d, J=2.1Hz).
3 ) a-43から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-93を合成した。 融点 ： 156-157°C 元素分析 ：
Figure imgf000287_0001
0.2H2Oとして
計算値 (%)； C, 63.98; H, 4.98; N, 10.17; F, 4.60.
分析値 (%): C, 63,99; H, 4.79; N, 10.13; F, 4.84
NMR (CDC13) δ : 3.43(3H; s), 3.61-3.63(2H, m), 3.65-3.73(2H; m), 4.22(2H, s), 4.63(2H, s), 7.01-7.06(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 8.30(1H, brs), 8.99(1H, d, J=2. lHz), 13.63(1H, s). 実施例 A-94 - A-98
実施例 A-93の方法に準じて、 化合物 A-94 ~ A-98を合成した,
Figure imgf000287_0002
A-94. -(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピン- 1-ィ ル） [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸アミ ド
融点： 241-242°C
元素分析：
Figure imgf000287_0003
0.3H2Oとして
計算値 (%)： C, 63.97; H, 4.13; N, 11.78; F, 5.33.
分析値 (%) : C, 63.88; H, 4.01; N, 11.67; F, 5.33
NMR (CD3OD) δ： 4.31(2H, s), 4.52(2H, s)， 7.04-7.10(2H, m), 7.3l-7.36(2H, m); 8.55(1Η, d, 2.0Hz)' 8.96(1H, d, J=2.0Hz).
A-95. -(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -] プロピン -1-ィ ル） [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メ トキシアミ ド
融点： 175- 177°C
元素分析： C^HwF NsOaとして
計算値 (%)： C, 62.99; H, 4.23; N, 11.02; F, 4.98.
分析値 (%)： C, 62.81; H, 4.32; N, 10.92; ¥, 4.82 . .
NMR (CDCls) δ： 3.96(3H, s)， 4.24(2H, s), 4.63(2H, s), 7.02-7, 07(2Η, m), 7.16- 7.21(2H, m), 8.30(lH; d, J=2.1Hz), 9.02(1H, d, J=2.3Hz)., 10.19(1H, s), 12.88(1H, s) . A-96. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキジ- 5-(3-ヒ ドロキシ - 1-プロピン- 1-ィ ル） -[1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸ィソプロピルァミ ド
融点 ： 175- 177 °C
元素分析 ： C22H20FN3O3として
計算値 (%) ； C, 67.17; H, 5.12; F, 4.83; N, 10.68.
分析値 (%)： C, 67.27; H, 5.12; F, 4.71; , 10.61.
NMR (CDCla) δ : 1.34 (6H; d, J=6.6 Hz), 1.83 (1H， t, J=6.0 Hz), 4.23 (2H, s), 4.31 (IH, d X 7; J=6.6 Hz, 8.4 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.04 (2H, ), 7.19 (2H, m), 7.85 (IH, brd, J=8.4 Hz), 8.30 (IH, m), 9.01 (IH, d, J=2.1 Hz), 13.86 (IH, s) . A-97. -(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピン- 1-ィ ル） [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 Ν', Ν'-ジメチルヒ ドラジド
融点 ： 115- 117°C
元素分析 ：
Figure imgf000288_0001
0.7CsHsO j(I-PrOH) ilして
計算値 (%)： C, 63.05; H, 5.73; N, 12.73; F, 4.32.
分析値 (%): C, 62.99; H, 5.69; N, 12.79; F, 4.24
NMR (CDC13) δ : 2.78(6H， s), 4.23(2H, s), 4.64(2H, s)， 7.01-7.07(2H, m), 7.17- 7.21(2H, m), 8.29(1H, d, J=2. lHz), 9.00(1H, d, J=2.3Hz), 13.43(1H, brs).
A-98. 3-(4-フルォ ペンジル） -8-ヒ ド口キシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピン -1-ィ ル） - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルアミ ド
融点 ： 185 。C
Positive HR-FABMS： C20H16FN3O3+Hとして
計算値 (m/z)： 366.1254.
測定値 （m/z)： 366.1250 (Int. 100%) . NMR (CDC13) δ： 3.07 (3H, d, J=5.4 Hz), 4,24 (2H, s)， 4.63 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.0 (lH, br), 8.30 (1H, m), 9.01 (1H, d, J=2.1 Hz), 13.68 (1H, s) . 実施例 A-99
Figure imgf000289_0001
a-44 A-99
A-99. 7-ァセチル -3-(4-フルォ Dベンジル） -8-ヒドロキシ - [1, 6]ナフチリジン
1 ) 上記化合物 a-38から実施例 A-19の （2) の方法に準じて、 化合物 a-44を合 成した。
NMR (CDCls) δ 2.67(3H, s), 4.22(2H; s), 5.58(2H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.19- 7.22(2H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.55-7.59(2H, m), 8.01(1H, d, J=2.1Hz), 8.96(1H; s), 9.07(1Η, d, J=2. lHz).
2 ) 上記化合物 a-44から実施例 A- 15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 を 合成した。
融点 ： 175-:i76°C
元素分析 ：
Figure imgf000289_0002
0.2H2Oとして
計算値 (%)： C, 68.08; H, 4.50; N, 9.34; F, 6.33.
分析値 (%)： C, 68.13; H, 4.65; N, 9.34; P, 6.40
NMR (CDCls) δ : 2.86(3H, s), 4.23(2H, s), 7.03-7.08(2H, ), 7.18-7.22(2H, m), 7.96(1H， d' J=2.2Hz); 8.70(1H, s), 9.06(lH, s), 13.34(1H, s) . 実施例 A- 100
Figure imgf000289_0003
A-100 実施例 A-99の方法に準じて、 化合物 A- 100を合成した, A-100.3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -7-(4-メ トキシブチリル） [1,6]ナフチ リジン
融点： 117-118°C
元素分析：
Figure imgf000290_0001
として
計算値 (%)： C, 67.79; H, 5.40; N, 7.91; F, 5.36.
分析値 (%): C, 67.69; H, 5.64; N, 7.96; F, 5.36
NMR (CDCls) δ： 2.09(2H; m), 3.34(3H, s), 3.42-3.47(2H, m), 3.50-3.54(2H, ), 4.23(2H, s), 7.02-7.09(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7,95(1H, d, J=2.2Hz), 8.70(1H, s)， 9.06(1H, d, J=2.lHz), 13.35(1H, s). 実施例 A-101
Figure imgf000290_0002
A-101. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (モルフォリン -4-ィル） [1,6]ナフ チリジン- 7-カルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a-15を実施例 A-9の （ 2 ) の方法に準じて、 化合物 a-45を合成 した。
NMR (CDC13) δ: 3.33 (4Η, t, J=4.5 Hz), 3.86 (4H; t, J=4.5 Hz), 3.91 (3H, s)， 4.20 (2H; s), 5.41 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, m); 7.56-7.61 (2H, m), 8.01 (1H, m), 8.98 (1H, d, J=2.1 Hz).
2 ) 上記化合物 a-45を実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-101を合 成した。
融点 ： 185-187 °C
Positive HR-FABMS： C21H20FN3O4+Hとして
計算値 (m/z)： 398.1516.
測定値 (m/z)： 398.1520 (Int. 100%). NMR (CDCls) δ： 3.23 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.85 (4H, t， J=4.7 Hz), 4.06 (3H; s), 4.21 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.19 (2H, m), 8.01 (IH, m), 9.01ひ H, d, J=2.1 Hz), 11.48 (IH, s). 実施例 A-102
Figure imgf000291_0001
実施例 A- 101の方法に準じて、 化合物 A- 102を合成した。
A-102. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド Dキシ -5-(2-ォキソ-ォキサゾリジン- 3-ィ ル） -[1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸メチルエステル
分解点 ： 256 °C
元素分析 ： C20H1SFN305として
計算値 (%)： C, 60.45; H, 4.06; F, 4.78; N, 10.57.
分析値 (%)： C, 60.19; H, 4.06; F, 4.63; N, 10.52.
NMR (CDClg) δ： 4.08 (3H， s), 4.22 (2H, s), 4.40 (2H, t, 8.0 Hz), 4,65 (2H, X,
J=8.0Hz), 7.02 (2H, m)， 7.19 (2H, m), 8.20 (IH, m), 9.02 (IH, d, J=2.1 Hz),
11.67 (IH, s). 実施例 A-103
Figure imgf000291_0002
a-46
A- 103. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド αキシ -5- (ト リフルォロメチル） [1,6]ナフ チリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) ヨウ化銅 （I) (95 mg, 0.50 mmol) およびフルォロスルホニル （ジフルォ D ) -
酢酸メチル （0.255 ml, 2.00 mmol) を氷冷下、 HMPA ( 3 ml) に加え、 室温下 15分間攪拌した。 これに化合物 a-15 ( 528 mg, 1.00 mmol) を加え 80°Cで 1時 間 10 分間攪拌した。 反応液に氷を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水及び 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減庄濃 縮した残渣をメ夕ノ一ルージィソプロピルエーテルから結晶化して化合物 a-46
( 3.60 g) を収率 76%で得た。
NMR (CDCls) δ： 3.96 (3Η, s), 4.25 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.02 - 7.60 (9H, m), 8.34 (ΙΗ' s), 9.08ひ H, cl, J = 2.1 Hz) .
2 ) 上記化合物 a-46より実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-103を 合成した。
融点： 184- 185°C
元素分析： C18H12F4N20として
計算値 (%)： C, 56.85; H, 3.18; N, 7.37; 19.98.
分析値 (%) : C, 56.71; H, 3.23; N, 7.37; F, 20.35.
NMR (CDC13) 6： 4.14 (3Η' s), 4.26 (2H, s), 7.01一 7.10 (2H, m), 7.15一 7.24 (2H, m), 8.29 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.18 (1H, s). 実施例 A- 104
Figure imgf000292_0001
a-15 A-104
A- 104. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- (メチルチオ） [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a- 15 ( 3.17 g, 6.00 mmol) を Ν, Ν-ジメチルホルムァミ ト'（30 ml) に溶かし 0°Cに冷却した後， ナト リウムチオメ トキシド（547 mg, 7.80 mmol)を力 [1 え同温度で 2時間撹拌した. ナト リウムチオメ トキシド（42 mg, 0.600 mmol)を追 加しさらに 1時間撹拌した. 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を加 b to
o o en
Figure imgf000293_0001
-
2 ) 上記化合物 a-48より実施例 A- 15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-105を 合成した。
融点： 154- 155°C
元素分析 ： C1SH15FN204として
計算値 （％)： C, 64.40; H, 4.27; N， 7.91; P; 5.36.
分析値 (%>: C, 64.19; H, 4.30; N, 7.90; F, 5.27.
NMR (CDClg) δ： 2.84 (3Η, s)' 4.13 (3H, s), 4.22 (2H， s), 6.98一 7.07 (2H; m), 7.16 - 7.24 (2H, m), 9.02 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.35 (IH, d, J = 2.1 Hz), 12.18 (IH, brs) . 実施例 A- 106
Figure imgf000294_0001
A- 106. 3-(4-フルォロベンジル〉 -8-ヒ ドロキシ -5- [(メ夕ンスルホニルァミノ）カル ボニル〕- [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 メチルエステル
1 ) 化合物 a-32 ( 446 mg, 1.00 nimol)、 メタンスルホンアミ ド （143 mg, 1.50 mmol), WSCD塩酸塩 （288 mg, 1.50 mmol) の塩化メチレン （15 ml) 懸濁液 に 4- (ジメチルァミノ）ピリジン （183 mg, 1.50 mmol) を室温下加え、 室温下 2 時間 30分間、加熱還流下 1時間 30分間攪拌した。反応液に水と 2N塩酸（0.8 ml) を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和塩化ナトリウム氷溶液で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一精製し、 化合物 a-49 ( 361 mg) を収率 69%で得た。
NMR (CDCls) δ : 3.44 (3Η, s), 3.96 (3H; s), 4.22 (2H, s), 5.77 (2H, s), 7.00一 7.55 (9H， m), 9.05 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.71 (IH, s), 10.58 (IH, s).
2 ) 上記化合物 a-49より実施例 A- 15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A- 106を 合成した。 融点： 234-235°C
元素分析 ： Cl sHl sFN3OsSとして
計算値 (%) : C, 52.65; H, 3.72; N, 9.70; F, 4.38; S.7.40.
分析値 (%)： C, 52.67; H, 3.84; N, 9.61; F, 4.31; S, 7.36.
NMR (CDCI3) δ : 3.46 (3Η, s), 4.14 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.99一 7.09 (2H, m), 7.15 - 7.25 (2H, m), 9.07 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.42 (IH, s), 12.15 (IH, brs). 実施例 A- 107
Figure imgf000295_0001
A- 107. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド Dキシ -5- [[N- (メ夕ンスルホニル） -N-メチ ル]ァミノカルボニル] -[1, 6]ナフチリジン -7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-49 ( 134 mg, 0.26 mmol) メタノール （0.016 ml, 0.38 mmol)、 ト リ フエニルホスフィ ン （ 100 mg, 0.38 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5.0 ml) 溶液に、 氷冷下ァゾジカルボン酸ジイソプ ピル 40%トルエン溶液 （0.206 ml, 0.38 mmol) を滴下し、 同温にて 2時間 30分間攪拌した。 減圧濃縮した残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製し、 化合物 a-50 (77 mg) を収率 56% で得た。
NMR (CDC13) ό： 3.48 (3H， s), 3.59 (3H; s), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.00― 7.56 (9H, m), 8.30 (1H; d, J = 2.4 Hz), 9.01 (IH, d, J = 2.4 Hz)
2 ) 上記化合物 a-50より実施例 A- 15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-107を 合成した。
融点 ： 155°C
NMR (CDClg) δ : 3.48 (3Η, s), 3.58 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.99一 7.08 (2H， m), 7.14一 7.24 (2H, m), 8.29 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.02 (IH, J = 2.1 Hz), 11.85 (IH, brs). 実施例 A-108
実施例 A-106の方法に準じて、 化合物 A-108を合成した。
Figure imgf000296_0001
A-108.5- (ベンゼンスルホニルァミノ）カルボニル -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド ロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 228-229°C
元素分析 ： C24HI8FN3OsS として
計算値 (%)： C' 58.18; H, 3.66; N,8.48; F, 3.83; S, 6.47.
分析値 （％): C, 58.31; H, 3.84; N,8.35; P, 3.77; S, 6.33.
NMR (CDCI3) δ: 4.16 (3Η, s), 4.19 (2H, s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.22 (IH, d, J = 7.8 Hz), 9.10 (IH, s), 9.61 (1H， s), 10.61 (IH, s)， 12.17 (IH, brs). 実施例 A-109
Figure imgf000296_0002
a-47 a-51 A-109
A-109. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-メ夕ンスルホニル [1,6]ナフチリ ジン- 7-カルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a-47 (1.43 g, 3.19 mznol)をジクロロメタン（20 ml)に溶かし 0°C に冷却した後に， ια-クロ口過安息香酸ひ.38 g, 7·98ηπηο1)を加え同温度で 2時間 撹拌した. m-クロ口過安息香酸 (442 mg, 2.55 mmol)を追加しさらに 2時間撹拌 した. 反応液に 0.5Mチォ硫酸ナトリゥムを加えク D Dホルムで抽出した. 抽出 液を飽和重曹水および飽和食塩永で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した. 溶 媒を減圧下留去し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 した. 化合物 a-51 (1.52 g, 3.16 mmol)の結晶を 99%の収率で得た.
NMR(CDCl3)d : 3.54(3H, s), 3.93(3H, s), 4.24(2H, s), 5.69(2H, s), 7.00-7.08(2¾ m), 7.18-7.25(2H, m), 7.33-7.43(3H， m), 7.51-7.56(2H, m)， 9.05(1H, d, J=2.3Hz), 9.08(1H, d, J=2.3Hz).
2 ) 上記化合物 a-51 を実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-109 を 合成した。
融点 ： 132-133°C
NMR(CDCl3)d : 3.52(3H, s)， 4.10(3H, s), 4.25(2H, s), 7.00-7.07(2H, m), 7.16- 7.23(2H, m), 9.04-9.07(2H, m), 12.08(1H, br s). 実施例 A- 110
Figure imgf000297_0001
A-110. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-メ トキシ [1,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸メチル
1 ) 上記化合物 a-51 (480 mg, 1.00 mmol)をメ夕ノールに溶かし 0°Cに冷却した 後， 28%ナト リゥムメ トキシドーメタノール溶液 (0.24 ml, 1.2 nuiiol)を加えて室 温で 2時間撹拌した. 反応液に飽和塩化アンモニゥム溶液を加え酢酸ェチルで抽 出した. 抽出液を水， 飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した. 溶媒を減圧下留去し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精 製した. 化合物 a-52 (230 mg, 0.532 mmol)を 53%の収率で得た.
NMR(CDC13)0： 3.91(3H, s), 4.13(3H, s), 4.18(2H, s), 5.39(2H, s), 6.99-7.07(2H, m), 7.16-7.23(2H, m), 7.31-7.41(3H, m), 7.56-7.61(2H, m), 8.28(1H, d, J=2.4Hz), 9.00(1H, d, J=2.4Hz). 2 ) 上記化合物 a-52 を実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-110を合 成した。
融点： 138-139°C
NMR(CDCl3)d : 4.06(3H, s), 4.10(3H, s), 4.19(2H, s), 6.98-7.07(2H, m), 7.14- 7.22(2H, m), 8.26(1H, d, J=1.9Hz), 9.02(1H， d, J=1.9Hz), 11.4l(lH, s). 実施例 A-lll, A-112
実施例 A-110の方法に準じて、 化合物 A-lll, A-112を合成した,
Figure imgf000298_0001
A-111: R= -CH2C02Me
A-112: R= -CH2CH2O e
A-lll. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(メ トキシカルボニル）メ トキ シ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 125-127°。
NMR(CDCls)i： 3.80(3H, s)' 4.02(3H, s), 4.20(2H; s), 5.05(2H, s), 6.99-7.07(2H, m), 7.15-7.23(2H, m), 8.35(lH, d, J=2.2Hz), 9.04(1H, d, J=2.2Hz), 11.40(1H, s). A-112. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(2-メ トキシェトキシ） [1,6]ナフチ リジン -7-カルボン酸メチル
融点： 117-118°C
NMR(CDCl3)d : 3.45(3H, s), 3.82-3,86(2H, m), 4.05(3H; s), 4.19(2H, s), 4.64- 4.69(2H, m), 6.98-7.06(2H, m)， 7.13-7.20(2H, m), 8.34(lH, d, J= 1.9Hz), 9.00(1H, d, J=1.9Hz), 11,39(1H, s). 実施例 A-113
Figure imgf000299_0001
A-113. 5-ァリル- 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸 メチルエステル
1 ) 化合物 a-15 (528 mg, 1.00 mmol) のトルエン （10 ml) 溶液にテトラキス ト リフエニルホスフィンパラジウム （115 mg, 0.10 mmol) およびァリルトリ- ιι- プチルスズ （0.744 ml, 2.40 mmol) を室温下加え、 3時間加熱還流した。 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和塩化ナトリゥム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一精製し、 メタノ一ルージイソプロピルエーテルから結晶 化して化合物 a-53 (272 mg) を収率 52%で得た。
NMR (CDC13) δ： 3.94 (3Η, s), 4.00 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, s), 4.97― 5.16 (2H, m), 5.51 (2H, s), 5.98一 6.14 (1H, m), 7.00― 7.10 (2H, m), 7.15― 7.25 (2H, m), 7.32― 7.43 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.03 (1H, d, J= 2.1 Hz).
2 ) 上記化合物 a-53より実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-113を 合成した。
融点： 154-155。C
元素分析 ： C20H17F 2O3として
計算値 (%)： C, 68.17; H, 4.86; N, 7.95; F, 5.39.
分析値 (%): C, 67.68; H, 4.57; N, 7.90; F, 5.25.
NMR (CDC13) δ： 3.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.11 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.93一 5.13 (2H, m), 5.95 -6.09 (1H, m), 7,02 -7.12 (2H, m), 7.16 - 7.25 (2H, m), 8.10 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.73 (1H， s). 実施例 A-114 W
Figure imgf000300_0001
A-114. 5-シァノ -3-(4-フルォ Dベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-力 ルボン酸 メチルエステル
1 ) 化合物 a-15 (264 mg, 0.50 mmol) のジォキサン （4 ml) 溶液にトリス （ジ ペンジリデンアセトン） ジパラジウム （23 mg, 0.025 mmol)、 Ι,Γ-ビスジフエ二 ルホスフイノフエ Dセン （56 mg, 0.10 mmol)、 シアン化銅 （I) (179 mg, 2.00 mmol)、 テトラェチルアンモニゥムシアニド （78 mg, 0.50 mmol) を室温下加え、 3 時間加熱還流した。 反応液に水と飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一精 製し、 アセトンージイソプ αピルエーテルから結晶化して化合物 a-54 (108 mg) を収率 50%で得た。
NMR (CDC13) δ : 3.97 (3Η, s), 4.27 (2H, s), 5.80 (2H, s), 7.02一 7.56 (9H, m), 8.37 (1H, d; J = 2.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.1 Hz).
2 ) 上記化合物 a-54より実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-114を 合成した。
融点： 239-240°C
元素分析： C18H12FN303として
計算値 (%): C, 64.09; H, 3.59; N, 12.46; F, 5.63.
分析値 (%)： C, 64.39; H, 3.70; N, 12.25; F, 5.35.
NMR (CDC13) 6: 4.16 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.02-7.11 (2H， m), 7.17-7.25 (2H, m), 8.34 (1H, d, J= 2.1 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.35 (1H, brs). 実施例 A-115
Figure imgf000301_0001
a-35 a-55 A-115
A- 115. (ジメチルァミノ）オギザリル]ァミノ ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ロキシ [1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸メチル
1 ) 上記化合物 a-35(420 mg, 1.00 mmol)をテトラヒドロフラン（10 ml)に溶かし 0°Cに冷却した後， ピリジン（0.20 ml, 2.50 mmol)および塩化オギザリル（0.17 ml, 2.00 nimol)を加え同温度で 20分間撹抨した. 2.0Mジメチルアミンーメタノール 溶液（5 ml, 10.0 mmol)を加え， さらに 30分間撹拌した. 反応液に永を加え酢酸 ェチルで抽出した. 抽出液を 0.5M クェン酸水溶液， 飽和重曹氷， 飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した. 溶媒を減圧下留去し， 得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した. 化合物 a-55 (416 mg, 0.805 mmol)を 80%の収率で得た.
NMR(CDCl3) d : 3.09(3H, s), 3.36(3H, s), 3.92(3H, s), 4.20(2H, s), 5.52(21-1. s)， 6.98-7.06(2H, ), 7.16-7.23(2H, m), 7.30-7.42(3H, m), 7.55-7.61(2H, m), 8.06(1H, br s), 9.04(1H, d, J=1.8Hz), 9.74(1H, br s) .
2 ) 上記化合物 を実施例 A- 15 の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-115 を 合成した。
融点： 225-227°C
NMR(DMSO-d6) ΰ ： 2.84(3H, s), 3.11(3H, s), 3.94(3H, s), 4.27(3H, s), 7.12- 7.22(2H, m), 7.36-7.43(2H, m), 8.55(1H, br s), 9.16(1H， d, J=2.0Hz); 11. X8(1H, br s), 11.28(1H, br s). 実施例 A- 116 ~ A-118
実施例 A- 115の方法に準じて、 化合物 A- 116 ~ A-118を合成した。
Figure imgf000302_0001
O
A- 119. 5- - [(エトキシカルボニル）メチル]ゥレイ ド] -3-(4-フルォロベンジル） -8- ヒドロキシ- [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-35 ( 208 mg, 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン （4.0 ml) 溶 液に、 氷冷下イソシアナト酢酸ェチル （0.067 ml， 0.60 mmol) を加え、 室温下 1 時間 30分間攪拌した。 さらにイソシアナト酢酸ェチル （0.045 ml, 0.40 mmol) を加え、 1時間 30分間加熱還流した。放冷後、 ジイソプロピルエーテル（8.0 mi) を加え析出した結晶を濾取し、 化合物 a-56 ( 155 mg) を収率 57%で得た。
NME (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.16一 4.25 (4H, m), 5.40 (2H, s), 7.01一 7.64 (9H， m), 8.37 (1H, s), 8.69 (1H, s) , 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.48 (1H, t, J = 4.8 Hz) .
2 ) 上記化合物 a- 56 より実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A- 119 を合成した。
融点： 264-265V
元素分析 ： C22H21FN4Oeとして
計算値 (%)： G, 57.89; H, 4.64; N, 12,28; F, 4.16.
分析値 (%)： C, 57.78; H, 4.49; N, 12.33; F' 4,05.
NMK (DMSO-d6) δ： 1.22 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 7.11― 7.21 (2H, m) > 7.37一 7.47 (2H, m), 8.98 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.83 (1H, s), 10,02一 10.12 (1H, m) . 実施例 A- 120
実施例 A- 119の方法に準じて、 化合物 A- 120を合成した。
Figure imgf000303_0001
A- 120. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(3-フエニルゥレイ ド） -[1, 6]ナフ チリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル 融点： 254-255°C
元素分析： C24HlsFN404として
計算値 (%)： G, 64.57; H, 4.29; N, 12.55; F, 4.26.
分析値 (%): G, 64.51; H, 4.30; N, 12.56; F, 4.02.
NMB (DMSO-de) δ： 4.02 (3Η, s)， 4.22 (2H, s), 7.03― 7.21 (3H, m), 7.35― 7.48 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, s), 9.15 (1H, d; J = 1.8 Hz), 10.01 (1H， s), 12.69 (1H, s). 実施例 A-121
Figure imgf000304_0001
A-121. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[[(2,2,2-ト リフルォロエトキシ） 力ルポニル]ァミノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 )上記化合物 a-32 ( 223 mg, 0.50 mmol) , ジフエ二ルリン酸アジド （0.129 ml, 0.60 mmol)、 ト リヱチルァミン （0.098 ml, 0.70 ιηπιο1)、 2,2,2-ト リフルォロェ タノール （0.091 ml, 1.25 mraol) のテトラヒドロフラン （5.0 ml) 溶液を、 窒素 気流下 4時間 30分閬加熱還流した。 室温に戻した反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を 0.5Nクェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 及び水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一精製し、 メタノール一ジィソプロピルエーテルか ら結晶化して化合物 a-57 ( 99 mg) を収率 36%で得た。
NMR (CDC13) δ： 3.83 (3Η, s), 4.26 (2H, s)， 4.80 (2H, q, J = 9.0 Hz), 5.45 (2H, s), 7.12一 7.22 (2H, m), 7.34― 7.56 (7H, m), 8.33 (1H, s), 9.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.75 (1H, brs).
2 ) 上記化合物 a-57より実施例 A- 15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-121を 合成した。 融点： 251-252°C
NMR (DMSO-de) 6： 3.92 (3H, s), 4.27 (2H， s) , 4.77 (2H, q, J = 9 ,0 Hz), 7.10一 7.20 (2H, m), 7.32一 7.43 (2H, ), 8.18 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.50 (IH/ s). 実施例 A- 122 ~ A- 125
実施例 A-79の方法に準じて、 化合物 A-122 〜 A-125を合成した。
Figure imgf000305_0001
A-122. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸
(2-メ トキシェチル）エステル
融点 ： 147-148°C
元素分析 ： C19H17FN204として
計算値 (%)： C, 64.04; H, 4.81; N, 7.86; F, 5. S3.
分析値 (%) : G, 64.03; H, 4.89; N, 7.93; F, 5.05.
NMR (GDCls) 6： 3.44 (3H, s), 3.84 (2H, t like, J=4.8Hz), 4.23 (2H, s), 4.69 (2H, t like/ J=4.8Hz), 7.05 (2H, t, J=8.7Hz), 7.17 - 7.23 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=2. lHz), 8.78 (1H， s), 9.07 (1H, d, J=2. lHz), 11.77 (1H, br. s) .
A- 123. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ϋキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸
(2, 2, 2-トリフルォロェチル）エステル
融点： 202-203°C
元素分析 ： C18H12F4N203として
計算値 (%)： C, 56.85; H, 3.18; N, 7.37; F, 19.98.
分析値 (%)： C, 56.83; H, 3.20; N, 7.38; F, 19.70.
NMR (CDC13) δ : 4.24 (2Η, s), 4.90 (2Η' q, J=8, lHz), 7.06 (2H; t, J=8.7Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=2.1Hz), 8.80ひ H, s), 9.08 (lH, A, J=2. lHz), 11.18 (IH, br. s) .
A- 124. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メ トキシァセチル）ピペリジン- 4-ィル]エステル
融点 ： 160-16rC
元素分析 ： C24H24FN305として
計算値 (%)： C, 63.57; H, 5.33; N, 9.27; F, 4.19.
分析値 (%): C, 63.41; H, 5.29; N, 9.17; F, 3.82.
NMR (CDC13) δ： 1.89 - 2.10 (4Η, m)' 3.26一 3.46 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.89一 4.00 (1H， m), 4.13 & 4.15 (total 1H， each s), 4.18一 4.32 (IH, m), 4.28 (2H， s), 5.35一 5.45 (IH, m), 7.05 (2H, t, J=8, 7Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.97 (IH, d, J=2. lHz); 8.77 (IH, s), 9.07 (IH, d, J=2. lHz), 11.83 (IH, r. s) .
A- 125. 3-( -フルォロペンジル） -8-ヒ ド C!キシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [1 - (ェトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィル]エステル
融点： 147- 148°C
元素分析 ： C24H24FN305として
計算値 (%) C, 63.57; H, 5.33; N, 9.27; F, 4.19.
分析値 (%)： C, 63.45; H, 5.22; N, 9.23; F, 4.06.
NMR (CDCls) δ： 1.28 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.88 - 2.18 (4H, m), 3.196― 3.28 (2H, m), 3.99一 4.11 (2H, ), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.23 (2H, s), 5.30一 5.38 (IH, m),
7.05 (2H, t, J=8.7Hz), 7.17 - 7.27 (2H, m), 7,96 (IH, d, J=2. lHz), 8.77 (IH, s),
9.07 (IH, d, J=2. lHz), 11.87 (IH, br. s). 実施例 A- 126
Figure imgf000306_0001
A-126. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [2-(N,N-ジメチルァミノ）ェチル]アミ ド
1 ) 上記化合物 a-39から実施例 A-16の （3 ) の方法に準じて、 化合物 a-58 を 合成した。
NMR (CDC13) δ: 2.22 (6Η, s), 2.47 (2H, t, J-6.0Hz), 3.56 (2H, q, J=6.0Hz), 4.20 (2H, s), 5.57 (2H., s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.62-7.67 (2H; m), 7.99 (1H， d, J=2.1Hz), 8.18 (1H, br. s), 8.96 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=2.lHz).
2 ) a-58から実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-126を合成した。 融点： 151-152°C
NMR (CDCls) δ :2.34 (6Η, s), 2.60 (2Η, t, J=6.0Hz)， 3.61 (2H, q, J=6.0Hz), 4.20 (2H, s), 4.21(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.92(lH, d, J=2.1Hz), 8.38(1H, br. s)， 8.58 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=2.1Hz). 実施例 A-127 ~ A-142
実施例 A-60の方法に準じて、 化合物 A-127 ~ A-142を合成した。
Figure imgf000307_0001
A-127. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒドロキシ -5-ί (チアゾ一ル -5-カルボニル） -ァ ノ] -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 202-204°C(dec)
元素分析： C21H15FN4O4S.0.4H2O として
計算値 (%)： C, 56.60; H, 3.57; F, 4.26; N, 12,57; S, 7.20.
分析値 (%): C, 56.66; H, 3.45; F, 4.12; N, 12.52; S, 7,33.
NMR(DMSO-d6) δ 3.93(3H, s), 4.26(2H, s), 7.08-7.14(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 8,20(1H; d, J=2.lHz), 8.81(1H, d, J=0,6Hz), 9.11(1H, d, J=2.lHz), 9.37(1H, d, J=0.6Hz), 11.29(2H, bs). A-128. 3-(4-フルォ口ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(チアゾール -4-カルボニル） -アミ ノ] -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 235-236°C(dec)
元素分析 ： C21H15FN4O4S.0.3¾O として
計算値 (%)： C, 56.83; H, 3.54; F, 4.28; N, 12.62; S, 7.22.
分析値 (%): C, 56.64; H, 3.30; F, 4.07; N, 12.47; S, 7.17.
NMR(DMSO-d6)(5： 3.92(3H; s), 4.26(2H, s), 7.09-7.l4(2H, m), 7.31-7.36(2H, ),
8.20(1H, d, J=1.8Hz); 8.55(1H, d, J= 1.8Hz), 9.11(lH, d， J=1.8Hz), 9.31(1H, d,
J= 1.8Hz), 10.75(1H, s), 11.36(1H, bs). A-129. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-[(2-チアゾール -4-ィル）ァセチル ァミノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 227-228°C(dec)
元素分析 ： C22H17FN404Sとして
計算値 (%)： C, 58.40; H, 3.79; F, 4.20; N, 12.38; S, 7.09.
分析値 (%): C, 58.47; H, 3.44; F, 4.21; , 12.42; S, 7.08.
NMR(DMSO-d6) δ 3.90(3H, s), 3.97(2H, s), 4.19(2Η, s), 7.08-7.14(2Η, m), 7.27-7.32(2Η, m), 7.50(1Η, d, J=1.8Hz), 8.16(1H, s), 9.06(1H, s), 9.08(1H, d, J=1.8Hz), 10.71(1H, s)). A- 130. 5-[(2, 2-ジメチルプロピオニル）ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ Π キシ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 238-239°C (dec)
元素分析： C22H22FN304として
計算値 （％)·· C, 64.22; H, 5.39; F, 4.62; N, 10.21.
分析値 (%) : C, 64.25; H, 5.45; F, 4.52; N, 10.22.
NMR(DMSO-d6) δ 1.19(9H, s), 3.92(3H, s), 4.28(2H, s), 7 , 15-7.21(2H, , 7.32-7.37(2H; m), 7.58(1H, d, J=2.1Hz), 9.14(1H, d, J=2.1Hz)) 9.97(1H, s), 11.34(1H, bs) .
A- 131. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(テトラヒド Dフラン -2-カルボ ニル）アミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 181- 183°C
NMR(DMSO-d6) 6： 1.80- 1.94(3H, m), 2.15-2.28(1H; m)' 3.78-3.87(lH, m),
2.91- 4.00(1H, m), 3.92(3H, s), 4.29(2H, s)， 4.44-4.49(lH, m), 7.14-7.23(2H, m) . 7.31- 7.38(2H, m), 7.77(lH, d, 1.6Hz), 9.14(1H, d, J=1.6Hz), 10.23(lH, s), 11.30(1H, br s) .
A- 132. 3-(4-フルォ口べンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(テ トラヒ ドロフラン -3-カルボ ニル）ァミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 240-241.5°C
NMR(DMSO-d6) δ： 1.95-2.16(2H, m), 3.23-3.33(lH, m), 3.67-3.77(3H, m),
3.92- 3.99(lH, m), 3.92(3H, s), 4.27(2H, s), 7.13-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.84(1H, s), 9.12(1H7 A, J= 1.8Hz), 10.63(1H, s), 11.27(1H, br s) .
A- 133. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(5-ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-カルボニル）アミノ〗 [1，6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 205-210°C
NMR(DMSO-d6) d : 2.17-2.29(lH; m), 2.47-2.64(3H, τα), 3.93(3H; s), 4.28(2H, s), 5.21-5·24(1Η, m), 7.13-7.20(2H, m), 7.33-7.39(2H; m), 8.00(1H, s), 9.13(lH, d, J=2.0Hz), 10.91(1H; s), 11.29(lH， s) .
A- 134. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(5-ォキソピロリジン- 2-カルボ ニル）ァミノ] [1 , 6]ナフチリジン- 7 -カルボン酸メチル
融点： 217-219°C
NMR(DMS0-d6) δ： 1.89-2.01 (lH, ), 2.15-2.22(2H, m), 2.31-2.45(1H, ), 3.92(3H, s), 4.27(2H, s), 4.31-4.37(lH, m) , 7.12-7.21(2H, m), 7.32-7.39(2H, m), 7.92(1H, s), 7.95(1H, s), 9.13(1H, d, J=2.0Hz), 10, 70(lH; s), 11.30(1H, br s) .
A-135. 3-(4-フルォロベンジル） -5- [(フラン -3-カルボニル）ァミノ] -8-ヒ ドロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 106- 108°C
NMR(DMSO-d6) i： 3.93(3H; s), 4.26(2H, s), 7.04-7.06(1Η, m)， 7.08-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m) , 7.84(lH， t, J=1.7Hz), 8.12(1H, d, J-1.9Hz)， 8.47(1H, s), 9.10(1Η, d, J=1.9Hz), 10.77(1H, s), 11.32(1H, br s).
A- 136. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(3-メチルフラン- 2-カルボ二ル） ァミノ ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸メチル
融点： 213-215'C
NMR(DMSO-d6) d： 2.30(3H, s), 3.93(3H, s), 4, 27(2H, s), 6.62(lH, d, J=1.5Hz), 7.07- 7.16(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.83(1H, d, J=1.5Hz), 8.17(lH, d, J=2.1Hz), 9.12(1¾ d, J=2.1Hz), 10.58(1H, s), 11.33(1H, br s) .
A- 137. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[(2-フエノキシァセチル）ァミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
融点： 221-225°。
NMR(DMSO-d6) δ： 3.93(3H, s), 4.2l(2H, s), 4.90(2H, s), 6.97-7.17(5H, m), 7.29-7.39(4H, m), 8.21(1H, s), 9.10(1H, d, J=2.1Hz), 10.74(1H, s), 11.28(1H, br A-138. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(ピリジン- 4-カルボニル）ァミ ノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチル
分解点： 215-220°C '
NMR(DMSO-d6)d: 3.93(3H, s)， 4.26(2H, s), 7.08-7.17(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.93-7,97(2H; m), 8.20(1H, d, J=1.9Hz), 8.82-8.86(2H, m), 9.13(1Η, d, J=1.9Hz), 11.30(1H, s), 11.39(1H, br s). A-139. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[[(3,3,3-ト リフルォロ）プロピオ ニル]ァミノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 246-248°C
NMR (DMSO-ds) δ： 3.55― 3.75 (2Η, m), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H， s), 7.10一 7.20 (2H， m), 7.30一 7.40 (2HS m), 8.04 (IH, s), 9.12 (IH, d, J = 2.1 Hz), 10.92 (IH, s).
A-140. 5- [(ベンゾ '[1,3]ジォキソール -5-力ルポニル）ァミノ] -3-(4-フルォロベンジ ル） -8-ヒドロキジ- [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 218-219°C
NMR (DMSO-d6) 6： 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.05― 7.15 (3H, m)， 7.27一 7.37 (2H, m), 7.58 (1H; d, J= 1.2 Hz), 7.63― 7.71 (IH, m), 8.09 (lH, d, J = 2.4 Hz), 9.10 (IH, d, J = 2.4 Hz), 10.80 (1H， s), 11.34 (lH, brs).
A-141. 3-(4-フルォロベンジル） -5-[[(3-フラン- 2-ィル）ァクリル]ァミノ] -8-ヒ ド ロキシ -[1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点： 247-249°C
NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (3Η, s), 4.25 (2H, s), 6.60-6.68 (IH, m), 6.75 (IH, d, J = 15.3 Hz),. 6.90 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.07一 7.17 (2H, m), 7.29 - 7.39 (2H， m), 7.43 (IH, d; J = 15.3 Hz), 7.86 (IH, s), 8.11 (IH, d, J = 1.5 Hz), 9.08ひ H, d, J = 1.5 Hz), 10.80 (1H, s) .
A- 142. 3-(4-フルォロベンジル） -5- [(3, 3-ジメチルァクリル）ァミノ] -8-ヒ ドロキ シ -.[1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
融点 ： 229-230°C
NMR (DMSO-ds) δ 1.89 (3Η, s), 2.09 (3H, s)， 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.01 (1H, s)， 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.31― 7.40 (2H, m), 8.00 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.09 (IH, d, J = 2.1 Hz), 10.37 (1H, s). 実施例 A-143
Figure imgf000312_0001
A-143. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- (ベンゾィルァミノ） [1，6]ナフチ リジン- 7-カルポン酸 （1 -ァセチルビペリジン- 4-ィル）アミ ド
1 ) 上記化合物 a- 15 ( 5.10 g, 9.65 mmol) を THF (25 ml) ーメタノール （25 ml) 混合溶媒に懸濁し、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液を加えて室温下終夜攪拌した。 反応液に 2規定塩酸 （12.5 ml) を加えて減圧下溶媒を留去した後、 水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をメ夕ノール （25 ml) から結晶 化して化合物 a-59 ( 3.60 g) を収率 73%で得た。
融点： 137- 138°C
NMR (DMSO-de) ： .28 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.20一 7.40 (5H, m), 7.58一 7.62 (2H; m), 8.13 (IH, d, J = 2.1 Hz), 9.03 (IH, d, J = 2.1 Hz)
2 ) 窒素気流下、 上記化合物 a-59 ( 8.51 g, 16.6 mmol)、 N-ァセチル -4-ヒドロキ シピペリジン （4.74 g, 33.1 mmol)、 トリフエニルホスフィン （8.69 g) のテト ラヒ ドロフラン （250 ml) 溶液に、 氷冷下ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 40% トルエン溶液 （17.7 g) を滴下し、 同温にて 2時間攪拌した。 減圧濃縮した残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製し、 更にァセ トン一エーテルから結 晶化して化合物 a-60 ( 10.32 g) を収率 98%で得た。
融点： 141-143°C
NMR (CDClg) δ : 1.59- 1.97 (4Η, m), 2.07 (3Η, s), 3.23-3.35 (IH, m), 3.43-3.60 (2H, m), 3.73-3.83 (IH, m), 4.26 (2H, s), 5.20-5.30 (IH, m); 5.57 (2H, s), 7.06 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.33-7.72 (5H, m), 8.14 (IH, d, J=2.4Hz), 8.96 (IH, J=2.4Hz).
3 ) 上記化合物 a-60 ( 8.80 g, 13.8 mmol) のジメチルホルムアミ ド溶液（220 ml) に、 トリ工チルァミン （5.8 ml, 41.6 mmol)、 ァリルアルコール （9.38 ml, 138 mmol) と酢酸パラジウム （ 155 mg， 0.69 mmol) を加え、 一酸化炭素雰囲気下、 室温で 7.5時間攪拌した。 反応液に、 クェン酸 （9 g) と水 （700 ml) を加え、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮した残渣を THF—ジイソプロピルエーテルから結晶化して、 a-61 ( 6.27 g) を収率 82%で得た。
NMR (DMSO-d6) δ : 1.40- 1.98 (4H; m), 1.98 (3H, s), 3.18-3.80 (4H, m), 4.31 (2H, s), 5.10-5.20 (IH, m), 5.64 (2H, s), 7.18 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.34-7.67 (7H， m), 8.89 (IH, J=2.1Hz), 9.23 (IH, d, J=2. lHz) .
4 ) 上記化合物 a-61を実施例 A-59の （ 1 ) ( 2 ) の方法に準じて、 化合物 a-62 を合成した。
融点： 104-107°C
Figure imgf000314_0001
o o
t
〇 〇
Figure imgf000315_0001
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Figure imgf000316_0001
a 融点： 80-83°C
NMR(DMSO-d6) 6： 1.65-1.78(2H) m), 1.97-2.06(2H, m), 3.38(3H, s), 3.48- 3.57(2H, m), 3.86- 3.94(2H, m)， 4.18(2H, s), 4.26(2H, s)， 5.17-5.27(1H, m), 7.11-7.20(2H, m), 7.32- 7.39(2H, m), 8.12(1H, s), 9.10(1H, d, J=2.0Hz), 10.41(1H, s), 11.35(1H; br s) . 実施例 A-150 ~ A- 152
実施例 A-149の方法に準じて、 化合物 A- 150 ~ を合成した, e2
Figure imgf000317_0001
A- 150. 5- [[(ジメチルァミノ）オギザリル]ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド ロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （テトラヒ ドロピラン- 4-ィル）エステル 融点： 118.5- 121°C
NMR(CDC13) δ 1.92-2.05(2H, m), 2.08-2.17(2H, m), 3.12(3H, s), 3.39(3H, s), 3.57-3.66(2H, m), 4.03-4.11(2H, m); 4.21(2H, s), 5.27-5.37(1H, m), 6.98- 7.07(2H, m), 7.15- 7.22(2H; m), 7.94(1H, s), 9.04(1¾ d, J= 1.9Hz) , 9.60(lH, br s), 11.78(1H, s) .
A- 151. 5- [(ェトキシカルボニル）アミノ] -3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （テトラヒ ドロピラン- 4-ィル） エステル 融点： 91 -94°C
NMR(DMSO-d6) (5： 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 1.62- 1.76(2H, m), 1.94-2.05(2H, ), 3.46-3.56(2H, m)., 3.84-3.93(2H, m), 4.05(2H, q, J=7.0Hz); 4.25(2¾ s), 5.16- 5.23(1H, m), 7.11-7.18(2H, m), 7.33-7.39(2H, ), 8.10(1H, s), 9.10(1H, d, J=1.7Hz), 9.90(1H, s)， 11.29(1H, s) . (zHr?'-f 'Ρ 'HI)ム 6·8 '(ζΗΧ'δ=Γ 'Ρ 'ΗΙ)^Ι'8 'UZ)f9'L-09'L ' )ZVL - -L '(ro 'm)fZ-l-GVL '(^ 'HS)0X"A-80-i '(s 'HISS'S '(^ 'HI)8 S'OS'S
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キ [2(ェ- ナンスフ ルテス 融点： 98- 100°C
元素分析： C^H^^N^sSュ 0.3¾0 として
計算値 (%) : C, 55.09; H, 4.97; N, 9.52; F, 3.23; S, 5.45.
分析値 (%)： C, 54.59; H, 5.02; N, 9.43; F, 3.20; S, 5.40.
NMR (CDC13) 6 : 1.33(3H, t, J=7.0Hz), 2.06-2.23(4Η, m), 2.87(3H, s), 3.30- 3.40(2H, m), 3.50-3.60(2H, m), 3.64(2H; s), 4.22(2H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 5.30-5.40(1H; m), 7.00-7.07(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 8.14(lH, brs), 9,03(1H, d, J=2.0Hz), 11.47(111, s) A- 155. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒド αキシ -5- [[(2-メ トキシェトキシ）カルボ二 ル]ァミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [(1-メ夕ンスルホニル）ピペリジン- 4- ィル] エステル
融点： 115- 116°C
元素分析 ： C26H29F1N408S1 0.3¾Oとして
計算値 (%): C, 54.16; H, 5.07; N, 9.72; F' 3.29; S, 5.56.
分析値 (%)： C, 53.72; H, 5.19; N, 9.25; F, 3.12; S, 5.24.
NMR (CDClg) 6 ; 2.00-2.23(4H; m), 2.87(3H, s)， 3.30-3.40(2Η, m), 3.42(3Η, s), 3.50-3.60(2Η, m), 3.63-3.66(2Η, m); 4.21(2Η, s) , 4.30-4.33(2Η, m), 5.30- 5.40(1Η, m), 7.00-7.06(2Η, m), 7.16-7.21(2Η, m), 8.20(1Η， brs) , 9.01(lH, d, J=2.1Hz), 11.39(1H, s)
A- 156. 5- [[3- (ェトキシカルボニル）プロピオニル]アミノ] -3-(4-フルォロベンジ ル） -8-ヒドロキシ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [(],メ夕ンスルホニル）ピぺリ ジン- 4-ィル〗 エステル
融点： 168- 170°C
元素分析 ：
Figure imgf000320_0001
jとして
計算値 (%)： C, 55.81; H, 5.18; N, 9.30; F, 3.15; S, 5.32.
分析値 (%) : C, 55.77; H, 5.07; N, 9.28; F, 3.12; S, 5.23.
NMR (CDC13) δ : 1.26(3H, t, J=7.2Hz); 2.00-2.23(4H, m), 2.70-2.93(7H, m), . - .
3.18-3.30(2H, m), 3.50-3.65(2H, m), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.21(2H, s), 5.23- 5.38(1H, m), 7.00-7.06(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 8.20(lH, brs), 9.00(lH, d, J=2.lHz), 11.44(1H, s)
A-157. 5- (ァセチルァミノ） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -[1,6]ナフチリ ジン- 7-カルボン酸 [(1-メタンスルホニル）ピぺリジン- 4-ィル] エステル
融点 ： 136- 138°C
元素分析 ：
Figure imgf000321_0001
0.6H2O として
計算値 (%)： C, 54.66; H, 5.01; N, 10.62; F, 3.60; S, 6,08.
分析値 (%)： C, 54.75; H, 4.96; N, 10.04; F, 8.26; S, 5.76.
NMR (CDC13) d :2.00-2.23(4H, m), 2.36(3H, s), 2.85(3H, s), 3.18-3.30(2H, m), 3.50-3.65(2H, m), 4.23(2H, s), 5.23-5.38(lH, m), 7.00-7.06(2H, m), 7.16- 7.21(2H, m), 8.02(1H, brs), 9.03(1H, s), 11.40(1H, s)
A- 158. 5- (ベンゾィルァミノ） -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -[1,6]ナフチ リジン- 7-カルボン酸 [(1-メタンスルホニル）ピぺリジン- 4-ィル] エステル 融点 ： 159-163Ό
元素分析：
Figure imgf000321_0002
0.3¾0として
計算値 (%)： C, 59.64; H, 4.76; N, 9.59; F, 3.25; S, 5.49.
分析値 (%)： C, 59.64; H, 4.68; N, 9.46; F, 3.21; S, 5.34.
NMR (CDC13) ό· :2.00-2.23(4Η, m), 2.88(3H, s)， 2.85(3H, s), 3.30-3.50(2H, m), 3.53-3.65(2H, m), 4.23(2H, s), 5.30-5.50(lH, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.17- 7.21(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 8.08(2H, d, J=7,3Hz), 8.40(1H, brs), 9.0S(1H, d, J=2. lHz), 11.20(1H, s)
A- 159. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- (メ夕ンスルホニルァミノ） [1,6】 ナフチリジン- 7-カルボン酸 [(1-メタンスルホニル）ピぺリジン- 4-ィル] エステル 融点： 257-259°C
元素分析：
Figure imgf000321_0003
として 計算値 (%)： C, 49.99; H, 4.65; N, 10.14; F, 3.44; S, 11.61.
分析値 (%)： C, 49.89; H, 4.47; N, 9.86; F, 3.40; S, 11.22,
NMR (CDC13) δ :2.00-2.20(4H, m), 2.90(3H, s), 3.12(3H, s), 3.20-3.35(2H, m) , 3.60-3.70(2H, m), 4.18(2H, s), 5.52-5.60(lH, m), 7.00-7.04(2H, m), 7.17- 7.21(2H, m), 8.64(lH, d, J=2. lHz), 9.01 (lH, d, J=2. lHz), 11.95(1H, s) 実施例 A-160
Figure imgf000322_0001
a-70
Figure imgf000322_0002
A- 160. 3-(4-フル才ロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[(2-メ トギシァセチル）アミ ノ] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）ァミ ド
2 ) 実施例 A- 16の 3 ) の方法に準じて、 a-59から a-69を合成した。
融点 ： 74-78°C
NMR (CDClg) δ :3.38 (3Η, s), 3.55 一 3.70 (4H, m), 4.25 (2H， s), 5.52 (2H, s), 7.06 (2H， t, J = 8.7 Hz), 7.19― 7.40 (5H, m) , 7.62 - 7.68 (2H, m), 7.95 - 8.02 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.1 Hz)
3 ) 実施例 A- 143の 3 ) の方法に準じて、 a-69から a-70を合成した。
融点 ： 149- 15Γ〇
NMR (CDC13) δ： 3.29 (3Η, s), 3.44一 3.48 (2H, m), 3.58一 3.64 (2H, m), 4.25 (2H, 'HX)SS'OI '(zH8'l=f 'ρ (Ηΐ)80·6 Xs « 'Ηΐ) 8 '(s ' )ZZ'S '< 'ΙΚ)68· SS 'ム ' .Z)SV L-IV L '(s "ΆΖ)ΙΖ'Ψ '( Γ乙 =f Ή 0' '0 ¾ )8S'8 ¾8)6S'8 'm)LL'Z-lL-Z
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A- 162. 5-[[2- (ェトキシカルボニル）ァセチル]アミノ] -3- (4-フルォロベンジル） -8- ヒ ドロキシ -[1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）ァミ ド 融点： 224-226°C
NMR(DMSO-d6) c5- : 1.19(3H, t, J=6.7Hz); 3.29(3H, s), 3.54(4H, s), 3.66(2H, s), 4.09-4
.14(2H, m), 4.23(2H, s), 7.11-7.18(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8, 32(lH, s), 8.76(1H， br s), 9.09(1H， d， J=1.7Hz), 10,69(1H, s), 13.61(1H, s) .
A- 163. 5- [(ェトキシカルボニル）ァミノ] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (2-メ トキシェチル）アミ ド
融点： 175°C
NMR (CDCI3) δ： 1.30 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.43 (3H, s), 3.59一 3.72 (4H， m)， 4.20 (3H， s), 4.18一 4.27 (4H, m), 6.90 (IH, brs), 6.98一 7.08 (2H, m), 7.14一 7.24 (2H, ), 8.00 - 8.16 (2H, m), 9.00 (IH, d, J = 2.1 Hz), 13.18 (lH, s).
A-164. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(3-メ トキシプロピオニル）アミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (2-メ トキシェチル）アミ ド
融点 ： 164- 165°C
NMR (CDCI3) δ 2.75 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.57一 3.76 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.20 (3H, s), 6.98一 7.07 (2H， m), 7.14一 7.24 (2H, m), 7.94 (1H， s), 8.13 (IH, brs), 8.45 (IH, brs), 8.99 (IH, d, J = 2.4 Hz), 13.22 (IH, B) .
A-165. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(チォフェン- 2-カルボニル）ァミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）アミ ド
融点： 188- 189°C
NMR (CDC13) δ： 3.41 (3Η, s), 3.55 - 3.73 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.94一 7.04 (2H, m), 7.12一 7.24 (3H, m), 7.64一 7.68 (IH, m), 7.74一 7.68 (1H， m); 8.00一 8.20 (2H, m), 9.00 (IH, d, J = 2.4 Hz), 13.26 (IH, brs). 実施例 A- 166
Figure imgf000325_0001
A- 166. 5-[[(2-ェトキシカルボニル）ァセチル）アミノ ]-3-(4-フルォ口べンジル） -8- ヒドロキシ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [2-(1-メ トキシ）プロピル]エステル
1 ) 実施例 A-143の 2 ) の方法に準じて、 a-59から a-72を合成した。
NMR (CDCls) d : 1.34 (3H, d, J=6.6Hz), 3.33 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.25 (2H, s), 5.30-5.40 (IH, m), 5.54 (2H, s), 7.06 (2H, t like, J=8.7Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 8.12 (IH, d, J=2. lHz), 8.94 (IH, d, J=2. lHz)
2 ) 実施例 A-143の 3 ) の方法に準じて、 a-72から a-73を合成した。
NMR (CDC13) 6 1.33 (3H， d, J=6.6Hz), 3.35 (3H, s), 3.43-3.55 (2H; m), 4.25 (2H, s), 5.35-5.43 (lH, m), 5.78 (2H, s), 7.04 (2H, like, J=8.7Hz), 7.19-7.24 (2H' m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.53-7.58 (2H, ), 9.04 (IH, d, J=2.4Hz), 9.73 (lH, d， J=2.4Hz)
3 ) 実施例 A-143の 4 ) の方法に準じて、 a-73から a-74を合成した。
NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η, d, J=6. SHz); 3.81 (3H, s), 3.42-3.56 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.32-5.39 (IH, m), 5.34 (2H, s), 5, 89 (2H， br. s), 7.03 (2H, t like, J=8.7Hz); 7.16-7.40 (5H, m), 7.60-7.65 (2H， m), 7.95 (IH, br. s), 8.97 (IH, d, J=2. lHz)
4 ) 実施例 A- 143の 5 ) の方法に準じて、 a-74から化合物 A-166を合成した。。 融点： 70-71°C
NMR (CDClg) 6： 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (3H， s), 3.54一 3.75 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.42一 5.55 (IH, ), 7.00一 7.08 (2H, m), 7.16一 7.25 (2H, m), 8.12 (IH, bi's), 9.02 (IH, s), 11.68 (IH, brs) . 実施例 A-167, A- 168
実施例 A- 166の方法に準じて、 化合物 A- 167, A-168を合成した。
Figure imgf000326_0001
A-167. 5- [(エトキシカルボニル）ァミノ] -3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ [1，6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 [2-(1-メ トキシ）プロピル]エステル
NMR (CDC1S) 6 : 1.29 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (3H, s), 3.55一 3.76 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, s), 5.42一 5.54 (IH, m), 6.98一 7.08 (2H, m), 7.15― 7.24 (2H, m), 8.13 (IH, s), 9.01 (lH, d, J = 2.4 H), 11.55 (IH, bxs).
A- 168. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(3-メ トキシプロピオニル）アミ ノ】 [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 [2-(1-メ トキシ）プロピル]エステル
NMR (CDCls) δ： 1.45 (3Η, t, J = 6.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.53一 3.73 (4H, m), 4.20 (2H, s)， 5.40一 5.55 (IH, m); 6.99 - 7.08 (2H， m), 7.15― 7.24 (2H, m), 8.02 (IH, s), 9.00 (IH. d, J = 2.4 H), 11.67 (1H， brs). 実施例 A-169
Figure imgf000327_0001
A-169. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロ ピニ ル） [1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 (1 -ァセチルピぺリジン- 4-ィル）エステル 上記化合物 a-60を実施例 A- 18の （ 1 ) ( 2 ) の方法に準じて、 化合物 A-169を 合成した。
融点 ： 163-164V
NMR(DMS0-de) δ 1.61-2.03(4H, m), 2.03(3H] s), 3.10-3.50(2Η, m), 3.71- 3.94(2Η, m), 4.32(2Η, s), 4.45(2Η, d, J=5.4Hz); 5.21-5.27(1H, m); 5.55(1H, t, J=5.4Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.36-7. 1(2H, m), 8.47(1H, d, J=1.2Hz), 9.11(1H, d, J=1.2Hz). 実施例 A-170
上記実施例 A-169 と同様にして、 化合物 A-170を合成した,
Figure imgf000327_0002
A- 170. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [3- (メ夕ンスルホニルアミノ） -1 - プロピニル ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （1-ァセチルビペリジン- 4-ィル）ェ ステル
融点： 192- 193°C
NMR(DMSO-d6) δ 1.61-2.03(4H, m), 2.03(3H, s), 3.04(3H, s), 3.20-3.50(2H, m), 3.69-3.91(2H; m), 4.24(2H; d, J=6.0Hz)) 4.30(2H, s), 5.20-5.27(lH, m), 7.14- 7.20(2H, m), 7.38-7.42(2H, m), 7.81(1H, t, J=6.0Hz), 8.56(lH, d, J=2.1Hz), 9.12(1H, d, J=2.1Hz). 実施例 A- 171 ~ A- 172 '
実施例 A-169の方法に準じて、 化合物 A-171 ~ A-172を合成した。
Figure imgf000328_0001
A- 171. 3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロピニ ル） [1, 6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 (テトラヒドロピラン- 4-ィル） エステル 融点： 210-212°C
NMR(DMSO-d6) δ： 1.68- 1.80(2H, m), 1.97-2.06(2H, m), 3.48-3.57(2H, m), 3.86-3.94(2H, m), 4.32(2H; s), 4.45(2H, d, J=4.9Hz), 5.18-5.26(1H, m), 5.55(lH, t, J=5.6Hz), 7.13- 7,21(2H, m), 7.35-7.43(2H, m), 8.48(1H, d, J=1.8Hz)) 9.12(lH, d, J=1.8Hz), 11.69(1H, br s) .
A- 172. 3-(4-フルォ口ベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [3- (メタンスルホニルアミノ） - 1- プロピニル ] [1 , 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (テ トラヒ ドロビラン -4-ィル) エス テル
融点： 216-218°C
NM (DMSO-d6) δ： 1.67- 1.80(2H, m), 1 ,97-2.06(2H, m)， 3.05iBH, s), 3.48-
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O薦 OOZdf/IDd £69丽 tOOZ OAV シ [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
融点 ： 182- 184 °C
元素分析 ： C21H16FN306として
計算値 (%)； C, 69.30; H, 3.79; F, 4.47; N, 9.88.
分析値 （°/«)： C, 59, 28; H, 3.75; P, 4.34; N, 9.72.
NMR (CDCls) δ 4.11 (3Η, s), 4.22 (2H, s), 4.56 (4H, s), 7.04 (2H; m), 7.14 (2H, m), 7.57 (1H, m), 9.05 (1 d, J=2.1 Hz), 12.12 (1H, s). 実施例 A- 175
Figure imgf000330_0001
A-175. 5-[2-ひ-シク口ペンテニル）ェチニル] -3-(4-フルォロペンジル） -8-ヒ ドロキ シ - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）アミ ド
1 ) 上記化合物 a-69から実施例 A-18 ( 1 ) の方法に準じて a-74を合成した。 NMR (CDC13) δ： 1.78- 1.97 (4Η, m), 1.99 (1H, s), 2.03-2.09 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.67 (2H, brdt, J=4.8HZ> 5.7 Hz), 4.24 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.02 (1H, brt, J=5.7 Hz), 8.18 (1H, m), 9.04 (IH, br) .
2 ) 上記化合物 a- 74から実施例 A-15 ( 3 ) の方法に準じて化合物 A-175を合成 した。 但し、 終夜反応を行った。
融点 ： 146 °C
元素分析 ： C2eH24FN3Osとして
計算値 (%)： C, 70.10; H, 5.43; F, 4.26; N, 9.43.
分析値 (%)： 70.07; Η, 5.45; F, 4.09; Ν, 9.37.
NMR (CDCls) δ 2.02 (2Η, tt, J=7.5 Hz, 7.5 Hz), 2.51 -2.62 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.70 (2H, m), 4.24 (2H, s), 6.29 (IH, m)， 7.06 (2H, m), 7.22 (2H, m), 8.20 (1H， m), 8.30 (1H， brt, J=5.4 Hz), 9.03 (IH, d, J=2.4 Hz), 13.56 (IH, s). 実施例 A- 176
実施例 A- 175の方法に準じて化合物 A-176を合成した,
Figure imgf000331_0001
A- 176. 5-[2-(1-シクロペンテニル）ェチニル] -3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキ シ - [1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 Ν',Ν ジメチルヒ ドラジド
分解点： 206-207 °C
元素分析 ： C26H23FN402として
計算値 （％)： C, 69.75; H, 5.39; N, 13.02; F, 4.41.
分析値 (%): C, 69.63; H, 5.25; N, 12.87; F, 4.29.
NMR (CDCls) δ 2.02 (2Η, tt, 3=7.5 Hz, 7.5 Hz), 2.50-2.63 (4H, m), 2.77 (6H, s), 4.24 (2H, s), 6.30 (IH, m), 7.07 (2H, m), 7.22 (2H, m), 8.19 (IH, m), 8.67 (IH, brs), 9.04 (IH, d, J=2.4 Hz), 13.45 (1H， s) . 実施例 A- 177
上記実施例 A- 169と同様にして、 化合物 A-177を合成した,
Figure imgf000331_0002
A- 177. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [3- (メタンスルホニルアミノ） - プロピニル ] - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 (2-メ トキシェチル）アミ ド 融点 ： 198 V
元素分析 C23H23FN405Sとして
計算値 (%)： G, 56.78; H, 4.77; F, 3.90; N, 11.52; S, 6.59.
分析値 (%)： C, 56.60; H, 4.72; F, 3.65; N, 11.38; S, 6.42. '
NMR (CDC13) δ： 3.12 (3Η, s), 3.43 (3H, s)， 3.62 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.70 (2H, dt,
J=4.8 Hz, 4.8 Hz), 4.23 (2H, s), 4.33 (2H, d, 3=6. d Hz), 4.67 (1¾ brt, J=6.3 Hz),
7.05 (2H, m), 7.21 (2H, m), 8.23 (IH, brt, J=4.8 Hz), 8.31 (IH, m), 9.03 (1H， d,
J=2. Hz), 13.68 (IH, s). 実施例 A-178
上記実施例 A-169と同様にして、 化合物 A- 178を合成した,
Figure imgf000332_0001
A- 178. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [3- (メタンスルホニルアミノ） -1-プ ロビニル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルポン酸 Ν',Ν -ジメチルヒドラジド
分解点： 229-230 °C
元素分析： C22H22； PNs04Sとして
計算値 (%)： C, 56.04; H, 4.70; N, 14.85; F, 4.03; S, 6.80.
分析値 (%): C, 56, 12; H, 4.53; N, 14.65; F, 3.95; S, 6.58
NMR (CDC13) 6： 2.78 (6H, s), 3.10 (3H, s), 4.23 (211, s), 4.33 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.76 (IH, brt, J=6.0 Hz), 7.05 (2H, m), 7.21 (2H, m), 8.31 (IH, m), 8.56 (IH, brs), 9.03 (IH, d, J=2.1 Hz), 13.51 (IH, s) . 実施例 Α·179
Figure imgf000333_0001
A-179. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-(5-メチル -[1, 3,4]ォキサジァゾ一 ル -2-ィル） -[1，6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-32から実施例 A-52の （ 3 ) の方法に準じて a-75を合成し た。 '
NMR (CDC13) δ : 2.16 (3Η, s), 3.93 (3H; s)， 4.21 (21-1， s), 5.69 (2H, s)' 7.03 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.94 (1H， brd, J=4.5 Hz), 9.02 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.67 (1H， m), 9.99 (1H, brd, J=4.4 Hz).
2 ) トリフエニルホスフィン（315 mg)のジクロロメタン（10 mL)溶液に氷冷下 1 M臭素—ジクロロメタン溶液 （1.2 mL) を滴下して室温下 30分間攪拌後、 氷冷 下トリエチルァミン （0.35 mL) を滴下した。 氷冷下、 上記化合物 a-75 (502 mg) のジクロロメタン（10 mL)溶液を滴下した。 室温下 30分間攪拌後、 水を加え、 ク ロロホルムにて 3回抽出した。 合わせたクロ口ホルム層を食塩水で洗浄して、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた油状物をカラムクロマ ト グラフィ一にて精製し、 得られた白色固体を酢酸ェチルで洗浄して、 目的の a-76 を白色固体 (383 mg)として収率 79%で得た。
NMR (CDCls) 6： 2.72 (3Η, s), 3.98 (3H, s), 4.28 (2H， s), 5.72 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 9.08 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.74 (IH, m).
3 ) 上記化合物 a-76から実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 化合物 A-179を 合成した。 融点 ： 220 。C
元素分析 ： C20H15FN4O4として
計算値 （％)： C, 60.91; H, 3.83 ; N, 14.21; F, 4.82.
分析値 (%) : C, 60.75; H, 3.74; N, 14.17; F, 4.70.
NMR (CDC13) δ： 2.73 (3Η, s), 4.16 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7.22 (2H, m), 9.10 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.71 (1H, m), 12.08 (1H, brs) .
実施例 A-180
Figure imgf000334_0001
A-180. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[4- (ヒ ド ϋキシメチル）フェニル] - [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）アミ ド
1 ) 上記化合物 a-69 (285 mg, 0.499 mmoI)、 テトラキス ト リフエニルホスフィ ンパラジウム（29 mg)、 4- (ヒドロキシメチル）フエニルほう酸 （91 mg)に 1M炭酸 ナト リゥム水溶液（1 mL)とジォキサン（5 mL)を加え、 窒素雰囲気下 100°Cにて 6 時間過熱攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水とクロ口ホルムを加え攪拌 し、 クロ口ホルムにて 3回抽出した。 抽出クロ口ホルム層を合わせて食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた油状物をカラム クロマトグラフィーにて精製し、 ィゾプロピルアルコールで結晶化した。 得られ た黄色個体をイソプロピルアルコールとジィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗 浄して、 目的の a-77を白色固体（177 mg)として収率 64 %で得た。
NMR (CDC13) δ 1.84ひ Η, t, J=5.7 Hz), 3.35 (3H, s)， 4.14 (2H, s), 4.84 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.56 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.29-7.42 (3H, m.), 7.54 (2H, m), 7.65 (2H, ), 7.73 (2H, m), 8.16 (1H， m), 8.22 (1H, brt, J=5.4 Hz), 9.03 (1H, d, J=2. Hz), 2 ) 上記化合物 a-77から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 化合物 A-180を 合成した。
融点： 151- 153 °C
NMR (CDC13) δ : 1.77 (IH, t, J=5.7 Hz), 3.39 (3H, s), 3.60 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.70 (2H, dt, J=5.1 Hz, 5.7 Hz), 4.14 (2H, s), 4.84 (2H, d, J=5.7 Hz), 6.99 (2H, ), 7.11 (2H, m), 7.52-7.60 (4H, m), 8.10 (IH, m), 8.36 (IH, brt, J=5.7 Hz), 9.01 (IH, d, J=2.1 Hz), 13.33 (IH, s) . 実施例 A- 181
実施例 A-180の方法に準じて化合物 A-181を合成した。
Figure imgf000335_0001
A-181. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ド口キシ -5-[4- (ヒ ドロキシメチル）フェ二 ル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 Ν',Ν'-ジメチルヒ ドラジド
融点 ： 219-221 V
元素分析 ： C25H23FN403として
計算値 (%)： C, 67.25; H, 5.19; N, 12.55; F, 4.26.
分析値 (%) : C, 67.26; H, 5.11; N, 12.39; F, 4.14.
NMR (CDCls) ΰ： 1.82 (IH, brt, J=5.1 Hz), 2.75 (6H, s), 4.14 (2H, s), 4,85 (2H, d, J=5.1 Hz), 6.99 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.57 (4H, m), 8.07 (IH, m), 8.70 (IH, brs); 9.02 (IH, ά, J=2.1 Hz), 13.18 (IH, s). 実施例 A- 182
Figure imgf000336_0001
A-182. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5-[4- (ヒ ドロキシメチル）フェニ ル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル
1 ) 上記化合物 a-15から実施例 A-25の （ 1 ) の方法に準じて a-78を合成した。 NME (CDC13) δ： 3.94 (3Η, s), 4.15(2H, s), 4.81(2H; s), 5.59 (2H, s), 6.98一 7.04 (2H, m), 7.12一 7.17 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.63-7.65(433， m), 8.17(1H, d， J=2.3Hz), 9.03(1H, d, J=2.lHz).
2 ) 上記化合物 a-78から実施例 A-15の （3 ) の方法に準じて、 実施例 A-182を 合成した。
融点： 183-18 C
元素分析：
Figure imgf000336_0002
として
計算値 (%)： C, 68.89; Ή, 4.58; N, 6.70; F, 4.54.
分析値 (%): C， 68.60; H, 4.56; N, 6.78; F, 4.44
NMR (CDC13) d:4.09(3H, s)， 4.15(2H, s), 4.81(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.07- 7.14(2H, m), 7.50(2H; d, J=8.5Hz), 7.60(2H, d, 8.1Hz)' 8,11(1H, d, J=2.3Hz), 9.04(1H, d, J=2.lHz), 11.82(1H, s) 実施例 A-183
Figure imgf000336_0003
A-183. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-[4-[ [(ィソプロピルカルパモイル） 2
ォキシ]メチル]フエニル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル 上記化合物 a- 78 (200mg, 0.39mmol) とトリェチルァミン （47mg， 0.47mmol) の塩化メチレン （3ml) 溶液に、 イソプロピルイソシアナ一ト （40mg, 0.47mmol) を加え、 更にビス （ト リブチルスズ） ォキシド （1滴） を加えた。 室温下 30分撹 拌し水を加えて反応を停止した。 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥して、 減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 へキサン-酢酸 ェチル （2:1) によって溶出される画分を濃縮して a-79 (213mg; 92%) を得た。 NMR (CDCls) δ： 1.19(6H, d, J=6.6Hz), 3.80-4.00(1Η> m), 3.94(3H, s), 4.15(2H, s), 5.19(2H, s), 5.58(2H, s)， 6.98-7.04(2H, m)' 7.12-7.17(2H, m), 7.34-7.43(3H; m), 7.51(2H, d, J=7.9Hz), 7.64 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.17(1H, d, J = 2.1 Hz), 9.03(1H, d, J=2.3Hz)
4 ) 上記化合物 a-79から実施例 A-15の （ 3 ) の方法に準じて、 実施例 A-183を 合成した。
融点： 210-212°C
元素分析： 028¾6 ]^05として
計算値 (%)： C, 66.79; H, 5.20; N, 8.35; F， 3.77.
分析値 (%)： C, 66.70; H, 5.22; N, 8.45; F' 3.63
NMR (CDC13) δ :1.19(6H, d， J=6.6Hz), 3.80-3.92(lH, m), 4.09(3H, s), 4.15(2H, s), 5.18(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.49(2H, d, J=8.lHz), 7.58(2H, d, J=8. lHz), 8.11(1H, d, J=2.1Hz), 9.04(1H, d, J=2.lHz), 11.82(1H; s) 実施例 A- 184
化合物 a-35から実施例 A-75の方法に準じて実施例 A-184を合成した。
Figure imgf000337_0001
A-184. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5-[[ [(ィソプロピルォキシ）力ルバ モイル]スルホニル]ァミノ] [1,61ナフチリジン- 7-カルボン酸メチルエステル 融点： 170- 172°C
元素分析：
Figure imgf000338_0001
として
計算値 (%)： C, 51.22; H, 4.30; N, 11.38; F, 3.86； S, 6.51.
分析値 (%)： C, 51.24; H, 4.22; N, 11.42; F, 3.65； S, 6.73
NMR (CDC13) d :1.18(6H; d, J=6.3Hz), 4.12(3H, s), 4.18(2H, s), 4.83-4.92(1H, m), 6.99-7.06(2H, m), 7.13-7.20(2H, m), 7.45(1H; s), 8.75(1H, d, J=2.0Hz), 8.02(1H; d, J=2. lHz), 10.44(1H, s), 12.13(1H, s) 実施例 A- 185、 A- 186
実施例 A- 169の方法に準じて化合物 A- 185、 A- 186を合成した。
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A-185. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(3-メチル -3H-ィ ミダゾール -4- ィル）ェチニル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 メチルエステル
分解点： 230 °C
NMR (CDCI3) δ： 3.67 (3Η, s), 4.13 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.23 (2H, ), 7.45 (IH, br), 7.54 (IH, br), 8.26 (IH, m), 9.11 (IH, d, J=2.1 Hz), 12.01 (IH, s) .
A- 186. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(3-メチル -3H-ィ ミダゾ一ル -4- ィル）ェチニル] [1,6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （2-メ トキシェチル）アミ ド 融点： 244-245 °C
NMR (CDCI3) δ： 3.44 (3Η, s) , 3.64 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.26 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.48 (IH, br), 7.55 (IH, br), 8.21 (IH, m), 8.31 (IH, brt), 9.07 (IH, d， J=2. lHz), 13.69 (IH, s) . 実施例 A- 187、 A- 188 実施例 A- 143の方法に準じて化合物 A- 187、 A- 188を合成した。
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A-187. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒ ドロキシ -5- [(2-メ トキシァセチル）ァミ ノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （1-ァセチルビペリジン- 4-ィル）エステル NMR (CDC13) 6： 1.91-2.14(4H, m), 2.14(3H; s), 3.39-3.49(2H, m), 3.57(3H, s)' 3.78-3.87(lH, m), 4.13-4.16(1H, m), 4.13(2H, s), 4.21(2H, s), 5.34-5.40(lH; m), 7.00-7.05(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.99(1H, d, J=2. lHz), 8.80(1H, bs), 9.01(1H, d, J=2.1Hz), 11.60(1H, bs).
A- 188. 3-(4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシ -5- [(2-チァゾ―ル -4-ィル）ァセチル ァミノ] [1, 6]ナフチリジン- 7-カルボン酸 （1-ァセチルピぺリジン -4-ィル）エステ ル
NMR (CDC13) δ： 1.90-2.14(4H, m), 2. (3B, s), 3.39-3.51(2H, m), 3.76- 3.85(1H, m), 4.07-4.13(lH, m), 4.07(2H, s), 4.20(2H, s), 5.34-5.39(lH, m), 6.99- 7.05(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.29(1H, d, J=2, lHz), 8.02(1H, s), 8.85(1H, d, J=2. lHz), 9.00(1H, d, J=2. lHz), 11.54(1H, bs) .
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参考例 B-l
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(Me二メチル， B n=ベンジル） 第 1工程
化合物 4 (3-ニトロサリチル酸， 38.2 g, 209 JMOI)のアセトン（400 ml)懸濁液に炭 酸水素力リゥム（22.9 g)と硫酸ジメチル（21.7 l)を加え 21時間加熱還流した。 反応 液をセライ トでろ過した後、 ろ過液'を減圧濃縮した。 残渣に希塩酸を加え酸性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩水洗浄の後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧濃縮した残渣にメタノール（200 ml)を加え 10分間加熱還流した後、 氷水で冷却した。 析出した結晶を濾取して化合物 5を（36.3 g, 88.4%) 得た。
融点 ： 129 - 130 °C
丽 R (CDC13) δ :4.02 (3Η, s), 7.01 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.15 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 12.00 (1H, s). 第 2工程
窒素気流下、 化合物 5 (22.3 g, 113 職 ol)の MF (200 ml)溶液に N-プロモスクシ ンイミ ド （20.1 g)を氷冷下加えた。 同温にて 30分間攪拌した後、 水を加えて析出し た結晶を濾取した。得た結晶を水、メタノールで洗浄した後乾燥して化合物 lcを（28.0 g, 89.7%)得た。 融点 ： 146 - 147 V
職 (CDClj) δ :4.03 (3Η, s), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (2H, d, J = 2.4 Hz), 11.90 (1H， s). 第 3工程
窒素気流下、 化合物 lc (10.3 g, 37.3 mmol)の MF (200 ml)溶液に炭酸カリウム (7.74 g)と臭化ペンジル （5.3 ml)を加え室温下攪拌した。 反応開始から 1.5時間後、 3 時間後にそれそれ炭酸カリウム （2.58 g)と臭化べンジル （2.2 ml)を共に追加し、 終夜攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩 水洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n-へキサン ：酢酸ェチル = 8:1 - 6:1)で精製し、 化合物 7 を (11.9 g, 87.1%) 結晶として得た。
蘭 (CDClj) δ :3.90(3H, s), 5.16(2H, s), 7.35-7.41(3H, m), 7.43-7.49(2H, m), 8.05(1H, d, J=2.4Hz), 8.17(1H, d, J=2ARz). 第 4工程
窒素気流下、 化合物 7 (10.3 g, 28.1 mmol), 鉄粉 （9.43 g)、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 (50 ml)及びトルエン （50 ml)の混合物を 9(TCで 5時間攪拌した。 反応混合 物を室温まで冷却し、 析出物を濾別した。 濾過液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩水洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 lbの粗結晶を（9.58 g, 等量的）得た。
蘭 (CDClj) δ :3.88(3H, s), 4.96(2H, s), 7.03(1H, d, J=2.6Hz)， 7.33(1H， d, J=2.6Hz), 7.3B-7.43(3H, m)， 7.45-7.50(2H, m). 参考例 B- 2 . OH OH
X02H 第 1工程 G02Me 第 2工程
CO,H COa e
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第 1工程
化合物 8 (4_ヒドロキシイソフタル酸， 6,71 g, 36.8 mmol)のアセトン（140 ml)懸 濁液に炭酸水素カリゥム（8.10 g)と硫酸ジメチル（7. Oml)を加え 21時間加熱還流した c 反応液をセライ トでろ過した後、 ろ過液を減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水洗浄の後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮じた残渣をメタノール（50 ml)から結晶化して化合物 9を（6,44 g, 83.2%) 得 た。
NMR (GDClj) 6： 3.91 (3H, s), 3.99 (3H， s), 7.02 (1H, d3 J = 8.7 Hz), 8.12 (1H， dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 11.19 (1H， s). 第 2工程
化合物 9 (3.57 g, 17.0 mmol)を氷—メタノール浴で冷却した濃硫酸（10 ml)に溶解 し、 5°C以下を保ちながら発煙硝酸 （0.85 ml)-濃硫酸 （1.5 ml)の混合物を滴下した。 滴下終了後、 氷水浴に変更し 35分間攪拌した。 反応液を激しく攪拌した氷（50 g) -水 (50 g)中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水洗浄の後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣を酢酸ェチル（lOffll)-メタノール（3D ml) から結晶化して化合物 10を（3.20 g, 73.8 ) 得た。
融点 ： 103.5 - 104.5 °C
NMR (CDClj) δ： 3.97 (3Η, s)， 4.07 (3H, s)， 8.80 (2H， s)， 12.45 (1H， s). 第 3工程
化合物 10 (1.42 g, 5.56 mmol)を 1,4-ジォキサン（15 mi)-エタノール（10 ml)混合 溶媒に溶解し、 10% パラジウム—炭素 （140 mg)及び水（5 ml)を加えて、 永素雰囲気 下 2時間攪拌した。 触媒を濾別し、 減圧濃縮して化合物 Idの粗結晶を（1.18 g, 94%) 得た。
NMR (CDClj) δ： 3.88(3H5 s), 3.97(3H, s), 7.53(1H, d, 2.0Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 11.34(1H, s). 参考例 B-3
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第 1工程
窒素気流下、 化合物 11 (4-フルォロヨ一ドベンゼン， 250 g, 1.13 mmoi)、 塩化べ ンジルトリェチルアンモニゥム（256 g)、 炭酸水素ナトリウム（236 g)、 ァリルアルコ ール（115 ml)及び MF (250 ml )の混合物に酢酸パラジウム（2.5 g)を加えて 45- 50°Cで 5時間攪拌した。 室温に戻した反応混合物に水（1 1)及びエーテル（800 ml)を加え、 セ ライ トろ過した。 ろ液をエーテルで抽出し、 抽出液を水洗、 飽和食塩水洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して化合物 12 の粗生成物を（170 g) 得た。 このものは精製することなく、 すく、に次の反応に用いた。
賺 (CDC13) 6： 2.73-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.94-7.00 (2H， m)， 7.12一 7.17 (2H， m), 9.81 (1H， t, J = 1.2 Hz). 第 2工程
窒素気流下、 化合物 12の粗生成物（170 g)、 ジェチルァミン塩酸塩（123 g)、 37¾ホ ルマリン（103 nl)の混合物を 110 °Cで 2時間攪拌した。 室温に戻した反応混合物に水 (500 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 飽和食塩永洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣を減圧蒸留して化合物 2 を（136.5 g, 73.7%, 2工程通算） 油状物質として得た。 このものはこれ以上精製することなく、 す く-に次の反応に用いた。 沸点 : 93 - 97 °C (3 mmHg)
丽 R (CDClj) 6： 3.54 (2H, s), 6.07 (1H， d, J = 0.6 Hz), 6.11 (1H, t, J = 1.4 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 9.59 (1H, s). 実施例 B-l
Figure imgf000351_0001
B - 1 8-ペンジルォキシ -5 -プロモ -3-(4-フルォロベンジル）キノ リン- 7_力ルポン酸 メチルエステル
上記参考例 B-3で得た化合物 2 (2.45 g, 15 raaoi)の酢酸（20 ml)溶液を、 上記参考 例 B- 1で得た化合物 lb (3.36 g, 10 龍 ol)の酢酸（30 ml)溶液に 100。Cにおいて 90分 間かけて滴下した。同温にて 17時間攪拌した反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル ェン ：酢酸ェチル = 0:1 - 1:50)で精製し、 化合物 B-1 (2.83 g, 59% 化合物 lbから） を結晶として得た。
NMR (CDC13) δ :3.88(3H, s)， 4.21(2H, s)， 5.48(2H, s)， 6.98-7.07(2H, m), 7.18-7.25(2H, m)， 7.31-7.40(3H, a), 7.55-7.60(2H, m), 8.14(1H, s), 8.26(1H, d, J=2.1Hz), 8.87(1Η, d, J=2.1Hz). 実施例 B-2,3,4
Figure imgf000351_0002
実施例 B-2 3: X = e, Y=H B-2: X = Me,Y=H
実施例 B-3 1c: X = H, Y = Br B-3: X = H, Y = Br
実施例 B-4 1d: X = H, Y = C02 e B-4: X = H, Y = COaMe 2003/010212
実施例 B-2
B-2 3- (4-フルォロベンジル） -8-メ トキシキノリン -7-カルボン酸 メチルエステル 上記参考例 1、 第 2工程で得た化合物 3 (180 mg, 1.0 mmol)及び上記参考例 B-3で 得た化合物 2 (196 nig, 1.2職 ol)の酢酸（2 ml)溶液を、 100 で 30分攪拌した。 反応 液に 3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム （338 mg) を加え、 同温にて 1時間攪拌 した。 反応液に永を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（トルエン ：酢酸ェチル = 0:1 一 1:8)で精 製し、 化合物 B- 2 (143 mg, 44%, 化合物 3から） を結晶と'して得た。 このものは、 前 記参考例 1、 第 6工程で得られた化合物 8と同一物質である。
NMR (CDClj) δ :3.99(3H, s)， 4.16(2H, s), 4.24(3H, s), 6.98-7.07(2H, m), 7.15-7.23(2H3 m)， 7.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.82-7.88(2H, m), 8.87(1H, d， J=2.1Hz). 実施例 B-3
B-3 5-ブ Dモ- 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 7-カルボン酸 メチ ルエステル
上記参考例 B- 3で得た化合物 2 (196 mg, 1.2 mmol)の酢酸（10 ml)溶液を、 上記参 考例 B-1で得た化合物 lc (1.23 g, 5.0 mmoi)の酢酸（10 ml)溶液に 100°Cにおいて 45 分間かけて滴下した。 100°Cで更に 8時間攙拌した後、 反応液に水を加え、 析出した結 晶を濾取した。 得た結晶をィソプロピルエーテルで洗浄した後乾燥して化合物 B- 3を (830 mg, 435 得た。
このものは、 前記実施例 1 0で得られた化合物 I一 2 1 と同一物質である。 実施例 B - 4
B-4 3- (4-フルォロベンジル） -8-ヒドロキシキノ リン- 5，7-ジカルボン酸 ジメチルェ ステル
上記参考例 B- 3で得た化合物 2 (246 mg, 1.5 mmol), 及び上記参考例 B-2で得た化合 物 Id (225 mg, 1.0 mmol)のァセトニトリル（2 ml )溶液に濃塩酸（0.016 m!)を加え、 70°Cで 2時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩永洗浄し、 無水疏酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃 縮した残渣を酢酸ェチルから結晶化し、 化合物 B- 4 (32 mg, 9%, 化合物 Idから） を 結晶として得た。 実施例 C一 1
前記実施例に準じて以下の化合物を合成した。
298
Figure imgf000354_0001
∑TroTO/eoordf/i3d 69丽 tOOZ OAV 前記実施例に準じて以下に示す範囲内の化合物を合成した。
Figure imgf000355_0001
R 7 =
OMe, NHCH2CH2OMe, NH2l NHOMe, NHiPr, NHNMe2; NHMe, NMe2, NHNHMe, NHEt, Me, CH2CH2CH2OMe, OCHMeC¾OMe, -0-(4-テトラヒドロピラン）， -0-ペン ジル -4F, -0-4-ピペリジル -N-ァセチル, -0-4-ピぺリジル -N-メ夕ンスルホニル，
R 2 9 =
置換されていてもよいアミノ（例： -NHS02Meヽ -NHCOMeゝ - HS02NMe2 , -NHS02iPr, -NHS02-Ph-4F, -NHS02Et, -NHS02Bn, -NHS02CH2CF3) -NHS02CH2C02Me, - NHS02CHCH2 iPr, -NHS02CHCH2P ;
-NHS02CH2CH2Ph、 -NHCOCH2CH2OMeヽ -NHCOPh、 -NHCOEt, -NHCO-c-Pr^ -NHCO-c-hex, -NHCOCH2C02Et, -NHCO-2-チェニル、 -NHCO-5-イソキサゾリル、 -NHCONMe2, -NHC02Et、 -NHCOC02Et、 -NHCOCH2OMeヽ -NHCOCH2CH2C02Me, N-サクシィ ミ ド、 -NHCOCONMe2、 -NHCOCONH2、 -NHC02Me、 -NHCO-2-ピリ ミ ジ ン、 -NHCO-2- フ ラ ン、 -NHCO-3- ト リ ア ゾ一ル -1-Me、 -NHC02iPr、 - NHC02CH2CH2OMe) 、
置換されていてもよいアルキニル （例： -C≡CCH20Me、 -C≡CPh、 -Cョ C-n-Pr、 -C 三 CC02Me、 -Cョ CCH2NHAc、 -C≡CCH2NHS02Meゝ -Cミ C-シクロペンチル -(l-OH)、 -C≡CC¾OH)
置換されていてもよい力ルパモイル（例： -CONHiPi：、 -C0NHCH2C¾0Me、 -C0NH-N- モルホリル、 -C0NHNHAc、 -C0-(4-Me-ピぺラジン）、 -C0NH-(2-チアゾ一ル）、 - C0NHC¾C0NMe2、 -CONH(CH2)3OCOCF3、 -C0NEt2、 -CO-モルホ リ ル、 - C0NHS02Me -C0NMeS02Meヽ -C0NHS02Ph)
、 -CF3、 -COMe、 -SMeヽ -S02Me、 -0Me、 -OCH2C02Meヽ -OCH2CH2OMe、 -CH2CH=CH2 -CN、 4 -ピペリジル、 -NH2、
永素、 -NHS02Me このうち特に以下の化合物は、 強いィンテグラーゼ阻害活性を示した。
( R 7 , R 2 9 ) = (OMe, -NHCOMe) . (OMe, -Cs CCH2OH)、 （OMe, -NHS02NMe2) . (OMe, -NHCOC¾CH2OMe) 、 (OMe, -NHCOPh) 、 (OMe, -NHCOCH2C02Et) ■ (OMe, -NHCO-2-チェニル） 、 （OMe, -NHC02Et) 、 (OMe, -NHCOCH2OMe) 、 (OMe, -NHCOCH2C¾C02Me)、 (OMe, NHCOCONMe2)、（OMe, -NHCOCONH2) . (OMe, -Cョ CCH2OMe)、 （OMe, -C CCH2NHAc)、 （OMe, -C≡CCH2NHS02Me) · ( OMe, -Cョ C-シクロペンチル -(l-OH))、 （NHCH2CH2OMe, -C≡CC¾OH)、 （OMe,
-CH2CH=CH2) , (OMe, N-モルホリル） 、 （NHNMe2,H)、 (NH2> -C= CCH2OH) . (NH2, H) 、 (OCHMeCH2OMe;H),
(-0-(4-テトラヒドロピラン）, H), (-0-4-ピぺリジル ァセチル, H),(-0-4-ピぺリジル-
N-メ夕ンスルホニル ,Η) 実施例 C— 3
前記実施例に準じて以下に示す範通内の化合物を合成する。
Figure imgf000357_0001
7
R29
H — O O
NHCOMe
NHCOPh
NHCO-2-thienyl
NHCOCH20Me Me
NHCOCH2CH20 e — O-
NHC02Et -OMe
NHCOCH2C02Et
NHCOCH2CH2C02Et
NHCOCONMe2
NHCOCONH2 -0-< N— Ms
C =CH2OH
-O-^^ -Ac
Cョ CH2OMe
C SCH2NHCOMe
C≡CH2NHS02Me NHNMe2
NHCH2CH20Me
NH2
HO
OCH2CH20Me
morpholine
Figure imgf000357_0002
1,5-ナフチリジン骨格を持つ化合物として、 以下の化合物を合成した。 実施例 D-1
Figure imgf000358_0001
-C02CMe3
Figure imgf000358_0002
D-1. 7-ベンジル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1,2-ジヒ ドロ- [1,5]ナフチリジン- 3-カルボン 酸ェチル
1 )上記化合物 a-2 (2.57g, lOmmol) に無水酢酸 （25 ml) を加え、 窒素気流下 120°C で 3時間攪拌した。 減圧濃縮した反応液残渣をトルエンに溶解し、 再び減圧濃縮した 後エタノール （30 ml) を加た。 反応液を終夜加熱還流行った後、 減圧濃縮して d-la と d-lbの混合物を （2.92g) 得た。 このものは精製することなく次の反応に用いた。
2 ) 上記 d-laと d-lbの混合物 （2.92g) 、 ジフエ二ルリン酸アジド （2.37m】） 、 ト リエチルァミン （4.17ml) に t-プチルアルコール （30ml) を加えて 8時間加熱還流 した。 減圧濃縮した残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカゲル力 ラムク Dマトグラフィー精製して化合物 d-2aと d-2bの混合物 （1.93 g) を収率 54% で得た。
3 ) 上記 d-2aと d-2bの混合物 （1.93 g) の塩化メチレン （15 ml) 溶液にトリフルォ 口酢酸 （5 ml) を加え、 室温下 4時間攪拌した。 減圧濃縮した残渣に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー精製して化合物 d-3a ( 684 mg) と d-3b ( 271 mg) そ れそれ結晶として得た。
d-3a: NMR (CDC13) δ 1.44(3Η, t, J=7.lHz), 3 ,92(2H, s) , 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 5.67(2H, brs), 6.75(1H, m), 7.15-7.30(5H, m), 7.98(lH, d, J=1.8Hz).
4 ) 上記得た化合物 d-3a (455 mg, 1.78 mmol) 、 トリェチルァミン （0.50 ml) の塩 化メチレン （5 ml) 溶液に、 氷冷下、 ェチルマ Πニルクロリ ド （0.35 ml) を加えた。 反応液を氷冷下 1時間、 室温に戻して 2時間攪拌した後、 希塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮した残渣をトルエンに溶解し再び減圧濃縮 して化合物 d-4の粗生成物を （0.75 g) 得た。 このものは精製することなく次の反応 に用いた。
5 ) 60%水素化ナトリウム （212 mg) をエタノール （5 ml) に溶解した反応液に、 上 記化合物 d-4の粗生成物 （0.75 g) の THF ( 5 ml) 溶液を氷冷下加えた。 室温に戻し て終夜攪袢した反 J¾液に 2規定塩酸を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮し 結晶性残渣をクロ口ホル ムーェタノ一ルから再結晶して化合物 D-1 ( 375 mg) を収率 53%で得た。
融点： 269-272°C
元素分析： C18H16N204として
計算値 （％)： C, 66.66; H, 4.97; N, 8.64.
分析値 (%): C, 66.50; H, 4.85; N, 8.49
NMR (CDCls) δ 1.47(3¾ t, J=7. lHz), 4.09(2H, s), 4.52(2H, q, J=7.2Hz); 7.18-7.34 (5H, m), 7.47 (1H, d; J= 1.5Hz), 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 11.53(lH, brs). 実施例 D-2
Figure imgf000359_0001
D-2. 7-ベンジル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- [1,5]ナフチリジン- 3-カルボン -
酸 （2-ジェチルアミノエチル）アミ ド
上記化合物 D-1 (97 mg, 0.30 mmol) のエタノール （5 ml) 溶液に Ν,Ν-ジェチルェ チレンジァミン （0.056 ml) を加え 1時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 析出 晶を濾取した。濾取した結晶をエタノ一ルで洗浄して化合物 D-2 (91 mg)を収率 77% で得た。
融点： 276-278°C
元素分析： C22H26N403として
計算値 (%): C, 66.99; H, 6.64; N, 14.20.
分析値 (%): C, 66.93; H, 6.59; N, 14.17
NMR (DMSO-d6) 6： 0.98(6H， t, J=7.2Hz)! 2.48-2.60(4H, m), 4.12(2H， s), 7.22-7.36 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 8.52(1H, d, J=1.8Hz), 10.34(1H, brs), 11.78(1H, brs). 実施例 D-3
7-ベンジル -4-ヒドロキシ -2-ォキソ - 1,2-ジヒドロ- [1, 5]ナフチリジン- 3-カルボン酸 （4- フルォロベンジル）アミ ド
Figure imgf000360_0001
D-3 実施例 D-2の方法に準じて、 化合物 D-3を合成した。
融点： >編°。
元素分析： C23HlsFN303として
計算値 (%)： C, 68.48; H, 4.50; N, 10.42; F, 4.71.
分析値 (%): C, 68.52; H, 4.50; N, 10.45; F, 4,49.
NMR (DMSO-d6) δ： 4.10(2H, s), 4.55(2H, d， J=6.0Hz), 7.13-7.41 (9H, m), 7.47 (1H, ά, J-1.8Hz), 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 10.59(1H, brt, J=5.4Hz), 11.85(lH; brs). 試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。
( 1 ) D N A溶液の調製
アマシャムフアルマシア社により合成された以下の各 D N Aを、： KTEバッファー液 (組成： lOOmM KC1, ImM EDTA, 10mM Tris-塩酸 ( H 7.6)) に溶解させることによ り、 基質 DNA溶液 （2ριηο1/μ1) およびターゲヅ ト DNA溶液 (5ριηο1/μ1)を調製した。 各溶液は、 一旦煮沸後、 ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてか ら用いた。
(基質 DNA配列）
5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG Τ-3'
3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
(ターゲッ ト DNA配列）
5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'-Dig-ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'
( 2 ) 阻害率 （I C 5。値） の測定
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バヅファ一液（組成： ΘΟκιΜ Na2C0a, 10mM NaHGOa ) に溶かし、 濃度を 40 i g/mlにした。 この溶液、 各 50〃1 をィムノプレート （ NUNC社製） のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、 吸着させる。 次 に各ゥエルをリン酸バッファー （組成 ： 13.7mM NaCl, 0.27mM KC1, 0.43mM Na2HP04, 0· 14ιηΜ KH2P04) で 2回洗浄後、 1 % スキムミルクを含むリン酸バッフ ァ一 300 1を加え、 3 0分間ブロヅキングした。 さらに各ゥエルをリン酸バッファ —で 2回洗浄後、 基質 DNA溶液 （2ρ;αιο1/μ1) 50 〃 1を加え、 振盪下、 室温で 30 分 間吸着させた後、 リン酸バヅファーで 2回、 次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、 バッファー （組成： 150mM MOPS (ρΗ7.2), 75mM MnCl2j 50mM 2-mercaptoethaiiol, 25% glycerol, 600 g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 μ タ一ゲヅト DNA (5ριηο1/μ1) 1 jU \および蒸留水 32 ju から調製した反応溶浓 4 5〃1を加えた。 さらに各ゥエルに被検化合物の DMSO溶液 6〃 1を加え、 ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMS0 6 1を加 える。 次にインテグラーゼ溶液 （30 pmol) 9〃 1を加え、 良く混合した。 ネガティ ブコントロール （NC) としてのゥエルには、 希釈液 （組成： 20mM MOPS (pH7.2), 400.mM potassium glutamete, ImM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, ImM DTT, 4M urea) 9〃 1を加えた。
各プレートを 30 で 1時間インキュベート後、 反応液を捨て、 リン酸バッファー で 2回洗浄した。 次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 （ヒ ヅジ Fabフラグメント ：ぺーリンガ一社製） を 100 1加え、 30 °Cで 1時間結合 させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バヅファーで 2回、 リン酸バッファーで 1 回、 順次洗浄した。 次に、 アルカリフォスファタ一ゼ呈色バッファー （組成： 10mM パラニトロフエニルホスフェート（Vector Laboratories社製）， 5mM MgClz> lOOmM NaCl, lOOmM Tris-塩酸 (pH 9.5)) を 150 〃 1加えて 30 °Cで 2時間反応させ、 I N NaOH 溶液 50 ί 1を加え反応を止めた後、 各ゥエルの吸光度 （OD405nin) を測定 し、 以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率 ( % ) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のゥエルの吸光度
NC abs.： NCの吸光度
PC abs.： PCの吸光度
次に ICS0値は、 上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率 50 %をはさむ 2点の濃度において、 x g/mlの濃度で阻害率 X %、 y〃g/mlの濃度で阻害率 Y %をそれぞれ示す時、 IC5。（〃g/ml) = x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)} となる。
阻害率 5 0 %に相当する化合物濃度 （I C 5。） を以下の表に示す。 表中の化合物] Νί ο . は実施例の化合物 N o . を示す。
(表 1 )
Figure imgf000363_0001
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、 上記同様、 あるいはそれ以上のインテ ダラーゼ阻害活性を示した。
また、 本発明化合物は、 代謝に対する安定性が高く、 優れたインテグラーゼ阻害剤 である。 製剤例
以下に示す製剤例 1 8は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 本発明化合物、 その互変異 性体、 それらのプロ ドラッグ、 それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物 を意味する。 (製剤例 1 )
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する ：
用量
(mg/カプセル）
活性成分 2 5 0
デンプン （乾燥） 2 0 0
ステアリン酸マグネシウム 1 0
合計 4 6 0 m g
(製剤例 2 )
錠剤は下記の成分を用いて製造する
用量
(mg,錠剤）
活性成分 2 5 0
セルロース （微結晶） 4 0 0
二酸化ケイ素 （ヒューム） 1 0
ステアリン酸 5
合計 . 6 6 5 mg
成分を混合し、 圧縮して各璽量 6 6 5 の錠剤にする
(製剤例 3 )
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0. 2 5
エタノール 2 5. 7 5
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 7 4. 0 0
合計 1 0 0. 0 0
活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラント 22の一部に加え、 一 3 0°Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。 バブルュニットを容器に取り付ける。
(製剤例 4 ) 活性成分 60 m gを含む錠剤は次のように製造する
活性成分 00 m g
4 D m g
微結晶性セルロース 3 o m g
ポリビニルピロリ ドン （水中 1 0 %溶液） 4 m g
ナトリ 4. 5 m g ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g- 滑石 1 m g
合計 1 50 m g
活性成分、 デンプン、 およびセルロースは No. 45メッシュ U. S . のふるいに かけて、 十分に混合する。 ポリビニルピロリ ドンを含む水溶液を得られた粉未と混合 し、 ついで混合物を No. 14メッシュ ϋ. S . ふるいに通す。 このようにして得た 顆粒を 50°Cで乾燥して Ν ο . 1 8メッシュ ϋ. S . ふるいに通す。 あらかじめ Ν ο . 60メッシュ IJ. S. ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、 ステア リン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合した後、 打錠機で圧縮して 各重量 15 Omgの錠剤を得る。
(製剤例 5 )
活性成分 8 Omgを含むカプセル剤は次のように製造する ：
活性成分 80 m g
59 m g
微結晶性セルロース 59 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
合計 200 mg
活性成分、 デンプン、 セル口一ス、 およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 N o . 45メッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200 mgずつ 充填する。
(製剤例 6 )
活性成分 225 mgを含む坐剤は次のように製造する ：
活性成分 225 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 2000 m g
合計 2225 m g · 活性成分を No. 6 0メッシュ ϋ· S. のふるいに通し、 あらかじめ必要最小限に 加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を、 みかけ
2 gの型に入れて冷却する。
(製剤例 7 )
活性成分 50 mgを含む懸濁剤は次のように製造する ：
活性成分 50 m g
ナトリゥムカルボキシメチルセルロース 50 m g
シシ DDッッププ 1. 25ml 安息香酸溶液 0. 10ml 香料 Q . v.
q · v ·
精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナトリウムカルボキシメ チルセル口一スおよぴシロップと混合して滑らかなぺ一ストにする。 安息香酸溶液お よび香料を水の一部で希釈して加え、 攪拌する。 ついで水を十分量加えて必要な体積 にする。
(製剤例 8 ) '
静脈用製剤は次のように製造する ：
活性成分 100 m g
飽和脂肪酸グリセリ ド 1 000 m 1
上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 mlの速度で患者に静脈内投与される。 (産業上の利用可能性）
本発明化合物は、 インテグラーゼ胆害活性を有し、 抗ウィルス薬、 抗 HIV薬等とし て、 エイズ等の治療に有効である。 また本発明の製法は、 インテグラーゼ阻害剤また はその中藺体の工業的製法として有用である。

Claims

請求の範囲
1. —般式 （I )
Figure imgf000367_0001
[式中、 B — C (R2) =または一 N=： ;
R1および R2の一方は、 式：一 Z i— Z 2— Z 3— R5 (式中、 Z 1及び Z3はそれぞれ 独立して単結合、 置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケ 二レン ； Z 2は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 置換されていてもよいァ ルケ二レン、 一 CH (OH) 一、 一 S—、 一 SO—、 一 S 02—、 一 S02N (Re) 一、 一 N (R β) S 02—、 —〇—、 一 Ν (R6) -、 一 N ( 6) CO—、 - C ON ( 8) ―、 一 C (=0) 一 0—、 一 0— C (=0) 一又は一 CO— ； R6は水素、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていても よいァリ一ル又は置換されていてもよいへテロアリール； R 5は置換されていてもよ ぃァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいシクロア ルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいへテロサ ィクル） で示される基、 他方は水素または置換基群 Aから選択される置換基； R1' は、 水素または置換基群 Aから選択される置換基；
— A1 -は、 一 C (― Y) = C (一 RA) - C (一 R3) = C (一 R" —、 - C (― Y) = C (一 RA) ― C (― R3) =N -、 ― C (- Y) = C (一 RA) - C ( = X) - N (― R4) —、 一 C (一 Y) = C (― RA) - N= C (- R" -、 一 C (- Y) = C (一 RA) - C (-R ) 一 C (一 R" ―、 一 C (― Y) = C (一 RA) ― 0 - C (一 R4) -、 - C (-Ύ) = C (一 RA) - C (-R3) 一 0 -、 ― C (-Y) = C (― RA) ― 0—、 または一 C (一 Y) = C (一 RA) ― C ( = X) —0—
(式中、 Xは酸素原孑又は硫黄原子；
Yは— 0H、 一 S H又は一 NH2 ；
RAは、 一 C (=Z) 7 (式中、 Zは酸素原子又は硫黄原子； R 7は置換基群 Aから 選択される置換基） 、 ― NH0H、 -N = NR1 0 (式中、 R 1 ()は水素、 アルキル、 WO 2004/024693 · ， * — ― PCT/JP2003/010212
ァシル、 ァラルキル、 ァリール又はへテロアリール） 、 一 NHS 02R12 (式中、 R 12はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ又はアミノ）、 一 PO (OH) 2、 -P 0 (OH) (R 13) (式中、 Ri 3はアルキル、 ァリール又はァラルキル） 、 ま たは式：
Figure imgf000368_0001
(式中、 C環は置換基群 Aから選択される置換基または式：— Z1— Z2— Z3— で示される置換基 （式中、 Z Z2、 Z 3および R 5は前記と同意義） で 1〜4ケ所 置換されていてもよい含窒素芳香族複素璟） で示される基；
R3および R4は、 それそれ独立して置換基群 Aから選択される置換基または水素； 置換基群 Aは、 ハロゲン、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル、 カルボキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシ、 アルコキシアル キル、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 アルキルスルホニル、 アルキルォキシスルホニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていててもよいアミノスルホニル、 アルキル チォ、 アルキルチオアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 ハロアルコキシアル キル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ォキソ、 チォキソ、 アルキレンジォキシ、 アルキレン、 アルケニレ.ン、 ニトロソ、 アジド、 アミジノ、 グァニジノ、 シァノ、 ィ ソシァノ、 メルカプト、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換されていてもよい 力ルバモイルアルキル、 置換されていてもよいスルファモイル、 スルホアミノ、 スル ホ、 ホルミル、 アルキル力ルポニル、 アルキル力ルポニルォキシ、 ヒドラジノ、 モル ホリノ、 ホスホノ、 ホスフィニコ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロアリール、 置換されていてもよいへテロサイクル、 置換されていてもよ ぃァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 置換されていてもよいァリ ールォキシ、 置換されていてもよいへテロァリ一ルォキシ、 置換されていてもよいへ テロサイクルォキシ、 置換されていてもよいァリールチオ、 置換されていても よいへテロアリールチオ、 置換されていてもよいァラルキルォキシ、 置換されていて もよいへテロァラルキルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されて いてもよいへテロアラルキルチオ、 置換されていてもよいァリールォキシアルキル、 置換されていてもよいへテロァリールォキシアルキル、 置換されていてもよいァリ一 ルチオアルキル、 置換されていてもよいへテロアリールチオアルキル、 置換されてい てもよぃァリールスルホニル、 置換されていてもよいへテロァリ一ルスルホニル、 置 換されていてもよいァラルキルスルホニル、 置換されていてもよいへテロアラルキル スルホニル、 置換されていてもよいアルキルカルボニルアルキル、 置換されていても よいァリールカルボニルアルキル、 アルキルスルホニルォキシ、 スルファモイルォキ シ及び置換されていてもよいァリ一ルカルボニルからなる群） 。
ただし、 （ 1 ) — A1—が、 一 C (― Y) = C (― RA) - C (― R3) = C (一 R 4) —である場合は、 R Aは置換カルパモイルではなく、 （2) — A1—が、 一 C (一 Y) = C (― RA) - C (一 R3) =C (-R4) —である場合は、 Rい は水素であ り、 ( 3) ― A1—が、 ― C (― Y) ^ C (一 RA) -N= C (― R4) —である場合 は、 RAは置換力ルバモイルではない。 （ 1 ) および （ 3) の置換力ルバモイルにお いては、 N原子に、 一 L— A3 .(Lは単結合、 またはそれぞれ置換されていてもよく ヘテロ原子が介在していてもよい、 アルキレン、 アルケニレン、 シクロアルキレン、 アルキルシクロアルキレン、 シク口アルキルアルキレンもしくはアルキル (シクロア ルキル） アルキレンまたは一 0 (C = 0) ― もしくは一 C (=0) 0— ； A 3は置換 されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロサイクル） で示される 基および一 Rm (Rmは水素、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていて もよいフエニルである） で示される基が同時に置換しており、 または "一 Rm" と "一 L— A3" は隣接する N原子と一緒になつて置換されていてもよいへテロ環を形成す る。 ] で示される化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物。 2 -般式 （I I ) :
R'
Figure imgf000369_0001
[式中、 B i— C (R2， ) =または一 N= ;
R1および R2， の一方は、 式 ：一 Z 1— Z 2— Z3— R5 (式中、 Z 2、 Z 3およ び R5は請求項 1 と同意義） で示される基、 他方は水素；
—A2 -は、 一 C (- Y) = C (一 RB) - C (- 24) = C (一 R25) ―、 一 C (一 Y) = C (― RB) — C (- R 2 4) = -, 一 C (一 Υ) = C (一 RB) — C ( = X) — N (-R25)一、 - C (- Y) = C (― RB) -N= C (一 R25) -、 一 C (― Y) = C (一 RB) - C (-R 24) 一 C (― R25) -、 - C (- Y) = C (一 RB) - 0 - C (一 R25) -、 一 C (一 Y) = C (― RB) - C. ( - R 24 )一 0—、 - C (― Y) = C (一 RB) — 0—、 または一 C (一 Y) = C (一 RB) — C ( = X) 一 0— (式中、 Xおよび Yは請求項 1と同意義；
RBは、 一 C (=0) R26 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 置換 されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテロサイクルォキシ） 、 - CON (R8) (R9) (式中、 R8および R9はそれそれ独立して水素、 アルキル、 ァラルキル又はァシル） 、 ― NH0H、 一 N = NR1 0 (式中、 R 1。は水素、 アルキ ル、 ァシル、 ァラルキル、 ァリ一ル又はへテロアリ一ル) 、 - H S 02 R 12 (式中、 R 12はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヒドロキシ又はアミノ） 、 ― P O (0 H) 2、 -P 0 (OH) (R 13) (式中、 H 13はアルキル、 ァリール又はァラルキル） 、 または式：
Figure imgf000370_0001
(式中、 C環は請求項 1 と同意義） で示される基；
R24および R25の一方は、
力ルポキシ、 一 N (R 1 ) (R15) (式中、 R14および H 15はそれぞれ独立して水 素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) 0 R1 6 (式中、 R16は水素、 アル キル、 ァシル又はァリール）、 一 C ( = 0) 17 (式中、 R17は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換さ れていてもよいァミノ） 、 — C (= S) R 17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もし くは— S02R21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） または R14と Ri 5は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R14と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璟内に、 窒素原子、 硫黄原子および Zまた は酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを形成 する） 、 一 （CH2) 0 _ 3 OR 1 8 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリー ル） 、 一 （CH2) !„3 C ONHR 19 (式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール）、一 S03R2。 （式中、 R 2。はアルキル又はヒドロキシ）、一 S 02R2 i (式 中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ）、 一 P O (OH) 2、 - P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハ アルキル、 一 （CH2) 卜 3 CO R23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、
一 （CH2) 。一 3CNヽ 一； R4 i— COOR42 (R 4 1はァルケニル、 R 4 2は水素また はアルキル） 、 ― (CH2) ^3R40 (R4。は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロアリール、
他方は水素又はへテロサイクル；
ただし、 （1) — A1—が、 一 C (- Y) = C (一 RA) - C (― R3) = C (-R4) 一である場合は、 RAは置換力ルバモイルではなく、 （2) — A1—が、 —C (- Y) = C (― RA) — C (― R3) = C (― R4) —である場合は、 R1' は水素であり、 (3) ― A1—が、 一 C (― Y) = C (― RA) -N = C (一 R4) —である場合は、 R Aは置換力ルバモイルではない。 （ 1 ) および （3) の置換力ルバモイルにおいて は、 N原子に、 一 L— A3 (Lは単結合、 またはそれぞれ置換されていてもよくへテ 口原子が介在していてもよい、 アルキレン、 アルケニレン、 シクロアルキレン、 アル キルシクロアルキレン、 シクロアルキルアルキレンもしくはアルキル (シクロアルキ ル） アルキレンまたは一 0 (C-0) ― もしくは— C (= 0) 0— ； A 3は置換され ていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロサイクル） で示される基お よび一: Rm (Rnlは水素、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよ いフエニルである） で示される基が同時に置換しており、 または "一 と "一 L 一 A3" は隣接する N原子と一緖になって置換されていてもよいへテロ環を形成す る。 ] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物。
3. 一般式 （I I I)
Figure imgf000372_0001
(式中、 Y、 RB、 R1, および R2， は請求項 2と同意義； R 2 7および R 2 8の一方 は、 カルボキシ、 — N (R 1 ) (R 15) (式中、 R14および R15はそれぞれ独立し て氷素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 (CH2) !-gO 16 (式中、 R16は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C (=0) R 17 (式中、 R 17は水素、 ヒドロ キシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアル キル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または 置換されていてもよいァミノ） 、 —C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もしくは一 S02R21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） ま たは R 14と R 1 5は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14 と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璨内に、 窒素原子、 硫黄原子および/ または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを 形成する） 、 一 （CH2) 0 - 3 OR 18 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール） 、 一 （CH2) !_3 C ONHR 19 (式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一S 03R2Q (式中、 R2°はアルキル又はヒドロキシ） 、 一 S 02R 21 (式中、 R2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 一 P〇 (OH) 2、 -P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) 1 _3 COR23 (式中、 R 23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 一 (CH2) 。― 3 CN、 — R41— COOR42 (R41はァルケニル、 R42は永素また はアルキル） 、 ― （CH2) 1_3R40 (R40は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロアリール、 他方は水素又はへテロサイクル） で示される請求 項 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶 媒和物。
Figure imgf000373_0001
(式中、 Y、 RA、 R1 R2、 および R3は請求項 1と同意義） で示される請求項 1 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
-般式 （IV— 2)
Figure imgf000373_0002
(式中、 X、 Y、 RA、 R 1 R2、 および R4は請求項 1と同意義） で示される請求 項 1記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶 媒和物。 一般式 （V)
Figure imgf000373_0003
WO 2004/024693 · . . . PCT/JP2003/010212
[式中、 Y、 RA、 UK および R2は請求項 1 と同意義； R29は、 水素、 力ルポキシ、 — N (R14) (Rl s) (式中、 R 14および； R 15は,それぞれ独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) i_3OR16 (式中、 R16は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 — C (=0) R 17 (式中、 R17は氷素、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 ハロアルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシカルボ ニルメチル又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ一 ル） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R 17は前記と同意義） 、 もしくは一 S 02R2 1 (式 中、 R2 1はアルキル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいァラル キル又は置換されていてもよいアミノ） または R 14と R 15は一緒になつて置換され ていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子 と共に璟内に、 窒素原子、 硫黄原子および/または酸素原子を有していてもよく、 置 換されていてもよい含窒素へテロサイクルを形成する）、 一 （CH2) o_3OR 18 (式 中、 R 18は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 （CH2) !_3 CONHRl s
(式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 S 03R2 Q (式中、 R2 0はアルキル又はヒドロキシ） 、 — S 02R2 1 (式中、 R2 1はアルキル又は置換され ていてもよいァミノ） 、 一 P O (OH) 2、 -P 0 (0 H) (R22) (式中、 R22は アルキル） 、 ハ Dアルキル、 一 （CH2) 1— 3 COR23 (式中、 R23はアルキルまた は置換されていてもよいァリール）、 一（CH2) 0 - 3 CN, — R4 1— COOR42 (R 41はァルケニル、 R42は水素またはアルキル） 、 一 （CH2) ^3Ri 0 (R40は置 換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換さ れていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロァリール、 置換されてい てもよいアルキニル、 置換されていてもよいアルキルチオ、 置換されていてもよいァ ルコキシ] で示される請求項 1記載の化合物、 そのプロドラヅグ、 それらの製薬上許 容される塩又はそれらの溶媒和物。
7. 一般式 （VI) ：
Figure imgf000375_0001
(式中、 Y、 RA、 R1 および R2は請求項 1と同意義； R27および: 28は請求項 3と同意義） で示される請求項 1記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上 許容される塩又はそれらの溶媒和物。
8. —般式 （V I I) ：
Figure imgf000375_0002
(式中、 Y、 RA、 R ^ R2、 および R4は請求項 1と同意義） で示される請求項 1 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
9. —般式 （V
Figure imgf000375_0003
(式中、 Y、 RA, R 1 R2. および R3は請求項 1と同意義） で示される請求項 1 記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
0. —般式 （ I X)
Figure imgf000376_0001
(式中、 Y、 RA、 R1, および R 2は請求項 1 と同意義） で示される請求項 1記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
1 1. 一般式 （X) ：
Figure imgf000376_0002
(式中、 X、 Y、 RA、 R および R 2は請求項 1 と同意義） で示される請求項 1記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 1 2. R3または R4が、 カルボキシ又は一 N (R 14) (R 15) (式中、 R 14および R15はそれそれ独立して水素、 アルキル、 ァシルもしくは一 S 02R2 1 (式中、 R2 1はアルキル又は置換されていてもよいァミノ）または R 14と R 1 5は一緒になつて隣 接する窒素原子と共に環内に硫黉原子を有していてもよい含窒素へテロサイクルを形 成する） である請求項 1記載の化合物、 そのプロ ドラヅグ、 それらの製薬上許容され る塩又はそれらの溶媒和物。
1 3 · R3または R4が、 一 N (R 14) (R 15) (式中、 R14および R15はそれそ れ独立して水素、 アルキル、 ァシルもしくは一 S 02R2 1 (式中、 R 2ェはアルキル又 は置換されていてもよいァミノ） または R 14と R 1 sは一緒になつて隣接する窒素原 子と共に環内に硫黄原子を有していてもよい含窒素へテロサイクルを形成する） であ る請求項 1記載の化合物、 そのプ D ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物。
14. 式：
Figure imgf000377_0001
(式中、 R1は式： — Z — Z2— Z3— R5 (式中、 Z1 Z2. Z 3および R5は請求 項 1と同意義） で示される基； R2は永素； R29は、 永素、 ハロゲン、 置換されてい てもよぃァミノ、 置換されていてもよいアルコキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ス ルファモイルォキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換されていてもよいス ルファモイル、置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されてい てもよい力ルバモイル、 ァシルまたは置換されていてもよいアルキル； R Aは式：一 C (=0) -R 7 (式中、 R7はヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルキルまたは、 置換されていても よいァラルキル、 置換されていてもよいへテ Dサイクルォキシ ； Yはヒド Dキシ） で 示される請求項 1記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又 はそれらの溶媒和物。
15. R 1は、 ハロゲンで置換されていてもよいべンジル； R2は水素； R29は、 水 素、 ハロゲン、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルキル、 置換 されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル、 置換されていても よいァリール、 力ルポキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいカルバモ ィル、 ； RAは式： ー C (=0) — R7 (式中、 R 7はヒドロキシ、 置換されていても よいアルコキシ、 NR8Rfl (R8および R9はそれそれ独立して氷素、 置換されてい てもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよぃァ ミノ） 、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよいへテロサイク ルォキシ） ； Yはヒドロキシである請求項 14記載の化合物、 そのプロドラッグ、 そ れらの製藥上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
1 6. R1は、 ハロゲンで置換されていてもよいペンジル； R2は水素； R29は、 氷 素、 ハロゲン、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアルケニル； 置 换されていてもよいアルキニル、 カルボキシ、 アルコキシ力ルポニル、 置換されてい てもよい力ルバモイル； RAは式：一 C (=0) —R7 (式中、 R 7はヒドロキシ、 置 換されていてもよいアルコキシ、 NR8Rg (R8は水素、 R9は、 水素、 アルコキシ で置換されていてもよいアルキルまたはアルキルで置換されていてもよいァミノ） 、 または置換されていてもよいへテロサイクルォキシ） ； Yはヒドロキシである請求項 1 4記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶 媒和物。
1 7. R1は、 ハロゲンで置換されていてもよいベンジル ； R 2は水素； RAは式：一 C ( = 0) — R7 (式中、 R7はヒ ドロキシ、 メ トキシ、 -NH2、 -NHC¾CH2OCH3, - NHOCH3) -NHN(CH3)2; -NHCH2CH2OCH8, -(CH2)3OCH3, -0(C¾)3OCH3, - OCH(CH3)CH2OCH3) 置換されていてもよいピペリジルォキシ、 または置換されてい てもよぃテトラヒドロビラニルォキシ） ； Yはヒドロキシ； R 29は以下に示されるい ずれかの基：
o丄
H N
HN
NH一 人' ,N、
Figure imgf000379_0001
o
HN、 -COOH
O
または以下に示す置換されていてもよいアミノ （ ： -NHS02Me、 -NHCOMe . - NHS02NMe2 , -NHS02iPr, -NHS02-Pli-4F, -NHS02Et, -NHS02Bn, -NHS02CH2CF3, -NHS02CH2C02Me, -NHS02CHCH2 iPr, -NHSOsCHCHaPh, -NHS02CH2C¾Phヽ - NHCOCH2C¾OMe、 -NHCOPh、 -NHCOEt、 -NHCO-c-Pr N -NHCO-c-hex - NHCOC¾C02Ets -NHCO-2-チェニル、 -NHCO-5-イソキサゾリル、 -NHCONMe2、 -NHC02Et 、 -NHCOC02Et 、 -NHCOCH2CH2C02Me 、 N-サ ク シ イ ミ ド 、 - NHCOCONMe^ - NHCOCH2CONH Meヽ -NHCOCONH2、 -NHC02Me、 -NHCO-2- ピリ ミジン、 -NHCO-2-フラン、 -NHCO-3-ト リァゾール -1-Me、 -NHC02iPr、 - NHC02CH2CH2OMe、 p—トルエンスルホニルァミノ、 （ 2—チアゾ一ルー 4一ィル） ァセチルァミノ、 2 - (ジメチルカルパモイル) ァセチルァミノ、 チアゾールー 4 - カルボニルァミノ、 メチルアミノォキザリルァミノ、 （チアゾールー 5—カルボニル） ァミノ） 、 以下に示す置換されていてもよいアルキニル （： -Cョ CCH2OMe、 -C≡CP -C = C- n-Pr. -Cョ CC02Me、 -C≡CCH2NHAc, -G≡GCH2NHS02Me. -Cミ C-シクロペンチ ル -(l-OH)、 -C≡CCH2OH) 以下に示す置換されていてもよい力ルバモイル （ ·· -CONHiPr、 -CONHCH2CH2OMe、 -CONH-N-モルホリル、 -CONHNHAc、 -CO-(4-Me-ピぺラジン）、 -CONH-(2-チアゾー ル)、
-CONHC¾CONMeい -CONH(CH2)3OCOCF3、 -CONEt2、 -CO-モルホ リ ル、 - CONHS02Me, -CONMeS02Me、 -GONHS02Pli) 、
-CF3, -COMe、 -SMe、 -S02Meヽ -OMe、 -OCH2C02Meヽ -OCH2CH2OMe、 -CH2CH=CH2、 -CN、 4 -ピペリジル、 -NH2、 水素、 C I , B r、 COOMe、 2—ォキソ一ピロリジル、 2—ォキソピペリジル、 4一 （ヒドロキシメチル） フエニル）
である請求項 1 4記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又 はそれらの溶媒和物。 1 8 . R 1は、 ハロゲンで置換されていてもよいベンジル ； R 2は水素； R Aは式： 一 C ( = 0 ) - R 7 (式中、 R 7はメ トキシ、 -NHCH2CH2OCH3, -NH2、 -NHN(CHS)2, -0(CH2)3OCH3; -OCH(CH3)CH2OCH3, 置換されていてもよいピペリジルォキシ（置 換基：ァセチルまたはメタンスルホ二ルォキシ）、 または置換されていてもよいテトラ ヒドロビラニルォキシ； Yはヒドロキシ ； R 2 9は 以下に示す置換されていても よいア ミ ノ （ ： -NHCOMe、 -NHS02NMe2、 -
NHCOCH2CH2OMe、 -NHCOPhs -NHCOC¾C02Etヽ -NHCO-2-チェニル、 -NHC02Etヽ
-NHCOCH2CH2C02Meヽ -NHCOCONMe2、 -NHCOCONH2) 、
以下に示す置換されていてもよいアルキニル （： -C≡CCH2OMe、 -C=CCH2NHAc,
-C≡CCH2NHS02Me, -Cョ C-c-pen-(l-OH)ヽ -Cョ CCH2OH)
-CH2CH=CH2、 4-ピペリジル、 または 水素）
である請求項 14記載の化合物、 そのプ Πドラッグ、 それらの製薬上許容される塩又 はそれらの溶媒和物。
(πι-ΐ)
Figure imgf000381_0001
(式中、
RBは、 一C (=0) R26 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アル コキシアルキル、 シクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよいへテロァリ一ル、 または置換されていてもよいへテ Dサイクルォキシ） または 一 CON (R8) (R9) (式中、 R8および Rgはそれぞれ独立して水素、 アルキル、 またはアルコキシ）
R1は、 式： 一 Z2— R5 (式中、 Z2は置換されていてもよいアルキレン； R5は置換 されていてもよいァリール） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 一; N (R14) (R 1 s) (式中、 R14および R15はそれぞれ 独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ― （CH2) !-aOR18 (式中、 Ri 6は 水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C ( = 0) R 17 (式中、 R17は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハ 口アルキル、置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または 置換されていてもよいァミノ） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もしくは一 S02R2 i (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） ま たは R 14と R 15は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14 と R 15は一緒になつて膦接する窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原子およびノ または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを 形成する） 、 ― (CH2) 。― 3OR18 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リール） 、 ― (CH2) i_3CONHR18 (式中、 R 19は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一 S 03R2。 （式中、 R 2。はアルキル又はヒ ドロキシ） 、 一 S〇2R 21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 一 PO (OH) 2、 -PO (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) i _3 C OR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、
― (CH2) 。― 3CN、 -R41-COOR42 (R41はァルケニル、 R42は氷素また はアルキル） 、 一 （CH2) X_3R40 (R"は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいアルケニル、 置換さ れていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていても よいへテロァリ一ル）
で示される請求項 1記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。 .
20. RBは、 一 C (=0) R2 S (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 または置換されていてもよいへテロサイクル ォキシ）
R1は、 式：一 Z2— R5 (式中、 Z2はメチレン； R5はハロゲンで置換されていても よいフエニル） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 一 N (R14) (R 15) (式中、 R 14および R 15はそれそれ 独立して水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ― (CH2) !-3OR16 (式中、 R16は 水素、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C (= 0) R 17 (式中、 R 1 7は水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよいアルコキシ、 S換されていてもよいアルキル、 ハ 口アルキル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ —ル、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置換されていてもよいァミノ） 、' 一 C S) R17 (式中、 R17は前記と同 意義） 、 もしくは一 S02R21 (式中、 R 2 1はアルキル又は置換されていてもよいァ ミノ） または R 14と R 15は一緒になつて置換されていてもよいチオアミジノ基もし くは R 14と' R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に環内に、 窒素原子、 硫黄原 子および/または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロ サイクルを形成する） 、 ― （CH2) 。― 3OR18 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァ シル又はァリール) 、 一 ( C H 2 ) !_3 C 0 N H R 1 9 (式中、 R 10は水紫、 アルキル、 ァシル又はァリール） 、 一 S03R2。 （式中、 R 2°はアルキル又はヒド Dキシ） 、 一 S 03R21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 一 PO (0 H) 2、 -P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （C H2) COR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 一 (CH2) 0— 3 CN、 一 R41— COOR42 (R41はァルケ二ル、 R42は水素また はアルキル） 、 一 （CH2) 3R40 (R40は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいアルケニル、 置換さ れていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていても よいへテロァリ一ル、 である請求項 19記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩 又はそれらの溶媒和物。 式
Figure imgf000383_0001
RBは、 一 C ( = 0) R28 (式中、 R26はヒドロキシ、 tt換されていてもよいアルコ キシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルコキシアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいへテロサイクルォ キシ）
R1は、 式：一 CH2— R5 (式中、 R5はハロゲンで置換されていてもよいフエニル） で示される基；
R28は、 カルボキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケ ニル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 置換され ていてもよいァシル、 置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル、 置換され ていてもよいへテロ環、 置換されていてもよいへテロ環アルキル、 または置換されて いてもよぃァリール）
で示される請求項 1記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。 22. HBは、 一 C (=0) R26 (式中、 R26はヒドロキシ、 アルコキシまたは置 換されていてもよいへテロサイクルォキシ）
R1は、 式： 一 CH2— R5 (式中、 R5はハロゲンで置換されていてもよいフエニル） で示される基；
R28は以下に示されるいずれかの基；
Figure imgf000385_0001
で示される請求項 1 9記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒 和物。
23. RBが、 一 C (=0) R26 (式中、 R26はアルコキシ） である、 請求項 22記 載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2 4. RBが、 一 C (=0) R2 6 (式中、 R 26はアルコキシ） 、 R28がカルポキシ である、 請求項 2 2記載の化合物、 それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物 2 5. 式；
Figure imgf000386_0001
で示される化合物 （1-3) 、 その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 2 6. 請求項 2 5記載の化合物 （1-3) 、 そのアル力リ金属塩、 アル力リ土類金属塩も しくはアミン塩。
2 7. 請求項 2 5記載の化合物 （1-3) 、 そのヌグルミン塩、 またはそれらの溶媒和物 c
2 8. 請求項 1 ~2 7のいずれかに項記載の化合物、 そのプロドラッグ、 それらの製 薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
2 9. 酵素阻害剤である請求項 2 8記載の医薬組成物。
3 0. 核酸関連酵素阻害剤である請求項 28項記載の医薬組成物。
3 1. H I Vインテグラーゼ阻害剤である請求項 2 8項記載の医薬組成物。
3 2. 抗 H I V剤である請求項 2 8項記載の医薬組成物。
3 3. エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である請求項 2 8記載の 医薬組成物。
3 4. 請求項 3 1記載の医薬組成物に、 逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ 阻害剤を組み合わせてなる抗 HI V用合剤。
3 5 ·逆転写酵素阻害剤および/又はプロテアーゼ阻害剤の抗 HIV活性を上昇させる 活性を有する請求項 3 1記載の医薬組成物。
3 6. 請求項 2 8記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関 連合併症の発症予防又は治療方法。
37. エイズ又はエイズ闋連合併症の発症予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの請求項 1〜 27のいずれかに記載の化合物の使用。 38. 以下の式で示され、 化合物 （G-I) と化合物 （G-II) とを酸触媒存在下で反応さ せることを特徴とする、 化合物 （III- 1-B)、 それらの製薬上許容される塩又はそれら の溶媒和物の製造方法。
Figure imgf000387_0001
(式中、
Qはハロゲン；
nは 0 ~ 3の整数；
X 1は水素またはフエノール性水酸基の保護基；
H 26はヒドロキシ、 アルコキシ、 アルキル、 アルコキシアルキル、 シクロアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換 されていてもよいへテロサイクルォキシまたは一 N (R8) (R9) (式中、 R8およ び R 9はそれぞれ独立して水素、 アルキル、 またはアルコキシ） ；
Y1は水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 アルコキシ力ルポニル、 置換されていてもよい 力ルバモイル、 一 N ( 14) (R15) (式中、 R14および R15はそれぞれ独立して 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 一 （CH2) 1— 3〇R" (式中、 R16は水素、 ァ ルキル、 ァシル又はァリール） 、 — C ( = 0) R 1 (式中、 R17は水素、 ヒド CJキ シ、 置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルキル、 ハロアルキ ル、 又は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ一ル、 置 換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアラルキル、 または置 換されていてもよいアミノ） 、 一 C (= S) R17 (式中、 R17は前記と同意義） 、 もしくは一 S02R21 (式中、 R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） ま たは R 14と R15は一緒になつて置換されていてもよいチォアミジノ基もしくは R 14 と R 15は一緒になつて隣接する窒素原子と共に璃内に、 窒素原子、 硫黄原子および/ または酸素原子を有していてもよく、 置換されていてもよい含窒素へテロサイクルを 形成する） 、 一 （CH2) o_3OR18 (式中、 R18は水素、 アルキル、 ァシル又はァ リ一ル） 、 一 （CH2) !_3 C ONHR 19 (式中、 R19は水素、 アルキル、 ァシル又 はァリール） 、 一 S 03R2。 （式中、 R 2 °はアルキル又はヒ ドロキシ） 、 一 S02R 2ュ （式中、 ； R21はアルキル又は置換されていてもよいァミノ） 、 — PO (OH) 2、 -P 0 (OH) (R22) (式中、 R22はアルキル） 、 ハロアルキル、 一 （CH2) J _3 COR23 (式中、 R23はアルキルまたは置換されていてもよいァリール） 、 - ( CH2) 。― 3CN、 -R41-COOR 2 (R41はァルケニル、 R42は水素また はアルキル） 、 一 （CH2) 丄— 3R4° (R4°は置換されていてもよいァリールまたは 置換されていてもよいへテロアリール） 、 置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいへテロァリ一ル）
39. Q) nが F； R26がアルコキシ ； Y1が水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 またはァ ルコキシカルボニルである、 X 1がエーテル系保護基またはエステル系保護基である、 請求項 38記載の製造方法。
40. (Q) nが p— F ； R26がメ トキシ ； Y1が水素、 ハロゲン、 カルボキシ、 また はメ トキシカルボニル； X1が水素、 アルキルまたはァラルキルである、 請求項 38 記載の製造方法。
41. 酸触媒及び酸化剤の存在下で行う、 請求項 38記載の製造方法。
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